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Anti-inflamatórios (Esteroides) Soraia K P CostaICB-I, Sala 326 – scosta@icb.usp.brPara compreender a farmacologia dos anti-inflamatórios esteroides (AIES), deve-se conhecer:1. Principais mediadores inflamatórios (autacoides, citocinas, prostanoides);2. Ações farmacológicas dos anti-inflamatórios ESTERÓIDES (AIES): -mecanismos de ação, -farmacocinética, - usos terapêuticos, efeitos adversos-Restrições - Possíveis interações materno-fetal

Introdução: processo inflamatórioPhysical

stress

Cellular damage

Kinins

Chemical stress Infection

Adhesionfactors

COXEnzymes

NF-kB Induction

Cytokines

Hypochlorous acidPeroxynitrite

+

Acute phase

Chronic phase

Fosfolipídios (Memb Cel)Fosfolipase A2

Ácido araquidônico (AA)

12-HETE(quimiotáxico)

12-LO 15-LOLipoxinas

ciclooxigenase

Endoperóxido cíclicoPGG2, PGH2

PGI2- Vasodilator-hiperalgésico- anti-aggregant

PGF2a-broncoconstritor-constracão miométrio

PGD2-Inibe plaquetas-vasodilator

PGE2-hiperalgesia-vasodilator

TXA2- trombótico- vasoconstritor

5-LO5-HPETEHydroperoxyeicosatetraenoic acid

LTA4

LTC4 LTD4 LTE3perm microvascularbroncoconstricção

LTB4quimiotáxico

PAF- vasodilator- microv perm- brococonstritor- quimiotaxia

AINEs-5-LO inibidor(e.g. zileutin)

-Lt antagonistas

TXA2inibidor síntese

-TXA2antagonistasPGantags

-

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• Aminas vasoativas • Proteases plasmáticas• Radicais livres derivados • Citocinasdo oxigênioCélulas• Neutrófilos • Eosinófilos• Mastócitos (histamina) • Monócitos• Plaquetas • Linfócitos

Mediadores da inflamação e da resposta alérgica

Anti Inflamatórios Esteróides(AIEs)

“Os corticosteróides (adrenocorticóides) são hormônios esteroides naturalmente produzidos a partir do colesterol, pelo homem, no córtex da adrenal (ou comumente sintetizados) e cuja importância no controle de processos inflamatório crônico e dor é incontestável.”...

http://www.medicinanet.com.br/conteudos/acp-medicine/7394/hipertensao_adrenal.htm

Glândula Suprarenal

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Síntese/Liberação Hormônios Córtex

Corticotropina (ACTH)

GCS

RG

hsp90

núcleo ERGn ERG+Gene alvoresponsivo ao corticóide

X

CitocinasiNOSCOX-2PLA2

RNAm

Lipocortina-1b2-receptor

Mecanismo Molecular

NFkBAP-1

Ações – Glicocorticoides(Metabolismo)

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Ações – Glicocorticoides(Anti-inflamatória)

Mecanismo da Ação Antiinflamatória CORTICOSTERÓIDES

Supressão dos sinais flogísticos: dor, calor, rubor, edema e perda de função

Bloqueio da via de metabolismo do ácido araquidônico, por inibição (indireta) da fosfolipase A2(passo inícial da cadeia): inibição da liberação de todos os mediadores químicos derivados do AA (Lts, PGs)

Assim como os AINEs, também inibem a COX

Fosfolipídios (Memb Cel)(-) Esteróide(glicocorticoide)induz Anexin I

Fosfolipase A2Ácido araquidônico (AA)

12-HETE(quimiotáxico)

12-LO 15-LOLipoxinas

ciclooxigenase

Endoperóxido cíclicoPGG2, PGH2

PGI2- Vasodilator-hiperalgésico- anti-aggregant

PGF2a-broncoconstritor-constracão miométrio

PGD2-Inibe plaquetas-vasodilator

PGE2-hiperalgesia-vasodilator

TXA2- trombótico- vasoconstritor

5-LO5-HPETEHydroperoxyeicosatetraenoic acid

LTA4

LTC4 LTD4 LTE3perm microvascularbroncoconstricção

LTB4quimiotáxico

PAF- vasodilator- microv perm- brococonstritor-quimiotaxia

AINEs-5-LO inibidor(e.g. zileutin)-

-Lt antagonistas

TXA2inibidor síntese

- TXA2antagonistasPGantags-

Glicocorticóides(inibe síntese/indução) -

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O

O

Estrutura Molecular - CORTICOSTERÓIDES Estrutura Molecular - CORTICOSTERÓIDES

C OC OOHOH

CHCH2 2 OHOH

HOHO

CortisolCortisol

OHOH

CHCH2 2 OHOH

C OC OOO

CortisonaCortisona

OHOH

CHCH2 2 OHOH

C OC OHOHO

PrednisolonaPrednisolona

OHOH

CHCH2 2 OHOH

C OC O

PrednisonaPrednisona

OO

OHOH

CHCH2 2 OHOH

C OC OHOHO

MetilprednisolonaMetilprednisolona BetametasonaBetametasonaDexametasonaDexametasona

OHOH

CHCH2 2 OHOH

C OC OHOHO

TriamcinolonaTriamcinolona

OHOH

CHCH2 2 OHOH

C OC OHOHO

FludrocortisonaFludrocortisona

OO

CHCH33

OHOH

CHCH2 2 OHOH

C OC OHOHO CHCH33

FF

OHOH

FF FF

OO

OOOO

OOOO

Corticosteroides Naturais e Sintéticos Mais Usados - FarmacocinéticaAbsorção: V.O. (bem absorvido no TGI). > 90% liga-se proteínas plasmáticas (globulina – albumina) *Metabolismo hepático (enzimas oxidantes), excreção renal

* ½ vida maior em indivíduos com disfunção hepática

Classificação com base na potênciaClassificação com base na potência

FármacoHidrocortisona (Berlison)Prednisona (Meticorten)Metilprednisolona (Depo-Medrol)Deflazacort (Calcort)Triamcinolona (Omcilon)Parametasona (Munocort)Betametasona (Celestone)Dexametasona (Decadron)

FármacoHidrocortisona (Berlison)Prednisona (Meticorten)Metilprednisolona (Depo-Medrol)Deflazacort (Calcort)Triamcinolona (Omcilon)Parametasona (Munocort)Betametasona (Celestone)Dexametasona (Decadron)

Potência1

3,54

3,35

102530

Potência1

3,54

3,35

102530

Dosediária*

50–10010–2010–206–905–204–6

0,6–30,7–3

Dosediária*

50–10010–2010–206–905–204–6

0,6–30,7–3

Ret.Na+

10,80,8–0000

Ret.Na+

10,80,8–0000

efeitos são baseados na duração da supressão do ACTH adm (dose ) única do composto - (*) em mgefeitos são baseados na duração da supressão do ACTH adm (dose ) única do composto - (*) em mg

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• Oral• Intra-muscular• Endovenosa• Intra-articular• Conjuntival• Nasal• Percutânea• Aerosol

• Uso tópico: eficazes e não determinam efeitos sistêmicos adversos graves, se adm. em doses terapêuticas em tempo curto. (Ex.: Trianolona)

Corticosteroides Naturais e Sintéticos Farmacocinética (Vias de Administração)

ALÍVIO DOS SINTOMAS/SINAIS INFLAMATÓRIOS- Doenças respiratórias alérgicas ou não (asma, rinite)- Doenças articulares (Artrite reumatóide, osteoartrite, espondilite)- Doenças de pele

ALÍVIO DOS SINTOMAS/SINAIS INFLAMATÓRIOS- Doenças respiratórias alérgicas ou não (asma, rinite)- Doenças articulares (Artrite reumatóide, osteoartrite, espondilite)- Doenças de pele

Glicocorticoides(Usos Terapêuticos)

Glicocorticoides (Efeitos Adversos)

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Síndrome de Cushing

Corcova de búfaloHipertensão

Enfraquecimento da peleBraços e pernas finas

OsteoporoseHiperglicemiaAumento do apetiteMais infecções (imunodeprimido)obesidade

Glicocorticoides (Toxicidade)

Dose idealPosologia

Dose única diária, pela manhãDose ideal

PosologiaDose única diária, pela manhã

Se tratamento tiver que ser > 7 dias... Se tratamento tiver que ser > 7 dias... Desmame? Desmame?

AlertasAlertasDiarréia não explicadaInfecção bacteriana ativaInfecção fúngica sistêmicaVacinação com vírus vivos

Diarréia não explicadaInfecção bacteriana ativaInfecção fúngica sistêmicaVacinação com vírus vivos

Lembretes úteis na terapia sistêmica com corticóides

Glicocorticoides e Binômio Materno-Fetal

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Terapia corticosteróide durante a gravidez.Não existem registros na literatura de síndrome de abstinência no feto. Os poucos casos são considerados como exceção; Registrou-se fissura palatina em fetos de animais que

ingeriram cronicamente a cortisona; porém, na espécie humana, tal fato não está definido.

OS GLICOCORTICÓIDES SÃO OS ANTIINFLAMATÓRIOS MAIS EFICAZES DISPONÍVEIS, SUPLANTANDO OS AINEs QUANTO AO BLOQUEIO DO EDEMA.

A TERAPIA COM CORTICOSTERÓIDES É RESERVADA PARA CASOS DE COMPROVADA EFICÁCIA OU EM CASOS DE FALHA TERAPÊUTICA COM AGENTES MAIS INÓCUOS.

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Ações – Glicocorticoides(Resistência ao Estresse)

Ações – Glicocorticoides(Células Sanguíneas)

Nature Reviews Rheumatology 8, 645-655, 2012)

Can corticosteroids be beaten in future asthma therapy? (Amon et al., 2006)• ...With the exception of leukotriene receptor antagonists and some monoclonal antibodies, no new developments have been introduced into asthmatherapy during the last decade.• ..The most promising approach is still to find drugs likecorticosteroids with multiple functions. However, thereis no evidence at the very moment that corticosteroidscan be beaten in the next ten years. • Therefore, our task is to improve the corticosteroidsand make therapy with them even safer. 24