Rapporto Di Prova

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RAPPORTO DI PROVA

STUDIO SULLEFFETTO DELLE INIEZIONI INTRADERMICHE RIPETUTE DI UNA SOLUZIONE ACQUOSA STERILE 0.5% DI

MONOMETILTRISILANOLO ORTOIDROSSIBENZOATO DI SODIO CONJONCTYL,

SULLA CORREZIONE ESTETICA DELLE RUGHE DEL VISO

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SOMMARIO RIASSUNTO.3

PRODOTTO STUDIATO.3 OBIETTIVO DELLO STUDIO....3 CALENDARIO DELLA PROVA.4 CRITERI DI VALUTAZIONE E PIANO SPERIMENTALE..4 POPOLAZIONE4 MODALIT DI TRATTAMENTO..5 CONCLUSIONI.5

1. OBIETTIVO DELLO STUDIO.6

2. PRODOTTO STUDIATO...7

3. POPOLAZIONE..7

3.1 RISULTATI INTERMEDI A S12..7 3.2 RISULTATI INTERMEDI A S24..8

3.3 RISULTATI FINALI A S52 (incluse le osservazioni a S36 e S52).....8

4. METODOLOGIA8 4.1 MODALIT DI TRATTAMENTO...8 4.1.1 Cronologia..8 4.1.2 zone trattate....8 4.1.3 materiale di iniezione..........9 4.1.4 tecnica di iniezione...9 4.1.5 cure di accompagnamento....10 4.2 METODO DI VALUZIONE....11 4.2.1 Ritmo e natura degli esami.11 4.2.2 Criteri di valutazione e di efficacia....11 4.3 ANALISI DEI RISULTATI....12

4. RESULTATI...13 5.1 RISULTATI INTERMEDIARI A S12 ....13

5.1.1 Apprezzamento dei pazienti ...13 5.1.2 Analisi del micro-rilievo......14

5.2 RISULTATI INTERMEDIARI A S24....20 5.2.1 Apprezzamento dei pazienti20 5.3 RISULTATI FINALI A S52 (incluse le osservazioni alla S36 e S52)....21

5. CONCLUSIONI.23 6.1 Efficacia .23 6.2Tolleranza .24

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RIASSUNTO

PRODOTTO STUDIATO

Dispositivo medico CONJONCTYL: soluzione sterile di monometil trisilanolo ortoidrossibenzoato di sodio, associando un salicilato e del silicio bio-disponibile.

OBIETTIVO DELLO STUDIO A seguito richiesta da parte dei laboratori SEDIFA, stata effettuata una valutazione dell'efficacia e della tolleranza di CONJONCTIL proprio come dispositivo medico per la correzione delle rughe del viso quando vien iniettato in modo ripetuto in situ, per via intradermica secondo le differenti tecniche proposte dal promotore (multi - puntura, retro-tracciatura o combinazione delle due tecniche). Questa parte del rapporto integrante di un protocollo pi esteso, si limita alla presentazione dei risultati legati all'efficacia del dispositivo valutato a partire da un iconografia macrofotografica, di un'analisi di impronte cutanee fatte sulle zone trattate e dell'apprezzamento dei volontari con lutilizzo di una scala visuale analogica.

PROMOTORE SEDIFA

4av. Du prince hrditaire Albert MC 98000 MONACO

LUOGO DI STUDIO

SERVICE DE DERMATOLOGIE Professeur J.J. Bonrandi

Hpital de la Timone Bd Jean Moulin- 13005 MARSEILLE

DERMEXPERT

LABORATOIRE DEXPLOITATIONS CUTANEES 117/119 Quai de Valmy

75010 Paris

ESECUTORI Marsiglia : -Professeur J.-J. BONERANDI (investigatore principale) - Docteur Danielle BOURDET Parigi : - Docteur Annie BARRADE - Docteur Luc SULIMOVIC

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COORDINAMENTO DERMEXPERT Telefono : 01 53 35 82 30 Tlfax : 01 53 35 82 31

CALENDARIO DELLA PROVA Giugno 98 - giugno 99

CRITERI DI VALUTAZIONE E PIANO SPERIMENTALE Prova prospettiva in aperto, su un centinaio di donne; visite di controllo a S6, S12, S24, S36 e S52, comprendente:

trattamento e seguito periodo

GO S1 S2 S6 S12 S24 S36 S52

Verifica clinica dei criteri di introduzione o meno Bilancio biologico e para-clinico

NFS-VS, enzimi epatica serico Radiologia dei polmoni Elettrocardiogramma

Dermotest

Correzione estetica iniezione intradermica in situ in 1 - 3 zone rugose

del viso (100 casi)

Tolleranza Locale Esame Clinico (100 casi)**

Valutazione visuale analogica per la paziente volontaria 100 casi

Foto macroscopici (50 casi) Analisi di immagine su impronte delle zone

trattate

100 casi

50

casi

100 casi

2. POPOLAZIONE

Del G0 alla S12: 98 donne di et media 49,5 6 anni che giustificano del trattamento per CONJONCTYL nelle regioni delle zampe di gallina, n =97, e / o sopraciliare (n = 89). Della S24 alla S52: 96 pazienti di cui 95 hanno ricevuto le iniezioni agli zampe di gallina e 88 al livello o sopraciliare.

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MODALIT DI TRATTAMENTO

3 iniezioni intradermiche distanziate in media di una settimana, a livello delle zampe di gallina e/o dei solchi sopraciliari, in ragione di 0,26 - 0,40 ml per zona, in funzione dei bisogni individuali e del tipo di pelle.

CONCLUSIONI Le impronte cutanee mostrano un miglioramento statisticamente significativo dovuto al rilievo cutaneo sulle rughe che si trovano in una pelle spessa a livello del solco sopraciliare, mentre il rilievo cutaneo della pelle fine delle zampe di gallina non migliora in modo favorevole. Peraltro, la diminuzione durante la reiterazione delle iniezioni del volume iniettato, correlato al volume da colmare, in favore di un efficace riempimento dei solchi fin dalle prime iniezioni di CONJONCTYL. La percezione dei pazienti volontari stessi denota un miglioramento globale, su 12 mesi di osservazione, statisticamente significativa, raggiungendo in media il 40% fin da 3 mesi su tutte le zone iniettate, mantenendosi a 6 mesi, poi regredendo leggermente (35% dopo 1 anno) a livello sopraciliare. Il miglioramento soggettivo resta significativo 1 anno dopo le iniezioni.

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1. OBIETTIVO DELLO STUDIO Il dispositivo medico CONJONCTYL una soluzione sterile di monometiltrisilanolo ortoidrossibenzoato di sodio, associante un salicilato, destinato ad attenuare le reazioni infiammatorie locali secondarie all'iniezione intradermica, e del silicio biodisponibile di cui l'importanza strutturale e metabolica in seno ai differenti tessuti congiuntivi, del derma cutaneo in particolare, ben conosciuta.

Lobiettivo dello studio consisteva in un approccio dell'efficacia del prodotto per questa indicazione, tramite l'illustrazione macrofotografica, tramite l'analisi di immagini su impronte cutanee delle zone trattate e per l'apprezzamento soggettiva dei volontari stessi. Questo studio aperto iniziato su 103 donne volontarie sane, con rughe nelle zone zampe di gallina e/o sopraciliare, migliorabili con riempimento intradermico; le 103 volontarie rispondevano all'insieme dei criteri di selezione e non, e presentavano dei bilanci paraclinici normali (ECG, bilanci biologici e radiologici, come previsti preliminarmente alla 1iniezione). Il prodotto studiato stato somministrato in 3 sedute di iniezioni intradermiche, distanziate ciascuna da 1 settimana. L'efficacia del prodotto stata valutata in vivo per le seguenti tecniche non invasive: trattamento informatico di immagini sulle impronte cutanee, scala di valutazione visiva analogica di 100 mm per le volontarie. stata illustrata dalle fotografie macroscopiche (centro di Parigi). RIASSUNTIVO DEGLI ESPERIMENTI IN VIVO ESEGUITI DURANTE LO STUDIO

- Fase 1 : Esame clinico, bilancio biologico (NFS-VS, enzimi epatici), radiologia dei polmoni, ECG, fotografie, impronte cutanee,: al giorno 0

- Fase 2 : Correzione del rilievo cutaneo per iniezione intradermica in situ: al giorno 0, settimana 1, e settimana 2.

- Fase 3 : Studio della tolleranza clinica ed apprezzamento dell'efficacia da parte del paziente e/o esplorazioni obiettive: al giorno 0, settimana 1, settimana 2, settimana 6, settimana 12, settimana 24, settimana 36, settimana 52.

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2. PRODOTTO STUDIATO Il monometil trisilanolo ortoidrossibenzoato di sodio in soluzione sterile (Conjonctyl), era presentato in fiale sigillate, somministrate in dosi da 10 ml - 5ml per volontaria e per seduta di iniezione.

3. POPOLAZIONE

La popolazione inclusa nello studio, vale a dire 103 volontari, rispondevano all'insieme dei criteri di selezione definiti dal protocollo ed il suo emendamento. 3.1 RISULTATI INTERMEDI ALLA SETTIMANA 12 Sui 103 volontarie inclusi, necessario segnalare 5 abbandoni durante lo studio a questo stadio della prova, (allegato XIV capitolo 3) da ci l'effettivo di 98 sui quali si analizzano i risultati a 3 mesi:

- Paziente P36, persa di vista dopo la prima iniezione, (non si presentata allappuntamento della settimana 1, non ha risposto al telefono, non ha risposto ad una lettera di sollecito),

- 3 abbandoni dopo la prima iniezione al giorno 0, su richiesta dei pazienti, per ragioni indipendenti del trattamento studiato,

- Un abbandono dopo la settimana 6, su richiesta del paziente M29, per problemi di disponibilit.

La situazione effettiva alla S12 dunque di 98 pazienti che hanno seguito l'interezza degli esami, iniezioni e bilanci di controllo previsti dal protocollo di studio su 3 mesi. Le caratteristiche individuali di queste persone sono indicate nellallegato XIV capitolo 1. I Risultati intermediari alla settimana 12 riguardano 98 donne di et media 49,5 6 anni (minimo: 38 anni, maximo: 63 anni), di razza caucasica per 97 soggetti ed una meticcia, e i cui fototipi erano ripartiti come segue: 5 fototipi I, 19 fototipi II, 65 fototipi III, e 9 fototipi IV. La loro pelle, sana peraltro, presentava delle rughe cutanee che giustificavano un trattamento con CONJONCTYL nelle zone con zampe di gallina (n =97) e/o la regione sopraciliare ( n =89) Per ciascuna delle volontarie selezionate, gli antecedenti medici e i trattamenti effettuati prima della selezione non erano redibitori per la partecipazione alla prova. I trattamenti concomitanti (Allegato XIV Capitolo 2) in corso al giorno 0, non erano influenti sullo stato cutaneo ed i parametri analizzati. 3.2 RISULTATI INTERMEDI ALLA S24

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Si menzionano due abbandoni della prova alla settimana 24 : - Paziente P48 : persa di vista (non si presentata allappuntamento della settimana 24, non ha

risposto al telefono, non ha risposto ad una lettera di sollecito) - Paziente M26, esclusione per ragione di salute non correlato al trattamento effettuato.

Risultati Intermediari della settimana 14, sono dunque a proposito di 96 pazienti da cui 95 avevano avuto le iniezioni al livello delle zampe di gallina e 88 avevano avuto le iniezioni al livello intersopracciliare. 3.3 RISULTATI FINALI ALLA S52 (INCLUSE LE OSSERVAZIONI ALLA S36 E S52) Non stato registrato alcun abbandono delle prove, n alla settimana 36, n alla settimana 52; i risultati finali su 1 anno di studio sono dunque su 96 soggetti sui quali 95 pazienti hanno ricevuto le iniezioni a livello delle zampe di gallina e 88 hanno ricevuto iniezioni a livello sopraciliare.

4. METODOLOGIA

4.1 MODALIT DI TRATTAMENTO 4.1.1 Cronologia Il prodotto stato somministrato alle volontarie, tramite iniezioni intradermiche, ripetute in situ al giorno 0, alla settimana 1 ed alla settimana 2, cio 3 sedute distanziate di 7 - 8 giorni circa (tra 4 - 11 giorni a seconda dei programmi di ogni centro ed alle volontarie stesse). Non sono stati registrati casi di reazione locale per intolleranza cutanea tale da annullare liniezione successiva.

4.1.2 Zone trattate

Zampe di gallina ( 2A e 2B) zona T (1) Entrambe

97 volontarie

89 volontarie

88 volontarie N totale = 98 pazienti dei quali 9 hanno ricevuto una iniezione esclusivamente a livello delle zampe di gallina, e 1 a livello della fronte, in funzione dei bisogni individuali. 4.1.3 Materiale utilizzato per liniezione

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Il Materiale utilizzato era definito dal protocollo: siringa usa e getta ed ago usa e getta di 4 mm di lunghezza e di 3,5/10 mm di diametro per la tecnica multi-iniezione, e/o ago usa e getta di 13 mm di lunghezza e di 3/10 mm di diametro (tipo 30G-1/2) per la tecnica di retro-tracciatura. Il materiale utilizzato conforme al protocollo previsto per le pazienti, eccetto le volontarie M08, M17, e M28. Per queste pazienti, stato utilizzato un ago pi fine per determinare l'influenza dell'ago sul dolore provato durante l'iniezione. Questa prova non ha permesso di diminuire il dolore, non l'ha amplificato, poich diminuendo il diametro dell'ago doveva essere compensata da una pressione pi forte per iniettare lo stesso volume. 4.1.4 Tecnica di iniezione

Alla Giornata 0 Multi-iniezione (A) Retro-tracciatura (B) Combinazione (C)

zampe di gallina D n = 97 G

1 volontario (1%) 1 volontario (1%)

46 volontarie ( 47,5%) 47 volontarie (48,5%)

50 volontarie (51,5%) 49 volontarie (50,5%)

Rughe sopraciliari n=89 0 volontarie 39 volontarie (44%) 50 volontarie (56%)

N = 98 pazienti

Alla Settimana 1 Multi-iniezione (A) Retro-tracciatura (B) Combinazione (C)


4 volontarie (4%) 3 volontarie (3%)

42 volontarie ( 43,5%) 43 volontarie (44,5%)


Rughe sopraciliari n=89 3 volontarie (3,5%) 39 volontarie (44%) 50 volontarie (58,5%)

N= 98 pazienti

Alla Settimana 2 Multi-iniezione (A) Retro-tracciatura (B) Combinazione (C)



33 volontarie (34%) 33 volontarie (34%)


Rughe sopraciliari n=89 27 volontarie (30,5%) 9 volontarie (10%) 50 volontarie (59,5%)

N= 98 pazienti volume iniettato

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zampe di gallina (n = 97) Rughe sopraciliari ( n=89)

A G0 0,38 0,16 ml 0,40 0,15 ml AS1 0,32 0,12 ml 0,34 0,11 ml AS2 0,26 0,09 ml 0,34 0,13 ml

La diminuzione del volume iniettato durante la reiterazione delle iniezioni normale per i prodotti di riempimento delle rughe. 4.1.5 Cure Non stato applicato alcun anestetico topico prima delle iniezioni, per evitare la modifica della reattivit cutanea e la diffusione del prodotto. In compenso, presso il Centro di Marsiglia (pazienti M01 - M51) in accordo col responsabile dei test, il prodotto stato refrigerato leggermente ad una temperatura di 8 - 10 C, per minimizzare il fastidio causato dall'iniezione del prodotto; nei soggetti che presentavano una sensibilit importante durante l'iniezione, una stato applicato del ghiaccio per alcuni istanti dopo l'iniezione. Le pazienti che presentavano un ematoma dopo l'iniezione, sono state trattate con alcune applicazioni di Gel all Arnica o di Hmoclar il giorno stesso e alcuni giorni dopo. 4.2 METODO DI VALUZIONE

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4.2.1 Andamento e tipo di esami

Trattamento eseguito periodo studiato GO S1 S2 S6 S12 S24 S36 S52

Verifica clinica dei criteri di inclusione e di non inclusione

Bilancio biologico e para-clinico NFS-VS, enzima epatica serico

Radiologia dei polmoni Elettrocardiogramma

Dermotest

Correzione estetica iniezione intradermica in situ in 1 - 3 zone rugose

del viso (100 casi)

Tolleranza Locale Esame Clinico (100 casi)**

Valutazione visuale analogica per la paziente volontaria 100 casi

Foto macroscopici (50 casi) Analisi di immagine su impronte

delle zone trattate

100 casi

50

casi

100 casi

**Valutazione clinica delle reazioni infiammatorie locali (eritema, sensibilit alla palpazione, dolore, prurito,

edema, manifestazioni papulo-nodulari : scala da 0 a 3) 4.2.2 Criteri di valutazione e di efficacia Fotografie macroscopiche A titolo illustrativo, sono state realizzate delle fotografie macroscopiche standard delle zone trattate al Centro di Parigi, al G0 e S2, permettendo di visualizzare lo stato iniziale del rilievo cutaneo e le correzioni ottenute 3 mesi dopo le iniezioni. Analisi del micro-rilievo

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Lo studio della microtopografia a livello delle zone trattate stato realizzato tramite trattamento di immagini su impronte secondo la procedura descritta dal protocollo 98/02/14. I parametri ottenuti sono i seguenti: -RA = Rugosit media (m) -S = Lunghezza sviluppata della curva (mm) -RZ =Valore medio su 5 zone uguali della zona trattata, dello scarto massimo tra picco pi alto e le depressioni pi profonde (m) -Numero totale di solchi - Classi 1, 2 e 3 = Numero di solchi ripartiti in 3 classi di profondit : 100 m Apprezzamento dei pazienti Ogni paziente ha stabilito il grado di correzione ottenuta su ogni zona del viso trattato, posizionando un cursore su una scala di valutazione visuale analogica di 100 mm ad ogni visita di controllo, a partire dalla S1. Il punto 0 indica l'assenza di correzione ed il punto 100, una correzione totale. Un dato quantitativo, traducendo il grado di correzione percepita da ogni volontaria, stato ottenuto misurando la distanza in mm al punto 0, e facendo la media dei valori delle due zampe di gallina. 4.3 ANALISI DEI RISULTATI I dati ottenuti a partire dalle Scale Visuali Analogiche sono stati oggetto di un'analisi di variazione in misure ripetute sul fattore tempo per il test di Friedman per il paragone delle medie, seguita dell'analisi dei contrasti (paragoni 2 a 2) al rischio =0,05. I dati che caratterizzano il rilievo cutaneo sono stati analizzati rispetto allo stato iniziale del G0 per il test di Wilcoxon su serie appaiate.

5. RISULTATI

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5.1 RISULTATI INTERMEDI ALLA S 12

5.1.1 Apprezzamento dei pazienti La seguente tabella riporta i valori medi ottenuti sui 98 paziente del test. Fronte zampe di gallina S1 18,67 20, 98 19,20 19,14 S2 32, 25 23,23 31,23 21,66 S6 35,33 26,99 38,92 25,97 S12 38,65 25,85 41,63 26,70 S12 38,65 25,85 41,63 26,70

A livello della fronte come delle zampe di gallina, l'evoluzione globale sui 3 mesi di osservazione statisticamente significativa (p = 0,001), leggermente superiore riguardo le zampe di gallina. A livello delle zampe di gallina, il miglioramento osservato dalle volontarie dopo la 1 iniezione (S1) aumenta significativamente dopo la 2 iniezione (S2), ed ancora di pi dopo la 3 iniezione (quotazione alla S6 1 mese dopo l'ultima iniezione); in compenso, alla Settimana 12, l'evoluzione dalla S6 non statisticamente significativa. A livello della fronte, il miglioramento osservato dalle volontarie dopo la 1 iniezione (S1) aumenta significativamente dopo la 2 iniezione (S2), mentre il profitto della 3 iniezione un poco pi ritardato e diventa statisticamente significativo a S12.

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Globalmente, dopo 3 mesi, le 98 volontarie notano una correzione di circa 40% sulle zone trattate da 3 iniezioni successive.

5.1.2 Analisi del micro-rilievo A causa delle difficolt tecniche legate all'analisi dellimmagine sulle impronte, le impronte della paziente P52 non hanno potuto essere sfruttate; i risultati dal G0 alla S12, (Centri di Parigi e Marsiglia) riguardano 97 casi in totale, di cui 88 per la fronte e 96 per le zampe di gallina, ed i risultati dal G0 alla S12 (Centro di Parigi) riguardano 48 casi per la fronte e le zampe di gallina i cui valori destra/sinistra sono stati dimezzati. Evoluzioni dal G0 alla S6, e S12 (N=48) A livello della fronte (n = 48)

G0 S6 S12

RA 24,01 10, 66 19,64 9,40 18,29 8,79

S 8,90 0,08 8,87 0,07 8,86 0,06

RZ 91,04 33, 66 77,89 33,05 72,93 30,75

Numeri di solchi 9,04 2,08 8,50 2,04 8,04 2,00

Classe 1 7,00 1,58 6,73 1,59 6,40 1,59

Classe2 1,21 0,77 1,17 0,69 1,08 0,65

Classe 3 0,83 0,63 0,60 0,57 0,56 0,65

Differenza

S6/J0 Significato statistico

Differenza S12/J0

Significato statistico

RA -4,37 10,35 P=0,0037 -5,73 9,66 P=0,0001

S -0,03 0,08 P=0,0068 -0,04 0,08 P=0,0002

RZ -13,15 3,58 P=0,0075 -18,11 32,93 P=0,0002

Numeri di solchi -0,54 2,21 P=0,1151 -1,00 2,14 P=0,0034

Classe 1 -0,27 1,90 P=0,2977 -0,60 1,71 P=0,0234

Classe2 -0,04 0,80 P=0,7133 -0,13 0,70 P=0,2292

Classe 3 -0,23 0,63 P=0,0232 0,27 0,76 P=0,0168

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L'insieme dei parametri che caratterizzano il micro-rilievo cutaneo evolve favorevolmente durante le osservazioni successive su 48 volontarie. Fin dalla S6, la diminuzione dal G0 della lunghezza sviluppata S, della rugosit RA, dello scarto massimo RZ e del numero globale di solchi, sono statisticamente significativi; il numero di solchi pi profondi (classe 3) diminuisce significativamente, i solchi di profondit media (classe2) non si evolvono poich derivano dal miglioramento dei precedenti, i solchi meno profondi (classe1) diminuiscono significativamente. Questo miglioramento statisticamente significativo del rilievo cutaneo a livello delle rughe sopraciliari si prolunga durante le seguenti 6 settimane fino alla S12, sebbene meno intensivamente che nel primo periodo. L'analisi profilo metrico del micro-relievo cutaneo per trattamento di immagini su impronte ha permesso di osservare su 48 argomenti un'efficacia significativa del CONJONCTYL a livello del solco sopraciliare.

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A livello delle zampe di gallina (n=48)

G0 S6 S12

RA 29,82 11, 00 34,21 11,61 36,53 13,31

S 8,99 0,11 9,04 0,12 9,06 0,13

RZ 121,38 40, 00 136,38 41,70 145,16 43,90

Numeri di solchi 11,90 2,11 12,57 2,61 12,77 2,41

Classe 1 8,30 1,56 8,47 1,95 8,53 2,04

Classe2 2,14 0,96 2,41 1,08 2,39 1,08

Classe 3 1,46 0,86 1,70 0,85 1,85 0,95

Differenza S6/J0


Differenza S12/G0


RA 4,39 11,29 P=0,0188 6,71 10,64 P=0,0001

S 0,05 0,11 P=0,0044 0,07 0,11 P=0,0001

RZ 15,00 40,90 P=0,0251 23,77 39,45 P=0,0001

Numeri di solchi 0,68 2,22 P=0,0332 0,88 2,09 P=0,0098

Classe 1 0,17 1,74 P=0,5817 0,23 1,59 P=0,3490

Classe2 0,27 0,87 P=0,0423 0,25 0,85 P=0,0378

Classe 3 0,24 0,82 P=0,0333 0,40 0,89 P=0,0030

A livello delle zampe di gallina, su 48 pazienti, tutti i parametri che caratterizzano il micro-rilievo cutaneo aumentano dal G0 alla S6, e l'aumento prosegue fino alla S12, tutti i comparativi G0/S6 e J0/S12 essendo statisticamente significativi, eccetto il numero di solchi in classe 1, spostamento verso la classe 2 dei solchi che esistono ed apparizione dei nuovi solchi in classe1). L'analisi profilo metrico del micro-rilievo cutaneo per trattamento di immagini su impronte realizzate da 48 pazienti non ha messo in evidenza l'efficacia del CONJONCTYL al livello delle rughe sulla pelle fine periorbitale.

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Evoluzioni dal G0 alla S12 (N=97) A livello della fronte (n = 88)

G0 S12 Differenza S12/G0


RA 25,08 9,83 21,73 10,61 -3,36 9,32 P=0,0016

S 8,91 0,07 8,89 0,09 -0,02 0,08 P=0,0034

RZ 94,42 30,43 83,3236,68 -11,10 32,90 P=0,0026

Numeri di solchi 9,44 2,24 8,52 2,30 -0,92 2,32

P=0,0008

Classe 1 7,20 1,76 6,55 1,67 -0,66 1,83 P=0,0012

Classe2 1,32 0,78 1,22 0,75 -0,10 0,76 P=0,2065

Classe 3 0,92 0,57 0,76 0,79 -0,16 0,77 P=0,0587

Al livello della fronte, l'insieme dei parametri che caratterizzano il micro-rilievo cutaneo evolve favorevolmente durante le osservazioni successive. Le evoluzioni sull'insieme delle 88 pazienti sono conformi a quelle osservate sull'effettivo di 48 del primo Centro.

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Alla S12, la diminuzione dal G0 della lunghezza sviluppata S, della rugosit RA, dello scarto massimo RZ e del numero globale di solchi, statisticamente significativa; il numero di solchi pi profondi (classe3) diminuisce notevolmente, i solchi di profondit media (classe2) non si evolvono grazie ai miglioramenti precedenti, i solchi meno profondi (classe1) diminuiscono significativamente. Su un totale di 88 pazienti, l'analisi profilo metrico del micro-relievo cutaneo per trattamento di immagini su impronte ha permesso di osservare statisticamente un'efficacia significativa del CONJONCTYL sulle rughe su pelle spessa al livello del solco sopraciliare. A livello delle zampe di gallina (n=96)

G0 S12 Differenza S12/G0


RA 29,07 10,40 33,57 12,67 4,50 10,46 P=0,0001

S 8,98 0,10 9,02 0,11 0,04 0,11 P=0,0002

RZ 118,41 36,34 113,1341,42 14,72 37,45 P=0,0003

Numeri di solchi 12,17 2,46 12,54 2,38 0,38 2,13

P=0,1270

Classe 1 8,55 1,96 8,64 2,05 0,08 1,64 P=0,7390

Classe2 2,22 1,00 2,29 0,97 0,06 0,82 P=0,3782

Classe 3 1,39 0,84 1,62 0,90 0,23 0,85 P=0,0029

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A livello delle zampe di gallina, sull'insieme delle 96 pazienti, si osserva statisticamente tra il G0 e la S12 un aumento significativo dei parametri RA, S e RZ, conforme a quello osservato sulle 48 pazienti del primo Centro. In compenso, l'aumento del numero globale di solchi non significativo, solo il numero di solchi in classe 3 aumenta significativamente, evidenziando piuttosto una tendenza all'aggravamento dei solchi pre-esistenti. L'analisi profilo metrico del micro-relievo cutaneo per trattamento di immagini su impronte non ha messo in evidenza su 96 pazienti lefficacia del CONJONCTYL, al livello delle rughe che si trovano nella zona periorbitale dove la pelle molto sottile. 5.2 Risultati Intermedi alla S14

5.2.1 Apprezzamento dei pazienti La seguente tabella riporta i valori medi ottenuti su 98 pazienti fino alla S12 (89 al livello sopraciliare e 97 a livello delle zampe di gallina) e su 96 pazienti alla S24 (88 a livello sopraciliare e 95 a livello delle zampe di gallina)

Fronte zampe di gallina S1 18,67 20, 98 19,20 19,14 S2 32, 25 23,23 31,23 21,66 S6 35,33 26,99 38,92 25,97 S12 38,65 25,85 41,63 26,70 S24 39,55 25,33 39,58 24,89

Al livello della fronte come delle zampe di gallina, l'evoluzione globale sui 6 mesi di osservazione statisticamente significativa (p=0,001), cos come per le zampe di gallina e zona sopraciliare. Globalmente, a 3 mesi, le 98 volontarie notavano una correzione di circa 40% sulle zone trattate da 3 iniezioni successive, correzione la cui evoluzione nel tempo dettagliata nel rapporto intermedio S12. L'evoluzione tra la S12 e la S24, considerando i 2 abbandoni, non statisticamente significativa. La correzione significativa di circa 40% segnalata dalle volontarie a 3 mesi, dopo la serie di 3 iniezioni si mantiene a distanza di 6 mesi con in media la stessa intensit.

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5.3 RISULTATI FINALI ALLA S52 (INCLUSE LE OSSERVAZIONI ALLA S36 E S52) Apprezzamento dei pazienti

La seguente tabella riprende i valori medi ottenuti su 98 pazienti fino alla S12 (89 a livello sopraciliare e 97 a livello delle zampe di gallina) e su 96 soggetti alla S24, S36 e S52 (88 a livello sopraciliare e 95 a livello delle zampe di gallina)

Fronte zampe di gallina S1 18,67 20, 98 19,20 19,14 S2 32, 25 23,23 31,23 21,66 S6 35,33 26,99 38,92 25,97 S12 38,65 25,85 41,63 26,70 S24 39,55 25,33 39,58 24,89 S36 36,57 24,55 39,52 25,22 S52 34,58 25,54 38,61 26,10

A livello della fronte come delle zampe di gallina, levoluzione globale sui 12 mesi di osservazione statisticamente significativa (p = 0,001). A 6 mesi, il miglioramento percepito dalle volontarie era equivalente sulle piccole rughe delle zampe di gallina e del solco sopraciliare di circa 40%. In seguito, al livello della fronte, questo miglioramento diminuito leggermente, e resta poi dell'ordine del 37% a 9 mesi e del 35% a 12 mesi; tuttavia, la differenza a questi 2 tempi rispetto alla S24 non significativa, ed il miglioramento persistente resta statisticamente significativo rispetto alla S1.

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Al livello delle zampe di gallina destre e sinistre, il miglioramento percepito dalle volontarie resta di circa 40% a 9 mesi e 39% a 12 mesi. Questa diminuzione non significativa ed il miglioramento che persiste a 12 mesi statisticamente significativo rispetto alla S1. Globalmente su 12 mesi di osservazione, il miglioramento del rilievo cutaneo percepito dalle volontarie statisticamente significativo. Considerando il carattere soggettivo di questa valutazione, il miglioramento medio pu essere considerato nellordine del 40% fin da 3 mesi su tutti i siti iniettati, che dura fino a 6 mesi. Poi, una leggera diminuzione stata osservata a livello sopraciliare dove il miglioramento a 12 mesi resta di circa 35%, mentre le rughe delle zampe di gallina sono piuttosto stazionarie. Statisticamente, il miglioramento percepito dalle volontarie su tutti i siti iniettati resta significativo 1 anno dopo le iniezioni.

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6. CONCLUSIONI

6.1 EFFICACIA Il dispositivo medico CONJONCTYL una soluzione sterile di monometil trisilanolo orto idrossibenzoato di sodio, associato ad un salicilato ed al silicio biodisponibile. Il prodotto stato somministrato con iniezioni intradermiche a livello delle rughe zampe di gallina e/o delle rughe sopraciliare in vista di una correzione estetica per riempimento, in ragione di 3 iniezioni da 0,26 a 0,40 ml in media per sito, ad 1 settimana di intervallo. L'efficacia del prodotto stata valutata tramite l'illustrazione macrofotografica su una parte delle pazienti alla S12, con l'analisi delle immagini su impronte cutanee delle zone trattate alla S6 e/o S12 e grazie all'apprezzamento soggettivo delle volontarie stesse durante ogni visita. Questo studio aperto stato effettuato su 103 donne volontarie sane, che presentavano delle rughe zampe di gallina e/o sopraciliari che potevano essere migliorate tramite riempimento intradermico. In seguito ad alcuni abbandoni del testo o esclusioni durante prova, per ragioni indipendenti dal trattamento studiato, il totale di pazienti alla S12 era di 98 donne di et media 49,5 6 anni, da sottoporre al trattamento con CONJONCTYL a livello delle zampe di gallina (n=97), e/o nella regione sopraciliare (n =89). A partire dalla S24 fino alla S52, il totale di pazienti era di 96 delle quali 95 hanno ricevuto le iniezioni a livello delle zampe di gallina e 88 a livello sopraciliare. Le impronte cutanee mostrano un miglioramento statistico significativo del rilievo cutaneo sulle rughe che si trovano in zone con pelle spessa a livello del solco sopraciliare, mentre il rilievo cutaneo su pelle fine delle zampe di gallina non si evolve favorevolmente. L'attivit positiva sulla fronte, a livello della quale il volume totale iniettato superiore rispetto alla zona con zampe di gallina, potrebbe creare un effetto dose-dipendente. Peraltro, la diminuzione durante la reiterazione delle iniezioni del volume iniettato, correlato al volume da riempire, favorisce un riempimento efficace dei solchi fin dalle prime iniezioni di CONJONCTYL. La percezione delle volontarie stesse denota un miglioramento globale, su 12 mesi di osservazione, statisticamente significativa. Considerando il carattere soggettivo di questa valutazione, il miglioramento medio pu essere stimato al 40% fin da 3 mesi su tutti i siti iniettati, mantenendosi fino a 6 mesi. Poi, una leggera diminuzione viene osservata a livello sopraciliare dove il miglioramento a 12 mesi resta del 35%. Invece, quella delle rughe zampe di gallina piuttosto stazionario (39%). Statisticamente, il miglioramento percepito dalle volontarie su tutti i siti iniettati resta significativo 1 anno dopo le iniezioni.

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6.2 TOLLERANZA Lo scopo di questo studio era anche quello di verificare la tolleranza del CONJONCTYL: -Tolleranza locale per esame dermatologica delle zone trattate: al G0, S1, S2 (tolleranza acuta dopo ogni iniezione) S6 e S12 (tolleranza locale a medio termine 1 mese e 2,5 mesi dopo l'ultima iniezione), S24, S36, e S52 (tolleranza locale a medio termine 1 mese e 2,5 mesi dopo lultima iniezione), S24, S36, e S52 (tolleranza locale lungo termine a 6,9 e 12 mesi) - Tolleranza generale : bilanci biologici prima delle iniezioni ed alla S6 (NFS-VS ed enzimi

epatici), radiografie dei polmoni prima delle iniezioni e alla S12 (verifica dell'assenza di pneumopatia dovuta ad un deposito intra-polmonare del prodotto 3 mesi dopo le iniezioni), elettrocardiogrammi prima delle iniezioni ed alla S6, e dermotest allergologico 3 e 6 mesi dopo le iniezioni (verifiche dell'assenza di sensibilizzazione ad uno dei componenti del prodotto)

Sul piano della tolleranza locale al CONJONCTYL, si nota per la gran maggioranza delle pazienti, in seguito alle iniezioni (G0, S1 e S2), delle reazioni acute di tipo eritemato-edematose; queste reazioni, di origine meccanica, sono comparabili a quelle osservate durante iniezioni nelle stesse condizioni di prodotti con lo stesso obiettivo. Talvolta importanti, sono sempre veloci, e non riguardano la tolleranza vera e propria al prodotto CONJONCTYL. Salvo leggeri fastidi al momento dell'iniezione, leggero dolore, pizzicori o surriscaldamento della parte, altri effetti secondari si riducono a piccoli ematomi, essenzialmente al livello delle zampe di gallina. A medio termine (S6 e S12) ed a lungo termine (S24,S36,S52), non viene osservato alcun segnale clinico imputabile al trattamento, confermando l'eccellente livello di tolleranza locale al CONJONCTYL, somministrato nelle condizioni previste in questo studio. Sul piano della tolleranza generale, il trattamento CONJONCTYL, in ragione di 3 iniezioni intra-dermiche ad 1 settimana di intervallo, non ha causato modifiche dei parametri biologici studiati (Numerazione, formula, VS, ASAT, ALAT) n dell'elettrocardiogramma, controllati 4 settimane dopo l'ultima iniezione, cos come le radiografie ai polmoni, controllate 10 settimane dopo l'ultima iniezione, restano stabili. Riguardo leventuale allergia, i prick-test, realizzati dopo 3 mesi da 49 pazienti, sono risultati negativi, eccetto un caso di reazione debolmente positiva ai due componenti del prodotto, che rivela una sensibilizzazione al CONJONCTYL. Questo caso dubbio ed isolato non mette tuttavia in causa la conclusione di buona tolleranza allergica al prodotto. Le altre 49 pazienti sono state oggetto alla S12 di test semi-aperti, avendo dato adito a 3 leggere reazioni. I prick-test sono stati realizzati da queste 49 pazienti alla S24, tutti negativi.

La tolleranza allergica al CONJONCTYL pu essere considerata quindi molto buona. Concludendo, la tolleranza locale cos come anche la tolleranza generale ed allergica del CONJONCTYL, nelle condizioni di somministrazione di questo test, sono molto buone.

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