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REACCION ADVERSA A MEDICAMENTOS

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reacciones a los medicamentos farmacovigilancia interacciones medicamentosas

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REACCION ADVERSA A MEDICAMENTOS

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Acontecimiento adverso

asociado a medicamento

Reacción adversa a

medicamento

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Acontecimiento adverso (AA), Adverse Event

Un AA es un evento no deseado que ocurre temporalmente asociado en un paciente tratado con un medicamento, aunque no esté relacionado causalmente con el fármaco.

Término usado habitualmente en Ensayos clínicos.

WHO collaborating centre for International Drug Monitoring (UMC). Safety Monitoring of Medicinal Products: Guidelines for Setting Up and Running a Pharmacovigilance Centre. London, UK: EQUUS; 2000 [En la URL: www.who-umc.org]

AA

RA

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Reacción adversa a los medicamentos (RAM).Según la OMS :

“reacción nociva y no deseada que se presenta tras la administración de un fármaco, a dosis utilizadas habitualmente en la especie humana, para prevenir, diagnosticar o tratar una enfermedad, o para modificar cualquier función biológica”.

“Respuesta a un medicamento que es nociva y no intencionada, y que se produce con las dosis utilizadas normalmente en los seres humanos”.

(OPS-”BP de FV para las Américas”, diciem-2010)

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Reacción adversa (ADR) Nueva definición en la Unión Europea

“Un efecto nocivo/dañino y no intencionado relacionado con un medicamento”.

DIRECTIVA 2010/84/EU DEL PARLAMENTO Y DEL CONSEJO EUROPEO de 15 de diciembre de 2010 (Diario Oficial de la UE, 31-12-2010)

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Epidemiología de las RAM

En promedio entre un 1,73 y un 21,7% de atenciones en urgencias se deben a RAM.

Las RAM son la forma más frecuente de enfermedad iatrogénica, ubicándose entre el cuarto y sexto lugar como causa de muerte.

Las complicaciones gastrointestinales son las causas más comunes de admisión por RAM, y los AINES, el grupo de fármacos más implicado

Un 5,8% de los ingresos hospitalarios son atribuibles a efectos adversos (17% en personas > 60 años) (Med Clin (Barc) 2002;118:205-10)

En atención primaria, un 2,5% de las consultas son por reacciones adversas

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Criterios CIOSM de clasificación de las RAM

Muy frecuente*: > 1/10………(> 10%)

Frecuente: > 1/100 y < 1/10………(> 1% y < 10%)

Infrecuente: > 1/1,000 y < 1/100………(> 0,1% y < 1%)

Rara: > 1/10,000 y < 1,000………(> 0,01% y < 0,1%)

Muy rara*: < 1/10,000………(< 0,01%)

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Efecto colateral:Efecto inherente a la propia acción farmacológica del medicamento, pero cuya aparición resulta indeseable en el curso de la aplicación (p. ej., la sequedad de boca en el curso de un tratamiento con anticolinérgicos).

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Reacción alérgica : El fármaco o sus metabolitos adquieren carácter antigénico. Se requieren un contacto sensibilizante previo con ese mismo fármaco u otro de estructura parecida (sensibilidad cruzada) y un contacto desencadenante que provoque la reacción antígeno-anticuerpo.

Reacción idiosincrásica: Reacción genéticamente determinada que se caracteriza por la respuesta «anormal» que ciertos individuos tienen frente a un fármaco.

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RAM

Los relacionados con el medicamento

Las características de la persona que recibe el medicamento

El período de exposición.

Al tratar sobre reacciones adversas medicamentosas (RAM) tenemos que tener en cuenta tres factores importantes:

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Clasificación de acuerdo a SEVERIDAD: Leve.- Cuando no requiere antídoto, ni tratamiento, ni prolongación

del tiempo de expos. a Hospitalización . Ejm. Cimetidina, produce cefalea, tinitus.

Moderada.- Requiere de cambios en el tratamiento Farmacológico Ejm. Cimetidina, produce galactorrea, ginecomastia, obnubilación.

Grave.- Amenaza para la vida, suspensión del medicamento, tratamiento específico para reacciones adversas.

Letal.- Contribuye directa o indirectamente a la muerte del paciente.

Fuente: Formato FCV Intranet, 2010

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REACCIONES ADVERSAS POR APARATOS Y SISTEMAS

TRAMADOL Efecto Nauseoso

METAMIZOL Vía intravenosa : Hipotensión

METOCLOPRAMIDASíndromes

Extrapiramidales

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Isoniacida Rifampicina Pirazinamina Etambutol

Neuropatía Periférica

Hepatotoxicidad

Insuficiencia Renal Aguda

Colestasis

Hiperuricemia

Artralgias

Neuritis óptica

RAM DE DROGAS ANTITUBERCULOSAS

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PENICILINAS

Broncoespasmo convulsiones hepatitis

CARBAPENÉMICOS Convulsiones

RAM DE ANTIBIÓTICOS

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Antiarrítmicos:

Ejem: Amiodarona

Depósito Corneal

Toxicidad Pulmonar

Falla Hepática Aguda

Nitratos Orgánicos

Cefalea, Rubor, Hipotensión Ortostática

Taquicardia

Glucósidos Cardiacos: Ejem:

Digoxina

Náuseas, vómitos, anorexia

Bloqueos Y bradicardia, F.V, F.A

RAM DE DROGAS CARDIACAS

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RAM ejemplos

TETRACICLINAS

Pancreatitis Síndrome pseudomotor

Colitis pseudomembranosa

AMINOGLUCÓSIDOS

Nefrotoxicidad Ototoxicidad Neuromuscular

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Pancitopenia

Anemia aplásica

Síndrome de niño gris

CLORANFENICOL

CLINDAMICINA

Diarreas, náuseas

Colitis Peudomembranosa

Eosinofilia

VANCOMICINA Síndrome del niño Rojo

RAM DE DROGAS ANTIBIÓTICOS

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Estatinas Fibratos

Mialgias,artralgias

Rabdomiólisis

Rabdomiólisis

RAM DE DROGAS HIPOLIPEMIANTES

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Tipos de Reacciones adversasREACCIONES TIPO A (augmented)

REACCIONES TIPO B (bizarre)

REACCIONES TIPO C (continuous)

REACCIONES TIPO D (delayed)

REACCIONES TIPO E (ending of use)

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Reacciones adversas a medicamentos:

mecanismoTipo A (Augmented) 1: relacionadas con

mecanismo de acción, dosis-dependientes,

predecibles, menos graves, frecuentes y

conocidas antes de la autorización

1. Rawlins MD, Thompson JW. In: Davies DM ed. Textbook of ADR. 1977

2. Werner J Pichler, MD. Drug allergy: Classification and clinical

features. 2014

85 – 90% de las RAMs. 2

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MODIFICACIONES FARMACÉUTICAS

MODIFICACIONES FARMACOCINETICAS

MODIFICACIONES FARMACODINAMICAS

Ej. Alteración de los excipientes que altera la

biodisponibilidad,presencia de pirógenos,

contaminación bacteriana Procesos patológicos que alteran la respuesta.

Ej. Insuficiencia hepática, renal, enfermedad cardíaca,

farmacogeneticaProcesos patológicos que

producen especial sensibilidad. Ej.

alteraciones hidroelectrolíticas

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Ejemplos de RAM de tipo A

•Laxantes

•Analgésicos opiáceos

•Diuréticos

•Potasio, suplementos

•Anticoagulantes

•Insulina

•Diarrea (i.e. lactulosa)

•Estreñimiento (i.e. tramadol)

•Incontinencia de orina

•Hiperpotasemia i.e.espironolactona)

•Sangrado

•Hipoglucemia

• El efecto bradicardizante de un beta-bloqueador cuando se utiliza como antihipertensivo.

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Tipo B (Bizarre) 1: NO relacionadas con

mecanismo de acción, NO dosis-

dependientes, impredecibles, graves (a

veces mortales) infrecuentes y suelen no ser

conocidas antes de autorización.

1. Rawlins MD, Thompson JW. In: Davies DM ed. Textbook of ADR. 1977

2. Werner J Pichler, MD. Drug allergy: Classification and clinical

features. 2014

10 – 15% de las RAMs. 2

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Ejemplos de RAM de tipo B•Metamizol

•Paroxetina

•Estatinas

•Aplasia medular.

•Insuficiencia hepática

•Problemas musculares, como miositis, mialgia y miopatía (retirada de cerivastatina, 2001)

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MECANISMOS INMUNOLÓGICOS

MECANISMOS FARMACOGENÉTICOS

Alergia medicamentosa por el fármaco o algún metabolito.

-En casos extremos, muerte por shock anafiláctico.

Reacciones idiosincrásicas- A veces asociado a edad, sexo o

raza.- Alteraciones de sistemas

enzimáticos.

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Reacciones Tipo CAdministración PROLONGADA, CONTINUA

FARMACODEPENDENCIA por fenómenos adaptativos celulares

NEFROTOXICIDAD crónica por analgésicos antitérmicos

¨ RETINOPATÍA PIGMENTARIA por cloroquina

DEPÓSITOS CORNEALES por amiodarona

DISCINESIA TARDIA por neurolépticos

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Respuesta DIFERIDA

CARCINOGÉNESIS

TOXICIDAD PRENATAL Y TERATOGÉNESIS

Reacciones Tipo D

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Relacionadas con el CESE DE USO

EFECTO DE REBOTE : hipertensión (clonidina)

SÍNDROME DE ABSTINENCIA : a los opiodes (morfina)

Reacciones Tipo E

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Clasificacion de acuerdo a RESPUESTA INMUNE

• En este tipo de reacciones intervienen:

– La duración y el número de dosis recibidas.

– La vía de administración• Así tenemos que la vía subcutánea o intramuscular son por lo

general más antigénicas.

– Los antecedentes de atopía personales o familiares.• Nos pueden ayudar a sospechar el alérgeno que pueda producir

un tipo de reacción alérgica.

• Tienen como características que cada vez que se administre el medicamento desencadenará el mismo tipo de reacción y que los síntomas son inespecíficos al fármaco y diferentes de sus efectos farmacológicos.

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Penicilina, aspirina, insulina, gentamicina

Metildopa, clorpromacina, penicilina

Hidralacina, Procainamida, nitrofurantoina

Antihistamínico local (derivados del PABA)

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• Requieren la presencia de IgE específica contra el alérgeno del medicamento.

• La Inmunoglobulinas E formadas tienen como células homocitotrópicas a los basófilos y mastocitos, sobre cuya superficie se depositan

– Ag actúa FcR y desencadenando una respuesta intracelular con liberación final de mediadores de la inflamación entre ellas, Histamina, serotonina, FAP, Quininas, Bradiquininas Prostaglandinas cuyos efectos finales van a producir : vasodilatación periférica y contracción músculo liso.

– Producen cuadros clínicos que van desde: Urticaria, Rinitis, broncoespasmo, hasta el shock anafiláctico con compromiso de la vida.

TIPO I .-

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TIPO I .-

• El medicamento actúa como un alérgeno, es decir un antígeno cuya propiedad es producir fundamentalmente IgE.– Los medicamentos que produce este tipo de

reacción entre otros son: Penicilina, Aspirina, Insulina, Gentamicina.

En el caso de la Penicilina, uno de sus metabolitos intermediarios el Penicylloil tiene capacidad ,dado su tamaño y peso molecular, de actuar como un hapteno

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TIPO II .- CITOTOXICA • El medicamento actúa con determinadas células en dos

direcciones:– Puede ingresar y modificar su cubierta celular con expresión de

partículas antigénicas, o – Se adhieren a la superficie a través de receptores, siendo ellos mismo

partículas antigénicas.

• Con cualquiera de las dos opciones el sistema inmune responde con la producción del IgG y IgM que tendrán efecto citolítico.– Dicho efecto citolítico puede producirse en dos caminos:

• Activación del complemento con lisis y fagocitosis o • Por acción directa de la IGs con activación de porinas y lisis celular.

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Ejm. De dichas reacciones son: – Metildopa, clorpromacina, Penicilina que actúan

produciendo lisis de Glóbulos rojos.

ANEMIA HEMOLITICA – Aminopirina, Cefalotina, Sulfonamidas, que actúan sobre

leucocitos produciendo

AGRANULOCITOSIS – Aspirina, Quinidina, Difenilhidramina, Difenilhadantoína,

que actúan sobre plaquetas

PURPURA TROMBOCITOPENICA

TIPO II .- CITOTOXICA

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TIPO III .- COMPLEJOS COMUNES

El complejo inmune medicamento (Antígeno)- Ac se depositan en en los vasos sanguíneos y en las membranas basales.

Activan el complemento

Productos del complemento inducen liberación de mediadores de los mastocitos y atraen neutrófilos a las paredes vasculares.

Estos liberan enzimas destructoras y radicales libres derivados del oxígeno que dañan los vasos

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• La Hidralacina y la Procainamina van a modificar partículas nucleares confiriéndole características antigénicas produciendo anticuerpos antinucleares y el Síndrome LES-ID.

– También las personas que son acetiladores lentos con el uso de Isoniacida y Difenilhidantoina tienen riesgos similares, por aumento de metabolitos tóxicos.

TIPO III .- COMPLEJOS COMUNES

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TIPO IV .- HIPERSENSIBILIDAD TARDIA O CELULAR

• El medicamento actuaría sobre moléculas que contengan grupos sulfidrilo y amino creando sensibilidad linfocitaria con liberación de linfoquinas.

• Ejm. Antihistamínico local (tópico) derivados de AC. Paraaminobenzoico, derivados mercuriales.

• Cuadro clínico: Eczema ,Dermatitis de contacto.

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IDIOSINCRATICAS

Definición: Reactividad anormal, genéticamente determinada a una sustancia dada:

• Extrema sensibilidad a dosis bajas• Insensibilidad extrema a dosis altas• Respuesta diferente

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¿Que es la Farmacovigilancia?

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Farmacovigilancia

• Es una ciencia y actividad que se ocupa de la detección, evaluación, comprensión y prevención de los eventos adversos o cualquier otro posible problema relacionado a medicamentos

The importance of pharmacovigilance the World Health Organization 2002

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AMBITOS DE FARMACOVIGILANCIA

RAM

Medicina complementaria y tradicional

Productos hematológicos

Productos biológicos

Instrumental medico

Vacunas

otros

The importance of pharmacovigilance the World Health Organization 2002

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ORGANISMOS INTERNACIONALES DE REGULACIÓN DE MEDICAMENTOS Y

ALIMENTOS DE COMERCIO PÚBLICO

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LA FDA (FOOD AND DRUG ADMINISTRATION)

Es la agencia del gobierno de los Estados Unidos responsable de la regulación de alimentos (tanto para personas como para animales), medicamentos (humanos y veterinarios), cosméticos, aparatos médicos (humanos y animales), productos biológicos y derivados sanguíneos.

Responsable de:•Proteger la salud pública.•Favorecer la salud pública.•Proveer al público la información necesaria.

La Fda (Food And Drug Administration) [Fecha de consulta: 24 marzo 2015]. Disponible en: http://www.fda.gov/AboutFDA/EnEspanol/

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LA FDA ESTÁ DIVIDIDA EN 6 CENTROS MAYORES:

•CBER (Centro de Evaluación Biológica e Investigación).

•CDRH (Centro de Aparatos y Salud Radiológica).

•CDER (Centro de Investigación y Evaluación de Medicamentos).

•CFSAN (Centro de Seguridad de Alimentos y Nutrición Aplicada).

•CVM (Centro de Medicina Veterinaria).

•CTP (Centro de Productos de Tabaco) .

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APuede usarse

BProbablemente seguro

CEvitarlos si existe

alternativa

DUsar solo si es indispensable

Xcontraindicados

CLASIFICACION DEL RIESGO: SEGURIDAD DEL FETO EN EL EMBARAZO FDA:

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LA AGENCIA EUROPEA DE MEDICAMENTOS (EMA)

Es un organismo descentralizado de la Unión Europea que tiene su sede en Londres. Su principal responsabilidad es la protección y promoción de la salud pública y animal.

Es responsable de la evaluación científica de las solicitudes europeas de autorización de comercialización de medicamentos.

La EMA adopta las medidas oportunas cuando los informes sobre efectos adversos del medicamento indican cambios en el equilibrio beneficio/riesgo de un medicamento.

La Agencia Europea De Medicamentos (Ema) [Fecha de consulta: 24 marzo 2015]. Disponible en: http://europa.eu/about-eu/agencies/regulatory_agencies_bodies/policy_agencies/ema/index_es.htm

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La Agencia también participa activamente en la promoción de la innovación y la investigación en la industria farmacéutica.

La EMA proporciona asesoramiento científico y asistencia a empresas farmacéuticas en la elaboración de protocolos con vistas al desarrollo de nuevos medicamentos.

La EMA publica directrices para controlar los requisitos de comprobación de la calidad, la seguridad y la eficacia.

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Sistema Peruano de farmacovigilancia

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Leyes Peruanas de farmacovigilancia

Ley general de salud № 26842 (1997)

*Profesionales y distribuidores

obligados a informar las reacciones adversas

Ley de los productos farmacéuticos Ley nº 29459

*Es obligación del fabricante o

importador de reportar a la autoridad sobre

eventos adversos

Ley general de salud № 26842 (1997) Ley nº 29459, ley de los productos farmacéuticos, dispositivos médicos y productos sanitarios

(2009)

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Sistemas y Estudios no experimentales

• RESOLUCIÓN DIRECTORAL N° 354-99-DG-DIGEMID ’’Aprobación del sistema de vigilancia’’, abril del 1999• Laporte JR, Tognoni G. Estudios de utilización de medicamentos y de farmacovigilancia. En: Laporte JR. Tognoni G,

editores. Principios de epidemiologia del medicamento. 2da. Ed, Barcelona: Masson-Salva,1993, pág., 1-19

SISTEMA DE NOTIFICACION INMEDIATA (hoja amarilla)

SISTEMA DE VIGILANCIA HOSPITALARIA

ESTUDIOS EPIDEMIOLOGI

COS

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RESOLUCION DIRECTORAL N° 813-2000-DG-DIGEMID ‘’algoritmo de decisión para la evaluación de la relación de causalidad de una reacción adversa a medicamentos’’, Septiembre del 2000

a. Secuencia temporal

adecuada

b. Conocimiento previo

c. Efecto del retiro el medicamento

D . Efecto de reexposicion al medicamento

e. Existencia de causas

alternativas

f. Factores que favorecen la relación de causalidad

g. Gravedad de la reacción adversa

ALGORITMO DE DECISIÓN PARA LA EVALUACIÓN DE LA

RELACION DE CAUSALIDAD DE UNA RECCION ADVERSA AMEDICAMENTOS

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PuntuaciónLa puntuación total respecto de las categorías de probabilidad se establece de acuerdo a las cinco categorías siguientes:

NO CLASIFICADA FALTA

IMPROBABLE < = 0

CONDICIONAL 1 - 3

POSIBLE 4 - 5

PROBABLE 6 - 7

DEFINIDA > = 8

GRAVEDAD No serio - Serio - Grave

RESOLUCIÓN DIRECTORAL N° 354-99-DG-DIGEMID ’’Aprobación del sistema de vigilancia’’, abril del 1999

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HOJA AMARILLA

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La Administración de Drogas y Alimentos (FDA) ha supervisado de manera prudente los productos farmacéuticos. lista de medicamentos rechazados recientemente.

CONTRAVE – las píldoras para perder peso. rechazo debido a que puede exacerbar los problemas del corazón.

•“VIAGRA FEMENINO” –. eficaz para despertarles otra vez los instintos sexuales, efectos secundarios que incluyen fatiga, depresión y desmayos.

•VIOXX –anti-inflamatorio utilizado para reducir el dolor y la rigidez muscular. fue el responsable de casi 27000 ataques al corazón y muertes.

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•AVANDIA –para la diabetes, ocasionaba problemas de corazón, fue prohibido en la Unión Europea y está severamente restringido en los EE UU.

•VICODIN - La FDA anunció que éste medicamento, había sido vinculado con miles de casos de insuficiencia hepática en los EE.UU

•LIPITOR –. La FDA dijo que los efectos de la sustancia química eran mínimas, pero probablemente podría causar problemas gastrointestinales.

•ZOCOR –disminuir el colesterol y otras estatinas se ha vinculado a la degeneración muscular, dolor, y rabdomiolisis.

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•AVASTIN –diseñado para ayudar a tratar el cáncer. Efectos secundarios como hipertensión, hemorragias internas e insuficiencia cardíaca.

•FEN-PHEN –el medicamento para la pérdida de peso , se retiró después de reiterados informes de problemas cardiovasculares.

•MERIDIA –. aumentaba la posibilidad de sufrir derrame cerebral, ataque al corazón, paro cardíaco . se usa para tratar la obesidad.

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Notificaciones en el Perú: Año 2007

Boletín de farmacovigilancia, DIGEMID volumen 1, numero 1 Diciembre del 2008

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Boletín de farmacovigilancia, DIGEMID volumen 1, numero 1 Diciembre del 2008

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INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS

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» Son modificaciones que produce una sustancia sobre el mecanismo de acción, la farmacocinética o el efecto de un fármaco

cuando se administran concomitantemente.» En la práctica clínica se utilizan para mejorar

el efecto y disminuir los efectos adversos en la terapéutica

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RELEVANCIA DE LAS INTERACCIONES EN LA PRÁCTICA CLÍNICA

» Hasta un 7% de los ingresos hospitalarios son debidos a efectos adversos de los medicamentos.

» Hasta un 22% de los efectos adversos se deben a interacciones.

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Mecanismos de interacción entre fármacos

Interacciones químicas o farmacéuticas • (inactivación química)

Interacciones farmacocinéticas • (alteraciones del proceso ADME)

Interacciones farmacodinámicas • (alteraciones a nivel del receptor y efectos

farmacologicos)

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INTERACCIONES FARMACÉUTICAS

Interacciones Químicas

Generalmente por reacciones químicas entre fármacos, previo a su administración (fuera del paciente).

Ocurren cuando se combinan soluciones de fármacos p/V.I.V. en

una jeringa o botella.

Penicilina + AG se forma un precipitado insoluble (Pencs. tienen cargas positivas y Amino glucósidos

cargas negativas)

Ciprofloxacina: incompatibilidad con furosemida, teicoplanina y

heparina

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INTERACCIONES FARMACOCINÉTICAS

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INTERACCIONES FARMACOCINÉTICAS

• Modificación de la cantidad del fármaco que se absorbe.

• Modificación de la velocidad de absorción

Absorción

Cambios en el pH, volumen, viscosidad de

las secreciones

Modificación de la motilidad

gastrointestinal

Alteraciones en el flujo sanguíneo

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» Velocidad de vaciamiento gástrico o de la motilidad intestinal

A Vel. Absorción de B A Vel. Absorción de B

Fármacos procinéticos, como la metoclopramida, aceleran el vaciamiento gástrico.

Los anticolinérgicos o los fármacos que tienen efecto anticolinérgico, reducen la motilidad gástrica y la motilidad intestinal al igual que los opioides.

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Cambios de pH sobre la absorción en el TGI

El ketaconazol no se debe administrar con antiácidos porque no se absorbe.

En estómago el Ph es variable.Antiácidos el PhAlcohol y algunos medicamentos que producen secreciones ácidas el Ph

Intestino delgado y grueso: El pH siempre es casi neutral. No se observan cambios significativos

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Interacciones con los alimentos

Las quinolonas y tetraciclinas forman complejos con cationes ditrivalentes (Ca2+ , Mg2+ , AI3+ ) que reducen su absorción. Por ello se recomienda administrar las quinolonas / tetraciclinas 2 h antes o 4 h después de cualquier fármaco o alimento que contenga estos cationes (antiácidos, productos lácteos, etc).

Formación de complejos insolubles

Si secreción biliar por tomar alimentos grasos => T absorción demedicamentos liposolubles como itraconazol o ganciclovir.Si producen un efecto de barrera impiden el contacto del fármaco con la mucosa digestiva (Ej. azitromicina).

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INFLUENCIA DE LOS ALIMENTOS SOBRE LA BIODISPONIBILIDAD DE MEDICAMENTOS

INCREMENTA» Cefuroxima» Diacepam» Eritromicina (estolato)» Teofilina» Hidralacina» Lovastatina» Espironolactona» Hidroclorotiazida

DISMINUYE» Captopril» Isoniacida» Levodopa» - metildopa» Rifampicina» Tetraciclina» Penicilinas» Fenitoína

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• Competencia por las proteínas plasmáticas (desplazamiento de fármacos)

Distribución

INTERACCIONES FARMACOCINÉTICAS

Se da interacciones en la fijación de fármacos a las proteínas plasmáticas.

Competencia por el sitio de unión a

proteínas plasmáticas.

Sustancias que modifican el pH de la

sangre (SNC).

Fármacos que dificultan la

penetración o la salida de otros en su

sitio específico de acción.

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Aumento de la fracción libre. Volumen de distribución. Aumento de la eliminación renal o hepática.

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Metabolismo

INTERACCIONES FARMACOCINÉTICAS

• Metabolismo• Concentración de fármaco en

sangre Fracaso terapéutico

• Enlentecimiento de Metabolismo• Concentración de fármaco en

sangre Riesgo de intoxicación

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Inducción Enzimática

• El inductor aumenta la síntesis y/o disminuye la degradación de las enzimas que metabolizan al fármaco inducido

Inhibición Enzimática

• El inhibidor disminuye la síntesis y/o aumenta la degradación de las enzimas que metabolizan al fármaco inhibido

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Hay 13 familias CYP(1-13)• -1, 2, 3 son las más importantes para el metabolismo de

fármacos en humanos. La familias se basan en homología de secuencias proteicas. Todos los miembros de la familia tienen al menos el 40% de los aminoácidos iguales.

Hay 22 subfamilias (A, B. C...)• Los miembros de una misma subfamilia tienen > 55% de

aminoácidos iguales.

Hay 60 isoformas específicas• Las más importantes para el metabolismo de fármacos son:

CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 y CYP3A4.

El citocromo citocromo P450

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La amiodarona inhibe el citocromo P450CYP2, isoenzima implicada en el metabolismo de la (S)-warfarina.

Cotrimoxazol inhibe el citocromo P450CYP2C9, isoenzima implicada en el metabolismo de diclofenaco.

Haloperidol inhibe el citocromo P450CYP2D6, isoenzima implicada en el metabolismo de propanolol.

INHIBICION ENZIMATICA

«Manual de interacciones farmacológicas» Jordi Fontcuberta Jefe de la Unidad de Hemostasia y Trombosis, Hospital de la Santa Creu i Sant Pau, Barcelona. Año 2003

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La rifampicina es un inductor de las enzimas implicadas en el metabolismo de la warfarina, lo que aumenta su metabolización. Por lo cual es necesario aumentar 2 ó 3 la dosis del anticoagulante

Corticoides son inductores del citocromo P450 isoenzima implicado en el metabolismo del diltiazen.

Fenobarbital es un inductor del citocromo P450CYP3A4, isoenzima implicado en el metabolismo de lovastatina.

INDUCCION ENZIMATICA

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ALIMENTOS EFECTO FARMACOS AFECTADOS

AGUACATE BROCOLI COLIFLOR

INDUCCION ENZIMATICA WARFARINA

TORONJA JUGO DE

TORONJA

INHIBICION ENZIMATICA

ALPRAZOLANCARBAZEPINA NIFEDIPINO CICLOSPORINA

SOYA INHIBICION ENZIMATICA

AINESCAFEINA CLOZAPINA FENITOINA HALOPERIDOL WARFARINA

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• Modificación del pH, volumen• Competencia por el mismo proceso de secreción• Alteración circulación enterohepática, • alteración reabsorción y secreción tubular

Excreción

INTERACCIONES FARMACOCINÉTICAS

RIÑON BILIS HECES PULMON SUDOR LAGRIMAS LACTANCIA

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Si se administran los fármacos A y B y ambos se eliminan por la misma vía, se puede colapsar y ralentizarse la eliminación de ambos.Cuando se administra

fármaco un solo

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Interacciones a nivel de la excreción

Filtración glomerular

Secreción activa

tubular

Reabsorción pasiva tubular

Basta con

alterar el pH

de la orina

para que se

dificulte la

reabsorción

eliminación

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La probenecida inhibe la secreción de penicilina

La quinidina, la amiodarona y el verapamilo inhiben la secreción tubular de digoxina, pudiendo elevar su nivel plasmático, con el consiguiente peligro de intoxicación digitálica.

Los salicilatos inhiben la secreción activa de metotrexato, aumentando su toxicidad

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Los diuréticos, al inhibir la reabsorción de sodio, favorecen la retención de litio

La furosemida reduce la eliminación de gentamicina y aumenta su toxicidad.

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INTERACCIONES FARMACODINÁMICAS

Se deben a modificaciones en la respuesta del órgano efector, dando origen a fenómenos de sinergia, antagonismo y potenciación.Son predecibles a partir de la acción de los Fármacos que interaccionan

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• Se presenta cuando la interacción de dos o más medicamentos produce un aumento mayor o igual a la suma individual de los efectos farmacológicos de cada uno de ellos• Dos tipos:

• Adicción • Potenciación

SINERGISMO

La misma afinidad (compiten al mismo tipo de receptor).La misma actividad intrínseca (provocan el mismo efecto)

No sean agonistas (se unen a distintos receptores).Produzcan el mismo efecto (por distinto mecanismo de acción).

Anti HTA: Lozartan y verapamilo potencian efecto antihipertensivo

AAS y fenacetina (se obtiene un efecto antipirético de adición)

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Ejemplos de sinergismo

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Sistema nervioso central

Sinergia de efectos depresores

• Anestésicos y opioides

• Hipnóticos, ansiolíticos y alcohol

• Neurolépticos y opioides

Sinergia de efectos estimulantes

• Antidepresivos, anfetaminas e IMAO

• Levodopa, anfetaminas e IMAO.

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• Se presenta cuando la interacción de dos o más medicamentos produce una respuesta menor a la suma individual de los efectos farmacológicos de cada uno de ellos• Tipos:• Competitivo: Opiodes y Naloxona. Benzodiazepinas y flumazenil . • No competitivo• Funcional • Químico

ANTAGONISMO

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Ejemplos de antagonismo

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MEDIDAS ANTE LA INTERACCIÓN DE MEDICAMENTOS

» Interrumpir la administración de los medicamentos que interactúan

» Modificar la posología de uno o más fármacos, después de evaluar las concentraciones plasmáticas de cada uno de ellos

» Mantener la interacción, si el beneficio supera con claridad el riesgo potencial de la interacción

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INTERACCIONES FRECUENTES EN ATENCIÓN PRIMARIA

“Interacciones de los fármacos más consumidos” De Blas Matas, B Servicio de Farmacología Clínica del Hospital Clínico San Carlos de Madrid. Información terapéutica del sistema nacional de salud. Vol 28–Nº 1-2004

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Fármaco Interacción con Resultado

AAS y salicilatos Antiácidos A dosis antiinflamatorias aumenta la excreción de salicilatos, por lo que disminuye su eficacia.

Sulfunilureas Beta-bloqueantes

Enmascaran síntomas de hipoglucemia y retrasan la recuperación de ésta.Pueden provocar hipertensión.

Ampicilina y amoxicilina

Alopurinol Aumenta la incidencia de erupción cutánea.

Estatinas Colestipol, colestiramina Disminución de su efecto por disminución de su absorción.

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Fármaco Interacción con Resultado

Todos los antihipertensivos

AINEs Disminuye el efecto hipotensor.

Amiodarona Beta-bloqueantes Bradicardia. Paro cardiaco. Fibrilación ventricular.

Anticonceptivos orales

Carbamazepina, fenitoína, fenobarbital

Ineficacia anticonceptiva por inducción enzimática.