Radiofarmaka Výroba radiofarmak

Radiofarmaka Výroba radiofarmak

Dr.Miloš Matějů, 3. LF UK

Radiofarmaka

Výroba

Distribuce

Příprava ve zdravotnické zařízení

Použití ve zdravotnickém zařízení

Radiofarmaka

Definice:

radiofarmakum je jakýkoliv léčivý přípravek, který, je-li připraven k použití, obsahuje jeden nebo více radionuklidů (radioaktivních izotopů) včleněných pro lékařské účely

Radiofarmakum (RF) = přípravek Radiofarmakum (RF) = přípravek obsahující obsahující radionuklidradionuklid

Radionuklid (RN) = Radionuklid (RN) = nuklidnuklid se se samovolnou přeměnou samovolnou přeměnou na jiný nuklidna jiný nuklid

NuklidNuklid = druh atomu daný počtem = druh atomu daný počtem protonů a neutronů v jádře a protonů a neutronů v jádře a energetickým stavem jádraenergetickým stavem jádra

Charakteristika RN = vždy má Charakteristika RN = vždy má poločas poločas rozpadurozpadu (s, min, h, d, r), (s, min, h, d, r), druh přeměnydruh přeměny ((, , , , ) a ) a energii zářeníenergii záření (eV, keV, MeV) (eV, keV, MeV)

Radiofarmaka - výklad pojmů

• Prekurzor radiofarmaka

je jakýkoliv jiný radionuklid vyrobený pro radioaktivní značení jiné látky před podáním


• Nuklid

je druh atomu charakterizovaný počtem protonů a neutronů v jeho jádře (tudíž jeho atomovým číslem Z a hmotnostním číslem A) a také energetickým stavem jeho jádra.


• Izotopy daného prvku

jsou nuklidy se stejným atomovým číslem, ale rozdílným hmotnostním číslem. Nuklidy obsahující nestabilně uspořádané protony a neutrony se samovolně přeměňují buď na stabilní, nebo jiné nestabilní kombinace protonů a neutronů s konstantní statistickou pravděpodobností. Takové nuklidy jsou považovány za radioaktivní a nazývají se radionuklidy. Počáteční nestabilní nuklid se označuje jako mateřský radionuklid a výsledný nuklid jako dceřiný nuklid.


• Nabité částice

emitované z jádra mohou být částice alfa (jádra helia s hmotnostním číslem 4), nebo částice beta (částice se záporným nábojem známé jako elektrony, nebo částice s kladným nábojem známé jako pozitrony). Emise nabitých částic z jádra může být doprovázena emisí záření gama.


• Pozitrony

Radionuklidy s nedostatečným počtem neutronů se mohou přeměňovat emisí pozitronů. Tyto radionuklidy se nazývají pozitronové zářiče. .


Pronikavost každého záření se liší podle jeho druhu

a energie. • Částice alfa jsou zcela absorbovány vrstvou látky o

tloušťce od několika mikrometrů do několika desítek mikrometrů.

• Částice beta jsou zcela absorbovány vrstvou látky o tloušťce od několika milimetrů do několika centimetrů.

• Záření gama není úplně absorbováno, ale pouze zeslabeno a tloušťka vrstvy potřebná k desetinásobnému zeslabení může být např. až několik centimetrů olova.


• Pojmem radioaktivita

se popisuje jev radioaktivní přeměny a vyjadřuje se jako fyzikální veličina (aktivita). Aktivita přípravku je počet jaderných rozpadů nebo přeměn za jednotku času.

Pojmem radioaktivita se popisuje jev radioaktivní přeměny a vyjadřuje se jako fyzikální veličina (aktivita). Aktivita přípravku je počet jaderných rozpadů nebo přeměn za jednotku času.

V mezinárodní soustavě jednotek (SI) se množství aktivity vyjadřuje v becquerelech (Bq), což je 1 jaderná přeměna za sekundu.


• Nosič izotopu

je stabilní izotop daného prvku, který je buď přítomný nebo přidaný k radioaktivnímu přípravku ve stejné chemické formě, v jaké je přítomen radionuklid.


• Měrná aktivita je aktivita radionuklidu vztažená na jednotku hmotnosti daného prvku nebo jeho chemické formy.

• Radioaktivní koncentrace je aktivita radionuklidu vztažená na jednotku objemu.

• Celková aktivita je aktivita radionuklidu vztažená na jednotku (lahvičku, tobolku, ampuli, generátor atd.).

Výroba radiofarmak

a)Výroba radiofarmak se může provádět mechanickým nebo automatizovaným postupem tak, jak je tomu ve farmaceutickém průmyslu s tím, že se přizpůsobí specifičnosti vstupní radioaktivní suroviny a požadavkům radiační ochrany.

Výroba radiofarmak

b)Pro radiofarmaka s obsahem radionuklidu s krátkým poločasem přeměny, jako jsou pozitronové zářiče, se obvykle používá výroba ovládaná na dálku a automatizovaná radiosyntéza. Pro radionuklidy s velmi krátkým poločasem přeměny (kratším než 20 min) je řízení jakosti výrobního systému důležitým opatřením k zajištění kvality radiofarmak ještě před jejich propuštěním.

Výroba radiofarmak

c)Příprava lékové formy konečného radiofarmaka k použití v nukleární medicíně všeobecně zahrnuje úpravu výchozí radioaktivity používaných radiofarmak, generátorů, kitů a prekurzorů. Všechny podmínky, které mohou mít vliv na kvalitu výrobku (tj. radiochemická čistota a sterilita) musí být zřetelně vymezeny a musí zahrnovat přiměřená měření radiační ochrany.

VÝROBA RADIOFARMAK

• Výroba a získávání radionuklidů

• Příprava značených sloučenin

• Výroba aplikační formy radiofarmaka

• Hodnocení jakosti a propouštění finálního produktu

VÝROBA A ZÍSKÁVÁNÍ RADIONUKLIDŮ

• Reaktor

• Cyklotron

• Generátor radionuklidů

PŘÍPRAVA RADIONUKLIDŮ

OZAŘOVÁNÍM NEUTRONY v reaktoru, reakce (n,γ) př.32P,51Cr, 59Fe, 90Y,153Smnosičové radionuklidy

+_

Ozařováním kladnými částicemi v CYKLOTRONUKladné částice protony, deuterony apod.se urychlují elektrickým polem. Jejich dráha se zakřivuje magnetickým polem se po spirále s rostoucím poloměrem. Urychlená částice narazí na terčík s neradioaktivním nuklidem a promění hona jiný nuklid radioaktivní – radionuklid

pozitronové radionuklidy 18F,11C, 13N, 15O111In, 123I, 67Ga, 201Tl

ISOLACE ZE ŠTĚPNÝCH PRODUKTŮpoužité palivové tyče z reaktoru obsahují 99Mo(99mTc) 131I, 90Sr (90Y),), …vysoká hmotnostní aktivita (zpravidla beznosičový stav)

CYKLOTRONBeznosičovéradionuklidy

Jaderný reaktor:Jaderný reaktor:• reakce (n,reakce (n,): ): 9999Mo, Mo, 5959Fe, Fe, 6060Co, Co, 7575Se,…Se,…• reakce (n,f): reakce (n,f): 9999Mo, Mo, 131131I, I, 133133Xe, Xe, 137137Cs,…Cs,…Urychlovače částic:Urychlovače částic:• negatronické zářiče: negatronické zářiče: 6767Ga, Ga, 201201Tl, Tl, 123123I, I, 111111In,…In,…• pozitronické zářiče: pozitronické zářiče: 1818F, F, 1111C, C, 1515O, O, 1313N,…N,…Generátorové systémy:Generátorové systémy:• 9999Mo (TMo (T½½ 67 h) 67 h) 99m99mTc (TTc (T½½ 6 h) 6 h)

• 8181Rb (TRb (T½½ 4,6 h) 4,6 h) 81m81mKr (TKr (T½½ 13,3 s) 13,3 s)

• 188188W (TW (T½½ 70 d) 70 d) 188188Re (TRe (T½½ 17 h) 17 h)

• 6969Ge (TGe (T½½ 287 d) 287 d) 6868Ga (TGa (T½½ 68 min) 68 min)

• 9090Sr (TSr (T½½ 28 r) 28 r) 9090Y (TY (T½½ 64 h) 64 h)

VÝROBA RADIONUKLIDŮ V JADERNÉM REAKTORU

Jaderný reaktor: řetězová reakce

Štěpný materiál: (jaderné palivo):

obohacený, 239Pu (plutonium)

Výroba radionuklidů:

• aktivací neradioaktivních látek tokem neutronů

• separací radionuklidů ze štěpných produktů 235U

SEPARACE RADIONUKLIDŮ ZE ŠTĚPNÝCH PRODUKTŮ

Jádra těžkých prvků (s protonovým čísly>92) v

reaktoru absorbují tepelné neutrony a podléhají

přeměně (př. 235U, 237Np, 233U).

Štěpné produkty: bohaté na neutrony

přeměňují se emisí β

Výhody: vysoká měrná aktivita

izolované radionuklidy jsou beznosičové

Příklady: výroba 99Mo (zdroj 99mTc), 131I, 133Xe

RADIONUKLIDY Z CYKLOTRONU

Výhody: zpravidla „beznosičové“

přeměna β+ „čisté“ γ záření

EZ

Nevýhody: cena (současně se ozařuje 1, max. 2 terče)

CYKLOTRONY: PRODUKČNÍ - průmyslové

„malé“ - „LÉKAŘSKÉ“

VÝROBA V CYKLOTRONU

V cyklotronu se kladně nabité částice jako např. protony(p), deuterony (d), heliony (alfa) nebo deuterony(d) urychlují v magnetickém poli na vysokou energii a jsou pak směrovány na terč, v němž vyvolávají různé chemické reakce.

Po ozařování se terč rozpouští nejčastěji v kyselinách nebo alkalických rozpouštědlech a vyrobené radionuklidy se potom oddělují kapalinovou extrakcí, srážením, iontovou výměnou, destilací, gelovou chromatografií aj.

VÝROBA V CYKLOTRONU

• Ve velkých "produkčních" cyklotronech se získávají pro hromadnou výrobu radiofarmak např. radionuklidy 67Ga (T1/2 78 hod), 201Tl (T1/2 74 hod), 111In (T1/2 67 hod), 123I (T1/2 13 hod).

• V malých, pro nukleární medicínu vhodných cyklotronech se vyrábějí radionuklidy biogenních prvků s velmi krátkým poločasem přeměny, proto jsou tato zařízení instalována přímo v místě použití radiofarmak s jejich obsahem. Nejvíce se používá 18F (T1/2 110 min), rozšiřuje se 11C (T1/2 20 min), 13N (T1/2 10 min), 15O (T1/2 2,1 min).


• Radionuklidový generátor

je systém obsahující vázaný mateřský radionuklid, z něhož vzniká dceřiný radionuklid, který se odděluje elucí nebo jiným způsobem a používá se k přípravě radiofarmak

ZÍSKÁVÁNÍ RADIONUKLIDŮ Z GENERÁTORŮ

• Systémy radionuklidových generátorů používají mateřský radionuklid s relativně dlouhým poločasem přeměny, který se přeměňuje na dceřiný radionuklid obvykle s kratším poločasem přeměny.

• Tím, že se separuje dceřiný radionuklid z mateřského radionuklidu chemickým nebo fyzikálním postupem je možné používat dceřiný radionuklid ve značné vzdálenosti od místa výroby generátorů, přestože má krátký poločas přeměny.

TECHNECIOVÝ GENERÁTOR

rozpadové schéma:

9999MoMo ___________ T___________ T1/21/2 = 67 hod = 67 hod

--

99m99mTcTc ___________ T___________ T1/21/2 = 6 hod = 6 hod

(140 keV)(140 keV)

9999TcTc ___________ T___________ T1/21/2 = 2,1 . 10 = 2,1 . 1055 roků roků

--

9999RuRu ___________ stabilní___________ stabilní

Tc - GENERÁTOR

generátor 81mKr / 81Rb 13 sec ~5 hod

eluce proudem vzduchu

generátor 90Y / 90Sr ~3 dny ~30 letextrakční generátor

Radionuklidy z generátorů jsoubeznosičovépř. 100 MBq99mTc je cca 10-10 g

VÝROBA APLIKAČNÍ FORMY RADIOFARMAKA

Výroba aplikační formy hromadně vyráběného radiofarmaka probíhá za stejných podmínek jako při výrobě jiných léků s tím, že musí být dodrženy všechny předpisy a požadavky pro manipulaci s radioaktivními látkami. V této etapě výroby se radioaktivní látky a neaktivní materiály přeměňují na léčiva a léky.

VÝROBA APLIKAČNÍ FORMY RADIOFARMAKA

Radionuklid = účinná látka, která je zdrojem ionizujícího záření. Radionuklid je zpravidla vázán na vhodný nosič usměrňující zářič do cílových orgánů, tkání a buněk. Tyto nosiče (v komplexních sloučeninách ligandy) sice nejsou bezprostřední účinnou látkou, ale ani látkou pomocnou, protože významně podmiňují distribuci radionuklidů a jsou tak integrální součástí účinné látky.

HODNOCENÍ JAKOSTI A PROPOUŠTĚNÍ FINÁLNÍHO

PRODUKTU

• Fyzikální a chemické metody hodnocení jakosti radiofarmak

• Biologické metody hodnocení jakosti radiofarmak

Fyzikální a chemické metody

• Stanovení radioaktivity (relativní měření)

• Stanovení radionuklidové čistoty• Stanovení radiochemické čistoty Chromatografie: papír, srážecí reakce,

kapalinová extrakce

• Čirost, opalescence, zákal• Velikost částic

Biologické metody

• Orgánová distribuce

• Sterilita

• Bezpyrogennost

• Toxicita

Stanovení radioaktivity

• Radioaktivita přípravku je vztažena k datu, a je-li třeba, i k času

• Ionizační komory a Geiger-Müllerovy počítače se používají pro měření zářičů beta a beta/gama;

• scintilační, polovodičové detektory nebo ionizační komory se používají pro měření zářičů gama; beta zářiče s nízkou energií vyžadují kapalné scintilační detektory. Pro detekci a měření zářičů alfa se vyžadují specializovaná zařízení a techniky.

• Radiochemická čistota

je poměr radioaktivity daného radionuklidu přítomného v radiofarmaku v určité chemické formě a celkové radioaktivity tohoto radionuklidu, vyjádřený v procentech.

• Radionuklidová čistotaRadionuklidová čistota = poměr aktivity daného RN a = poměr aktivity daného RN a celkové aktivity zářiče, vyjádřený v celkové aktivity zářiče, vyjádřený v %

• Radiochemická čistotaRadiochemická čistota = poměr aktivity daného RN v určité = poměr aktivity daného RN v určité chem. formě a celkové aktivity tohoto RN, vyjádřený v chem. formě a celkové aktivity tohoto RN, vyjádřený v %

• Chemická čistotaChemická čistota = poměr hm. látky a celkové hm. látek v = poměr hm. látky a celkové hm. látek v zářiči po vyloučení pomoc. látek nebo rozpouštědel, zářiči po vyloučení pomoc. látek nebo rozpouštědel, vyjádřený v vyjádřený v %

• Měrná aktivitaMěrná aktivita = aktivita RN vztažená na jednotku = aktivita RN vztažená na jednotku hmotnosti daného prvku nebo jeho chem. formy., vyjádřený hmotnosti daného prvku nebo jeho chem. formy., vyjádřený v v Bq kg-1

• Objemová aktivitaObjemová aktivita = aktivita RN vztažená na jednotku = aktivita RN vztažená na jednotku objemu roztoku, ve kterém je přítomen, vyjádřený v objemu roztoku, ve kterém je přítomen, vyjádřený v Bq m-3

Stanovení radionuklidové čistoty

• Ve většině případů musí být známa radionuklidová čistota radiofarmaka a totožnost každého přítomného radionuklidu a jejich radioaktivita.

• Všeobecně nejpoužívanější metodou zkoušky na radionuklidovou čistotu je gama spektrometrie.

Stanovení radiochemické čistoty

Stanovení radiochemické čistoty spočívá v oddělení různých chemických látek obsahujících radionuklid a v odhadu procenta aktivity spojené s deklarovanou chemickou látkou. Radiochemické nečistoty mohou pocházet:

– z výroby radionuklidu;– z následných chemických postupů;– z neúplné preparativní separace;– z chemických změn během skladování.

ČELO RF=1

RF=0,5

RF=0

Analýza radiochemické čistotymetodou vzestupné chromatografie

aktivita v části požadované složkyRadiochemická čistota =

celková aktivita chromatogramu

Průvodní list radionuklidového zářiče – radiofarmaka

Označení, typ daného radiofarmaka např. 99mTcMDP

Aktivita, objemová aktivita 12 000MBq, 1200MBq/ml

Datum, hodina přípravy, doba použitelnosti ……

Kdo ho připravil a kdo kontroloval ……..

START

na př. 99mTcMDP

Sterilita

• Problémy v důsledku krátkého poločasu přeměny některých radionuklidů, malých velikostí šarží a nebezpečí ozáření.

• Před vydáním povolení k použití určité šarže není vždy možné čekat na výsledky zkoušky sterility. Parametrické uvolňování přípravku, který byl vyroben plně validovaným postupem, je v takových případech metodou volby.

Sterilita

• Jestliže se použije aseptický způsob výroby, zkouška na sterilitu je prováděna jako řízení jakosti výroby.

• Jestliže je poločas přeměny radionuklidu velmi krátký (tj. menší než 20 min), podání radiofarmak pacientům je obecně dáno validovaným výrobním systémem.

ZÁSADY VÝROBY A PŘÍPRAVY RADIOFARMAK

• Průmyslová výroba

• Individuální příprava

Výroba radiofarmak

• výroba je spojena s možným rizikem vyplývajícím z obsahu radioaktivních nuklidů.

• radiofarmaka se vyrábějí v malých šaržích,

mají krátkou dobu použitelnosti a jejich složení se s časem mění.

Výroba radiofarmak Výroba probíhá za dodržení všech požadavků radiační

bezpečnosti• Pracovníci

Odpovědnosti se rozdělují mezi vedoucí pracovníky v oblasti radiochemické výroby, radiofarmaceutické výroby a výroby neradioaktivních kitů.

• Prostory a zařízení

Prostory jsou rozděleny na oblast radiochemické výroby (horké laboratoře), oblast radiofarmaceutické výroby (radiofarmacie) a oblast sterilní výroby (neradioaktivní kity).

Výroba radiofarmak

• Dokumentace výroby radiofarmak zohledňuje povahu zpracovávaných materiálů.

• Výrobní postupy

- předpisy pro radioaktivní látky, radiační bezpečnost, radiační hygiena

- křížová kontaminace, záměny.

- validace výrobních postupů, monitorování parametrů výrobních postupů a pracovního prostředí.

Pracovní prostory

• Prostory pro hromadnou výrobu radioaktivních léků mají charakter farmaceutických výrobních provozů, pro něž platí předpisy a nařízení s vysokými požadavky na provozní a radiační hygienu.

• Pro individuální přípravu radiofarmak se přímo na odděleních nukleární medicíny nemocnic zřizují pracoviště radiofarmacie.

Pracovní postupy

• Pracovní postupy hromadné výroby radiofarmak se v principu neodlišují od postupů individuální přípravy v nemocnicích, technologické postupy a zařízení jsou přizpůsobeny pro práci s vysokými aktivitami.

• Příprava radiofarmak v odděleních nukleární mediciny nemocnic zahrnuje několik základních operací, které jsou v přímé návaznosti od příjmu radioaktivních látek nebo přípravků až po jejich aplikaci vyšetřovanému, popř. i likvidaci zbylého radioaktivního odpadu.

Příjem radioaktivních látek

kontroluje se obsah dodávky a jeho shodnost

s údaji uvedenými v osvědčení o radioaktivní

látce, které je nedílnou součástí dodávky.

Příprava radiofarmaka

a) manipulaci s generátorem radionuklidu;

b) převedení získaného radionuklidu do léku se značenou sloučeninou;

c) přípravu injekce;

d) kontrolu hotového léku;

e) rozdělování dávek pro klinickou aplikaci do lékovek nebo injekčních stříkaček a jejich signování.

PŘÍPRAVA RF

Tc-HYD

FRMEK- methylethylketon

99mTc-MAG3

99mTc-MAG3cutstart

čelo

0,1

1,0

0,0

99mTcO4 + 99mTc-MAG3

99Tc-HYD

99mTcO4-

99mTcO499mTc-MAG3

FR - fyziologický roztok

1,0 1,0 00

MEK

99mTcTechnecium - 140 keV

6,0 h

1. 2. 3.

99mTc- MAG3MAG3

Var 10´ chlazení 20°C

4. RADIOCHROMATOGRAFIE

Tc-HYD

cut 0,6

Sn2+_ substance

substance ve stechiometrickém nadbytku k Sn2+

KIT

99Mo 99mTc

v lyofilizované formě

podle reakčních se 99mTc redukujepodmínek na 3, 4, 5 příp.1 mocnou formu

a zredukované naváže na danou substanci

celá příprava radiofarmakse provádí zaaseptickýchpodmínek

99mTc nepřetržitě vzniká přeměnou z 99Mo

TcO4- +

eluce fyziologickým roztokem

Al2O3

99mTc Substance

GENERÁTOR

RADIOFARMAKUM

kontrola radiochemické čistoty příprava podle SOP

• Kit pro přípravu radiofarmaka

je jakýkoliv přípravek rekonstituovaný a/nebo spojený s radionuklidy sloučený do konečného radiofarmaka, obvykle před jeho podáním.

Skladování radiofarmaka

Správným skladováním radiofarmak se předchází jejich znehodnocování. Skladování se týká jen přípravků se středně dlouhým poločasem přeměny, které se před aplikací na odděleních zpravidla neuchovávají déle než 3 měsíce.

Rozdělování radiofarmaka pro jednotlivá podání

Generátorová radiofarmaka se připravují zpravidla v jedné lékovce pro celou skupinu osob, které budou přípravkem vyšetřovány. Hromadně vyráběná radiofarmaka se podle obsažené radioaktivní koncentrace asepticky na odděleních ředí vhodným vehikulem a rozdělují na jednotlivé dávky k aplikaci.

Dokumentace činností

• Systém dokumentace radiofarmak musí obsahovat přesné popisy a předpisy jednotlivých postupů a kontrolních metod se všemi hledisky farmaceutické přípravy i radiační ochrany.

• Základní hygienické pracovní předpisy pro aseptickou práci v podstatné míře platí i pro práci s radiofarmaky.

LÉKOVÉ FORMY RADIOFARMAK

• Parenterální

• Perorální

• Inhalační

• Topická

PARENTERÁLNÍ RADIOFARMAKA

• Pravé roztoky - iontové

- komplexní sloučeniny

• Koloidní disperze (podání i.v., s.c, i.d.)

velikost částic - nanočástice

- mikročástice

• Suspenze - makroagregáty

- krevní buňky a elementy

Pravé roztoky

Pravé roztoky jsou vodné, zpravidla izotonické a izoacidní. Kromě značené sloučeniny a rozpouštědla (vody na injekci) obsahují látky upravující osmotický tlak (chlorid sodný) a aktuální aciditu (tlumivé přísady fosforečnanové, citronanové aj.), další přísady mající stabilizační funkci (např. antioxidační látky). Pokud je potřebná přísada bakteriostatických látek, dává se přednost benzylalkoholu (0,9 - 1,0%).

Koloidní disperze

• Stabilizují se nejčastěji želatinou, jejich individuální příprava se postupně nahrazuje značením hromadně vyráběných souprav. Klinicky se používají v nukleární medicíně koloidy značené techneciem(99mTc) pro diagnostické účely. Z krevního řečiště je postupně vychytávají buňky RES, přítomné zejména v játrech, slezině a v kostní dřeni. Patří sem koloidní disperze anorganických prvků a albuminové mikročástice.

Koloidní disperze

Koloidy yttria(90Y), rhenia(186Re), fosforu(32P) se uplatňují v terapii při aplikaci do hrudní nebo břišní dutiny, do kloubů, do lymfatických cest apod. Tyto aplikace se považují za místní, protože se takto podávané léky v organismu nemetabolizují.

Suspenze

• Intravenózně aplikované radioaktivní suspenze s optimální velikostí částic 20-50 µm zpravidla stabilizátory částic neobsahují. Patří sem suspenze částic lidského albuminu získaná jeho tepelnou denaturací a značená techneciem(99mTc).

• Za terapeuticky stále významnější injekční susupenze se považují injekce značených krevních elementů a buněk jako autologní (vlastní) erytrocyty značené techneciem(99mTc), leukocyty nebo trombocyty značené techneciem(99mTc), nebo indiem(111In).

PERORÁLNÍ RADIOFARMAKA

• Vodné roztoky

• Tuhé látky - želatinové tobolky

Vodné roztoky

Perorální vodné roztoky se svými vlastnostmi podobají vodným parenterálním roztokům.Mohou obsahovat stabilizátory (thiosíran sodný-antioxidant), bakteriostatika (benzylalkohol).

Želatinové tobolky

Tuhé látky pro perorální aplikaci se podávají v želatinových tobolkách. Mohou být "prázdné" nebo naplněné indiferentní látkou, která je nosičem radionuklidu. Prázdné tobolky se vyrobí tak, že radioaktivní léčivo se nanese na vnitřní povrch tobolky v lihovém roztoku, který se odpaří. Příkladem je jodid sodný (131I) nebo (125I) a kyanokobalamín(57Co), (58Co). Indiferentními nosiči tvořícími náplň tobolek jsou bezvodý fosforečnan sodný, laktosa, práškovaná celulóza.

INHALAČNÍ RADIOFARMAKA

• Radioaktivní plyny

• Dispergované roztoky: pravé

koloidní

• Generátory radioaktivního plynu

Radioaktivní plyny

• Inhalace 81mKr, který se proudem vzduchu získává z generátoru (81Rb/81mKr).

• Plyny připravené v malém cyklotronu, obsahující radionuklidy (pozitronové zářiče) s velmi krátkým poločasem přeměny (sekundy). Je to oxid uhličitý značený 11C nebo 15O, anebo směs plynů obsahujících 13N. Použití radioaktivních plynů je omezeno pouze na pracoviště, kde mají speciální zařízení potřebné pro toto diagnostické vyšetření.

Inhalační přípravky

Získávají se i dispergováním roztoků značených 99mTc (např. DTPA, koloidy) v ultrazvukových inhalátorech.

POŽADAVKY NA RFVLASTNOSTI IDEÁLNÍHO RADIOFARMAKA:VLASTNOSTI IDEÁLNÍHO RADIOFARMAKA:• snadná dostupnostsnadná dostupnost• přiměřená cenapřiměřená cena• dostatečně vysoká měrná aktivita (bez toxické či jiné reakce)dostatečně vysoká měrná aktivita (bez toxické či jiné reakce)• aspekt zevního zobrazení aspekt zevního zobrazení emise fotonů gama (pro diagnostiku) emise fotonů gama (pro diagnostiku)• dostatečně dlouhý poločas rozpadu (příprava, aplikace, detekce)dostatečně dlouhý poločas rozpadu (příprava, aplikace, detekce)

PŘÍPRAVA RADIOFARMAKA:PŘÍPRAVA RADIOFARMAKA:• hromadně vyráběná léčiva (př. hromadně vyráběná léčiva (př. 6767Ga citrát, Ga citrát, 201201TlCl, NaTlCl, Na131131I)I)• magistraliter (př. všechny magistraliter (př. všechny 99m99mTc značené preparáty - předev. kity)Tc značené preparáty - předev. kity)

SPECIÁLNÍ ÚPRAVA RADIOFARMACEUTICKÝCH KITŮ:SPECIÁLNÍ ÚPRAVA RADIOFARMACEUTICKÝCH KITŮ:• studené kity = bez zahřívaní (př. studené kity = bez zahřívaní (př. 99m99mTc-DMSA, Tc-DMSA, 99m99mTc-DTPA)Tc-DTPA)• horké kity = zahřívání v lázni (př. horké kity = zahřívání v lázni (př. 99m99mTc-MIBI, Tc-MIBI, 99m99mTc-MAG3)Tc-MAG3)

Mechanismy distribuce I• Buněčná sekvestrace

– Poškozené erytrocyty ve slezině

• Pasivní difuze– DTPA při sci ledvin, MIBI při sci myokardu

• Metabolická aktivita tkání– FDG pro vyšetření myokardu, tumorů a zánětů,

mastné kyseliny pro myokard

• Blokáda kapilár– MAA pro perfuzní scintigrafii plic

Mechanismy distribuce II• Fagocytóza

– Koloidy pro sci jater, sleziny a kostní dřeně

• Vazba na receptory– Zobrazení neuroreceptorů, nádorů

• Vazba protilátky na antigen– Zobrazování tumorů

• Aktivní transport přes buněčnou membránu– jod pro sci štítné žlázy, thallium pro sci myokardu,

IDA pro sci hepatocytů, technecistan pro sci slinných žláz

Mechanismy distribuce III

• Kompartmentová distribuce:– Červené krvinky pro zobrazení krevního poolu

• Kompartmentový únik:– Erytrocyty pro sci krvácení do trávicí trubice

• Fyzikálně chemická adsorpce:– Fosfonátové ionty při zobrazení kostní tkáně

NEJUŽÍVANĚJŠÍ RFRFRF POUŽITÍPOUŽITÍ RFRF POUŽITÍPOUŽITÍ

1818F FDGF FDG nádory, CNS, myokard 3232P fosfátP fosfát terapieterapie

5151Cr zn. ery.Cr zn. ery. přežívání erytrocytůpřežívání erytrocytů 5757Co vit. BCo vit. B1212 resorpce vit. Bresorpce vit. B1212

5959Fe citrátFe citrát vyšetření ferokinetikyvyšetření ferokinetiky 6767Ga citrátGa citrát zobr. nád. a abscesů

81m81mKr plynKr plyn vyšetření ventil. plic 9090Y chloridY chlorid terapie

8989Sr chloridSr chlorid terapie 99m99mTc zn. ery.Tc zn. ery. RN ventrikulografieRN ventrikulografie

99m99mTc den.ery.Tc den.ery. scintigrafie slezinyscintigrafie sleziny 99m99mTc koloidTc koloid scint. jater, sentin. uzl..

99m99mTc NaTcOTc NaTcO44 št. žl., stat. sci. mozku 99m99mTc HMPAOTc HMPAO perfuze mozku

99m99mTc ECDTc ECD perfuze mozku 99m99mTc MIBITc MIBI myok., př. těl., št. žláza

99m99mTc DTPATc DTPA dyn. scin. ledvin, plíce 99m99mTc MAG3Tc MAG3 dyn. scint. ledvin

99m99mTc MAATc MAA perf. scint. plic 99m99mTc DMSATc DMSA stat. scint. ledvin

99m99mTc MDPTc MDP scintigrafie skeletu 99m99mTc HIDATc HIDA cholescintigrafie

111111In kr. elem.In kr. elem. hematologické studiehematologické studie 111111In protilátkyIn protilátky imunoscintigrafieimunoscintigrafie

131131I NaII NaI terapie štítné žlázy 125125I protilátkyI protilátky imunoscintigrafieimunoscintigrafie

133133Xe plynXe plyn vyšetření ventil. plicvyšetření ventil. plic 153153Sm EDTMPSm EDTMP terapie kostních meta

186186Re HEDPRe HEDP terapie 201201Tl chloridTl chlorid perfuze myokardu

Radiofarmaka značená 99mTc I• Makroagregát albuminu 99mTc MAA

– Suspenze denaturovaného albuminu, po i.v. podání blokuje část kapilár plicního řečiště

– Pro scintigrafii plicní perfuze a flebografii– Aplikace 70 – 200 MBq i.v.

• Fosfonáty 99mTc (MDP a HDP)– Chemisorpce na povrch kostních trámců– Scintigrafie skeletu– Aplikace 500 – 1000 MBq

Radiofarmaka značená 99mTc II• Kationtové komplexy

– Akumulace intracelulárně na membránách– Prokrvení myokardu, některé nádory (prs)– 99mTc MIBI (izonitril), 99mTc Myoview (phosphin)– Aplikace 300 – 1000 MBq

• Merkaptoacetyltriglycin 99mTc MAG3– Vazba na albumin, eliminace ledvinami (GF i TS)– Dynamická scintigrafie ledvin, měření EPPL– Aplikace 70 – 120 MBq

Radiofarmaka značená 99mTc III• Hexametylpropylenaminoxim 99mTc HMPAO

– Lipofilní komplex, proniká BBB, vazba intracelulárně v plazmě

– Perfuze mozku, značení buněk (leukocyty)– Aplikace 300 – 1000 MBq

• Dimerkaptojantarová kyselina 99mTc DMSA– Akumulace v buňkách proximálních tubulů ledvin– Zobrazení funkční masy ledvinné kůry– Aplikace 70 – 150 MBq

Radiofarmaka značená 99mTc IV• Erytrocyty

– Vitální pro krevní pool (hemangiom, krvácení do GIT, měření EF levé komory srdeční)

• Aplikace 500 – 1000 MBq

– Denaturované pro zobrazení sleziny • Aplikace 150 – 300 MBq

• Leukocyty– Pro zobrazení zánětů a krvetvorné kostní dřeně

• Aplikace 500 – 900 MBq

• Trombocyty – Zobrazování trombů

Radiofarmaka značená 99mTc V

• Monoklonální protilátky– Vazba na antigeny povrchu buněk– Zobrazování a léčba nádorů

• Receptorová radiofarmaka– Vazba na membránové receptory– Zobrazování a léčba nádorů

• Genová radiofarmaka• Řada dalších

Radiofarmaka značená jodem• Jodid sodný 131I

– Terapie chorob štítné žlázy

• Orthojodhippuran sodný 123I nebo 131I– Vyšetřování funkce ledvin

• MIBG 123I (diagnostika) nebo 131I (terapie)– Neuroendokrinní nádory (feochromocytom)– Sympatické receptory myokardu

• IBZM 123I– Mozkové receptory (dopaminové)

Radiofarmaka značená 111In

• Leukocyty– Zobrazení zánětu

• DTPA– Zobrazení prostor mozkomíšního moku

• Monoklonální protilátky– Zobrazování nádorů

• Peptidy (pentetreotid)– Vazba na receptory, zobrazování nádorů

Ostatní radiofarmaka pro dg• 201Tl chlorid

– Metabolický analog draslíku– Zobrazení perfuze a viability myokardu

• 67Ga citrát– Vazba na metabolicky aktivní tkáně– Zobrazování tumorů a zánětů

• 51Cr – nevhodný pro zobrazení (energie)– Značení krevních buněk (kinetika)– funkce ledvin (EDTA)

INTERAKCE RF• NaNa131(123)131(123)I I jodidy, chloristan, sulfonamidy a jodidy, chloristan, sulfonamidy a

antihistaminikaantihistaminika• 99m99mTc-HIDA Tc-HIDA morfinová analgetika, cholinergika morfinová analgetika, cholinergika

a anestetikaa anestetika• 6767Ga-citrát Ga-citrát chemoterapeutika (př. cis-platina, chemoterapeutika (př. cis-platina,

bleomycin, cyclofosfamid a vinkristin)bleomycin, cyclofosfamid a vinkristin)• 99m99mTc-MDP Tc-MDP cytostatika cytostatika• 99m99mTc-koloidy Tc-koloidy antacida (z důvodu antacida (z důvodu hladiny Al hladiny Al3+3+

v organismu)v organismu)• 99m99mTc-ery Tc-ery nifedipin nifedipin stabilitu značení stabilitu značení• 99m99mTc-MAA Tc-MAA bleomycin, busulfan, nitrofurantoin bleomycin, busulfan, nitrofurantoin

Požadavky radiačně hygienické

• Kategorizace radiofarmak

• Kontrolované pásmo

• Kategorie pracovišť

• Havarijní plán pracoviště

• Program zabezpečování jakosti

• Dokumentace

2-[18F]fluoro-2-deoxy-D-glukózaJe transportována a fosforylována jako glukóza

Neparticipuje však v dalších glykolýze a neprochází tkáňovou membránou a neopouští tkáň

Výroba 18 FDG

1. příprava prekurzoru- z manózy acetylací a sulfofluorací (manóza triflát)

2. separace 18F z ozářené obohacené vody [18O]H2O

- na separační mikrokolonce

3. vysušení kolonky acetonitrilem

4. eluce a zároveň nukleofolní substituce triflátové skupiny 18F roztokem prekurzoru v acetonitrilu-na

acetylmanózu navázán fluór

5. hydrolýza acetátových skupin prekurzoru (deacetylace) – přesmyk na FDG. (manóza se mění na glukózu)

6. čištění produktu na kolonce

7. sterilizace sterilizujícím filtrem 0,22 mikrometrů (miliporem)

8. odběr vzorků pro kontrolu kvality preparátu

Postup syntézy 2-[18 F]FDG

Shrnutí- radiofarmaka

Radiofarmaka jsou přípravky obsahující

radionuklid (jeden nebo více), který je

zdrojem ionizujícího záření (Český lékopis,2005)

Radiofarmakum

- radioaktivní sloučenina pro diagnostické

nebo terapeutické účely

- 2 součásti - radionuklid navázaný na

farmakum, které se na základě

farmakokinetiky hromadí v určitém

orgánu

- nemá farmakologický účinek

Využití radiofarmak pro diagnostiku

Poskytují informace o kinetice, orgánové

distribuci, metabolismu i

vylučování aplikovaných sloučenin.

Vstupují do metabolických procesů, ale

nemění je.

Využití radiofarmak pro terapii

ovlivňují svým ionizačním zářením

chorobně změněné tkáně cílenou

biodistribucí a kumulací.

• Terapeutická radiofarmaka s beta radionuklidy nalézají stále větší klinické uplatnění (značené 90Y + ZEVALIN) – hepatocelulární karcinom, lymfomy, imunoterapeutika, onkologie, revmatologie

• Paliativní a nádorová terapie např. 32P, 89Sr chlorid (METASTRON), 186Re-HEDP,

153Sm- EDTMP

• 111 In chlorid jako radiofarm. prekurzor

• 166Ho – revmatoidní artritida, terapie jaterních nádorů,

Ho-folie – léčba kožních nádorů

• Radiofarmakům pro radiační synoviortézu a imunoterapii je věnována stále větší pozornost.

Aplikační forma

- parenterální (roztoky, suspenze)

- perorální (roztoky, emulze, tuhé látky)

- inhalační (plyny, aerosoly)

Kritéria při výběru radiofarmak

- jaderné vlastnosti radionuklidu

- radionuklidová a radiochemická čistota

- chemická forma

- chemická čistota

- měrná aktivita a stabilita

- sterilita a apyrogenita

Příprava radiofarmak pro diagnostiku i terapii

- hromadně - ve speciálních centrech

v jaderných reaktorech a cyklotronech

- individuálně - na pracovištích nukleární

medicíny z neradioaktivního kitu a 99mTc získaného elucí generátoru

Základní principy přípravy radiofarmak

- řídí se zásadami směrnic SVP

(stejně jako výroba všech léků)

- SVP = souhrn opatření a kontrolních

postupů, které zahrnují nejen oblast

farmaceutické výroby, ale i jejich

radioaktivitu, tedy dodržení všech

požadavků radiační bezpečnosti.

Požadavky na přípravu radiofarmak

- hygienický režim týkající se pracovníků a pracovišť se zdroji ionizujícího záření

- prostory s čistotou vzduchu třídy A – laminární boxy pro vlastní přípravu RF a pro práci s biologickým materiálem

Laminární box typu BIOHAZARD

s laminárním prouděním a s podtlakem

v laminárním prostoru.

FILTROVANÝ vzduchna čistotu třídy A

příprava radiofarmak za aseptických podmínek zákon o léčivech

rozdělení na část eluce generátorů

a na část přípravy radiofarmak

zabudované stínění ionizujícího zářenía měřič aktivity

atomový zákon

Příprava radiofarmak na pracovišti nukleární medicíny

- úprava objemové aktivity hromadně vyráběných radiofarmak

- značení složek kitu smícháním s injekčním roztokem radionuklidu

- značení krevních elementů - inkubace biologického materiálu s roztokem radionuklidu

Kity pro přípravu radiofarmak

Kit = souprava v lyofilizované a sterilní formě s neradioaktivními složkami

Výhody:

• jednoduchá a rychlá příprava

• standardnost a reprodukovatelnost složení

značených přípravků z kitů

• zajištění jakostních parametrů výrobcem

• dlouhodobá skladovatelnost

Příprava radiofarmaka z kitu :

• Elucí generátoru získaný technecistan sodný

• Značení kitu generátorovým radionuklidem

• Kontrola hotového přípravku

• Výpočet dávek pro jednotlivá podání

• Příprava injekcí

• Označení obalů potřebnými údaji, evidence

Generátor 99m Technecium

Ochranné obaly na lahvičky

a stříkačky

Označování připraveného radiofarmaka

štítky na lahvičku

- název RF - množství v ml

- celková aktivita v Bq

- jméno připravujícího

- datum a hodina

Průvodní list

– uchovává se jako součást dokumentace

Děkuji za pozornost

Documents

Radiofarmaka Výroba radiofarmak