Reaktiivinen artriitti Oirekuva, diagnostiikka ja hoito

Timo Yli-Kerttula

Sisätautimeeting

14.10.2015

SatKS

Reaktiivisen artriitin historiaa

• Pierre van Forest 1507

– Polven artriitti uretriitin yhteydessä

• Martiniere 1664

– Artriitti uretriitin komplikaationa (Wright and Moll 1976)

• Sir Benjamin Brodie 1818, Reiter 1916

– Artriitti, uretriitti, konjunktiviitti

Hans Reiter 1916

• Tapausselostus

• Ratsuväen upseeri

Balkanin rintamalla

• Ripuli

• 8 pv myöhemmin

– Artriitti

– Uretriitti

– Konjunktiviitti

• ”Reiterin syndroma”

• Reiter tuomittiin

Nurnbergissä

sotarikollisena

Kari Puolakka, SRY:n syyskokous, Ilmari

Paronen-symposium, Lappeenranta 23.9.2010

Ilmari Paronen - valpas kenttäsairaalan lääkäri

• 1943: korpisoturi

saapuu 31.

kenttäsairaalaan

• Konjunktiviitti, uretriitti

ja polviartriitti

– Dg ”Reiterin tauti”

Ilmari ”Leuka” Paronen 1904-69

Kari Puolakka, SRY:n syyskokous, Ilmari Paronen-symposium, Lappeenranta 23.9.2010

Punatautiepidemia Kannaksen rintamalla

kesällä 1944

• Yli 150 000(!) sairastui

punatautiin

• 322 artriittipotilasta

• 2/3:lla oireet alkoivat

11-30 päivää

punataudin alusta

Artriittiepidemia

25

20

15

10

5

Kari Puolakka, SRY:n syyskokous, Ilmari Paronen-symposium, Lappeenranta 23.9.2010

Suomen sisätautiopin tähtihetkiä

Paronen Ilmari:

Reiter’s Disease.

A Study of 344 Cases

Observed in Finland.

Acta med. scand. Suppl.

212, 1948

Kari Puolakka, SRY:n syyskokous, Ilmari Paronen-symposium, Lappeenranta 23.9.2010

Laajin julkaistu aineisto

• 322 sotilasta vv. 1943-44

– 90% miehiä

– Yleisin sairastumisikä 21-30 vuotta

• Lisäksi 22 siviilipotilasta vv. 1945-46

• 96% edeltäviä ripulioireita

Kari Puolakka, SRY:n syyskokous, Ilmari Paronen-symposium, Lappeenranta 23.9.2010

Oire-trias yleinen

• Trias 70%, 2 oiretta 25%, yksi oire 5%

• Artriitti 97%

– Useimmin alaraajojen polyartriitti, entesiittejä10%

• Silmäoireita 89%

– Yleensä konjunktiviitti

• Urogenitaalioireita 79%

– Näistä uretriitti 90%:lla, balaniitti 26%

• Kuiva pleuriitti 8%, kardiitti 7%

• Kuumetta 81%, lasko koholla 92%

Kari Puolakka, SRY:n syyskokous, Ilmari Paronen-symposium, Lappeenranta 23.9.2010

Pitkäaikaisennuste ei olekaan hyvä

Sairanen E, Paronen I, Mähönen H:

Reiter’s syndrome: A follow-up study. Acta Med Scand 1969

• 100 potilaan seurantatutkimus, vain 20% oireettomia

• Pysyvä haitta 42%:lle

• Spondyliitin rtg-löydöksiä 32%

• Nivelstatuslöydöksiä 19%

– Erosiivisiä nivelmuutoksia rtg:ssä 6%

– Periostaalisia reaktioita 11%

• Lasko koholla 14%

• Aseptinen pyuria 8%

• Pitkällistä ripulia ollut 22%

• Iriittejä ollut 7%

Kari Puolakka, SRY:n syyskokous, Ilmari Paronen-symposium, Lappeenranta 23.9.2010

ReA on muualla elimistössä ilmenevän infektion

laukaisema steriili (non-purulentti, viljelyssä ei

kasvua) artriitti. Edeltävä infektio useimmiten

suolisto- tai urogenitaalialueella. Ahvonen P, Sievers K, Aho K. Acta Rheum Scand

1969;15:232-53

Seronegative spondyloarthropathy (SpA) Wright V, Moll JMH 1976

Spondyloartropatiat

1Rudwaleit M, et al. Ann Rheum Dis. 2004;63:535-543; 2Braun J, et al. Ann Rheum Dis. 2005;64:229-234; 3Mielants H, et al. Rheum News. 2004;34:585-592.

Spondyloartropatiat

(SpAs)

uSpA, epäspesifinen spondyloartropatia

Aksiaalinen Spondylo-

artriitti (axSpA) Psoriasis

artriitti (PsA)

Suolistotu-lehdukseen (IBD) liittyvä

artriitti Reaktiivinen

artriitti

uSpA

Selkäranka-

reuma (AS)

Nivelreuman ja spondyloartropatian erot

Nivelreuma Spondyloartropatia

Perifeerinen artriitti Moniniveltulehdus Harvojen nivelten

tulehdus

Sakroiliitti +

Spondyliitti +

Entesiitti +

Reumakyhmyt +

Reumatekijä +

Symmetria +

Immune-Related Disorders

Rheumatoid Arthritis

Ankylosing

Spondylitis

Uveitis Psoriatic Arthritis

Psoriasis

Crohn’s Disease Ulcerative Colitis

TNF

Colbert et al. Immunol Rev 2010;233:181-202

Reproduced from ”Molecular Mechanisms of Spondyloarthtopathies”, ed. by Lopez-

Larrea and Diaz-Pena 2009

Mikrobit ja artriitti: luokittelu

Infektio

todettu

Mikrobi

nivelessä

Mikrobin

rakenneosia

nivelessä

Esimerk-

kejä

Infektio + + +

Purulentti

artriitti,

virusartriitti

Reaktiivinen + - +

Klamydia-,

entero-

artriitti

Inflammato-

rinen - - - RA, AS, PsA

Dumonde DC 1976

Reaktiivisen artriitin epidemiologiaa

• Sairastuneet yleensä nuoria aikuisia

• Esiintyy tasaisesti molemmilla sukupuolilla

• Insidenssi 30-40/100 000/v

• Maailmanlaajuinen

• Geneettiset assosiaatiot

– suku

– HLA-B27

• Esiintyvyys infektioiden yhteydessä vaihtelee

Total incidence and distribution of inflammatory joint

diseases in a defined population: results from the

Kuopio 2000 arthritis survey Savolainen E, Kaipiainen-Seppanen O, Kroger L, Luosujärvi R

J Rheumatol. 2003 Nov;30(11):2460-8.

The incidence of all

arthritides was

230/100,000

271/100,000 for adults

64/100,000 for children

Among adults the annual incidence of

Rheumatoid arthritis (RA) 36

Ankylosing spondylitis (AS) 7

Psoriatic arthritis (PsA) 23

Reactive arthritis (ReA) 10

Other spondyloarthropathies (SpA) 13

Connective tissue disease (CTD) 9

Crystalline arthritis 19

Viral arthritis 7

Undifferentiated arthritis 149 /100,000

Reaktiivisen artriitin aiheuttajia

Suolistoinfektiot

Campylobacter*

Clostridium*

Salmonella*

Shigella*

Yersinia*

Urogenitaali-infektiot

Chlamydia*

Neisseria

Ureaplasma

Ylähengitystieinfektiot

Chlamydia pneumoniae*

Streptococcus pyogenes group A

Muut infektiot

Borrelia

Brucella

Mycobacterium

Staphylococcus

Virukset

Parasiitteja

Ascaris

Giardia lamblia

Filaria madot

Schistosoma

Strangyloides stercoralis

Taenia saginata

Tautitiloja

Acne

Keliakia

Kystinen fibroosi

Infektiivinen endocardiitti

IBD

Suoliston ”bypass”

Hidradeniitti

*HLA-B27 assosiatio

Tavallisia entesopatioita

1. Okahaarakkeiden entesopatia

2. Acromionin entesopatia

3. Proc. coracoideuksen entesopatia

4. Humeruksen tuberculum majorin entesopatia

5. Lig. iliolumbaliksen entesopatia

6. Suoliluun harjun entesopatia

7. Isutuinluun kärjen entesopatia

8. Trochanter majorin entesopatia

9. Trochanter minorin entesopatia

10. Istuinkyhmyn entesopatia

11. Retrocalcaneaalinen entesopatia

12. Subcalcanealinen entesopatia

13. Humeruksen tuberculum minorin entesopatia

14. Deltoideus-lihaksen entesopatia

15. Triceps brachii-lihaksen entesopatia

16. Suoliluun etukärjen entesopatia

17. Suoliluun kyhmyn entesopatia

18. Häpyluun entesopatia

19. Radiuksen distaaliepifyysin entesopatia

20. Abductoris pollicis longuksen entesopatia

21. Gracilis lihaksen entesopatia

22. Viidennen metatarsaalin kyhmyn entesopatia

Keratoderma blenorrhagicum ReA:ssa

Balaniitti ReA:ssa

Anteriorinen uveiitti

• anteriorista uveiittia esiintyy noin puolella HLA-B27-

positiivisista spondyloartropatiapotilaista

Reaktiivisen artriitin diagnostiikka

• Nivelnesteanalyysi

– Solut, kiteet, bakteeriviljely, Klamydia-PCR

• La, CRP

• Gc, ChTr nukleiinihappo-osoitus virtsasta tai

urogenitaalialueen limakalvolta

• Ulosteviljely

• Vasta-aineet

– Yersinia, Salmonella, Kampylobakteeri, Borrelia

• Thorax rtg (sarkoidoosi?)

• EKG (kardiitti?)

• HLA-B27 tukee dg, ei välttämätön

Zeidler H, et al. Ann Rheum Dis 2014;73:637-44.

Reaktiivisen artriitin ennuste (1)

• rauhoittuu yleensä 3-5 kk:ssa

itsestään

• 30-50%:lla myöhemmin nivelkipuja ja

tulehduksellista alaselkäkipua1,2,3

• voi johtaa erosiiviseen artriittiin tai

selkärankareumaan1,3,4,5

• urogenitaali-infektion laukaisemassa

artriitiissa ennuste huonompi kuin

suolistoinfektion laukaisemassa4

1Sairanen et al. Acta Med Scand 1969;185:57-63, 2Leirisalo-Repo et al. Arthritis Rheum 1988;31:533-7, 3Leirisalo-Repo et al. Ann Rheum Dis 1997;56:516-20, 4Mannoja et al. Ann Rheum Dis 2005;64:936-9, 5Yli-Kerttula T et al. Ann Rheum Dis 2003;62:880-4

Reaktiivisen artriitin ennuste (2)

• Kroonistumisen ja huonon ennusteen merkkejä

– HLA-B27

– akuutin niveltulehduksen voimakkuus

– suvussa spondylartropatiaa tai selkärankareumaa

– krooniset suolistomuutokset

– alkuvaiheen lonkkanivelen tulehdus

– persistoiva infektio

– krooninen infektiofokus

Lumbosacral radiographic signs in patients with

previous enteroarthritis or uroarthritis

Enteroarthritis Uroarthritis Reiter’s sdr,

aetiology

unknown

Total

Squaring of

vertebrae (%)

5 (9) 0 (0) 0 (0) 5 (5)

Syndesmophytes

(%)

3 (6)* 9 (24)* 1 (20) 13 (14)

Sacroiliitis (NY)

grade 2-4 (%)

7 (13)* 12 (32)* 3 (60) 22 (23)

*Significant difference between groups (p<0.05)

Mannoja et al. Ann Rheum Dis 2005;64:936-9

Nokian juomaveden kontaminaatio jätevedellä

2007

• 8453/30016 sairastunutta

– 45 potilasta TAYS:n reumakeskukseen

– 21 ReA, 1 (5%) HLA-B27 +

• 12 kk

– 1/3 kroonistunut ReA

– 7 (33%) DMARD 12 kk

• Sulphasalazine 6, HCQ 5, MTX 1

– 8 (38%) glukokortikoidi 12 kk kohdalla

– Salmonellan aiheuttama purulentti artriitti lonkassa HLA-B27

posit. potilaalla

Uotila T et al. Clin Rheumatol 2013;32:1139-45

Reaktiivinen artriitti Yersinia pseudotuberculosis

0:1 epidemian yhteydessä Kainuussa

• Oireet työmaaruokalassa, myöhemmin päiväkodeissa

ja kouluissa ruokailleilla

• Tartunnanlähde porkkanaraaste

– Ositettu PCR tekniikalla raasteesta ja kylmävaraston

porkkanoista

• 49 potilasta

– 37 aikuista, joista ReA 8 (22%), mahdollinen 3

– HLA-B27 + 6/9 (67%) testatuista

– Erythema nodosum 42% 12 lapsesta, ReA 0

• Conclusions

– ReA enemmän kuin muissa raportoiduissa Yersinia

pseudotuberculosis epidemioissa

– HLA-B27 frekvenssi korkea

Vasala M et al. Ann Rheum Dis 2014;73:1793-96

Reaktiivisen artriitin hoito

• Lepo

• NSAID

– huomioitava mahasuolikanava-, munuais-, maksa-, CV-haitat

• Glukokortikoidi-inj. i.a.

• Glukokortikoidi p.o. vaikeassa polyartriitissa

– haittavaikutuksia tai vaikutusta taudin ennusteeseen ei tutkittu

• Extra-artikularisten manifestatioiden hoito

• Antimikrobiaalinen hoito

• DMARD kroonistuvassa (>3kk) taudissa

– sulfasalatsiini, metotreksaatti

• Anti TNF jos DMARD:lle ei vastetta

Glukokortikoidit

• vaikutus aksiaalisiin oireisiin vähäinen

• teho parempi periferiseen artriittiin1

• intra-artikulaarisilla glukokortikoidi-injektioilla hyvä oireiden lievitys

• paikalliset glukokortikoidivoiteet ekstra-artikulaarisissa oireissa

– iriitti, balaniitti, keratoderma blenorrhagicum

• vaikutus pitkäaikaisennusteeseen?

1Flores D, et al. Rheum Dis Clin North Am 2003;29:37-59

Antireumaatit

• Sulfasalatsiini eniten tutkittu1,2

– SpA:n ja IBD:n assosiatio3,4

• MTX, AZA, CyA käytetty, mutta ei

prospektiivisia tutkimuksia

1Mielants et al. Clin Rheumatol 1986;5:80-3, 2Clegg et al. Arthritis Rheum 1996;39:2021-27, 3Mielants et al. J Rheumatol 1987;14:456-8, 4De Vos Dig Dis 2009;27:511-5

anti TNF

• Ei randomoituja tutkimuksia ReA:n hoidossa

• Kliininen hyöty yksittäisissä

tapausselostuksissa ja avoimissa

tutkimuksissa1-3

• Kroonistuneessa Chlamydia artriitissa ei

teoreettista pohjaa (PCR posit.

synoviumissa)1

1Flagg SD, et al. Arthritis Rheum 2005;53:613-7, 2Haibel H, et al. Ann Rheum Dis 2003;62:AB0380, 3Kaipiainen-Seppänen O, et al. Scand J Rheumatol 2003;32:122-4

Safety and efficacy of anti-tumor necrosis factor α

therapy in ten patients with recent-onset refractory

reactive arthritis

• TNFα concentrations are high in the serum and joints of patients

with persistent ReA

• All French rheumatology and internal medicine practitioners

were asked to report on patients with ReA who had received

anti-TNF therapy within the 12 months following the triggering

infection

• Ten patients with ReA received anti-TNF therapy within a

median of 6 months between the beginning of ReA and the

initiation of the treatment

• no severe adverse event and no infection related to the

bacterium that triggered the ReA

Meyer et al. Arthritis Rheum 2011;62:1274-80

Meyer et al. Arthritis Rheum 2011;62:1274-80

Miksi antibiootti ReA:ssa?

• infektion laukaisema

• antigeenin persistenssi nivelessä – tunnettujen aiheuttajabakteerien DNA:ta nivelessä

• enteroartriitissa

Viitanen et al. Arthritis Rheum 1991;34:89-96

Granfors et al. J Rheumatol 1992:19:500

Nikkari et al. Arthritis Rheum 1992;35:682-7, 1999;42:84-9

Braun et al J Rheumatol 1997;24:1092-100

van der Heijden et al. Clin Infect Dis 1997;25:831-7

Gaston et al. Arthritis Rheum 1999;42:2239-42

• uroartriitissa

Taylor-Robinson Lancet 1992

Gerard et al J Rheumatol 1998;25:734-42

Gerard et al Microb pathogenesis 2000;29:1689-97

Gerard et al J Rheumatol 2002;29:1827-35

Carter et al Arthritis Rheum 2009;60:1311-16

Miksi antibiootti ReA:ssa?

• Yersinia artriitissa

– IgA luokan vasta-aineita pitkittyneesti

• Toivanen A et al. Immunol Rev. 1985;86:47-70

– Yersinia antigeeneja (LPS ja HSP) perifeerisen veren leukosyyteissä

• Granfors et al. Arthritis Rheum 1998;41:855-62

– Yersinian persistenssi suolen submucosassa ja imusolmukkeissa?

• Hoogkamp-Korstanje JA et al. Infection 1988;16:81-5

• Atsitromysiinin ja rifampisiinin kombinaatio tehokas Chlamydia trachomatis infektiossa in vitro

– Dreses-Werringloer et al. AntimicrobAgentsChemoter 2001;45:3001-8

Antibioottihoidon ongelmia

• Ciprofloksasiini ja ofloksasiini eivät pystyneet

eradikoimaan Chlamydia trachomatista In vitro, vaan

indusoivat persistoivan Chlamydia-infektion

– Dreses-Werringloer et al. AntimicrobAgentsChemoter

2000;44:3288-97

• Chlamydia trachomatis kehittää nopeasti resistenssin

fluorokinoloneille in vitro, Chlamydia pneumoniaella

ei vastaavaa ongelmaa

– Morrissey et al. Journal of Antimicrobial Chemotherapy

2002;49:757-61

Experimental Yersinia triggered reactive arthritis: effect

of a 3-week course of ciprofloxacin

• Lewis rats injected i.v. with live Yersinia

enterocolitica

• Arthritis resembling human ReA in 1-2 weeks

• Starting on day 3, 5, 10 or 13 the rats treated for 3

weeks with 20 mg/kg/day of ciprofloxacin

• Antibiotic treatment given

– soon after the Yersinia injection prevented the disease

– from day 5 onwards cured the arthritis

– on day 10 or 13 had no effect on arthritis

• Conclusion: Experimental Yersinia-triggered ReA

can be cured at an early phase of arthritic

development

Zhang Y et al. Br J Rheumatol 1997;36:541-6.

Antibioottihoidon asema vakiintunut

• Primaari infektion eradikatio

– Chlamydia trachomatis1

– Gonococcus

• ReA:n preventio

– reumakuume

• ei vaikutusta poststreptococcaaliseen artriittiin2

1Bardin T. Arthritis Rheum 1992;35:190-4 2Lue HC et al. J Pediatr 1994;125:812-69

Antibiootti

hoito

Potilaat

Tulos

Effect of a three

month course of

ciprofloxacin on the

outcome of reactive

arthritis

Yli-Kerttula T et al.

Ann Rheum Dis

2000;59:565-70

Ciprofloksasiini 500

mgx2 vs. Placebo 3

kk

71

Enteroartriiti 60

Uroartriitti 11

Hyvä toipuminen

molemmissa

ryhmissä

Ei merkitsevää eroa

-La

-turvonneet nivelet

-potilaan yleisvointi

VAS

- remissio

Effect of a three

month course of

ciprofloxacin on the

late prognosis of

reactive arthritis

Yli-Kerttula T et al.

Ann Rheum Dis

2003;62:880-4

Ciprofloksasiini 500

mgx2 vs. Placebo 3

kk

53 (71)

Ciprofloksasiini 26

Placebo 27

Kroonistuneet

Ciprofloksasiini 2*

-PsA 1

-seroneg. polyartr. 1

Placebo 11**

-AS 2

-IBP 4

-entesiitti 2

-kroon. oligoartr. 1

-AU 3

*HLA-B27 – 2/2

**HLA-B27 + 10/11

Combination Antibiotics as a Treatment for

Chronic Chlamydia-Induced Reactive Arthritis

• 9 kk prospektiivinen, placebo kontrolloitu kaksoissokkot.

• 42 potilasta, C trachomatis tai C pneumoniae PCR positiivinen PBMC tai synovium

• 6 kk antibiootti-kombinaatio

– doksisykliini 100mgx2-rifampisiini- 300mgx1-placebo (12)

– atsitromysiini 500mg/vrk 5 vrk, jatko 500mgx2/vko-rifampisiini 300mgx1-placebo (15)

– placebo (15)

• Primaari päätetapahtuma 20% paraneminen 4/6

– turvonneet ja arat nivelet

– alaselkäkipu VAS, perif. nivelkipu VAS, yleisvointi VAS

– selän aamujäykkyyden kesto

Carter et al. Arthritis Rheum 2010;62:1298-1307

Combination Antibiotics as a Treatment for

Chronic Chlamydia-Induced Reactive Arthritis

• 34/42 jatkoi 6 kk hoidon loppuun

– keskeyttäneet

• antibiootti hoito 3/27 (11%)

• placebo 5/15 (33%)

• Primaari päätetapahtuma (p = 0.01)

– 17/27 (63%) antibiootti-kombinaatio

– 3/15 (20%) placebo

• PCR negat.

– 16/23 (70%) antibiootti-kombinaatio

– 3/11 (27%) placebo

Carter et al. Arthritis Rheum 2010;62:1298-1307

Carter et al. Arthritis Rheum 2010;62:1298-1307

Antibiotics for Treatment of Reactive Arthritis:

A Systematic Review and Metaanalysis

• Antibioottihoidon teho ja turvallisuus ReA:ssa

• 249 sitaattia

– 24 katsausta

– 12 sisällytettiin katsaukseen

– 10 meta-analyysissa

• Ei vaikutusta remissioon (analysoitu 7/12, 375 potilasta),

niveloireisiin, kipuun tai potilaan yleisarvioon

• Laukaisevalla mikrobilla ei vaikutusta hoitotulokseen

• 97% enemmän gi-haittoja

• Käyttö tulisi rajoittaa uusiin, laajempiin, hyvin suunniteltuihin

kliinisiin tutkimuksiin

Barber et al. J Rheumatol 2013;40:916-28

Reaktiivisen artriitin hoito

Yhteenveto

• Akuutin niveltulehduksen hoito

– NSAID, glukokortikoidi-injektiot i.a., tarv. systeeminen glukokortikoidi

• Lyhytkestoinen antibioottihoito

– primaari-infektion eradikatio, ei vaikutusta artriittiin

• Pitkäkestoinen antibioottihoito

– klamydia-artriitissa antibioottikombinaatio (?)

– enteroartriiteissa ei vaikutusta lyhyellä aikavälillä (1v.)

– pitkäaikaisennuste?

• Antireumaattinen hoito

– taudin kroonistuessa DMARD, sulfasalatsiini ensisijainen, MTX vaihtoehto

• Biologiset hoidot

– teoreettisesti voivat altistaa mikrobin persistenssille

– vaikeimmissa, muille hoidoille reagoimattomille potilaille