Recomendaciones del VI Consenso Clínico de SIBEN para la ... · Resume la etiología, ﬁsiopatogenia, diagnóstico, y tratamiento (incluyendo mantener la oxigenación adecuada,

Recomendaciones del VI Consenso Clínico deSIBEN para la Hipertensión Pulmonar Persistente

del Recién NacidoSergio Golombek, MD,1,2, Augusto Sola, MD,2; Lourdes Lemus, MD,2,3 y Miembros del Consenso de SIBEN.

1Regional Neonatal Center, María Fareri Children´s Hospital. New York Medical College, Valhalla, New York, USA.2Sociedad Iberoamericana de Neonatología (SIwBEN), Miami, Florida, USA.

3Departamento de Neonatología, Hospital de Pediatría UMAE, Instituto Mexicano del Seguro Social,

Guadalajara Jalisco, México.

EDITOR’S NOTE:

In 2003, a group of physicians in Latin America noted the painful and regrettable

discrepancy between neonatal delivery of care and outcomes in the Latin American region.

They formed SIBEN, the Ibero-American Society of Neonatology, a not-for-profit public

charitable organization (501[c][3]) committed to advancing positive change for improving

the delivery of neonatal care and neonatal health in Latin America. The NeoReviews Editorial

Board has partnered with SIBEN to publish a few of its clinical consensus statements in

Spanish each year, and to provide free open access to the statements. Introductory material

appears in both English and Spanish.

Please note that the views expressed in this SIBEN statement do not necessarily reflect the

views of the American Academy of Pediatrics.

SummaryPersistent pulmonary hypertension of the newborn occurs when

the pulmonary vascular resistance remains abnormally high, and

results in low pulmonary flow with or without right-to-left shunt

through the ductus arteriosus or the foramen ovale. It is characterized

by refractory hypoxemia, and is frequently associated with decreased

systemic vascular resistance and low cardiac output because of increased

afterload of the right ventricle, decreased pulmonary blood flow,

decreased venous return to the left atrium, and severe myocardiac

dysfunction that compromises tissue oxygenation and threatens the life of

the newborn. It can affect up to 10% of all newborns admitted to the NICU,

and it is estimated that 7% to 20% of newborns who survive persistent

pulmonary hypertension of the newborn develop short- or long-term

problems. The literature reports an overall mortality rate between

10% and 20%, and between 10% and 50% in developing countries.

This article summarizes the recommendations of the 6th Clinical Consensus

on Persistent Pulmonary Hypertension of the Newborn of the Ibero-

American Society of Neonatology (SIBEN). It describes the etiology,

pathophysiology, and treatment (including maintaining the optimal

oxygenation, alveolar ventilation, optimal perfusion, and use of pulmonary

vasodilators, such as inhaled nitric oxide and sildenafil, as well as emerging

therapies). It ends with a summary of the SIBEN consensus clinical

Autor de correspondencia: Sergio G.

Golombek, MD, MPH, FAAP Profesor de

Pediatría y Salud Pública - New York Medical

College Médico neonatólogo Hospital de

Niños Maria Fareri – Westchester Medical

Center/NYMC 100 Woods Road – Valhalla,

NewYork 10595 –USAPhone: (914) 493-8488

Fax: (914) 493-1488 sergio.golombek@siben.

net [email protected]

Declaración

Los autores del presente manuscrito

declaran ausencia de conflicto de interés.

En este Consenso participaron 35

profesionales de 14 países de

Latinoamérica. La coordinación y revisión

estuvo a cargo de los investigadores

principales quienes han condensado todo

el material trabajado. El experto de opinión

fue el Dr. Rubén Álvaro. Los participantes

del Consenso por orden alfabético fueron:

Hernando Baquero*, Rubén Bromiker,

Elizabeth Cespedes, Judith Dachesky,

Carmen Dávila, Teresa Del Moral, Ylia

Espinoza, Diana Fariña, Inés García,

Sebastián García, Daniel Garrido, Álvaro

González, Javier Kattan*, Gabriel Lara,

Victoria Lima*, Elina Mendoza, Ramón Mir,

Marcela Montaño, Mónica Morgues, Diego

Natta*, Francisco Navarro, Freddy Neira,

Ada Oviedo*, José María Pérez, Jorge

Pleitez*, Ingrid Rangel, Alicia Rodríguez,

Heileen Sánchez, Javier Torres, Lorena

Velandia*, María Elena Venegas,

*Coordinadores de grupo.

Palabras clave

Hipertensión pulmonar persistente, recién

nacido, óxido nítrico, sildenafilo

Vol. 18 No. 5 MAY 2017 e327 by guest on August 18, 2019http://neoreviews.aappublications.org/Downloaded from

mailto:[email protected]



http://neoreviews.aappublications.org/

recommendations, as a practical way to keep improving the care of our

newborns.

ResumenLa hipertensión pulmonar persistente del recién nacido (HPPRN). se presenta

cuando la resistencia vascular pulmonar (RVP) se mantiene anormalmente

elevada y resulta en hipoflujo pulmonar con o sin shunt (cortocircuito) de

derecha a izquierda a través del conducto arterioso o del foramen oval. La

HPPRN se caracteriza por hipoxemia refractaria, y frecuentemente se asocia

con disminución de la resistencia vascular sistémica (RVS) y bajo gasto

cardíaco debido al aumento de la post carga del ventrículo derecho,

disminución del flujo sanguíneo pulmonar, disminución del retorno venoso

pulmonar a la aurícula izquierda y disfunción miocárdica grave que

compromete la oxigenación de los tejidos y atenta contra la vida del recién

nacido. Puede complicar el curso del 10% de todos los recién nacidos que

ingresan a la Unidad de Cuidados Intensivos Neonatales (UCIN), y se estima

que 7-20% de los neonatos que sobreviven a la HPPRN desarrollan

alteraciones amediano o largo plazo. Lamortalidad informada en la literatura

varía entre un 10 a 20% y entre 10 y 50%, especialmente en países en vías de

desarrollo. Este artículo resume las recomendaciones del VI Consenso Clínico

de la Sociedad Iberoamericana de Neonatología (SIBEN) para la Hipertensión

Pulmonar Persistente del Recién Nacido. Resume la etiología, fisiopatogenia,

diagnóstico, y tratamiento (incluyendo mantener la oxigenación adecuada,

ventilación alveolar óptima, perfusión óptima, uso de vasodilatadores

pulmonares, como el óxido nítrico inhalado y el sildenafilo, así también como

terapias emergentes). Finaliza con un resumen de las recomendaciones

clínicas del Consenso de SIBEN, para que de una manera práctica se continúe

mejorando el cuidado de nuestros recién nacidos.

HIPERTENSIÓN PULMONAR PERSISTENTE DELRECIÉN NACIDO

IntroducciónLa hipertensión pulmonar es una afección de severidad

variable que clásicamente se presenta cuando la resistencia

vascular pulmonar (RVP) se mantiene anormalmente ele-

vada y resulta en hipoflujo pulmonar con o sin shunt

(cortocircuito) de derecha a izquierda a través del conducto

arterioso o del foramen oval. (1) Este consenso se enfoca

fundamentalmente en la denominada Hipertensión Pulmo-

nar Persistente del Recién Nacido (HPPRN), pero la hiper-

tensión pulmonar puede ocurrir más tardíamente, como

por ejemplo en niños que nacieron pretérmino y desarrollan

luego displasia broncopulmonar (DBP).

La HPPRN se caracteriza por hipoxemia refractaria. Fre-

cuentemente se asocia con disminución de la resistencia

vascular sistémica (RVS) y bajo gasto cardíaco debido al

aumento de la post carga del ventrículo derecho, disminución

del flujo sanguíneo pulmonar, disminución del retorno ve-

noso pulmonar a la aurícula izquierda y disfunción miocárd-

ica grave que compromete la oxigenación de los tejidos y

atenta contra la vida del recién nacido. (2, 3) Elmanejo de esta

afección requiere de múltiples consideraciones que incluyen

identificación del diagnóstico etiológico y evaluación de la

severidad. Basado en esto, se adoptarán diversas medidas,

destinadas a mejorar la hipoxemia, el flujo pulmonar y el

gasto cardíaco y, por lo tanto, la entrega de oxígeno a los

tejidos. Siempre se requiere el manejo adecuado de líquidos,

electrolitos y administración de oxígeno, monitorización de

e328 NeoReviews by guest on August 18, 2019http://neoreviews.aappublications.org/Downloaded from


SpO2, y estimulación mínima. Con mayor severidad se

requiere también reclutamiento y ventilación alveolar pul-

monar precoz y adecuados, adecuación de perfusión sisté-

mica con inicio temprano de inotrópicos y sustancias

vasoactivas. Además, pueden requerirse vasodilatadores

pulmonares como óxido nítrico inhalado (iNO) o sildenafil.

Estemanejo integral hamejorado los resultados y el pronóstico

y ha reducido la utilización de oxigenación por membrana

extracorpórea (ECMO, por sus siglas en inglés). (4)

Al nacimiento se producen importantes ajustes circula-

torios. (5) El proceso de una transición normal depende de

varios factores cuando la RVP cae inmediatamente y el flujo

pulmonar aumenta dramáticamente de 8 a 10 veces. El

drenaje y absorción del líquido pulmonar fetal, la distensión

rítmica de los pulmones, el aumento de la presión arterial de

oxígeno (PaO2) y la expresión endógena de factores vaso-

activos, como el óxido nítrico, contribuyen a la vasodilata-

ción pulmonar postnatal. (6) La HPPRN ocurre en 2 a 6 de

cada 1000 recién nacidos vivos y complica el curso del 10%

de todos los recién nacidos que ingresan a la Unidad de

Cuidados Intensivos Neonatales (UCIN). (7) Se estima que

del 7 al 20% de los neonatos que sobreviven a la HPPRN

desarrollan alteraciones a mediano o largo plazo tales como

déficit auditivo, enfermedad pulmonar crónica, hemorragia

intracraneal y secuelas neurológicas (varían de 7% hasta

18%), (8,9) conmayor riesgo en los sobrevivientes deHPPRN,

que fueron sometidos a ECMO. (10–18) La mortalidad

informada en la literatura varía entre un 10 a 20% y entre

10 y 50%, especialmente en países en vías de desarrollo.

(8,19) La tasa de mortalidad ha disminuido mucho en la

última década, pero aún queda mucho por hacer para

mejorar el cuidado neonatal de esta afección en muchas

áreas de países en la región latinoamericana.

EtiologíaLaHPPRN se caracteriza por el incremento en la relación de

RVP/RVS, que resulta de vasoconstricción, remodelación

estructural vascular pulmonar u obstrucción intravascular

por hiperviscosidad u otros motivos. La tabla 1 resume los

factores de riesgo. Algunos estudios han encontrado as-

ociación con el tabaquismo materno y el consumo de anti-

inflamatorios no esteroideos durante el embarazo, (22) otros

estudios no han encontrado tal relación. (23) El consumo

de inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina

(SSRI, por sus siglas en inglés) como la fluoxcetina (24,25)

se han reportado como causantes de remodelación vascu-

lar pulmonar y mala oxigenación pulmonar y desarrollo

de HPPRN. El uso después de 20 semanas de gestación

se asoció con un mayor riesgo de hipertensión pulmonar

persistente. (24–27)

La predisposición genética puede influir en la disponibi-

lidad de precursores para la síntesis del óxido nítrico e

impactar la adaptación cardiopulmonar al nacer. Se ha in-

formado que pacientes con HPPRN tenían menores concen-

traciones plasmáticas de arginina (precursor del óxido nítrico

e intermediario en el ciclo de la urea). Así mismo, polimor-

fismos del gen que codifica la sintetasa de carbamoil-fosfato,

que controla el paso limitante de la velocidad en el ciclo de la

urea fueron descriptos conmás frecuencia en todos los recién

nacidos con dificultad respiratoria, con o sin HPPRN doc-

umentada, que en la población general. (28)

El lecho vascular pulmonar aumenta durante la gesta-

ción, pero la RVP también aumenta, debido a múltiples

factores, como baja tensión de O2; incremento de endote-

lina-1 y Rho-quinasa y baja producción de vasodilatadores

como el óxido nítrico endógeno, prostaciclinas y el factor de

crecimiento vascular endotelial. (29–32)

La HPPRN puede ocurrir sin enfermedad asociada del

parénquima pulmonar (20%). Sin embargo, se presenta

más comúnmente en asociación con patologías pulmonares

como SAM (50%), neumonía/sepsis (20%), síndrome de

dificultad respiratoria (5%), y otras causas como asfixia

perinatal y policitemia/hiperviscosidad (5%). (4,20,33)

Como muestra la tabla 2, la etiología de la HPPRN puede

ser clasificada en tres principales categorías:

Hay RN que presentan hipoflujo pulmonar y no se

encuadran claramente en ninguna de las categorías ante-

riores, como por ejemplo en casos de hipoglucemia, poli-

citemia, hijo de madre diabética y otras.

FisiopatogeniaLa HPPRN es “una patología de todo el sistema circulatorio

pulmonar”, por tanto, la patogénesis es compleja y multi-

factorial y es producto de la interacción del medio ambiente,

la susceptibilidad genética y factores adquiridos que inclu-

yen el estrés hemodinámico y oxidativo, la inflamación, la

TABLA 1. Factores de riesgo de HPPRN(20,21)

FACTORES DE RIESGOANTENATALES

FACTORES DE RIESGOPOSTNATALES

• bajo nivel socioeconómico • nacimiento por cesárea

• etnicidad afroamericana o asiática • pretérmino tardío

• mayor índice de masa corporalmaterno que previo al embarazo

• postérmino

• diabetes materna

• asma en la madre

• preeclampsia



hipoxia, y la alteración en la producción de factores de

crecimiento, entre otros. En los neonatos la HPPRN está

intrínsecamente vinculada al desarrollo pulmonar, inclu-

yendo la influencia prenatal y posnatal temprana.

El tono vascular pulmonar está regulado por la producción

endógena de vasodilatadores como el óxido nítrico (NO) y la

prostaciclina (PgI2) (ver Figuras 1 y 2) y de vasoconstrictores

como la Endotelina I (ET-1), los tromboxanos, productos de la

vía citocromo P450 y la serotonina. (36,37) El desequilibrio en

estos produce vasoconstricción y refleja disfunción endotelial.

(38–41)

Estudios experimentales han informado acerca de la

presencia de células endoteliales circulantes o células pro-

genitoras endoteliales, en etapas tempranas del desarrollo

pulmonar. Estas células podrían ser marcadores potenciales

de la enfermedad vascular pulmonar en neonatos con HDC

o marcadores de riesgo o de severidad de la HPPRN. Las

células endoteliales circulantes migran desde la médula

ósea a la circulación periférica y al pulmón, donde contrib-

uyen a la reparación del endotelio lesionado y ayudan a

restaurar la integridad de pulmón. (42–47)

La remodelación vascular es responsable del componente

no vasoactivo de la HPPRN originado por la hipoxia intra-

uterina. (48) Para contrarrestar el aumento de RVP pro-

ducido por la hipoxia, el pulmón induce angiogénesis de

su lecho capilar para reducir las resistencias vasculares y

mejorar la perfusión vascular. La sobre-expresión del VEGF

representa un mecanismo de defensa para disminuir los

efectos de la hipoxia de la HPPRN. (49,50)

Un tercio de los prematuros con displasia broncopulmo-

nar (DBP) tienen HAP asociada a la dependencia de oxí-

geno, inestabilidad cardiovascular y disfunción del ventrículo

derecho. Esta situación es diferente a la HPPRN ‘clásica’ y se

describe en detalle en el VIII Consenso Clínico de SIBEN

sobre DBP (próximamente disponible en NeoReviews). La

asociación de DBP y HAP aumenta cuatro veces el riesgo de

muerte. La HAP puede presentarse tan tardía como a los 3-4

meses de edad postnatal y se asocia con reducción del área de

perfusión y de la densidad arterial, además de alteración en el

desarrollo de la capa muscular de las arterias pulmonares

periféricas. Estudios experimentales demuestran que la cir-

culación pulmonar juega un rol crítico en el desarrollo de la

vía aérea distal y en la conservación de la estructura pulmonar,

del metabolismo y del intercambio gaseoso entre otros. La

disrupción en el crecimiento vascular pulmonar altera es-

tructuralmente el árbol bronquial y contribuye a la biopato-

logía de las enfermedades pulmonares “del desarrollo” como

la DBP en el neonato prematuro. (40,51–77).

DIAGNÓSTICO

Diagnóstico ClínicoLos signos de dificultad respiratoria poco después del naci-

miento pueden atribuirse a diferentes patologías pulmonares

o simplemente a transición alterada a la vida extrauterina (81);

sin embargo, cuando un recién nacido tiene dificultad

respiratoria acompañada de oxigenación lábil e hipoxemia

desproporcionadas al grado de patología pulmonar, debe

sospecharse HPPRN. (79–81) El examen físico del neonato

conHPPRN frecuentementemuestra un cuadro de dificultad

respiratoria mínimo en contraste con la situación de grave

hipoxemia. Como característica principal presentan labilidad

en la oximetría de pulso frente a estímulos como el llanto,

cambios de posición, colocación de accesos venosos, sondas

orogástricas, cambio de pañal y otros. (78–82) A la auscultación

puede encontrarse ruidos cardíacos anómalos, con la presencia

de soplo sistólico de regurgitación tricuspídea y reforzamiento

del segundo ruido a nivel para esternal derecho. La tensión

arterial sistémica puede estar disminuida. Sin embargo, estos

signos no son patognomónicos de HPPRN. (83)

Gradiente pre – post ductalEsta prueba se realiza con el objeto de establecer un diag-

nóstico presuntivo de HPPRN. El grado de oxigenación pre y

post ductal, medido en forma simultánea por determinación

de la PaO2 O SpO2 es útil para confirmar la presencia de

shunt o corto circuito de derecha a izquierda a nivel ductal que

existe en el 50 a 60%de los RN conHPPRN. (80,84) En estos

casos los valores son más elevados en el territorio preductal

(arteria temporal o radial derecha y en 85% de los humanos la

arteria radial izquierda) que en el territorio postductal (ar-

terias umbilicales o de extremidades inferiores). (85)

TABLA 2. Etiología de la HPPRN(1,20,31,33–35,49,51,52,60–64)

a. Vasculatura pulmonarcon constricciónanormal con o sinenfermedad delparénquima pulmonar

• Síndrome de aspiración demeconio (SAM)

• Síndrome de dificultad respiratoria• Neumonía/Sepsis• Hipercarbia, acidemia, hipoxemia,hipotermia, asfixia aguda y otras.

b. Vasculatura pulmonarhipoplásica

• Hernia diafragmática congénita(HDC)

• Hipoplasia pulmonar• Masas intra-torácicas• Oligohidramnios crónico

c. Remodelación vascular • Hipertensión pulmonar persistentedel recién nacido idiopática

• HDC• Cierre de conducto arterioso prenatal• Hipoxia intrauterina crónica• Encefalopatía hipóxico- isquémica



Con PaO2bajas (30-55 mmHg) una diferencia pre – post

ductal de 10 mmHg es muy significativa. Con PaO2 altas

(80-150 mmHg) la diferencia tiene que ser mayor (15-20

mmHg omás) para asumir que hay un shunt importante de

derecha a izquierda. Para la SpO2 la interpretación es

similar, con una diferencia ‡ 3%. Debemos recordar que

una prueba negativa no excluye el diagnóstico, pues cuando

hay un cortocircuito significativo de derecha a izquierda a

nivel de foramen oval o cuando hay hipoflujo pulmonar sin

shunt, no se produce esta diferencia pre – post ductal.

(90,91)

Índice de oxigenaciónEl índice de oxigenación (IO) se propuso en la década de los

ochenta. Pese a existir otros índices que evalúan el intercambio

gaseoso pulmonar, la particularidad de este índice es que

evalúa la oxigenación relacionándola con el grado de soporte

ventilatoriomedidopor la presiónmedia de la vía aérea (MAP).

Representa la relación entre la cantidad de oxígeno entregado

al pulmón y la cantidad de oxígeno que se difunde a la sangre.

Es como un marcador de la función pulmonar y de la cap-

acidad de respuesta del sistema cardiorrespiratorio. (87,88)

La fórmula es:

MAP� Fio2PaO2

�100

Aunque para HPPRN no es lo más adecuado, la medida

PaO2 habitualmente es la postductal, extraída del catéter de

la arteria umbilical. Cuanto mayor es el valor del IO, mayor

es la gravedad de la insuficiencia respiratoria. El IO con-

stituye un índice fácil de calcular comparado con otros

índices. Su mayor debilidad es que el valor de la MAP no

sólo depende de la gravedad de la patología pulmonar sino

también de la habilidad del neonatólogo tratante paraventi-

lar recién nacidos. (89)

EcocardiogramaLa organización mundial de la salud ha definido HPPRN

como una presión sistólica de la arteria pulmonar >30

mmHg, correspondiente a una velocidad de regurgitación

tricuspídea de 3 m/s medidos por ecocardiografía (ECO).

Este método de diagnóstico se ha considerado el estándar

de oro, ya que determina la afectación cardíaca, descarta

alteraciones estructurales (transposición de grandes vasos,

Figura 1. Mediadores derivados del endotelio: la vasodilatadores prostaciclina (PGI2) y el óxido nítrico (NO) [vasodilatadores] y laendotelina (ET-1) [vasoconstrictora]. La ciclooxigenasa (COX) y la prostaciclina sintasa (IGP) están involucrados en la producción de prostaciclina. Laprostaciclina actúa sobre su receptor (IP) en la célula del músculo liso y estimula la adenilato ciclasa (AC) para producir monofosfato cíclico de adenosina(cAMP). cAMP se descompone por la fosfodiesterasa 3A (PDE3A). La milrinona inhibe PDE3A y aumenta los niveles de cAMP en las células del músculoliso arterial y cardiomiocitos. Actúa sobre los receptores de endotelina ET-A que causan la vasoconstricción. Un segundo receptor de endotelina (ET-B)estimula la liberación de NO y la vasodilatación en la célula endotelial. Elóxido nítrico sintasa endotelial (eNOS) produce NO, lo cual estimula la guanilatociclasa soluble enzima (SGC) a producir monofosfato de guanosina cíclico (GMPc). GMPc es degradado por la enzima PDE5. El sildenafilo inhibe la PDE5y aumenta los niveles de cGMP en las células del músculo liso arterial pulmonar. AMPc y GMPc reducen las concentraciones de calcio citosólicas iónicoe inducen células de músculo liso la relajación y vasodilatación pulmonar. El NO es un radical libre y se puede combinar con avidez con anionessuperóxido para formar el peroxinitrito vasoconstrictor tóxico. Los medicamentos utilizados en la hipertensión pulmonar persistente se muestran encajas negras. [adaptado, con permiso, de Lakshminrusimha S, Keszler, M: Persistent Pulmonary Hypertension of the Newborn . NeoReviews 2015 Dec; 16(12): e680](40)



retorno venoso anómalo o atresia pulmonar u otras) y evalúa

la respuesta al tratamiento y al pronóstico de forma no

invasiva. (90,91)

La técnica Doppler es un excelente complemento no

invasivo para estimar la presión de la arteria pulmonar

que se detecta en más del 90% de los casos. Con Doppler

es posible determinar la severidad de la HPPRN y su

respuesta al tratamiento mediante la regurgitación tricus-

pídea y la documentación de los cortos circuitos extra

pulmonares. (79,92) La ECO muestra el jet del flujo san-

guíneo que se escapa a través de la válvula tricúspide y la

velocidad del jet es un indicador directo de la presión

ventricular derecha e indirecto de la presión de la arteria

pulmonar (PAP). Esto se basa en la ecuación de Bernoulli (el

gradiente de presión entre 2 cámaras a través de un orificio

estrecho es igual a 4 veces la velocidad al cuadrado). (93)

Además, la ECO permite valorar en forma simple diversos

parámetros que son útiles para la evaluación de función

miocárdica (fracción de acortamiento, fracción de eyección y

otras). La Tabla 3 resume los indicadores en ECO de PAP

elevada.

TRATAMIENTO

El tratamiento de la HPPRN es complejo y multifactorial.

Mucho ha cambiado en los últimos 10-15 años, peromuchos

conceptos básicos de importancia no pueden ser ignorados

al brindar tratamiento a un RN con esta enfermedad. Para

lograr un tratamiento exitoso es fundamental identificar

la causa, recordar los mecanismos fisiopatológicos y los

conceptos básicos de oxigenación, y dirigir el tratamiento

basado en esto.

El tratamiento es variable y depende de múltiples factores,

entre ellos:

• La edad gestacional del bebé• El estado clínico y general de salud

• Antecedentes médicos

• Mecanismos etiológicos y fisiopatológicos involucrados• Gravedad y severidad del trastorno

• Tolerancia del bebé a los medicamentos, procedi-

mientos y terapias• Expectativas y objetivos individualizados

• Información a los padres, escuchando su opinión o

preferencia

Por lo tanto, no existe ‘una bala mágica’ terapéutica en

HPPRN ni todo lo que se menciona a continuación es útil o

necesario para todos los RN con HPPRN, una afección con

múltiples etiologías y varios niveles de severidad. Una

recomendación es que hay que saber reconocer y anticipar

TABLA 3. Indicadores indirectos en ecocardiograma del aumento de PAP

a) Prolongación del intervalo de tiempo sistólico ventricular derecho. Normalmente debe ser <0.5. Un intervalo prolongado del tiemposistólico ventricular es indicativo de disfunción ventricular.

b) Acortamiento de la relación de la velocidad pico de la válvula pulmonar con la fracción de eyección ventricular derecha (< 0.34).En un 10% de los casos hay desigualdad en la fracción de eyección y volumen cardíaco minuto disminuido. Esto está asociado con dañomiocárdico por isquemia y mal pronóstico.

c) Cortocircuito auricular a través del foramen oval; Si es 100% de derecha a izquierda es necesario descartar un drenaje venoso pulmonaranómalo.

d) Gasto cardíaco; La PAP elevada se asocia generalmente a flujo sanguíneo pulmonar disminuido y aumento de la RVP. La evaluacióncuantitativa de la función cardíaca puede ayudar a la toma de las decisiones para el uso de inotrópicos, óxido nítrico inhalado y otrasintervenciones que afectan el gasto cardíaco.

Figura 2. Vías de señalización del óxido nítrico (NO) y laprostaciclina (PG) en la regulación del tono vascular. El NO essintetizado por el óxido nítrico sintasa (NOS) del grupo de nitrógenoterminal de L-arginina. El NO estimula la guanilato ciclasa soluble (GCs)para aumentar el GMPc intracelular. PGH2 es un metabolito delácido araquidónico (AA) formado por la ciclooxigenasa (COX-1) y laprostaciclina sintasa (IGP) en el endotelio vascular. PGH2 estimula laadenilato ciclasa en las células del músculo liso vascular, lo que aumentael AMPc intracelular. Tanto cGMP y cAMP disminuyen indirectamente elcalcio libre citosólico, lo que resulta en la relajación del músculo liso, loque conduce a la dilatación vascular. Fosfodiesterasas específicashidrolizan cGMP y cAMP, regulando así la intensidad y la duración de susefectos vasculares. La inhibición de estas fosfodiesterasas es un atractivoblanco terapéutico. (adaptado, con permiso, de: Steinhorn RH, FarrowKN: Pulmonary Hypertension in the Neonate - Neoreviews 2007;8: e14-e21)(36)



los problemas para no contribuir a la severidad de la en-

fermedad o a la ocurrencia de morbilidades. Estas morbi-

lidades o agravamientos son fundamentalmente debido a

tres causas: inadecuada monitorización de la SpO2 (p.ej.:

post-ductal en vez de pre-ductal y monitores que funcionan

inadecuadamente); uso inadecuado del respirador y la hi-

poxia o hiperoxia que podemos ocasionar innecesariamente.

Si bien la hipoxia es un potente vasoconstrictor pulmonar,

recientemente, como se describe más adelante, se ha de-

mostrado en diversos modelos animales que usar 100% de

oxígeno no sólo no es beneficioso, sino que aumenta la

vasoconstricción y disminuye la respuesta al óxido nítrico

Inhalado (iNO). (94,95)

El cuidado general y otras medidas terapéuticas mencio-

nadas en esta sección junto con otros medicamentos de uso

actual han sido probados eficaces y efectivos para muchos

niños que pueden sobrevivir adecuadamente sin el uso

de iNO. La Tabla 4 resume los principios terapéuticos

generales.

Mantener oxigenación adecuadaLa premisa es no permitir hipoxemia, pero tampoco inducir

hiperoxemia. Se debe usar un monitor de SpO2 adecuado, y

el mejor en el mercado es aquel con tecnología de extracción

de señal (Masimo SET). Inicialmente, en los casos severos,

es conveniente tener un monitor de SpO2 en posición

preductal y otro postductal para determinar si hay un shunt

ductal de derecha a izquierda, y de qué magnitud. Para el

manejo clínico, se lo debe intentar tener siempre en la

palma derecha (territorio preductal). Mientras el RN respira

O2 suplementario se recomienda intentar mantener la SpO2

preductal entre 91% como mínimo y 96% como máximo,

con alarmas en 90% y 97%. Si se usa un catéter arterial para

medir gases en sangre y la PaO2, hay que recordar que esa

muestra es postductal y que, si la SpO2 preductal es ade-

cuada, no es de relevancia importante que la PaO2 post-

ductal sea de 40-50 mmHg o aun algo inferior. Si se busca

mantener PaO2 postductal> 70-75 mmHg, en los casos con

un gran shunt ductal esto va a inducir a los clínicos a usar

parámetros más elevados del respirador y FiO2 más alta,

ambos potencialmente muy dañinos.

La suplementación de oxígeno puro (FiO2 1.0) es poten-

cialmente muy nociva. Con ella se produce siempre una

presión alveolar de O2 (PAO2) muy elevada, y con ello se

pueden favorecer los cortos circuitos intrapulmonares

secundario al colapso (atelectasias) de unidades alveolares

inestables con relación muy baja de ventilación-perfusión

(V/Q). (94,95) El oxígeno es un vasodilatador pulmonar,

pero las concentracionesmuy elevadas de O2 impiden esto y

producen estrés oxidativo en el pulmón y en su vasculatura.

Entre otras cosas esto ocasiona una peor respuesta al iNO,

un aumento de la contractilidad de las arterias pulmonares

en respuesta a la norepinefrina y, además, un aumento de la

actividad de una fosfodiesterasa (PDE5) en la musculatura

lisa de la arteria pulmonar. (94,95) La PDE5 degrada cGMPe

inhibe la vaso-relajación dependiente del cGMP mediada

por NO. Solamente 30 minutos de 100% de O2 aumentan

las especies radicales del oxígeno mitocondrial (30.3–1.7%vs. 21.1–2.8%); aumentan la actividad de la PDE5 (220–39%)

y disminuyen la respuesta del cGMP al NO (37–17%). Todo

esto produce cambios significativos en vías muy importantes

y críticas de señales celulares. (94,95)

Fuera del pulmón, la hiperoxia también es muy nociva.

Entre otras tantas cosas, en RN con asfixia intra parto

aumenta 3.8 veces el riesgo de neurodesarrollo anormal,

incluyendo la parálisis cerebral. Ymuchos RN con HPPRN

tienen asfixia intraparto. (94,95)

Ventilación alveolar óptima y soporte ventilatorioSe ha reportado que 10-20% de pacientes con HPPRN de

leve amoderada requieren soloCPAP, (96,97) 25% requieren

IMV o ventilación mecánica convencional (VMC) y un tercio

requieren ventilación de alta frecuencia. (98,99)

El objetivo del soporte ventilatorio es mejorar la oxige-

nación y la ventilación, buscando el volumen pulmonar

óptimo, minimizando los efectos adversos de volumen alto

o bajo sobre la RVP y los alvéolos. Para ello es imprescind-

ible usar una presión al final de la espiración (PEEP) óptima

y suficiente, lo que permite mantener estabilizado al pul-

món con adecuada capacidad residual funcional (CRF) y así

mejorar la oxigenación permitiendo descender la FiO2.

Históricamente el manejo ventilatorio se centraba en altos

niveles de PaO2 y en la búsqueda de hipocarbia o una PaCO2

“crítica” para lograr vasodilatación pulmonar. Actualmente

no se recomienda la hiperoxemia ni inducir o permitir

niveles de PaCO2<35 mmHg, que resultan en disminución

de la perfusión cerebral y representan riesgo aumenta-

do para daño auditivo o hipoacusia neurosensorial en los

sobrevivientes (8 OJO). En el otro extremo, algunos autores

dicen que la hipercapnia permisiva o ventilación gentil,

limita la presión inspiratoria máxima (PIM) y disminuye el

riesgo de barotrauma. Sin embargo, un meta-análisis de

Cochrane no ha encontrado beneficios de la hipercapnia

con respecto a normocapnea. (100,101) Además, la hipercarbia

también es nociva para el cerebro en desarrollo e induce

disminución del pH, vasoconstricción e hipertensión

pulmonar y disminuye la PO2 alveolar. Estos mecanismos,

por sí mismos o en combinación, pueden llevar a deterioro

de la oxigenación o a aumento del requerimiento de

la FiO2.



La hiperinflación pulmonar (presiones o volúmenes ex-

agerados en inspiración o Ti prolongados) puede reducir

significativamente la función sistólica del ventrículo dere-

cho y el gasto cardiaco. Si bien una PEEP excesiva podría

hacer algo similar, es prácticamente imposible que esto

suceda con PEEP de 6-8 cm H2O.

La tendencia actual es el empleo de una IMV menos

agresiva que en el pasado, aceptando pH de 7.25-7.30, PaO2

preductal de 55-70mmHg (SpO2 91-96%) y PaCO2 de 45-50

mmHg. Pero esto es más fácil decirlo que lograrlo en los

casos graves. La estrategia depende de la presencia o au-

sencia de enfermedad parenquimatosa pulmonar y la re-

spuesta al tratamiento y debe ajustarse en cada paciente de

acuerdo a la etiología, cuadro clínico y evolución. La ven-

tilación exagerada en SAMoHDCpuede condicionarmayor

daño de la vía aérea o volutrauma, por lo que se recomienda

TABLA 4. PRINCIPIOS GENERALES DEL TRATAMIENTO DE HPPRN

1) Medidas Generales y de sostén a. Intervención mínima indispensable*b. Mantener ambiente térmico neutro#.c. Balance hidroelectrolítico y prevenir y/o corregir alteraciones metabólicasx

d. Uso de sedantes y parálisis muscular¤

e. Surfactante¥

2) Mantener oxigenación y ventilaciónadecuadas, minimizando el barotrauma

a. Oxígeno suplementario: administración de la FiO2 necesaria, pero NO excesiva de a través deuna máscara, cánula, campana de plástico, CPAP o ventilación (IMV).

b. Rango deseable de SpO2 preductal: 91-96%c. IMV (sin exagerar, ya que esto causa hipertensión pulmonar, neumotórax y otros problemas).d. Ventilación de alta frecuencia (VAF): se utiliza cuando otros tipos de ventilación no han sidoefectivos; puede mejorar los niveles de oxígeno y de CO2 en la sangre

e. Oxigenación por membrana extracorpórea (su sigla en inglés es ECMO)

3) Perfusión óptima a. Hematocrito adecuado evitando hiperviscosidad.b. Volemia adecuada (sin infusiones innecesarias que sobrecargan al pulmón y agravan la

función ventilatoria).c. El aporte hídrico para mantener una volemia adecuada debe valorarse de acuerdo al peso,balance hídrico, PVC, TA, diuresis y densidad urinaria entre otras cosas.

4) Disminuir la RVP y evitar los eventosque la aumentan

a. Intervención mínima (con o sin sedación).b. Óxido Nítrico; que mejora el flujo sanguíneo al relajar las arterias y las venas de los pulmones.c. Sildenafil (ídem, con excelentes resultados en algunos casos).

*Intervención mínima indispensable: Evitar estímulos innecesarios, agitación o llanto. Las punciones venosas o arteriales y la estimulación táctil, visualo auditiva deben ser mínimas. La aspiración de secreciones debe efectuarse sólo en casos muy necesarios.#Mantener ambiente térmico neutro. La hipotermia aumenta acidemia y consumo de oxígeno. La hipertermia también. Además, desplazan la curva desaturación de oxigeno (efecto Bohr) y empeoran la saturación y la entrega de oxígeno.xBalance hidroelectrolítico y prevenir o corregir alteraciones metabólicas:

1) Mantener glucemia entre 60-90 mg/dl.2) Mantener calcemia y magnesemia en los valores normales. Evitar hipocalcemia e hipomagnesemia.3) Comenzar con balance negativo de agua (NO es lo mismo que ‘deshidratar’).4) El aporte hídrico posterior debe valorarse de acuerdo al peso, balance hídrico, Natremia, PVC, TA, diuresis y densidad urinaria entre otras cosas.Siempre buscando lograr balance hídrico negativo, sin agotar el volumen intravascular.5) No utilizar diuréticos sin indicación precisa y clara —lo que es muy infrecuente. (Morbilidad asociada: hipotensión, hipokalemia, hiponatremia,hipocloremia, alcalosis metabólica, hipoacusia, trastornos a largo plazo).6) Evitar pH anormal. En casos severos, y con incertidumbre, si el pH es bajo con acidemiametabólica importante en presencia de hipoxemia refractaria(< 7.15 con PaCO2 normal) considerar tratamiento de la causa o usar bicarbonato con mucha cautela. La acidemia severa se asocia con aumento dela RVP. Por otro lado, si bien es cierto que en algunos casos el pH alto (alcalemia metabólica, no hipocárbica) puede descender la RVP, no se aconsejamantener pH alcalémico (> 7.50) ni usar infusiones continuas de bicarbonato salvo en muy raras excepciones. Estudios controlados de alcalosismetabólica sugieren un efecto benéfico en algunos casos, pero no en todos. Un estudio observacional demostró incremento de requerimiento de ECMOen pacientes que recibieron bicarbonato de sodio en infusión continua antes de la era de iNO (así comomayores requerimientos de soporte ventilatoriopor incremento de PaCO2). (89)

¤Uso de sedantes y parálisis muscular. - En casos muy severos, con gran labilidad de la oxigenación y ‘lucha’ con el ventilador, puede ser necesarioutilizar sedantes y para ello se recomiendan el sulfato demorfina o el fentanilo. NO usarmidazolam, que es un veneno neonatal. Si a pesar de la sedación elproblema persiste, se pueden emplear bloqueadores neuromusculares como pancuronio o vecuronio. Sin embargo, se ha reportado que esta prácticapuede asociarse con aumento en el riesgo de muerte.¥Surfactante. - En neonatos cercanos al término o de término las enfermedades parenquimatosas pulmonares están frecuentemente asociadas adeficiencia de surfactante, inactivación del mismo o ambos. Los estudios reportan reducción de la necesidad de ECMO (un número necesario para tratarde 6-30 según la etiología) y más efectividad cuando se administra tempranamente en el curso de la enfermedad. No se recomienda el lavado pulmonarcon surfactante. (89)



ventilación cuidadosa e iniciar sin mucha demora VAF y

en SAM surfactante y posiblemente un vasodilatador

pulmonar.

Cuando con uso adecuado de IMV y FiO2 alta la SpO2

preductal es persistentemente < 88-90% y la PaO2 pre-

ductal es persistentemente< 45mmHg se sugiere reevaluar

en detalle y considerar optimizar algunos puntos. En estos

casos suele notarse que el PEEP utilizado es escaso o que la

PIM o Ti son altos, lo que puede disminuir el flujo sanguí-

neo pulmonar y el retorno venoso al corazón, alterando aún

más el gasto cardíaco con incremento de los shunt de

derecha a izquierda. El destete del ventilador debe ser en

tiempo oportuno, sin demoras, pero lento y gradual sólo

después de un periodo de relativa estabilidad con oxemias

normales durante 12-24 horas. No hay que provocar ni

tolerar hipoxia, ya que esto puede dar lugar a una espiral

descendente e irreversible.

La ventilación de alta frecuencia (VAF) se utiliza cuando

otros tipos de ventilación no han sido efectivos y se requiere

PIM elevada (>30 cmH2O). La VAF, cuando se la utiliza

en forma óptima, manteniendo los alveolos reclutados y

con amplio volumen pulmonar, puede mejorar los niveles

de oxígeno y de CO2 en la sangre. Favorece el apropiado

intercambio gaseoso mediante la combinación de elevada

frecuencia respiratoria supra fisiológica y volúmenes cor-

rientes muy pequeños. Promueve la insuflación pulmonar

uniforme, disminuye el barotrauma y disminuye la presen-

cia de mediadores inflamatorios. Con ella se logra rescatar

un número importante de RN que precisaría ECMO. Se ha

demostrado sinergismo entre el iNOþ la ventilación de alta

frecuencia oscilatoria (VAFO). Con VAFO que se consigue

mejor reclutamiento alveolar y equilibrio de la ventilación-

perfusión y por tanto mayor respuesta vasodilatadora del

iNO. En general la VAFO permite mejor oxigenaciónmenor

barotrauma; sin embargo, puede ocasionar hiperinflación

pulmonar y disminuir el retorno venoso lo que resultaría en

severa inestabilidad hemodinámica, con lo cual se sugiere

solicitar rayos X de tórax para vigilancia del volumen pul-

monar. (102–105) Algunos reportes han informado que la

ventilación de alta frecuencia tipo JET presenta mejor efec-

tividad comparable a VAFO. (113–115) Pero el ventilador JET

no es de uso rutinario ya que no se encuentra disponible en

muchas unidades neonatales.

La oxigenación por membrana extracorpórea (ECMO) se

usa como terapia de rescate cuando la VAF y el óxido nítrico

o sildenafil fracasan en el tratamiento de los neonatos

graves con HPPRN. Este procedimiento es cada vez de

uso menos frecuente y no será cubierto en este consenso.

El principal objetivo del ECMO es mantener una adecuada

oxigenación tisular y evitar un daño pulmonar irreversible,

mientras la RVP disminuye y la hipertensión pulmonar se

resuelve.

Perfusión óptimaEsto no es igual a mantener la tensión arterial (TA), ya que

con normo o hipertensión puede haber grave hipoperfusión

sistémica, pulmonar o ambas. La perfusión obviamente

requiere una presión de perfusión (valga la redundancia),

pero también requiere de una bomba eficiente, una post-

carga no excesiva (vasoconstricción)y de un contenido

suficiente (volemia). Evitar la hipercarbia (vasoconstricción)

mejora la perfusión. Evitar dolor, hipotermia y acidosis

mejora la perfusión. El dolor causa estrés y liberación de

adrenalina y otras hormonas, esto ocasiona vasoconstric-

ción, hipertensión y mala perfusión. Los analgésicos-

sedantes pueden mejorar la perfusión en estos casos. La

poliglobulia ocasiona mala perfusión por hiperviscosidad.

El mal uso del respirador causa mala perfusión. La hipo-

tensión arterial puede o no cursar con mala perfusión y

puede ser causada por presiones excesivas del respirador

mecánico, por lo que a veces es más importante descender

los parámetros (casi nunca el PEEP), para permitir unmejor

llenado de las aurículas y así mejorar el gasto cardíaco. La

mejoría en la oxigenación también puede relacionarse con

una mejoría en la contractilidad miocárdica.

El mantenimiento de la TA en rangos normales aumenta

la RVS y ayuda a reducir el shunt intracardíaco o ductal de

derecha a izquierda. En HPPRN se recomienda mantener

TA sistólica en el RN de término entre 70-80 mmHg y TA

media de 40-55 mmHg. El uso de agentes inotrópicos está

indicado cuando es difícil mantener la TA, hay disminu-

ción del gasto cardíaco, o cuando existe una perfusión

renal disminuida y se usan estas para aumentar la PAS

sin modificar demasiado la PAP o la RVP (postcarga) del

circuito derecho. Fisiopatológicamente se debe estar seguro

de que la precarga (volemia, tono venoso) sea adecuada,

siendo el objetivo mantener o aumentar ligeramente la PAS

manteniendo o disminuyendo la poscarga sistémica para

mejorar la contractilidad miocárdica. Esto no es tarea fácil,

por lo que se requiere de una detallada evaluación individual

de cada paciente para administrar una combinación óptima

de volumen y drogas inotrópicas. Si la PVC y la TA están

disminuidas se puede requerir administrar cristaloides o

glóbulos rojos para normalizar la volemia y la TA, pero si hay

hipotensión y la PVC está normal o elevada se requiere de

apoyo de inotrópicos. No deben emplearse agentes vaso-

presores para inducir hipertensión y aumentar las resisten-

cias periféricas con la finalidad de reducir el shunt de

derecha a izquierda, ya que esto no tiene base científica y

es riesgoso.



Para una información detallada de drogas inotrópicas

referimos al lector al Consenso Clínico de Hemodinamia

SIBEN(116) que cubre esto en forma detallada. La dopamina

se emplea a dosis de 4-7 mg/kg/min, pero hay ocasiones en

que es necesario usar dosis altas (10-20 mg/kg/min). La

dobutamina puede agregarse al manejo si la contractilidad

cardiaca está muy disminuida. Habitualmente se emplea a

dosis de 5-10 mg/ kg/min, aunque en ocasiones se han

usado hasta 20mg/kg/min. La adrenalina y norepinefrina se

han usado en algunos casos y recientemente se ha demo-

strado que incrementan la presión sistémica y pueden

mejorar el gasto cardíaco en neonatos con HPPRN. La

hidrocortisona también. Sin embargo, no son medidas

que deban considerarse en forma rutinaria.

Destete del O2 y la ventilaciónDebe ser lento y gradual en las fases agudas y lábiles de la

enfermedad. No hay que provocar ni tolerar hipoxia por

el riesgo potencial de irreversibilidad que acarrea. Luego

de 3-4 días de intensa ventilación comienzan a producirse

alteraciones pulmonares, incluyendo edema y muchas

veces la HPPRN ya es menos severa. En estos momentos

hay que disminuir más agresivamente los parámetros

respiratorios.

VASODILATADORES PULMONARES

Como se ha mencionado, el objetivo fundamental del tra-

tamiento consiste en dilatar la vasculatura pulmonar y

disminuir la relación entre la PAP y la PAS. En algunos

casos para lograr esto y para mantener una oxigenación

adecuada cuando el IO es mayor de 25, está indicado

emplear drogas vasodilatadoras pulmonares. Drogas con

efecto vasodilatador pulmonar que se han usado con éxito

ocasional incluyen las prostaglandinas (PGE1, PGI2, PGD2),

el nitroprusiato de sodio, la nitroglicerina, los bloqueadores

de los canales del calcio (nifedipina), isoproterenol, hidra-

lacina, los inhibidores de leucotrienos y el sulfato de mag-

nesio. Sin embargo, ninguno de estos medicamentos es

selectivo para su uso clínico y hay que tener en cuenta que

tienen efectos sobre la circulación sistémica y pueden causar

hipotensión. La milrinona (inhibidor de fosfodiesterasa 3)

producemejoría en la oxigenación en neonatos conHPPRN

al causar vasodilatación de la arteria pulmonar sobre todo en

el postoperatorio de cardiopatías congénitas y HDC, ya que

disminuye la HP y mejora el gasto cardiaco.

Sin embargo, estas drogas no están bien estudiadas

y no todos los casos responden. No se recomienda su

uso en forma rutinaria o indiscriminada. Recientemente

se ha estado investigando otro vasodilatador pulmonar

antagonista de la endotelina 1 (bosentan) en HPPRN,

pero aún necesita ser mejor evaluado.

El iNO y el sildenafil sistémico son los medicamentos a

los que les dedicamos atención a continuación.

Óxido nítrico inhalado (iNO)El NO es una molécula fundamental en el organismo, y es

uno de los más importantes reguladores de la presión y flujo

sanguíneo vascular. Mucho se ha investigado acerca de su

importante rol en la transición circulatoria perinatal y su

exitoso uso terapéutico en la HPPRN, ya que al ser admin-

istrado en forma inhalatoria tiene un efecto vasodilatador

selectivo en la vasculatura pulmonar. (65,111)

El NO es producido en la célula endotelial a partir de L-

Arginina bajo la regulación del óxido nítrico sintasa endo-

telial (eNOS, por sus siglas en inglés). Una vez que se

produce en la célula endotelial, el NO difunde fácilmente

a las células del músculo liso vascular vecino, donde inter-

actúa con la enzima guanilato ciclasa soluble, que incre-

menta la concentración de GMP cíclico que finalmente es el

responsable de la vaso-relajación (Fig 1). La vida media del

NO in vivo es muy corta, ya que, al entrar al torrente sanguí-

neo, se inactiva rápidamente por su muy alta afinidad con la

hemoglobina lo cual hace que la molécula se oxide pasando a

nitrito inactivándose. (65,111) El NO inhibe también la pro-

liferación de las célulasmusculares lisas vasculares, por lo que

deficiencias en su síntesis puede determinar una prolifera-

ción muscular vascular anormal. (65,111)

El NO exógeno puede ser administrado por inhalación, el

cual en forma similar al NO endógeno, difunde rápida-

mente a las células del músculo liso vascular pulmonar

produciendo vasodilatación. Debido a su rápida inactivación

en presencia de hemoglobina, este efecto vasodilatador está

limitado a los vasos pulmonares expuestos, con mínimos

efectos en la circulación sistémica. (112) Por otra parte, al

administrarlo por vía inhalada mejora rápidamente la rela-

ción ventilación perfusión, ya que esta vasodilatación oc-

urre preferentemente en aquellos alvéolos bien ventilados.

(65,111)

Varios ensayos clínicos controlados, aleatorizados demo-

straron la utilidad del uso de iNO en RN con HPPRN,

disminuyendo significativamente los requerimientos de

ECMOy lamortalidad. (32,65,111,112) Además de los buenos

resultados en sobrevida, no hay mayor discapacidad o daño

neurológico en los sobrevivientes. (10,114–116)

Lamentablemente no todos los pacientes con HPPRN

responden al iNO. En la mayoría de los estudios la tasa

de respuesta reportada es cercana al 60%. Existen varios

factores determinantes del tipo de respuesta, entre ellos el

más importante es el tipo de patología que ocasiona la



HPPRN; (7,117) la hernia diafragmática congénita es una

condición que clásicamente no responde al iNO.

Existe consenso de que una dosis inicial de 20 ppm es la

que consigue los mejores resultados en cuanto a la dismi-

nución de la RVP y oxigenación, sin producir efectos tóxicos

significativos. Dosis mayores de 20 ppm no consiguen

mayor eficacia y se han asociado a mayor frecuencia de

efectos adversos. Recomendamos iniciar iNO con 20 ppm,

mantener dicha dosis por 4 a 6 horas, luego de lo cual, si el

RN está estable, intentar disminuir en forma paulatina a 10

ppm e incluso a 5 ppm, dosis que se sugiere se mantenga

por al menos 24 horas. Posteriormente disminuir a entre 2 a

5 ppm por otras 24 h, e intentar suspender desde dosis bajas

de 1 a 2 ppm si el RN está estable y requiriendo una FiO2

< 0.6 y su índice de oxigenación es < 15. (118,119,120)

Es importante no suspender el iNO en forma brusca ya

que existen múltiples reportes de rebote o empeoramiento

de la HPPRN y de la hipoxemia posterior al retiro. Si la

suspensión se hace desde dosis bajas y en forma paula-

tina, estas respuestas son habitualmente moderadas y

transitorias y generalmente responden bien a breves

aumentos en la FiO2 y una observación clínica cuidadosa.

(111,119–121)

Es razonable preguntarse si el uso más precoz de iNO

mejoraría la evolución de la enfermedad. En un estudio

prospectivo y aleatorizado se comparó el uso precoz (IO 10 a

30) con su uso tardío (IO >40). El porcentaje de RN que

llegó a insuficiencia respiratoria grave (IO >40) fue signi-

ficativamente menor en el grupo que recibió iNO precoz,

grupo que además requirió significativamente menos tiem-

po de oxigenoterapia. Por otra parte, Konduri y su grupo

reportaron, que el uso precoz de iNO en cerca de 300 recién

nacidos con falla respiratoria hipóxicamoderada (IO entre 15

y 25) mejora la oxigenación y disminuye la progresión hacia

falla respiratoria severa (IO >40) comparado con usar iNO

en forma estándar (IO >25). Sin embargo, la necesidad

de uso de ECMO o el desenlace fatal no fue diferente.

(65,111,121)

En relación a efectos adversos se ha reportado que los

óxidos de nitrógeno pueden producir efectos tóxicos. Es

importante reconocer que gran parte de la toxicidad pulmo-

nar asociada con iNO se debe a la conversión de NO a NO2

(dióxido nítrico) y a la formación de peroxinitrito, especies

altamente reactivas que pueden producir daño inflamatorio

de las vías aéreas y el pulmón. La tasa de oxidación del NO a

NO2 es proporcional a la concentración de iNO, la FiO2 y el

tiempo de exposición a la mezcla de gases. Con dosis bajas

de iNO (<20 ppm) y FiO2 1.0 y poco tiempo de exposición

no se han reportado niveles detectables de NO2 por encima

de las 2 ppm.

Otra potencial complicación de la exposición a óxidos de

nitrógeno es la metahemoglobinemia (MetHb). Una vez

inhalado, el NO pasa a la sangre donde se combina con

hemoglobina formando nitrosilhemoglobina. Esta es oxi-

dada a metahemoglobina en presencia de oxígeno, la que

posteriormente es metabolizada a nitrato. En los estudios

realizados no se han alcanzado niveles peligrosos (> 5%) con

las dosis sugeridas (£20 ppm). En relación a mayores dosis

utilizadas es especial por tiempo prolongado, se han reportado

niveles sobre 3%.Hay que tener precaución en el uso conjunto

con otras drogas que también pueden aumentar la MetHb

como el nitroprusiato y prostaglandinas. (65,111,122)

Se ha descrito disfunción plaquetaria luego de la expo-

sición in vitro a altas dosis de iNO, pero no se han descrito

alteraciones hemorragíparas en RN expuestos a iNO. Sin

embargo, es importante evaluar el estado de coagulación del

paciente.

El iNO es un gas y está disponible en cilindros en

concentraciones de 500 y 990 ppm. Para administrarlo, el

iNO debe ser dosificado por medio de un equipo dosificador

especial, que por medio de un inyector de flujo introduce el

gas en rama inspiratoria del ventilador en la concentración

deseada. Este inyector es de alta precisión y de corto tiempo

de respuesta, el cual ajusta rápidamente y en forma muy

precisa la entrega de iNO. Los niveles de iNO y NO2 deben

ser medidos idealmente en forma continua en el circuito

inspiratorio distal a la conexión del NO por medio de una

conexión adicional cercana al adaptador del tubo endotra-

queal. (65,110)

Es muy importante que, siempre que sea posible, se

realice una Ecocardiografía (ECO) previa que confirme y

evalúe la severidad de HPPRN y descarte una cardiopatía

congénita ya que el iNO en algunas cardiopatías cianóticas

como el Drenaje Venoso Pulmonar Anómalo retrasa su

diagnóstico y empeora su pronóstico. La ECO es funda-

mental en RN con HPPRN y falla ventricular izquierda

importante, ya que la vasodilatación pulmonar puede

llevar a una hipertensión venosa pulmonar lo que pro-

ducirá edema y mayor deterioro respiratorio. (132) En la

Tabla 5 se resumen algunas recomendaciones respecto al

uso de iNO

Inhibidor selectivo de la fosfodiesterasa 5: SildenafilEl sildenafil fue el primer compuesto comercializado dentro

de los inhibidores de PDE 5, al cual posteriormente se le

unieron el vardenafil y el tadalafil. La estructura molecular

del sildenafil y del vardenafil es muy similar a la cafeína y al

anillo estructural de la molécula de Guanosina Monofosfato

Cíclico (GMPc), una de las razones por la cual ellos pueden

actuar como inhibidores competitivos.



El GMPc es el segundo mensajero que regula la con-

tractibilidad del musculo liso a través de la activación del

GMPc dependiente de kinasas, las fosfodiesterasas y los

canales iónicos. En las célulasmusculares lisas vasculares, la

activación de la guanilato ciclasa soluble mediada por NO es

la mayor fuente de producción de GMPc. Debido a que el

GMPc es el mediador central de la contractibilidad vascular,

no sorprende que su concentración sea regulada dentro de

un estrecho rango que le permita responder a estímulos

tales como el oxígeno, el NO y otras moléculas. (123)

Las fosfodiesterasas son una gran familia de enzimas que

hidrolizan e inactivan el GMPc y el AMPc. Como la enzima

primaria responsable de la regulación del GMPc, la PDE 5

actúa como la más importante reguladora de la relajación

vascular normal y de la vasculatura pulmonar mediada por

NO, durante la transición después del nacimiento.

El primer reporte de uso clínico del sildenafil en neonatos

se realizó en pacientes operados por cardiopatías congénita

en quienes no se había logrado retirar el iNO. (124) A partir

de estas primeras publicaciones, el sildenafil comenzó a ser

considerado como un medicamento promisorio para el

tratamiento de la HPPRN especialmente en aquellos sitios

donde no se encontraba disponible el iNO. (19,125–130)

Baquero y su grupo realizaron el primer estudio aleator-

izado que demuestra su efectividad en RN con HPPRN, que

es de utilidad clínica en sitios donde los recursos para la

atención de estos pacientes son limitados. (125) Se han

reportado algunos efectos secundarios del sildenafil, a nivel

visual, de sistema nervioso central y del sistema gastroin-

testinal. (131,132) Pero hasta la fecha no hay diferencias

significativas en RN. La mayor preocupación se ha mani-

festado por el riesgo potencial de lesión retiniana irrevers-

ible ligado a la inhibición de la PDE 6, ya que algunos

reportes informaron la aparición de retinopatía grave de la

prematurez en pacientes pretérmino con HPPRN tratados

con sildenafil. (133–135) Sin embargo, reportes recientes no

han encontrado asociación entre el sildenafil en el periodo

neonatal y la aparición o empeoramiento de la retinopatía de la

prematurez. Lemus-Varela y su grupo reportaronqueno existía

evidencia de genotoxicidad ni de citotoxicidad con el uso de

macrodosis de sildenafil en un modelo primate no humano.

(136)

La administración vía enteral de sildenafil plantea in-

quietudes acerca de su absorción gastrointestinal, es-

pecialmente en aquellas condiciones clínicas graves que

acompañan a los pacientes con HPPRN, donde la perfusión

intestinal usualmente está comprometida. Un estudio piloto

abierto mostró que el sildenafil por vía intravenosa (IV),

administrado en infusión continua y dosis escalonadas,

mejoró la oxigenación en neonatos con HPPRN. (137) La

hipotensión fue el efecto adverso más frecuentemente

observado en este grupo. Si bien la mayoría de los pa-

cientes fueron tratados desde el inicio con iNO, 7 RN

recibieron sildenafil sin haber utilizado previamente iNO,

y todos ellos experimentaron una mejora significativa en

la oxigenación en las siguientes cuatro horas después de la

administración de sildenafil; sólo uno de los siete requirió

iNO, los otros seis mejoraron y sobrevivieron hasta el alta

hospitalaria sin necesidad de iNO o ECMO. La presenta-

ción IV no se encuentra disponible para uso clínico y no

hay hasta la fecha un ensayo controlado aleatorio para

evaluar la eficacia de sildenafil IV en RN con HPPRN. (7) El

aclaramiento de sildenafil en neonatos aumenta rápidamente

durante la primera semana de vida postnatal, reflejando

probablemente la inmadurez relativa del sistema CYP

hepático en el período neonatal temprano. (138)

Si bien, como en casi todo en medicina, sigue existiendo

la necesidad de aumentar ensayos clínicos que evalúen el

uso del sildenafil en el período neonatal como parte del

tratamiento de la HPPRN. (139,140) Uno de los editores de

este consenso ha respondido junto a otros autores a algunas

de esas ‘preocupaciones’. “¿Qué es más ético? ¿El monop-

olio de una droga costosa como el iNO o el uso sin estudios

de ‘gran escala’ de una droga efectiva de mucho menor

costo? ¿Es ético dejar morir a un RN sin el uso de un

vasodilatador pulmonar que puede salvarle la vida? El

sildenafil es una droga que usada sin exceso y con indi-

cación precisa salva vidas y hasta el momento no tiene

serios efectos colaterales demostrados si se utiliza en

dosis recomendadas.”(139,140)

Terapias emergentesLos antagonistas de los receptores de endotelina 1 se han

propuesto en el tratamiento de HPPRN por su potente

TABLA 5. Recomendaciones para el uso de iNOen recién nacidos (Modificado de laAmericanAcademy of Pediatrics)(122)

1.- RN con falla respiratoria hipóxica: deben tratarse en centros conexperiencia en proveer tratamiento ventilatorio complejo(incluida VAFO) y terapias de rescate o ser trasladados a tiempo.

2.- iNO debe administrarse de acuerdo a las indicaciones, dosis,modo de administración y monitoreo descritos en el texto.

3.- Se debe realizar un ECO para descartar cardiopatía congénita yevaluar HPPRN.

4.- El tratamiento con iNO debe ser dirigido pormédicos calificados yexperimentados en su uso.

5.- Si el RN requiere traslado, este debe realizarse sin interrumpir iNO.



efectividad como vasodilatadores. Recientemente se infor-

mó que el bosentan, bloqueador dual (receptor A y receptor

B) de la endotelina, demostró ser efectivo como vasodilata-

dor pulmonar en neonatos con HPPRN. (141)

La prostaciclina (PGI2) inhalada, activa a la adenilato

ciclasa y por tanto incrementa el AMPc en las células del

musculo liso de los vasos pulmonares. Existen algunos

reportes de series de casos en los cuales han informado

buena respuesta en RN con HPPRN que recibieron PGI2inhalada, (142–144) pero no hay estudios comparativos y su

costo es muy elevado.

La milrinona, un vasodilatador inotrópico que inhibe la

fosfodiesterasa 3 (PDE 3) y por tanto incrementa el AMPc,

con la consiguiente vasodilatación, se ha utilizado en pa-

cientes pediátricos y adultos, pero actualmente no está

licenciado para su uso en HPPRN. Si bien se han reportado

algunos casos exitosos que no respondieron a iNO, existe

preocupación porque ocasiona hipotensión sistémica. Sin

embargo, podría ser el vasodilatador de elección ante la

presencia de HPPRN con disfunción ventricular izquierda.

(145,146)

Actualmente están en investigación algunas nuevas terapias

como los “barredores”de radicales libres o especies reactivas de

oxígeno, como la superóxido dismutasa recombinante hu-

mana, que hamejorado oxigenación en corderos conHPPRN.

Apocinin, un inhibidor de oxidasa de NADPH, también ha

demostrado atenuar la vasoconstricción pulmonar mediada

por especies reactivas de oxigeno e incrementar la actividad de

eNOS en modelo experimental. (143)

Recomendaciones Clínicas Del Consenso:1. El diagnóstico de HPPRN debe sospecharse en recién

nacidos pretérmino tardíos, de término Ypost-término:

a) Con antecedentes de riesgo (meconio, madre di-

abética, retraso de crecimiento, asfixia, cesárea

electiva sin trabajo de parto y otros).

b) Hipoxemia refractaria leve, severa o moderada

(documentada por PaO2 o SpO2 y no por color o

apariencia).

c) Desaturación /hipoxemia desproporcionada a la di-

ficultad respiratoria.

d) Labilidad en la oxigenación, con caídas profundas en

SpO2 durante la estimulación o exploración.

e) Diferencia de SpO2 pre y post ductal es casi con-

firmatorio. Su ausencia no excluye HPPRN.

f) Para establecer el diagnóstico definitivo, debe reali-

zarse ecocardiograma cuanto antes.

2. Debe evitarse la prueba hiperoxia/hiperventilación por

su potencial efecto nocivo y debido al elevado riesgo y a

la baja sensibilidad y especificidad.

3. Se deben implementar en detalle todas las med-

idas generales y de sostén descritas en la sección

correspondiente.

4. Evitar o tratar policitemia/hiperviscosidad



5. Monitorizar con SpO2 preductal de última generación y

con extracción de señal que mide adecuadamente en

baja perfusión y con movimientos.

6. Considerar monitor de SpO2 pre y post ductal simul-

táneos cuando existe cortocircuito a nivel ductal.

7. Evitar hipoxemia e hiperoxemia. Intentar mantener

SpO2 preductal 91-96%.

8. Intentar no usar FiO2 1.0 para evitar los posibles efectos

deletéreos de una PAO2 persistentemente elevada (ver

sección correspondiente).

9. Evitar la alcalinización.

10. Intentar mantener perfusión optima según lo descrito

en la sección correspondiente.

11. No hiperventilar, manteniendo PaCO2 38-50 mmHg en

la medida de lo posible.

12. Prevenir y evitar tanto hipocarbia como hipercarbia.

13. Usar PEEP óptimo, que mejore CRF y volumen pul-

monar y por lo tanto oxigenación.

14. Usar los parámetros más bajos posibles en el respirador.

15. No demorar el inicio de medidas que pueden dar re-

sultados exitosos (IMV, VAF, vasodilatadores).

16. El iNO es el vasodilatador pulmonar de elección de la

HPPRN. Sin embargo, cuando no se cuenta con iNO o

el RN no responde al NO, hay que utilizar sildenafil.

17. No usar otras drogas costosas o potencialmente más

deletéreas que beneficiosas tales como infusiones de

milrinona, sulfato de magnesio, nitroprusiato, nifedi-

pina y prostaglandina inhalada.

18. Elmagnesio al igual quemilrinona y otros vasodilatadores

han ocasionados caídas profundas de tensión arterial que

favorecen cortos circuitos tanto extra pulmonares como

intrapulmonares. No se recomienda su uso.

19. Intervención mínima.

20. Para la sedación y analgesia se sugiere usar fentanilo o

morfina, ya que son los más seguros, y disminuyen la

frecuencia de desaturaciones de oxígeno.

21. Evitar relajantes, paralizantes o curarizantes en casi

todos los casos.

22. No se recomienda la administración de diuréticos de

asa, ya que reducen sodio, cloro y potasio, y aumentan

el riesgo de desarrollar hipoacusia y otros trastornos

neurosensoriales.

23. El destete del ventilador debe ser en tiempo oportuno,

sin demoras, pero lento y gradual.

Referencias:1. Storme L, Aubry E, Rakza T, et al; French CongenitalDiaphragmaticHernia Study Group. Pathophysiology of persistentpulmonary hypertension of the newborn: impact of the perinatalenvironment. Arch Cardiovasc Dis. 2013;106(3):169–177

2. Kinsella JP, Abman SH. Recent developments in thepathophysiology and treatment of persistent pulmonaryhypertension of the newborn. J Pediatr. 1995;126(6):853–864

3. Tourneux P, Rakza T, Bouissou A, Krim G, Storme L. Pulmonarycirculatory effects of norepinephrine in newborn infants withpersistent pulmonary hypertension. J Pediatr. 2008;153(3):345–349

4. Walsh-Sukys MC, Tyson JE, Wright LL, et al. Persistent pulmonaryhypertension of the newborn in the era before nitric oxide: practicevariation and outcomes. Pediatrics. 2000;105(1 pt 1):14–20

5. Rudolph AM,HeymannMA. Pulmonary circulation in fetal lambs.Pediatr Res. 1972;6:341 Abstract

6. CornfieldDN,Chatfield BA,McQueston JA,McMurtry IF, Abman SH.Effects of birth-related stimuli on L-arginine-dependent pulmonaryvasodilation inovine fetus.AmJPhysiol. 1992;262(5pt2):H1474–H1481

7. Porta NF, Steinhorn RH. Pulmonary vasodilator therapy in theNICU: inhaled nitric oxide, sildenafil, and other pulmonaryvasodilating agents. Clin Perinatol. 2012;39(1):149–164

8. Teng RJ, Wu TJ. Persistent pulmonary hypertension of thenewborn. J Formos Med Assoc. 2013;112(4):177–184

9. Rohana J, Boo NY, Chandran V, Sarvananthan R.Neurodevelopmental outcome of newborns with persistentpulmonary hypertension. Malays J Med Sci. 2011;18:58–62

10. The Neonatal Inhaled Nitric Oxide Study Group. Inhaled nitricoxide in term and near-term infants: neurodevelopmental follow-up of the neonatal inhaled nitric oxide study group (NINOS).J Pediatr. 2000;136(5):611–617

11. Ellington M Jr, O’Reilly D, Allred EN, McCormick MC,Wessel DL,Kourembanas S. Child health status, neurodevelopmentaloutcome, and parental satisfaction in a randomized, controlledtrial of nitric oxide for persistent pulmonary hypertension of thenewborn. Pediatrics. 2001;107(6):1351–1356

12. Rosenberg AA, Kennaugh JM, Moreland SG, et al. Longitudinalfollow-up of a cohort of newborn infants treated with inhaled nitricoxide for persistent pulmonary hypertension. J Pediatr. 1997;131(1pt 1):70–75

13. Robertson CM, Finer NN, Sauve RS, et al. Neurodevelopmentaloutcome after neonatal extracorporeal membrane oxygenation.CMAJ. 1995;152(12):1981–1988

14. Fligor BJ, Neault MW,Mullen CH, FeldmanHA, Jones DT. Factorsassociated with sensorineural hearing loss among survivors ofextracorporeal membrane oxygenation therapy. Pediatrics. 2005;115(6):1519–1528

15. Eriksen V, Nielsen LH, Klokker M, Greisen G. Follow-up of 5- to 11-year-old children treated for persistent pulmonary hypertension ofthe newborn. Acta Paediatr. 2009;98(2):304–309

16. Rosenberg AA, Lee NR, Vaver KN, et al. School-age outcomes ofnewborns treated for persistent pulmonary hypertension.J Perinatol. 2010;30(2):127–134

17. Finer NN, Barrington KJ. Nitric oxide for respiratory failure in infantsborn at or near term.CochraneDatabase Syst Rev. 2006;(4):CD000399

18. Hoskote AU, Castle RA, Hoo AF, et al. Airway function in infantstreated with inhaled nitric oxide for persistent pulmonaryhypertension. Pediatr Pulmonol. 2008;43(3):224–235

19. Vargas-Origel A, Gómez-Rodríguez G, Aldana-Valenzuela C, Vela-Huerta MM, Alarcón-Santos SB, Amador-Licona N. The use ofsildenafil in persistent pulmonary hypertension of the newborn.Am J Perinatol. 2010;27(3):225–230

20. Stayer SA, Liu Y. Pulmonary hypertension of the newborn. BestPract Res Clin Anaesthesiol. 2010;24(3):375–386



21. Abman SH. New developments in the pathogenesis and treatmentof neonatal pulmonary hypertension. Pediatr Pulmonol Suppl.1999;18:201–204

22. Van Marter LJ, Leviton A, Allred EN, et al. Persistent pulmonaryhypertension of the newborn and smoking and aspirin andnonsteroidal antiinflammatory drug consumption duringpregnancy. Pediatrics. 1996;97(5):658–663

23. Van Marter LJ, Hernandez-Diaz S, Werler MM, Louik C, MitchellAA. Nonsteroidal antiinflammatory drugs in late pregnancy andpersistent pulmonary hypertension of the newborn. Pediatrics.2013;131(1):79–87.

24. Pratt LA, Brody DL, Gu Q; National Center for Health Statistics.Antidepressant use in persons aged 12 and over: United States,2005–2008, US Department of Health and Human Services,Centers for Disease Control. https://www.cdc.gov/nchs/products/databriefs/db76.htm. Accessed February 13, 2017

25. Chambers CD, Hernandez-Diaz S, Van Marter LJ, et al.Selective serotonin-reuptake inhibitors and risk of persistentpulmonary hypertension of the newborn. N Engl J Med.2006;354(6):579–587

26. Urato AC. Antidepressants and pregnancy: continued evidence ofharm-still no evidence of benefit. Ethical Hum Psychol Psychiatry.2011;13:190–193

27. KielerH, ArtamaM, EngelandA, et al. Selective serotonin reuptakeinhibitors during pregnancy and risk of persistent pulmonaryhypertension in the newborn: population based cohort study fromthe five Nordic countries. BMJ. 2012;344:d8012. doi: 101136/BMJ.d8012

28. Pearson DL, Dawling S, Walsh WF, et al. Neonatal pulmonaryhypertension–urea-cycle intermediates, nitric oxide production,and carbamoyl-phosphate synthetase function. N Engl J Med.2001;344(24):1832–1838

29. Steinhorn RH, Abman SH. Persistent pulmonary hypertension.In: Taeusch HW, Ballard RA, Gleason CA. Avery’s Diseases of theNewborn. 8th ed. Philadelphia, PA: Elsevier; 2012:740�761.

30. Steinhorn RH, Morin FC III, Fineman JR. Models of persistentpulmonary hypertension of the newborn (PPHN) and the role ofcyclic guanosine monophosphate (GMP) in pulmonaryvasorelaxation. Semin Perinatol. 1997;21(5):393–408

31. Cabral JE, Belik J. Persistent pulmonary hypertension of thenewborn: recent advances in pathophysiology and treatment.J Pediatr (Rio J). 2013;89(3):226–242

32. Neonatal Inhaled Nitric Oxide Study Group. Inhaled nitric oxide infull-term and nearly full-term infants with hypoxic respiratoryfailure. N Engl J Med. 1997;336(9):597–604

33. Larrue B, Jaillard S, LorthioirM, et al. Pulmonary vascular effects ofsildenafil on the development of chronic pulmonary hypertensionin the ovine fetus. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol. 2005;288(6):L1193–L1200

34. Thébaud B, Ladha F, Michelakis ED, et al. Vascular endothelialgrowth factor gene therapy increases survival, promotes lungangiogenesis, and prevents alveolar damage in hyperoxia-inducedlung injury: evidence that angiogenesis participates inalveolarization. Circulation. 2005;112(16):2477–2486

35. Steinhorn RH, Farrow KN. Pulmonary hypertension in theneonate. Neoreviews. 2007;8:e14�e21. doi: 10.1542/neo.8-1-e14

36. Rabinovitch M. Molecular pathogenesis of pulmonary arterialhypertension. J Clin Invest. 2008;118(7):2372–2379

37. Berger S, Konduri GG. Pulmonary hypertension in children: thetwenty-first century. Pediatr Clin North Am. 2006;53(5):961–987, x

38. SteinhornRH. Lambmodels of pulmonary hypertension.DrugDiscovToday Dis Models. 2010;7:99–105. doi: 10.1016/j.ddmod.2011.01.001

39. Lakshminrusimha S, Keszler M. Persistent pulmonaryhypertension of the newborn. Neoreviews. 2015;16(12):e680–e692

40. Erzurum S, Rounds SI, Stevens T, et al. Strategic plan for lungvascular research: anNHLBI-ORDRWorkshop Report.Am JRespirCrit Care Med. 2010;182(12):1554–1562

41. Liu JQ, Zelko IN, Erbynn EM, Sham JS, Folz RJ.Hypoxic pulmonaryhypertension: role of superoxide and NADPH oxidase (gp91phox).Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol. 2006;290(1):L2–L10

42. Abman SH, Ivy DD. Recent progress in understanding pediatricpulmonary hypertension. Curr Opin Pediatr. 2011;23(3):298–304

43. Smadja DM, Gaussem P, Mauge L, et al. Circulating endothelialcells: a new candidate biomarker of irreversible pulmonaryhypertension secondary to congenital heart disease. Circulation.2009;119(3):374–381

44. Smadja DM, Mauge L, Gaussem P, et al. Treprostinil increases thenumber and angiogenic potential of endothelial progenitor cells inchildren with pulmonary hypertension.Angiogenesis. 2011;14(1):17–27

45. Thébaud B, Abman SH. Bronchopulmonary dysplasia: wherehave all the vessels gone? roles of angiogenic growth factorsin chronic lung disease. Am J Respir Crit Care Med. 2007;175(10):978–985

46. Leuwerke SM, Kaza AK, Tribble CG, Kron IL, Laubach VE.Inhibition of compensatory lung growth in endothelial nitric oxidesynthase-deficient mice. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol.2002;282(6):L1272–L1278

47. Farber HW, Loscalzo J. Pulmonary arterial hypertension. N Engl JMed. 2004;351(16):1655–1665

48. Stenmark KR, Fagan KA, Frid MG. Hypoxia-induced pulmonaryvascular remodeling: cellular andmolecularmechanisms.Circ Res.2006;99(7):675–691

49. Lakshminrusimha S. The pulmonary circulation in neonatalrespiratory failure. Clin Perinatol. 2012;39(3):655–683

50. Howell K, Preston RJ, McLoughlin P. Chronic hypoxia causesangiogenesis in addition to remodelling in the adult rat pulmonarycirculation. J Physiol. 2003;547(pt 1):133–145

51. Abman SH, Baker C, Balasubramaniam V. Growth anddevelopment of the lung circulation: mechanisms and clinicalimplications. In: Bancalari E, Polin RA, eds. The Newborn Lung.Philadelphia, PA: Saunders Elsevier; 2008:50–72

52. Stenmark KR, Abman SH. Lung vascular development:implications for the pathogenesis of bronchopulmonary dysplasia.Annu Rev Physiol. 2005;67:623–661

53. Check J, Gotteiner N, Liu X, et al. Fetal growth restriction andpulmonary hypertension in premature infants withbronchopulmonary dysplasia. J Perinatol. 2013;33(7):553–557

54. An HS, Bae EJ, Kim GB, et al. Pulmonary hypertension in preterminfants with bronchopulmonary dysplasia. Korean Circ J. 2010;40(3):131–136

55. Kim DH, Kim HS, Choi CW, Kim EK, Kim BI, Choi JH. Riskfactors for pulmonary artery hypertension in preterm infants withmoderate or severe bronchopulmonary dysplasia. Neonatology.2012;01:40–46

56. Slaughter JL, Pakrashi T, Jones DE, South AP, Shah TA.Echocardiographic detection of pulmonary hypertension inextremely low birth weight infants with bronchopulmonarydysplasia requiring prolonged positive pressure ventilation.J Perinatol. 2011;31(10):635–640


https://www.cdc.gov/nchs/products/databriefs/db76.htm

https://www.cdc.gov/nchs/products/databriefs/db76.htm


57. Jakkula M, Le Cras TD, Gebb S, et al. Inhibition of angiogenesisdecreases alveolarization in the developing rat lung. Am J PhysiolLung Cell Mol Physiol. 2000;279(3):L600–L607

58. Bhat R, Salas AA, Foster C, CarloWA, AmbalavananN. Prospectiveanalysis of pulmonary hypertension in extremely low birthweight infants. Pediatrics. 2012;129(3):e682–e689

59. Tyson KR, Sciarrotta N, Fender HR, McNeel LA. Effect of bloodviscosity on pulmonary vascular resistance. J Pediatr Surg. 1971;6(5):559–564

60. Kitagawa M, Hislop A, Boyden EA, Reid L. Lung hypoplasia incongenital diaphragmatic hernia. A quantitative study of airway,artery, and alveolar development. Br J Surg. 1971;58(5):342–346

61. IJsselstijn H, Tibboel D. The lungs in congenital diaphragmatichernia: do we understand? Pediatr Pulmonol. 1998;26(3):204–218

62. Shehata SMK, Tibboel D, Sharma HS, Mooi WJ. Impairedstructural remodeling of pulmonary arteries n newborns withcongenital diaphragmatic hernia: a histological study of 29 cases.J Pathol. 1999;189:112–118.

63. Hislop AA. Airway and blood vessel interaction during lungdevelopment. J Anat. 2002;201(4):325–334

64. Siebert JR, Haas JE, Beckwith JB. Left ventricular hypoplasia incongenital diaphragmatic hernia. J Pediatr Surg. 1984;19(5):567–571

65. Golombek SG. The use of inhaled nitric oxide in newbornmedicine. Heart Dis. 2000;2:342–334

66. Abman SH. Recent advances in the pathogenesis and treatment ofpersistent pulmonary hypertension of the newborn. Neonatology.2007;91(4):283–290

67. Hanson KA, Burns F, Rybalkin SD, Miller J, Beavo J, Clarke WR.Developmental changes in lung cGMP phosphodiesterase-5activity, protein and message. Am J Respir Crit Care Med.1995;58:279–288

68. Cohen AH, Hanson K, Morris K, et al. Inhibition of cyclic 39-59-guanosine monophosphate-specific phosphodiesterase selectivelyvasodilates the pulmonary circulation in chronically hypoxic rats.J Clin Invest. 1996;97(1):172–179

69. Deruelle P, Grover TR, Storme L, Abman SH. Effects of BAY41-2272, a soluble guanylate cyclase activator, on pulmonaryvascular reactivity in the ovine fetus. Am J Physiol Lung Cell MolPhysiol. 2005;288(4):L727–L733

70. Bloch KD, Filippov G, Sanchez LS, Nakane M, de la Monte SM.Pulmonary soluble guanylate cyclase, a nitric oxide receptor, isincreased during the perinatal period. Am J Physiol. 1997;272(3 pt 1):L400–L406

71. Thusu KG, Morin FC III, Russell JA, Steinhorn RH. The cGMPphosphodiesterase inhibitor zaprinast enhances the effect of nitricoxide. Am J Respir Crit Care Med. 1995;152(5 pt 1):1605–1610

72. Ziegler JW, Ivy DD, Fox JJ, Kinsella JP, Clarke WR, Abman SH.Dipyridamole, a cGMP phosphodiesterase inhibitor, causespulmonary vasodilation in the ovine fetus. Am J Physiol. 1995;269(2 Pt 2):H473–H479

73. Storme L, Rairigh RL, Parker TA, Kinsella JP, Abman SH. In vivoevidence for a myogenic response in the fetal pulmonarycirculation. Pediatr Res. 1999;45(3):425–431

74. Marcos E, Adnot S, Pham MH, et al. Serotonin transporterinhibitors protect against hypoxic pulmonary hypertension. AmJ Respir Crit Care Med. 2003;168(4):487–493

75. MurphyDL, FoxMA, Timpano KR, et al. How the serotonin story isbeing rewritten by new gene-based discoveries principally relatedto SLC6A4, the serotonin transporter gene, which functions to

influence all cellular serotonin systems. Neuropharmacology.2008;55(6):932–960

76. Byers HM, Dagle JM, Klein JM, et al. Variations in CRHR1 areassociated with persistent pulmonary hypertension of thenewborn. Pediatr Res. 2012;71(2):162–167

77. Konduri G, Kim O. Avances en el diagnóstico y tratamiento de lahipertensión pulmonar persistente del recién nacido. Pediatr ClinNorth Am. 2009;56:579–600.

78. Gómez S, Domínguez M. Salgado, Hipertensión pulmonarpersistente del recién nacido. Acta Pediatr Esp. 2006;64:208–218

79. Silvera F, Mele A, Costas M. Hipertensión pulmonar e hipoxemiagrave en recién nacidos. Arch Pediatr Urug. 2007;78(4)

80. Sola A Cuidados Neonatales: descubriendo la vida de un recién nacidoenfermo. 1st ed. Buenos Aires, Argentina: Buenos Aires Edimed;2011:987–988

81. Diaz G, Sandoval N, Velez JF, eds. Cardiologia Pediátrica. Bogotá,Columbia: McGraw-Hill Interamericana; 2003:797–802

82. Bland R. Formation on fetal lung liquid and its removal near birth.In: Polin RA, Fox WW, eds. Fetal and Neonatal Physiology.Philadelphia, PA: WB Saunders; 1997:782–789.

83. Goldsmith JP, Karotkin EH. Ventilación Asistida Neonatal. Bogotá,Columbia: Editorial Distribuna; 2005:985–988

84. Sola A, Porto R. Hipertensión pulmonar persistente en el reciénnacido. In: Interamericana C, ed. Sola A, Urman J. Cuidadosespeciales del feto y recién nacido. Bogotá, Columbia: EditorialDistribuna; 2001:1003–1019

85. Klinger G, Beyene J, Shah P, Perlman M. Do hyperoxaemia andhypocapnia add to the risk of brain injury after intrapartumasphyxia? Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed. 2005;90(1):F49–F52

86. Whitsett JA, Pryhuber GS, Rice WR, Warner BB, Wert SE.Persistent pulmonary hypertension of the newborn. In:MacDonald MG, Mullett MD, Seshia MMK, eds. Avery’sNeonatology: Pathophysiology and Management of the Newborn.6th ed. Philadelphia, PA: Lippincott Williams & Wilkins;2005:565–569.

87. Aresman R, Short BL. Extracorporeal membrane oxygenation. In:Goldsmith J, Karotkin E, eds. Assisted Ventilation of the Neonate.5th ed. 2011:227–291.

88. Tan YW, Adamson L, Forster C, Davies B, Sharkey D. Using serialoxygenation index as an objective predictor of survival forantenatally diagnosed congenital diaphragmatic hernia. J PediatrSurg. 2012;47(11):1984–1989

89. Baquero HM, Sola A. Patologías con hipoflujo pulmonar. In:Cuidados Neonatales. Sola A. Buenos Aires, Argentina: EditorialAdimed; 2011:978–990.

90. Victoria-Oliva G, Mojarro-Rios J, Alva-Espinosa C, Villasis-KeeverMA, Labarthe-Cabrera J, Arellanos-Penago M, Velasco-Jímenez S.Ecocardiografía Doppler en recién nacidos con riesgo dehipertensión arterial pulmonar. Rev Mex Cardiol. 1996;7(1):25–31

91. Parlakay AO, Karagöz T, Ozkutlu S, Ozen S, Alehan D, Yi�git S.Evaluation of diagnostic accuracy of portable echocardiographyin newborns Anadolu Kardiyol Derg. 2011; 11(7):627-32(ISSN: 1308-0032).

92. Howard LS, Grapsa J, Dawson D, et al. Echocardiographicassessment of pulmonary hypertension: standard operatingprocedure. Eur Respir Rev. 2012;21(125):239–248

93. Fraisse A, Geva T, Gaudart J, Wessel DL. Doppler echocardiographicpredictors of outcome in newborns with persistent pulmonaryhypertension. Cardiol Young. 2004;14(3):277–283



94. Sola A, Golombek S, Montes Bueno MT, et al. Safe oxygensaturation targeting and monitoring in preterm infants: can weavoid hypoxia and hyperoxia? Acta Paediatr. 2014;103:164–180

95. Sola A. Oxygen saturation in the newborn and the importance ofavoiding hyperoxia-induced damage.Neoreviews. 2015;16:e393–e405

96. Dargaville P Respiratory support in meconium aspirationsyndrome: a practical guide. Int J Pediatr. 2012;2012:965159.

97. Wiswell TE, Bent RC. Meconium staining and the meconiumaspiration syndrome: unresolved issues. Pediatr Clin North Am.1993;40(5):955–981

98. Singh BS, Clark RH, Powers RJ, Spitzer AR. Meconium aspirationsyndrome remains a significant problem in the NICU: outcomesand treatment patterns in term neonates admitted for intensivecare during a ten-year period. J Perinatol. 2009;29(7):497–503

99. Wiswell TE, Gannon CM, Jacob J, et al. Delivery roommanagement of the apparently vigorous meconium-stainedneonate: results of themulticenter, international collaborative trial.Pediatrics. 2000;105(1 pt 1):1–7

100. Woodgate PG, Davies WP. Permissive hypercapnia for theprevention of morbidity and mortality in mechanically ventilatednewborn infants. Cochrane Database Syst Rev. 2001;�:CD002061

101. Guidry CA, Hranjec T, Rodgers BM, Kane B, McGahren ED.Permissive hypercapnia in the management of congenitaldiaphragmatic hernia: our institutional experience. J Am Coll Surg.2012;214(4):640–645, 647.e1, discussion 646–647

102. van den Hout L, Tibboel D, Vijfhuize S, te Beest H, HopW, Reiss I;CDH-EURO Consortium. The VICI-trial: high frequencyoscillation versus conventional mechanical ventilation innewborns with congenital diaphragmatic hernia: aninternational multicentre randomized controlled trial. BMCPediatr. 2011;11:98

103. Steinhorn RH. Therapeutic approaches using nitric oxide ininfants and children. Free Radic Biol Med. 2011;51(5):1027–1034

104. Bhuta T, Clark RH, Henderson-Smart DJ. Rescue high frequencyoscillatory ventilation vs conventional ventilation for infants withsevere pulmonary dysfunction born at or near term. CochraneDatabase Syst Rev. 2001; (1):CD002974

105. Migliazza L, Bellan C, Alberti D, et al. Retrospective study of 111cases of congenital diaphragmatic hernia treated with early high-frequency oscillatory ventilation and presurgical stabilization.J Pediatr Surg. 2007;42(9):1526–1532

106. Chowdhury O, Greenough A. Neonatal ventilatory techniques:which are best for infants born at term? Arch Med Sci. 2011;7(3):381–387

107. SomaschiniM, Locatelli G, Salvoni L, Bellan C, Colombo A. Impactof new treatments for respiratory failure on outcome of infantswith congenital diaphragmatic hernia. Eur J Pediatr. 1999;158(10):780–784

108. Henderson-Smart DJ, De Paoli AG, Clark RH, Bhuta T. Highfrequency oscillatory ventilation versus conventional ventilationfor infants with severe pulmonary dysfunction born at or nearterm. Cochrane Database Syst Rev. 2009;3(3):CD002974

109. Golombek SG, Fariña D, Sola A, et al; Sociedad Iberoamericana deNeonatología. Second clinical consensus of the Ibero-AmericanSociety of Neonatology: hemodynamic management of thenewborn. Rev Panam Salud Publica. 2011;29(4):281–302

110. Centers for Disease Control. Recommendations for occupationalsafety and health standards. MMWR Morb Mortal Wkly Rep.1988;37:S7–S21

111. Golombek SG, SolaA. El uso de óxido nítrico inhalado enmedicinaneonatal. In: Augusto Sola - “CUIDADOS NEONATALES:DESCUBRIENDO LA VIDA DE UN RECIÉN NACIDOENFERMO, 1st ed. Buenos Aires, Argentina: EDIMED-EdicionesMédicas SRL; 2011:1055–1063

112. Davidson D, Barefield ES, Kattwinkel J, et al; The I-NO/PPHNStudy Group. Inhaled nitric oxide for the early treatment ofpersistent pulmonary hypertension of the term newborn: arandomized, double-masked, placebo-controlled, dose-response,multicenter study. Pediatrics. 1998;101(3 pt 1):325–334

113. Clark RH, Kueser TJ, Walker MW, et al; Clinical Inhaled NitricOxide Research Group. Low-dose nitric oxide therapy forpersistent pulmonary hypertension of the newborn. N Engl J Med.2000;342(7):469–474

114. Finer N, Vohr B, Robertson C, et al. Inhaled nitric oxide andhypoxic respiratory failure in term infants: neurodevelopmentalfollow-up. Pediatr Res. 1999;45:196A

115. Finer NN, Barrington KJ. Nitric oxide in respiratory failure in full-term and nearly full-term newborn infants. Cochrane Database SystRev. 2006;(4):CD000399.

116. Lipkin PH, Davidson D, Spivak L, Straube R, Rhines J, Chang CT.Neurodevelopmental and medical outcomes of persistentpulmonary hypertension in term newborns treated with nitricoxide. J Pediatr. 2002;140(3):306–310

117. Kinsella JP, Truog WE, Walsh WF, et al. Randomized, multicentertrial of inhaled nitric oxide and high-frequency oscillatoryventilation in severe, persistent pulmonary hypertension of thenewborn. J Pediatr. 1997;131(1 pt 1):55–62

118. Ware AM, Golombek SG. Weaning of inhaled nitric oxide: is therea best strategy? J Pediatr Neonatal Ind Med. 2015;4(1):e04012410.7363/040124

119. Kinsella JP, Abman SH. Controversies in the use of inhaled nitricoxide therapy in the newborn. Clin Perinatol. 1998;25(1):203–217

120. Golombek SG, Young JN. Efficacy of inhaled nitric oxide forhypoxic respiratory failure in term and late preterm infants bybaseline severity of illness: a pooled analysis of three clinical trials.Clin Ther. 2010;32(5):939–948 10.1016/j.clinthera.2010.04.023

121. González A, Fabres J, D’Apremont I, et al. Randomized controlledtrial of early compared with delayed use of inhaled nitric oxide innewborns with a moderate respiratory failure and pulmonaryhypertension. J Perinatol. 2010;30(6):420–424

122. American Academy of Pediatrics, Committee on Fetus andNewborn. Use of inhaled nitric oxide in newborns. Pediatrics.2000;106(2 pt 1):344–345

123. Farrow KN, Steinhorn RH. Phosphodiesterases: emergingtherapeutic targets for neonatal pulmonary hypertension. HandbExp Pharmacol. 2011;204:251–277

124. Atz AM, Wessel DL. Sildenafil ameliorates effects of inhaled nitricoxide withdrawal. Anesthesiology. 1999;91(1):307–310

125. Baquero H, Soliz A, Neira F, VenegasME, Sola A. Oral sildenafil ininfants with persistent pulmonary hypertension of the newborn: apilot randomized blinded study. Pediatrics. 2006;117(4):1077–1083

126. Fernandez Gonzalez N, Rodriguez Fernandez A, Jerez Rojas J,Parrondo Garrido SM, Martinez Mengual L. [Oral sildenafil: apromising drug for persistent neonatal pulmonary hypertension].An pediatr. 2004;61(6):567–568

127. Garcia Martinez E, Ibarra de la Rosa I, Perez Navero JL, TejeroMateo I, Exposito Montes JF, Suarez de Lezo y Cruz Conde J.[Sildenafil in the treatment of pulmonary hypertension]. An Pediatr(Barc). 2003;59(1):110–113



128. Karatza AA, Narang I, Rosenthal M, Bush A,Magee AG. Treatmentof primary pulmonary hypertension with oral sildenafil.Respiration. 2004;71(2):192–194.

129. Filan PM, McDougall PN, Shekerdemian LS. Combinationpharmacotherapy for severe neonatal pulmonary hypertension.J Paediatr Child Health. 2006;42(4):219–220

130. Sola A, Baquero H [Oral sildenafil in neonatal medicine: ’’tested inadults also used in neonates’’]. An Pediatria. 2007;66(2):167–176

131. Shah PS, Ohlsson A. Sildenafil for pulmonary hypertension inneonates. Cochrane Database Syst Rev. 2011; (8):CD005494

132. de Rosalmeida MC, Saraiva LD, da Graça JR, et al. Sildenafil,a phosphodiesterase-5 inhibitor, delays gastric emptying andgastrointestinal transit of liquid in awake rats. Dig Dis Sci.2003;48(10):2064–2068

133. Vidavalur R, Penumathsa SV, Zhan L, Thirunavukkarasu M,Maulik N. Sildenafil induces angiogenic response in humancoronary arteriolar endothelial cells through the expression ofthioredoxin, hemeoxygenase and vascular endothelial growthfactor. Vascul Pharmacol. 2006;45(2):91–95

134. Kehat R, Bonsall DJ, North R, Connors B. Ocular findings oforal sildenafil use in term and near-term neonates. J AAPOS.2010;14(2):159–162.

135. Fang AY, Guy KJ, König K. The effect of sildenafil on retinopathyof prematurity in very preterm infants. J Perinatol. 2013;33(3):218–221

136. Lemus-Varela ML, Sola A, Gómez-Meda BC, et al. Oral sildenafilcitrate lacks genotoxicity and cytotoxicity in a primate model:Callithrix jacchus. J Perinatol. 2006;26(7):423–427

137. Steinhorn RH, Kinsella JP, Pierce C, et al. Intravenous sildenafil inthe treatment of neonates with persistent pulmonaryhypertension. J Pediatr. 2009;155(6):841–847.e1

138. Mukherjee A, Dombi T, Wittke B, Lalonde R. Populationpharmacokinetics of sildenafil in term neonates: evidence of rapidmaturation of metabolic clearance in the early postnatal period.Clin Pharmacol Ther. 2009;85(1):56–63

139. Patole S, Travadi J. Sildenafil for “blue babies”. Ethics, conscience,and science have to be balanced against limited resources. BMJ.2002;325(7373):1174

140. Oliver J, Webb DJ. Sildenafil for “blue babies”. Suchunlicensed drug use might be justified as last resort. BMJ.2002;325(7373):1174

141. Mohamed WA, Ismail M. A randomized, double-blind, placebo-controlled, prospective study of bosentan for the treatment ofpersistent pulmonary hypertension of the newborn. J Perinatol.2012;32(8):608–613

142. Kelly LK, Porta NF, Goodman DM, Carroll CL, Steinhorn RH.Inhaled prostacyclin for term infants with persistent pulmonaryhypertension refractory to inhaled nitric oxide. J Pediatr. 2002;141(6):830–832

143. Nair J, Lakshminrusimha S. Update on PPHN: mechanisms andtreatment. Semin Perinatol. 2014;38(2):78–91

144. Janjindamai W, Thatrimontrichai A, Maneenil G, Chanvitan P,Dissaneevate S. Effectiveness and safety of intravenous iloprost forsevere persistent pulmonary hypertension of the newborn. IndianPediatr. 2013;50(10):934–938

145. Hoffman TM, Wernovsky G, Atz AM, et al. Efficacy and safety ofmilrinone in preventing low cardiac output syndrome in infantsand children after corrective surgery for congenital heart disease.Circulation. 2003;107(7):996–1002

146. McNamara PJ, Shivananda SP, Sahni M, Freeman D, Taddio A.Pharmacology of milrinone in neonates with persistentpulmonary hypertension of the newborn and suboptimal responseto inhaled nitric oxide. Pediatr Crit Care Med. 2013;14(1):74–84.



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