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5/25/2018 Receptores Nucleares(Copia)
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Tipos de Hormonas
Hormonas Esteroideas- derivadas de
colesterol- regulan metabolismo, balance de
sal/agua, inflamacin, funcin sexual
Hormonas Derivadas de Aminocidos-epinefrina, etc.- regulan msculo liso, presin
sangunea, tasa cardaca, lipolisis, glicogenlisis
HormonasPeptdicas - regulan muchosprocesos en todos los tejidosincluyendo
liberacin de otras hormonas
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Hormonas Esteroideas
Glucocorticoides, mineralocorticoides, vitaminaD y hormonas sexuales
Pueden actuar en el ncleoo en la membranaplasmtica
Esteroides son hidrofbicos y no puedendifundir libremente hacia el ncleo
Protenas Receptorasllevan a los esteroideashacia el ncleo
Protena receptoras de esteroides sonmiembros de una superfamilia de genesy hanevolucionado de un precursos ancestralcomn
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Hormonas Esteroideas : cortisol, hormonas sexuales, vitaminaD, ecdisona, derivados de colesterol
Duracin en torrente sanguneo mayor: horas (esteroideas) o
das (tiroideas)
Duracin de respuesta: mayor tiempo
Cortisol: corteza suprarenal;
influye sobre metabolismo
Hormonas sexuales: testculos y ovarios
caractersticas sexuales secundarias
Vitamina D: piel en respuesta a luz solar (activo en hgado, rin)regula metabolismo de Ca (promueve entrada en intestino)
Hormonas tiroideas: cambios en tasa metablica de varios tejidos
Retinoides: a partir de Vitamina A
importantes durante desarrollo
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Caracterstica comn de Receptores Nucleares
Unen secuencias de DNA
R-cortisol: localizacin citoplasmtica
entra a ncleo luego de unirse a Ligando
R-tiroideo o retinoide: Unido a DNA an sin Ligando
est asociado con protenas inhibitorias
Unin de Ligando: cambio conformacionalsale protena inhibitoria
se une a DNA
se unen protenas co-activadoras
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Protenas Receptoras de
Esteroides DominioHidrofbico cerca de C-term que
interacta con el esteroide
Dominiohidroflico central, se une a DNA
Dominios central de unin a DNA sonhomlogos, con 9 residuos de Cys conservados
3 pares de residuos de Cys estn en secuenciaCys-X-X-Cyscomo en dominios dedos de Zn
Complejo receptor esteroideo puede unirse aDNA o a factores de transcripcin
Protenas receptoras para hormona Tiroideason similares
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Protenas Receptoras
DominioHidrofbico cerca de C-term queinteracta con el esteroide
Dominiohidroflico central, se une a DNA
Dominios central de unin a DNA sonhomlogos, con 9 residuos de Cys conservados
3 pares de residuos de Cys estn en secuenciaCys-X-X-Cyscomo en dominios dedos de Zn
Complejo receptor esteroideo puede unirse aDNA o a factores de transcripcin
Protenas receptoras para hormona Tiroideason similares
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Secuencias de concenso en DNA para la unin de receptores
(Response elements)
GRE: 5 AGAACA(N)3TGTTCT 3 Glucocorticoides
3 TCTTGT(N)3ACAAGA 5
ERE: 5 AGGTCA(N)3TGACCT 3 Estrgenos
3 TCCAGT(N)3ACTGGA 5
VDRE : 5AGGTCA(N)3AGGTCA 3 Vitamina D3
3 TCCAGT(N)3TCCAGT 5
TRE: 5AGGTCA(N)4AGGTCA 3 Hormona tiroidea
3 TCCAGT(N)4AGGTCA 3
RARE: 5 AGGTCA(N)5AGGTCA 3 Acido retinoico
3 TCCAGT(N)5 TCCAGT 5
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Regin variable Unin a DNA Unin a hormona
(100-500 aa) (68 aa) (225-285 aa)
Receptor
estrgeno
Receptor
progesterona
Receptor
glucocortic.
Receptor
H. tiroidea
Receptor
A. retinoico
0 42-94% 15-57% (identidad de aa)
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RNA
polERH
mRNAtranscripcin
MEMBRANA PLASMATICA
receptor
traduccin en ribosomas
nueva
protena
F U N C I O NL T E R D
NUCLEO
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AD LBD
HSP
HSPDBD
H
AD DBD LBD
H
AD DBD
HSP
HSP
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Estructura del Receptor para Glucocorticoides
Dominios de transactivacin: AF1 (independiente de hormona) y AF2
AF2 se unira con co-activadores (hlice 11 del LBD)
Basto M et al. 1995. 82: 851-857.
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Regulacin de transcripcin
SHRs interaccin con complejo de iniciacin de transcripcin
(TFIID TFIIB RNApol II+TFIIF TFIIE TFIIH)
RIP40: ER; TIF1: RXRgs, ER, PG
SUG1: componente de RNApol II
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Interacciones sinergizantes y represoras de SHR con factores de transcripcin
Basto M et al. 1995. 82: 851-857.
Competicin x :
sitio de unin a DNA
mediadores comunes del complejo iniciax
secuestro de factores de transcripx en forma
inactiva
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Modelos Knock-out de SHR
Slo: Sindrome de insensibilidad a andrgeno
mtacin de gen para receptor de estrgeno
(letalidad embrionaria?)
Receptor para Glucocorticoides:
Metabolismo de carbohidratos, protenas y lpidos
Maduracin de rganos: pulmn, glndula adrenal
Ratones deficientes: defectos en pulmn, muerte temprana
bajo surfactante, canal de Na inducible x gcAdrenales: no clulas cromafines (d13)
Receptor para Esteroides sexuales
Falta de receptores: no letal, no efecto en determinacin de sexo
Raton sin R-prog: normal, pero homozigote infrtil, desarrollo mamario def.
Receptor Estrgeno en humanos y ratones: no mutaciones tal vez letal
Ratones sin ER: viables; infrtiles,
machos: testculos pequeos, tbulos seminferos alterados
hembras: desarrollo folicular alterado, ovarios qusticos
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SUPERFAMILIA DE RECEPTORES NUCLEARES
Receptor inactivo unido
a protenas inhibitorias
Receptor unido
a ligando
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Receptores nucleares con factores de transcripcin dependientes
de ligando
C y E: DBD y LBD
AF: dominiios de transactivacin
Elementos (HRE)
Ligando:
de fuera (HT)de dentro
como Apo u hormona
(ac. retinoico o PG)
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Familia de Receptores nucleares No Esteroideos
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Estructura cristalina de RXR (rojo) y TR (blanco)
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Receptores Transmiten
Mensaje de la Hormona Hormonas no-esteroideas se unen a
membrana plasmtica y activan una va
de transmisin de seales dentro de la
clula
Hormonasesteroideas pueden
Unirse a la membrana plasmtica
o
Entrar a la clula y viajar al ncleo
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