Pharmacology of GERD Medications

&

Roles of Pharmacists

ภญ.รศ.ดร. มยร ตนตสระ

คณะเภสชศาสตร มหาวทยาลยบรพา

กา

Typical symptom: Heartburn

Regurgitation

Atypical symptom : Chronic cough

Hoarseness

Non-cardiac chest pain

Asthma

Alarming sign : - น าหนกลด

- กลนล าบาก

- อาเจยนรนแรง

- GI bleed etc

Barrett’s Esophagus

• Demarcated by histological

changes in cells lining the

esophagus.

• Occurs in 10% of GERD

patients.

• Incidence is 1% in the general

population.

• Associated with

adenocarcinoma of the

esophagus.

Lower esophagus lined by red-coloured tissue, not the usual white-pink

colour.

Cameron. 2002. Diseases of the esophagus. 15: 106-108.

6

Targets for GERD treatment

Short term

Long-term

Improvement of symptoms

Healing of lesions

Prevent complications

Prevent recurrences

Treatment of complications

Minimise costs

Minimise side-effects

7

PPI Initial Treatment

4-8 weeks

PPI Maintenance

PPI On demand

Uninvestigated,

Mild EE or NERD

Severe EE,

Frequent attacks

or Slow PPI response

Unsatisfactory response

Management of GERD

5/12/2014 Beth Fahlberg 8

ต ำแหนงกำรออกฤทธของยำทลดกำรหลงหรอตำนฤทธกรด

adenylcyclase ATP ase

H+

K+

AMPc

ATP

Ca++

G

H2

M3

Acid neutralization

3

Receptor blockade

1

Adenylcyclase inhibition

Proton Pump block

2

9

Histamine (H2 ) receptor antagonists (H2RAs)

(ยำตำนฤทธตวรบฮสตำมนH2 )

ยบย งกำรหลงกรดโดยปดกนทตวรบ H2บน basolateral membrane ของ parietal cell

Uses: treatment of peptic ulcers

gastroesophageal reflux (GERD)

GI bleed

Gastritis

prevention of stress ulcers Cimetidine (Tagamet) ™

Ranitidine (Zantac) ™

Nizatidine (Axid) ™

Famotidine (Pepcid ™) Roxatidine

10

H2 receptor antagonists(H2RAs)

ใชกนแพรหลำย รบประทำนวนละ 2 เวลำ (b.i.d.) ฤทธอนไมพงประสงค : ปวดหว มนงง สบสน Cimetidine มฤทธยบย งเอนไซม CYP P450 จงอำจ

เกดอนตรกรยำกบยำอน( drug interactions): lidocaine, metoprolol, anticoagulants, others

ในขนำดสงและใชตดตอกนนำนอำจเกดเตำนมโตในผชำย ( Gynecomastia)

11

12

Proton pump inhibitors (ยำยบย งโปรตอนปม, PPIs)

Inhibits HCL production in the stomach effects may last up to 72 hours

Omeprazole (Losec)™

Lansoprazole (Prevacid) ™

Pantoprazole (Controloc) ™

Rabeprazole(Pariet) ™

Esomeprazole(Nexium) ™

Uses: peptic ulcer, GERD, Eradication therapy, ใชปองกนกำรเกดแผลในทำงเดนอำหำรจำกกำรใชยำกลม NSAIDs (Preventive medication)

Side effects: (mild) nausea, headache, diarrhea, constipation, flatulence, hypergastrinemia, hip fracture?

13

14

Antacids (ยำสะเทนฤทธกรด)

มฤทธเปนดำง จงออกฤทธโดยกำรสะเทนฤทธกรด ออกฤทธไดเรว จงสำมำรถใชระงบอำกำรปวดทองจำกกรดไดด Onset: 5-15 minutes

Duration: 2 hours

รบประทำนทก 1 และ3 ชวโมงหลงอำหำร และหำกมยำอนรบประทำนรวม ควรเวนชวงกำรรบประทำนใหหำงจำกยำอนอยำงนอย 1 ชวโมง

ควำมแตกตำงของ Antacid

Cation content

Acid neutralizing capacity (ANC) Number of milliequivalent of HCl required to maintain 1 ml of

acid suspension at pH 3 for 2 hrs in vitro

Duration of action

Side effect

Taste, flavoring agent

Cost

15

Characteristics of Common Antacids

Feature Sodium

Bicarbonate

Calcium Magnesium

Hydroxide

Aluminum

Onset of

action rapid intermediate rapid slow

Duration of

action short moderate moderate moderate

Systemic

alkalosis yes ? no no

Effect on

stool --- constipating laxative constipating

+

Milk alkali

syndrome โรคไต neurotoxic

17

Therapy of reflux esophagitis - meta-analysis (n=7635)

Chiba et al; 1997

83.6

51.9

39.2

37.9

28.2 20 40 60 80

He

alin

g r

ate

s

12

we

ek

s (

%)

Placebo

Cisapride

Sucralfate

H2-blocker

PPIs

Best Practice & Research Clinical Gastroenterology 27 (2013) 401–414

Kahrilas et al

19

Life style modification

- รบประทานอาหารไมมากจนเกนไป/งดอาหารกอนนอน 3 ชวโมง / ยกศรษะใหสงขณะนอน

-งดอาหารทมไขมน, อลกอฮอล, ชอคโคแลท/ หยดสบบหร

- ลดน าหนก

- อยาใสเสอผารดแนน

20

Efficacy Therapeutic regimens

Highest PPIs b.i.d. Daily with H2RA at bed time

PPIs b.i.d. daily

PPIs in the morning withH2RA at bed time

PPIs in the morning daily

High-dose H2RA

H2RA

Antacid

Lowest Katz et al; Best Pract Res Clin Gastroenterol

2001;15: 371-384

Prescribing pattern for GERD in outpatients in a university hospital in 2549 (n=217) :

96.77% received PPI ; 70.05 % received PPI+Prokinetic, 23.50 % received PPI alone

Management of the patient with incomplete response to PPI therapy

Pharmacological approaches

1.Double dose PPI

2.PPI + Histamine -2 receptor antagonists

3.PPI + Prokinetics

4. PPI + Raft-forming agents

5. Reflux inhibitors e.g baclofen

6. Low dose antidepressants

Non-pharmacologic approaches

1.Acupuncture

2. Hypnotherapy

3. Surgical fundoplication

Kahrilas et al

Best Practice &Research Clinical Gastroenterology 27(2013):401-404

Alginates

• Sodium alginate is the main active ingredient in Gaviscon

• Sodium alginate is a natural product refined from brown seaweed

– component of cell walls and the spaces between cells

– provides flexibility and strength

• both important attributes for plants growing in the sea

• Sodium alginate in Gaviscon is from Laminaria hyperborea (type of seaweed)

– found off the coast of Norway

Laminaria hyperborea

Alginates

• Made up of ‘building blocks’ of sugars

• Three block types are possible in seaweed

– MMM, GGG, MGM

• Number and order of these blocks is important

– determine the biochemical and physical properties

• Composition varies

– between species

– between different parts of the same plant

M= mannuronate

G = guluronate

Gavisco

n

Building blocks of alginates

M G M

OH O

O

OOC

HO

M M M

O

O

O

COO

OH

OH

COO

O

O

OH

OH

G G G G

O

O

OH

COO

OH

O

O

OH

OH

COO

O O

HO

HO OOC

O

O HO

OH OOC

OH O

O

O

HO

OOC

O

O O

HO

HO OOC

O

O

OH

COO

OH

Alginates

• Alginates containing the highest proportion of GG blocks produce the strongest gels

– GG blocks can bind to calcium to produce a strong cross-linked structure

• The stem of L. hyperborea used in Gaviscon contains high levels of GG blocks

Alginates

• Alginates have a number of properties – thickening

– stabilising

– gelling

– film-forming

• Alginates are polysaccharides

– composed of 1003000 building blocks of

sugar :Mannuronate(M) & Guluronate(G)

Alginates

• First scientific studies performed in the late 1800s – extraction of alginate from brown seaweed

• Alginate and other ingredients formed a foam – floated on top of the stomach contents

– relieved symptoms in patients with hiatus hernia

• Gaviscon first launched in Sweden in 1965

– by Ferring Pharmaceuticals

• Gaviscon introduced in the UK by RB in 1970

Kahrilas et al

The Acid Pocket: A Target for treatment in Reflux disease?

Kahrilas et al

Fasting state

7 min after meal

47.5 min after meal

3 min after meal

43.5 min after meal

43.5 min after meal

SCJ

Kawiatek et al

Aliment Pharmacol Ther 2011: 1-7

An alginate-antacid formulation(Gaviscon

Double Action Liquid) can eliminate or

displace the postprandial acid pocket in

symptomatic GERD patients

In vitro

In vivo

Kahrilas et al

Rohof et al

An Alginate- Antacid Formalution localizes to the Acid Pocket to

reduce Acid reflux in Patients with Gastroesophageal Reflux Disease

Rohof et al

ลด acid reflux

Sodium alginate ไมถกดดซมจากทางเดนอาหาร แตจะท าปฏกรยากบกรดกลาย เปนเจลของ algenic acid ซงมความหนาแนนต า จงลอยปกคลมอยบน

gastric content เปน mechanical barrier ของ gastroesophageal reflux

และในกรณทเกดการ reflux ของ gastric content เจลซงมpH เกอบจะneutral เหลาน กจะถกขบเคลอนเขาสหลอดอาหาร กอน gastric content จงชวยปกปองเยอบหลอดอาหารสวนหนงจากการสมผสกบ gastric content ซงมฤทธเปนกรด

Sodium carbonate ในสตร กาวสคอนจะท าปฏกรยากบกรดไดเปน CO2 ซงจะถกกกเกบไวในชนของเจล ท าใหลอยตวไดดขน

Calcium carbonate จะชวยneutralize กรด และใหแคลเซยมซงจะเขาไปจบกบalginate ท าใหโครงสรางแขงแรงขน

Mechanism of action

Pouchain et al. BMC Gastroenterology 2012, 12:18

http://www.biomedcentral.com/1471-230X/12/18

Gaviscon® vs. omeprazole in

symtomatic treatment of moderate

gastroesophageal reflux. A direct

comparative randomised trial

Gaviscon® vs. omeprazole in

symtomatic treatment of moderate

gastroesophageal reflux. A direct

comparative randomised trial

ลดอาการ Heartburn ไมแตกตางจาก Omeprazole

Manabe et al

Efficacy of adding sodium alginate to omeprazole in patients with

nonerosive reflux disease : a randomized clinical trial

Manabe et al

Efficacy of adding sodium alginate to

omeprazole in patients with nonerosive

reflux disease : a randomized clinical trial

ทำงเลอกของกำรรกษำโรคกรดไหลยอนในสตรมครรภ

International Scholarly Research Network

ISRN Obstetrics and Gynecology Volume 2012, Article ID 481870, 6 pages

Strugala et al

ลดอาการ Heartburn ทงกลางวนและกลางคนในสตรมครรภ

N=144

Assessment of the safety and efficacy of a raft-forming alginate reflux

suppressant(Liquid Gaviscon) for the treatment of heartburn during

pregnacy

-AEs consistent

with normal

population

-Few serious AEs

กาวสคอนออรจนล (สฟา) ดอล แอคช น (สชมพ) ตางกนตรงไหน?

กำวสคอน ดอล แอคชน สวนประกอบและรปแบบผลตภณฑ

กาวสคอน ดอล แอคชน ชนดเมด

• โซเดยม อลจเนต 250 มก.

• โซเดยม ไบคารบอเนต 106.5 มก.

• แคลเซยม คารบอเนต 187.5 มก.

กาวสคอน ดอล แอคชน ลควด

• โซเดยม อลจเนต 500 มก.

• โซเดยม ไบคารบอเนต 213 มก.

• แคลเซยม คารบอเนต 325 มก.

150 มล. 16 เมด

Gaviscon liquid and Gaviscon DA compare with Antacid

Antacid / 10 ml Gaviscon / 10 ml Gaviscon DA / 10 ml

Active Ingredient Al(OH)3 440 mg* Sodium Alginate 500 mg Sodium Alginate 500 mg

Mg(OH)2 240 mg* NaHCO3 267 mg NaHCO3 213 mg

*อางองจาก Maalox CaCO3 160 mg CaCO3 325 mg

Mode of Action Acid neutralization The sodium alginate reacts with the stomach acid to precipitate a low-density viscous raft, which floats on top of the stomach contents preventing the acid, food, pepsin and bile from flowing back into the oesophagus

The sodium alginate reacts with the stomach acid to precipitate a low-density viscous raft, which floats on top of the stomach contents preventing the acid, food, pepsin and bile from flowing back into the oesophagus

Acid neutralization

• เพมฤทธของยาลดกรด จงบรรเทาอาการอดอดทองจากกรดเกนในกระเพาะไดอยางมประสทธภาพ

• แคลเซยมคารบอเนตเปน non-systemic antacid • เพมความแขงแรงของชนเจลทลอยอยบนของเหลวในกระเพาะอาหาร ท า

ใหชนเจลปองกนกรดไหลยอนไดดยงขน

ขอดของกำรเพมปรมำณแคลเซยมคำรบอเนตในกำวสคอน ดอล แอคชน

Indication

Gastric reflux, heart burn, flatulence associated with gastric reflux, all cases of

epigastric and retrosternal distress where underlying cause is gastric reflux

Alginate-based reflux suppressant

e.g. sodium alginate, alginic acid

• Physical, non-systemic mode of action

– forms strong, viscous barrier (raft)

– helps prevent reflux of acid, pepsin and bile

• Does not affect normal physiology of the stomach

– no significant side effects

– pH below the raft remains the same

– is not absorbed by the body and can be given to vulnerable patients

• Rapid onset & Long-lasting effect

• Suitable for self-medication

Thank you for your attention