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Recommandations européennes SFPO Christophe BARDIN
Jos Beijnen, A Paci, N Widmer, E Chatelut, N Widmer, G Veal, D
Leveque, A Astier
SFPO European Workshop Therapeutic drug monitoring in oncology in clinical
practice…..
Abbaye des Vaux de Cernay , France
Pr Alain ASTIER
SFPO / Créteil, France
Dr Christophe BARDIN
SFPO / Paris, France
Pr Jos BEIJNEN
Amsterdam, Pays-Bas
Pr Etienne CHATELUT
Toulouse, France
Dr Dominique LEVEQUE
Strasbourg, France
Dr Angelo PACI
Villejuif France
Dr Gareth VEAL
Newcastle, UK
Dr Nicolas WIDMER
Lausanne, Switzerland
European experts group
French Society of
Oncology Pharmacy
-Comment optimiser les traitements en cancérologie ? Suivi thérapeutique pharmacologique -
Améliorer le rapport bénéfice-risque ?
Le STP ?
Le STP intègre la détermination d’une
concentration du médicament dans un milieu
biologique et son interprétation afin d’adapter
une posologie et dans le but d’optimiser les
effets thérapeutiques et réduire la toxicité.
D
Importance de l’exposition plasmatique
(AUC)
SUCCES
ECHEC
La variabilité pharmacocinétique
Dose Exposition Réponse clinique
Le paramètre PK le
plus pertinent
Essai Clinique Essais cliniques Vraie vie
La variabilité pharmacocinétique
Cl = Dose / AUC Plupart des cas : variabilité PK est liée à
variabilité de la Clairance
STP en cancérologie
Il est surprenant que le STP ne soit pas plus utilisé en cancérologie !
• L’individualisation thérapeutique devrait intégrer le STP pour les molécules candidates
• Besoin de mieux comprendre les besoins et les obstacles à cette sous-utilisation
Recommandations pour STP en
cancérologie
Workshop européen sous les auspices de la Société
Française de Pharmacie Oncologique (SFPO), en vue
de proposer des recommandations pratiques pour le
développement du STP en cancérologie
Objectifs:
Identifier les molécules candidates pour lesquelles il existe
suffisamment d’études publiées montrant une corrélation
effet-concentration,
Identifier les questions non résolues et les contraintes
freinant le développement du STP en cancérologie.
STP des cytotoxiques
Pourquoi le STP est-il si peu utilisé avec les cytotoxiques
? (1
Difficile d’établir des fourchettes de concentrations-cibles,
notamment dans le cas des polychimiothérapies ou avec de
multiples protocoles de doses différentes
De nombreux cytotoxiques sont des pro-drogues :
les métabolites actifs sont souvent instables et sont le plus
souvent formés en intra-cellulaire
STP des cytotoxiques
Pourquoi le STP est-il si peu utilisé avec les
cytotoxiques ? (2)
Raisons logistiques: équipements appropriés,
méthodes et équipes spécialisées
Décalage entre la programmation du cycle de
chimiothérapie et l’évaluation de la réponse
Pourquoi le STP est-il si peu utilisé avec les
cytotoxiques ? (3)
Niveau de preuves : très peu d’études de confirmation
La vraie valeur du STP doit être confirmée par des essais randomisés contrôlés : études interventionnelles (STP avec adaptations posologiques) vs attitude standard
MTX (Evans , NEJM 1998)
5 FU (Fety CCR 1998; Gamelin, JCO 1998)
Absence d’études ou niveaux de preuve limités pour de nombreuses molécules
STP des cytotoxiques
Evans WE et al.
Conventional compared with individualized
chemotherapy for childhood acute lymphoblastic
leukemia.
N Engl J Med. 1998
Methotrexate TDM
L’ajustement de la dose de MTX
basée sur la clairance du MTX
du patient au cours d’une
perfusion de 24h améliore
significativement la réponse
dans la LAL de l’enfant
CR : 76% vs 66% à 5 ans
Le STP du MTX reste limité aux protocoles haute-
dose pour évaluer l’élimination : « rescue
protocols » avec ajustement de l’acide folinique et
hydratation alcaline
Le monitoring du MTX dans les ostéo-sarcomes
reste plus controversé :
Concentration cible :
1.000 μmol/L < C <1.500 μmol/L associé à une
réponse optimale (Graf 1994, Crews 2004)
Methotrexate TDM
Perfusion de 5-FU
• Phase III randomised prospective study (>200 pts)
• 1,500 mg/m2 weekly 5-FU in both study arms
• Dose adjustment based on [5-FUSS] to target AUC 20-25 mg/L.h
Standard treatment PK-guided treatment
Mean 5-FU dose 1,500 mg/m2/wk 1,790 ± 386 (900 – 3,300) mg/m2/wk
Objective response rate 18.3% 33.7%
Median overall survival 16 months 22 months
Grade 3/4 toxicity Increased incidence Decreased incidence
Gamelin, 2008
Perfusion de 5-FU
↑ dose for majority of patients
Gamelin, 2008
Survival curve comparison:
standard arm (arm A) versus pharmacokinetically guided,
fluorouracil dose–adjusted arm (arm B)
survival and response. grade 3-4 toxicity
Traitement du corticosurrénalome malin avancé
Survie significativement plus longue avec
concentration o,p’DDD > 14 mg/L
Augmentation de la toxicité neurologique avec
C > 20 mg/L Hermsen, J Clin Endocrinol Metabol 2011
Mitotane o,p’DDD
Nécessité d’études
prospectives
11.0 mg/l 12.1 mg/l 16.4 mg/l
Fourchettes thérapeutiques cibles d’ AUC du busulfan :
900 – 1.500 μM.min
Schémas posologiques ajustés au poids permettent
l’obtention de l’AUC cible chez les enfants de 9 à 34 kg
40% des enfants < 9kg ont une AUC en dehors des
fourchettes cibles
ST recommandé chez les enfants de poids < 9kg
STP en pédiatrie
Busulfan
Paci, Ther Drug Monit 2012
Thérapies ciblées
une révolution pharmacologique ?
Thérapies ciblées :
Mécanisme ciblé sur une ou plusieurs voies de
signalisations cellulaires
Inhibiteurs de la transduction du signal cellulaire
– Anticorps monoclonaux (mAbs)
– Inhibiteurs de protéine kinases (TKIs) : thérapies
ciblées orales
Mais
Tolérance limitée, échecs encore importants
La voie orale est associée à une meilleure qualité de vie mais
génère un processus pharmacocinétique complexe
Emergence de nouvelles situations critiques : non-observance,…
Dans certaines situations
Transformation d’une maladie mortelle vers une
pathologie chronique
Thérapies ciblées
une révolution pharmacologique ?
STP des thérapies ciblées orales
Variabilité pharmacocinétique inter-individuelle
La variabilité de la réponse est également influencée par Les spécificités pharmacogénétiques du patient
Caractéristiques patient : observance et facteurs environnementaux
Les schémas posologiques recommandés conduisent le plus souvent à une dispersion importante des concentrations et des expositions plasmatiques, avec des variabilités (CV) allant de 30 à 50 %
Variabilité pharmacocinétique
Phase PK d’absorption et observance
L’observance des thérapies ciblées orales est loin d’être
optimale !
Imatinib : la molécule plus étudiées avec des situations de
mauvaise observance pouvant conduire à des échecs
Noens, Blood 2009 - Marin, JCO 2010
Interactions médicaments-alimentation : situations
hétérogènes
Nilotinib, lapatinib, pazopanib, abiraterone, …..
STP des thérapies ciblées orales
Variabilité pharmacocinétique
Distribution et métabolisme
Majorité de TKI sont des substrats des transporteurs d’efflux ou d’influx et sont le plus souvent métabolisés par des CYP
polymorphismes génétiques (Li J Natl Cancer Inst 2006)
Interactions : facteur important de variabilité (Thomas-
Schoemann, Crit Rev Oncol Hematol 2013)
Variabilité pharmacométrique : masse musculaire, obésité, sarcopénie
STP des thérapies ciblées orales
Also, don’t forget : third criteria for TDM
Narrow therapeutic index (better than cytoxics)
Pharmacokinetic variability
Concentration-effect relationships
For many TKIs :
AUC or more conveniently Cmin correlate with treatment outcomes in various cancers
but different levels of proof !
STP des thérapies ciblées orales
Corrélation effet-concentration : LMC et tumeurs GIST
STP de l’imatinib
In CML patients (Blood 2007) Cmin seuil de 1 mg/L
In GIST patients
Wang, J Clin Oncol 2009
STP du sunitinib
Cancer Chemother Pharmacol
2009
Correlation AUC et
• réponse,
• survie globale
• risque d’effets secondairse
27
Niveaux de preuve pour les TKIs
Main criteria for TDM
Availability of a analytical technique
High inter-individual PK variability
and low intra-individual PK variability
PK-PD relationships
Prospective randomized clinical trials
Buclin T, Widmer N, et al. Lancet Oncol 2011 Teng JFT, Mabasa VH, et al. Ther Drug Monit 2012
STP des TKIs – niveaux de preuve
ESMO : « measuring imatinib
blood concentrations may be
important in all patients and is
recommended in case of sub-optimal
response, failure, dose-limiting
toxicity and adverse events »
STP avant le switch à un autre TKI
Niveau de preuve pour l’imatinib
entre « potentiellement utile » à
« recommandé »
Pour les autres TKIs « reste à
évaluer » à « potentiellement
utile »
STP des TKIs
aspects pratiques et intérêt clinique
Réservé à certaines situations: échec ou déficit de
réponse, toxicité sévère ou inattendue, interactions ou
suspicion de mauvaise observance
Le STP doit-être plus systématiquement envisagé pour
anticiper certaines situations critiques et chez plus de
patients, notamment dans des populations particulières :
patients âgés, pédiatriques, sarcopéniques ou obèses,
altération fonction rénale ou hépatique
2014, Eur J Cancer