Quimioterapia:Efectos adversos

Efectos secundarios del tratamiento sistémico del cáncer

Programa de OncologíaTema 7

Efectos secundarios de la quimioterapiaEfectos secundarios de la quimioterapia

1. Inmediata •• Reacciones de Reacciones de

hipersensibilidadhipersensibilidad•• Necrosis Necrosis cutaneacutanea•• Nauseas y vNauseas y vóómitosmitos

2. Precoz (d2. Precoz (díías o semanas)as o semanas)•• EmesisEmesis diferidadiferida•• Toxicidad hematolToxicidad hematolóógicagica•• MucosistisMucosistis•• Toxicidad gastrointestinalToxicidad gastrointestinal•• AlopeciaAlopecia•• Toxicidad dermatolToxicidad dermatolóógicagica

3. Tardía•• NeurolNeurolóógicagica•• EsterilidadEsterilidad•• SegundasSegundas neoplasiasneoplasias•• CardCardííaca/Pulmonaraca/Pulmonar

ToxicidadToxicidad LimitanteLimitante de de dosisdosis

•• QuimioterapiaQuimioterapia: : TTóóxicaxica: : Balance Balance toxicidad/beneficiotoxicidad/beneficioterapterapééuticoutico. . DosisDosis: a : a travtravééss de de ensayosensayos preclpreclíínicosnicos y y fasefase II

•• ToxicidadToxicidad: : a. a. TejidosTejidos con con fraccionesfracciones de de crecimientocrecimiento altoalto

•• MMééduladula óóseasea•• TractoTracto gastrointestinalgastrointestinal•• MucosasMucosas•• FolFolíículosculos pilosospilosos, , pielpiel

b. b. ToxicidadToxicidad especespecííficafica sobresobre óórganosrganos vitalesvitales•• MMééduladula óóseasea –– ((mayormayorííaa de de drogasdrogas))•• TractoTracto GI GI –– diarreadiarrea severasevera, mucositis (irinotecan), mucositis (irinotecan)•• CorazCorazóónn –– fallofallo cardiacocardiaco ((antraciclinasantraciclinas))•• RiRiññonesones -- FalloFallo renal (renal (cisplatinocisplatino))•• HHíígadogado --disfuncidisfuncióónn hephepááticatica (5(5--FU)FU)

I. Toxicidad HematolI. Toxicidad Hematolóógicagica

NeutropeniaNeutropenia

TrombopeniaTrombopenia

AnemiaAnemia

Toxicidad medular

•• Organo Organo cuyascuyas--””stem cellsstem cells”” son el son el origenorigen de de variosvarioselementoselementos madurosmaduros de la de la sangresangre

•• La La toxicidadtoxicidad en en éésteste sistemasistema eses casicasi universaluniversal–– GlGlóóbulosbulos blancosblancos (T(T1/21/2 66--12hr) 12hr) ↓↓ recuentorecuento = = leucopenialeucopenia–– PlaquetasPlaquetas (T(T1/21/2 55--7d) 7d) ↓↓ recuentorecuento = = trombocitopeniatrombocitopenia–– GlGlóóbulosbulos rojosrojos (T(T1/21/2 120d) 120d) ↓↓ recuentorecuento = = anemiaanemia

•• AgentesAgentes ciclociclo--especespecííficosficos: : generalmentegeneralmente producenproducenunauna supresisupresióónn rráápidapida o o intermediaintermedia (7(7--14 d)14 d)

•• Los Los agentesagentes no no ciclociclo--especespecííficosficos generalmentegeneralmenteproducenproducen unauna supresisupresióónn intermediaintermedia a a prolongadaprolongada(12(12--28 d)28 d)

GradosGrados de de toxicidadtoxicidad hematolhematolóógicagica (OMS)(OMS)

GradoGrado 0 0 GradoGrado 1 1 GradoGrado 2 2 GradoGrado 3 3 GradoGrado 44

Hemoglobina >11g/Hemoglobina >11g/dLdL 9.59.5--10g/10g/dLdL 88--9.4g/9.4g/dLdL 6.56.5--7.9g/7.9g/dLdL <6.5g/<6.5g/dLdL

LeucocitosLeucocitos ((1000mm1000mm33) ( >4 ) ( 3) ( >4 ) ( 3--3.9) (23.9) (2--2.9) (12.9) (1--1.9) (<1)1.9) (<1)

GranulocitosGranulocitos ((1000mm1000mm33) (>2) (1.5) (>2) (1.5--1.9) (11.9) (1--1.4) (0.51.4) (0.5--0.9) (<0.5)0.9) (<0.5)

PlaquetasPlaquetas ((1000mm1000mm33) (100) (75) (100) (75--99) (5099) (50--74) (2574) (25--49) (<25)49) (<25)

HemorragiasHemorragias Ninguna Ninguna PetequiasPetequias PPéérdidardida mmíínima nima PPéérdidardida grandegrande Con clCon clíínicanica

Toxicidad serie roja: Anemia Toxicidad serie roja: Anemia

•• Casi el 50% de los pacientes con cCasi el 50% de los pacientes con cááncer ncer avanzado presentan anemia de mayor o avanzado presentan anemia de mayor o menor gravedadmenor gravedad

•• Efecto relativamente tardEfecto relativamente tardíío de la o de la quimioterapia debido a la larga vida media quimioterapia debido a la larga vida media del hematdel hematííee

•• Factor contribuyente en la astenia asociada Factor contribuyente en la astenia asociada a ca cááncer: Importante por el deterioro en ncer: Importante por el deterioro en calidad de vida que conllevacalidad de vida que conlleva

Anemia. ValoraciAnemia. Valoracióón n

•• ValoraciValoracióón del riesgo:n del riesgo:–– Severidad:Severidad:

•• Severa: Severa: HgHg <8<8•• Moderada: 8Moderada: 8--1010•• Leve: 10Leve: 10--1111

–– EdadEdad–– Presencia de Presencia de

ssííntomasntomas–– ComorbilidadesComorbilidades::

•• CardCardííacas acas -- pulmonarpulmonar•• Vascular cerebralVascular cerebral

•• Descartar Descartar otras otras causascausas de anemia:de anemia:–– SangradoSangrado–– HemHemóólisislisis–– Deficiencia Deficiencia

nutricionalnutricional–– HereditariaHereditaria–– RenalRenal–– FerropeniaFerropenia

Anemia: Tratamiento. Anemia: Tratamiento. EritropoyetinaEritropoyetina

•• Factor estimulante de la Factor estimulante de la eritropoyesiseritropoyesis producido producido por el ripor el riñóñón en respuesta a la hipoxia. Actn en respuesta a la hipoxia. Actúúa a a a travtravéés de receptores especs de receptores especííficos en mficos en méédula dula óóseasea

•• IndicaciIndicacióón en pacientes con IRCn en pacientes con IRC•• Problema:Problema:

–– Lenta: 10Lenta: 10--20 d20 díías en iniciar respuestaas en iniciar respuesta–– Eficaz en anemia secundaria a quimioterapia, Eficaz en anemia secundaria a quimioterapia,

especialmente secundaria a cisplatinoespecialmente secundaria a cisplatino–– Se han detectado receptores para Se han detectado receptores para

eritropoyetinaeritropoyetina en algunos tumores. Se en algunos tumores. Se desconoce su relevanciadesconoce su relevancia

Toxicidad Serie BlancaToxicidad Serie Blanca

Definiciones de Definiciones de neutropenianeutropenia y fiebrey fiebre

•• TodosTodos los los citostcitostááticosticos inducen inducen neutropenianeutropenia. . Si no Si no hay hay neutropenianeutropenia, la dosis empleada es , la dosis empleada es inadecuadainadecuada: Sin embargo, la mayor: Sin embargo, la mayoríía de los a de los pacientes: pacientes: NeutropeniaNeutropenia muy breve, no fiebremuy breve, no fiebre

•• Fiebre:Fiebre: TTªª axilaraxilar >38.5>38.5ººC una C una ssóólaladeterminacideterminacióón o >38n o >38ºº en dos en dos determinaciones en 24 hdeterminaciones en 24 h–– OJO: Pacientes muy OJO: Pacientes muy inmunodeprimidosinmunodeprimidos pueden pueden

no hacer fiebreno hacer fiebre•• NeutropeniaNeutropenia:: NeutrNeutróófilosfilos <500 <500 celcel//ulul

–– NeutropeniaNeutropenia absoluta: <100absoluta: <100

FactoresFactores queque aumentanaumentan el el riesgoriesgo de de neutropenianeutropenia febrilfebril

•• QuimioterapiaQuimioterapia previaprevia•• RadioterapiaRadioterapia previaprevia..

DosisDosis intensasintensas a a ampliaampliaáárearea óóseasea puedepuedesuprimirsuprimir la la mmééduladula

•• AfectaciAfectacióónn directadirecta de de mmééduladula óóseasea..RecuentosRecuentos puedenpuedenestarestar bajosbajoscronicamentecronicamente

• Neutropenia Febrilprevia

• Edad >65 años• Anemia (Hg <12)• Comorbilidades• ECOG >1• Heridas abiertas• Infecciones activas

GradosGrados de de toxicidadtoxicidad hematolhematolóógicagica (OMS)(OMS)

GradoGrado 0 0 GradoGrado 1 1 GradoGrado 2 2 GradoGrado 3 3 GradoGrado 44

Hemoglobina >11g/Hemoglobina >11g/dLdL 9.59.5--10g/10g/dLdL 88--9.4g/9.4g/dLdL 6.56.5--7.9g/7.9g/dLdL <6.5g/<6.5g/dLdL

LeucocitosLeucocitos ((1000mm1000mm33) ( >4 ) ( 3) ( >4 ) ( 3--3.9) (23.9) (2--2.9) (12.9) (1--1.9) (<1)1.9) (<1)

GranulocitosGranulocitos ((1000mm1000mm33) (>2) (1.5) (>2) (1.5--1.9) (11.9) (1--1.4) (0.51.4) (0.5--0.9) (<0.5)0.9) (<0.5)

PlaquetasPlaquetas ((1000mm1000mm33) (100) (75) (100) (75--99) (5099) (50--74) (2574) (25--49) (<25)49) (<25)

HemorragiasHemorragias Ninguna Ninguna PetequiasPetequias PPéérdidardida mmíínima nima PPéérdidardida grandegrande Con clCon clíínicanica

Fiebre y Fiebre y neutropenianeutropenia: Criterios de : Criterios de GravedadGravedad

•• Gravedad proporcional a la duraciGravedad proporcional a la duracióón e n e intensidad de la intensidad de la neutropenianeutropenia: : NeutropeniaNeutropenia >7 d>7 d

•• PatologPatologíía grave asociadaa grave asociada•• Signos/sSignos/sííntomas de infeccintomas de infeccióón grave n grave

(hipotensi(hipotensióón, encefalopatn, encefalopatíía, a, distressdistressrespiratorio, deshidratacirespiratorio, deshidratacióón, n, etcetc……))

•• Coexistencia de afectaciCoexistencia de afectacióón de las otras series n de las otras series hematopoyhematopoyééticasticas

Tratamiento

•• AntibiAntibióóticosticos: Criterios:: Criterios:•• Amplio espectroAmplio espectro•• Cobertura de Cobertura de GramGram --•• AAúún con foco claro: Amplio espectro y an con foco claro: Amplio espectro y aññadir el especadir el especííficofico

–– Cobertura Cobertura antianti--pseudomonapseudomona: : ImipenemImipenem -- CefepimeCefepime

•• Factores de crecimientoFactores de crecimiento:: Factores que aceleran el proceso Factores que aceleran el proceso de maduracide maduracióón del n del neutrneutróófilofilo: G: G--CSF: Acelera el tiempo de CSF: Acelera el tiempo de recuperacirecuperacióón n hematopoyhematopoyééticatica en 1en 1--2 d2 dííasas

•• IndicaciIndicacióón: n: NeutropeniaNeutropenia febril grave o complicadafebril grave o complicada•• No: para recuperar No: para recuperar neutrneutróófilosfilos, , neutropenianeutropenia febril no complicada febril no complicada

que requiera ingresoque requiera ingreso

AntibiAntibióóticos: Principiosticos: Principios

•• GGéérmenes:rmenes: Procedentes del intestino: Procedentes del intestino: Cubrir Cubrir GramGram --

•• Especialmente Especialmente pseudomonapseudomona: : CefalosporinasCefalosporinas de 3de 3ªªgeneracigeneracióón, n, carbapenemescarbapenemes

•• EndovenosoEndovenoso si se requiere ingresosi se requiere ingreso–– Criterios: SCriterios: Sóólo ambulatorio si prlo ambulatorio si próóximo al ximo al

hospital, no factores de riesgo y hospital, no factores de riesgo y neutropenianeutropenialeve no complicadaleve no complicada

•• CombinaciCombinacióónn si si neutropenianeutropenia grave y/o grave y/o paciente comprometido (apaciente comprometido (aññadir adir aminoglucaminoglucóósidosido))

Modificaciones del rModificaciones del réégimen antibigimen antibióóticotico

•• Tras 72 horas febril: reevaluaciTras 72 horas febril: reevaluacióónn–– Se identifica foco: Tratamiento especSe identifica foco: Tratamiento especííficofico–– No se identifica foco infeccioso: Opciones:No se identifica foco infeccioso: Opciones:

•• Mantener igual rMantener igual réégimengimen•• AAññadir un nuevo antibiadir un nuevo antibióóticotico•• Cambiar totalmente el esquemaCambiar totalmente el esquema

•• Si mSi máás de 5s de 5--7 d7 díías con fiebre: Aas con fiebre: Aññadir adir AntifAntifúúngicongico: Posible infecci: Posible infeccióón fn fúúngica.ngica.

HepatosplenicHepatosplenic candidiasiscandidiasis

Small, peripheral, target-like abscesses (bullseye) in liver and/or spleen demonstrated by CT, MRI or ultra sonogram

•• SSííntomas:ntomas: Epistaxis, Epistaxis, petequias.petequias.

•• Causas: Quimioterapia, Causas: Quimioterapia, InfiltraciInfiltracióón mn méédula dula óósea, consumo en sepsis.sea, consumo en sepsis.

•• ClasificaciClasificacióón:n:–– Moderada: < 50000 Moderada: < 50000

plaquetasplaquetas–– Severa: < 15000Severa: < 15000

•• TransfusiTransfusióón (1 UI x 10 n (1 UI x 10 kgkg): ): –– SSííntomas de sangrado ntomas de sangrado –– Profilaxis en caso de Profilaxis en caso de

plaquetas <10plaquetas <10--1500015000–– Riesgo de sangrado Riesgo de sangrado

(met(metáástasis cerebrales, stasis cerebrales, tmtm sangrantesangrante……))

I.3. I.3. TrombopeniaTrombopenia. Toxicidad Serie . Toxicidad Serie PlaquetarPlaquetar

II. Toxicidad RenalII. Toxicidad Renal

II. Toxicidad renalII. Toxicidad renal

•• RiRiñóñón: n: Una de las principales vUna de las principales víías de eliminacias de eliminacióón de n de citostcitostááticosticos

•• SSííndromes clndromes clíínicos:nicos:–– Insuficiencia renal Aguda y CrInsuficiencia renal Aguda y Cróónicanica–– SSííndrome nefrndrome nefróóticotico–– TubulopatTubulopatííaa

•• Factores de riesgo:Factores de riesgo:–– Edad, deshidrataciEdad, deshidratacióónn–– CoCo--utilizaciutilizacióón de otros n de otros nefrotnefrotóóxicosxicos–– Ciertas neoplasias, por compresiCiertas neoplasias, por compresióón de vn de víía urinariaa urinaria

•• FFáármacos:rmacos:•• CisplatinoCisplatino•• MetotrexatoMetotrexato•• IfosfamidaIfosfamida

Toxicidad Renal (II)Toxicidad Renal (II)

•• DiagnDiagnóósticostico–– Aumento de cifras de Aumento de cifras de creatininacreatinina/urea/urea–– ProteinuriaProteinuria–– DisbalanceDisbalance hidroelectrolhidroelectrolííticotico

•• Tratamiento:Tratamiento:–– Profilaxis: Adecuada hidrataciProfilaxis: Adecuada hidratacióónn–– Causa: DIURESISCausa: DIURESIS

•• Obstructiva: CObstructiva: Cááncer de prncer de próóstata, adenopatstata, adenopatíías en as en retroperitoneoretroperitoneo

–– Si obstructiva: Valorar desobstrucciSi obstructiva: Valorar desobstruccióónn•• No obstructiva: FNo obstructiva: Fáármacos (algunos antibirmacos (algunos antibióóticos, ticos, cisplatinumcisplatinum), ),

paraneoplasiaparaneoplasia, sepsis, sepsis–– Si parenquimatosa: Soporte hasta recuperaciSi parenquimatosa: Soporte hasta recuperacióón. Hemodin. Hemodiáálisis?lisis?

III. Toxicidad III. Toxicidad GastrointestinalGastrointestinal

MucositisMucositisDiarreaDiarreaEnteritisEnteritis

ConstipaciConstipacióónnHemorragia Hemorragia digerstivadigerstiva

HepatotoxicidadHepatotoxicidad

Náuseas y vómitos secundarios a quimioterapia

NNááuseasuseas y y vvóómitosmitos: : SSííndromesndromes ClClíínicosnicos

• Agudos– En las primeras 24 h– Directamente por el

fármaco o alguno de sus metabolitos

• Retardados– Después de las

primeras 24 h– Ligados al Cisplatino

• Premonitorios– Antes de empezar

CMT– Causados por reflejos

condicionados

FisiopatologFisiopatologíía de la a de la emesisemesis

• En la fase aguda obedece a mecanismos periféricos y tiene como mediador la serotonina

• En la fase tardía es debida de forma preferente a un mecanismo central, siendo la sustancia P el mediador principal

• La estimulación de los receptores de Neurocinina 1 (NK1), serotonina (5-HT3), dopamina (D2), histamina, opioide o acetilcolina participan en la génesis de la emesis

Neuropharmacology of Chemotherapy-Induced Emesis

Objetivos del tratamiento antiemético

• Prevenir la aparición de náuseas y vómitos inducidos por la quimioterapia, tanto en la fase aguda como la tardía

• Evitar la aparición de efectos secundarios inducidos por la medicación antiemética

• Evitar la aparición de la emesis anticipatoria• Mejorar la calidad de vida

Factores de riesgo

• Tipo de citostático• Edad joven• Sexo femenino• Bajo consumo de alcohol• Experiencia de emesis durante la

gestación• Experiencia previa con quimioterapia

(personal o familiar)

Factores de riesgo : tipo de citostático

< 10% de probabilidad de inducir emesis

MINIMO

10-30% posibilidades de inducir emesis

BAJO

Posibilidad de emesis 30-60%MODERADO

> 90% de posibilidades de inducir náusea y vómito

ALTO

Grunberg J. Supportive Care in Cancer 2005


ALTO RIESGO • Cisplatino• Mecloroetamina• Estreptozotocina• Ciclofosfamida > 1,5 g/m2

• Carmustina• Dacarbacina• Actinomicina-D

Kris M, et al J Clin Oncol 2006; 24: 2932-2947


• RIESGO MODERADO • Oxaliplatino• Citarabina < 1 g/m2

• Carboplatino• Ifosfamida• Ciclofosfamida < 1,5 g/m2

• Adriamicina• Epirrubicina• Daunorrubicina• Idarrubicina• Irinotecan



• RIESGO BAJO • Paclitaxel• Docetaxel• Mitoxantrona• Topotecan• Etopósido• Pemetrexed• Metotrexato• Mitomicina-C• Gemcitabina• Citarabina• Fluorouracilo• Bortezomib• Trastuzumab• Cetuximab


Fármacos disponibles

Fármacos antieméticos disponibles

100 mg VO o IV2 mg VO o 1 mg IV12-24 mg VO o 8 mg IV

0.25 mg IV5 mg VO o IV

DolasetrónGranisetrónOndansetrónRamosetrónPalonosetrónTropisetrón

Antagonistas del receptor de serotonina

DosisFármacoTipo de fármaco


20 mg IV o VO (12 mg si aprepitant)40-125 mg IV

Dexametasona

Metilprednisolona

Corticoides


0.25 mg IV5 mg VO o IV





125 mg VO día 180 mg VO días 2,3

AprepitantAntagonistas NK-1

20 mg IV ó VO (12 mg si aprepitant)40-125 mg IV

Dexametasona

Metilprednisolona

Corticoides


0.25 mg IV5 mg VO ó IV




Pauta antiemética clásica

• Pauta con cisplatino (dosis > 60 mg/m2)– Ondansetrón 32 mg IV– Dexametasona 20 mg IV

• Pauta adriamicina-ciclofosfamida– Ondansetron 8 mg b.i.d. PO– Dexametasona 8 mg b.i.d. PO

A

l

e

a

t

o

r

i

z

a

c

i

ó

n

A

l

e

a

t

o

r

i

z

a

c

i

ó

n

Ondansetrón 32 mg IV

+

Dexametasona 20 mg po(después 8mg bid x 3 días)

OndansetrOndansetróónn 32 mg IV32 mg IV

++

DexametasonaDexametasona 20 mg 20 mg popo((despudespuééss 8mg bid x 3 8mg bid x 3 ddííasas))

Ondansetrón 32 mg IV+

Dexametasona 12 mg po(después 8 mg/d x 3 días)

+Aprepitant 125 mg po

(opción 80 mg po x 2 días)

OndansetrOndansetróónn 32 mg IV32 mg IV++

DexametasonaDexametasona 12 mg 12 mg popo((despudespuééss 8 mg/d x 3 8 mg/d x 3 ddííasas))

++Aprepitant 125 mg Aprepitant 125 mg popo

((opciopcióónn 80 mg 80 mg popo x 2 x 2 ddííasas))

Estudio aleatorizado de la adición de aprepitant al esquema de Ondansetrón-dexametasona en pacientes con Qt altamente emetógena

Hesketh et al. J Clin Oncol 2003; Poli-Bigelli, et al. Cancer 2003.

Estudio aleatorizado de la adición de aprepitant al esquema de Ondansetrón-dexametasona en pacientes con Qt altamente emetógena

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

Aprepitant O-DOndansetron+dexa

520 523 520 523

Emesis aguda Emesis tardíap<0.001

p<0.001

86%73% 72%

51%

Hesketh et al. J Clin Oncol 2003; Poli-Bigelli, et al. Cancer 2003.

Recomendaciones en el tratamiento de la emesis

inducida por quimioterapia

http://www.jco.org http://www.seom.org

Recomendaciones tratamiento antiemético

MÍNIMO

BAJO

MODERADO

Dexa+AP5-HT3+AP+dexaALTO

Etapa tardíaDía 2-4

Etapa agudaDía 1

Riesgo


MÍNIMO

BAJO

Dexa y/o AP5-HT3+dexaMODERADO



Etapa agudaDía 1

Riesgo


MÍNIMO

Según evoluciónDexaBAJO

Dexa y/o AP5-HT3+dexaMODERADO



Etapa agudaDía 1

Riesgo


Según evoluciónSin tratamientoMÍNIMO

Según evoluciónDexaBAJO

Dexa y/o AP 5-HT3+dexaMODERADO



Etapa agudaDía 1

Riesgo

Kris M, et al. J Clin Oncol 2006; 24:2932-2947

EfectosEfectos secundariossecundarios de de antiemeticosantiemeticos

• Migraña, cefalea. Frecuente en los antiserotoninérgicos

• Estreñimiento: muy molestoespecialmente en pacientes añosos

• Metoclopramida: Reaccionesextrapiramidales

Terapéutica sintomática: Estomatitis

Mucositis grado IIDescamación de diferentes capas del epitelio de las mucosas de:

- la cavidad oral- canal anal- intestino delgado y grueso

Suele aparecer transcurridos2-10 días de la administración Qto RDT

Consecuencias:- Déficit nutricional- Riesgo de infección local/distancia- Dolor local- Diarreas- Sangrado

Tiende a la recuperación 2-3 semanas

Estomatitis Estomatitis –– OrientaciOrientacióón Terapn Terapééuticautica

• Descartar una infección sobreañadida• Higiene de la cavidad oral• Evitar alimentos irritantes de la mucosa oral• Líquidos fríos• Analgésicos por vía sistémica

– Opioides parenterales (SC/IV)– Opioides transdérmicos

• Analgésicos tópicos:– Lidocaína viscosa– Sucralfato

• Antifúngicos si existe una sobreinfección por hongos• Evitar el consumo de alcohol

V. V. ComplicacionesComplicaciones MucocutaneasMucocutaneas

•• ReaccionesReacciones alaléérgicasrgicas agudasagudas:: EritemaEritema•• AlopeciaAlopecia: : La La quimioterapiaquimioterapia destruyedestruye a los a los folfolíículosculos

en en crecimientocrecimiento conduciendoconduciendo a la a la ppéérdidardida de de cabellocabello: No universal, no : No universal, no todostodos los los citostcitostááticosticos

•• HiperpigmentaciHiperpigmentacióónn: : La La quimioterapiaquimioterapia puedepuede afectarafectara la a la pielpiel y a la y a la distribucidistribucióónn de de melaninamelanina: : FrecuenteFrecuentecon con bleomicinableomicina: : dermografismodermografismo

•• OtrasOtras accionesacciones en la en la pielpiel: : fotosensibilidadfotosensibilidad, , exacerbaciexacerbacióónn de de dadaññoo porpor la la irradiaciirradiacióónn, , hhííperqueratosisperqueratosis en en plieguespliegues, , sequedadsequedad de de mucosasmucosas--pielpiel

VII. VII. ToxicidadToxicidad VascularVascular

• Por efecto directo del fármaco: Flebitis• Por extravasación: Necrosis tisular

– Fármacos: Adriamicina– Clínica: Urgencia oncológica. Ulcera tórpida si

llega a necrosis, fibrosis y retracción. Deformidad

– Actitud: • Limpieza de la zona• Corticoides• Reconstrucción: Cirugía plástica

VIII. VIII. ToxicidadToxicidad VesicalVesical

•• ResultadoResultado de la de la eliminacieliminacióónn de de metabolitosmetabolitos porpor orinaorina

•• FFáármacosrmacos: : CiclofosfamidaCiclofosfamida, , IfosfamidaIfosfamida•• ClClíínicanica:: HematuriaHematuria•• TratamientoTratamiento: : ProfilaxisProfilaxis: : HidrataciHidratacióónn, ,

alcalinizacialcalinizacióónn de la de la orinaorina, , ffáármacosrmacosquelantesquelantes (MESNA) (MESNA)

Complicaciones tardías

-Cardiaca-Neurológica-Pulmonar-Gonadal-Segundas neoplasias

Complicaciones tardías de la quimioterapiaToxicidad cardiaca

• Algunos citostáticos pueden inducir lesiones en las células miocárdicas– Existe un patrón de afectación aguda e importante del miocardio

que produce la aparición de una insuficiencia ventricular– Existen otros citostáticos que producen isquemia secundaria a

espasmo coronario– Según el grado de afectación la lesión puede ser reversible o

irreversible– Sintomatología

• Cansancio• Taquicardia• Signos de insuficiencia cardiaca

Complicaciones tardías de la quimioterapiaToxicidad cardiaca

• Depresión miocárdica– Antraciclinas: doxorrubicina, epirrubicina, idarrubicina– Antraquinonas: mitoxantrona– Dosis altas de:

• Ciclofosfamida• Vincristina• Melfalan• Etopósido

• Isquemia– 5-fluorouracilo– Alcaloides de la vinca– Bleomicina– Cisplatino

26%

48%

16%

32%

8%5%

2%0.2%

Swain et al. (2003)

Cardiotoxicidad (ICC) de la doxorrubicina

mg/m2

Limat et al. (2003)

11%

Von Hoff DD et al. Ann Intern Med 1979;91:710−7;Swain SM et al. Cancer 2003;97:2869−79;Limat S et al. Ann Oncol 2003;14:277−81

1.00.90.80.70.60.50.40.30.20.10.0

0 100 200 300 400 500 600 700 800 900 1000 1100 1200

Von Hoff et al. (1979)

7%

18%

2%

TratamientoTratamiento

• Prevención: No superar los 480 mg/m2

de adriamicina• Obligado: ECG previo a Qt en todos los

pacientes• Controles con FEV1 si se han de

combinar varios cardiotóxicos• Ojo con: trastuzumab, radioterapia

sobre hemitórax izquierdo, pacientescon cardiopatía previa

Toxicidad pulmonar: Fibrosis pulmonar secundaria a Toxicidad pulmonar: Fibrosis pulmonar secundaria a bleomicinableomicina

Toxicidad pulmonarToxicidad pulmonar

• Los mecanismos de lesiones pulmonares inducidas por citostáticos puede agruparse en:– Lesiones citotóxicas directas– Reacciones de hipersensibilidad– Inflamación endotelial difusa

• La sintomatología inicial no es específica pero estas lesiones acaban induciendo semiología de insuficiencia respiratoria

Toxicidad pulmonarToxicidad pulmonar

• Fármacos que inducen una lesión oxidativa directa– Bleomicina– Mitomicina-C– Busulfan– Ciclofosfamida– Carmustina

• Fármacos que inducen reacciones de hipersensibilidad– Metotrexato– Procarbacina

Complicaciones de la quimioterapiaToxicidad neurológica

Lugares de afectación


Toxicidad en el Sistema Nervioso Central• Aparece al acumularse una mayor concentración de

fármaco en el LCR tal como sucede en el tratamiento intratecal

• El perfil de las lesiones puede ser:– Encefalopatía– Mielopatía

Toxicidad de nervio periférico• Los nervios periféricos son más vulnerables al efecto de

los citostáticos que se administran de forma continuada• La afectación de microtúbulos y neurofilamentos

produce trastornos de la conducción nerviosa• La sintomatología es de predominio sensitivo pero

puede existir sintomatología motora


85> 300 mg/m2Cisplatino15< 300 mg/m2Cisplatino

10-20Ifosfamida55-Fluorouracilo

60> 250 mg/m2Paclitaxel6-476.000 mg/m2Ara-C5-40MTX intratecal> 90> 2’8 mgVincristina

Neurotoxicidadfrecuencia (%)

Dosis acumuladaMedicación


• Toxicidad Sistema Nervioso Central– Metotrexato intratecal– Vincristina– 5-Fluorouracilo– Procarbacina– Clorambucilo– BCNU– Ifosfamida

• Sintomatología de la afectación SNC– Encefalopatía secundario a la llegada del citostático a través

de la barrera hematoencefálica• Somnolencia• Agitación• Estado de coma• Convulsiones• Temblor o síndrome parkinsoniano• Síndrome cerebeloso


Toxicidad del sistema nervioso periférico– Diferentes citostáticos afectan el citoesqueleto de las neuronas y los

microtúbulos de los axones– Afectación del ganglio raquídeo posterior

• Cisplatino– Afectación de los microtúbulos

• Vincristina• Taxanos

• Sintomatología– Dolor en partes distales de las extremidades– Disestesias y parestesias– Pérdida de reflejos osteotendinosos– Dificultad a la marcha– Pérdida de fuerza

• Semiología– Hipostesia en “calcetín” o en “guante”– Ausencia de reflejos osteotendinosos– Pérdida de fuerza muscular – balance muscular distal negativo

Toxicidad gonadal

Complicaciones tardías de la quimioterapiaToxicidad gonadal

• El tratamiento con quimioterapia de niños y adolescentes y adultos jóvenes plantea el efecto del tratamiento sobre la función gonadal y el riesgo de inducir una esterilidad

• Existen pocas opciones de tratamiento una vez se ha instaurado el efecto adverso

• Se propone la preservación de células germinales:– Criopreservación de semen– Criopreservación de tejido ovárico

Complicaciones tardías de la quimioterapiaToxicidad gonadal

EtopósidoVinblastinaActinomicina-DEtopósidoHidroxiureaIfosfamidaClorambuciloCisplatinoCisplatinoVinblastinaPosibleProcarbacinaClorambuciloNitrosureasNitrosureasCiclofosfamidaProcarbacinaMelfalanMostaza nitrogenadaBusulfanCiclofosfamidaComún

MujeresVaronesFrecuencia

Segundas neoplasias

Toxicidad tardía de la quimioterapia Segundas neoplasias

• Los tratamientos curativos con quimioterapia y radioterapia pueden inducir segundas neoplasias, en especial leucemias y linfomas– Fármacos

• Alquilantes– Ciclofosfamida– Melfalan

• Inhibidores de la topoisomerasa II• Antraciclinas• Antimetabolitos

– VP-16– Factores de riesgo

• Radioterapia• Intensidad de dosis• Edad

• Existen otras neoplasias inducidas:– Sarcoma de pared torácica tras radioterapia en linfoma y mama– Segunda neoplasia de mama en pacientes con linfoma de Hodgkin

• La segunda neoplasia más frecuente en linfoma Hodgkin es el cáncer de mama

Toxicidad tardía de la quimioterapia Segundas neoplasias

Leucemia aguda tras linfoma de Hodgkin

0 20 40 60 80 100 120 140

IARC

Canada

Holanda

Standford

CALGB

UICC

Riesgo relativo de aparición

Riesgo anual: 0,8-10%Modificado de Boice JD, 2001

IrradiaciIrradiacióónn ppéélvicalvica vsvs PA en PA en tumorestumores germinalesgerminales

Type of cancer Observed Observed-expected ratio (95% CI) Excess solid tumors

All solid tumors 2285 1.41 (1.35 to 1.47) 665.7

All buccal 79 1.13 (0.89 to 1.41) 9.0

Esophagus 38 1.44 (1.02 to 1.98) 11.7

Stomach 155 2.16 (1.84 to 2.53) 83.4

Small intestine 19 2.60 (1.56 to 4.06) 11.7

Colon 192 1.36 (1.18 to 1.57) 51.3

Rectum/anus 135 1.46 (1.23 to 1.73) 42.8

Liver 23 1.08 (0.69 to 1.63) 1.8

Gallbladder 16 1.58 (0.90 to 2.56) 5.9

Pancreas 115 2.30 (1.90 to 2.76) 65.0

Larynx 34 1.13 (0.78 to 1.57) 3.8

Lung 345 1.19 (1.07 to 1.32) 54.4

Pleura 15 2.80 (1.57 to 4.62) 9.6

Breast 3 1.21 (0.24 to 3.53) 0.5

Prostate 357 1.05 (0.95 to 1.17) 18.1

Kidney|| 106 1.42 (1.16 to 1.72) 31.4

Bladder 258 1.93 (1.70 to 2.18) 124.5

Melanoma 122 1.48 (1.23 to 1.77) 39.8

Eye 5 0.91 (0.29 to 2.11) –0.5

CNS 66 1.14 (0.88 to 1.45) 8.0

Thyroid 30 2.17 (1.46 to 3.10) 16.2

Bone 7 1.66 (0.66 to 3.42) 2.8

Connective tissue 33 2.65 (1.83 to 3.73) 20.6

All other¶ 132 1.69 (1.42 to 2.01) 54.0

Observed number of second cancers, Observed number of second cancers, observedobserved--toto--expected ratio, and excess expected ratio, and excess

number (observed minus expected) among number (observed minus expected) among 40 576 140 576 1--year survivors of testicular canceryear survivors of testicular cancer**

Efectos adversos del tratamiento hormonal

Efectos adversos del tratamiento hormonalCastración

• Sofocos• Cansancio• Artromialgias• Pérdida de la libido• Riesgo de osteoporosis

– Fractura ósea• Dificultad para la concentración• Déficit cognitivo

Efectos adversos del tratamiento hormonalTamoxifeno

• Gastrointestinales:– Náuseas/vómitos

• Síntomas de menopausia– Sofocos– Sequedad vaginal– Pérdida de la líbido

• Fenómenos tromboembólicos– Trombosis venosa profunda/tromboembolismo pulmonar– Accidente vascular cerebral

• Aparato genital– Sangrado vaginal/irregularidad menstrual– Engrosamiento línea endometrial– Pólipos uterinos– Quistes ovario

• Toxicidad hematológica: – Trombopenia y leucopenia

• Toxicidad ocular– Queratopatía– Retinopatía

• Segundas neoplasias– Cáncer de endometrio

Efectos adversos del tratamiento hormonalInhibidores de la aromatasa

• Gastrointestinales:– Náuseas/vómitos

• Síntomas de menopausia– Sofocos– Sequedad vaginal– Pérdida de la líbido

• Fenómenos tromboembólicos– Trombosis venosa profunda/tromboembolismo pulmonar– Accidente vascular cerebral

• Aparato genital– Sangrado vaginal/irregularidad menstrual

• Músculo-esquelética: – Artromialgias– Osteoporosis riesgo fractura vertebral

• Función cognitiva?

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Quimioterapia:Efectos adversos