QUÉ HAY DE NUEVO EN DIABETESMELLITUSTIPO 22011

Pedro Conthe Gutiérrez Sara Artola Menéndez Arturo Lisbona GilJavier Gª AlegríaPedro Pablo Casado

Editor:Pedro Conthe Gutiérrez

Coeditores: Sara Artola Menéndez Arturo Lisbona GilJavier Gª AlegríaPedro Pablo Casado

© De los textos: los autores, 2012© Diseño y maquetación: Jarpyo Editores, S.A.

Coordinación editorial:JARPYO EDITORES, S.A.Av. de Concha Espina, nº 9, 1º dcha. 28016 MadridTel. 91 314 43 38 Fax 91 314 44 99Plaza Eguilaz nº 8 bis, 3º, 3. 08017 BarcelonaTel. 93 203 04 46 Fax 93 203 02 62e-mail: editorial@jarpyo.es www.jarpyo.es

Publicación patrocinada por Almirall, S.A.

Las opiniones expresadas en este documento pertenecen a los autores y no necesariamente reflejan las opiniones y recomendaciones del laboratorio.

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Reservados todos los derechos de edición. Se prohíbe la reproducción total o parcial delos artículos, material fotográfico, dibujos o cuadros contenidos en el presente libro, yasea por medio mecánico, de fotocopia o sistema de grabación, sin la autorización porescrito de los titulares del Copyright.

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Editor

Coeditores

Hospital General Universitario Gregorio Marañón. MadridSociedad Española de Medicina Interna (SEMI)

Pedro Conthe Gutiérrez

C S Hereza I. Leganés, MadridRed de Grupos de Estudio de Diabetes en Atención Primaria de Salud (RED-GEDAPS), Sociedad Madrileña de Medicina de Familia y Comunitaria (SoMaMFyC), Sociedad Española de Diabetes (SED)

Hospital Central de la Defensa Gómez Ulla. MadridMiembro de la Sociedad Española de Endocrinología y Nutrición (SEEN). Miembro de la Sociedad Española de Diabetes (SED)

Hospital Costa del Sol. MarbellaSociedad Española de Medicina Interna (SEMI)

Hospital Universitario La Princesa, Madrid

Sara Artola Menéndez

Arturo Lisbona Gil

Javier García Alegría

Pedro Pablo Casado

ColaboradoresLourdes BarutellC. S. Andres Mellado, MadridMiembro del Grupo para la Diabetes en Atención Primaria de Salud (RedGDPS) y del Grupo de Diabetes de la Sociedad Madrileña de medicina de Familia y Comunitaria (SoMaMFyC)

Javier CastellanosCS Arroyo de la Media Legua. MadridGrupo Cardiovascular semFYC

Esther Gargallo GarcíaHospital General Universitario Gregorio Marañón. Madrid

Luis Hidalgo RojasHospital Costa del Sol. MarbellaSociedad Española de Medicina Interna (SEMI)

José Antonio Rosado SierraHospital Central de la Defensa Gómez Ulla. MadridSociedad Española de Medicina Interna (SEMI)

Rosario SerranoC. S. Martín de Vargas, MadridMiembro del Grupo para la Diabetes en Atención Primaria de Salud (RedGDPS) y del Grupo de Diabetes de la Sociedad Madrileña de medicina de Familia y Comunitaria (SoMaMFyC)

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Índice

Página 9 Efecto de la terapia intensiva multifactorial en individuos con diabetes tipo 2 detectados por screening en cuanto a resultados cardiovasculares

Griffin SJ, Borch-Johnsen K, Davies MJ, Khunti K, Rutten G EHM, Sandbæk A, Sharp SJ, Simmons RK, van den Donk M, Wareham NJ, Lauritzen T.

EFFECT OF EARLY INTENSIVE MULTIFACTORIAL THERAPY ON 5-YEAR CARDIOVASCULAR OUTCOMES IN INDIVIDUALS WITH TYPE 2 DIABETES DETECTED BY SCREENING (ADDITION-EUROPE): A CLUSTER-RANDOMISED TRIAL. Lancet 2011;378:156-167

Página 14 Sopesando las ventajas e inconvenientes de las sulfonilureas (SU) y de los inhibidores DPP–4.

¿Son las sulfonilureas menos adecuadas que los inhibidores de la DDP-4 como complemento de metformina en el tratamiento de la diabetes tipo 2?

Bo Ahrén ARE SULFONYLUREAS LESS DESIRABLE THAN DPP-4 INHIBITORS AS ADD-ON TO

METFORMIN IN THE TREATMENT OF TYPE 2 DIABETES? Curr Diab Rep 2011;11:83-90

Página 24 Nuevas guías de práctica clínica en diabetes de la ACP 2012 con escasas novedades

Qaseem A, Humphrey LL, Sweet DE, et al. ORAL PHARMACOLOGIC TREATMENT OF TYPE 2 DIABETES MELLITUS: A CLINICAL

PRACTICE GUIDELINE FROM THE AMERICAN COLLEGE OF PHYSICIANS Ann Intern Med 2012;156:218-231

Página 27 Presión arterial y riesgo cardiovascular en el ensayo de los veteranos (VADT)

Anderson RJ, Bahn GD, Moritz TE, Kaufman D, Abraira C, Duckworth W, for the Vadt Study Group.

BLOOD PRESSURE AND CARDIOVASCULAR DISEASE RISK IN THE VETERANS AFFAIRS DIABETES TRIAL

Diabetes Care 2011;34:34-38

Página 31 HbA1c normal-alta es un fuerte predictor de diabetes tipo 2 en la población general

Bonora E, Kiechl S, Mayr A, Zoppini G, Targher G, Bonadonna RC, Willeir J. HIGH-NORMAL HBA1C IS A STRONG PREDICTOR OF TYPE 2 DIABETES IN THE

GENERAL POPULATION Diabetes Care 2011;34:1038–1040

5

Página 34 Manejo de la diabetes mellitus tipo 2 en el anciano Soe K, et al.

MANAGEMENT OF TYPE 2 DIABETES MELLITUS IN THE ELDERLY

Maturitas 2011;70:151-159

Página 44 Manejo de hiperglucemia en pacientes hospitalizados no críticos Umpierrez GE, Hellman R, Korytkowski MT, Kosiborod M, Maynard GA, Montori

VW, Seley JJ, Van den Berghe G.

MANAGEMENT OF HYPERGLYCEMIA IN HOSPITALIZED PATIENTS IN NON CRITICAL

CARE SETTING: AN ENDOCRINE SOCIETY CLINICAL PRACTICE GUIDELINE

J Clin Endocrinol Metab 2012;97:16-38

Página 53 Insulina degludec en diabetes tipo 1. Un ensayo clínico randomizado y controlado de un análogo de insulina ultralento comparado con insulina glargina

Birkeland KI, Home PD, Ratner RE, Johansen T, Endahl LA, et al.

INSULIN DEGLUDEC IN TYPE 1 DIABETES. A RANDOMIZED CONTROLLED TRIAL OF

A NEW-GENERATION ULTRA-LONG-ACTING INSULIN COMPARED WITH INSULIN

GLARGINE

Diabetes Care 2011;34:661-665

Página 57 Diabetes mellitus, glucosa en ayunas y riesgo de mortalidad por causa

específica The Emerging Risk Factors Collaboration

DIABETES MELLITUS, FASTING GLUCOSE, AND RISK OF CAUSE-SPECIFIC DEATH

N Engl J Med 2011:364;829-41

Página 62 Metil bardoxolona y función renal en enfermedad renal crónica con diabetes tipo 2

Pergola P, et al. For the BEAM Study Investigators.

BARDOXOLONE METHYL AND KIDNEY FUNCTION IN CKD WITH TYPE 2 DIABETES

N Engl J Med 2011;365:327-36

Página 66 Pioglitazona y riesgo de cáncer Lewis JD, Ferrara A, Peng T, Hedderson M, Bilker WB, Quesenberry CP Jr, Vaughn

DJ, Nessel L, Selby J, Strom BL

RISK OF BLADDER CANCER AMONG DIABETIC PATIENTS TREATED WITH

PIOGLITAZONE: INTERIM REPORT OF A LONGITUDINAL COHORT STUDY

Diabetes Care 2011 Apr;34(4):916-22

6

Ferrara A, Lewis JD, Quesenberry CP Jr, Peng T, Strom BL, Van Den Eeden SK,

Ehrlich SF, Habel LA

COHORT STUDY OF PIOGLITAZONE AND CANCER INCIDENCE IN PATIENTS WITH

DIABETES

Diabetes Care 2011 Apr;34(4):923-9

Piccinni C, Motola D, Marchesini G, Poluzzi E

ASSESSING THE ASSOCIATION OF PIOGLITAZONE USE AND BLADDER CANCER

THROUGH DRUG ADVERSE EVENT REPORTING

Diabetes Care 2011 Jun;34(6):1369-71

Página 74 Evidencias aportadas por el estudio ACCORD. Resultados cardiovasculares y mortalidad a largo plazo tras un control intensivo de los niveles de glucosa en pacientes con diabetes mellitus tipo 2

ACCORD Study Group.

LONG-TERM EFFECTS OF INTENSIVE GLUCOSE LOWERING ON CARDIOVASCULAR

OUTCOMES

N Engl J Med 2011 Mar 3;364(9):818-28

Página 83 Evaluación de las recomendaciones de las guías de medicamentos orales para la diabetes mellitus tipo 2. Una revisión sistemática

Bennett WL, MD, MPH; Odelola OA, MD, MPH; Wilson LM, ScM; Bolen S, MD, MPH;

Selvaraj S, BS; Robinson KA, PhD; Bass EB, MD, MPH; Puhan MA, MD, PhD

EVALUATION OF GUIDELINE RECOMMENDATIONS ON ORAL MEDICATIONS FOR TYPE

2 DIABETES MELLITUS. A SYSTEMATIC REVIEW

Ann Intern Med 2012;156:27-36

Página 91 Inhibidores de la dipeptidil peptidasa-4 en el tratamiento de la diabetes: una revisión comparativa

Deacon CF

EVALUATION OF GUIDELINE RECOMMENDATIONS ON ORAL MEDICATIONS FOR TYPE

2 DIABETES MELLITUS. A SYSTEMATIC REVIEW

Diabetes Obesity and Metabolism 2011;13:7-18

Página 95 Horizontes en la investigación terapéutica en diabetes

Tahrani AA, Bailey CJ, Del Prato S, Barnett AH

MANAGEMENT OF TYPE 2 DIABETES: NEW AND FUTURE DEVELOPMENTS IN

TREATMENT Lancet 2011;378:182-97

7

Página 98 Modelos de riesgo y resultados para la diabetes tipo 2: revisión sistemática Noble D, Mathur R, Dent T, Meads C, Greenhalgh T RISK MODELS AND SCORES FOR TYPE 2 DIABETES: SYSTEMATIC REVIEW BMJ 2011;343:d7163 doi: 10.1136/bmj.d7163

Página 107 Individualización de los objetivos glucémicos en diabetes tipo 2: Implicaciones de los últimos ensayos clínicos

Ismail-Beigi F, Moghissi E, Tiktin M, Hirsch IB, Inzucchi SE, Genuth S INDIVIDUALIZING GLYCEMIC TARGETS IN TYPE 2 DIABETES MELLITUS:

IMPLICATIONS OF RECENT CLINICAL TRIALS Ann Intern Med 2011;154(8):554-9

Página 112 Resumen de las recomendaciones de la American Diabetes Association (ADA) 2012 para la práctica clínica en el manejo de la diabetes mellitus

AMERICAN DIABETES ASSOCIATION. STANDARDS OF MEDICAL CARE IN DIABETES 2012

Diabetes Care, Volume 35, Supplement 1, January 2012

Página 126 Efectividad de las intervenciones sobre el estilo de vida de los individuos con obesidad severa y diabetes tipo 2: Resultados del estudio Look AHEAD

Unick JL, Beavers D, Jakicic JM, Kitabchi AE, Knowler WC, Wadden TA, Wing RR; Look AHEAD Research Group

EFFECTIVENESS OF LIFESTYLE INTERVENTIONS FOR INDIVIDUALS WITH SEVERE OBESITY AND TYPE 2 DIABETES: RESULTS FROM THE LOOK AHEAD TRIAL

Diabetes Care, 2011;34 (10):2152-7

Página 130 HbA1c y glucosa plasmática en ayunas para el diagnóstico de la prediabetes y del riesgo de progresión a diabetes en Japón: Un estudio longitudinal de cohorte (TOPICS 3)

Heianza Y, Hara S, Arase Y, Saito K, Fujiwara K, Tsuji H, Kodama S, Hsieh SD, et al HBA1C 5,7–6,4% AND IMPAIRED FASTING PLASMA GLUCOSE FOR DIAGNOSIS OF

PREDIABETES AND RISK OF PROGRESSION TO DIABETES IN JAPAN (TOPICS 3): A LONGITUDINAL COHORT STUDY

Lancet 2011;378:147-155

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Presentación

A lo largo del 2011 diferentes revistas médicas de prestigio han tratado esta relevante enfermedad y en este libro, que pretende ser de utilidad a todos aquellos médicos españoles interesados en el área de la diabetes, se recogen las reseñas bibliográficas de los artículos, con mayor impacto clínico, publi-cados durante este año.

Como en anteriores ocasiones (2007-2010), han participado médicos de diversas especialidades, que han escogido conjuntamente los temas que han considerado de mayor interés, desde un punto de vista eminentemente clínico, presentándolos como resúmenes brevemente estructurados que se acompañan de un breve comentario que trata de centrar el tema y remarcar o discutir las posibles aportaciones del artículo seleccionado. En muchos ca-sos se han aportado otras citas bibliográficas complementarias relacionadas con el tema tratado.

Agradecemos sinceramente la colaboración imprescindible de los laborato-rios Almirall y la rápida y cuidada edición de esta monografía que ha reali-zado Jarpyo Editores.

Los editores

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ADDITION-EuropeEfecto de la terapia intensiva multifactorial en individuos con diabetes tipo 2 detectados por screening en cuanto a resultados cardiovasculares

EFFECT OF EARLY INTENSIVE MULTIFACTORIAL THERAPY ON 5-YEAR CARDIOVASCULAR OUTCOMES IN INDIVIDUALS WITH TYPE 2 DIABETES DETECTEDBY SCREENING (ADDITION-EUROPE): A CLUSTER-RANDOMISED TRIAL

Griffin SJ, Borch-Johnsen K, Davies MJ, Khunti K, Rutten G EHM, Sandbæk A, Sharp SJ, Simmons RK, van den Donk M, Wareham NJ, Lauritzen T. Lancet 2011;378:156-167.

Introducción

Con el tratamiento intensivo de múltiples factores de riesgo cardiovascular se puede reducir a la mitad la mortalidad entre las personas con diabetes tipo 2, al menos en subgrupos de alto riesgo. En este estudio (ADDITION-Europe) se investigó la eficacia del tratamiento precoz multifactorial inme-diatamente después del diagnóstico mediante el cribado poblacional.

Método

En un estudio aleatorizado por grupos paralelos al diagnóstico, realizado en Dinamarca, los Países Bajos y el Reino Unido. Se dispuso de 343 consultas

de medicina general siendo asignados al azar los pacientes registrados entre

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40-69 años sin conocer un diagnóstico de diabetes y siendo seguidos por la atención de rutina tras la detección de la diabetes o bien seguidos mediante un tratamiento intensivo de los factores de riesgo múltiples tras la detec-ción del diagnóstico. El objetivo primario fue la aparición del primer evento cardiovascular, incluyendo mortalidad y morbilidad cardiovascular, revas-cularización, y amputación no traumática en los cinco años. Los pacientes y el personal de evaluación de los resultados no fueron conocedores de la asignación de grupos. El análisis se realizó por intención de tratar.

Resultados

Los datos al final del periodo de observación estuvieron disponibles para 3.055 (99,9%) de 3.057 diagnosticados entre los pacientes. La media de edad fue de 60,3 (SD 6,9) años y la duración media del seguimiento fue de 5,3 (DE 1,6) años.

La mejoría en los factores de riesgo cardiovascular (las concentraciones de HbA1c, colesterol y presión arterial) fue observada pero fue poco significa-tiva en el grupo de tratamiento intensivo. La incidencia del primer evento cardiovascular fue de 7,2% (13,5 por 1.000 personas/años) en el grupo de tratamiento intensivo y 8,5% (15,9 por 1.000 personas/años) en el grupo de atención habitual (hazard ratio 0,83; IC del 95% 0,65-1,05), y de la mortali-dad por cualquier causa del 6,2% (11,6 por 1.000 personas/años) y el 6,7% (12,5 por 1.000 personas/año; 0,91; 0,69-1,21), respectivamente.

Conclusión

Una intervención para promover el manejo intensivo precoz de los pacien-tes con diabetes tipo 2 se asoció con una reducción no significativa en la incidencia de prevención o retraso de aparición de eventos cardiovasculares y muerte.

11

Comentario

Parece probado que el riesgo de aparición de eventos cardiovasculares y de

muerte puede reducirse a la mitad de los pacientes con diabetes de larga

duración y en especial en aquellos con microalbuminuria mediante un tra-

tamiento intensivo multifactorial (estudios STENO). El tratamiento de los

factores de riesgo individuales incluye el control de la presión arterial y del

colesterol. El control de la glucosa es así mismo eficaz, aunque el beneficio

parece ser de menor magnitud. Los resultados podrían mejorar si este enfo-

que se utilizara en las primeras etapas de la enfermedad pero el efecto de

iniciar el tratamiento multifactorial en el momento del diagnóstico es des-

conocido. No hay pruebas de los ensayos disponibles para demostrar si este

tratamiento temprano multifactorial e intensivo mejora los resultados cuan-

do se inicia tras la detección mediante el cribado y el diagnóstico clínico.

Figura 1.

14

12

10

8

6

4

2

00 1 2 3 4 5 6 7

Duración del seguimiento

1.377 1.355 1.323 1.281 1.097 884 536 139

1.678 1.656 1.624 1.569 1.352 1.059 624 208

Nº en riesgo

Atención habitual

Tratamiento intensivo

Atención habitual

Tratamiento intensivo

Toda

s la

s ca

usas

de

mor

talid

ad (

%)

12

País HR (95% IC)

Muerte por ACVDinamarca 1,46 (0,69-3,12)Reino Unido 0,45 (0,19-1,06)Holanda 0,97 (0,14-6,82)Subtotal (I2 = 51,6%) 0,88 (0,51-1,51)

Infarto de miocardioDinamarca 0,55 (0,28-1,09)Reino Unido 1,08 (0,40-2,94)Holanda 0,95 (0,14-6,52)Subtotal (I2 = 0,0%) 0,70 (0,41-1,21)

IctusDinamarca 0,84 (0,34-2,04)Reino Unido 1,11 (0,52-2,35)Holanda 0,95 (0,14-6,56)Subtotal (I2 = 0,0%) 0,98 (0,57-1,71)

RevascularizaciónDinamarca 0,81 (0,49-1,35)Reino Unido 0,68 (0,32-1,46)Holanda 0,95 (0,30-3,00)Subtotal (I2 = 0,0%) 0,79 (0,53-1,18)

Otros eventos CVDinamarca 0,83 (0,59-1,16)Reino Unido 0,80 (0,55-1,17)Holanda 0,96 (0,45-2,03)Subtotal (I2 = 0,0%) 0,83 (0,65-1,05)

0,1 0,2 0,5 1,0 2,0

A favor del grupo de tratamiento intensivo

A favor del grupo de atención habitual

Figura 2.

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Este estudio está orientado a la consecución de los objetivos con promoción de estilos de vida saludables que fueron basados en el régimen (step by step) utilizado en el célebre estudio Steno-2.

La pequeña diferencia en las tendencias con las estrategias de tratamiento prescrito y grado de control en los niveles de factores de riesgo cardiovascu-lar, entre los grupos a los cinco años se asoció con una reducción no signifi-cativa del 17% en la incidencia de eventos cardiovasculares, sin consecuen-cias negativas evidentes. Las diferencias fueron mayores para el infarto de miocardio y el accidente cerebrovascular de pequeña cuantía. Esta falta de diferencia es probable que sea debida a la calidad de la atención prestada a los pacientes en las primeras etapas de la enfermedad en ambos grupos, en especial en el grupo de tratamiento rutinario. En este estudio, la mortalidad fue similar a la reportada para las personas de la misma edad sin diabetes en la población general de Dinamarca en 1995-2006. Debe destacarse el hecho de que las diferencias entre los tres países analizados fueron muy llamati-vas, presentando tendencias diferentes en el Reino Unido y Dinamarca.

La medida en que las complicaciones de la diabetes pueden ser reducidas por la detección temprana y el tratamiento sigue siendo incierta. Es muy verosímil que se requiera más tiempo de seguimiento para confirmar que la tendencia favorable puede llegar a ser significativa en una observación más dilatada, hecho que han considerado los autores del estudio y que va a continuar bajo análisis.

Comentario realizado por

Pedro Conthe Gutiérrez, Javier Castellanos

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Sopesando las ventajas e inconvenientes de

las sulfonilureas (SU) y de los inhibidores

DPP-4

¿Son las sulfonilureas menos adecuadas que los inhibidores de la DPP-4 como complemento de metformina en el tratamiento de la diabetes tipo 2?

ARE SULFONYLUREAS LESS DESIRABLE THAN DPP-4 INHIBITORSAS ADD-ON TO METFORMIN IN THE TREATMENT OF TYPE 2 DIABETES?Bo Ahrén. Curr Diab Rep 2011;11:83-90

Resumen

Las sulfonilureas (SU) se suelen utilizar como complemento de metformina en el tratamiento de la diabetes tipo 2 en pacientes que no estén suficien-temente controlados con metformina en monoterapia. Son eficaces y han demostrado que previenen las complicaciones microvasculares. Sin embargo, el tratamiento con SU también se acompaña de una mayor frecuencia de hipoglucemia, aumento de peso y un riesgo elevado de fracaso secundario. Durante los últimos años han surgido, como alternativa a las sulfonilureas, los inhibidores de la dipeptidil peptidasa 4 (DPP-4) y se han realizado diver-sos estudios comparativos (tabla 1).

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Tabla 1. Riesgo relativo de nuevos eventos cardiovasculares

Sulfo/iDPP-4 Datos estudio Cambios HbA1c Otros datos Glimepirida N: 1556/1562. A 1 años i 0,53% (SU) Mayor respuesta al6 mg/día prolongado a 2. i 0,44% (iDPP-4) tratamiento conVildagliptina HbA1c basal 7,3% i 0,1% añadido iDPP-4 (mayor50 mg/12 h en ambos a los 2 años durabilidad) Misma tasa de eventos adversos excepto más hipo- glucemias con SU (18,2% vs. 2,3%) Hipoglucemias severas (14 vs. 1) Cambios en el peso: + 1,2 (SU)vs. – 0,3 kg (iDPP-4) Efecto beneficioso en el perfil lipídico para iDPP-4 (no en SU). Secreción de glucagón descen- dida con iDPP-4 (aumento con SU)

Glipicida N: 584/588. A dos años: Mejor efecto aMax 20 mg/d HbA1c basal 7,3% i 0,51% (SU) largo plazo conMed 9,2 mg/d A 1 año, ampliado i 0,54% (iDPP-4) iDPP-4Sitagliptina a 2 años Diferencias leves100 mg/día entre grupos para efectos secunda- rios menos hipo- glucemias (34% SU vs 5% iDPP-4) Hipoglucemias severas 7,0% vs. 0,8%

Peso corporal: + 0,7 kg (SU) vs. – 1,6 kg (iDPP-4) Menor variabilidad glucémica y mejor conservación de la célula beta (pépti- do C) con iDPP-4

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Por lo general, ambos grupos farmacológicos muestran una eficacia similar a las SU, pero los iDPP-4 con menor riesgo de hipoglucemia, así como re-ducción o ausencia de variación del peso corporal y, si se confirma en seres humanos, pueden conservar la función de los islotes y de este modo reducir al mínimo el riesgo de fracaso secundario. Su limitación es actualmente la falta de experiencia a largo plazo (superior a 5 años) sobre su durabilidad y seguridad. En general, por tanto, surge la conclusión de que las SU son

Tabla 1. Riesgo relativo de nuevos eventos cardiovasculares (continuación).

Sulfo/IDPP-4 Datos estudio Cambios HbA1c Otros datos Glicacida N: 494/513 i 0,85% (SU) Hipoglucemias 6320 mg/día HbA1c basal 8,5% i 0,81% (iDPP-4) (iDPP-4) vs. 11 (SU)Vildagliptina Estudio a 52 semanas Cambios en el50 mg/12 h peso: + 1,4 kg (SU) Resto de aconteci- mientos adversos similares entre los dos grupos.

Glipicida N: 584/588 i 0,80% (SU) Hipoglucemia: 3%Máx. 20 mg/d HbA1c basal 7,7% i 0,74% (iDPP-4) (iDPP-4) vs. 36%Med 14,7 mg/d Estudio a 52 semanas (SU)Saxagliptina Cambios en el peso5 mg/día corporal: + 1,0 kg (SU) vs. – 1,1 kg (iDPP-4) Resto de eventos adversos similares entre ambos grupos

Glimepirida N: 519/516 i 0,54% (SU) Hipoglucemias: 7% Máx. 6 mg/día HbA1c basal 7,5%. i 0,47% (iDPP-4) (iDPP-4) vs. 22%Sitagliptina Estudio a 30 semanas (SU)100 mg/día Cambios en el peso corporal: - 0,8 Kg (iDPP-4) vs. + 1,2 kg (SU)

Resto de eventos adversos similares entre grupos

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menos adecuadas que los inhibidores de la DPP-4 en el tratamiento de la hiperglucemia en la diabetes tipo 2.

Comentario

El trabajo comentado es básicamente un trabajo de revisión de los estudios recientes que han venido comparando SU y iDPP-4 en cuanto a eficacia, y también trata este escrito de posicionarse con una perspectiva actual y favorable a los nuevos fármacos para sopesar pros y contras de ambos gru-pos terapéuticos, que actualmente compiten en la práctica como segundo escalón terapéutico en la DM tipo 2.

En el momento actual no existe discusión acerca del fármaco de elección en la primera línea de tratamiento de la diabetes mellitus tipo 2 (DM-2), la ese fármaco es la metformina, siempre que sea tolerada, aunque en la mayoría de los casos la monoterapia con este fármaco no logra alcanzar los objetivos de control glucémico, bien desde el inicio o en la evolución de la enfermedad. La metformina es sin duda el fármaco de primera elección en la diabetes tipo 2. Su mecanismo básico no es del todo bien conocido en pro-fundidad, aunque su principal mecanismo antidiabético se centra en reducir la producción hepática de glucosa y consigue una reducción de HbA1c similar en magnitud. La metformina ha mostrado la capacidad de reducción de mor-bimortalidad cardiovascular (estudio UKPDS) y además no produce aumento de peso ni hipoglucemias, asociándose sinérgicamente con los demás fárma-cos antidiabéticos, incluyendo la habitual asociación a la insulina. Además, la metformina tiene otros efectos favorables añadidos a su eficaz control glucémico y de control de peso, reduciendo ligeramente Tg, LDL, VLDL y AGL, y aumentando ligeramente HDL. Algunos estudios sugieren su capacidad de reducir estrés oxidativo, PAI-1, factor VII y la agregación plaquetaria, mejorando la relajación vascular. Por si esto fuera poco, algunos registros han confirmado la relación inversa entre uso de metformina y aparición de cáncer. Todo ello ha contribuido a su posicionamiento como primer fármaco a introducir en los pacientes con DM tipo 2 desde el momento del diagnós-tico. Los efectos adversos gastrointestinales son frecuentes, pero en gran medida dependen de la dosis. Formalmente se encuentra contraindicada en insuficiencia renal, cardiaca, respiratoria o hepática por el riesgo de acidosis láctica, aunque esta es ciertamente infrecuente, según múltiples registros. Más de la mitad de los pacientes con diabetes tipo 2 requieren dos o más fármacos normoglucemiantes o antidiabéticos orales (ADO) para conseguir

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un control glucémico aceptable. Los ADO clásicos utilizados durante muchos años en el segundo paso, tras la metformina, han tenido tradicionalmente algunos efectos adversos preocupantes, tales como el riesgo de hipogluce-mia y la ganancia de peso, inconvenientes que no presentan los fármacos de introducción más reciente, concretamente las llamadas incretinas. Por otro lado, existen desafíos clínicos en el tratamiento del paciente diabético, aún no solucionados, como por ejemplo, el control inadecuado de la glucosa posprandial, la pérdida progresiva de la función de la célula β y contra-indicaciones específicas de cada grupo terapéutico, que hacen prever una investigación prolífica en los próximos años.

Hasta hace algunos años todos los algoritmos y guías de práctica clínica re-comendaban la terapia combinada con sulfonilureas como opción preferente si se deseaba mantener el tratamiento oral ante la falta de otras opciones de eficacia significativa, pero en los últimos años, se han incorporado al arsenal terapéutico en la DM-2 otras opciones en este segundo paso o escalón de tratamiento, y algunas de ellas evitando algunos de los efectos secundarios o inconvenientes más destacables de las sulfonilureas.

Figura 1.

Inconvenientes de los iDPP-4

Inconvenientes las sulfonilureas

SU iDPP-4

Ventajas de las sulfonilureasBuen control de la glucemia

Experiencia prolongada

Efecto microvascular

Ventajas de los iDPP-4Fisiológicos

Buen control de glucemia

Riesgo bajo de hipoglucemia

Sin aumento de peso

Mejoría de los marcadores de riesgo CV

Cómodo para el usuario

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Después de más de 50 años de uso preferente de las SU, se encuentra dispo-nible una clase de compuestos que pueden competir con las SU como com-puestos preferentes para el control de la hiperglucemia en la diabetes tipo 2. Las SU se utilizan comúnmente como segundo paso tras la metformina en el tratamiento de la diabetes tipo 2 en pacientes que no están suficiente-mente controlados con la metformina sola. Sin embargo, el tratamiento con SU está asociado con una alta frecuencia de hipoglucemia, con el aumento de peso, y con un alto riesgo de fallo secundario en la eficacia hipogluce-miante a lo largo de los años.

Por otro lado, los nuevos fármacos iDPP-4 muestran una eficacia similar a las SU, pero con un menor riesgo de hipoglucemia, y neutralidad o reducción ligera en el peso corporal. Se ha sugerido que estos fármacos pueden preser-var la función de los islotes y, por lo tanto, minimizar el riesgo de fallo se-cundario, pero este punto dista de estar probado actualmente en humanos.

El trabajo comentado de forma gráfica sopesa en una balanza los pros y con-tras de ambos grupo aludidos (figura 1) y concluye que los iDPP-4 han surgi-do como una nueva clase de agentes terapéuticos que no son inferiores a las SU, siendo igualmente eficaces en la mejora de la glucemia, pero careciendo de algunos de los efectos negativos y, por lo tanto, se puede considerar que, al margen de las consideraciones económicas que pueden tener un marcado carácter temporal, los iDPP-4 son fármacos más idóneos que las SU como fármaco de segundo paso, tras la metformina en la DM tipo 2.

Los iDPP-4 constituyen un nuevo grupo de fármacos utilizados, en el caso de la sitagliptina (el primero de la familia) desde 2007, con un meca-nismo de acción innovador, aunque bien conocido a nivel experimental hace décadas. Actualmente, en nuestro país se encuentran comercializa-dos los siguientes: sitagliptina, vildagliptina, saxagliptina y linagliptina, que presentan algunas diferencias moleculares en la estructura química, en su metabolismo y eliminación, con similar tolerancia y efectividad. Los iDPP-4, son fármacos que al tener estructuras químicas similares, tienen efectos terapéuticos y secundarios similares, pero al mismo tiempo, las di-ferencias estructurales les confieren ciertas peculiaridades. Son fármacos normoglucemiantes que actúan de manera dependiente de la glucosa no produciendo hipoglucemias per se. Consiguen su efecto a través de accio-nes extrapancreáticas, inhibiendo la enzima dipeptidil peptidasa 4 (DPP-4) encargada de degradar de forma muy rápida las incretinas endógenas secretadas en las células L del intestino, aumentando el nivel de estas,

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que son las que ejercen la acción antihiperglucemiante. La magnitud del descenso añadido de la glucemia es considerada similar a las SU en pa-cientes ya tratados usualmente con met-formina. No producen aumento de peso (incluso pueden producir pérdida de peso), ni hipoglucemia, con au-mento de los niveles de péptido C. La experiencia obtenida en los ensayos clínicos y que se va produciendo en la práctica clínica con los inhibidores orales de la DPP-4, indica que estos fármacos podrían representar una opción terapéutica oral importante para lograr el control de la glucemia, con efectos neutros sobre el peso, cuando se agregan a metformina y con buenas perspectivas en el impacto cardiovascular y duración de la reserva insulínica a largo plazo. En los últimos años se están poniendo de mani-fiesto otros posibles efectos beneficiosos de estos fármacos cuya principal limitación es la falta de estudios a largo plazo, así como el esperado im-pacto en eventos cardiovasculares, efecto que será aclarado a partir del próximo año con toda probabilidad.

Si analizamos diferentes aspectos de trascendencia a la hora de elegir entre estas dos opciones terapéuticas encontramos los siguientes:

• Mecanismo de acción: los iDPP-4 tienen un mecanismo de acción más fisiológico con respecto a las sulfonilureas (estimulan la secreción de insulina, inhiben la de glucagón, ambos efectos dependientes de la glu-cosa plasmática y, en estudios de experimentación con roedores, han demostrado aumentar la masa de células β pancreáticas).

• Reducción de la HbA1c: ambos tipos de antidiabéticos han demostrado reducciones similares cuando se añaden al tratamiento con metformina.

• Durabilidad de acción: en los estudios mencionados los iDPP-4 han de-mostrado una mayor durabilidad del tratamiento a dos años (mayor tiem-po en objetivo terapéutico, seguramente motivado por el mecanismo más fisiológico de acción, no producir apoptosis como las sulfonilureas y el posible efecto regenerador de células β), aunque son estudios a corto plazo como para poder evaluar de forma completa este aspecto.

• Seguridad: las tasas de eventos adversos entre iDPP-4 y sulfonilureas son similares entre ambos, excepto para las hipoglucemias (tanto totales como severas) y la ganancia de peso (desfavorable para las sulfonilureas en ambos casos).

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• Prevención de micro- y macroangiopatía: las sulfonilureas han demostra-do reducción de la microangiopatía (aún no demostrada por los iDPP-4) mientras que no hay datos claros al respecto de la reducción del riesgo cardiovascular (para los iDPP-4 no hay aún estudios a largo plazo que puedan aportar evidencia sobre la macroangiopatía).

• Viabilidad del tratamiento para comunidad, personal sanitario y pacien-te: el manejo más fácil con los iDPP-4 (solo necesario ajuste de dosis en insuficiencia renal, bajo riesgo de hipoglucemias que minimizan la nece-sidad de control, etc.) lo hace más aceptable para el paciente, en contra tienen un mayor coste con respecto a las sulfonilureas, aunque no hay estudios claros sobre un balance global y completo del beneficio/coste.

Por consiguiente, los nuevos inhibidores orales de la DPP-4 representan una incorporación potencialmente importante a las opciones terapéuticas orales disponibles en la actualidad para tratar la diabetes mellitus tipo 2.

La principal indicación de estos fármacos se encuentra en las siguientes circunstancias:

Monoterapia en caso de contraindicación a la metformina

Terapia oral combinada (doble) con:

• Metformina: en los casos en los que la dieta y el ejercicio, junto con el tratamiento de metformina sola, no proporcionen un control glucémico adecuado.

• Una sulfonilurea: en los casos en los que la dieta y el ejercicio, junto con la dosis máxima tolerada de una sulfonilurea sola, no proporcionen un control glucémico adecuado y cuando la metformina no sea adecuada debido a contraindicaciones o intolerancia.

• Un agonista PPARγ (pioglitazona): cuando el uso de agonista PPARγ es adecuado y en aquellos casos en los que la dieta y el ejercicio, junto al tratamiento de un agonista PPARγ solo, no proporcionen un control glu-cémico adecuado.

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Como terapia oral triple en combinación con:

• Una sulfonilurea y metformina en los casos en los que la dieta y el ejer-cicio, junto con el tratamiento dual con estos agentes, no proporcionen un control glucémico adecuado.

• Un agonista PPARγ y metformina cuando el uso de agonista PPARγ es adecuado y en los casos en los que la dieta y el ejercicio, junto con el tratamiento.

Entre los aspectos más novedosos y valorados en la práctica clínica de este grupo de fármacos en comparación con los fármacos clásicos, puede desta-carse:

1. La menor incidencia de hipoglucemias con los iDPP-4 en comparación con otros hipoglucemiantes orales (como las sulfonilureas, glinidas y en menor medida con la pioglitazona).

2. La no influencia de los iDPP-4 respecto a ganancia de peso del paciente. Efecto neutro o muy leve pérdida.

3. La menor incidencia de efectos adversos cardiovasculares, tras múltiples registros y millones de pacientes tratados, pendientes de resultados de estudios prospectivos de morbimortalidad.

4. Su posible influencia favorable sobre el perfil lipídico, la tensión arterial y sobre el endotelio.

En cuanto a su posicionamiento en las guías clínicas, orientativamente, se recomienda considerar añadir un iDPP-4 en lugar de una sulfonilurea como droga de segunda línea tras metformina cuando el control de la glucosa per-manece inadecuado (HbA1c superior o igual al 6,5%) o están presentes otros factores de consideración individual. El factor hipoglucemia emerge como destacable tras los resultados de los últimos estudios que apuntan a un pa-pel crucial en la mayor morbimortalidad en algunos perfiles de pacientes en los que se persigue un control intensivo. A la hora de la estrategia terapéu-tica normoglucemiante, junto con la efectividad demostrada por cada grupo

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farmacológico se tiene en cuenta el perfil de efectos adversos y en particu-lar el riesgo inducido de hipoglucemia, así como la calidad de vida y la evo-lución previsible del peso. Ello cobra mayor importancia aún en la persona que tiene un riesgo incrementado de hipoglucemia o de sus imprevisibles consecuencias. Por ejemplo, en personas mayores con riesgo de caídas, pro-fesiones de alto riesgo como aquellas en las que se usa maquinaria pesada, en riesgo de caídas de altura o en circunstancias sociales que dificulten el tratamiento de estos episodios (personas que viven solas). También cuando el paciente no tolera la SU o esta estuviera contraindicada; en primera lí-nea cuando no tolere metformina o estuviera contraindicada (sitagliptina) y en tercera línea de tratamiento tras metformina y SU cuando el control de glucosa permanece inadecuado (HbA1c superior o igual al 7,5%) o la insulina fuera inaceptable. Se considera adecuado seguir con iDPP-4 cuando la perso-na obtiene un mejor control metabólico evaluado en al menos una reducción de 0,5% en seis meses. Se recomienda discutir con el paciente informado la elección del fármaco antidiabético para involucrarle en la decisión. La aceptabilidad de un fármaco oral, la prevención de hipoglucemias y la no ganancia “facilitada” de peso son consideraciones cruciales para definir las preferencias del paciente, a la hora del segundo paso en el tratamiento combinado con metformina. Los inhibidores DPP-4 están ocupando en este punto un papel crucial.

En conclusión, es indudable que las sulfonilureas han sido el complemento preferencial de la metformina en el tratamiento del paciente diabético, pero en la actualidad, comparadas con los iDPP-4, a similar capacidad en el efecto en cuanto a reducción de HbA1c, estos nuevos fármacos proporcionan nota-bles ventajas (menores tasas de hipoglucemia, no aumento de peso, durabi-lidad y potencial beneficio sobre la célula β y los eventos cardiovasculares).

Comentario realizado por Pedro Pablo Casado Escribano y Pedro Conthe Gutiérrez

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Nuevas guías de práctica clínica en diabetes de la ACP 2012 con escasas novedades

ORAL PHARMACOLOGIC TREATMENT OF TYPE 2 DIABETES MELLITUS: A CLINICAL PRACTICE GUIDELINE FROM THE AMERICAN COLLEGE OF PHYSICIANSQaseem A, Humphrey LL, Sweet DE, et al. Ann Intern Med 2012;156:218-231.

Esta guía se basa en una revisión sistemática de la evidencia y se centra en las comparaciones “cuerpo a cuerpo” entre fármacos, e incluye comparacio-nes directas para la monoterapia y terapia dual en la DM tipo 2.

La mayoría de los medicamentos para la diabetes tuvo una eficacia similar y la reducción de niveles de HbA1c se situó en un promedio de 1 punto por-centual. Sin embargo, los resultados agrupados de varios estudios mostraron que la metformina disminuye los niveles de HbA1c más que los nuevos fárma-cos, incluyendo los inhibidores de dipeptidil peptidasa 4 (iDPP-4).

Todas las terapias de combinación con doble régimen de fármacos muestran mayor eficacia que la monoterapia y en los estudios se redujo los niveles de HbA1c en un promedio de 1 punto porcentual adicional en comparación con monoterapia.

Aunque existen pocos ensayos disponibles por lo general, las comparaciones entre las diferentes combinaciones de fármacos mostraron efectos similares en cuanto a objetivos de HbA1c.

La mayoría de los medicamentos para la diabetes tuvieron un moderado efecto en los niveles de lípidos: con reducción de 5 a 10 mg/dl para el LDL-

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colesterol, y 10 a 30 mg/dl para los triglicéridos, así como aumento de 3 a 5 mg/dl para lipoproteína de alta densidad (HDL).

Obviamente, los datos del “pool de ensayos evaluados” mostraron los diver-sos efectos ya conocidos sobre el peso (descenso con metformina y GLP-1 y neutros con iDPP-4 en comparación con SU y glitazonas) y también indi-can que las sulfonilureas condicionan con mayor frecuencia significativa la presencia de hipoglucemia en comparación con la metformina y los nue-vos fármacos, destacando en este aspecto las glitazonas, los inhibidores de DPP-4 y análogos GLP-1.

En cuanto a la revisión de efectos adversos no se han aportado nuevos datos a los ya conocidos. La evidencia revisada muestra indiscutiblemente que el riesgo de hipoglucemia con sulfonilureas supera el riesgo con metformina y otros nuevos fármacos y que la combinación de metformina con sulfonilu-reas se asocia con 6 veces más riesgo de hipoglucemia que la combinación de metformina con otros fármacos.

La metformina se asocia con un mayor riesgo de efectos secundarios gastro-intestinales. Las tiazolidinedionas se asociaron con un mayor riesgo para la insuficiencia cardiaca, escenario en el que rosiglitazona y pioglitazona se con-sideraron por ello contraindicadas, en especial en pacientes con insuficiencia cardiaca grave. No hay recogidos en esta revisión nuevos datos con los GLP-1 y DPP-4, fármacos relativamente nuevos e introducidos en la práctica clínica desde 2007, que alerten en relación con su seguridad a largo plazo.

En conclusión, esta revisión revalida que la metformina fue más eficaz que otros medicamentos en monoterapia y también cuando se utiliza en la terapia de combinación con otro agente para reducir los niveles de HbA1c, así como por sus efectos sobre el peso corporal y los niveles de lípidos en plasma.

Comentario

Los autores de esta guía ACP —que no viene publicándose con una periodi-cidad definida y que por ello ha sorprendido— argumentan para justificarla la importancia que ha adquirido la diabetes mellitus en los EE.UU., ya que ha alcanzado una prevalencia de aproximadamente 25,8 millones de personas

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en los Estados Unidos y actualmente, casi el 27% de las personas mayores de 65 años en los Estados Unidos tiene diabetes. El manejo óptimo de la diabetes tipo 2 incluye el tratamiento no farmacológico y farmacológico de la glucemia y de otros factores de riesgo, así como también aspectos sobre la educación del paciente, y la evaluación del daño microvascular y las complicaciones macrovasculares. Esta guía solo se centra en aspectos de la terapia hipo- o normoglucemiante en la DM tipo 2. Merece destacarse que esta guía tiene escaso valor formativo y las comparaciones de moléculas en su texto y gráficas son de difícil asimilación para la práctica clínica en una primera revisión del documento.

A pesar de la exhaustiva revisión de estudios resulta difícil hoy por hoy sa-car conclusiones sobre la efectividad comparativa de los medicamentos para la diabetes tipo 2 en la mortalidad por todas las causas y en la morbilidad vascular y en cuanto a los resultados microvasculares, porque los estudios son heterogéneos y no muestran suficientes pruebas de diferencias en este sentido. No obstante, el conjunto de diversos estudios indica que la metfor-mina se asoció con menor mortalidad por todas las causas en comparación con las sulfonilureas (con evidencia considerada de baja calidad) y unido a todas las demás ventajas mencionadas parece imposible que pueda en el futuro ser desplazada de ese primer escalón en el tratamiento de la diabetes mellitus tipo 2. La evidencia actual no es suficiente para mostrar cualquier diferencia en la efectividad entre los distintos medicamentos en los distin-tos subgrupos de adultos con DM tipo 2, por edad u otras características que prioricen claramente su uso en poblaciones determinadas. Por tanto, la elección terapéutica tras la metformina que se requiere en una mayoría de pacientes, sigue en gran medida dependiendo del criterio médico profesio-nal y personal de adecuación al perfil de tolerancia, seguridad y aceptación de cada paciente para conseguir un control óptimo con los menores efectos adversos y por parte de las administraciones sanitarias e instituciones re-lacionadas con el reembolso farmacéutico con la especial consideración de su coste diferencial.

Comentario realizado por Pedro Conthe Gutiérrez y Javier Castellanos

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Presión arterial y riesgo cardiovascular en el ensayo de los veteranos (VADT)

BLOOD PRESSURE AND CARDIOVASCULAR DISEASE RISK IN THE VETERANS AFFAIRS DIABETES TRIALAnderson RJ, Bahn GD, Moritz TE, Kaufman D, Abraira C, Duckworth W, for the Vadt Study Group. Diabetes Care 2011;34:34-38.

Objetivo

Los rangos de presión arterial (PA) asociados con eventos de enfermedad cardiovascular en sujetos con diabetes tipo 2 avanzada no están esclareci-dos. El objetivo fue determinar si las cifras basales y de seguimiento de la presión arterial sistólica (PAS), diastólica (PAD) y la combinación de PAS y PAD predecían los eventos cardiovasculares en el ensayo de veteranos de guerra para la diabetes (Veterans Affairs Diabetes Trial [VADT]).

Material y métodos

Los participantes en el estudio VADT (1.791 sujetos) con hipertensión reci-bieron tratamiento progresivo para mantener una PA por debajo del objetivo de 130/80 mmHg tanto en el grupo de tratamiento glucémico estándar como en el intensivo. Los niveles de presión arterial de todos los sujetos, tanto en situación basal como durante el seguimiento, fueron analizados para de-tectar asociaciones con el riesgo cardiovascular. El objetivo primario fue el tiempo desde la randomización hasta la presencia de un primer episodio de infarto agudo de miocardio, accidente cerebrovascular, insuficiencia cardia-ca congestiva, cirugía por enfermedad cardiaca, coronariopatía no operable, amputación por gangrena isquémica o muerte de origen cardiovascular.

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Resultados

De forma independiente la PAS superior o igual al 140 mmHg implicaba un incremento del riesgo tanto en la toma basal (riesgo relativo [RR] 1.508, P < 0,001) como en el seguimiento (RR: 1.469, P = 0,002). Una PAD inferior a 70 mmHg incrementaba el riesgo de eventos cardiovasculares tanto en la toma basal (RR: 1.482, P < 0,001) como en el seguimiento (RR: 1.491, P < 0,001). Combinando ambas categorías de presión arterial el marcador de más alto riesgo cardiovascular se obtenía para PAS superior o igual a 140 mmHg con PAD inferior a 70 mmHg tanto en la toma basal (RR: 1.785, P = 0,03) como en el seguimiento (RR: 2.042, P = 0,003) y muy próximo para todas las cifras de PAS cuando la PAD era menor de 70 mmHg.

Conclusiones

El riesgo incrementado de eventos cardiovasculares con PAS superior o igual a 140 mmHg enfatiza la necesidad de un adecuado control de la hiperten-sión sistólica. El incremento del riesgo con PAD inferior a 70 mmHg, incluso cuando se asocia con presiones sistólicas en rangos de objetivo según las guías de práctica clínica, supone un nuevo hallazgo en los pacientes con diabetes mellitus tipo 2. Los resultados destacan que la PAD inferior a 70 mmHg en estos pacientes estuvo asociada con un incremento del riesgo cardiovascular, y tal vez podría ser evitado.

Comentario

En los últimos años uno de los puntos de controversia en el manejo de la diabetes mellitus ha consistido en acordar dónde se deben marcar los obje-tivos de control de los diferentes factores de riesgo del paciente diabético y del potencial beneficio de estrategias de control intensivo. Sobre el perfil lipídico las evidencias parecen mostrar que cuanta mayor reducción de LDL colesterol mayor beneficio, incluso en pacientes con niveles basales consi-derados aceptables por las guías de práctica clínica. Sobre el control glucé-mico ha existido más controversia, pues parece que solo algunos subgrupos podrían beneficiarse del control glucémico intensivo para prevenir eventos cardiovasculares y mortalidad.

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A este respecto, sobre la HTA, está aceptado que el control de la presión arterial en el paciente hipertenso conlleva una reducción de eventos car-diovasculares (UKPDS, HOT, ABCD, etc.). En base a estos datos, numerosas sociedades científicas (ADA, JNC-7) han recomendado en el paciente diabé-tico alcanzar el objetivo de cifras tensionales por debajo de 130/80 mmHg, pero las evidencias científicas no respaldan el objetivo de PAS menor de 130 mmHg, por lo que en algunas recomendaciones se postula como objetivo alcanzar una cifra tensional inferior a 140 mmHg para la sistólica. Aparte de esta controversia, no existe una adecuada evidencia que oriente al clínico sobre hasta qué límites se deben bajar las cifras tensionales, la seguridad de realizar estas reducciones y su posible relación con modificaciones en el riesgo cardiovascular, y los resultados de este subanálisis del VADT intentan aportar nueva evidencia al respecto.

Al respecto de la PAS los hallazgos son congruentes con las evidencias pre-vias, existiendo un incremento del riesgo de eventos cardiovasculares cuan-do supera los 140 mmHg, el valor de referencia se halla para los valores entre 105-129 mmHg, aunque con los valores entre 130-139 mmHg, no existe incremento significativo de los eventos. En consecuencia, habría que tratar con tensiones por encima de 140 mmHg, sin mostrar evidencias de que bajar de 130 mmHg aporte mayor beneficio que bajar de 140 mmHg (a pesar de que los autores recomienden una cifra óptima de PAS entre 105-129 mmHg).

El hallazgo más significativo del trabajo es sobre la PAD, al encontrar un in-cremento del riesgo con PAD por debajo de 70 mmHg, mientras que cifras su-periores a 80 mmHg no reflejan mayor riesgo que las cifras de 70-80 mmHg.

A la hora de las combinaciones entre PAD y PAS (tabla 1), cualquier combi-nación con una PAD inferior a 70 mmHg supone un incremento del riesgo, al igual que cualquier combinación con una PAS superior o igual a 140 mmHg. La combinación con mayor riesgo de presentar futuros eventos cardiovas-culares era la asociación de PAD inferior a 70 mmHg junto con una PAS superior o igual a 140 mmHg, tanto en la medición basal como durante el seguimiento del estudio.

Destacables son los hallazgos sobre la PAD, apareciendo una nueva categoría de riesgo al reducir en exceso la PAD, cosa que no ocurre cuando se rebaja la

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PAS hasta niveles muy bajos (una PAS inferior a 105 mmHg solo implica mayor riesgo cuando también se presenta una PAD menor de 70 mmHg), mientras que la PAD superior a 80 mmHg no suponía mayor riesgo, lo cual obligaría a replan-tear las recomendaciones actuales que plantean el objetivo de PAD por debajo de los 80 mmHg y contradice los hallazgos de estudios previos como el HOT.

No obstante, hay que destacar que este trabajo se basa en un perfil de po-blación específico, de edad avanzada (no puede extrapolarse al resto de los sujetos diabéticos), y que la subdivisión de la población hace que el poder estadístico se quede más reducido.

En consecuencia, por una parte se corrobora el conocimiento previo sobre la PAS, debiendo tratar para evitar que supere los 140 mmHg, y sin mostrar beneficio reducir por debajo de 130 mmHg, con respecto a los 140 mmHg, y como punto más destacable el encontrar la PAD inferior a 70 mmHg como nueva categoría de riesgo, mientras que PAD superior a 80 mmHg no incre-menta el riesgo.

Será preciso esperar futuros trabajos o nuevas evidencias que corroboren los de este subanálisis, dadas las implicaciones tan profundas que pueden tener en el manejo habitual sobre el control tensional en el paciente diabético.

Comentario realizado por Pedro Pablo Casado Escribano

Tabla 1. Riesgo relativo de nuevos eventos cardiovasculares

PAS (mmHg) < 105 105-129 130-139 ≥ 140 PAD (mmHg) < 70 1.6093 1.3703 1.6823 1.7853 Basal 2.1033 1.4723 1.3793 2.0423 Seguimiento 70-79 0,4412 Referencia1 0,8712 1.4953 Basal 0,6332 Referencia1 0,9422 1.4863 Seguimiento ≥ 80 N insuficiente 0,9392 0,9832 1.4993 Basal N insuficiente 1.0113 0,9572 1.5363 Seguimiento

1 Valores de referencia. 2 Para RR < 1 (protección), 3para RR > 1 (mayor riesgo), texto en verde indica que se alcanza significación estadística, en negro no se alcanza.

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HbA1c normal-alta es un fuerte predictor de diabetes tipo 2 en la población general

HIGH-NORMAL HBA1C IS A STRONG PREDICTOR OF TYPE 2 DIABETES IN THE GENERAL POPULATIONBonora E, Kiechl S, Mayr A, Zoppini G, Targher G, Bonadonna RC, Willeit J. Diabetes Care 2011;34:1038–1040

Objetivo

La hemoglobina glicada (HbA1c) ha sido recomendada recientemente para el diagnóstico de la diabetes por la Asociación Americana de Diabetes, pero su valor en la predicción de la diabetes mellitus tipo 2 es todavía mal conocido. En este estudio se evaluó cómo los niveles normales-altos de HbA1c pueden predecir la diabetes tipo 2.

Material y métodos

Se midió la HbA1c en 919 sujetos caucásicos, con edades comprendidas entre 40 y 79 años, y se registraron los nuevos casos de diabetes tipo 2 en los siguientes 15 años. La diabetes fue diagnosticada con HbA1c.

Resultados

Los sujetos fueron estratificados en dependencia de la HbA1c basal (< 5,0, 5,00-5,49 [valor de referencia], 5,50-5,99 y 6,00-6,49%). El riesgo relativo de desarrollar diabetes ajustado por edad y sexo (con intervalo de confianza al 95%) fue de 1,11 (0,34-4,41); 1,00; 3,79 (1,79-8,06) y 12,50

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(5,51-28,34) respectivamente. Los resultados no se modificaron después de ajustar por diversos factores de confusión y fueron confirmados cuando se emplearon modelos con variables actualizadas.

Conclusiones

La HbA1c es un factor de riesgo independiente para la diabetes tipo 2. Los sujetos con unos valores elevados dentro de la normalidad requieren una particular atención pues presentan un fuerte riesgo de desarrollar diabetes.

Comentario

Es relativamente reciente la aceptación de la HbA1c como herramienta diag-nóstica para la diabetes mellitus, la capacidad de reflejar la hiperglucemia en los 2-3 meses previos y la menor interferencia con la variabilidad pre-determinación la han convertido en una opción válida y aceptada para el diagnóstico y la estratificación de riesgo de la diabetes. Pero más contro-vertido es su papel predictivo para desarrollar la enfermedad, en el año 2010 la Asociación Americana de Diabetes (ADA) puntualizó que las estrategias preventivas deberían ser especialmente intensas en aquellos sujetos con valores normales-altos de HbA1c por presentar un mayor riesgo de diabetes, aunque esta recomendación se estableció más en base al sentido común que a la evidencia científica, pues pocos trabajos habían demostrado de forma consistente esta afirmación.

Los datos del trabajo muestran claramente un incremento progresivo del riesgo de desarrollar diabetes según se elevan los valores basales de HbA1c, incrementándose a partir de valores de 5,50% (figura 1), respaldando las recomendaciones dadas por la ADA, y haciendo comprender que el riesgo de desarrollar diabetes tiende a una curva progresiva, no a un riesgo dicotómi-co, sino que a mayor nivel basal de HbA1c, mayor riesgo futuro de diabetes, lo cual ayudaría a individualizar las medidas preventivas en dependencia del riesgo del sujeto para terminar sufriendo la patología. Estos datos se si-guen manteniendo significativos a pesar de ajustarlos por todas las posibles variables de confusión registradas, y deberán ser corroborados mediante ensayos específicos de intervención que demuestren que la detección de los sujetos de especial riesgo mediante los niveles de HbA1c puede reportar

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un beneficio en cuanto a su prevención aplicando las medidas preventivas oportunas.

Es necesario destacar que el presente estudio abordaba un tipo de población particular (caucásicos mayores de 40 años), por lo que se puede cuestionar su extrapolación a otras etnias o a sujetos jóvenes.

En conclusión, si bien se decidió marcar en 6,5% el valor de HbA1c para el diagnóstico de diabetes, se aprecia cómo la alteración en el metabolismo hidrocarbonado parece mostrar una progresión según se eleva la HbA1c, y referido en esta caso a la predicción de futura diabetes, los sujetos con valores altos dentro de la normalidad (superior al 5,5%, y especialmente en-tre 6,0-6,5%) tienen un incremento notable del riesgo de desarrollar dicha enfermedad con el tiempo.

Comentario elaborado por Pedro Pablo Casado Escribano

Figura 1. Riesgo relativo de desarrollar diabetes en dependencia de la cifra basal de

HbA1c, nivel de referencia (1) para HbA1c entre 5-5,49%.

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15

5

0 < 5 5,0-5,49% 5,5-5,99% 6,0-6,5%

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Manejo de la diabetes mellitus tipo 2 en el anciano

MANAGEMENT OF TYPE 2 DIABETES MELLITUS IN THE ELDERLYSoe K, et al. Maturitas 2011;70:151-159.

Introducción

La diabetes mellitus (DM) tipo 2 es una epidemia en continuo aumento que afecta a millones de personas en todo el mundo. Más del 10% de los sujetos americanos con una edad igual o superior a los 20 años y un 23% de los que tienen 60 años o más tienen DM. Aproximadamente un 11% de los sujetos adultos con edades comprendidas entre los 60 y 74 años tienen DM no diagnosticada. La edad es un factor que contribuye al desarrollo de la DM al igual que la obesidad y el estilo de vida sedentario. Casi la mitad de los sujetos diagnosticados de DM tienen una edad de 65 años o superior. Las complicaciones de la DM en los ancianos son comunes. Los ancianos tienen una elevada prevalencia de factores de riesgo cardiovascular, morbimorta-lidad relacionada con la DM y comorbilidades (enfermedad renal crónica, insuficiencia cardiaca congestiva, deterioro cognitivo, depresión, alteracio-nes físicas y fragilidad, entre otras). Además, frecuentemente los pacientes ancianos están polimedicados, lo que aumenta el riesgo de interacciones medicamentosas y de efectos adversos, de los cuales el más común es la hipoglucemia. Por tanto, el manejo de la DM en los ancianos diabéticos re-quiere un abordaje integral y multidisciplinar con el objetivo de prevenir las complicaciones de la DM.

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Objetivo

Proporcionar recomendaciones basadas en la evidencia acerca de los cuida-dos que debe recibir el paciente anciano diabético.

Método

Se realizó una revisión en Pubmed y otras herramientas de búsqueda de lite-ratura de ensayos clínicos randomizados, estudios observacionales, estudios piloto, guías publicadas, experiencias clínicas de autores y opiniones de expertos acerca del tratamiento de la DM en el paciente anciano.

Revisión de las distintas opciones de tratamiento en el anciano diabético

Respecto a los cambios en el estilo de vida

La obesidad es un problema común y en aumento en los ancianos que se aso-cia de manera estrecha con el síndrome metabólico, la DM, la hipertensión arterial, la dislipemia y el deterioro cognitivo. La reducción de la actividad física y del gasto energético con la edad predispone al depósito de la grasa, a la redistribución de la misma y a la pérdida de masa muscular lo que da lugar a la aparición de resistencia a la insulina. En los ancianos el índice de masa corporal puede no verse incrementado en relación con la adiposidad, lo cual hace que este dato sea más difícil de interpretar. Diversos metaaná-lisis concluyen que la hemoglobina glicosilada (HbA1c) puede reducirse un 0,6-0,8% con la realización de ejercicio físico aeróbico y de resistencia y un 0,5% con los cambios en la alimentación. Las guías actuales recomiendan que los pacientes con DM realicen al menos 150 minutos a la semana de ejercicio físico aeróbico de moderada intensidad y ejercicio de resistencia tres veces a la semana. La ADA recomienda una dieta que incluya un 55% de hidratos de carbono, un 20% de proteínas y un 25% de grasas. Esta dieta es adecuada para la mayor parte de los sujetos con complicaciones micro-vasculares mientras que los sujetos con nefropatía y retinopatía pueden beneficiarse de una mayor restricción en el consumo de proteínas (10%) y de

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un incremento en la toma de hidratos de carbono (60%) y de grasas (30%). Existe información limitada acerca de la eficacia y seguridad del empleo de fármacos para el tratamiento de la obesidad en los ancianos como orlistat y sibutramina. Sin embargo, la cirugía bariátrica en los mayores de 60 años se asocia a un mayor porcentaje de complicaciones perioperatorias y a un menor éxito en conseguir alcanzar una reducción de peso, además de a un mayor número de complicaciones secundarias principalmente debidas a la existencia de enfermedades cardiacas preexistentes.

Antidiabéticos orales

Metformina (biguanida)

La metformina es la única biguanida disponible. Es actualmente el fár-maco de primera línea recomendado para el tratamiento de la DM y el sensibilizador de insulina más ampliamente utilizado en los ancianos de-bido a su efectividad en reducir la glucemia plasmática con escaso riesgo de producir hipoglucemias y de efectos adversos. Se puede emplear en monoterapia o en combinación con otros hipoglucemiantes orales como sulfonilureas, análogos de GLP-1, inhibidores de DPP-4 o con insulina. En asociación con la dieta, la metformina puede reducir la glucemia en ayunas 50-70 mg/dl y la HbA1c de un 1,3% a un 2%. Su uso está limita-do en algunas comorbilidades que tienen los pacientes ancianos como la hepatopatía crónica, la insuficiencia cardiaca avanzada y la enfermedad renal crónica debido al riesgo de producir acidosis láctica. No se debe ad-ministrar si la creatinina es superior o igual a 1,5 mg/dl en varones y a 1,4 mg/dl en mujeres, si bien su empleo está absolutamente contraindicado si la tasa estimada de filtrado glomerular es inferior o igual a 30 ml/min. Debido a la posible aparición de efectos secundarios gastrointestinales (diarrea, náuseas y vómitos, flatulencias) debe emplearse con cautela en los ancianos con poco apetito o escasa ingesta calórica. Además, puede producir déficit de vitamina B12 y de ácido fólico, lo que puede ser crucial en pacientes que tengan neuropatía periférica. Debe suspenderse antes de la realización de cualquier procedimiento que requiera el empleo de contrastes yodados y ante cirugías con anestesia general debido a que se puede producir un acúmulo de metformina hasta niveles tóxicos que dé lugar a acidosis láctica.

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Sulfonilureas

Su empleo sigue siendo efectivo para alcanzar un óptimo control de las glucemias tras el fracaso de la dieta en sujetos ancianos. Sus principales problemas son la presencia de hipoglucemias, especialmente en sujetos con insuficiencia renal, disfunción hepática, desnutridos o alcohólicos, y la ga-nancia de peso corporal.

Meglitinidas (repaglinida y nateglinida)

Son secretagogos de insulina de rápida acción pero relativa corta duración que controlan la hiperglucemia postprandial. El riesgo de hipoglucemia es menor que el que producen las sulfonilureas, lo cual hace que estos fármacos sean una alternativa adecuada en sujetos ancianos con insuficiencia renal crónica o intolerancia a metformina o a sulfonilureas. Nateglinida se meta-boliza a nivel hepático y se elimina por el riñón. No requiere ajuste de dosis en insuficiencia renal. Repaglinida se metaboliza en un 90% a nivel hepático y el 10% restante por el riñón lo que hace que precise un ajuste de dosis en insuficiencia renal. Debe usarse con precaución en insuficiencia hepática e insuficiencia renal crónica. Sin embargo, varios estudios han demostrado la seguridad y eficacia de repaglinida con un bajo riesgo de hipoglucemias en sujetos ancianos con DM. La necesidad de recibir varias dosis diarias puede reducir la cumplimentación terapéutica. Nateglinida no puede emplearse en combinación con sulfonilureas.

Tiazolidindionas (rosiglitazona y pioglitazona)

Se consideran óptimas para el tratamiento de la DM en los sujetos ancianos debido al escaso riesgo asociado que tienen de producir acidosis láctica e hipoglucemia. Su principal efecto secundario significativo es la ganancia de peso corporal, la cual depende de la dosis y del tiempo y tiene efecto de clase. La magnitud de la ganancia de peso corporal se correlaciona con una mejora en el control metabólico. Los pacientes tratados con pioglitazona durante un periodo de tiempo de tres años ganaron una media de 3,8 kg y 4,8 kg con rosiglitazona durante una media de 4 años de tratamiento. Su em-pleo está contraindicado en los sujetos con insuficiencia cardiaca en clase funcional III y IV. Los resultados de varios ensayos clínicos han observado que aumenta el riesgo de fracturas, especialmente en las mujeres ancianas. También produce efectos beneficiosos sobre el perfil lipídico. Tanto rosi-

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glitazona como pioglitazona reducen los ácidos grasos libres plasmáticos aumentando su aclaramiento y reduciendo la lipolisis. Pioglitazona, ade-más, reduce los triglicéridos plasmáticos un 10-15% y aumenta el colesterol-HDL un 4-7%. Rosiglitazona es un agente terapéutico menos favorable que pioglitazona debido a sus efectos adversos a nivel cardiovascular (infarto agudo de miocardio e ictus) que, además, tiene menos efectos cardiopro-tectores. Por dicho motivo su empleo se ha prohibido en la Unión Europea. Dado que se metabolizan a nivel hepático no deben emplearse en sujetos con enfermedades hepáticas activas y elevación de transaminasas (ALT 2,5 veces por encima del límite superior de la normalidad). Se debe monitorizar la función hepática intermitentemente en los sujetos en los que se empleen tiazolidindionas. Su empleo se ha asociado con un incremento en el riesgo de presentar edema macular y cáncer de vejiga.

Inhibidores de la a-glucosidasa

El empleo de acarbosa y miglitol es mucho más efectivo en cuanto a reducción de la glucemia plasmática en sujetos que siguen una dieta rica en almidón. Producen una reducción moderada de la HbA1c (0,5-0,8%) y pueden usarse como tratamiento combinado. Son muy útiles en los sujetos ancianos dado su escaso riesgo de producir hipoglucemias y el efecto que producen sobre la hi-perglucemia postprandial. Pueden aumentar la sensibilidad a la insulina en los ancianos diabéticos pero su uso se limita por la elevada frecuencia de efectos adversos gastrointestinales como dolor abdominal, flatulencias y diarrea. Se recomienda comenzar con una dosis baja e ir incrementándola progresivamen-te dependiendo de la tolerancia. La dosis de miglitol debe ajustarse en sujetos con aclaramiento de creatinina inferior a 30 ml/min.

Incretinas

Su empleo en ancianos diabéticos es una buena opción debido al bajo riesgo de hipoglucemias que producen, a su perfil de efectos secundarios bastante favorable y a su mecanismo de acción dependiente de la glucosa que limita la aparición de hipoglucemias.

Análogos de GLP-1

Exenatide fue el primer agonista de GLP-1 aprobado en 2005 en Estados Uni-dos. Tiene una vida media prolongada y se administra mediante una inyec-

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ción dos veces al día. Liraglutide es un análogo de GLP-1 de larga duración que puede administrarse mediante una inyección subcutánea una vez al día. En comparación con exenatide, liraglutide es mejor tolerado y produce un control más potente de la glucemia y de los lípidos, además de una mayor pérdida de peso. Ambos fármacos enlentecen el vaciado gástrico e incre-mentan la saciedad dando lugar a una pérdida de peso modesta de 2,5-4 kg en un periodo de 24-30 semanas. Mientras que la pérdida de peso puede ser beneficiosa en sujetos diabéticos con sobrepeso y obesidad, puede ser perjudicial en ancianos frágiles con escasa ingesta calórica y desnutrición. Puede emplearse en monoterapia o en asociación con metformina, sulfoni-lureas y tiazolidindionas. En asociación con sulfonilureas aumenta el riesgo de hipoglucemias y hace necesario un ajuste de la dosis de la sulfonilurea empleada. Aunque la FDA no ha aprobado el uso de exenatide en combina-ción con insulina, varios estudios han demostrado la eficacia y seguridad de dicha combinación. Se han descrito casos de pancreatitis con el empleo de estos fármacos. Su efecto secundario más común son las náuseas efecto que depende de la dosis dependiente y disminuye con el tiempo. No se han en-contrado diferencias en el perfil de seguridad ni en la eficacia entre sujetos ancianos y jóvenes.

Inhibidores de DPP-4

Actualmente están disponibles sitagliptina, vildagliptina, linagliptina y saxagliptina. Estos fármacos son útiles para su empleo en los ancianos debido a sus escasos efectos secundarios a nivel gastrointestinal, su escaso riesgo de hipoglucemias y su neutralidad en cuanto a ganancia o pérdida de peso corporal. En comparación con dosis submáximas de metformina (1.500 mg diarios) los inhibidores e la DPP-4 produjeron un mejor control glucémico, mejor tolerabilidad y menos efectos secundarios. Los cambios en la HbA1c con gliptinas en sujetos mayores de 75 años fueron de -0,9% y -1,1% con terapia asociada a metformina. Estas reducciones fueron simi-lares a las observadas en sujetos con menos de 75 años. Se han comunicado casos de fallo hepático asociado al empleo de vildagliptina. Se recomienda monitorizar la función hepática y si se produce un aumento de AST y ALT igual o superior a 3 veces el límite superior de la normalidad debe suspen-derse. En pacientes con insuficiencia renal moderada el empleo de estos fármacos es considerado eficaz y seguro. La incidencia de efectos adversos es similar en sujetos jóvenes y ancianos.

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Insulina

Es el tratamiento antidiabético más efectivo cuando se alcanza la dosis óptima. La reducción progresiva en el funcionamiento de la célula b con la edad implica que la mayoría de los ancianos diabéticos requerirá tratamien-to con insulina en algún momento. Sin embargo, la insulina se ha infrauti-lizado en los ancianos diabéticos debido a la aparición de hipoglucemias y a la complejidad en su administración. El tratamiento con insulina no debe ser percibido como la última opción terapéutica en el anciano. Los valores de laboratorio como la glucemia plasmática o la HbA1c no deben ser las únicas guías para iniciar tratamiento con insulina. Una de las limitaciones para su empleo incluye la incapacidad para su autoadministración debido a problemas visuales. No se recomienda el empleo de insulina NPH y regular debido a su variable biodisponibilidad y farmacocinética a pesar de la edad. Los análogos de insulina basal de larga duración como glargina o detemir son los agentes de elección en los ancianos debido a su fácil administración y al menor riesgo de aparición de hipoglucemias, fundamentalmente noc-turnas. Las hipoglucemias nocturnas son especialmente peligrosas debido a que pueden no despertar al paciente, esto hace que sea menos probable que sean observadas por otros y contribuye a la morbilidad cardiovascular y a provocar las caídas. En un estudio randomizado llevado a cabo en ancianos diabéticos se comparó la asociación de una dosis única diaria de insulina glargina al tratamiento antidiabético oral en comparación con el aumento de dosis del tratamiento antidiabético oral. La adición de insulina glargina resultó en un menor número de hipoglucemias y en un mejor control glucé-mico. Los análogos de insulina rápida como aspart, lispro y glisulina proveen cobertura postprandial. En los ancianos, suplementar la insulina basal con insulina en las comidas puede ser necesario a medida que declina la función de la célula b a lo largo del tiempo. Aunque los regímenes bolus-basal pue-den ser difíciles de utilizar en los ancianos diabéticos, puede ser adecuado su empleo en ancianos diabéticos seleccionados cuidadosamente con buena capacidad funcional. Si el empleo de múltiples inyecciones diarias con el tratamiento bolus-basal es difícil para el paciente anciano o su cuidador principal, el uso de análogos de insulina premezclada una o dos veces al día es una alternativa aunque los resultados con este último régimen terapéu-tico son limitados. Sin embargo, cuando se comparó el empleo de insulina lispro mix 75%/25% con sulfonilureas en sujetos con edades comprendidas entre los 60 y 80 años se observó una reducción significativa de la HbA1c en el grupo asignado a insulina premezclada (1,1% vs. 0,4%) con una tasa mayor de hipoglucemias. Los nuevos dispositivos para la administración de

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insulina (como los bolígrafos o las plumas) son adecuados y administran una dosis precisa en los ancianos que mejora la adherencia y la calidad de vida.

Conclusiones

• La cifra objetivo de HbA1c a alcanzar debe estratificarse de acuerdo con la fragilidad del paciente diabético anciano: en el anciano frágil esa ci-fra será inferior o igual al 8% y al 7% en el resto de ancianos con buena situación funcional y estado de salud.

• Disponemos de tratamientos para alcanzar las cifras objetivo de control glucémico a la vez que minimizamos el riesgo de sufrir hipoglucemias teniendo en consideración a la hora de elegir un tratamiento factores como la presencia de deterioro cognitivo, la función renal y hepática, la densidad del hueso, el riesgo de caídas y la posible aparición de hi-poglucemias asintomáticas.

• Cuando esté indicado el empleo de insulina, la elección de insulina glar-gina o detemir es más segura que de la NPH.

• Las insulinas prandiales de acción ultracorta son más seguras que las insulinas regulares.

• Los dispositivos para la administración de insulina en bolígrafos re-ducen de manera significativa los errores en la dosis y el riesgo de hipoglucemias.

Comentario

Los sujetos ancianos con DM tienen tasas mayores de muerte prematura, discapacidad funcional y enfermedades crónicas (hipertensión arterial, en-fermedades cardiovasculares e ictus) en comparación con los ancianos no diabéticos. También tienen mayor riesgo de presentar síndromes geriátricos como depresión, incontinencia urinaria, dolor crónico, deterioro cognitivo y caídas frecuentes. Debido a estos cambios relacionados con la edad, la DM en el anciano puede debutar con síntomas diferentes de los clásicos (poliuria, polidipsia, polifagia) lo cual hace en ocasiones más dificultoso su diagnóstico. En ocasiones la aparición de poliuria puede achacarse a

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incontinencia urinaria o a patología prostática en los varones y puede no existir glucosuria en sujetos con insuficiencia renal crónica. Los síntomas de presentación pueden ser la deshidratación, confusión, incontinencia uri-naria, infecciones del tracto urinario, complicaciones debidas a la DM y el deterioro funcional, entre otros. Las hipoglucemias son más frecuentes, especialmente en los sujetos diabéticos de larga evolución.

Aunque existen muchas guías basadas en la evidencia para el manejo de los sujetos con DM, pocas están dirigidas hacia la atención al paciente anciano diabético. Muchas de ellas se basan en opiniones de expertos y no aportan recomendaciones específicas respecto a la cifra objetivo a alcanzar tanto en la glucemia como en la HbA1c en los ancianos. La mayoría de las guías enfa-tizan en el intensivo control de la glucemia y la prevención de las complica-ciones microvasculares. Aunque el control de la glucemia es importante, se observan mayores reducciones de la morbimortalidad tras un óptimo control de otros factores de riesgo cardiovascular (como la hipertensión arterial o la dislipemia). Además, tanto el despistaje y el tratamiento de los síndro-mes geriátricos comunes como la simplificación de la polifarmacia influyen significativamente en la calidad de vida. Debido a la heterogeneidad de los sujetos ancianos, la mayoría de las guías recomiendan individualizar los ob-jetivos en el tratamiento de la DM basándose en la expectativa de vida del paciente, el nivel de salud y social además de las habilidades para el auto-cuidado y la prevención de la aparición de síntomas agudos y complicaciones micro- y macrovasculares. La Sociedad Americana de Geriatría se estableció en 2003 que la cifra objetivo de HbA1c en los ancianos diabéticos con buen estado de salud y buena calidad de vida (con o sin complicaciones microvas-culares) debía ser inferior al 7% y al 8% en aquellos ancianos frágiles con una expectativa de vida inferior a los 5 años en los cuales el riesgo de al-canzar un óptimo control de las glucemias es mayor que el beneficio que les pueda aportar. En el año 2008 el estudio ACCORD mostró que en comparación con el tratamiento habitual, el empleo de un tratamiento intensivo hasta alcanzar cifras normales de HbA1c (6% vs. 7-7,9%) en los sujetos que tenían enfermedad cardiovascular establecida o factores de riesgo cardiovascular adicionales durante tres años y medio incrementó la mortalidad y no redujo de manera significativa la aparición de eventos cardiovasculares mayores. La presencia de hipoglucemias que necesitaran de atención médica para su tratamiento fue superior en el grupo asignado a tratamiento intensivo (HbA1c media de 6,4%) en comparación con el grupo asignado a tratamiento convencional (HbA1c media de 7,5%) y la edad fue un factor predictivo de mortalidad con un incremento del riesgo del 3% con cada aumento en un

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año respecto a la edad basal. También los estudios VADT y ADVANCE demos-traron que un control estrecho de la glucosa (HbA1c 6-7%) en comparación con un control menos estrecho (HbA1c 7-8%) no mejoró los objetivos cardio-vasculares y los sujetos asignados a tratamiento intensivo experimentaron un mayor número de hipoglucemias severas. Sin embargo, los investigadores del estudio VADT sugirieron que un control intensivo precoz de la glucemia podría prevenir la aparición de problemas cardiovasculares en mayor medida que un control intensivo realizado más tardíamente desde el diagnóstico de la DM. La presencia de hipoglucemias en ocasiones limita el poder llevar a cabo un óptimo control de la glucemia. Es más frecuente en los pacientes ancianos debido a la presencia de alteraciones del metabolismo, tanto renal como hepático, el empleo de numerosos fármacos y la escasa adherencia terapéutica además de la pobre o escasa ingesta de alimentos en ocasio-nes. La presencia de comorbilidades (demencia, depresión o ictus) puede enmascarar los síntomas de una hipoglucemia en el paciente anciano. Tanto el aislamiento social como la imposibilidad de recibir un rápido tratamiento para una hipoglucemia pueden dar lugar a consecuencias importantes como daño miocárdico o arritmias. El riesgo que supone un control glucémico es-trecho puede exceder al beneficio y dar lugar a caídas que produzcan daños físicos y otras manifestaciones neuroglucopénicas. Es evidente que un con-trol glucémico intensivo (HbA1c <6% o <6,5%) se asocia a un mayor número de hipoglucemias lo cual puede ser perjudicial en los sujetos ancianos sin aportar beneficio a nivel cardiovascular en comparación con el control glu-cémico habitual. Estos datos hicieron que de manera conjunta la Asociación Americana de Diabetes (ADA), el Colegio Americano de Cardiología (ACC) y la Asociación Americana del Corazón (AHA) establecieran que el riesgo que conlleva un control intensivo de la glucemia en los ancianos frágiles con DM de larga evolución, aterosclerosis y episodios previos de hipoglucemias puede tener mayor peso que el beneficio potencial que pueda aportar. Con-cluyeron que en el anciano frágil el valor objetivo a conseguir de HbA1c debía ser más flexible e individualizado para cada caso particular.

Comentario realizado por Esther Gargallo García

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Manejo de hiperglucemia en pacientes hospitalizados no críticos MANAGEMENT OF HYPERGLYCEMIA IN HOSPITALIZED PATIENTS IN NON CRITICAL CARE SETTING: AN ENDOCRINE SOCIETY CLINICAL PRACTICE GUIDELINEUmpierrez GE, Hellman R, Korytkowski MT, Kosiborod M, Maynard GA, Montori VM, Seley JJ, Van den Berghe G. J Clin Endocrinol Metab 2012;97:16-38.

Introducción

La prevalencia de la diabetes ha alcanzado proporciones epidémicas en Es-tados Unidos, llegando a afectar hasta al 8,3% de la población. La diabetes representa la séptima causa de muerte y la cuarta causa de morbilidad en pacientes hospitalizados.

Existe una clara asociación entre la hiperglucemia en pacientes hospita-lizados no críticos, tanto con como sin diabetes previa, y el aumento de riesgo de complicaciones y de mortalidad. Existe asimismo un gran número de datos observacionales que apoyan la importancia del tratamiento de la hiperglucemia en estos pacientes.

La hiperglucemia se asocia con estancias hospitalarias prolongadas, aumen-to en la incidencia de infecciones, mayor discapacidad tras el alta hospita-laria y aumento de la mortalidad.

Por esta razón The Endocrine Society junto con la American Diabetes As-sociation, la American Heart Association, American Association of Diabetes Educators, European Society of Endocrinology y la Society of Hospital Medicine

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ha elaborado una guía clínico-práctica para el manejo de la hiperglucemia en los pacientes hospitalizados no críticos con el objetivo de mejorar la situación de estos pacientes en el entorno hospitalario.

Diagnóstico y tratamiento de la hiperglucemia

y la diabetes en el entorno hospitalario

La hiperglucemia hospitalaria se define como cualquier valor de glucosa su-perior a 140 mg/dl. En el entorno hospitalario, puede aparecer no solo en pacientes con diabetes, sino también en pacientes sin diagnóstico previo de diabetes y en pacientes con hiperglucemia de estrés, la cual puede presen-tarse durante cualquier proceso agudo y que suele resolverse al alta.

Recomendaciones

• Evaluar la existencia de diabetes en todos los pacientes ingresados en el hospital, y reflejar el diagnóstico en la historia clínica.

• Todos los pacientes ingresados con glucemia venosa superior a 140 mg/dl deben ser monitorizados con glucemia capilar durante 24-48 h y si estos valores se confirman iniciar el tratamiento.

• A los pacientes ingresados previamente normoglucémicos con trata-mientos asociado a hiperglucemia como corticoides, octreótide, nutri-ción enteral o parenteral se les debe monitorizar con glucemias capi-lares durante al menos 24-48 h desde el inicio del tratamiento y si es superior a 140 mg/dl iniciar el tratamiento.

• En los pacientes ingresados con diabetes previa o con hiperglucemia (superior a 140 mg/dl) debe determinarse la HbA1c si esta no se ha rea-lizado en los 2-3 meses previos.

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Monitorización de la glucemia en pacientes ingresados no críticos

Recomendaciones

• La glucemia capilar es el método de elección para la monitorización de pacientes ingresados no críticos.

• En pacientes críticos se prefieren los dispositivos de monitorización de glucosa venosa.

• Las mediciones de glucosa capilar deben coincidir con las ingestas y la toma de medicación.

• Las determinaciones de glucemia capilar se deben hacer antes de las comi-das y antes de acostarse en pacientes con dieta oral y cada 4-6 h e pacien-tes con dieta absoluta o que están recibiendo nutrición enteral continua.

Objetivos glucémicos en los pacientes ingresados no críticos

Recomendaciones

• Glucemia en ayunas o preprandial inferior a 140 mg/dl y glucemia 2 h después de la comida inferior a 180 mg/dl.

• En pacientes con tendencia a la hipoglucemia, enfermedad terminal o con corta esperanza de vida, glucemias inferiores a 200 mg/dl son razonables.

Tratamiento nutricional

Recomendaciones

• La terapia nutricional debe ser un elemento fundamental en el manejo de la hiperglucemia en pacientes hospitalizados.

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• Las dietas ricas en hidratos de carbono facilitan el ajuste de dosis de insulina prandial y disminuyen el número y la gravedad de las hipoglu-cemias hospitalarias.

Transición de casa al hospital

Recomendaciones

• La insulina es el tratamiento de elección como tratamiento de la hiper-glucemia en pacientes hospitalizados.

• Se debe suspender durante, la estancia hospitalaria, el tratamiento con antidiabéticos orales en aquellos pacientes en tratamiento previo con estos.

Terapia farmacológica

La evaluación de la necesidad de modificar las pautas de tratamiento previas es de gran importancia en pacientes ingresados, ya que tanto la patología aguda, como por los cambios de aporte calórico, de actividad física y los cambios en la medicación, pueden afectar a los niveles de glucemia durante la estancia hospitalaria.

Recomendaciones

• Todos los pacientes tratados con insulina previamente deben continuar con pautas de insulina subcutánea durante el ingreso.

• Se deben evitar las pautas de rescate o sliding scales como pauta única de tratamiento con insulina subcutánea.

• Las pautas de insulina subcutánea deben consistir en una insulina basal o intermedia cada 12 o cada 24 h combinadas con insulina rápida o ul-trarrápida administrada antes de las comidas.

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Tabla 1. Ejemplo de pauta bolo-basal en el tratamiento de pacientes con diabetes tipo 2

no crítico

A. Insulina basal: - Suspender antidiabéticos orales y fármacos inyectables no insulínicos al ingreso. - Inicio de la insulina: cálculo de la dosis total

0,2-0,3 U/kg en pacientes: ≥ 70 años y/o filtrado glomerular menor de 60 ml/min. 0,4 U/kg al día en pacientes que no cumplan los criterios previos o que presenten glucemias superiores a 140 mg/ml.0,5 U/kg al día en pacientes que no cumplan los criterios previos y que presenten glucemias entre 201-400 mg/dl.

- Distribuir la dosis total calculada en 50% insulina basal y 50% insulina prandial. - Administrar insulina basal una (glargina/detemir) o dos (detemir/NPH) veces al día, a

la misma hora. - Administrar insulina rápida (prandial) repartida en tres dosis iguales antes de cada

comida. - Ajustar dosis de insulina según los resultados de los controles de glucemia capilar.

B. Suplementos (corrección) de análogos de insulina rápida o insulina regular - Si el paciente come toda o la mayoría de la dieta, administrar insulina regular o

análogos rápidos de insulina antes de cada comida y al acostarse según la tabla 2. - Si el paciente no come, administrar insulina regular cada 6 h o análogos rápidos de

insulina según la columna “sensibles” de la tabla 2. Ajuste de los suplementos de insulina. - Si la glucemia en ayunas y la precomida están persistentemente elevadas y no exis-

ten hipoglucemias, aumentar la escala de insulina de la columna insulino-sensible a la normal o de la normal a la insulino-resistente.

- Si aparece hipoglucemia (inferior a 70 mg/dl), disminuir la insulina regular o los análogos rápidos de insulina de la columna de insulino-resistente a la norma o de la normal a la de insulino-sensible.

Tabla 2. Escala de suplementos (corrección) de insulina

Glucosa (mg/dl) Insulino-sensible Normal Insulino-resistente > 141-180 2 4 6181-220 4 6 8221-260 6 8 10261-300 8 10 12301-350 10 12 14351-400 12 14 16>400 14 16 18

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• La pauta de corrección de insulina debe incluirse dentro del esquema

del régimen de tratamiento insulínico para el tratamiento de aquellos

valores de glucosa superiores al objetivo glucémico deseado.

Transición del hospital a casa

Recomendaciones

• Restituir el tratamiento anterior al ingreso en aquellos pacientes con

buen control metabólico previo y siempre que no existan contraindica-

ciones para ello.

• El inicio del tratamiento con insulina debe realizarse al menos un día

antes del alta del paciente para evaluar la eficacia y la seguridad del

cambio de la transición.

Situaciones especiales

• En pacientes que están en tratamiento con nutrición enteral, nutrición

parenteral o corticoides, independientemente de la historia de diabetes

previa, se deben monitorizar los niveles de glucemia mediante gluce-

mia capilar durante al menos 24-48 h, e iniciar tratamiento si esta es

superior a 140 mg/dl de forma repetida. Se iniciará el tratamiento con

insulina subcutánea si la glucemia sobrepasa los 140 mg/dl.

• En pacientes en tratamiento con corticoides que precisen tratamiento

con insulina, una alternativa a la vía subcutánea de la insulina es la vía

intravenosa, preferentemente en aquellos casos de difícil control.

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Tabla 3. Tratamiento con insulina en pacientes con nutrición enteral

Nutrición enteral continua

Administrar insulina basal una vez (glargina,detemir) o dos veces (detemir/NPH) al día

combinada con insulina regular o análogos rápidos de insulina cada 4 h (lispro,aspart,

glulisina) o 6 h (insulina regular).

Nutrición enteral intermitente

- Administrar insulina basal (glargina,detemir, NPH) en combinación con insulina

regular o análogos rápidos de insulina en el momento de iniciar la nutrición enteral.

- Repetir la dosis de insulina rápida (lispro, aspart, glulisina) cada 4 h o insulina regu-

lar cada 6 h durante el tratamiento con nutrición enteral. Es preferible administrar

la insulina 4 h antes si es un análogo rápido o 6 h si es insulina regular antes de

suspender la nutrición enteral.

Nutrición enteral en bolo

- Administrar insulina rápida regular o análogos de insulina rápida (lispro, aspart,

glulisina) antes de cada bolo de nutrición enteral.

Tabla 4. Principales componentes en la prevención y el manejo de la hiperglucemia

hospitalaria

- Definición específica de hipoglucemia y de hipoglucemia grave.

- Aconsejar la retirada de sulfonilureas y de otros antidiabéticos orales al ingreso.

• Directrices claras para el ajuste de la dosis de insulina y/o la administración de

líquidos destrozados iv tanto para cambios nutricionales programados como para

cambios nutricionales inesperados.

• Instrucciones específicas para reconocer los síntomas de hipoglucemia, su trata-

miento y el tiempo de reevaluación dependiendo de los niveles de glucemia y del

grado de conciencia del paciente.

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Diagnóstico y tratamiento de la hipoglucemia hospitalaria

Recomendaciones

• Poner en marcha protocolos hospitalarios para la detección y el trata-miento de la hipoglucemia hospitalaria que incluyan directrices concre-tas para el personal de enfermería.

Comentario

La hiperglucemia hospitalaria genera un aumento de la morbimortalidad en pacientes ingresados, con el importante gasto sanitario que esto conlleva. El control de la hiperglucemia en pacientes hospitalizados mejora mucho su

Tabla 5. Estrategias de para el tratamiento de la hipoglucemia por el personal

de enfermería

– En pacientes con buen nivel de conciencia y glucemia < 70 mg/dl administrar 15-20

gr de hidratos de carbono de absorción rápida, como:

• 15-20 gr de gel glucosado

• 4-6 onzas de zumo de naranja o manzana

• 6 onzas de refresco con glucosa

• 8 onzas de leche desnatada

– En pacientes con buen nivel de conciencia con glucemia < 70 mg/dl y en dieta abso-

luta administrar 20 ml de suero dextrosado al 50% iv seguido de suero dextrosado al

5% iv a 100 ml/h.

– En pacientes con glucemia < 70 mg/dl con disminución del nivel de conciencia admi-

nistrar 25 ml de suero dextrosado al 50% iv seguido de suero dextrosado al 5% iv a

100 ml/h.

– En pacientes con nivel de conciencia alterado y sin accesos venosos disponibles,

administrar una ampolla de glucagón im

Reevaluar niveles de glucemia cada 15 min y repetir el tratamiento hasta alcanzar

niveles de glucemia superiores a 80 mg/dl.

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pronóstico, independientemente de la patología que genere el ingreso. Sin embargo, es una situación a la que generalmente no se presta la atención adecuada, lo que limita en muchas ocasiones el tratamiento a pautas de rescate que no aseguran un buen control glucémico.

Por tanto, es necesario poner en marcha protocolos de tratamiento de la hi-perglucemia adecuados a los diferentes centros hospitalarios y que permitan a los diferentes especialistas médicos, así como al personal de enfermería, aplicar directrices concretas que faciliten el tratamiento de las distintas situaciones relacionadas con la hiperglucemia hospitalaria.

El tratamiento de elección para el manejo de la hiperglucemia hospitalaria es la insulina. Debe evitarse, salvo en casos muy seleccionados, los antidia-béticos orales, así como los análogos inyectables de GLP-1. La pauta más aceptada en pacientes no críticos es la pauta bolo-basal, más una pauta de ajuste de dosis. Hay que evitar, excepto en pacientes con hiperglucemia transitoria y autolimitada, las pautas de rescate o sliding scales.

La dieta es un elemento esencial en el manejo de la hiperglucemia hospita-laria. Dietas ricas en hidratos de carbono permiten un adecuado ajuste de la dosis de insulina prandial, evitan las hipoglucemias y facilitan la educación diabetológica durante la estancia hospitalaria.

Comentario realizado por Arturo Lisbona Catalán

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Insulina degludec en diabetes tipo 1 Un ensayo clínico randomizado y controlado de un análogo de insulina ultralento comparado con insulina glargina

INSULIN DEGLUDEC IN TYPE 1 DIABETES. A RANDOMIZED CONTROLLED TRIAL OF A NEW-GENERATION ULTRA-LONG-ACTING INSULIN COMPARED WITH INSULIN GLARGINEBirkeland KI, Home PD, Ratner RE, Johansen T, Endahl LA, et al. Diabetes Care 2011;34:661-665.

Introducción

Mejorar el control glucémico retrasa y previene el desarrollo de complicacio-nes macro- y microvasculares de la diabetes tipo 1. Sin embargo, un estre-cho control glucémico se acompaña típicamente del aumento del riesgo de hipoglucemia, lo que genera un impacto significativo en la calidad de vida.

La insulina degludec es un análogo de insulina de nueva generación, de acción ultralarga. Su efecto ultralargo es el resultado de la liberación lenta de monómeros multihexámeros que se forman tras la inyección subcutánea, lo cual se piensa que aportará un mejor control glucémico y un menor riesgo de hipoglucemia.

En este ensayo clínico se comparó la eficacia, la seguridad y la tolerancia de dos diferentes formulaciones de degludec con las de la insulina glargina, ambas en combinación con insulina aspártica como insulina prandial en pa-cientes con diabetes tipo 1.

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Métodos

Se generaron tres grupos de pacientes entre 18-75 años, con diabetes tipo 1 de más de 12 meses de evolución y una HbA1c entre 7-11%, el total de parti-cipantes fue de 178. Se compararon durante 16 semanas dos formulaciones de degludec con insulina glargina (IDegA con la misma concentración que insulina glargina: 600 μmol/l y IDegB: 900 μmol/l).

El objetivo primario fue el porcentaje de HbA1c después de 16 semanas de tratamiento. Objetivos secundarios de eficacia fueron los cambios de las do-sis de insulina basal y prandial, glucosa basal y perfiles de 9 puntos diarios de glucemia capilar.

Los objetivos de seguridad y tolerancia fueron los siguientes: número y gravedad de las hipoglucemias, efectos adversos y aparición de anticuerpos antiinsulina.

Figura 1. Media del cambio de HbA1c desde el inicio.

Semanas desde la aleatorización.

Cam

bio

en l

a H

bA1c (

%)

-0,0

-0,2

-0,4

-0,6

-0,8

0 4 8 12 16

IDeg(A)IDeg(B)IGlar

55

Resultados

• Después de 16 semanas, la media de HbA1c descendió un 0,57 ± 0,76% en el grupo IDegA; 0,54 ± 0,78% en el grupo IDegB y 0,62 ± 0,68 en el grupo IGlar, si bien estas diferencias no son estadísticamente signifi-cativas.

• La glucosa basal descendió en todos los grupos, sin que hubiera diferen-cias significativas entre los tres tratamientos. Los perfiles de glucemia capilar fueron similares.

• El número de hipoglucemias fue menor en los grupos IDegA e IDegB respecto al grupo con glargina, con una reducción del 28% y del 10% respectivamente comparado con el grupo de glargina, pero sin ser estas diferencias estadísticamente significativas. Asimismo, tanto el número de hipoglucemias nocturnas como el número de hipoglucemias sintomá-ticas fue menor en los grupos con degludec frente al grupo con glargina, pero sin hallarse diferencias significativas entre ellos.

• Tampoco se encontraron diferencias significativas en cuanto a la apari-ción de efectos adversos, cambios en el peso, o aparición de anticuer-pos antiinsulina.

Conclusiones

• Durante este ensayo, no se encontraron problemas de seguridad ni to-lerancia relacionados con la insulina degludec. Se alcanzaron niveles similares de HbA1c con dosis comparables de insulina glargina.

• Las tasas de hipoglucemia fueron evidentemente menores con deglu-dec, aunque no se hallaron diferencias significativas, lo que indica un mejor perfil de tolerancia que la insulina glargina.

• Recientemente se ha publicado que la insulina degludec presenta una variabilidad intraindividual significativamente menor que la insulina

56

glargina y se ha propuesto que su mecanismo de liberación prolongada proporciona menos cambios en la tasa de absorción, lo cual produce una actividad más estable que otras formulaciones.

• En resumen, este estudio ha mostrado que la insulina degludec en com-binación con insulina prandial aspártica tiene buena tolerancia y efica-cia en pacientes con diabetes tipo 1 y proporciona un control glucémico comparable al de la insulina glargina, con dosis similares y con una menor tasa de hipoglucemias.

Comentario

Los análogos ultralentos de insulina han proporcionado múltiples ventajas en el tratamiento de la diabetes frente a las insulinas de acción intermedia al permitir un mejor control glucémico, con menores tasas de hipoglucemia.

Actualmente existen varios preparados de insulina ultralenta como la insu-lina glargina o la insulina detemir, con un perfil de tolerancia muy bueno, y que generan tasas de hipoglucemia muy bajas. A pesar de esto, las hipo-glucemias siguen siendo un factor limitante a la hora del ajuste estrecho del control glucémico. Los nuevos análogos, en fase precomercial, parecen aportar resultados muy esperanzadores en cuanto al control glucémico y a la reducción del número y la gravedad de las hipoglucemias, por lo que es necesario que se continúe estudiando estos nuevos preparados depot en ensayos clínicos con mayor número de participantes, durante periodos de tiempo más largos. No olvidemos que la diabetes es una enfermedad crónica cuyas complicaciones aparecen mucho tiempo después de su diagnóstico y que salvo las posibles complicaciones agudas, son las complicaciones ma-cro- y las microvasculares las que generan mayor morbimortalidad en los pacientes con diabetes tipo 1.

Comentario realizado por Arturo Lisbona Catalán

57

Diabetes mellitus, glucosa en ayunas y riesgo de mortalidad por causa específica

DIABETES MELLITUS, FASTING GLUCOSE, AND RISK OF CAUSE-SPECIFIC DEATHThe Emerging Risk Factors Collaboration. N Engl J Med 2011:364;829-41.

La presencia de diabetes mellitus duplica el riesgo de enfermedades vascu-lares y existen cada vez más evidencias de que la diabetes puede asociarse a enfermedades no vasculares, incluyendo asociaciones positivas con ciertos cánceres (ej. hepático) o negativas (ej. próstata). Sin embargo, no está claro si estas asociaciones son directas (debido a la hiperglucemia) o indi-rectas (diabetes como marcador de insulino-resistencia o hiperinsulinemia, que alteran el riesgo de cáncer) o debido a otros factores como la obesidad.

Métodos

Se calculó el riesgo de mortalidad por causa específica en relación con dia-betes o con la glucemia en ayunas. Se obtuvieron y analizaron datos de participantes en 97 estudios prospectivos que habían recogido información sobre el diagnóstico de diabetes o sobre la glucemia en ayunas. Los in-dividuos no habían sido seleccionados por su patología previa (diabetes o enfermedad vascular). Se incluyó un registro de la causa específica de mortalidad clasificada de acuerdo con criterios claramente definidos y que habían acumulado más de 1 año de seguimiento. Hubo 820.900 participan-tes que no tenían enfermedad vascular preexistente conocida y se recogió la edad, sexo, consumo de tabaco, IMC, historia de diabetes o glucemia basal y la causa de la muerte.

58

Resultados

Diabetes y mortalidad

La mortalidad fue más alta entre los diabéticos que entre los no diabéticos (29/1.000 en varones diabéticos vs. 12/1.000 en no diabéticos; y 23/1.000 vs. 7/1.000 en mujeres). Las causas específicas de muerte fueron las si-guientes: cáncer (7/1.000 vs. 4/1.000 en varones y 4/1.000 vs. 3/1.000 en mujeres); vascular (13/1.000 vs. 5/1.000 en varones y 11/1.000 vs. 2/1.000 en mujeres); y muertes por causa no vascular ni por cáncer (6/1.000 vs. 3/1.000 en varones y 6/1.000 vs. 2/1.000 en mujeres).

La diabetes se asoció moderadamente con la mortalidad por cáncer de hí-gado, páncreas, ovario, colorrectal, pulmón, vejiga y mama. Además de con cáncer y enfermedad vascular, la diabetes también se asoció con muerte por enfermedad renal, enfermedad hepática, neumonía, otras enfermedades in-fecciosas, enfermedad mental, enfermedades digestivas no hepáticas, cau-sas externas, autoagresión intencional, enfermedades del sistema nervioso central y enfermedad pulmonar obstructiva crónica.

Glucosa en ayunas y mortalidad

La glucosa en ayunas se asoció de forma no lineal al riesgo de muerte. La glucemia superior a 100 mg/dl se asoció a un aumento del riesgo, pero no así entre 70-100 mg/dl. El hazard risk (HR) fue de 1,05 para muerte por cán-cer; 1,13 para muerte por causa vascular; 1,1 para mortalidad de causa no vascular ni por cáncer y 1,1 para mortalidad por cualquier causa.

Comparado con el grupo de referencia (glucemias entre 70-100 mg/dl), aquellos que tuvieron glucemias basales superiores o iguales a 126 mg/dl tuvieron un HR 1,39 para cáncer; 1,89 para mortalidad vascular y 1,54 para las causas no vasculares ni por cáncer. Entre aquellos con historia de diabetes, el riesgo de muerte de los que tuvieron glucemias basales iguales o superiores a 126 mg/dl o superiores a 126 mg/dl, fue de 2,16 vs. 1,51.

59

Figura 1. Hazard ratios de mortalidad por cáncer y por causas no relacionadas con el cáncer ni vascular entre los participantes con diabetes comparados con no diabéticos. El panel A muestra el riesgo de mortalidad por cáncer y el panel B muestra el riesgo de mortalidad por una causa no relacionada con el cáncer ni vascular.

A. Mortalidad por cáncer Subgrupo Nº muertes HR con diabetes (95% IC)Hígado 533 2,16 (1,62-2,88)Páncreas 2.189 1,51 (1,24-1.83)Ovarios 1.149 1,45 (1,03-2,02)Recto-colon 3.876 1,40 (1,20-1,63)Vejiga 837 1,40 (1,01-1,96)Oral 475 1,38 (0,90-2,12)Melanoma 547 1,36 (0,83-2,23)Riñón 815 1,28 (0,89-1,85)Pulmón 7.823 1,27 (1,13-1,43)Pecho 3.338 1,25 (1,02-1,52)Esófago 795 1,21 (0,86-1,69)Estómago 1.531 1.16 (0,92-1,46)Tejido conectivo 310 1,11 (0,58-2,11)Sangre 3.425 0,93 (0,77-1,13)Próstata 2.217 0,89 (0,71-1,10)Sist. endocrino y nervioso 1.209 0,88 (0,60-1,27)Inespecífico 8.680 1,17 (1,07-1,27)

0,5 1,0 1,5 2,0 2,5 3,0 4,0

B. Mortalidad por causas no relacionadas con el cáncer ni vasculares Subgrupo Nº muertes HR con diabetes (95% IC)Enfermedad renal 686 3,02 (2,39-3,82)Infección (no neumonía) 1.081 2,39 (1,95-2,93)Enfermedad hepática 1.429 2,28 (1,90-2,74)Enfermedades digestivas (no hígado) 2.034 1,70 (1,43-2,04)Caídas 442 1,070 (1,11-2,60)Neumonía 2.893 1,67 (1,45-1,92)Enfermedad mental 1.948 1,64 (1,32-2,02)Autodaño intencionado 963 1,58 (1,16-2,15)Enf. endocrino, metabólico o nutricional 299 1,49 (0,88-2,52)Otras causas externas 4.181 1,36 (1,19-1,56)Enf. sistema nervioso 3.133 1,28 (1,07-1,53)Alzhéimer 1.273 1,21 (0,92-1,59)Otros 2.412 1,72 (1,53-1,93

0,5 1,0 1,5 2,0 2,5 3,0 4,0

Comentarios

La diabetes, además de un exceso de mortalidad vascular, se asocia con un exceso de mortalidad prematura por varios tipos de cáncer, enfermedades

60

Figura 2. Hazard ratios de la mortalidad por cáncer, vascular y por causas no relacionadas con el cáncer ni vasculares.

Historia de diabetes al inicio

Sí No

Haz

ard

rati

o (9

5% I

C)

2,5

2,0

1,5

1,0

0,900 3 4 5 6 7 8 9 10

Glucosa en ayunas (mmol/l)

Mortalidad por cáncer(43 estudios, 12.370 muertes)

2,5

2,0

1,5

1,0

0,900 3 4 5 6 7 8 9 10

Glucosa en ayunas (mmol/l)

Mortalidad por causas no vasculares ni cáncer(42 estudios, 8.380 muertes)

2,5

2,0

1,5

1,0

0,900 3 4 5 6 7 8 9 10

Glucosa en ayunas (mmol/l)

Mortalidad vascular(50 estudios, 16.211 muertes)

infecciosas, causas externas, autoagresión intencional y enfermedades de-generativas. Nuestros resultados sugieren que, de media, un paciente de 50 años con diabetes pero sin historia de enfermedad vascular, fallece 6 años antes que las personas sin diabetes.

61

También hemos encontrado una asociación continua entre glucemias en ayu-nas superiores a 100 mg/dl y el riesgo de mortalidad, lo que apoya la visión de que la hiperglucemia pueda estar directamente implicada. No se observó una alteración apreciable en la asociación entre diabetes y mortalidad tras ajustar por otros factores de riesgo (PA sistólica, adiposidad, biomarcadores de inflamación, insulina o función renal). Estos hallazgos reducen la posi-bilidad de que tales factores constituyan mediadores mayores del exceso de riesgo asociado a la diabetes.

Este estudio indica que la diabetes se asocia moderadamente con la morta-lidad por cáncer de hígado, páncreas, ovario, colorrectal, pulmón, vejiga y mama. Para el carcinoma de páncreas, la diabetes podría ser la consecuencia del cáncer y no la causa. No se encontró asociación entre diabetes y cáncer de próstata, al contrario que en otros estudios.

También se observó una asociación fuertemente positiva entre la mortalidad por enfermedades renales, digestivas e infecciosas que podrían reflejar la asociación con nefropatía, esteatosis hepática y supresión de la inmunidad celular. Además, la asociación de mortalidad por diabetes y daño corporal por causas externas, podría estar relacionada con neuropatía, enfermedad ocular o hipoglucemias. El exceso de mortalidad por autolisis podría relacio-narse con problemas depresivos.

A pesar de la potencia del estudio (123.000 muertes registradas durante más de 12 millones personas/año, en riesgo), existen aspectos residuales de difícil valoración, como dieta, actividad física o el empleo de fármacos hipoglucemiantes, que podrían incrementar o disminuir el riesgo de cáncer (ej. insulina, metformina).

En resumen, la mortalidad prematura como consecuencia de la diabetes se asocia no solo a enfermedades vasculares sino también a varios tipos de cáncer, enfermedades infecciosas, daño corporal por causas externas, sui-cidio y enfermedades degenerativas, independientemente de otros factores mayores de riesgo.

Comentario realizado por Arturo Lisbona Gil

62

Metil-bardoxolona y función renal en enfermedad renal crónica con diabetes tipo 2

BARDOXOLONE METHYL AND KIDNEY FUNCTION IN CKD WITH TYPE 2 DIABETES Pergola P, et al. For the BEAM Study Investigators. N Engl J Med 2011;365:327-36.

La diabetes mellitus es la causa más frecuente de enfermedad renal crónica (ERC). Las complicaciones de la ERC (enfermedad cardiovascular y muerte) ocurren antes de que se desarrolle el fallo renal y son independientes de otros factores de riesgo (ej.: hipertensión arterial, proteinuria). Aunque la progresión de la ERC es enlentecida por el uso de IECA y ARA2, en muchos pacientes esta condición progresa a fallo renal. La inflamación y el estrés oxidativo son factores que contribuyen a la progresión de la enfermedad.

La metil-bardoxolona es un un antioxidante y modulador de la inflamación que activa la vía Keap1-Nrf2, la cual desempeña un importante papel en el mantenimiento de la estructura y función renal. Ha demostrado su eficacia en pacientes con ERC y diabetes tipo 2 en estudios a corto plazo, pero sus efectos a largo plazo y la respuesta en relación a la dosis no han sido de-terminados.

Métodos

En este estudio en fase 2, doble ciego, randomizado y controlado con pla-cebo, fueron asignados 227 adultos con ERC (definido como un filtrado glo-merular [FG], de 20-45 ml/minuto/1,73 m2 de superficie corporal) a recibir

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placebo o metil-bardoxolona a dosis de 25,75 o 150 mg/día en una propor-ción 1:1:1:1. El objetivo primario fue el cambio con respecto al FG basal, con bardoxolona comparado con placebo, a 24 semanas; un objetivo secundario fue el cambio a 52 semanas.

Resultados

Los pacientes que recibieron bardoxolona tuvieron un incremento signifi-cativo del FG estimado, comparado con placebo, a 24 semanas (con una diferencia entre grupos de 8,2 ± 1,5 ml/min en el grupo de 25 mg; 11,4 ± 1,5 ml/min en el grupo de 75 mg y 10,4 ± 1,5 en el grupo de 150 mg; p < 0,001). Este incremento se mantuvo durante las 52 semanas con diferencias de 5,8 ± 1,8 ml/min, 10,5 ± 1,8 ml/min; y 9,3 ± 1,9 ml/min respectivamente.

Los efectos adversos en el grupo de bardoxolona fueron leves y dependieron de la dosis. Hipomagnesemia, ligeros incrementos en las concentraciones de alanín-aminotransferasa y efectos gastrointestinales que fueron más fre-cuentes en los pacientes que tomando bardoxolona. Los efectos adversos más frecuentes fueron los espasmos musculares, con una incidencia del 42% en el grupo de 25 mg, 61% en el grupo de 75 mg y 59% en el grupo de 150 mg, comparados con el 18% en el grupo placebo. Los espasmos musculares fueron más frecuentes durante las primeras 12 semanas, afectaron princi-palmente a los gemelos y generalmente se resolvían sin suspender el fár-maco. La hipomagnesemia fue más frecuente entre los pacientes tratados con bardoxolona, pero no parece que tuviera relación con los calambres musculares.

Se produjo una disminución de peso en todos los grupos del estudio que fue más pronunciada cuanto mayor era el IMC inicial; esta reducción de peso fue independiente de la magnitud de modificación del FG.

La incidencia total de efectos adversos graves fue similar en todos los gru-pos. Los eventos que condujeron a la supresión del fármaco por su posible relación con la bardoxolona fueron los siguientes, calambres musculares en 6 pacientes (4%), náuseas y vómitos en 3 pacientes (2%), cambios en el peso en 3 pacientes (2%) y pérdida de apetito en 2 pacientes (1%). Estos eventos se resolvieron al suspender el fármaco.

64

Figura 1. Efectos de la metil-bardoxolona sobre la tasa de filtración glomerular (FG). Se observaron diferencias significativas en el cambio de la tasa de FG con respecto a la basal en cada uno de los grupos con bardoxolona comparados con placebo a las 24 semanas (P< 0,001) y a las 52 semanas (P = 0,002 en el grupo de 25 mg; P < 0,001 para los grupos de 75 y 150 mg).

Comentarios

La inflamación y el estrés oxidativo contribuyen al declinar del FG en pa-cientes con ERC. Por tanto, intervenciones terapéuticas que supriman la inflamación y el estrés oxidativo, podrían estabilizar o mejorar la función renal. La metil-bardoxolona activa la vía Keap1-Nrf2, que regula la inflama-ción y el estrés oxidativo.

En este estudio, el tratamiento con bardoxolona condujo a una significati-va mejoría en el FG en pacientes con ERC y diabetes tipo 2, con un primer efecto a corto plazo durante las 12 primeras semanas y un segundo efecto

1009080706050403020100

0 14 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52

semanasNo. de RiesgoPlacebo 57 56 55 53 54 54 54 53 53 52 53 51 53 52Metil-bardoloxona, 57 53 52 52 52 51 51 49 49 47 48 48 48 4825 mgMetil-bardoloxona, 57 55 51 51 53 52 52 51 48 50 50 48 48 4875 mgMetil-bardoloxona, 56 55 55 54 53 52 52 48 48 47 47 46 46 44150 mg

Med

ia e

stim

ada

FG

(ml/

min

/1,7

3 m

2 )

A

Placebo

25 mg

75 mg

150 mg 0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52

46

40

34

28

0

65

a largo plazo. La mejoría en el FG persistió 4 semanas después de haber suspendido la bardoxolona y aunque son necesarios estudios a más largo plazo, se podría especular que la mejoría es sostenida en el tiempo debido a la disminución de la inflamación y el estrés oxidativo en la ERC. La mejoría del FG ocurrió independientemente de cambios en la excreción de albúmina.

El tratamiento con bardoxolona produjo una mejoría en las concentraciones de urea, ácido úrico, fosfato y magnesio. Los cambios en el ácido úrico, fosfato y magnesio (que son manejados en el túbulo renal) sugieren que la bardoxolona podría tener un efecto directo sobre el transporte de solutos en los túbulos. No hubo correlación entre los cambios en el FG y la presión arterial.

Varios de los efectos adversos más frecuentes son debidos a los efectos far-macológicos de la bardoxolona. La elevación de las aminotransferasas fue transitoria, autolimitada, asintomática y se resolvió sin suprimir el fármaco. Los espasmos musculares no se asociaron con un incremento en la LDH, un marcador de daño muscular, ni con la hipomagnesemia. El lugar donde con más frecuencia se experimentaron los espasmos musculares fueron las pantorrillas. La bardoxolona incrementa la captación de glucosa en los ge-melos de ratones. La captación de glucosa mediada por insulina se asocia con calambres musculares en humanos. La hipótesis sería que los espasmos musculares por bardoxolona tendrían este mecanismo.

En conclusión, los pacientes con ERC avanzada y diabetes tipo 2 que reciben tratamiento con bardoxolona tendrían una mejoría sostenida del FG durante 52 semanas. Este hecho concuerda con una mejoría de la función renal, que tendrá que ser comprobada en ulteriores estudios.

Comentario realizado por Arturo Lisbona Gil

66

Pioglitazona y riesgo de cáncer

En estudios preclínicos, ratas macho tratadas con pioglitazona desarrollaron más tumores vesicales que las tratadas con placebo. Estos resultados no se observaron en ratas hembra ni en ratones de ambos sexos al utilizar dosis elevadas.

En 2003, el organismo estadounidense Food and Drug Administration (FDA) solicitó al laboratorio que desarrolló el fármaco que realizara un estudio de seguridad para dilucidar si el tratamiento con pioglitazona incrementaba el riesgo de cáncer vesical.

Asimismo, el organismo europeo European Medicines Agency (EMA) solicitó a dicho laboratorio un estudio epidemiológico para dilucidar si el tratamiento con pioglitazona incrementaba el riesgo de cáncer en otras localizaciones.

RISK OF BLADDER CANCER AMONG DIABETIC PATIENTS TREATED WITH PIOGLITAZONE: INTERIM REPORT OF A LONGITUDINAL COHORT STUDY

Lewis JD, Ferrara A, Peng T, Hedderson M, Bilker WB, Quesenberry CP Jr, Vaughn DJ, Nessel L, Selby J, Strom BL. Diabetes Care 2011 Apr;34(4):916-22.

Estudio de cohortes realizado con datos obtenidos del registro Kaiser Per-manente Northern California (KPNC), que dan cobertura sanitaria al 30% del área, diseñado con 10 años de duración. Se presentan los resultados provi-sionales obtenidos del análisis a los 5 años de duración, como originalmente se propuso.

No se hizo distinción entre las distintas histologías del cáncer vesical. El grado de afectación se dividió entre local, regional, a distancia o indeter-minado.

67

Para evaluar la posible interferencia de variables de confusión cuyos datos podían estar incompletos o perdidos en los registros, se realizó un estudio de caso-control anidado a la cohorte, asignando de manera aleatoria por cada

Tabla 1. Tasa de incidencia y riesgo relativo de cáncer vesical con el uso de pioglitazona: registro de diabetes KPNC, 1997-2008

Mediana (rango) Hazard ratio Hazard ratio de tasa de (intervalo de (intervalo de incidencia de confianza confianza cáncer vesical al 95 %) ajustado al 95 %) ajustado (por 100.000 por edad y sexo por todas habitantes/año) las variables*

Nunca uso ¶ 68,8 (64,1-73,6) Ref Refde pioglitazonaUso de pioglitazona 81,5 (64,7-98,4) 1,2 (0,9-1,5) ¥ 1,2 (0,9-1,5)Tiempo desde el inicio de pioglitazona (meses)¶<18 67,1 (41,8-92,4) 1,1 (0,8-1,6) 1,2 (0,8-1,7)18-36 85,2 (51,8-118,6) 1,3 (0,9-2,0) 1,4 (0,9-2,1)>36 93,1 (63,5-122,7) 1,3 (0,9-1,8) 1,3 (0,9-1,8)P trend - 0,04 0,07Duración del tratamiento (meses)¶<12 48,4 (29,0-67,8) 0,8 (0,5-1,2) 0,8 (0,6-1,3)12-24 86,7 (52,0-121,4) 1,3 (0,9-2,0) 1,4 (0,9-2,1)>24 102,8 (71,7-133,8) 1,5 (1,1-2,0) 1,4 (1,03-2,0)P trend - 0,02 0,03Dosis acumulada (mg) ¶1-10.500 59,7 (39,0-80,4) 1,0 (0,7-1,4) 1,0 (0,7-1,5)10.501-28.000 76,8 (48,3-105,2) 1,1 (0,8-1,6) 1,2 (0,8-1,8)>28.000 105,9 (68,0143,8) 1,5 (1,1-2,2) 1,4 (0,96-2,1)P trend - 0,05 0,08

*Incluye todas las variables de confusión mencionadas en la tabla 1 en el modelo estadís-tico¶ Nunca uso de pioglitazona fue el grupo de referencia utilizado para calcular el hazard ratio con el uso de pioglitazona y el tiempo, duración y dosis de pioglitazona utilizada¥ Además ajustada por el uso de otras medicaciones para la diabetes

68

caso con cáncer vesical un control del mismo sexo y similar edad y tiempo de entrada en el registro. Datos adicionales del estudio de caso-control como la duración de la diabetes, hábito tabáquico, frecuencia de infecciones del tracto urinario, uso de sondaje permanente y exposición a agentes relacio-nados con el desarrollo de cáncer vesical se recogieron mediante entrevistas telefónicas en el caso de que no apareciesen en el registro. En el análisis estadístico se utilizó el modelo de riesgos proporcionales de Cox.

La cohorte incluyó a 193.099 pacientes, 30.173 de ellos utilizaron pioglita-zona. La mediana del seguimiento de los pacientes que no utilizaron piogli-tazona fue 6,2 años (0,1-11,3). La mediana de seguimiento de los pacientes que utilizaron pioglitazona en algún momento fue 9,3 años (0,1-11,3). La mediana de duración del tratamiento fue 2,0 años (0,2-8,5). Durante el seguimiento hubo 881 casos de cáncer vesical, 90 entre los pacientes que utilizaron pioglitazona y 791 entre los que no la utilizaron. Después de ajustar por edad, sexo y otros tratamientos para la diabetes, hubo una li-gera, aunque no estadísticamente significativa, asociación entre el uso de pioglitazona y el desarrollo de cáncer vesical. El riesgo de cáncer vesical se incrementó con el aumento de dosis y de la duración del tratamiento. Los análisis del estudio caso-control no pusieron de manifiesto interferencias en las posibles variables de confusión estudiadas. Un análisis post hoc puso de manifiesto un mayor riesgo a mayor duración del tratamiento.

COHORT STUDY OF PIOGLITAZONE AND CANCER INCIDENCE IN PATIENTS WITH DIABETES.

Ferrara A, Lewis JD, Quesenberry CP Jr, Peng T, Strom BL, Van Den Eeden SK, Ehrlich SF, Habel LA. Diabetes Care 2011 Apr;34(4):923-9.

Estudio de cohortes realizado con los datos obtenidos del registro KPNC para evaluar si el tratamiento con pioglitazona se asocia con desarrollo de varias clases de cáncer (excluyendo el vesical) tales como: próstata, mama, pul-món, endometrio, linfoma no Hodgkin, páncreas, renal/pelvis renal, recto y melanoma. El análisis estadístico utilizó el modelo de riesgos proporcionales de Cox, con ajustes por edad, sexo, año de entrada en la cohorte, etnia, consumo de tabaco, duración de la diabetes, control glucémico, niveles de creatinina, insuficiencia cardiaca congestiva y empleo de otros fármacos para el tratamiento de la diabetes.

69

Tabla 2. Hazard ratio ajustada* (Intervalo de confianza al 95%) para el uso de pioglitazona y riesgo de cáncer de próstata, m

ama en m

u-jeres, pulm

ón/bronquios, colon, linfoma no H

odgkin, útero, páncreas, riñón/pelvis renal, recto y melanom

a. Registro de diabetes KPNC,

1997-2005

Próstata

Mam

a Pulm

ón/ Colon

Linfoma no

Riñón/

Bronquios

Hodgkin

Útero

Páncreas Pelvis renal

Recto M

elanoma

Personas con 2.105

1.561 1.637

1.260 569

552 431

430 390

373cáncer (n)Pioglitazona

1,0 1,0

1,0 0,9

1,3 1,1

1,2 0,7

1,2 1,3

(0,8-1,2)

(0,8-1,3) (0,8-1,3)

(0,7-1,1) (1,0-1,8)

(0,8-1,5) (0,8-1,7)

(0,4-1,1) (0,8-1,8)

(0,9-2,0)Otra TZD

1,0 0,9

0,9 1,1

0,7 1,2

1,0 1,3

0,7 1,0

(0,7-1,3)

(0,7-1,2) (0,6-1,3)

(0,8-1,5) (0,4-1,2)

(0,8-1,9) (0,6-1,8)

(0,7-2,3) (0,4-1,5)

(0,5-1,8)M

etformina

1,0 0,9

1,0 1,0

1,0 0,9

1,2 1,3

0,9 0,8

(0,9-1,1)

(0,8-1,0) (0,9-1,2)

(0,9-1,2) (0,8-1,2)

(0,8-1,2) (1,0-1,5)

(1,0-1,6) (0,7-1,2)

(0,6-1,1)Insulina

0,8 1,0

1,1 1,1

1,0 1,0

3,1 1,3

1,0 1,1

(0,7-0,9)

(0,9-1,2) (0,9-1,3)

(0,9-1,3) (0,8-1,3)

(0,8-1,3) (2,4-4,0)

(0,9-1,7) (0,7-1,4)

(0,8-1,5)Sulfonilurea

1,0 1,0

1,2 1,0

1,1 1,1

2,3 1,1

1,2 1,3

(0,8-1,1)

(0,8-1,1) (1,0-1,4)

(0,9-1,2) (0,9-1,5)

(0,9-1,4) (1,7-3,2)

(0,8-1,4) (0,9-1,7)

(0,9-1,8)Otro ADO

1,2 0,9

0,9 1,0

1,7 1,0

1,2 0,6

0,5 0,9

(0,8-1,8)

(0,6-1,5) (0,6-1,5)

(0,6-1,7) (1,0-3,1)

(0,5-2,1) (0,6-2,4)

(0,2-1,9) (0,1-1.9)

(0,3-2,3)Nunca m

edicación 0,8

0,9 1,0

1,0 1,0

0,8 0,9

1,2 0,9

1,1para diabetes

(0,7-1,0) (0,7-1,1)

(0,8-1,2) (0,8-1,2)

(0,7-1,4) (0,6-1,1)

(0,6-1,4) (0,8-1,7)

(0,6-1,4) (0,7-1,7)

Nunca dos

1,2 0,9

1,1 1,0

1,2 0,8

2,3 0,8

0,9 1,7

prescripciones (0,9-1,5)

(0,7-1,2) (0,8-1,4)

(0,7-1,4) (0,7-1.9)

(0,5-1,4) (1,4-4,0)

(0.4-1,5) (0,5-1,6)

(1,0-2,9)iguales* Hazard ratio ajustada por edad, uso de otros m

edicamentos para la diabetes, año de entrada en la cohorte, sexo, raza/etnia, renta,

consumo de tabaco, niveles basales de H

bA1C , duración de la diabetes, nuevo diagnóstico de diabetes, niveles de creatinina e insuficien-

cia cardiaca congestiva¶ N

unca uso de pioglitazona como grupo de referencia. El m

ismo m

étodo se utilizó para determinar el hazard ratio de los otros m

edica-m

entos para la diabetesADO

: Antidiabético oral; TZD: Glitazonas

70

De los 252.467 pacientes, 26.364 pacientes recibieron tratamiento con pio-glitazona. Hubo 9.082 diagnósticos de cáncer. La mediana de seguimien-to de los pacientes que no utilizaron pioglitazona fue 3,7 años (0,01-8,5) siendo 2,54 años (0,1-6,2) en aquellos que sí la utilizaron. Hubo un ligero aumento de riesgo de desarrollo de melanoma y linfoma no Hodgkin, y una ligera disminución del riesgo de desarrollo de cáncer renal/pelvis renal, no siendo estas diferencias estadísticamente significativas. Estas asociaciones no aumentaron al analizar el tiempo de utilización de pioglitazona ni la dosis total acumulada.

El poder del estudio para detectar estas posibles diferencias está limitado por el pequeño número de casos de linfoma no Hodgkin, melanoma y carci-nomas renales/pelvis renal.

El uso de sulfonilureas y de insulina se asoció con un aumento de riesgo de desarrollo de cáncer de páncreas, mientras que el uso de insulina se asoció con una disminución del riesgo de desarrollo de cáncer de próstata. El uso de metformina no se asoció con aumento ni disminución del riesgo de desa-rrollo de los cánceres estudiados.

ASSESSING THE ASSOCIATION OF PIOGLITAZONE USE AND BLADDER CANCER THROUGH DRUG ADVERSE EVENT REPORTING

Piccinni C, Motola D, Marchesini G, Poluzzi E. Diabetes Care 2011 Jun;34(6):1369-71.

Se analizaron los registros obtenidos de la base de datos de efectos ad-versos de la Food and Drug Administration estadounidense (FDA Adverse Event Reporting System) para evaluar la posible asociación de empleo de fármacos para el control glucémico y desarrollo de cáncer vesical, utilizan-do el método de caso/no caso, siendo los casos los registros sobre cáncer vesical relacionados con los distintos fármacos y los no casos el resto de los registros sobre esos fármacos. La asociación entre el fármaco y el de-sarrollo de cáncer vesical fue calculada mediante el índice de probabilidad de reacción adversa a medicamento registrado, utilizado como medida de desproporcionalidad.

Entre 2004 y 2009 se recogieron 86.987 reacciones adversas a fármacos an-tidiabéticos, con 37.841 de pioglitazona. Se informó de 93 casos de cáncer

71

vesical (31 casos relacionados con pioglitazona). El riesgo de desarrollo de cáncer con pioglitazona fue significativo con pioglitazona, glipizida y acarbosa.

En el caso de pioglitazona, al estratificar por edad, el riesgo era solo sig-nificativo en pacientes mayores (más de 65 años). Dado el escaso número de casos aparecidos con glipizida y acarbosa, aunque los resultados son estadísticamente significativos, deben considerarse clínicamente poco rele-vantes, ya que podría haber mayor tendencia a informar sobre casos raros.

Tabla 3. Índice de probabilidad de reacción adversa a medicamento registrado de cáncer

vesical para los distintos medicamentos para la diabetes

Sustancia activa Casos* Todas Índice de 95 % Intervalo P ¶ las RAM probabilidad de confianza de reacción adversa a medicamento

Pioglitazona 31 37.841 4,30 2,82-6,52 <0,001Insulina 29 124.873 1,01 0,06-1,55 0,961Metformina 25 138.900 0,73 0,46-1,15 0,158Glimepirida 13 35.388 1,66 0,89-3,01 0,080Exenatida 8 100.946 0,3 0,14-0,64 0,001Glicazida 6 7.560 3,56 1,42-8,39 0,001Glipizida 5 34.816 0,61 0,22-1,54 0,272Sitagliptina 4 11.638 1,51 0,48-4,22 0,416Acarbosa 4 3.479 5,12 1,61-14,33 <0,001Rosiglitazona 4 44.006 0,38 0,12-1,05 0,045Glibenclamida 3 38.214 0,33 0,08-1.06 0.043Nateglinida 2 4.994 1,75 N.D N.DRepaglinida 2 6.060 1,44 N.D N.DFenformina 1 65 68,3 N.D N.DVoglibosa 1 2.938 1,48 N.D N.DOtros 0 7.367 N.D N.D N.DTotal 138 599.085

RAM: Reacción adversa a medicamento; ND: No disponible* casos de cáncer vesical¶ corrección de Mantel-Haenszel

72

Teniendo en cuenta, entre otras, la información aquí expuesta, la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios recomendó, en nota apa-recida el 21/07/2011, a los profesionales sanitarios lo siguiente:

• No prescribir medicamentos que contengan pioglitazona a pacientes que hayan padecido o padezcan en la actualidad cáncer de vejiga ni a pacientes con hematuria macroscópica no filiada.

• Evaluar los factores de riesgo que presente el paciente para desarrollar cáncer de vejiga antes de iniciar el tratamiento con pioglitazona. Esto es especialmente relevante en la población anciana, dado que el riesgo de cáncer de vejiga aumenta con la edad. Por ello, se debe valorar con

Tabla 4. Análisis estratificado por edad, sexo y eventos por año del índice de probabilidad

de reacción adversa a medicamento registrado para la relación entre pioglitazona y cáncer

vesical

Pioglitazona Casos* Todas RAM Índice de 95% intervalo PMH

probabilidad de de confianza reacción adversa a medicamento registrado

SexoMasculino 23 16.867 3,86 2,37-6,26 < 0,001Femenino 8 20.974 5,19 2,15-12,11 <0,01Edad65 años 6 22.738 2,42 0,92-5,98 0,038> 65 años 25 15.103 5,10 3,14-8,23 <0,001Eventos/año2004 4 4.221 4,77 1,3-15,88 0,0032005 3 7.581 3,73 0,83-14,35 0,0302006 9 10.415 5,24 2,29-11,64 <0,0012007 5 8.165 3,85 1.26-10,90 0,0042008 6 4.813 5,23 1,85-14,07 <0,0012009 4 2.646 3,10 0,90-9,53 0,029

* Casos de cáncer vesical; RAM: Reacción adversa a medicamento; MH: corrección de Mantel-Haenszel

73

cautela el balance beneficio-riesgo en ancianos antes de iniciar el tra-tamiento con pioglitazona y durante el curso del mismo.

• Los facultativos deben revisar el tratamiento con pioglitazona después de tres a seis meses de comenzar el tratamiento para asegurar que solo continúen con el tratamiento los pacientes que están teniendo un be-neficio clínico suficiente, continuando posteriormente esta evaluación de forma periódica.

Se va a iniciar un estudio epidemiológico paneuropeo con la finalidad de caracterizar más claramente este riesgo, y en particular el periodo en el que éste pudiera ser mayor así como otros factores que pudiesen intervenir en el mismo.

Comentario realizado por José Antonio Rosado Sierra

74

Evidencias aportadas por el estudio ACCORD. Resultados cardiovasculares y mortalidad a largo plazo tras un control intensivo de los niveles de glucosa en pacientes con diabetes mellitus tipo 2

LONG-TERM EFFECTS OF INTENSIVE GLUCOSE LOWERING ON CARDIOVASCULAR OUTCOMESACCORD Study Group. N Engl J Med 2011 Mar 3;364(9):818-28.

Introducción

El estudio ACCORD fue diseñado para evaluar si una estrategia intensiva de control glucémico (hemoglobina glicosilada [HbA1c] < 6%) podría reducir el riesgo cardiovascular de pacientes con diabetes mellitus tipo 2 (DM 2) de mediana edad y ancianos con valores de HbA1c superiores al 7,5%.

Tras una media de 3,5 años de seguimiento, dada la mayor mortalidad en el grupo que recibió terapia intensiva, se decidió discontinuar dicha estrategia de control glucémico, pasando estos pacientes a recibir tratamiento según la estrategia convencional.

En este estudio se presentan los resultados tras 5 años de seguimiento de ambos grupos.

75

Figura 1. Hazard ratios para los objetivos primarios y secundarios predefinidos. El efecto de la

terapia intensiva es mostrado desde la randomización hasta el periodo de transición y desde

la randomización hasta el final del ensayo. Los cuadrados representan los valores y las líneas

horizontales el intervalo de confianza al 95%

Objetivo Intensiva estándar Hazard ratio P Valor (95% Intervalo para de confianza) interacción Nº de eventos (%)

Objetivo Primario

Antes Transición 380 (2,0) 414 (2,2) 0,9 (0,78-1,03) 0,13

Hasta el final del estudio 503 (2,1) 543 (2,2) 0,91 (0,81-1,03) 0,12

Infarto de miocardio no fatal

Antes Transición 207 (1,1) 257 (1,4) 0,79 (0,66-0,95) 0,01

Hasta el final del estudio 287 (1,2) 344 (1,4) 0,82 (0,70-0,96) 0,01

Accidente vascular cerebral no fatal

Antes Transición 72 (0,4) 72 (0,4) 0,99 (0,72-1,38) 0,98

Hasta el final del estudio 82 (0,3) 94 (0,4) 0,87 (0,65-1,17) 0,35

Muerte de causa cardiovascular

Antes Transición 140 (0,7) 109 (0,6) 1,27 (0,99-1,63) 0,07

Hasta el final del estudio 187 (0,7) 144 (0,6) 1,29 (1,04-1,60) 0,02

Muerte por cualquier causa

Antes Transición 283 (1,4) 232 (1,2) 0,03

Hasta el final del estudio 391 (1,5) 327 (1,3) 1,19 (1,03-1,38) 0,02

Objetivo Primario, revascularización u

hospitalización por insuficiencia cardiaca congestiva

Antes Transición 931 (5,3) 955 (5,4) 0,96 (0,88-1,06) 0,43

Hasta el final del estudio 1159 (5,2) 1229 (5,5) 0,93 (0,86-1,01) 0,09

Infarto de miocardio fatal, infarto de miocardio

no fatal o angina inestable

Antes Transición 439 (2,3) 490 (2,6) 0,88 (0,77-1,00) 0,05

Hasta el final del estudio 580 (2,4) 627 (2,6) 0,90 (0,81-1,01) 0,08

Accidente vascular cerebral fatal o no fatal

Antes Transición 78 (0,4) 80 (0,4) 0,97 (0,71-1,33) 0,85

Hasta el final del estudio 91 (0,4) 106 (0,4) 0,86 (0,65-1,13) 0,27

Insuficiencia cardiaca congestiva fatal o no fatal

Antes Transición 189 (1,0) 158 (0,8) 1,19 (0,96-1,47) 0,11

Hasta el final del estudio 232 (0,9) 212 (0,9) 1,09 (0,91-1,32) 0,35

Terapia intensiva mejor Terapia estándar mejor

0,50 1,00 2,00

76

Figura 2.

Objetivo primario Hasta el periodo de transición

Subgrupo Eventos/N Hazard ratio intensiva con respecto a estándar (IC 95%) Valor de PEn conjunto 794/10.251 0,90 (0,78-1,03)Evento cardiovascular previo No 361/6.642 0,79 (0,65-0,98) 0,12 Sí 433/3.609 0,99 (0,82-1,20) Sexo Mujer 239/3952 0,91 (0,71-1,17) 0,92 Hombre 555/6.299 0,90 (0,76-1,06) Edad basal < 65 años 416/6.776 0,94 (0,78-1,15) 0,43 ≥ 65 años 378/3.475 0,84 (0,69-1,03) HbA1C basal ≤ 8 319/4.869 0,74 (0,59-0,92) 0,03 > 8 473/5.360 1,02 (0,85-1,22)Raza No blanco 240/3613 1,06 (0,82-1,36) 0,13Blanco 554/6.638 0,84 (0,71-0,99)

0,50 1,00 2,00

Terapia intensiva mejor Terapia estándar mejor

Muerte

Subgrupo Eventos/N Hazard ratio intensiva con respecto a estándar (IC 95%) Valor de PEn conjunto 515/10.251 1,21 (1,02-1,44)Evento cardiovascular previo No 249/6.642 1,13 (0,88-1,45) 0,46 Sí 266/3.609 1,29 (1,01-1,65)) Sexo Mujer 152/3.952 1,23 (0,90-1.70) 0,90 Hombre 363/6.299 1,21 (0,98-1,48) Edad basal < 65 años 237/6.776 1,42 (1,10-1,84) 0,10 ≥ 65 años 278/3475 1,06 (0,84-1,34) HbA1C basal ≤ 8 223/4869 1,08 (0,83-1,40) 0,24 > 8 292/5.360 1,33 (1,05-1,67)Raza No blanco 149/3.613 1,25 (0,91-1,73) 0,83Blanco 366/6.638 1,20 (0,98-1,47)

0,50 1,00 2,00

Terapia intensiva mejor Terapia estándar mejor

77

Figura 3.

Objetivo primario Hasta el periodo de transición

Subgrupo Eventos/N Hazard ratio intensiva con respecto a estándar (IC 95%) Valor de PEn conjunto 1.046/10.251 0,91 (0,81-1,03)Evento cardiovascular previo No 469/6.642 0,84 (0,70-1,01) 0,25 Sí 577/3.609 0,97 (0,82/1,14) Sexo Mujer 311/3.952 0,91 (0,73-1,14) 0,99 Hombre 735/6.299 0,91 (0,79-1,05) Edad basal < 65 años 564/6.776 0,97 (0,82-1,14) 0,28 ≥ 65 años 482/3.475 0,84 (0,71-1,01) HbA1C basal ≤ 8 423/4.869 0,80 (0,66-0,97) 0,10 > 8 621/5.360 0,99 (0,84-1,16)Raza No blanco 306/3.613 1,07 (0,85-1,34) 0,10Blanco 740/6.638 0,85 (0,74-0,99)

0,50 1,00 2,00

Terapia intensiva mejor Terapia estándar mejor

Muerte

Subgrupo Eventos/N Hazard ratio intensiva con respecto a estándar (IC 95%) Valor de PEn conjunto 718/10.251 1,19 (1,03-1,38)Evento cardiovascular previo No 357/6.642 1,09 (0,88-1,34) 0,21 Sí 361/3.609 1,31 (1,06-1,62) Sexo Mujer 219/3.952 1,23 (0,94-1,60) 0,82 Hombre 499/6.299 1,18 (0,99-1,41) Edad basal < 65 años 339/6.776 1,33 (1,07-1,64) 0,18 ≥ 65 años 379/3.475 1,08 (0,89-1,33) HbA1C basal ≤ 8 299/4.869 1,05 (0,84-1,32) 0,15 > 8 419/5.360 1,31 (1,08-1,59)Raza No blanco 212/3.613 1,24 (0,95-1,63) 0,76Blanco 506/6.638 1,18 (0,99-1,40)

0,50 1,00 2,00

Terapia intensiva mejor Terapia estándar mejor

78

Figura 4.

Nº de eventos /NObjetivo Intensivo Estándar Hazard ratio intensiva Valor de P con respecto a estándar (95% IC)Objetivo Primario

Estudio TA: hasta el periodo de transición

TA intensivo 72/1.178 77/1.184 0,94 (0,68-1,29) 0,13

TA estándar 71/1.193 102/1.178 0,67 (0,49-0,90)

Estudio TA: todo el seguimiento

TA intensivo 102/1.178 106/1.184 0,96 (0,73-1,26) 0,08

TA estándar 100/1.193 137/1.178 0,69 (0,53-0,90)

Estudio lipidos: hasta el periodo de transición

Fibrato 117/1.374 109/1.391 1,08 (0,83-1,40) 0,37

Placebo 120/1.383 126/1.370 0,92 (0,71-1,28)

Estudio Lipidos: todo el seguimiento

Fibrato 150/1.374 141/1.391 1,07 (0,85-1,35) 0,36

Placebo 151/1.383 159/1.370 0,92 (0,74-1,15)

Mortalidad por todas las causasEstudio TA: hasta el periodo de transición

TA intensivo 67/1.178 46/1.184 1,45 (1,00-2,12) 0,03

TA estándar 41/1.193 51/1.178 0,78 (0,52-1,18)

Estudio TA: todo el seguimiento

TA intensivo 86/1.178 64/1.184 1,35 (0,98-1,86) 0,05

TA estándar 67/1.193 77/1.178 0,85 (0,61-1,17)

Estudio lipidos: hasta el periodo de transición

Fibrato 81/1.374 65/1.391 1,26 (0,91-1,74) 0,81

Placebo 94/1.383 70/1.370 1,33 (0,98-1,81)

Estudio lipidos: todo el seguimiento

Fibrato 112/1.374 91/1.391 1,26 (0,95-1,66) 0,81

Placebo 126/1.383 95/1.370 1,32 (1,01-1,72)

Terapia intensiva mejor Terapia estándar mejor

0,25 0,50 1,00 2,00 4,00

79

Metodología

Se reclutaron participantes de edades comprendidas entre los 40 y 79 años de edad diagnosticados de DM2, con una mediana de 10 años de evolución, HbA1c superior al 7,5% y evidencia previa de enfermedad cardiovascular o factores de riesgo para desarrollarla. Fueron aleatorizados a recibir trata-miento intensivo, con un objetivo de HbA1c inferior al 6% o tratamiento convencional, con un objetivo de HbA1c entre 7% y 7,9%.

Dado que los pacientes también habían sido asignados a recibir tratamiento intensivo para control lipídico o para control de tensión arterial, continua-ron el seguimiento hasta el final del estudio planeado de manera original, recogiéndose los resultados clínicos, incluida la variable independiente pri-maria (la compuesta por infarto de miocardio no fatal, accidente vascular cerebral no fatal y muerte de causa cardiovascular) y la mortalidad por cual-quier causa (una de las variables independientes secundarias del estudio).

Se trata, por tanto, de la presentación de los resultados, siguiendo un aná-lisis por intención de tratar, del efecto de un régimen de control glucémico intensivo durante una media de 3,7 años seguido de un régimen de control convencional durante una media de 1,2 años.

Las variables primarias y secundarias fueron adjudicadas por dos personas que no conocían la pertenencia del sujeto a uno u otro grupo. Las muertes fueron revisadas por dos expertos en diabetes (que no conocían la perte-nencia del sujeto a uno u otro grupo) para determinar si fueron causadas por hipoglucemia.

El análisis de los resultados se realizó utilizando el modelo de riesgos propor-cionales de Cox siguiendo el criterio de intención de tratar. Los análisis se realizaron para eventos ocurridos desde la aleatorización hasta el abandono de la estrategia de tratamiento intensivo, y para eventos ocurridos desde la aleatorización hasta el final del estudio planeado de manera original.

80

Resultados

Antes del abandono de la estrategia intensiva la media de la HbA1c en los grupos de tratamiento intensivo y convencional fue 6,4% y 7,5% respectiva-mente. Al final del seguimiento los niveles fueron 7,2% y 7,6% respectiva-mente, sin diferencias en cuanto a los fármacos ni combinaciones de ellos utilizadas ni en cuanto a las tasas de hipoglucemia severa y otros eventos adversos.

Antes del abandono de la estrategia intensiva de tratamiento, la incidencia de la variable primaria entre el grupo de tratamiento intensivo y el de tra-tamiento convencional fue 2,0% por año y 2,2% por año respectivamente (hazard ratio, 0,9; intervalo de confianza al 95%: 0,78 a 1,03, p = 0,132), sin diferencias estadísticamente significativas, y continuó sin diferencias si se tenía en cuenta el periodo completo de observación (hazard ratio; 0,91; intervalo de confianza al 95%: 0,81 a 1,03, p = 0,12).

Dentro de la variable primaria, antes del abandono de la estrategia de con-trol intensivo la tasa de infarto de miocardio no fatal fue inferior de manera significativa en el grupo de tratamiento intensivo mientras que la muerte de causa cardiovascular fue ligeramente superior, sin considerarse estadística-mente significativa. La tasa de mortalidad por cualquier causa fue un 21% mayor en el grupo sometido a tratamiento intensivo.

Desde el comienzo del estudio hasta el final del periodo de observación establecido originalmente la tasa de infarto de miocardio no fatal continuó siendo inferior y la tasa de muerte de causa cardiovascular continuó siendo superior, pero ambas con resultados estadísticamente significativos. La tasa de muerte por cualquier causa fue un 19% superior en el grupo sometido a tratamiento intensivo.

Las tasas durante el periodo desde el abandono de la estrategia de trata-miento intensivo hasta el final del estudio no fueron significativamente diferentes para los resultados primarios ni para la mortalidad por cualquier causa.

81

Hubo una posible diferencia en los resultados primarios en el grupo someti-do a tratamiento intensivo entre los participantes con HbA1c inferior o igual 8 al inicio del estudio si se comparan con aquellos con HbA1c superior al 8%.

No se objetivaron interacciones entre los grupos de control glucémico y control tensional o lipídico con respecto a los resultados primarios.

Sin embargo, sí que hubo una interacción entre el grupo de tratamiento intensivo para el control glucémico y el grupo de tratamiento intensivo para el control de la tensión arterial con respecto a la mortalidad por cualquier causa tanto hasta el abandono de la estrategia intensiva de control glucé-mico como hasta el final del estudio. Antes del abandono de la estrategia de control glucémico intensivo hubo una mayor tasa de mortalidad en el grupo sometido a control glucémico estricto con respecto al grupo sometido a control glucémico convencional entre los participantes asignados a control estricto de tensión arterial, pero no entre los asignados a control de ten-sión arterial convencional.

Comentarios

Los resultados del estudio indican que en pacientes de alto riesgo como es-tos, una estrategia de control intensivo durante una media de 3,7 años con respecto a una estrategia convencional no consiguió disminuir significativa-mente el número de eventos cardiovasculares mayores después de 5 años de seguimiento. Es más, indujo más muertes.

Las interacciones detectadas con respecto a los niveles basales de HbA1c con respecto a los objetivos primarios, y con respecto a la mortalidad por cual-quier causa y la estrategia de control de tensión arterial podrían ser fruto de la casualidad, dada la gran cantidad de pruebas estadísticas realizadas.

Las causas de la mayor mortalidad en el grupo de tratamiento intensivo per-manecen poco claras. Dado el similar porcentaje de hipoglucemias severas tras el abandono de la estrategia intensiva, la hipoglucemia no parece estar implicada, lo cual está en consonancia con análisis adicionales realizados posteriormente. De acuerdo con otros análisis realizados, el grado de re-ducción de la HbA1c no parece estar implicado. Análisis posteriores deberían evaluar posibles explicaciones, como el papel de los fármacos y sus combi-

82

naciones, la ganancia de peso, el relativamente corto periodo de interven-ción (3,7 años de media) y la interacción observada entre las estrategias de control glucémico y tensional con respecto a la mortalidad.

Los resultados del estudio deben interpretarse en relación con las caracte-rísticas de los pacientes y los niveles de HbA1c que se pretendían alcanzar. De hecho, se utilizó la combinación de distintas estrategias de control glu-cémico de una manera no habitual en la práctica clínica diaria. Se desco-noce si esas combinaciones poco convencionales fueron responsables de los resultados obtenidos, y si resultados similares se hubiesen obtenido con los nuevos fármacos existentes en la actualidad, distintas combinaciones de fármacos, nuevas estrategias para el control glucémico o diferentes objeti-vos de HbA1c. Pacientes con DM2 de reciente diagnóstico podrían tener una respuesta diferente a una estrategia de control glucémico intensivo.

Comentario realizado por José Antonio Rosado Sierra

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Evaluación de las recomendaciones de las guías de medicamentos orales para la diabetes mellitus tipo 2. Una revisión sistemática

EVALUATION OF GUIDELINE RECOMMENDATIONS ON ORAL MEDICATIONS FOR TYPE 2 DIABETES MELLITUS. A SYSTEMATIC REVIEWBennett WL, MD, MPH; Odelola OA, MD, MPH; Wilson LM, ScM; Bolen S, MD, MPH; Selvaraj S, BS; Robinson KA, PhD; Bass EB, MD, MPH; Puhan MA, MD, PhD. Ann Intern Med 2012;156:27-36.

Resumen

Las guías de práctica clínica juegan un papel importante para ayudar a ele-gir el tratamiento para los pacientes con diabetes mellitus tipo 2, pero se conoce poco acerca de la calidad de las mismas.

El propósito de este trabajo fue evaluar si las guías clínicas sobre tratamien-to oral para la diabetes tipo 2 son concordantes con una revisión sistemática de la evidencia disponible, realizada en 2007, y si esta concordancia depen-de de la calidad de su proceso de desarrollo. Dos revisores independientes evaluaban si las guías eran concordantes con las siete conclusiones basadas en la evidencia de la revisión sistemática. Once guías cumplieron los cri-terios de inclusión. Siete coincidieron en considerar la metformina como el agente de primera línea. Diez guías coincidieron en que las tiazolidindionas se asocian con tasas mayores de edema y de insuficiencia cardiaca conges-

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tiva. Una no consideró ninguna conclusión basada en la evidencia y cinco guías consideraron las siete conclusiones.

Dos revisores independientemente puntuaban la calidad de la guía clínica usando dos dominios del instrumento Appraisal of Guidelines Research and Evaluation. La calidad del proceso de desarrollo de las guías fue muy hete-rogénea.

Los autores concluyeron que no todas las guías de práctica clínica sobre antidiabéticos orales eran concordantes con la evidencia disponible de una revisión sistemática. Aquellas que recibieron puntuaciones más altas res-pecto a su calidad contenían más recomendaciones concordantes con las conclusiones basadas en la evidencia.

Introducción y métodos

Algunos autores de este artículo habían publicado en 2007 una revisión sistemática sobre los efectos comparativos de los antidiabéticos orales para adultos con diabetes mellitus tipo 2 1,2.

En este trabajo revisaron, de manera sistemática, las guías de práctica clíni-ca con recomendaciones sobre antidiabéticos orales, publicadas con poste-rioridad, para evaluar si eran concordantes con las conclusiones de aquella revisión, valoraron la calidad del proceso utilizado para desarrollarlas y de-terminaron la relación entre la calidad y la concordancia de las guías con las conclusiones basadas en la evidencia.

Se realizó una búsqueda en MEDLINE, CINAHL y otras bases de datos especí-ficas, las guías clínicas realizadas entre julio de 2007 y agosto 2011.

Se confeccionó una lista con las siete conclusiones basadas en la evidencia más importantes de la revisión previa 1,2:

1. La consideración de la metformina como el agente de primera línea.

2. La metformina y las tiazolidindionas se asocian a un menor riesgo de hipoglucemia.

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3. La mayoría de los antidiabéticos orales consiguen una reducción similar en la HbA1c .

4. Las tiazolidindionas se asocian con tasas mayores de edema y de insu-ficiencia cardiaca congestiva al compararlas con otros antidiabéticos.

5. El uso de metformina o acarbosa se asocia con mantenimiento del peso corporal.

6. La relación de rosiglitazona se asocia con el incremento de riesgo de cardiopatía isquémica.

7. La acarbosa se asocia con efectos adversos gastrointestinales.

Se evaluó si las guías incluían y eran congruentes con estas conclusiones. Los autores analizaron la calidad del proceso de realización de las guías utilizando el instrumento AGREE (Appraisal of Guidelines Research and Evaluation) 3, valoran-do las siguientes cuestiones: 1) métodos utilizados para buscar la evidencia; 2) criterios para seleccionarla; 3) métodos utilizados para formular las re-comendaciones; 4) consideración de los beneficios para la salud, efectos se-cundarios y riesgos a la hora de formular las recomendaciones; 5) un vínculo o enlace explícito entre las recomendaciones y la evidencias que la apoyan; 6) revisión externa por expertos y 7) procedimiento para la actualización de la guía.

También evaluaron la “independencia editorial”, con dos ítems: independen-cia con respecto a la organización financiadora y registro de conflictos de intereses de los autores.

Resultados

De las veintidós publicaciones, once cumplieron los criterios de inclusión. El objetivo de ocho de las guías era realizar recomendaciones generales sobre el tratamiento de la diabetes. Las otras tres se centraban en aspectos particulares del mismo (glucemia postprandial, pacientes de edad avanzada, tratamiento durante el Ramadán).

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Concordancia con las conclusiones de la revisión sistemática previa

Cinco guías contenían las recomendaciones de las siete conclusiones de la revisión sistemática de 2007 sobre eficacia comparativa de antidiabéticos orales 1,2:

• ADA (American American Diabetes Association)/EASD (European Associa-tion for the Study of Diabetes) 2008 4,5 y 2009 5,

• National Collaborating Centre for Chronic Conditions 2008 6; NICE (Natio-nal Institute for Health and Clinical Excellence) 2009 7,

• CDA (Canadian Diabetes Association) 2008 8,

• ICSI (Institute for Clinical Systems Improvement) 2009 y 2010,

• Yale Diabetes Center 2009, 2010 y 2011.

La guía AAACE/ACE (American Association of Clinical Endocrinologists/Ame-rican College of Endocrinology) 2009 9 satisfizo seis de las siete recomen-daciones (no consideraba el ítem “la mayoría de medicaciones producen reducciones similares de la HbA1c”).

Siete de las once guías recomendaban la metformina como el agente de primera línea. Nueve guías consideraban que la metformina y las tiazoli-dindionas están asociadas con menor riesgo de hipoglucemia. Diez guías referían que las tiazolidindionas se asocian con mayores tasas de edema e insuficiencia cardiaca congestiva. Ocho hacían referencia a la relación entre rosiglitazona y el riesgo de cardiopatía isquémica. Seis guías mencionaban que la metformina y la acarbosa se asocian con el mantenimiento del peso corporal, y nueve mencionaban que la acarbosa se relaciona con efectos indeseables gastrointestinales.

Síntesis de la evidencia

Siete guías proporcionaban información sobre balance de riesgos-beneficios para los distintos antidiabéticos (entre ellas, ADA/EASD, NICE, CDA y AACE/ACE 2009).

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Seis guías gradaban la fuerza de sus recomendaciones en alguna o en todas las que realizaban (incluyendo ADA/EASD, NICE y CDA).

Calidad del desarrollo de la guía y riesgo de sesgos

Dos guías (NICE y CDA) recibieron la puntuación más alta (4 en una escala de 1 a 4) en los ítems “métodos sistemáticos utilizados para buscar la evi-dencia” y “métodos claramente descritos para la formulación de recomen-daciones”.

La puntuación global del dominio “rigor de desarrollo” osciló entre el 0% y el 100%. La guía NICE recibió la puntuación más alta en este dominio (100%). El segundo lugar en el dominio correspondió a la CDA (97,6%). Las puntuaciones de la guía ADA/EASD 2008 y la de AACE/ACE 2009 fueron, en ambas, 28,6%.

En el dominio de independencia editorial, las guías NICE, CDA y la de la IDF recibieron la máxima puntuación.

Se encontró una relación lineal entre el dominio “independencia editorial” y el “rigor de desarrollo” del instrumento AGREE.

Discusión y comentarios

En esta revisión sistemática de las guías clínicas sobre antidiabéticos ora-les, los autores identificaron once guías que habían sido publicadas durante los cuatro años posteriores a la publicación de una revisión sistemática sobre antidiabéticos orales 1,2. La mayoría de ellas incluían recomendaciones concordantes con las siete conclusiones basadas en la evidencia previamen-te identificadas.

Hay que destacar la heterogeneidad de la guías y que la calidad, en conjunto, fue pobre con respecto al rigor en su proceso de desarrollo, particularmente en la utilización de métodos sistemáticos para identificar las evidencias disponibles, y unas pocas gradaban la fuerza/potencia de sus recomenda-ciones. Además, la mayoría no describían la independencia editorial de los financiadores y los autores no detallaban conflictos de interés potenciales.

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El trabajo tiene limitaciones, que sus autores refieren, entre ellas:

• Se centró en guías que contuvieran recomendaciones sobre antidiabéti-cos orales y no evaluó recomendaciones sobre otras opciones terapéu-ticas como la insulina.

• Puede que aquellas publicadas inmediatamente tras la revisión de 2007 no tuvieran suficiente tiempo para incorporar las evidencias derivadas de la misma.

• Se incluyeron solo las publicadas en lengua inglesa dirigidas a usuarios de Estados Unidos, Reino Unido y Canadá.

• No existe una herramienta estándar para evaluar la calidad de las guías, aunque se utiliza frecuentemente el instrumento AGREE. Utilizaron dos dominios del AGREE porque eran más relevantes para sus propósitos. No se evaluaron otros aspectos de la calidad de las mismas.

El manejo de los pacientes con diabetes mellitus tipo 2, con las múltiples opciones terapéuticas disponibles, hace necesarias herramientas que permi-tan disminuir la variabilidad de la práctica clínica. Las guías clínicas pueden ser de ayuda en este sentido. Se han publicado numerosas guías, confec-cionadas por distintas sociedades científicas e instituciones nacionales e internacionales. Entre las guías clínicas de mayor difusión y uso entre los médicos que atendemos a estos pacientes, están las de la ADA/EASD, NICE, CDA y AACE/ACE. Del trabajo que nos ocupa, es destacable que se trata de la primera revisión de guías sobre diabetes que compara sus recomendaciones con las conclusiones de una revisión sistemática de la evidencia científica disponible.

Los autores encontraron que la guía NICE tenía las puntuaciones más altas en rigor en su desarrollo con el instrumento AGREE (6,10). Tras ella, las que recibieron la puntuación más alta en calidad fueron las de la Canadian Diabetes Association de 2008 6,7,8. Ambas contenían las siete recomendacio-nes concordantes con las conclusiones de la revisión sistemática y ambas obtenían también la máxima puntuación en independencia editorial (100%).

Como se comenta previamente, el trabajo revisado solo contempla guías publicadas en inglés. Existen varias guías editadas en castellano de gran di-

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fusión en nuestro país: GEDEAPS (Grupo de Estudio de Diabetes en Atención Primaria), MSC (Guía del Ministerio de Salud y Consumo) y, sobre todo, la promovida por la SED (Sociedad Española de Diabetes), realizada en colabo-ración con otras nueve sociedades científicas españolas. Estos documentos intentan adaptar las evidencias disponibles y las distintas recomendaciones a la situación en nuestro entorno. No debemos olvidar que, con la ayuda de las guías, la decisión terapéutica definitiva dependerá del médico respon-sable, que deberá individualizar el tratamiento según las características individuales del paciente.

Bibliografía

1. Bolen S, Wilson L, Vassy J, Feldman L, Yeh J, Marinopoulos S, et al. Comparative Effectiveness and Safety of Oral Diabetes Medications for Adults with Type 2 Diabetes. Rockville, MD: Agency for Healthcare Re-search and Quality; 2007.

2. Bolen S, Feldman L, Vassy J, Wilson L, Yeh HC, Marinopoulos S, et al. Systematic review: comparative effectiveness and safety of oral medi-cations for type 2 diabetes mellitus. Ann Intern Med 2007;147:386-99. [PMID: 17638715]

3. Appraisal of Guidelines Research and Evaluation Collaboration. AGREE Instrument. 2010. Accessed at www.agreecollaboration.org/instru-ment/ on 15 September 2011.

4. Nathan DM, Buse JB, Davidson MB, Ferrannini E, Holman RR, Sherwin R, et al. Management of hyperglycemia in type 2 diabetes: a consensus al-gorithm for the initiation and adjustment of therapy: update regarding thiazolidinediones: a consensus statement from the American Diabetes Association and the European Association for the Study of Diabetes. Diabetes Care 2008;31:173-5. [PMID: 18165348]

5. Nathan DM, Buse JB, Davidson MB, Ferrannini E, Holman RR, Sherwin R, et al. Management of hyperglycaemia in type 2 diabetes mellitus: a consensus algorithm for the initiation and adjustment of therapy. Update regarding the thiazolidinediones. Diabetología 2008;51:8-11. [PMID: 18026926].

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6. National Collaborating Centre for Chronic Conditions. Type 2 Diabetes: National Clinical Guideline for Management in Primary and Secondary Care (Update). London: Royal College of Physicians; 2008.

7. Centre for Clinical Practice at NICE. Type 2 Diabetes: Newer Agents. NICE short clinical guideline 87. London: National Institute for Health and Clinical Excellence; 2009. Accessed at www.nice.org.uk/nicemedia/live/12165/44318/44318.pdf on 14 November 2011.

8. Canadian Diabetes Association Clinical Practice Guidelines Expert Com-mittee. Canadian Diabetes Association 2008 clinical practice guidelines for the prevention and management of diabetes in Canada. Can J Diabe-tes 2008;32:S1-201.

9. Rodbard HW, Jellinger PS, Davidson JA, Einhorn D, Garber AJ, Grunber-ger G, et al. Statement by an American Association of Clinical Endocri-nologists/American College of Endocrinology consensus panel on type 2 diabetes mellitus: an algorithm for glycemic control. Endocr Pract 2009;15:540-59. [PMID: 19858063]

10. National Collaborating Centre for Chronic Conditions and the Centre for Clinical Practice at NICE. Type 2 diabetes: The Management of Type 2 Diabetes. NICE clinical guideline 87. London: National Institute for Health and Clinical Excellence; 2009.

Comentario realizado por Luis Hidalgo Rojas y Javier García Alegría

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Inhibidores de la dipeptidil peptidasa-4 en el tratamiento de la diabetes: una revisión comparativa

DIPEPTIDYL PEPTIDASE-4 INHIBITORS IN THE TREATMENT OF TYPE 2 DIABETES: A COMPARATIVE REVIEWDeacon CF. Diabetes Obesity and Metabolism 2011;13:7-18

Resumen

Los inhibidores de la dipeptidil peptidasa-4 (iDPP-4) son una nueva clase de agentes antihiperglucemiantes que fueron desarrollados para el tratamiento de la diabetes tipo 2 (DM2). Están basados en un diseño racional sobre el conocimiento del mecanismo de acción y la estructura del objetivo de la enzima. Aunque los compuestos existentes difieren en composición química, todos ellos son moléculas pequeñas que tienen disponibilidad oral. Existen algunas diferencias entre ellos en términos de absorción, distribución, me-tabolismo y eliminación, así como otras relativas a su potencia y a la du-ración de su acción, pero su eficacia, tanto en términos de inhibición de la actividad plasmática de la DPP-4 y como agentes antidiabéticos, es similar. Estas moléculas logran un control glucémico que reduce tanto la glucemia basal y la postprandial como los niveles de hemoglobina glicada (HbA1c), sin producir ganancia de peso y aparentemente con un perfil benigno de efectos adversos. Actualmente hay pocas evidencias que permitan distinguir, en términos de eficacia y seguridad, a los diferentes inhibidores como agentes antidiabéticos. La experiencia clínica acumulada a largo plazo revelará si existen características clínicamente relevantes asociadas a alguno de los compuestos.

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Comentario

Ha sido muy prolongado el periodo de tiempo en el que las opciones tera-péuticas para la DM2 más allá de la metformina pasaban por emplear una sulfonilurea si no se deseaba insulinizar y se precisaba un efecto hipoglu-cemiante. Esta circunstancia acarreaba consigo los efectos adversos que supone su uso (principalmente riesgo de hipoglucemia y ganancia de peso), pero recientemente se han desarrollado nuevos grupos terapéuticos para intentar suplir estas dificultades. Una de esas nuevas opciones son los iDPP-4, moléculas desarrolladas buscando una diana específica, la inhibi-ción de una enzima que degrada el GLP-1 endógeno, molécula incretínica con múltiples efectos en la regulación de la glucemia plasmática. Las pe-culiaridades de este grupo farmacológico (bajo riesgo de hipoglucemias, efecto neutro en el peso, fácil posología con toma oral, etc.) hacen que sea una opción a tener en cuenta cuando el tratamiento con metformina no logra alcanzar objetivos o cuando esta no se tolera. Es por ello que ante la existencia de diversas moléculas dentro de la familia interese conocer las peculiaridades clínicas y farmacocinéticas, además de la eficacia y seguridad de todas ellas para poder discriminar la indicación de uso de cada una y conocer las preferencias de empleo de cada compuesto.

A este respecto actualmente se dispone de 5 moléculas dentro de la familia de los iDPP-4 (sita-, vilda-, saxa-, alo- y linagliptina, aunque la alogliptina no está comercializada en nuestro medio). Estas moléculas poseen diversas diferencias en cuanto a estructura química, metabolismo, vía de elimina-ción, uso en subpoblaciones específicas, frecuencia de dosificación y selec-tividad en la inhibición de DPP-4, a pesar de lo cual, en lo que se refiere a la eficacia (reducción de HbA1c, tolerabilidad, efectos secundarios y seguridad) no hay diferencias significativas entre los cinco compuestos.

Una de las principales diferencias existentes se da en lo referido a la po-sología por la implicación clínica, que precisa de una administración diaria para todos los compuestos, excepto para la vildagliptina que debe ser admi-nistrada cada 12 horas.

Otra situación clínica de gran trascendencia a la hora de individualizar el tratamiento en el paciente diabético es la insuficiencia renal. A este respec-to destaca linagliptina, con una vía de eliminación preferentemente biliar (menos de un 6% de eliminación renal). Su uso está indicado en cualquier

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estadio de insuficiencia renal sin precisar ajuste de dosis. No obstante, el resto de moléculas iDPP-4 son por norma seguras en esta situación clínica y algunos ya disponen de estudios y trabajos que aprueban su indicación en grados moderados o severos de insuficiencia renal, reduciendo las dosis a emplear (alogliptina ha sido aprobada reduciendo la dosis a la mitad o a un cuarto en IR moderada o severa respectivamente, el resto aún no han sido aprobadas pero cuentan con recomendaciones de expertos que las aprueban con reducción de dosis. Hay trabajos en marcha para confirmar la indica-ción).

Sobre la insuficiencia hepática hay menos datos disponibles, aunque sita-, saxa-, y alogliptina tienen aprobada la indicación para grados leves-mode-rados de fracaso hepático.

En cuanto a la eficacia en el control glucémico, como ya hemos comentado, los cinco compuestos han demostrado equipotencia en este aspecto, todos han sido capaces de reducir las glucemias basales, las postprandiales y la HbA1c (la reducción de la HbA1c es mayor cuanto mayor en la HbA1c basal tal y como se muestra en la figura 1).

Figura 1. Reducción de HbA1c en dependencia de la HbA1c para el conjunto de los trabajos

con iDPP-4.

0,5

0,0

-0,5

-1,0

-1,5

-2,0

-2,5 6, 0 7,0 8,0 9,0 10,0

Hemoglobina glicada basal (%)

Varia

ción

en

la h

emog

lobi

na g

licad

a (%

)

94

En conclusión, parece que más allá de conocer las propiedades y ventajas de los iDPP-4 como grupo, hay escasas evidencias actuales que nos puedan configurar discriminaciones críticas de importancia entre las diferentes mo-léculas de la familia, por lo que debemos esperar a trabajos futuros a largo plazo que, junto con la observación clínica nos permitan hallar elementos clínicamente significativos que los diferencien.

Comentario realizado por Pedro Pablo Casado Escribano

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Horizontes en la investigación terapéutica en diabetes

MANAGEMENT OF TYPE 2 DIABETES: NEW AND FUTURE DEVELOPMENTS IN TREATMENT Tahrani AA, Bailey CJ, Del Prato S, Barnett AH. Lancet 2011;378:182-97.

En este artículo de revisión se detallan las opciones actuales y futuras para conseguir una reducción de la glucosa y mejorar el manejo futuro de los pacientes con diabetes tipo 2 con los tratamientos que se encuentran en desarrollo.

Los nuevos tratamientos pretenderán no solo mantener el control glucémi-co, sino también revertir o detener la pérdida de función de las células ß, ayudar a perder peso, a mejorar la acción insulínica, evitar la hipoglucemia, y ser capaces de mostrar un resultado favorable a largo plazo sobre la enfer-medad cardiovascular.

Los nuevos enfoques para la regulación glucémica incluyen el uso de in-hibidores de la cotransportadora de sodio-glucosa 2 (lo que aumenta la eliminación renal de glucosa) inhibidores de la 11ß-hidroxiesteroide deshi-drogenasa 1 (lo que reduce los efectos de los glucocorticoides en el hígado y la grasa) como opciones más destacables a medio plazo.

Otras opciones que están siendo evaluadas con buenas perspectivas son los antagonistas del receptor de glucagón, y los activadores de la glucoquinasa liberadores de insulina. También los agonistas de los receptores de ácidos grasos acoplados a la proteína G, y los inhibidores del metabolismo de pro-

ducción hepática de glucosa.

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Por otra parte, los pacientes con diabetes tipo 2 suelen tener disfunción de las células a-pancreáticas que se traduce en aumento (o no supresión) de la secreción de glucagón con presencia de hiperglucemia y problemas en la respuesta prandial de GLP-1.

También se ensayan nuevos análogos de la acción insulínica que puedan ser prolongados y replicar algunos de los efectos que se han conseguido en la última decada con la cirugía bariátrica (figura 1).

Los principales objetivos en los que se centra la investigación actual en diabetes se resumen en la tabla 1.

Figura 1. Patogénesis de la diabetes tipo 2.Tomado de DeFronzo RA. From the triumvirate to the ominous octet: a newparadigm for the treatment of type 2 diabetes mellitus. Diabetes 2009;58:773-95.

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Tabla 1. Objetivos actuales en la investigación terapéutica diabetológica

• Fármacos que se dirigen a retrasar la disfunción de las células ß.

• Nuevos tratamientos basados en la acción de incretina y GIP-antagonistas.

• Nuevos análogos prolongaddos de acción insulínica.

• Estimulantes de células ß no incretínicos.

• Fármacos que se dirigen a la disfunción de las células a.

• Fármacos que se dirigen a acciones no insulino-dependientes (inhibidores del cotrans-portador-2 renal de sodio-glucosa [SGLT2]).

• Fármacos que se dirigen a la prevención del síndrome metabólico (inhibidores de la 11ß-hidroxiesteroide-deshidrogenasa-1, moduladores de PPAR duales).

• Fármacos con mecanismos normoglucemiantes no bien conocidos (agonistas de los receptores de dopamina [D2-agonistas], secuestradores de ácidos biliares…).

• Cirugía metabólica.

Conclusiones

La diabetes tipo 2 es una epidemia en rápido aumento, con un grave impacto en las complicaciones vasculares que va a tener consecuencias devastado-ras. Los objetivos del tratamiento futuro de la diabetes (aparte de en la prevención), se centran en identificar nuevos compuestos que sean capaces de controlar la glucosa en sangre con el mínimo riesgo de hipoglucemia y sin aumento de peso, compuestos que sean capaces de preservar la masa de células ß y mostrar un impacto positivo en el riesgo cardiovascular a largo plazo.

Comentario realizado por Pedro Conthe Gutiérrez y Javier Castellanos

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Modelos de riesgo y resultados para la diabetes tipo 2: revisión sistemática

RISK MODELS AND SCORES FOR TYPE 2 DIABETES: SYSTEMATIC REVIEW Noble D, Mathur R, Dent T, Meads C, Greenhalgh T. BMJ 2011;343:d7163 doi: 10.1136/bmj.d7163

Resumen

El objetivo de este trabajo fue evaluar los modelos de riesgo de desarrollar diabetes tipo 2 y la implementación de los mismos en la práctica clínica. Los autores realizaron una revisión sistemática utilizando una metodología estándar, cuantitativa, y otra fundamentalmente cualitativa, denominada “realista”.

Se incluyeron artículos que describían el desarrollo y/o validación externa de modelos y escalas para predecir el riesgo de un adulto de desarrollar dia-betes tipo 2. La búsqueda se realizó en Medline, PreMedline, Embase y bases de datos de Cochrane.

Se revisaron 8.864 títulos, se consideraron 115 artículos, y se incluyeron en la muestra final 43. Estos artículos hacían referencia a 145 modelos y escalas de predicción de riesgo, 94 de las cuales fueron estudiadas en detalle. Ha-bían sido probados en 6,88 millones de participantes seguidos por periodos de hasta 28 años. La heterogeneidad de los estudios excluyó la posibilidad de realizar metaanálisis. Algunos modelos de riesgo mostraban propiedades estadísticas potentes (por ejemplo, buena discriminación y calibración) y habían sido validados externamente en una población diferente. Los mo-delos no mejoraban al añadir marcadores genéticos a los factores clínicos

99

y sociodemográficos. Se identificaron los mecanismos por los que medir el riesgo de desarrollar diabetes podría mejorar los resultados.

Como conclusiones, los autores afirman que se ha realizado mucho trabajo para diseñar modelos y escalas de riesgo de desarrollar diabetes, pero la ma-yoría se usan en escasas ocasiones porque requieren pruebas no rutinarias o fueron desarrollados sin un usuario específico o una clara utilidad.

Dos áreas prometedoras para investigaciones futuras son las intervenciones que promuevan que las personas comprueben su propio riesgo de diabetes y el uso de las escalas de riesgo en bases de datos poblacionales para identi-ficar grupos de alto riesgo para realizar intervenciones de salud.

Introducción

La diabetes tipo 2 es el resultado de la interacción compleja entre genes y agentes ambientales. Los epidemiólogos y estadistas intentan producir mo-delos, presentados como escalas, que reflejen esta complejidad, pero que, al mismo tiempo, sean percibidos como suficientemente simples como para poder ser aplicados en la práctica clínica. Una escala de riesgo para diabetes es un ejemplo de modelo pronóstico. Los autores se propusieron identificar, clasificar y evaluar los modelos y escalas de riesgo para predecir diabetes tipo 2 y la implementación de los mismos en la práctica.

Métodos

Con este objetivo, revisaron la literatura sobre el desarrollo, validación y uso de esas escalas, utilizando dos metodologías: una estándar de revisión siste-mática1,2, con datos cuantitativos sobre las propiedades de los modelos, y otra con los principios de revisión “realista”, una forma de revisión sistemática que utiliza principalmente métodos cualitativos para analizar la relación entre los componentes de la escala de riesgo, el contexto en el que se intenta utilizar, cómo la intervención es percibida y realizada por los médicos, y el resultado3.

Identificaron todos los estudios de cohortes realizados en adultos que hu-bieran desarrollado un nuevo modelo de riesgo para diabetes tipo 2 y/o

100

validado uno ya existente, en población no preseleccionada para factores de riesgo conocidos, y que pudieran ser aplicados en otra. La búsqueda se realizó en Medline, PreMedline, Embase y bases de datos de Cochrane, desde su implantación hasta febrero de 2011.

Se extrajeron los datos sobre los siguientes aspectos: características demo-gráficas de la población, tamaño y duración del estudio, finalización o no del seguimiento, método de diagnóstico de la diabetes, detalles de validación interna o externa, y los componentes utilizados por los autores para expresar las propiedades de la escala, especialmente su calibración y discriminación.

Para el componente cualitativo de la revisión, se extrajeron los datos de las siguientes 7 categorías:

1. Usuarios a los que iba dirigida la escala de riesgo y en qué subgrupos de poblaciones se proponía su uso.

2. Acción propuesta según el resultado del modelo.

3. Mecanismo por el que el autor consideraba que la utilización de la escala podría condicionar mejoría de resultados para los pacientes.

4. Adjetivos utilizados por el autor en la descripción de su modelo de riesgo.

5. Ventajas relativas referidas a sobre cómo y en qué circunstancias, su modelo mejoraba otros previos.

6. Preocupaciones indicadas por los autores sobre sus escalas.

7. Datos sobre su utilización en el mundo real.

Para identificar el seguimiento e impacto de cada modelo de riesgo, se evaluó cualquier descripción de uso del mismo en otra población distinta de aquella en que se había desarrollado y/o validado y el número de citas del artículo en

Google Scholar (Google Académico en la versión en castellano).

101

Resultados

Se revisaron 8.864 títulos, se analizaron en detalle 115 artículos, y quedó una muestra final de 43. Estos artículos describían el desarrollo o validación, o ambos, de 145 modelos de riesgo, 94 de los cuales se seleccionaron para extracción de datos. No se pudo realizar metaanálisis debido a la heteroge-neidad de los estudios. Los modelos habían sido probados en 6,88 millones de participantes, con seguimiento de entre 3 y 28 años. Se completó el seguimiento entre un 54% y un 99% y la incidencia de diabetes varió entre el 1,3% y el 20,9%.

Hallazgos cuantitativos

Algunos modelos de riesgo mostraban propiedades estadísticas potentes (por ejemplo, buena discriminación y calibración) y habían sido validados externamente en una población diferente. En muchos casos, sin embargo, los datos estadísticos aportados eran incompletos; por ejemplo, solo 40 de los 94 modelos cuantificaron de alguna forma la calibración estadística.

En algunos modelos, existía una diferencia marcada entre el número espe-rado y el observado de participantes que desarrollaron diabetes durante el periodo de seguimiento. Las tasas de falsos positivos y negativos en muchas escalas de riesgo hizo cuestionar su utilidad en la práctica clínica.

Ciertos componentes utilizados en algunos modelos (por ejemplo, biomarca-dores) están disponibles raramente en algunos laboratorios y son demasiado caros para su uso rutinario.

Los modelos no mejoraban al añadir marcadores genéticos a los factores clínicos y sociodemográficos4,5.

Hallazgos cualitativos

Sólo unos pocos autores especificaron quién debería usar la escala, en quién y en qué circunstancias. Aunque la mayoría de los autores hacían mención al grupo al que iba dirigida la escala, generalmente lo hacían en términos

102

vagos, como “la población general” o “individuos con mayor probabilidad de desarrollar diabetes”. Siete de los 43 artículos sugerían claramente qué intervención debería ofrecerse y por quién, a las personas con una puntua-ción por encima del punto de corte para alto riesgo; los demás artículos no hacían comentarios al respecto o utilizaban términos vagos como “medidas preventivas”, sin especificar quién debería realizarlas.

Estudios de impacto de las escalas de riesgo en resultados de pacientes

Ninguno de los 43 artículos describía la utilización de la escala en cuestión en una fase de intervención. Los 43 habían sido citados por un total de 1.883 artículos posteriores, pero solo 9 de estos describían la aplicación y uso de la escala de riesgo como parte de un estudio de impacto para cambiar resultados. Estos artículos se referían a siete estudios, de los que, hasta la fecha de la publicación, solo tres habían comunicado resultados definitivos.

Discusión

Existen, actualmente, numerosas escalas de riesgo para diabetes, basadas en datos fácilmente disponibles y proporcionan una estimación buena, pero no perfecta, de la probabilidad de que un adulto desarrolle diabetes en un futuro a medio plazo. Sin embargo, pocos investigadores han desarrollado y validado un modelo robusto, han comunicado minuciosamente sus propie-dades estadísticas y seguido su utilidad a través de estudios de impacto en el mundo real.

Las fortalezas de esta revisión, comentadas por sus autores, son la utiliza-ción de una metodología mixta: métodos de revisión sistemática y métodos “realistas”. La principal limitación es que la presentación y los datos en los estudios analizados variaron tanto que fue difícil determinar numeradores y denominadores razonables para muchos cálculos.

Los autores, deliberadamente, no seleccionan una única escala preferida para determinar el riesgo de diabetes. Afirman que no existe una escala de riesgo universal ideal, ya que la utilidad depende, no solo de sus propieda-

103

des estadísticas sino también de su contexto de utilización, que determina-rá qué tipos de datos van a estar disponibles para ser incluidos. Se destacan, según refieren con un criterio de pragmatismo, 7 modelos de riesgo como los más adecuados para el uso clínico o en salud pública, que ofrecen compo-nentes y propiedades discriminatorias similares, son los siguientes:

1. ARIC (Atherosclerosis Risk in Communities), Germany, Schmidt 20056.

2. Ausdrisk, Australia, Chen 20107,8.

3. Cambridge, Reino Unido, Rahman 20089.

4. FINDRISC, Finlandia, Lindstrom 200310.

5. Framingham, Estados Unidos, Wilson 200711.

6. San Antonio, Estados Unidos, Stern 200212.

7. QDScore, Reino Unido, Hippisley-Cox 200913.

Conclusiones

Existe, actualmente, una amplia variedad de escalas, ninguna de las cuales es perfecta, pero todas ellas tienen fortalezas. Sin embargo, persisten dudas sobre cuál es la mejor forma de realizar una predicción de riesgo y qué hacer con los resultados. Los autores destacan dos áreas prometedoras para inves-tigaciones futuras: 1) las intervenciones que promuevan que las personas comprueben su propio riesgo de diabetes, y 2) el uso de escalas de riesgo en bases de datos poblacionales para identificar comunidades de alto ries-go, evaluar sus necesidades específicas y diseñar intervenciones de salud. El esfuerzo en investigación está pasando de la elaboración de nuevas esca-las de riesgo a la exploración de la mejor manera de usar las que ya tenemos.

104

Comentarios

Entre las aportaciones que realiza el estudio analizado, cabe destacar:

• Los modelos de riesgo para diabetes deben ser sometidos a estudios de impacto, esto es, a estudios sobre el grado de utilización del modelo y si esto condiciona una mejora en resultados. Se encontró escasa evi-dencia de su utilización en una intervención dirigida a reducir el riesgo (se menciona, como único ejemplo, que en Australia, se incentiva a los médicos generales a medir el riesgo de diabetes en adultos de entre 40 y 49 años)8.

Los autores resaltan la importancia de los estudios cualitativos de la utilización de las escalas. Una metodología de este tipo es la evalua-ción “realista”, que considera la interrelación entre contexto, meca-nismo (cómo la intervención es percibida y realizada por los médicos) y resultados. El equipo que realiza el presente trabajo está liderando un estudio internacional para desarrollar estándares de publicación y metodológicos para la revisión “realista”14.

Los autores identificaron un desajuste entre la asunción frecuente de los autores que desarrollan un modelo de riesgo, considerando que su modelo es simple y de fácil uso, y la utilización real de dichos modelos, que sucede muy raramente.

• Aunque este estudio no buscaba componentes genéticos, resaltan que todos aquellos estudios que han incluido marcadores genéticos junto con datos sociodemográficos y clínicos, han encontrado que los marca-dores genéticos añadían poco o nada al modelo global4,5. Por tanto, los datos sociodemográficos y clínicos son mejores predictores del riesgo de diabetes que los marcadores genéticos.

• El volumen de la producción científica sobre modelos y escalas de riesgo para diabetes se ha incrementado a una velocidad creciente. Los estu-dios analizados en este trabajo fueron publicados entre 1993 y 2011, pero la mayoría de ellos aparecieron entre 2008 y 2011. Los datos su-gieren que se publican actualmente nuevos modelos y escalas de riesgo para diabetes a una tasa de aproximadamente uno cada tres semanas.

105

• Sin embargo, las líneas de investigación en este campo están empe-zando a cambiar desde el desarrollo de nuevos modelos estadísticos de riesgo, a explorar cómo utilizar aquellos que ya tenemos y el impacto de las escalas de riesgo en programas de prevención en el mundo real.

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Comentario realizado por Luis Hidalgo Rojas y Javier García Alegría

107

Individualización de los objetivos glucémicos en diabetes tipo 2: Implicaciones de los últimos ensayos clínicos

INDIVIDUALIZING GLYCEMIC TARGETS IN TYPE 2 DIABETES MELLITUS: IMPLICATIONS OF RECENT CLINICAL TRIALS Ismail-Beigi F, Moghissi E, Tiktin M, Hirsch IB, Inzucchi SE, Genuth S. Ann Intern Med 2011;154(8):554-9

Una de las principales decisiones en el abordaje de la diabetes tipo 2 (DM2), es establecer los objetivos de control glucémico. Cada vez se enfatiza más la necesidad de individualizar los objetivos metabólicos; pero no se han esta-blecido métodos para aplicar unos criterios de individualización.

Numerosos ensayos clínicos (ECAs) y estudios observacionales han demos-trado que el control de la glucemia es importante para retrasar o prevenir esta evolución. El UKPDS (United Kingdom Prospective Diabetes Study) fue el pionero al comparar un control glucémico habitual con otro más estricto en diabéticos de debut, mostrando que el control estricto glucémico retra-saba el inicio y la progresión de la albuminuria y la retinopatía, mientras el riesgo de infarto agudo de miocardio (IAM) quedó en el límite de la signi-ficación estadística, si bien fueron confirmados en el seguimiento posterior a los diez años. Más recientemente, en un intento de demostrar si el control óptimo de “casi” normalidad glucémica podría acompañarse de beneficios en la aparición de complicaciones, tres ECA en personas mayores (±60 años) en DM2 evolucionadas con factores de riesgo cardiovascular (FRCV) o ECV previos, pusieron el contrapunto a estos datos, al mostrar que un control más estricto no reducía el riesgo cardiovascular (RCV). Incluso el estudio ACCORD (Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes), tuvo que ser in-terrumpido precozmente a los tres años y medio por el incremento de la

108

mortalidad CV y la no reducción del objetivo primario (IAM, AVC y muerte CV). El ADVANCE (Action in Diabetes and Vascular Disease: Preterax and Diami-cron Modified-release Control Evaluation), y el VADT (Veterans Affairs Diabetes Trial) por su parte, aunque no mostraron aumento en la mortalidad CV, no demostraron mayores beneficios CV en el control glucémico estricto, aunque sí a nivel microvascular (microalbuminuria). Estas evidencias, han sido re-cogidas por las distintas guías de práctica clínica (GPC).

Los autores aclaran que este artículo recoge su propia perspectiva y en modo alguno debe asociarse a una institución u organismo. Destacando que algunas recomendaciones están basadas en criterios clínicos más que en grados de evidencia y en general se han adoptado posiciones conservadoras más cercanas a la seguridad del paciente.

Para establecer unos objetivos glucémicos deberemos tener presentes un conjunto de variables: 1) clínicas y 2) psicológicas y socioeconómicas, cada una de las cuales son propias de cada paciente.

Características clínicas

• Comorbilidad. La presencia de otras enfermedades asociadas que con-dicionen la esperanza de vida y por tanto acorten el periodo previsible de desarrollo de complicaciones deben hacernos establecer un objetivo menos estricto.

• Edad. A menor edad del paciente mayor riesgo acumulado de probabili-dad de aparición de complicaciones. A pesar de que no hay ensayos en pacientes con DM2 de debut menores de 45 años, se propone para ellos un objetivo glucémico próximo a la normalidad.

• Duración de la diabetes. El tratamiento intensivo tiene más probabili-dad de ser beneficioso cuando se aplica al inicio de la evolución.

• Presencia de ECV. Se debe establecer un objetivo menos estricto.

• Presencia de complicaciones microvasculares. Hay que considerar un control más estricto en los sujetos con microalbuminuria sin elevación

109

de la creatinina sérica o en pacientes con retinopatia incipiente. Muy pocos datos indican el beneficio del estricto control glucémico en la progresión de la enfermedad renal una vez que la creatinina está eleva-da por encima de 2,5 mg/dl. Se debe tener especial precaución en los pacientes con neuropatía autonómica por el riesgo de hipoglucemias inadvertidas y muerte súbita.

• Historia de hipoglucemias graves. La presencia de hipoglucemias gra-ves es un marcador de riesgo de futuras hipoglucemias. En estos pacien-tes el objetivo debe ser más laxo.

Características psicológicas y socioeconómicas

• Problemas de seguridad y sistemas de apoyo. La seguridad está muy asociada a las condiciones de vida: vivir solo, sin una rutina diaria, sin relación con familiares, amigos y vecinos sería un criterio para un objetivo menos estricto.

• Efectos adversos de los fármacos. Incluyen la ganancia de peso e hi-poglucemias asociadas a insulinas o sulfonilureas. Edemas, ganancia de peso, insuficiencia cardiaca, fracturas, etc. asociado a glitazonas son algunos de los efectos secundarios de los antidiabéticos. En general, dado que el control intensivo requiere múltiples tratamientos, la aso-ciación de un antidiabético más debe ser cuidadosamente considerada.

• Estado psicológico y cognitivo. La depresión y el deterioro cognitivo, más frecuentes en la población diabética, son un limitante para alcan-zar los objetivos de control.

• Consideraciones económicas. El coste de los fármacos y de las tiras reactivas puede ser una limitación para muchos pacientes.

• Calidad de vida. La diabetes se asocia con una prevalencia entre doble y triple de discapacidad funcional debida a ECV u obesidad. El objetivo último del tratamiento es mejorar la esperanza y la calidad de vida, aspectos a tener en cuenta cuando se definan los objetivos individuales.

110

La tabla 1 resume la propuesta de objetivos según estas condiciones.

Comentario

La estratificación en función de estos factores sugiere unas recomendacio-nes que no siempre tienen evidencias científicas que las avalen. Así, dentro de las características clínicas, la comorbilidad del diabético limita la es-peranza de vida e interfiere en los objetivos de control; la edad y el inicio de la DM2 (debut en individuo joven) precisa un control más estricto para prevenir complicaciones, aunque no se tienen datos por debajo del 45 años; la presencia de enfermedad cardiovascular, historia de IAM… (el control estricto puede aumentar la mortalidad). La presencia de microalbuminuria sin alteración de la creatinina, o la retinopatía precoz, pudieran ser factores que incrementaran el control glucémico. Sin embargo, se apuntan precaucio-nes en pacientes con neuropatía autonómica por el riesgo de hipoglucemias, dada la falta de conciencia de estas. En este aspecto, la hipoglucemia grave sería un capítulo aparte, considerando que es hasta 2-3 veces más frecuente

Tabla 1. Objetivos de HbA1c según las características clínicas del paciente.

Edad Duración DM Macrovasculares Microvasculares Objetivo HbA1c

<45 a Cualquiera No y No o precoz <6,5% Sí y/o Avanzada ˜ 7%

45-65 a Corta No y No o precoz 6,5-7% Larga No y No o precoz ˜7% Cualquiera Establecida y/o Avanzada 7-8%

>65 a Corta No y No o precoz ˜7% Larga No y No o precoz 7-8% Cualquiera Establecida y/o Avanzado ˜ 8%

>75 Cualquiera Cualquiera y/o Cualquiera ˜ 8%o enfermo y cualquier edad

111

en la terapia intensiva y más frecuente en aquellos pacientes con su capaci-dad cognitiva disminuida (personas mayores). Así, los aspectos psicológicos y socioeconómicos que limitarían el autocontrol del diabético serían facto-res a tener en cuenta. Los sistemas de apoyo social y familiar, por ejemplo en una terapia insulínica intensiva, serían fundamentales y limitarían esta estrategia. Los efectos adversos de las distintas medicaciones, sobre todo en presencia de comorbilidad, tal es el caso de las sulfonilureas (SU), glita-zonas (GLI), también serían factores limitantes. El riesgo de la polifarmacia, las consideraciones económicas de los tratamientos antidiabeticos y la cali-dad de vida alcanzada, también deberían considerarse. Los objetivos glucé-micos no deben ser considerados como rígidos, sino que deben adaptarse al estado de salud y condiciones de vida del paciente.

Comentario realizado por Sara Artola Menéndez

112

Resumen de las recomendaciones de la American Diabetes Association (ADA) 2012 para la práctica clínica en el manejo de la diabetes mellitus American Diabetes Association. Standards of Medical Care in Diabetes 2012. Diabetes Care, Volume 35, Supplement 1, January 2012.

Como cada año en el mes de enero, se ha publicado en la revista Diabetes Care1 un suplemento monográfico con las recomendaciones de la American Diabetes Association (ADA) que van dirigidas a proporcionar una actualiza-ción en el manejo de la diabetes y constituyen un referente para su diag-nóstico y tratamiento.

Recogemos únicamente un resumen de dichas recomendaciones en forma de tabla (tabla 1), con los niveles de evidencia de cada actividad.

Tabla 1. Recomendaciones ADA 2012

Recomendaciones

DETECCIÓN Y DIAGNÓSTICO DE DIABETES:

Desde el año 2010 la ADA incorpora el valor de HbA1c ≥6,5% como criterio diag-nóstico

HbA1c ≥6,5%El test debe realizarse en un laboratorio que use un método certificado por el National Glicohemoglobin

Standarized Program (NGSP) y estandarizado según el ensayo Diabetes Control and Complication Trial (DCCT) *

o

113

Tabla 1. Recomendaciones ADA 2012 (continuación)

Recomendaciones

CATEGORÍAS DE RIESGO ELEVADO (PREDIABETES)

CRIBADO DE DIABETES EN PACIENTES ASINTOMÁTICOS

Se podría hacer cualquiera de las 3 determinaciones: HbA1c, glucemia en ayunas o glucemia a las 2 horas del test de sobrecarga oral con 75 g de glucosa (B)

Glucemia plasmática en ayunas ≥ 126 mg/dl. Ayunas significa no tener aporte calórico al menos en 8 horas*

oGlucemia a las 2 horas después del test de tolerancia

oral a la glucosa (TTOG, con 75 g de glucosa ≥ 200 mg/dl*)

oGlucemia ≥ 200 mg/dl en pacientes con síntomas clá-

sicos de hiperglucemia o crisis de hiperglucemia

*En ausencia de síntomas de hiperglucemia los criterios 1-3 deben confirmarse repitiendo el test• En ocasiones se dispone de resultados de dos test

diferentes (por ej.: glucemia en ayunas y HbA1c) de un mismo paciente. Si los resultados de ambos test están por encima del punto de corte se establece el diagnóstico de diabetes. Si son discordantes, se debe repetir el que esté por encima del punto de corte para poder confirmar el diagnóstico. Si esta segunda determinación estuviera por debajo del punto de corte de diagnóstico se recomienda seguimiento del paciente y repetir la prueba en 3-6 meses

1. Glucemia basal alterada (GBA): glucemia plasmá-tica en ayunas 100-125 mg/dl

2. Intolerancia a la glucosa (ITG): glucemia plasmá-tica a las 2 h después del TTOG 140-199 mg/dl

3. HbA1c 5,7-6,4%

• Debe considerarse en todos los adultos con sobre-peso/obesidad (IMC ≥ 25 kg/m2) y con factores de riesgo adicionales:– Sedentarismo– Familiar de primer grado con diabetes– Raza de alto riesgo de diabetes como afroamerica-

nos, latinos, indios americanos...– Diabetes gestacional o macrosomía fetal– HTA (≥ 140/90 mmHg o en tratamiento)

114

Tabla 1. Recomendaciones ADA 2012 (continuación)

Recomendaciones

DETECCIÓN Y DIAGNÓSTICO DE DIABETES GESTACIONAL (DG)

ESTRATEGIAS PREVENTIVAS DEL DESARROLLO DE DM2

• En embarazadas con factores de riesgo, hacer cribado para diabetes en la primera visita prenatal según criterios diagnósticos habituales (B)

• En embarazadas sin factores de riesgo, hacer cribado de diabetesa las 24-28 semanas, utilizando el TTOG con 75 g según los siguientes puntos de corte* (B):

– Ayunas ≥ 92 mg/dl– 1 hora: ≥ 180 mg/dl– 2 horas: ≥ 153 mg/dl

*Para el diagnóstico es suficiente con una determina-ción elevada

• La DG se debe reevaluar a las 6-12 semanas del postparto utilizando un test que no sea la HbA1c (E), y repetir dicha valoración al menos cada 3 años (B)

• Los pacientes que pertenecen a los grupos de ries-go elevado de desarrollo de diabetes, GBA (E), ITG (A) o HbA1c 5,7-6,4% (E), deben ser incluidos en un programa de seguimiento para pérdida de 7% del peso corporal y aumento de la actividad física de,

– HDL-c < 35 mg/dl y/o TG > 250 mg/dl– Síndrome de ovario poliquístico– GBA, ITG o HbA1c ≥5,7%– Patologías asociadas a resistencia a la insulina

(acantosis nigricans, obesidad grave)– Historia de enfermedad cardiovascular (ECV)

• Los sujetos con prediabetes o riesgo de desarrollar diabetes (DM2) deberán realizar el cribado anual-mente

• En ausencia de los criterios anteriores, el cribado debe comenzar a los 45 años (B), y se repetirá cada 3 años (E)

• Si se identifica riesgo de diabetes hay que valorar y tratar, si fuera necesario, otros FRCV (B)

115

Tabla 1. Recomendaciones ADA 2012 (continuación)

Recomendaciones

al menos, 150 min/semana de actividad moderada como caminar

• Se mantiene la recomendación de considerar el tratamiento con metformina, además del consejo sobre estilo de vida, en aquellos con ITG (A), GBA (E), o una HbA1c(E) entre 5,7-6,4%, y especialmen-te si además se asocia IMC superior a 35 kg/m2, menos de 60 años, y antecedentes de DG (A)

CONTROL GLUCÉMICO:

AUTOMONITORIZACIÓN

HbA1c

La HbA1c refleja la media de glucemia (tabla 2) y tiene un alto valor predictivo para las complicaciones de la diabetes. Debería ser determinada de rutina en todos los diabéticos, en la valoración inicial y como parte de sus controles

En los pacientes en tratamiento con múltiples dosis de insulina o que usen bombas de insulina, la automonito-rización de glucemia capilar debe hacerse al menos 3 veces al día (B):• En el resto de pacientes la automonitorización

puede ser útil para valorar el éxito del tratamiento, si bien la frecuencia y horarios óptimos no están claros y varios estudios recientes cuestionan la utilidad clínica y el coste-efectividad (E)

• Los pacientes deben ser instruidos sobre cómo uti-lizar los datos para ajustar la ingesta de alimentos, el ejercicio o el tratamiento farmacológico para conseguir objetivos concretos y dicho conocimien-to debe ser reevaluado periódicamente (E)

• Se recomienda la determinación de HbA1c al menos 2 veces al año en pacientes que han conseguido los objetivos de tratamiento, y 4 veces al año en pacientes en los que ha habido cambios de trata-miento o no están en objetivos glucémicos (E)

La HbA1c no ofrece una medida de la variabilidad glucé-mica y las hipoglucemias, por lo que en pacientes con tendencia a una gran variabilidad glucémica (diabetes mellitus tipo 1 [DM1– o DM2] con deficiencia insulínica severa) es más adecuado combinar los resultados de la automonitorización con la HbA1c

116

Tabla 1. Recomendaciones ADA 2012 (continuación)

Recomendaciones

OBJETIVOS GLUCÉMICOS

HbA1c < 7%

Glucemia preprandial: 70-130 mg/dl

Glucemia postprandial: < 180 mg/dl

TRATAMIENTO FARMACOLÓGICO(tabla 3) :

TRATAMIENTO MÉDICO NUTRICIONAL

• En general una HbA1c ≤ 7% es un objetivo razona-ble (B)

• En pacientes con DM de corta evolución, expectati-va de vida larga, ausencia de ECV; puede intentarse una HbA1c < 6,5% siempre que se consiga sin hipoglucemias graves u otros efectos adversos (C)

• En pacientes con antecedentes de hipoglucemias graves, esperanza de vida limitada, complicaciones avanzadas microvasculares, macrovasculares o con-diciones comórbidas extensas, puede ser adecuado un objetivo menos estricto (HbA1c < 8%) (B)

• Al diagnóstico se iniciará tratamiento con met-formina (salvo contraindicación) junto con las intervenciones sobre los estilos de vida (A)

• En los recién diagnosticados muy sintomáticos y/o con una glucemia o HbA1c elevada, considerar desde el inicio tratamiento con insulina sola o en terapia combinada (E)

• Si no se consiguen los objetivos a los 3-6 meses debe añadirse un segundo fármaco oral, un agonis-ta de los receptores GLP-1, o insulina (E)

Recomendaciones para la pérdida de peso:• A todos los sujetos con sobrepeso/obesidad, DM o

riesgo de DM; se les recomienda perder peso (A)• Una dieta baja en calorías, en hidratos de carbono

o mediterránea puede ser efectiva a corto plazo (hasta dos años) (A)

• Con la dieta baja en hidratos de carbono– Monitorizar el perfil lipídico y la función renal– Monitorizar el aporte de proteínas (en pacientes

con ND)– Ajustar si es necesario el tratamiento hipogluce-

miante

117

Tabla 1. Recomendaciones ADA 2012 (continuación)

Recomendaciones

PREVENCIÓN Y MANEJO DE COMPLICACIONES

A. ENFERMEDAD CARDIOVASCULAR: A1 - HIPERTENSIÓN ARTERIAL:

Objetivos: PAS < 130 mmHg (C) y PAD < 80 mmHg (B)

Recomendaciones de tratamiento:• Con PAS ≥ 140 o PAD ≥ 90 mmHg deberían recibir

fármacos, además de recomendar modificaciones de estilos de vida (A)

• Los estilos de vida incluyen disminuir el peso cor-poral en caso de sobrepeso, reducir el consumo de sal y aumentar el de potasio, moderar el consumo de alcohol e incrementar la actividad física (B)

• El tratamiento farmacológico debe incluir un inhi-bidor de la enzima convertidora de la angiotensina (IECA) o un antagonista de los receptores de la angiotensina (ARA-II)

• Generalmente se requieren dos o más fármacos antihipertensivos a dosis máxima para conseguir los objetivos (B)

• Administrar uno o más fármacos antihipertensivos al acostarse (A)

A2 - DISLIPEMIA:

Objetivos: • El objetivo primario en diabéticos sin ECV, es un

LDL colesterol < 100 mg/dl (A) • En los individuos con ECV, se puede considerar

un objetivo de LDL colesterol < 70 mg/dl, usando dosis altas de estatinas (B)

• Si no se alcanzan los objetivos propuestos con la dosis máxima de estatinas tolerada, puede ser suficiente una reducción de LDL colesterol del 30-40% respecto al basal (A)

• Son deseables niveles de triglicéridos < 150 mg/dl y HDL colesterol > 40 mg/dl en los hombres y > 50 mg/dl en las mujeres. Sin embargo, el obje-tivo de LDL colesterol y el tratamiento con estati-nas siguen siendo la estrategia prioritaria (C)

118

Tabla 1. Recomendaciones ADA 2012 (continuación)

Recomendaciones

Recomendaciones de tratamiento• Se deben introducir modificaciones en los estilos

de vida (MEV), centradas en la reducción de grasas saturadas, grasas trans e ingesta de colesterol; incremento de ácidos grasos omega 3, de alimentos ricos en fibra así como en esteroles y estanoles vegetales; pérdida de peso (si está indicada) y aumento de la actividad física (A)

• Independientemente de los niveles lipídicos basa-les, se añadirán estatinas en pacientes diabéticos:- Con ECV (A) - Sin ECV, mayores de 40 años, y que tengan uno o

más factores de riesgo cardiovascular (FRCV) (A)

A3 - TRATAMIENTO ANTIAGREGANTE:• Considerar tratamiento con aspirina (75-162

mg/día) en prevención primaria en aquellos pacientes con diabetes tipo 1 o tipo 2 y RCV au-mentado (riesgo en 10 años > 10%). Esto incluye a la mayoría de los hombres >50 años o mujeres >60 años que tienen al menos un FRCV mayor adi-cional (historia familiar de ECV, HTA, tabaquismo, dislipidemia o albuminuria) (C)

• No hay suficiente evidencia para recomendar la Aspirina® en prevención primaria en individuos de bajo riesgo, como hombres < 50 años o mujeres < 60 años sin otros FRCV mayores. Para pacientes en ese grupo de edad con múltiples FRCV se requerirá una valoración clínica individualizada (C)

• Se recomienda Aspirina® (75-162 mg/día) en prevención secundaria en individuos con diabetes y antecedentes de ECV (A)

• Para pacientes con ECV y alergia a la Aspirina®, se debería usar clopidogrel (75 mg/día) (B)

• El tratamiento combinado utilizando Aspirina® (75-162 mg/día) y clopidrogel (75 mg/día), es razonable en el primer año después de un síndrome coronario agudo (B)

119

Tabla 1. Recomendaciones ADA 2012 (continuación)

Recomendaciones

MicroalbubinuriaUna albuminuria persistente en el rango de 30-299 mg/24 h (microalbuminuria)ha demostrado ser el estadio inicial de nefropatía diabética en DM1 y un marcador de desarrollo de nefropatía en DM2. La microalbuminuria es también un marcador de incremento del RCV.

A4 - CESE DEL HÁBITO TABÁQUICO:• A todos los pacientes se les debe aconsejar no

fumar (A)

A5 - TRATAMIENTO DE LA ENFERMEDAD CORONARIA:

Recomendaciones:• En pacientes con ECV conocida, se debe conside-

rar el tratamiento con IECA (C), Aspirina® (A); y estatina (A)

• En pacientes con antecedentes de infarto de miocardio, debe incluirse un b-bloqueante hasta al menos dos años después del evento (B)

B. NEFROPATÍA:

Recomendaciones generales:• Optimizar el control de glucemia y de PA para

reducir el riesgo y/o enlentecer la progresión de la nefropatía (A)

Tratamiento:• Para el tratamiento de la micro- o macroalbuminu-

ria deben usarse IECA o ARAII (A)• En pacientes con DM 2, HTA y microalbuminuria,

IECA y ARAII han demostrado retrasar la progre-sión a macroalbuminuria (A)

• En presencia de nefropatía debe iniciarse la res-tricción de proteínas a ≤ 0,8 g/kg peso/día (B)

• Considerar remitir al paciente al nefrólogo cuando el filtrado glomerular sea <60 ml/min o aparezcan dificultades en el manejo de la HTA o la hiperkalie-mia (B)

C. RETINOPATÍA:

Recomendaciones generales:• El control glucémico y de la PA puede reducir el

riesgo y la progresión de retinopatía diabética (RD) (A)

120

Tabla 1. Recomendaciones ADA 2012 (continuación)

Recomendaciones

Cribado:• Realizar una valoración inicial de la oftalmopatía

diabética por un oftalmólogo a los 5 años del diag-nóstico de DM1 y en el momento del diagnóstico de DM2 (B)

• Se recomiendan revisiones anuales tanto en DM1 como DM2. En pacientes sin RD y buen control metabólico, puede ser adecuado revisiones cada 2-3 años (B)

Tratamiento:• La fotocoagulación con láser puede reducir el ries-

go de pérdida de visión en pacientes de alto riesgo (neovascularización central o hemorragia vítrea con cualquier neovascularización retiniana) (A)

• Derivar a un oftalmólogo a aquellos pacientes con edema macular, RD no proliferativa severa o cualquier grado de RD proliferativa (A)

• La presencia de RD no constituye una contraindi-cación para la antiagregación con AAS, puesto que no incrementa el riesgo de hemorragia retiniana (A)

D. NEUROPATÍA:

Recomendaciones:• Se debe realizar despistaje de polineuropatía distal

simétrica (PND) en el momento del diagnóstico y al menos una vez al año, utilizando test clínicos (B)

Diagnóstico de polineuropatía distal simétrica:• Anualmente se recomienda la exploración de

la sensibilidad táctil mediante sensibilidad al pinprick y al monofilamento 5,07-10 g, la sensibi-lidad vibratoria (diapasón de 128 Hz) y el reflejo aquileo

• La combinación de más de un test tiene una sensi-bilidad > 87% para detectar PND

La pérdida de sensibilidad al monofilamento y la reduc-ción de la sensibilidad vibratoria predicen la aparición de úlceras en el pie

121

Tabla 1. Recomendaciones ADA 2012 (continuación)

Recomendaciones

Diagnóstico de neuropatía autonómica:• Investigar la presencia de síntomas de disfunción

autonómica. Las manifestaciones más frecuen-tes son: taquicardia de reposo, intolerancia al ejercicio, hipotensión ortostática, gastroparesia, diarrea, estreñimiento, disfunción eréctil, altera-ciones sudorales, disfunción genito-urinaria y fallo de los mecanismos contrarreguladores de la hipoglu-cemia

Tratamiento sintomático de la PND:• Optimizar el control glucémico evitando los valores

extremos de glucemia• Pacientes con PND dolorosa pueden beneficiarse

del tratamiento de sus síntomas con fármacos como: antidepresivos triciclícos (amitriptilina, nor-triptilina, imipramina), anticonvulsivantes (gaba-pentina, carbamazepina, pregabalina), duloxetina o crema de capsaicina

Tratamiento de la neuropatía autonómica:• Los síntomas de gastroparesia pueden mejorar con

cambios dietéticos, agentes procinéticos como metoclopramida o con eritromicina

• Los tratamientos para la disfunción eréctil pueden incluir los inhibidores de la fosfodiesterasa-5, prostaglandinas intracavernosas o intrauretrales, dispositivos de vacío o prótesis de pene

E. CUIDADO DE LOS PIES:

Recomendaciones: • Realizar un examen de los pies minucioso anual-

mente para identificar factores de riesgo predic-tivos de úlceras o amputaciones. El examen debe incluir la inspección, la palpación de pulsos pedios y la exploración de la pérdida de sensibilidad pro-tectora (monofilamento de 10 g y otro: diapasón de 128 Hz, pinprick, reflejos aquileos o biotensióme-tro (B)

122

Tabla 1. Recomendaciones ADA 2012 (continuación)

Recomendaciones

• Proveer educación en el cuidado general de los pies a todos los pacientes con diabetes (B) y el aborda-je multidisciplinar para las personas con úlceras y pies de alto riesgo (B)

VALORACIÓN DE COMORBILIDADES FRECUENTES (tabla 4)

ESTRATEGIAS PARA MEJORAR LA ATENCIÓN DE LA DIABETES

• Déficit de audición en altas, medias y bajas fre-cuencias, quizá debido a la neuropatía/vasculopa-tía; prevalencia doble respecto a los no diabéticos (NHANES)

• Síndrome de apnea obstructiva del sueño (SAOS). La prevalencia en DM 2 es del 23%. Se considera un FRCV

• Hígado graso no alcohólico (esteatosis hepática). La pérdida de peso, el control glucémico y lipídico mejoran la hipertransaminasemia asociada a la DM 2 y la HTA

• Déficit de testosterona en el hombre. Los niveles de testosterona son menores en presencia de obe-sidad y DM, aunque no se recomienda ni el cribado ni el tratamiento en ausencia de síntomas

• Enfermedad periodontal. Es más grave aunque qui-zá no más prevalente que en la población general. Se asocia al escaso control glucémico, nefropatía y ECV

• Cáncer. La DM (posiblemente solo la tipo 2) se asocia a cáncer hepático de páncreas, endometrio, colorrectal, de mama y vejiga. Se recomienda el cribado según la edad y sexo y modificar los fac-tores de riesgo oportunos (obesidad, tabaquismo, sedentarismo)

• Fracturas. Fractura de cadera en DM1 tiene un RR 6,3 y en DM2 RR 1,7 en ambos sexos

• Deterioro cognitivo La DM se asocia con mayor grado de demencia tipo alzhéimer y vascular

• Debe seguir un modelo de cuidado de crónicos (MCC) que asegure productivas interacciones entre un equipo preparado y proactivo y un paciente informado y activo (A)

123

Tabla 1. Recomendaciones ADA 2012 (continuación)

Recomendaciones

Tabla 2. Correlación entre la HbA1c y la glucemia media

HbA1c (%) Glucemia (mg/dl)

6 126 7 154 8 183 9 212 10 240 11 269 12 298

• Tres objetivos específicos: - Optimizar al proveedor y el trabajo en equipo- Apoyar a los pacientes en el cambio de compor-

tamiento- Cambiar el sistema de atención, centrado en el

paciente

CIRUGIA BARIÁTRICA • Considerarla si DM2 e IMC ≥ 35 kg/m2, especial-mente si la diabetes o las comorbilidades asociadas son difíciles de controlar a pesar del tratamiento farmacológico y de las modificaciones del estilo de vida (B)

124

Tabla 3. Antidiabéticos no insulínicos: características para individualizar el tratamiento

Clase Componentes Mecanismo Acción Ventajas Inconvenientes Coste

Biguanidas Metformina Activa 6Neoglucogénesis - No ganancia peso - Efectos GI Bajo AMPcinasa 6Absorción G - No Hipoglucemia - A. láctica (rara) intestinal 6Mortalidad y ECV - Déficit B12 5Acción insulina - Limitado en ERC

SU Glibenclamida Cierra canales 5Secreción insulina - Bien toleradas - Hipoglucemia Bajo Glipizida KATP de la cel ß 6Mortalidad y ECV - Ganancia peso Gliclazida - Pérdida de Glimepirida preacondicio- namiento isquémico - “Agotamiento” cel ß

Meglitinidas Repaglinida Cierra canales 5Secreción insulina Mayor efecto - Hipog. Medio Nateglinida KATP de la cel ß posprandial ganancia peso - Pérdida de preacondicio- namiento isquémico - Frecuencia de dosis

Glitazonas Pioglitazona Activa la 5Sensibilidad -No hipoglucemia - Ganancia peso Alto transcripción perif. insulina 5cHDL, 6TG - Edema nuclear PPAR γ - I. cardiaca - Fracturas

Inhibidores Acarbosa Inhibe la Enlentece la - Medicación no - Efectos GI Medioα glucosidasa Miglitol α glucosidasa absorción intestinal sistémica - Frecuencia intestinal carbohidratos - 6Gpp de dosis

Agonista Exenatide Activa receptor 5Secreción - Pérdida peso - Efectos GI Altode GLP1 Liraglutide GLP1 de cel ß, insulina - Mejoría potencial - Pancreatitis cerebro, SNA 6Glucagón masa cel ß aguda (glucosa dependiente) - Hiperplasia - Enlentece cel C (lira) vaciamiento gástrico - Inyectable 5Saciedad - Seguridad largo plazo desconocida

iDPP4 Sitagliptina Inhibe DPP4, 5Niveles GLP1 ,GIP -No hipoglucemia - Urticaria/ Alto Vildagliptina prolonga la 5secreción insulina -Efecto neutro peso angioedema Saxagliptina acción de las 6secreción glucagón ocasional Linagliptina incretinas - Pancreatitis endógenas aguda - Seguridad largo plazo desconocida

125

Tabla 4. Comorbilidades frecuentes asociadas a diabetes

• Déficit de audición• Síndrome de apnea obstructiva del sueño (SAOS)• Hígado graso no alcohólico (esteatosis hepática)• Déficit de testosterona en el hombre• Enfermedad periodontal• Algunos tipos de cáncer• Fracturas • Deterioro cognitivo

Comentario realizado por Lourdes Barutell Rubio, Rosario Serrano Martín y Sara Artola Menéndez

126

Efectividad de las intervenciones sobre el estilo de vida de los individuos con obesidad severa y diabetes tipo 2: Resultados del estudio Look AHEAD EFFECTIVENESS OF LIFESTYLE INTERVENTIONS FOR INDIVIDUALS WITH SEVERE OBESITY AND TYPE 2 DIABETES: RESULTS FROM THE LOOK AHEAD TRIALUnick JL, Beavers D, Jakicic JM, Kitabchi AE, Knowler WC, Wadden TA, Wing RR; Look AHEAD Research Group. Diabetes Care 2011;34 (10):2152-7

Aunque la prevalencia de sobrepeso y obesidad moderada ha comenzado a estabilizarse en los últimos años, las cifras de obesidad mórbida IMC supe-riores a 40 kg/m2 continúan en aumento. Se estima que en Estados Unidos la prevalencia de obesidad mórbida alcanzará un 52% en 5 años. En el pasado los sujetos con obesidad superior a 40 kg/m2 eran excluidos de la mayoría de los ensayos, bien por la propia obesidad extrema o por otras comorbilidades, asumiendo que este grupo de población no podía ser tratado de forma eficaz con intervenciones sobre los estilos de vida. En general, se consideraba que la cirugía bariátrica era la opción recomendada. Pero, aunque es efectiva en la reducción del peso y en la mejoría de muchos factores de riesgo car-diovasculares (FRCV) se limita al 1% de los obesos mórbidos, de ahí que se replanteen otras estrategias sobre estilos de vida.

El Look AHEAD (Action for Health in Diabetes) es un estudio multicéntrico, controlado, aleatorizado, diseñado para determinar si la pérdida de peso intencionada a largo plazo combinada con ejercicio físico reduce la morbi-mortalidad cardiovascular en sujetos diabéticos con sobrepeso. El estudio empezó en el año 2001 y concluirá en el 2012.

127

Metodología

Los participantes eran diabéticos tipo 2 (DM2) de entre 45-76 años con al menos un IMC de 25 kg/m2. Se excluyeron aquellos con enfermedades hepáticas, cirrosis, enfermedades intestinales inflamatorias, bebedores de al menos 14 consumiciones alcohólicas semanales, que tomaran medi-cación tipo corticosteroides, sibutramina, fentermina u orlistat, que tu-vieran un mal control metabólico (HbA1c > 11%) o hipertensión superior a 160/100 mmHg o que hubieran sufrido una intervención bariátrica.

Fueron aleatorizados un total de 5.145 participantes de 16 centros de Esta-dos Unidos, a una intervención intensiva de cambios en el estilo de vida o cuidados habituales de la DM y educación diabetológica. El presente artículo describe los resultados de 2.503 pacientes sometidos a IEV (edad 58,6 ± 6,8 años).

Se examinó el efecto de una intervención intensiva sobre el estilo de vida (IEV) en el peso, riesgo de enfermedad cardiovascular (ECV) y el cumpli-miento del programa en los pacientes con DM2 con obesidad mórbida en comparación con sobrepeso, obesidad grado I y grado II.

Al grupo con IEV se le animó a disminuir su peso al menos un 10% a los 12 meses, con una dieta hipocalórica entre 1.200-1.800 kcal/d según el peso, con un 30% de calorías en forma de grasas de las cuales el 10% eran saturadas, junto con un incremento de la actividad física moderada de 175 minutos semanales. El grupo control siguió unas sesiones con información general sobre nutrición, actividad física y apoyo social.

El programa de tratamiento incorporaba técnicas de modificación de con-ductas para ayudar a los participantes a alcanzar sus objetivos de alimen-tación y ejercicio.

Se les proporcionó también una “caja de ayuda estratégica“, que contenía técnicas avanzadas de comportamiento tales como la entrevista motivacio-nal y también incluía el uso de la farmacoterapia (orlistat) para los partici-pantes que no cumplieron su objetivo de pérdida de peso. En general, 519 de los participantes usaron orlistat antes de finalizar el primer año.

128

Resultados

Al año, los participantes con obesidad severa en el grupo de IEV perdieron 9,04 ± 7,6% del peso inicial, que fue significativamente mayor (P < 0,05) que los del grupo de IEV que tenían sobrepeso (-7,43 ± 5,6%) y comparable a la de clase I (-8,72 ± 6,4%) y a la clase II (-8,64 ± 7,4%) participantes. Todos los grupos, independientemente del IMC tenían mejoras comparables en su actividad física, colesterol LDL, triglicéridos, la presión arterial, glucosa en ayunas y la HbA1c.

Comentarios

En este estudio destaca el número elevado de pacientes con obesidad mórbi-da (n = 562; 22% de los participantes) tratados con IEV. Al año, casi el 40% habían perdido más del 10% del peso corporal y alcanzaron los objetivos reco-mendados por la ADA un 42% de cLDL, un 66% de presión arterial, y un 71% de HbA1c. Similar a los objetivos alcanzados por el grupo con IMC inferior a 40 kg/m2. Estos datos corroboran que los programas de modificación de estilo de vida pueden ser útiles también en el grupo de población diabética con obesidad mórbida. Luego no debe desestimarse la opción de intervenir sobre los estilos de vida en diabéticos con obesidad mórbida con el fin de mejorar el control de los FRCV. Basándonos en estos hallazgos cabe insistir en que todos los pacientes deben someterse a programas intensivos de modifica-ción de estilo de vida antes de plantear la cirugía bariátrica.

En la ADA 2011 se presentaron los resultados a 4 años que se resumen en los datos siguientes: de media en los 4 años, los participantes en el grupo de intervención intensiva en los estilos de vida presentan una mayor pérdida de peso que los pacientes del grupo control (–6,15% vs. –0,88%; P < 0,001), mejoría en la capacidad de ejercicio en la cinta andadora (12,74% vs. 1,96%; P < 0,001), nivel de HbA1c (–0,36% vs. –0,09%; P < 0,001), TA sistólica (–5,33 vs. –2,97 mmHg; P < 0,001) y diastólica (–2,92 vs. –2,48 mmHg; P = 0,01), y niveles de HDL-colesterol (3,67 vs. 1,97 mg/dl; P < 001) y triglicéri-dos (–25,56 vs. –19,75 mg/dl; P < 0,001). Las reducciones en los niveles de LDL-colesterol fueron mayores en el grupo control (–11,27 vs. –12,84 mg/dl; P = 0,009) debido al mayor empleo de estatinas en este. A los 4 años, los participantes del grupo intensivo de intervención intensiva en los estilos de vida mantienen mejoría en el peso, estado físico, capacidad de ejercicio,

129

HbA1c, TA sistólica y HDL-colesterol. Queda por esclarecer si estos beneficios en los factores de riesgo cardiovasculares se traducirán en reducción de eventos cardiovasculares y disminución de mortalidad.

Comentario realizado por Sara Artola Menéndez

130

HbA1c y glucosa plasmática en ayunas para el diagnóstico de la prediabetes y del riesgo de progresión a diabetes en Japón: Un estudio longitudinal de cohorte (TOPICS 3) HBA1C 5,7–6,4% AND IMPAIRED FASTING PLASMA GLUCOSE FOR DIAGNOSIS OF PREDIABETES AND RISK OF PROGRESSION TO DIABETES IN JAPAN (TOPICS 3): A LONGITUDINAL COHORT STUDYHeianza Y, Hara S, Arase Y, Saito K, Fujiwara K, Tsuji H, Kodama S, Hsieh SD, et al. Lancet 2011;378:147-155.

Introducción y objetivos

La relevancia clínica de utilizar criterios diagnósticos de prediabetes para predecir la progresión a diabetes ha sido poco estudiada. Los objetivos de este estudio realizado en una población japonesa fueron dos: 1) comparar la prevalencia de prediabetes según diferentes criterios diagnósticos y 2) evaluar las diferencias en la tasa de progresión a diabetes entre esos dos criterios de prediabetes.

Los criterios de prediabetes utilizados fueron la presencia de valores de he-moglobina glucosilada A1c (HbA1c) entre 5,7% y 6,4% y/o de glucemia basal entre 100 y 126 mg/dl.

131

Metodología

El estudio longitudinal incluyó una cohorte de 4.670 hombres y 1.571 muje-res, entre 24 y 82 años de edad, sin diabetes al inicio del estudio. En total, 6.241 sujetos aparentemente sanos que acudían a revisiones médicas anua-les realizadas entre 1997 y 2003 en el Toramon Hospital Health Management Center (TOPICS) de Tokio.

En función de los resultados analíticos realizados al inicio, los participantes fueron incluidos en uno de las siguientes cuatro grupos de seguimiento:

1. Normoglucemia: glucemia basal (GB) inferior a 100 mg/dl y HbA1c infe-rior a 5,7%.

2. Glucosa basal alterada aislada: GBA 100-125 mg/dl y HbA1c inferior a 5,7%.

3. HbA1c alterada aislada: HbA1c 5,7-6,4% y GB inferior a 100 mg/dl.

4. Glucosa basal alterada (GBA) y HbA1c alterada: HbA1c 5,7-6,4% y GB 100-125 mg/dl.

El seguimiento se realizó durante un promedio de 4,7 años y anualmente se valuó la tasa de progresión a diabetes para cada una de las cohortes.

Resultados

Los participantes con prediabetes (2.092) distribuidos de acuerdo con los criterios diagnósticos aparecen reflejados en la figura 1. La coexistencia de dos criterios diagnósticos fue baja, con una pobre concordancia entre el criterio de GB y el de HbA1c. Un valor de HbA1c de 5,5% combinaba la mejor especificidad (76%) y sensibilidad (46%) para identificar aquellos partici-pantes con valores de GBA.

La incidencia de diabetes fue de 338 casos durante una media de seguimien-to de 4,7 años. Solo un 14% de los participantes con normoglucemia al inicio evolucionaron a diabetes. El análisis con curva ROC mostró que, la combi-

132

nación de los dos criterios diagnósticos de prediabetes (GB y HbA1c), en relación a la presencia de uno solo, predijo mejor el desarrollo a diabetes.

El diagnóstico de prediabetes con cualquiera de los criterios diagnósticos aislados confería un riesgo similar de desarrollar diabetes (figura 2). Tras ajustar por edad y sexo, el riesgo relativo de desarrollar diabetes con res-pecto a los sujetos con normoglucemia fue 6,86 en aquellos diagnosticados por GBA y 6,53 en aquellos diagnosticados por HbA1c. Sin embargo, aquellos sujetos que presentaban ambos criterios tuvieron un riesgo sustancialmente más elevado de desarrollar diabetes, concretamente un riesgo relativo de 38,6. Los resultados fueron básicamente los mismos cuando se ajustó por otros factores de riesgo.

Principales hallazgos

• El nuevo criterio diagnóstico de prediabetes basado en el valor de HbA1c, identificó a un menor número de participantes en riesgo de desarrollar diabetes que con el criterio de GB.

Figura 1. Prevalencia de participantes con prediabetes según criterios diagnósticos

presentes.

Glucosa basal

alterada (n = 1.680)

Valores de HbA1c 5,7-6,4% y

glucosa basal alterada

Valores de HbA1c 5,7-6,4%

(n = 822)

60,7%

n = 1.270

19,6%

n = 41019,7%

n = 412

133

• El grado de coexistencia de los dos criterios fue bajo: solo un 50% de los pacientes prediabéticos diagnosticados por HbA1C tenían también valores de GBA.

• El riesgo de desarrollar diabetes establecido mediante HbA1c fue similar al descrito para la GBA.

• La coexistencia de ambos criterios (GB y HbA1c) confería un riesgo más elevado de desarrollar diabetes que la presencia de cualquiera de ellos por separado.

Figura 2. Incidencia acumulada de diabetes durante el seguimiento según el diagnóstico

de prediabetes inicial.

Diagnóstico inicial de diabetes

HBA1c 5,7-6,4% y glucosa basal alterada

Glucosa basal alterada sola

HBA1c 5,7-6,4% sola

Normoglucemia

0,5

0,4

0,3

0,2

0,1

0Inci

denc

ia a

cum

ulad

a de

dia

bete

s ti

po 2

(%

)

0 500 1.000 1.500 2.000 2.500

Tiempo (día)

134

Comentario

La glucemia basal alterada (GBA) y la intolerancia a la glucosa (ITG) consti-tuyen la denominada “prediabetes”. Sin embargo, en diversos estudios epi-demiológicos se ha podido evidenciar que estas dos alteraciones se corres-ponden con poblaciones diferentes. Ambas entidades poseen un mecanismo patogénico distinto, en sujetos con GBA existe resistencia hepática a la insulina y un déficit en la fase precoz de su secreción, mientras que en la ITG existe una resistencia muscular a la insulina acompañada de un déficit más acusado de insulina, ya que se ven afectadas tanto la fase precoz como la tardía. Los individuos que presentan la combinación de ambos trastornos (GBA + ITG) participarán de las alteraciones fisiopatológicas de ambos. Ha sido muy debatido cuál es el mejor factor predictor de DM. Oscilando con GBA entre el 32-36,5% a 10 años1-3; y del 22,7% para ITG3.

El criterio de HbA1c (5,7-6,4%), introducido de forma más reciente, para identificar a la población con prediabetes ha sido menos evaluado como predictor de desarrollo de diabetes. En una revisión sistemática del 20104, se encontró que la incidencia anual de diabetes osciló entre el 0,1% en el HbA1c inferior a 5,0% y el 54,1% en la HbA1c superior o igual a 6,1%. El rango de HbA1c de 6,0% a 6,5% se asoció con un riesgo muy elevado de la inci-dencia de diabetes a los 5 años, del 25% al 50%. El rango de HbA1c de 5,5% a 6,0% se asoció con un aumento moderado, del 9% al 25%. Y el rango de HbA1c de 5,0% a 5,5% se asoció a una incidencia de diabetes en 5 años de menos del 9%.

El estudio TOPICS que aquí se presenta compara el criterio de HbA1c entre 5,7-6,4%, frente a GBA (100-125 mg/dl) o la asociación de ambos para es-tablecer diferencias en las tasas de progresión a diabetes en la población japonesa. Aunque el nuevo criterio de HbA1c identifica menos individuos de alto riesgo de los que fueron detectados por la GBA, el valor predictivo de progresión a DM evaluado por la HbA1c (5,7-6,4%) sin alteración de la glu-cosa en ayunas fue similar al evaluado por la GBA. Los resultados sugieren que la asociación de ambos criterios de (HbA1c + GBA) podría aumentar sus-tancialmente la detección de pacientes objetivo, que son los más propensos

135

a progresar a diabetes y permitir la intervención temprana a través de la intensificación de estilos de vida. Los resultados del estudio TOPICS pueden tener limitaciones para su aplicación según la población evaluada, de ahí que se plantee la valoración de la situación en la población occidental. Pa-rece necesario un estudio de estas características en nuestro ámbito.

Bibliografía

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Comentario realizado por Rosario Serrano Martín y Sara Artola Menéndez