QUIMICA MEDICINAL

Objetivo principal: diseño y descubrimiento de nuevos

compuestos químicos que puedan ser utilizados como drogas.

Drogas en este caso puede considerarse sinónimo de

medicamento.

Involucra:

# Química # Biología

# Bioquímica

# Farmacología

# Matemáticas

# Informática

# Medicina

El diseño de una nueva droga requiere:

-Diseño y síntesis

-Desarrollo de tests biológicos eficaces para comprobar su actividad

-Conocimiento de la naturaleza biológica y química de la enfermedad

DESCUBRIMIENTO Y DISEÑO DE DROGAS

UN POCO DE HISTORIA

*En la antigüedad se ha usado un gran número de productos

naturales para uso medicinal.

Fuentes:

Animal, vegetal y mineral.

*Información disponible a partir del siglo XV con el

advenimiento de la prensa escrita: primeras farmacopeas.

*Siglos XVI, XVII y XVIII mejoraron las comunicaciones y se

comenzaron a publicar efectos tóxicos de algunas preparaciones

*Siglo XIX: extracción de sustancias puras de plantas.

Aislamiento de morfina, cocaína.

*Siglo XX: búsqueda sistematizada de compuestos menos tóxicos

e introducción de sustancias sintéticas como drogas.

Los primeros productos sintéticos eran análogos de otros aislados

en la naturaleza denominados: “Compuestos Líder”

Compuestos Líder: es una molécula prototipo que tiene la

actividad biológica y farmacológica deseada, pero puede tener

también asociadas otras características indeseadas como,

toxicidad, otras actividades biológicas, insolubilidad o problemas

metabólicos.

El primer desarrollo racional de una droga sintética fue realizado por Paul

Ehrlich y Sacachiro Hata, que produjo la Arsphenamine en 1910

combinando síntesis con ensayos biológicos confiables y procediminentos

de evaluación de la droga. Para comparar la efectividad de diferentes

compuestos estableció el índice Quimioterapéutico (I.Q):

I.Q: Dosis mínima curativa /Dosis máxima tolerada

Ehrlich buscaba un agente antimicrobiano seguro para tratar la sífilis,

tratada en la época con Atoxyl, extremadamente tóxico. Juntamente con

Hata testearon más de 600 productos arsenicales estructuralmente

relacionados y así descubrieron la Arsphenamine (SALVARSAN), efectiva

en humanos para tratar la enfermedad pero muy tóxica. Sin embargo

utilizada hasta mediados de los años 40 hasta el advenimiento de la

penicilina

H2N As O

OH

ONa

ATOXYL

HO As As

HCl.H2N

OH

NH2.ClH

Arsphenamine (Salvarsan)

La aproximación de Erhlich es aún hoy una de las técnicas que se usan

como base para el descubrimiento de nuevas drogas. Sin embargo su Indice

Quimioterapéutico ha sido actualizado para tener en cuenta la variabilodad

de individuos tratados y ahora se denomina Indice Terapéutico (I.T)

I.T.: Dosis letal para matar el 50% de los animales testeados (LD50)

Dosis que produce una respuesta terapéutica efectiva en el 50% de la

muestra testeada (ED50)

DESCUBRIMIENTO DE DROGAS

Hay dos ejemplos de drogas que fueron descubiertas sin líder previo y vale la pena detenernos en ellas: Penicilinas y Librium PENICILINAS: En 1928 A. Fleming observó que el crecimiento de un hongo verdoso alrededor de un cultivo de Staphilococus aureus impedía el desarrollo de la bacteria. Esto condujo al descubrimiento de la penicilina que era producida por el hongo. Este fue un hecho que ocurrió porque una combinación de eventos inigualable se dio simultáneamente. A pesar de que Fleming sugirió que la penicilina podría ser útil como antiséptico tópico, su descubrimiento no tuvo trascendencia hasta 20 años más tarde. Esto de debe a dos razones: *El surgimiento de las sulfonamidas como agentes antibacterianos. *La declaración de la Segunda Guerra mundial La estructura correcta de la penicilina fue elucidada en 1943 por Sir Robert Robinson en Oxford y Karl Folkers (Merck)

N

S

CO2HO

CH3

CH3

HN HH

O

R

Penicilina V R: PhOCH3Penicilina G R: CH2Ph

Ambas se utilizan aún hoy en el tratamiento de infecciones bacterianas.

LIBRIUM

El primer tranquilizante benzodiacepínico: LIBRIUM [7-cloro-2-

(metilamino)-5-fenil-3H-1,4-benzodeiacepina 4-oxido] (2.3) fue

descubierto completamente por el azar.

Leo Sternbach en Roche debía sintetizar una serie de drogas

tranquilizantes.

Debía preparar series de benheptoxdiazinas (2.4). Pero observó que cuando

R1 era CH2NR2 y R2 era C6H5 la estructura obtenida era una quinazolina-3-

oxido (2.5) Ninguno de estos los compuestos que se testearon de esta serie

tenía actividades biológicas interesantes.

Abandonó el programa en 1955. En 1957 durante la limpieza de algunos

productos del laboratorio correspondientes a ese proyecto, en un último

intento se envió a testear el compuesto que se creyó era 2.5 (X:7-Cl, R1:

CH2NCH3, R2: C6H5 )

Este dio un muy buen resultado de actividad en el screening de

tranquilizantes.

Investigaciones posteriores revelaron que el compuesto no era la

quinazolina 3-oxido 2.5 sino que era la benzodiacepina-3-oxido LIBRIUM

(2.3), presumiblemente producida en una reacción inesperada del

correspondiente clorometil quinazoline 3-oxido (2.6) con metilamina de

acuerdo a lo que se observa en el esquema 2.

N

N

O

NHCH3

Cl

2.3

-+

LIBRIUM

N

O

N

R2

R1

X

Y

2.4

X

Y

N

N

O-+

R2

R1

2.5

Esquema 2

N

HN

O

CH2Cl

Cl

CH3NH2

NHCH3

N

N

O

CH2Cl

Cl

N

N

OH

CH2Cl

NHCH3

Cl

N

N

O

NHCH3

Cl

-+

2.6

..

-

N

N

..

+

O

2.3

-+

CH2NHCH3

R2

-

Cl

+

LIBRIUM

CH3NH2

DISEÑO DE NUEVAS DROGAS

INVESTIGACIÓN BÁSICA DEL PROCESO QUE PROVOCA LA PATOLOGÍA Y SUS CAUSAS

CONOCIMIENTO DETALLADO DE LOS PROCESOS BIOQUÍMICOS Y BIOLÓGICOS DE LA PATOLOGÍA Y SUS CAUSAS

EQUIPO ENTRENADO PARA DECIDIR EN QUÉ ETAPA CONVIENE INTERVENIR PARA

LOGRAR EL RESULTADO DESEADO

DECISIÓN DEL EQUIPO DE QUÉ ESTRUCTURA ES ADECUADA PARA SER CONSIDERADA COMPUESTO LIDER

DISEÑO DE UN CAMINO SINTÉTICO PARA PRODUCIR EL COMPUESTO LÍDER

SÍNTESIS DE ANÁLOGOS

TESTS BIOLÓGICOS Y TOXICOLÓGICOS EFICIENTES

DESCUBRIMIENTO DE DROGAS

ESTEREOQUÍMICA Y DISEÑO

RELACION ESTRUCTURA ACTIVIDAD (SAR)

RELACION ESTRUCTURA-ACTIVIDAD

CUANTITATIVA (QSAR)

QUÍMICA COMBINATORIA

DISEÑO DE DROGAS Y ESTEREOQUÍMICA

Es bien conocido que la forma de una molécula es uno de los factores más

importantes que afectan la actividad de una droga y debe tenerse muy en

cuenta en el diseño de análogos.

Algunos rasgos estructurales imponen un grado considerable de rigidez en

una estructura mientras otros la hacen más flexible.

Otras estructuras dan estereoisómeros que pueden exhibir diferentes grados

de potencia, tipos de actividades y efectos colaterales no deseados.

Analizaremos en detalle las siguientes características de las moléculas que

queremos modificar:

Grupos estructuralmente rígidos

Conformaciones

Cambios de tamaño y forma

Introducción de nuevos sustituyentes

Cambio de sustituyentes ya existentes en un compuesto líder

GRUPOS ESTRUCTURALMENTE RÍGIDOS Los grupos que son estructuralmente rígidos son: los grupos insaturados de todo tipo y los anillos saturados. Los primeros incluyen: ésteres y amidas así como sistemas alifáticos

conjugados y sistemas aromáticos y heteroaromáticos cíclicos.

La unión de esas estructuras rígidas a los sitios blanco pueden dar mucha

información sobre la forma de ese sitio así como de la naturaleza de la

interacción entre el sitio y el ligando.

Los sistemas rígidos se pueden utilizar también para determinar la

conformación asumida por el ligando cuando se une a ese blanco y muchas

veces para fijar la misma

CHN

CC

H

H C

HHCH3

H

Selegiline (MAO Inhibitor)

H3CC

O

H

N

H

O CH3CH3

CH3

1-Ethoxycarbonyl-2-trimethylaminocyclopropane (acetylcoline mimic)

C

NH2

O O N(C2H5)

Procaine (local anaesthetic)

H3CC

O

H

N

H

O CH3CH3

CH3

Acetylcholine

CONFIGURACIÓN

La presencia de isómeros ópticos y geométricos implica sectores

rígidos en la molécula.

Debido a que los estereoisómeros tienen diferentes formas,

aquellos que son biológicamente activos frecuentemente exhiben

diferencias en su potencia o actividad.

Estas variaciones farmacológicas son más evidentes y

pronunciadas en el caso de que haya un centro estereogénico

presente. Como consecuencia de ello es necesario en la actualidad

hacer tests biológicos a los estereoisómeros aislados de cada

droga que se sintetiza.

También se modifican otras propiedades físcoquímicas como:

Absorción, metabolización y eliminación.

Ejemplos:

O

H3C OH

CCH

(-) Norgestrelse absorbe por vía bucal y vaginal2 veces más rápido que su enantiómero

O

H3C OH

CCH

(+) Norgestrel

Ph

CH3

OCl

Cl

HOOCCH2O

CH3

Ph

OCl

Cl

HOOCCH2O

R-IndacrinoneS-Indacrinone

RELACIÓN ESTRUCTURA-ACTIVIDAD (SAR)

Las diferencias de actividad relacionadas a la estructura se denominan

RELACIONES ESTRUCTURA-ACTIVIDAD (SAR)

Un estudio serio de las relaciones estructura-actividad de un compuesto

líder y sus análogos puede usarse para determinar las partes de la estructura

del compuesto líder que son responsables de sus propiedades biológicas

llamadas: FARMACÓFORO y también de sus efectos adversos.

Esta información es utilizada para desarrollar nuevas drogas que tengan

*mejor actividad (optimización de su SAR)

*diferente actividad de drogas existentes

*menos efectos secundarios indeseados

*mejores formas de administración a los pacientes

Las SAR son usualmente determinadas efectuando pequeños cambios en la

estructura de un compuesto LIDER, asegurándose de mantener su

actividad. Se sintetizan un gran número de análogos y se prueban sus

actividades.

CLASIFICACIÓN DE LOS CAMBIOS MÁS FRECUENTES

CAMBIO DE FORMA Y TAMAÑO CAMBIO DE LA NATURALEZA Y GRADO DE SUSTITUCIÓN

DEL COMPUESTO LÍDER. ISÓSTEROS

CAMBIO DE FORMA Y TAMAÑO

El tamaño y forma de las moléculas puede modificarse de las

siguientes maneras:

i) Cambiando el número de grupos metilenos de cadenas y anillos

ii) Aumentando o disminuyendo el grado de insaturación

iii) Introduciendo o removiendo un anillo

i) Cambio del número de grupos metilenos de cadenas y anillos:

Esta modificación implica un aumento de la lipofilicidad del compuesto.

Observamos la figura 2.6 (a). Se cree que el aumento de la actividad por

aumento del número de metilenos es atribuída al aumento de la solubilidad

en lípidos del análogo lo que le da una mejor penetración a través de las

membranas.

Por el contrario, una disminución de la actividad (observar fig 2.6.b ) con el

aumento en el número de grupos metilenos es atribuída una disminución de

la solubilidad en agua de los análogos. Esta reducción de la solubilidad en

agua puede resultar en una pobre distribución de los mismos en medio

acuoso así como la posibilidad de que queden atrapados en la porción

lipídica de las membranas. También el aumentar el número de metilenos se

observa la formación de micelas. Las micelas forman grandes agregados

que debido a su tamaño no pueden unirse a sitios activos ni receptores.

i) Cambio del número de grupos metilenos de cadenas y anillos (cont)

La introducción de ramificaciones, de anillos de diferentes tamaños , la

sustitución de cadenas por anillos y viceversa, también tiene efectos en la

potencia y actividad. Por ejemplo el reemplazo del átomo de azufre en el

antipsicótico CHLORPROMAZINE, por un puente –CH2-CH2- produce el

antidepresivo CLOMIPRAMINE

N

S

Cl

CH2CH2CH2N(CH3)2

CHLORPROMAZINE

N Cl

CH2CH2CH2N(CH3)2

CLOMIPRAMINE

ii) Aumento o disminución del grado de insaturación La remoción de doble enlaces aumenta la flexibilidad de las

moléculas, lo que puede facilitar la capacidad de un análogo de

adaptarse a sitios activos y unirse a receptores.

La introducción de dobles enlaces aumenta la rigidez de una

molécula . Si además se observa isomería geométrica los

isómeros E y Z pueden tener diferentes actividades como ya

hemos visto en la tabla 2.1

El reemplazo del átomo de S de las drogas antipsicóticas del tipo

PHENOTHIAZINE por un puente HC CH da el

antidepresivo dibenzacepínico PROTRIPTYLINE.

N

S

N

R H3CHN(H2C)3

Phenothiazine Drugs PROTRIPTYLINE

El análogo de CORTISOL, PREDNISONA es 30 veces más activo

O

HOC

HOH2CO

OH

CORTISOL

O

HOC

HOH2CO

OH

PREDNISONA

iii) Introducción o remoción de anillos: La introducción de un sistema cíclico cambia la forma e incrementa el tamaño total del análogo con efectos impredecibles: El aumento de tamaño puede ser útil para reforzar la unión de la droga a su

blanco de acción.

EJEMPLOS:

Introducción de anillos grandes

El ciclopentil análogo de 3-(3,4-dimethyloxyphenyl)-butyrolactam

ROLIPRAM hacia la cAMP fosfodiesterasa tiene una actividad inhibitoria

aumentada debido a que el grupo ciclopentilo rellena un bolsillo

hidrofóbico en el sitio activo de esta enzima

NH

OH3CO

H3CO

3-(3,4-Dimethoxyphenyl)-butyrolactamantidepresivo

NH

OO

H3CO

ROLIPRAM, antidepresivo 10 veces másactivo .

Incorporación de un sistema alicíclico pequeño para reemplazar a

un doble enlace carbono-carbono

NH2NH2

TRANYLCYPROMINEantidepresivo más estable

1-amino-2-phenylethene

Incorporación de heterociclos

N

S

Cl

CH2CH2CH2N(CH3)2

CHLORPROMAZINEantipsicótico

N

S

Cl

CH2CH2CH2

PROCHLORPERAZINEactividad antiemética con reducida actividad neuroléptica

N N CH3

Incorporación de anillos aromáticos de 6 miembros

OCH3

CH3H2COCHN

Benzylpenicillin(no resistente a beta-lactamasas)

OCH3

CH3H2COCHN

2-Phenylbenzylpenicillin(no resistente a beta-lactamasas)

OCH3

CH3OCHN

Diphenylpenicilinresistente a beta-lactamasas

Alcaloides muy potentes con varios sistemas de anillos

Alcaloides como Morfina tienen un complicado sistema de anillos

en su estructura lo que hace muy complicada su síntesis. Se han

diseñado análogos más simples para determinar el farmacóforo y

eliminar los anillos que pudieran estar de más

CAMBIO DE LA NATURALEZA Y GRADO DE SUSTITUCIÓN

a) Grupos metilo

b) Halógenos

c) Hidroxilos

d) Grupos básicos

e) Acidos carboxílicos y Sulfonas

f) Tioles, Sulfuros y otros grupos con Azufre

GRUPOS METILO

La introducción de grupos metilo generalmente aumenta la lipofilicidad y reduce su solubilidad en agua. Puede mejorar la facilidad de absorción de un análogo a una membrana biológica, pero hará más difícil que su paso desde ésta al medio acuoso intracelular. Cambio del coeficiente de partición (P) de algunos compuestos cuando se agrega un grupo metilo a su estructura. A mayor P mayor lipofilicidad. Benceno y Tolueno se midieron en octanol/agua, los dos restantes en aceite de oliva/agua. Compuesto Estructura P Análogo Estructura P _____________________________________________________

Benceno 135 Tolueno CH3

490 Acetamida CH3CONH2 83 Propionamida CH3CH2CONH2 360 Urea NH2CONH2 15 N-metilurea CH3NHCONH2 44

La incorporación de un grupo metilo puede acarrear restricciones estéricas:

ON

CH H

H

O N. .

. .

Diphenylhydramine,antihistamínico

o-Methyl analogue

impedimento estérico entre H y pares de electrones libres, no exhibe actividad antihistamínica

ON

HH3C

. .. .

p-Methyl analogue, 3.7 veces más activo

La incorporación de un grupo metilo puede tener tres efectos generales:

i) Aumentar la tasa de metabolización debido a la oxidación del grupo metilo (se elimina más rápido y esto favorece el proceso de detoxificación)

C4H9NHCONHSO2 CH3

Oxidación C4H9NHCONHSO2 COOH

Tolbutamidaantidiabético

Metabolito menos tóxico

ii) Producir demetilaciones cuando los grupos metilos están unidos

a átomos de nitrógeno y azufre cargados positivamente, aunque los grupos metilo unidos a otros heteroátomos pueden tambén demetilarse. Estas transferencias de metilos están asociadas a efectos tóxicos, sobre todo carcinogénicos

iii) Los grupos metilos pueden reducir la tasa de metabolización de

un compuesto enmascarando un grupo metabólicamente activo, dando así una tasa de metabolización más baja del compuesto deseado en los casos en que sea necesario.

Ejemplo:

HS NH

HN SH

S

S

NABAN, agroquímico

NN

CS

CS HS N

N SH

S

S

Metabolito activo de Naban

CH3

CH3

derivado N-metilado, inactivo También pueden reducir los efectos colaterales indeseables Ejemplo:

HO NHCOCH3

PARACETAMOLanalgésico, hepatotóxico

H3C

H3C

o,o-dimetil-análogo,hepatotoxicidad reducida

HO NHCOCH3

HALOGENOS

La incorporación de Halógenos en el líder resulta en análogos más lipofílicos y menos solubles en agua. Se usan para aumetar la permeabilidad de las membranas. Sin embargo tienen una indeseable tendencia a acumularse en los tejidos adiposos. Halógenos aromáticos son menos reactivos que los alifáticos. El enlace C-F alifático es el más fuerte y el menos reactivo, los otros halógenos se unen con menos fuerza pero su reactividad aumenta al bajar en la tabla periódica Los cambios en la potencia causados por la introducción de halógenos o grupos que contienen halógenos dependen de la posición de la sustitución. Por ejemplo, el antihipertensivo CLONIDINE que es o,o-diclorosustituído es más potente que el p,m-dicloroanálogo. Se cree que el Cloro demasiado voluminoso, impone en la posición orto , restricciones estructurales que lo hacen más activo

Cl Cl

N

NHHN

CLONIDINE ED20: 0.01 mgKg-1

N

NHHN

Cl

Cl

ED20: 3.00 mgKg-1

GRUPOS HIDROXILO

La introducción de grupos hidroxilo produce análogos con aumentada solubilidad en agua y baja lipofilicidad. También provee de un nuevo vcentro capaz de formar encaces puente hidrógeno que pueden ser muy importantes en la unión a sitios activos Por ejemplo, el derivado o-hidroxilado de MINAPRINE se une más efectivamente al receptor muscarínico que muchos de sus análogos no hidroxilados

NNNHCH2CH2 N O

MINAPRINE

NNNHCH2CH2 N O

OH

ANÁLOGO o-Hidroxilado

La introducción de grupos hidroxilo también provee de un centro que en el caso de los fenoles puede actuar como bactericida mientras que los alcoholes tienen propiedades narcóticas Sin embargo la presencia de grupos hidroxilo abre nuevas vías metabólicas que pueden colaborar en la detoxificación de las drogas administradas.

GRUPOS BASICOS

Usualmente se encuentran como aminas incluyendo algunos anillos que poseen átomos de nitrógeno como amidinas y guanidinas. Pueden formar sales en medios biológicos y su incorporación a compuestos líder puede dar un aumento en la solubilidad en agua. Cuanto más básico es el compuesto, más capaz de formar sales y menos posibilidades tiene de atravesar las membranas lipídicas.

N

H+

N H+

Todo tipo de aminas

R NH2

NH

R NH2

NH2

+

Amidinas

Guanidinas

HN NH2

NH

RHN NH2

NH2

R

H+

H+

La introducción de grupos básicos puede aumentar la unión de un análogo con su blanco por formación de enlaces puente hidrógeno.Fig (a). Sin embargo la mayoría de análogos con grupos básicos deben su actividad a la formación de sales y formación de interacciones iónicas con el sitio de acción Fig (b)

C

O

OH

O

NH

H. .

. .

H

a)

C

O

O

NH

H

b)

Target siteTarget site

H

+

_

ionic bond

ACIDOS CARBOXILICOS Y SULFONICOS

Análogos con solubilidad en agua aumentada y baja lipofilicidad La introducción de ácidos carboxílicos a pequeñas moléculas activas puede cambiarles mucho la actividad

OH

FENOLantiséptico

OH

COOH

ACIDO SALICILICOanalgésico, antiinflamatorio

NH2

FENILETILAMINAsimpaticomimético

NH2

COOH

FENILALANINAsin activ.simpaticomimética

Los ácidos sulfónicos no tienen en general efecto en la actividad biológica pero aumentan la velocidad de excreción de las drogas

TIOLES, SULFUROS Y OTROS DERIVADOS DEL AZUFRE

En general los tioles y sulfuros no se utilizan en los estudios de

SAR de líderes, porque son rápidamente metabolizados por

oxidación.

SIN EMBARGO LOS TIOLES SE INTRODUCEN CUANDO

SE NECESITAN AGENTES QUELANTES

CAMBIO DE LOS SUSTITUYENTES EXISTENTES EN EL

COMPUESTO LIDER- ISOSTEROS

La elección de los grupos que se van a sustituír depende de los

objetivos del diseño-

Se realiza generalmente usando el concepto de ISOSTEROS

ISOSTEROS:

Son grupos que exhiben algunas similaridades en sus propiedades

químicas y/o físicas, como consecuencia de ellas pueden tambiñen tener

propiedades farmacocinéticas y farmacodinámicas similares.

ERLENMEYER DEFINIÓ INICIALMENTE A LOS ISÓSTEROS

QUÍMICOS COMO ATOMOS, IONES Y MOLÉCULAS QUE TIENEN

IDÉNTICAS CAOPAS EXTERNAS DE ELECTRONES.

ACTUALMENTE SE AMPLIÓ ESTA DEFINICIÓN PARA INCLUÍR

GRUPOS QUE TIENEN ACTIVIDADES BIOLÓGICAS SIMILARES,

ESOS GRUPOS SE LLAMAN BIOISÓSTEROS

EJEMPLOS DE DROGAS DESCUBIERTAS POR REEMPLAZOS ISOSTÉRICOS

N

NN

N

OHH

HIPOXANTINE

N

NN

N

SHH

6-MERCAPTOPURINE

N

N O

H

H

O

H

N

N O

H

H

O

F

URACILO FLUOROURACILO

N

S

R

N

R

PHENOTHIAZINE DRUGS DIBENZAZEPINE DRUGS

Ex: Protriptyline (VIVACTIL)

N

H3CHN(H2C)3

VIVACTIL