Referentiel Oncomip Colon Rectum

Rfrentiel Rgional de Prise en Charge

Digestif Groupe 3Cancers Coliques Cancers Rectaux Mtastases Hpatiques et Carcinose Pritonale dorigine Colorectale

Avril 2011Version 3

Groupe de Travail Digestif Anatomopathologie Chirurgie Digestive Janick SELVES, Alain OKSMAN, Jolle REYRE Nicolas CARRERE, Dominique BAUX, Thierry CHAUBARD, Pascal CHEVREAU*, Bertrand FOPPA, Laurent GHOUTI, Graud IZARD, Charles Henri JULIO, Sylvain KIRZIN, Fabrice MUSCARI, Thierry MORIN, Guillaume PORTIER*, Bernard PRADERE, Franck PREVOST, Jacques-Henri ROQUES, Bertrand SUC, Yves BOTREAU, Louis BUSCAIL, Anne CALAZEL, Jean-Marc COMBIS, Jean ESCOURROU, Etienne GOREZ, Alain LEDIT, Thierry MORIN, Michel NADRIGNY, Isabelle ROQUE, Jean-Marie PERON, Patrick PIENKOWSKI, Ghislain STAUMONT, Claude ALZIEU, Miguel CARREIRO, Christian CHEVELLE, Corinne COUTEAU, Marion DESLANDRES CRUCHANT, Marie-Hlne GASPARD, Rosine GUIMBAUD*, Nathalie HESS LAURENS, Franoise IZAR, Mathilde MARTINEZ, Marion MONTASTRUC, Pascale RIVERA, Michel RIVES, Karine SALIGNON, Corinne SARDA, Emmanuel CROST, Philippe OTAL, Jean TROCARD Thierry GODET Eric BAUVIN

Gastroentrologue

Oncologue/ Radiothrapeute

Radiologue Soins Palliatifs Sant Publique

"Cette proposition diagnostique et thrapeutique issue d'une discussion pluridisciplinaire au sein du rseauOncomip n'est ni exclusive, ni contraignante, d'autres options (alors motives) pouvant tre envisages individuellement; une rvision au minimum annuelle de cette proposition permettra son actualisation ; toute proposition de modification peut tout moment tre adresse aux animateurs du groupe Digestif :

Rosine Guimbaud Pascal Chevreau Guillaume Portier

[email protected] [email protected] [email protected]

Les recommandations qui seront faites par l'Institut National du Cancer seront intgres au fur et mesure ce document" Groupe de TravailG r o u p e 3 : C ol o n R e c t um Michel ALZIEU, Miguel CARREIRO, Corinne COUTEAU, Nathalie HESS LAURENS, Sylvain KIRZIN Marion MONTASTRUC, Patrice PIENKOWSKI, Guillaum e PORTIER,

SOMMAIRE Prambule ........................................................................................................................ 4 Recommandations concernant les runions de concertations pluridisciplinaires en oncologie digestive ..................................................................................................... 5 I- Introduction........................................................................................................................... 6 Cancers du colon non mtastatiques : .................................................................................... 9 1.1 1.2 1.3 1.4 Arbre ....................................................................................................................... 9 Bilan prthrapeutique ............................................................................................ 9 Surveillance .......................................................................................................... 12 Traitement ............................................................................................................. 13

Cancers du rectum: ................................................................................................................ 16 1.5 1.6 Arbres ................................................................................................................... 16 Traitement :........................................................................................................... 16

Mtastases hpatiques d'origine colorectale : ...................................................................... 22 1.7 1.8 1.9 1.10 Arbres ................................................................................................................... 22 Bilan prthrapeutique .......................................................................................... 24 Surveillance .......................................................................................................... 25 Traitement ............................................................................................................. 26

Carcinose pritonale : .......................................................................................................... 36 II- Annexe 1 : Fiche HAS/INCa concernant la Runion de Concertation Pluridisciplinaire en Cancrologie ............................................................................................................................. 38 III- Annexe 2 : Classification de la carcinose pritonale: PCI index (Sugarbaker) .............. 42 IV- Annexe 3 : Compte rendu-fiche standardis en pathologie cancrologique : Tumeurs colorectales .............................................................................................................................. 43 V- Annexe 4 : TNM Classification (7me dition) .................................................................. 44 VI- Annexe 5 : Bibliographie Recommandations .................................................................. 49

Retour au sommaire Corrections Avril 2011

Prambule Le rfrentiel Rgional Oncomip Digestif sarticule autour de 6 sous-groupes de travail auxquels participent tous les membres du groupe cits ci-dessus. Groupe 1 : sophage Cardia Estomac Groupe 2 : Grle Appendice Tumeurs mucineuses du pritoine - GIST Groupe 3 : Colon Rectum Groupe 4 : Hpatocarcinome Voies biliaires mta hpatiques d'un CUP Groupe 5 : Pancras TE Carcinode de l'appendice Groupe 6 : Canal anal Ce rfrentiel sappuie largement sur les recommandations faites sous lgide de la Socit Nationale Franaise de Gastroentrologie (SNFGE) au travers du thsaurus de bonnes pratiques en Cancrologie Digestive SNFGE 2007. Ce thsaurus est rgulirement actualis, nous vous invitons entre 2 ve rsions du rfrentiel Oncomip consulter directement et rgulirement les actualisations sur leur site Internet. Nhsitez donc pas cliquer sur ce lien :

THESAURUS DE CANCEROLOGIE DIGESTIVEwww.tncd.org ou www.thesaurus-cancerologie.org

ONCOMIP | Groupe 3 Colon Rectum | Avril 2011

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RECOMMANDATIONS CONCERNANT LES REUNIONS DE CONCERTATION PLURIDISCIPLINAIRES EN ONCOLOGIE DIGESTIVE Le quorum des RCP pour le traitement initial (primo-diagnostic ou rcidive) RCP digestive territoriale : au moins 3 spcialits diffrentes prsence obligatoire 1 spcialiste dorgane : HGE ou c hirurgien (digestif ou g nraliste orientation digestive) en fonction de la localisation 1 oncologue mdical ou 1 oncologue radiothrapeute prsence recommande 1 radiologue 1 gastro-entrologue 1 radiothrapeute (rectum, sophage, pancras) RCP de recours tumeurs digestives : prsence obligatoire 1 chirurgien spcialis organe 1 oncologue mdical, 1 onc ologue radiothrapeute, 1 H pato-gastro-entrologue spcialis organe 1 pathologiste, 1 radiologue RCP digestive de recours tumeurs endocrines : prsence obligatoire 1 chirurgien (digestif ou gnraliste orientation digestive) spcialis organe 1 oncologue mdical, 1 oncologue radiothrapeute, 1 Hpato-gastro-entrologue 1 pathologiste, 1 radiologue, 1 mdecin nuclaire, 1 endocrinologue RCP digestive de recours carcinome hpato-cellulaire prsence obligatoire 1 chirurgien spcialis Foie 1 hpatologue, 1 radiologue spcialis Foie prsence recommande 1 pathologiste, 1 oncologue mdical (Cf. : Annexe 1 ; Recommandations HAS/INCa concernant la Runion de Concertation Pluridisciplinaire en Cancrologie)


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I- IntroductionCancers du colon non mtastatiques: Texte TNCD Rdaction : Ph. Rougier, J.-L. Legoux et P. Laurent-Puig et INCa Relecture : L. Bedenne, O. Bouch, T. Conroy, G. Lledo, P. Michel, J.-F. Seitz Dfinition : le clon est en amont de la jonction recto-sigmodienne, situe plus de 15 cm de la marge anale en rectoscopie et au dessus du corps de la 3 vertbre sacre. le texte de rfrence est le thsaurus National de Cancrologie Digestive (www.snfge.asso.fr) Le standard de chimiothrapie adjuvante aprs exrse curative d'un cancer du colon N+, chez un patient en bon tat gnral est le schma FOLFOX4 pendant 6 mois depuis l'essai MOSAC. Ce cas de figure courant bas sur un niveau de preuve lev permet de ne pas discuter de ces cas en RCP. En cas de contre-indication au FOLFOX, aprs discussion en RCP, une chimiothrapie orale par prcurseur du 5FU peut-tre discute. Cancers du rectum: Texte TNCD Rdaction : INCA Dfinition : Les examens les plus fiables pour diffrencier les diffrents tages du rectum sont la rectoscopie rigide et le clich de profil rectal d'une opacification baryte. Les distances sont talonnes par rapport la marge anale ou non. - bas rectum : 0 5 cm ou mieux < 2 cm du bord suprieur du sphincter - moyen rectum : 5 10 cm ou mieux 2 7 cm du bord suprieur - du sphincter - haut rectum : 10 15 cm ou mieux plus de 7 cm du bord suprieur - du sphincter - clon : >15 cm ou au dessus du corps de la 3e vertbre sacre. Il parat utile d'insister sur le bilan propratoire qui doit comprendre au moins une chographie endorectale, et pour les tumeurs dont la marge d'exrse parat faible, une IRM rectale. Les indications du traitement noadjuvant doivent dcouler de ce bilan. Dans le cas des tumeurs basses, pour lesquelles une conservation sphinctrienne est discutable, l'avis d'un centre de recours spcialis en chirurgie rectale doit tre demand. Hormis les tumeurs du tiers suprieur du rectum, et les tumeurs dbutantes (T1/2 N0) qui relvent de la chirurgie d'emble: toutes les indications de traitement noadjuvant doivent tre discutes en RCP avant l'intervention. L'analyse anatomopathologique doit tre standardise selon les RPC 2005, et servir de base la discussion en RCP postopratoire. La prise en charge des cancers rectaux mtastatiques doit tre discute en RCP.


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Mtastases hpatiques d'origine colorectale: Texte FFCD 2005 et TNCD INCA Rdaction : J.-F. Seitz, O. Bouch, L. Dahan. Relecture: L. Bedenne, T. Conroy, J.-R. Delpero, J-L. Legoux, P. Michel, C. Penna. Leur prise en charge est dtaille dans les RPC spcifiques de 2002 Tout patient porteur de mtastases hpatiques d'origine colorectale doit faire l'objet avant traitement, d'une discussion en RCP, et de l'analyse de la rscabilit des lsions en totalit. L'exrse complte des lsions mtastatiques (y compris extra hpatiques) est le seul traitement potentiellement curatif, offrant des chances de survie de 15 50 % 5 ans selon les cas. Pour le cas particulier des mtastases synchrones, l'avis d'une RCP de cas difficiles doit tre demand. Pour les patients traits par chimiothrapie, la rponse radiologique doit-tre value rgulirement, tous les 2 3 m ois. Une rscabilit induite par la rponse au traitement doit tre systmatiquement rediscute en RCP. Carcinose pritonale: Il existe un consensus international (Ann Surg Oncol 2006). Il existe une possibilit de traitement curatif des carcinoses d'origine colorectale: l'exrse complte des lsions macroscopiques suivie d'une chimiothrapie intra pritonale avec hyperthermie (CHIP), puis d'une chimiothrapie systmique adjuvante. Cette prise en charge complexe ncessite un quipement spcifique et un plateau technique lourd. La morbidit de cette technique tant leve, ce traitement ne peut s'adresser qu' des malades l 'tat gnral correct (OMS1 voire 2), dont l'tendue de la carcinose est limite. En l'tat actuel des connaissances, une survie d'environ 30 % 5 a ns peut-tre attendue pour les patients traits dans un but curatif. L'existence de mtastases extra-abdominales, mme rscables, est une contreindication la CHIP La prsence de mtastases hpatiques rscables et en nombre limit nest pas une contre indication en prsence dune carcinose pritonale de score limit (< 13) (recommandation de grade C). Une discussion en RCP dans un centre de recours est recommande.


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CONSEQUENCES PRATIQUESEn cas de dcouverte en per - opratoire d'une carcinose pritonale d'un cancer colique: un relev prcis des localisations pritonales doit tre fait et not dans le compte-rendu opratoire, au mieux l'aide du schma et du score de Sugarbaker (PCI index; cf. annexe 2). Si la lsion primitive n'est pas symptomatique, et que le score PCI est infrieur 25, il est recommand de la laisser en place et d'adresser le patient dans un centre de recours spcialis, dans un dlai de moins de deux semaines. Si la lsion primitive est symptomatique, une stomie de drivation, ou une rsection sans anastomose peuvent tre effectues. Une carcinose limite ne doit pas tre rsque sans effectuer une chimio hyperthermie intra pritonale au cours de la mme intervention. En cas de carcinose non rscable en totalit (score suprieur 25), une chimiothrapie palliative est propose, aprs discussion de ses modalits en RCP. En cas de suspicion de carcinose lors de la surveillance d'un patient dj opr, un bilan radiologique comprenant un scanner thoraco-abdominal et une scintigraphie au FDG (TEP scan) doit tre effectu avant discussion en RCP. Une premire slection des patients pouvant relever d'une CHIP doit tre faite en RCP, tenant compte de l'ge ( 1 an - sauf si HNPCC => tous les 2 ans (accord professionnel) Aprs traitement palliatif cf chapitre Cancer du Clon mtastatique

Dpistage familial - Chez les apparents au premier degr dun malade atteint de cancer avant 60 ans ou de deux personnes atteintes quelque soit leur ge: coloscopie partir de 45 ans ou 5 ans avant l'ge du diagnostic du cas index Syndrome HNPCC (syndrome de Lynch) : Si une mutation caractristique est mise en vidence chez le patient, il faut la rechercher dans la famille, par lintermdiaire du patient. Lorsquelle existe chez un sujet, ou da ns les cas o une mutation na pas pu tre caractrise dans la famille, il faut raliser un dpistage : coloscopie tous les 2 ans ds l'ge de 25 ans ou 5 a ns avant l'ge de diagnostic le plus prcoce dans la famille (famille + patient en labsence de colectomie totale) - examen gyncologique annuel aprs l'ge de 30 a ns, avec chographie endovaginale et frottis (famille + patient) Si la mutation avre nest pas retrouve chez un membre de la famille : dpistage cf. population gnrale - Polypose adnomateuse familiale


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si mutation APC retrouve : - rectosigmodoscopie des membres de la famille p artir de lge de 10-12 ans (grade B) annuelle (accord professionnel) - duodnoscopie avec latroscope et biopsie de la papille (famille + patient) : - tous les ans si adnome - tous les 2 ans si normal. si pas de mutation APC : dpistage cf. population gnrale

1.4 TraitementTraitement chirurgical : Principes : exrse du cancer avec une marge distale et proximale dau moins 5 cm, une marge circonfrentielle saine et une exrse en bloc du mso colon attenant avec reprage du pdicule vasculaire. Pour les tumeurs de la charnire rectosigmodienne, il faut enlever 5 cm de msorectum sous le ple infrieur de la tumeur. La technique no-touch et la ligature premire des vaisseaux sont optionnelles (niveau de preuve C). La rsection sous coelioscopie est possible. Deux tudes prospectives randomises de grand effectif ont t publies en 2004 : lune mono centrique, rassemblant 403 patients (4), lautre multicentrique (48 centres) rassemblant 872 patients (5). Le risque de rcidive sur les points dintroduction des trocards ntait pas confirm, la survie sans rcidive et la survie globale 5 ans (premire tude) et 3 ans (seconde tude) sont identiques dans les groupes oprs par abord laparoscopique et par voie ouverte. Le cot global pour la socit (Norvge) est similaire pour les deux techniques (6). En cas de doute sur lexistence de mtastases hpatiques une chographie per opratoire est recommande.

Types de rsections : - colon droit : hmi colectomie droite avec anastomose ilo-transverse - sigmode et colon gauche : colectomie segmentaire et anastomose colorectale - jonction recto-sigmodienne : rsection avec anastomose colorectale - pour les HNPCC : la totalisation de la colectomie doit tre discute


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Traitement post-opratoire : Il est inutile pour les patients de stade I. Pour les patients de stade II, la survie spontane 5 ans est de 75 80 % et le gain de survie apport par la chimiothrapie est minime en valeur absolue et difficile dmontrer. Le schma FUFOL mensuel n'apportait quun bnfice minime, non significatif (p=0,06) de survie 5 a ns (82% vs 80%), dans ltude impact B2 (7, 8). Ce b nfice a t cependant retrouv statistiquement significatif dans ltude anglaise QUASAR publie sous forme de rsum (9) et dont la mthodologie est conteste : il tait de 3 % en valeur absolue pour la survie globale, 4% pour la survie sans rcidive et restait donc modeste. A loppos, les tests dinteraction sur les essais LIMAP, QUASAR et NSABP ont montr que les stades II bnficient dune diminution relative de mortalit identique cel le des stades III, l e test dinteraction tant ngatif (10). Cependant, ces tests ont une faible puissance pour dtecter des diffrences. Ainsi, il y a des arguments non dfinitifs mais certains en faveur dune efficacit minime de la chimiothrapie dans les cancers du colon stade II et celle-ci pourrait tre propose cer tains patients, demandeurs, jeunes et/ou ayant un risque de rcidive plus lev lintrieur du groupe des stades II (option). Dans ce cas, il est indispensable que soit clairement expliqu aux patients le faible bnfice espr de ladministration dune chimiothrapie, les toxicits potentielles de celle-ci et il faut que le rapport bnfice/risque soit valu au mieux. L e choix de la chimiothrapie devra tre guid par ce rapport et la chimiothrapie interrompue en cas de toxicit excessive. Les associations 5FU-acide folinique pourront tre proposes. Quant lutilisation du protocole oxaliplatine (85 mg/m_)-LV5FU2 (FOLFOX4) (11), elle est discute pour certaines formes de stades II ayant des facteurs de mauvais pronostic, mais dans ltude MOSAIC, l ensemble des patients de stade II navait quun faible bnfice de survie sans rcidive 3 a ns par rapport au LV5FU2 (86.6% vs 83.9% ) et cette diffrence ntait pas significative (hazard ratio = 0.82 ; 0.57-1.17). Il est donc indispensable dinclure rapidement le maximum de pa tients dans des essais thrapeutiques valuant spcifiquement lintrt des traitements adjuvants dans les stades II (PETACC4). Cest aussi la recommandation de la Socit Amricaine de Cancrologie (ASCO) dans ses recommandations parues en 2004 (12). Pour les patients de stade III, Les CT adjuvantes par FUFOL (essai FFCD 8802IMPACT (8)), FUFOL faible (13, 14) diminuent d'environ 30 % le risque de dcs 5 ans. Lutilisation du schma LV5FU2 est recommande : test en situation adjuvante dans lessai FFCD-PETACC 2 en cours danalyse, son efficacit a t dmontre dans les formes mtastatiques (15) et sa tolrance est meilleure que celle de lassociation FUFOL forte dose dans une tude sur 905 patients comportant 515 patients de stade III, sans diminution defficacit (16). En 2004, lassociation FOLFOX4 a montr sa supriorit sur le schma LV5FU2 (11) chez 2246 patients, dont 60 % de stade III. Chez ces derniers, le bnfice de survie sans rcidive 3 ans tait de 5.3 % (71.8 % vs 65.5% ; hazard ratio = 0.76 ; 0.62-0.92). La toxicit de stade 3-4 tait majore d ans le groupe FOLFOX4 (neutropnie 41 %, diarrhe 11%, vomissements 6 %, neuropathie 12 %, persistante chez 1 % des patients aprs 12 m ois). M algr labsence de donnes actuelles sur la survie globale 5 ans dans cette tude, la balance bnfices-risques apparat positive et fait recommander ce traitement chez les patients de stade III. Stade I = T1-T2 N0 = sous-sreuse intacte Recommandation : Chirurgie seule.ONCOMIP | Groupe 3 Colon Rectum | Avril 2011

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Stade II = T3-T4 N0 = sous-sreuse atteinte ou dpasse Essai FFCD-PETACC 4 : aprs chirurgie, surveillance vs FOLFIRI 6 mois , associ une tude biologique des facteurs de pronostic et de rponse la chimiothrapie, dont une stratification sur le critre MSI (RER). Recommandations hors essai - Chirurgie seule (confrence de consensus 1998) - Discussion avec le patient sur les avantages et les inconvnients dune chimiothrapie adjuvante : toxicit ventuelle et faible diminution du risque de rcidive (2 4 %). Si CT post-opratoire : dure de 6 mois, dbut si possible avant le 35me jour post-opratoire et utilisation dune association 5FU-acide folinique : LV5FU2 ou (options) LV5FU2 simplifi, FUFOL, 5FU oral (accord d'experts). - Si nombre de ganglions examins < 12 (facteur de mauvais pronostic bien tabli) : chimiothrapie par FOLFOX4, par association 5FU-acide folinique (LV5FU2 ou LV5FU2 simplifi), ou par 5FU oral (accord d'experts). - Les autres facteurs de mauvais pronostic plus ou moins reconnus (occlusion, perforation de la tumeur, T4, faible degr de diffrenciation, invasion lymphatique, vasculaire ou nerveuse), le jeune ge, labsence de co-morbidit, le bon tat gnral et la forte demande du patient peuvent tre des arguments en faveur dun traitement. Labsence de preuve de niveau A ou B defficacit et de consensus dans cette situation doit rendre prudent dans les prescriptions et inciter utiliser des associations nayant pas de risque toxique important (LV5FU2 ou 5FU oral). Stade III = tous T N1-N2 = envahissement ganglionnaire Essais Projet FFCD-FNCLCC : Erbitux-FOLFOX 4 versus FOLFOX 4 Recommandations hors essai CT post-opratoire pendant 6 mois dbuter si possible avant le 35me jour postopratoire par FOLFOX 4 (oxaliplatine 85mg/m_/15 jours) (niveau de preuve B1). Ce cas de figure courant bas sur un niveau de preuve lev permet de ne pas discuter de ces cas en RCP. Surveillance attentive des complications neurologiques ventuelles. Si elles atteignent un grade 2 de lchelle de LEVI, poursuite dune association FUFOL de type LV5FU2 sans oxaliplatine. Par contre, en cas de contre-indication au FOLFOX, ou chez les patients nacceptant pas la probabilit d'une toxicit majore lie loxaliplatine, aprs discussion en RCP, peuvent-tre discutes: CHIMIOTHERAPIE : - par association 5FU-acide folinique (niveau de preuve A) c'est--dire LV5FU2 ou (options) par FUFOL ou LV5FU2 simplifi (accord d'experts) - par 5FU oral (capcitabine ou UFT, niveau de preuve B)ONCOMIP | Groupe 3 Colon Rectum | Avril 2011

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Cancers du rectum:1.5 Arbres

Cancer des Tiers Infrieur et Moyen du Rectum, M0(Tiers sup : cf cancer du colon) BILAN Local : TR;EER+IRM pelvienne si T3 BILAN Gnral : Echo abdo; Rx Thorax; Coloscopie (si doute : TDM)

Stade Clinique TNM T1/2 N0

Stade Clinique TNM T3/T4 ou N>0 Discussion RCP T3 Nx et marges IRM >1mm Marges IRM 1mm

Enregistrement RCP

RT propratoire 5x5 Gy puis TME J7 Ou 1,8 Gy x 25

Radiochimiothrapie propratoire

Chirurgie (TME) premire

Chirurgie (TME) 4 6 semaines

Traitement pr op Si RT ou RT/CT propratoire faite Si pas de RT propratoire faite

Stade pathologique pTNM Stade I Stade II Enregistrement Enregistrement RCP RCP Surveillance Surveillance Enregistrement Enregistrement RCP RCP Surveillance Surveillance

Stade III Discussion RCP Chimio Discussion RCP Chimio ou RT/CT

R1 ou R2 Discussion RCP Chimio post op Discussion RCP RT/CT

1.6 Traitement :La plupart des recommandations sont issues des conclusions des Recommandations pour la pratique Clinique de 2005 (texte disponible l'HAS) et du TNCD de l'INCa [1,2]. Les dcisions thrapeutiques doivent tre prises en Runion de Concertation Pluridisciplinaire au terme du bilan dextension initial. Le patient sera examin par le chirurgien avant la radiothrapie ventuelle et inform du plan de traitement. Les cancers de la charnire recto-sigmodienne peuvent tre assimils aux cancers du clon. Il en est de mme, en ce qui concerne le traitement no-adjuvant, pour les cancers du haut rectum (accord dexperts).


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Comment choisir les thrapeutiques no-adjuvantes ? Explorations indisp ensables au choix d es th rap eutiques n o-ad juvantesLe toucher rectal permet davoir accs aux tumeurs du bas et du moyen rectum et doit tre toujours ralis en premier. Si la tumeur nest pas accessible au toucher rectal, il est recommand de mesurer par rectoscopie rigide ou rectographie de profil la distance du ple infrieur de la tumeur par rapport la marge anale et la partie suprieure du sphincter. Lcho endoscopie rectale (EER) est lexamen le plus prcis pour apprcier le degr dinvasion de la tumeur dans la paroi rectale. Il est donc recommand de faire une EER pour valuer le degr dinfiltration paritale dun cancer du rectum (grade B). Pour les tumeurs T3 ou T4, une IRM est recommande pour prciser la marge circonfrentielle. Aucun de ces examens ne peut cependant prdire avec prcision le statut ganglionnaire. Dans le cadre du bilan prthrapeutique il est recommand de faire une coloscopie la recherche de lsions primitives synchrones et un bilan morphologique (TDM thoraco-abdominal ou c lich thoracique et chographie abdominale) la recherche de lsions secondaires dont la constatation modifie la prise en charge thrapeutique et le pronostic. (Grade C)

Indications de la ra diothrapi e propratoi reLindication dune radiothrapie doit tre discute pour tout cancer du rectum en runion de concertation pluridisciplinaire (RCP). La radiothrapie pr-opratoire diminue le taux de rcidive locale (grade A pour les stades II et III). Quand elle est faite conformment aux critres de qualit actuels, elle est peu toxique court terme. Elle pourrait par contre induire une surmortalit chez les sujets gs ou fragiliss. Elle altre le rsultat fonctionnel aprs chirurgie conservatrice. La radiochimiothrapie pr-opratoire augmente le taux de rponse tumorale. Elle diminue le taux de rcidive locale par rapport la radiothrapie seule pour les tumeurs T3-T4. Elle na pas dimpact sur la survie globale 5 ans. Elle majore la toxicit aigu (grade B). Pour les tumeurs du tiers moyen et du tiers infrieur du rectum (ple infrieur moins de 10 cm de la marge anale), une radiothrapie pr-opratoire est recommande pour les tumeurs T3 T4 et /ou prsumes N+ (grade A). Toutefois, pour les tumeurs T1-T2 prsumes N+ et pour les tumeurs T3N0 du moyen rectum avec un envahissement limit du msorectum sur lIRM, certains experts du groupe de travail considrent que loption dune chirurgie demble peut tre discute en RCP si une exrse optimale avec des marges saines peut tre ralise, car ces tumeurs comportent un faible risque de rcidive locale. La radiothrapie pr-opratoire nest pas recommande pour les tumeurs T1 ou T2 N0. Pour les tumeurs du tiers suprieur du rectum (ple infrieur entre 10 et 15 cm de la marge anale), le groupe ne peut mettre de recommandations sur la ralisation dune radiothrapie pr-opratoire en labsence de donnes concluantes et cohrentes. Cependant, une radiochimiothrapie pr-opratoire doit tre discute pour les tumeurs localement volues.

Type de radioth ra pie propratoi reLorsque lindication dun traitement no-adjuvant a t retenue et si la tumeur est demble rscable (mobile au toucher rectal et/ou marge circonfrentielle suprieure 1 mm lIRM) il est recommand de faire une radiothrapie courte selon le modle Sudois (5x5 Gy en 5 jours), lintervention tant programme la semaine suivante (Grade A), ou une radiothrapie longue (45 Gy en 5 semaines) lintervention tant programme 5 6 semaines plus tard. En cas de tumeur fixe au toucher rectal ou avec une marge circonfrentielle 1 mm lIRM, une radiochimiothrapie est recommande, lintervention tant programme 5 6 s emaines plus tard. Quel que soit le protocole dirradiation, celui ci doit tre ralis laide des Rayons X dun acclrateur linaire > 10 MV. Le volume trait comprend le volume tumoral macroscopique, le msorectum avec une marge de 5 mm, et ne dpasse pas linterligne L5-S1 en haut et 3 cm sous le ple infrieur de la tumeur en bas. Le traitement est ralis le plus souvent par 3 ou 4 faisceaux. La prparation est ralise si possible par simulation virtuelle par un scannersimulateur. ONCOMIP | Groupe 3 Colon Rectum | Avril 2011

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Quels sont les critres de qualit de l'exrse chirurgicale des cancers du rectum ?Les degrs de spcialisation du c hirurgien et du c entre dans lequel est opr le patient influencent la qualit des rsultats. Il est donc recommand que les chirurgiens prenant en charge des cancers du rectum soient forms la technique dexrse totale du msorectum (ETM) et valuent leurs rsultats. Lexrse du msorectum doit tre de type extra-fascial, cest dire mene au contact de la face externe du fascia recti, et doit se faire sous contrle de la vue, en proscrivant toute dissection manuelle. Elle emporte au moins 5 cm de msorectum et de rectum sous le ple infrieur de la tumeur pour les cancers du haut rectum, et la totalit du msorectum pour les tumeurs du moyen et du bas rectum. (Grade B) En labsence datteinte du fascia recti, la prservation des plexus nerveux autonomes destine gnito-urinaire est indispensable. En cas dexrse totale du msorectum avec anastomose basse il est recommand de faire une stomie temporaire de drivation qui diminue le taux de fistule clinique et la mortalit postopratoire (grade C). Pour les tumeurs antrieures, le plan de dissection doit passer en avant de laponvrose de Denonvilliers. Il nexiste pas de consensus quant au plan de dissection antrieur pour les tumeurs postrieures. Une lymphadnectomie latrale systmatique n'est pas recommande car elle est source de morbidit et namliore ni le contrle local ni la survie (grade B). Cependant, une adnopathie suspecte en dehors du fascia recti doit tre prleve et son sige repr par des clips. De mme, un rsidu tumoral macroscopique doit tre repr par des clips. Pour les tumeurs T4 ou f ixes, une dissection extra-anatomique rsquant en monobloc si ncessaire des organes voisins doit tre ralise pour viter une perforation tumorale et obtenir une marge circonfrentielle saine (grade C). La dcouverte per-opratoire dune telle situation en labsence de traitement pr-opratoire doit conduire r eporter lexrse de la tumeur et donc interrompre lintervention pour raliser un traitement noadjuvant. Une perforation rectale ou tumorale per-opratoire doit tre signale sur le compte-rendu opratoire (CRO) car elle augmente le risque de rcidive locale et diminue la survie (Grade C). Lovariectomie bilatrale prophylactique nest pas recommande car elle namliore pas la survie (grade B). La prservation du sphincter anal doit tre envisage quand on peut obtenir sur pice frache une marge distale dau moins 1 cm sous le ple infrieur de la tumeur (grade C). Cette marge distale peut ventuellement tre obtenue par une dissection inter-sphinctrienne. Inversement, une amputation abdomino-prinale est indique quand une marge distale de 1 cm ne peut tre obtenue, ce qui correspond aux tumeurs envahissant le plancher pelvien reprsent par les muscles releveurs de lanus et aux tumeurs tendues au canal anal. Il est recommand que la dcision de conserver ou non le sphincter soit prise avant tout traitement. Un changement dattitude en cas de rduction tumorale obtenue par un traitement noadjuvant reste du domaine dessais contrls. En cas de doute sur la possibilit de conserver le sphincter, lavis dun chirurgien expert est souhaitable. Ltat dintgrit du msorectum apprci sur la pice frache de rsection rectale est un paramtre conditionnant le taux de rcidive et la survie des patients. Aprs lexrse, le chirurgien doit vrifier en salle dopration lintgrit du msorectum, mesurer la marge distale, et apprcier le caractre macroscopiquement complet de lexrse, puis reporter ces donnes dans le CRO et sur une fiche spcifique de demande anatomopathologique. (cf annexe 3) Lanatomopathologiste doit galement vrifier ces donnes sur la pice frache ou rcemment fixe et les reporter dans son compte rendu, et mesurer la marge de rsection circonfrentielle qui est un facteur dterminant du pronostic (Grade C). Elle doit tre donne en millimtres dune part par rapport l a tumeur et dautre part par rapport la structure tumorale la plus proche du fascia recti pralablement encr (tumeur ou ganglion envahi selon les cas). Une marge circonfrentielle infrieure ou gale 1 mm est considre comme envahie (Grade C). Tous les ganglions doivent tre prlevs et examins. Un minimum de 12 g anglions est ncessaire une bonne apprciation du stade N, quel que soit le traitement propratoire administr. Si ce nombre de 12 ganglions nest pas atteint, la pice doit tre rexamine par ONCOMIP | Groupe 3 Colon Rectum | Avril 2011

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lanatomopathologiste. Nanmoins, il est parfois impossible datteindre cet objectif de 12 ganglions. Il est recommand que le caractre complet de lexrse soit dtermin en RCP aprs confrontation des donnes chirurgicales et anatomo-pathologiques.

Comment diminuer les squelles thrapeutiques et prserver la qualit de vie ?Les patients atteints dun cancer du rectum doivent tre informs des options thrapeutiques et donner leur consentement au t raitement envisag aprs avoir pris connaissance des rsultats escompts et des risques encourus court et plus long terme. Si la ralisation dune stomie est envisage, un premier contact avec un(e) infirmier(e) stomathrapeute est recommand avant lintervention. La rsection partielle ou fortiori totale de lampoule rectale a pour consquence une altration de la fonction ano-rectale secondaire la suppression de la fonction rservoir du rectum. Le rsultat fonctionnel dune anastomose colorectale b asse ou dune anastomose coloanale associe dans 25 50 % des cas une augmentation du n ombre des selles qui sont souvent fragmentes, une impriosit, et des troubles de la continence regroups des degrs divers dans ce quil est convenu dappeler le syndrome de la rsection antrieure . C ette altration est dautant plus marque quil persiste peu ou pas de rectum (grade C). Il est recommand dinformer les patients des risques de squelles fonctionnelles de cette nature. Aprs exrse totale de lampoule rectale, la construction dun rservoir colique en J est recommande car elle amliore le rsultat fonctionnel prcoce et plus long terme (grade A). Laddition dun rservoir colique en J amliore galement la qualit de vie des patients qui ont une anastomose coloanale. Inversement, si la rsection rectale est compatible avec la prservation dun moignon dampoule rectale dau moins 4 cm (tumeurs dont le ple infrieur est plus de 10 cm de la marge anale), laddition dun rservoir colique nest pas utile car la fonction de ce moignon est au moins quivalente celle dun rservoir colique (grade C). La taille recommande du rservoir colique est de 5 6 cm. Pour sa construction, lutilisation du clon sigmode non diverticulaire ou du clon iliaque donne des rsultats comparables. La technique de coloplastie transverse et lanastomose latro-terminale sont deux alternatives au rservoir colique en J qui reste la technique de rfrence. La coloplastie transverse peut trouver un i ntrt dans certaines conditions anatomiques telles que pelvis troit, long canal anal ou msoclon pais. Une rsection partielle voire subtotale du sphincter interne (rsection inter sphinctrienne) peut tre envisage pour certaines tumeurs du trs bas rectum. L e rsultat fonctionnel de ces interventions est moins bon que celui des anastomoses coloanales sans rsection sphinctrienne (grade C), et les patients doivent tre informs du risque de trouble de la continence retentissant sur la qualit de vie. Lge nest pas en soi une contre-indication la ralisation dune intervention de conservation sphinctrienne sous rserve dune bonne fonction sphinctrienne apprcie cliniquement. La radiothrapie p eut altrer le rsultat fonctionnel dune anastomose colorectale ou colo anale. Les altrations sont plus importantes en cas de radiothrapie postopratoire du fait de linclusion du clon pr-anastomotique dans le volume irradi. Elles peuvent apparatre aprs un dlai de plusieurs annes et sont irrversibles. Le maintien de la fonction urinaire et sexuelle ncessite de prserver linnervation autonome (Grade B). Aprs amputation abdomino-prinale du r ectum, la colostomie iliaque gauche dfinitive demeure la rfrence. L es techniques de co lostomie prinale pseudo-continente et de graciloplastie dynamise sont des alternatives en cours dvaluation. Elles ont comme avantage principal de mieux respecter limage corporelle mais doivent tre rserves d es patients jeunes, motivs et capables de procder des irrigations prinales (grade C).

Place du traitement localLa slection dune tumeur pour une exrse locale se fait sur les donnes du toucher rectal et de lEER, plus performante que le toucher rectal pour lvaluation propratoire de lextension de la tumeur dans la paroi rectale (T1 vs T2) et de lextension ganglionnaire (grade C),


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dautant que lutilisation de sondes de 15 MHz et plus permet de prciser le degr dinfiltration muqueuse et sous-muqueuse (m+sm1 versus sm2+sm3). Le groupe de travail retient comme indication possible dune exrse locale les tumeurs uTIS ou uT1 N0. Bien quil ny ait pas dans la littrature de donnes sur la taille maximale de la tumeur, le groupe de travail recommande de ne raliser une exrse trans-anale que pour des tumeurs infrieures 3 cm dans leur plus grand diamtre. Lexrse doit tre monobloc, macroscopiquement complte, passant en zone de muqueuse macroscopiquement saine. Elle doit intresser en profondeur toute lpaisseur de la paroi du rectum. Elle doit tre adresse lanatomopathologiste pingle sur un support rigide. Il est recommand que le degr denvahissement de la sous-muqueuse (sm1, 2, ou 3 ) soit prcis dans le compte rendu anatomopathologique. La rsection endoscopique par la technique de mucosectomie, sous rserve quelle soit faite monobloc, est un traitement possible pour les tumeurs TIS ou T1sm1. Aprs exrse locale dune tumeur comportant des facteurs histopronostiques dfavorables, il est prfrable de raliser une exrse rectale complmentaire dont les rsultats en termes de survie sont suprieurs ceux de la chirurgie de rattrapage pour rcidive (grade C). Cette exrse rectale complmentaire est recommande en prsence des critres suivants : o exrse incomplte du fait de lenvahissement de la tranche de section ; o envahissement en profondeur de la couche profonde de la sous-muqueuse (T1sm3) ou de la musculeuse (T2) ; o prsence demboles vasculaires et/ou lymphatiques (Grade C). Aprs exrse locale dune tumeur rectale T1 de bon pronostic (sm1, bien diffrencie, sans emboles veineux ou lymphatiques), ni la radiothrapie ni la radiochimiothrapie namliorent le contrle local et la survie. Inversement, aprs exrse locale dune tumeur T1 haut risque de rcidive, la radiothrapie et la radiochimiothrapie amliorent le contrle local, le taux de rcidive locale devenant infrieur 20 % (grade C). Il est cependant recommand de privilgier une exrse rectale demble ou complmentaire immdiate dont les rsultats sont meilleurs Pour les tumeurs envahissant la partie moyenne de la sous-muqueuse (T1sm2), le groupe ne peut recommander dattitudes standards, les diffrentes options (surveillance ou e xrse rectale complmentaire) devant tre discutes au cas par cas en RCP et avec le patient. La radiothrapie et la radiochimiothrapie post opratoire de rattrapage ne sont pas recommandes en cas d e tumeur T2 dont le traitement de rfrence est une proctectomie complmentaire immdiate. Elle peut tre cependant propose chez des patients dont lesprance de vie est courte ou dont le risque opratoire dune exrse rectale est important. La radiothrapie endocavitaire ou interstitielle est un traitement possible des tumeurs uT1N0, avec des rsultats quivalents ceux dune exrse transanale.

Comment prendre en charge les cancers du rectum avec mtastases synchrones ?Il y a trs peu de donnes dans la littrature sur cette situation non exceptionnelle, et ceci explique quil ny ait pas dattitude standard. La prise en charge de ces patients doit donc tre discute au cas par cas en Runion de Concertation Pluridisciplinaire (RCP). Il convient de distinguer deux situations diffrentes selon que les mtastases sont ou non rscables.

1.6.1.1 Mtasta ses rscabl esEn cas d e mtastases hpatiques rscables, aucun essai contrl na valu lintrt d un traitement no-adjuvant et les conclusions des quelques tudes rtrospectives sont discordantes. Pour les cancers du rectum T1-T2 N0 M1 avec mtastases rscables, le groupe de travail recommande de faire la rsection rectale sans traitement no-adjuvant.


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Pour les cancers T3 Nx M1 demble rscables (mobiles au toucher rectal et/ou marge circonfrentielle suprieure 1 mm lIRM) avec mtastases rscables, aucune attitude standard ne peut tre recommande. Les options sont : une exrse rectale sans traitement no-adjuvant suivie ou non de chimiothrapie, une radiothrapie courte dlivrant 5x5 grays en une semaine suivie dune exrse ellemme suivie ou non de chimiothrapie, une chimiothrapie premire courte (3 mois maximum) suivie dune exrse chirurgicale, une radiothrapie longue dlivrant 45 grays en 5 semaines associe une chimiothrapie vise systmique suivie dune exrse chirurgicale ; Pour les cancers du rectum T3-T4 Nx M1 fixes ou avec une marge circonfrentielle 1 mm l IRM, avec mtastases rscables, le groupe de travail suggre de faire une radiothrapie longue associe une chimiothrapie vise systmique suivie dune exrse rectale vise curative en fonction de la rponse tumorale.

La rsection simultane dun cancer du rectum et de mtastases hpatiques synchrones est faisable, avec une morbidit faible, dans des quipes entranes, et ch ez des patients slectionns. Elle est discuter chaque fois que la morbidit opratoire attendue parait faible. Elle est contre-indique en cas dintervention en urgence, dune chirurgie rectale ou hpatique complexe. En cas de rsection diffre des mtastases, une chimiothrapie dintervalle peut tre propose. Son indication doit tre discute au cas par cas en RCP.

1.6.1.2 Mtasta ses non rs cabl esEn dehors de locclusion, une simple colostomie de drivation est inefficace sur les symptmes de la tumeur rectale dans plus de 90% des cas : elle nest donc pas recommande (grade C). La rsection chirurgicale du rectum v ise palliative permet dobtenir la rsolution des symptmes lis la tumeur du rectum dans plus de 95% des cas au prix dune mortalit et dune morbidit opratoire leves. La radiochimiothrapie dune part et les traitements locaux dautre part permettent dobtenir la rsolution des symptmes lis la tumeur du rectum dans plus de 80% des cas avec une faible morbidit (grade C) Ces trois options thrapeutiques nont jamais t compares. En cas de cancer du rectum symptomatique avec mtastases synchrones non rscables, il est justifi de discuter au cas par cas de ces diffrentes options. En labsence de complications relevant de la chirurgie ou dun traitement endoscopique, le groupe recommande en premire intention de raliser une radiothrapie couple une chimiothrapie vise systmique. Si le cancer du rectum est asymptomatique, la rsection premire du rectum naugmente ni la survie long terme, ni le taux de rscabilit des mtastases, compare une chimiothrapie premire. Dans cette situation, le groupe recommande une chimiothrapie de premire intention puis dadapter la thrapeutique la rponse la chimiothrapie. En cas de mtastases hpatiques synchrones symptomatiques avec altration de ltat gnral (grade OMS 2) le groupe de travail recommande de dbuter rapidement une chimiothrapie.

Traitement adjuvant- Aprs lintervention, le dossier du patient doit tre revu en RCP avec le CRO complet et le compte-rendu anatomo-pathologique. Le groupe de travail recommande que le traitement adjuvant des cancers du haut rectum soit identique celui des cancers du clon. Pour les cancers du moyen et du bas rectum, les indications de traitement adjuvant diffrent selon quun traitement no-adjuvant a t ralis ou non. Chez les patients oprs aprs un traitement noadjuvant (ypTNM), le groupe ne peut recommander de traitement standard dans cette indication. Les deux options possibles sont labstention thrapeutique ou l a chimiothrapie. Il ny a pas dindication pour une radiothrapie adjuvante, mme aprs rsection R1 ou R 2. Linclusion dans les essais thrapeutiques est recommande dans cette situation. ONCOMIP | Groupe 3 Colon Rectum | Avril 2011

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Pour les patients nayant pas reu de traitement noadjuvant (pTNM), lindication varie selon le type de lexrse : en labsence dexrse optimale, une radiochimiothrapie adjuvante est recommande pour les tumeurs pT3-T4 ou pN1-2 (grade A) ; - Aprs une exrse optimale ; aucun traitement adjuvant nest recommand en cas dexrse R0 dune tumeur pT1-3 N0. en cas dexrse R0 dune tumeur pT4 ou pN1-2, le groupe ne peut recommander de traitement standard. Les options sont labstention thrapeutique, la chimiothrapie ou la radiochimiothrapie. en cas dexrse R1 ou R2, une radiochimiothrapie post-opratoire est recommande quelque soit le type de lexrse.

Mtastases hpatiques d'origine colorectale:1.7 Arbres

Cancers Colorectaux Mtastatiques SynchronesBILAN Local : cf cancers M0 BILAN Gnral : TDM Thorax/abdomen/pelvis IRM Hpatique si doute TEP si rsection envisage ACE ; CA 19.9Discussion de la rscabilit des mtastases en RCP Si doute : RCP de recours

Mtastases rscables R0

Mtastases non rscables

Rscabilit demble et de classe I

Rscabilit limite ou de classe II

Tumeur primitive asymptomatique

Tumeur primitive symptomatique

RCP de recours

Rsection de la tumeur primitive et des mtastases hpatiques entour dune CT pri-opratoire

Chimiothrapie palliative premire

Traitement primitif Puis chimiothrapie

Rvaluation de rscabilit si rponse et bon tat gnral Il est recommand de discuter en RCP de recours les tumeurs rectales des tiers moyen et infrieur, localement volues, avec mtastases synchrones potentiellement rscables, qui posent un problme spcifique de stratgie

Corrections Avril 2011


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Mtastatiques Hpatiques des Cancers ColorectauxBILAN : TDM Thorax/abdomen/pelvis IRM Hpatique si doute TEP si disponible rapidement ACE ; CA 19.9

Discussion de la rscabilit des mtastases en RCP

Rscable demble

Douteux

Non rscable demble

Classe I

Classe II

Potentiellement rscable si rponseRCP de recours

(sites multiples : tat gnral altr)

A priori jamais rscable

Discussion RCP

Exrse entoure dune CT pri-opratoire

Chimio dinduction Embolisation portale Hpatectomie en 2 temps +/- radiofrquence

Chimiothrapie palliative Rvaluation systmatique rgulire Progression

Discussion RCP

Discussion RCP

2me ligne Essai Thrapeutique



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1.8 Bilan prthrapeutiqueCette actualisation 2010 des recommandations FFCD reprend les conclusions de la Confrence de Consensus de 1998 (1), des Recommandations pour la Pratique Clinique (ANAES) en vue de la prise en charge des mtastases hpatiques des cancers colorectaux de 2003 (2), et des Standards-Options-Recommandations (SOR) de 20 04 (3, 4), + Thsaurus national de cancrologie digestive dcembre 2009. Au moindre doute diagnostique, une preuve histologique de la mtastase devra tre obtenue. Bilan dextension (5) Examen clinique complet comportant : Scanner thoraco-abdomino-pelvien IRM hpatique TEP scan TR, palpation des aires ganglionnaires et valuation de ltat gnral avec injection, si possible hlicodal ou multibarrettes. Il est suprieur lchographie (grade B) si scanner impossible (insuffisance rnale, allergie liode) ou insuffisant pour caractriser les lsions; si une exrse de mtastase est envisage (grade B), si cet examen est disponible et ne retarde pas la mise en uvre du traitement; si la prcdente date de plus de 3 ans et si une exrse de mtastase est envisage ; NFS, Plaquettes, Phosphatases alcalines, LDH totales, ACE et CA 19-9 (optionnel) en particulier si maladie non mesurable; par scanner si doute sur le pourcentage de foie sain restant aprs hpatectomie ; si abstention chirurgicale et doute diagnostique.

Coloscopie Biologie comportant

Volumtrie hpatique et tumorale Ponction biopsie percutane

Cancers pidmiologiquement associs : cf. cancers du clon non mtastatiques. Syndromes familiaux : cf. cancers du clon non mtastatiques.


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Bilan d'oprabilit Bilan en fonction de la consultation pr-anesthsique Bilan complmentaire selon chimiothrapie envisage

bilirubinmie avant prescription dirinotcan. protinurie des 24 h avant prescription de Bvacizumab. clairance de la cratininmie avant prescription de raltitrexed. ECG et si besoin consultation de cardiologie avant prescription de 5FU. Dtermination du statut K-ras Option : recherche dun dficit e n DPD avant utilisation des drivs de 5Fu et recherche dun polymorphisme de lUGT1A1 avant utilisation de la campto. Dosage sanguin ralisable au laboratoire de pharmacologie auprs de M. chatelus.

1.9 SurveillanceAprs traitement curatif : Chez les patients capables de supporter une rintervention ou une chimiothrapie : Examen clinique tous les 3 mois pendant 3 ans puis tous les 6 mois pendant 2 ans. Scanner thoraco-abdomino-pelvien 3 m ois puis tous les 6 m ois pendant 2 a ns si mtastases hpatiques ou pulmonaires rsques. Coloscopie 3 ans puis tous les 5 ans si normale, - sauf si 3 adnomes ou plus dont un > 1 cm ou contingent villeux (contrle 1 an). - ou sauf si syndrome HNPCC (tous les ans). - ou si coloscopie initiale incomplte ou de mauvaise qualit. - Essai en cours : Prodige 13 Pendant le traitement palliatif avant chaque cure : - Examen clinique (poids, tat gnral, tolrance de la chimio) - NFS + Plaquettes (plus bilirubinmie si irinotcan; plus clairance de la cratinine si raltitrexed) tous les 1 3 mois : ACE ou CA 19-9 (optionnel), en particulier si maladie non mesurable tous les 2 3 mois (= 4 6 cures si /14j ou 3 4 cures si /21j) : Imagerie avec mesures uni ou bidimensionnelles gnralement par un Scanner avec injection (ou chographie par le mme oprateur si examen contributif et hors essai thrapeutique)



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1.10 TraitementCritres de rscabilit et doprabilit (2) La rsection chirurgicale, qui reste le seul traitement permettant des gurisons, doit toujours tre discute en runion de concertation pluridisciplinaire comprenant un chirurgien et un radiologue expriments en pathologie hpatique. Elle peut tre possible au niveau du foie, des poumons, et plus rarement des ganglions, du pritoine, du cerveau et des ovaires. La chirurgie des mtastases ne doit pas tre palliative : le principe est de ne laisser en place que du parenchyme sain (6). La discussion repose sur le rapport risque/bnfice de la chirurgie. En ce qui concerne les mtastases hpatiques ou pulmonaires, les critres sont (1, 3, 6) : le terrain : compatible avec anesthsie et rsection de mtastases. carcinologiques : pas de localisation tumorale extra-hpatique ou pulmonaire non rscable en totalit ; pas de progression sous chimiothrapie anatomiques : pour les lsions hpatiques, e nvahissement vasculaire (pdicule portal, veines sus-hpatiques), et localisation permettant de laisser un parenchyme avec sa propre vascularisation et son drainage biliaire; techniques : possibilit de laisser en place un volume rsiduel > 40 % 25% de foie sain en fonction de la qualit du parenchyme. Au terme du bilan concernant la rscabilit des mtastases hpatiques, localisation la plus frquente, on peut dfinir 2 niveaux de difficults et des critres carcinologiques pronostiques pjoratifs (6) : tableau 1. Tableau 1. Mtastases hpatiques : classement des niveaux de difficults et critres carcinologiques pronostiques pjoratifs (6) Rscabilit de classe I : vidente par une hpatectomie classique (4 segments ou moins, laissant plus de 40% de parenchyme rsiduel) Rscabilit de classe II : possible par une hpatectomie complexe ou trs large (plus de 4 segments) requrant une procdure difficile et/ou risque (par exemple hpatectomie centrale sous exclusion vasculaire, hpatectomie droite largie, reconstruction vasculaire) Rscabilit impossible : atteinte des 2 pdicules portaux, atteinte dun pdicule portal et de la VSH controlatrale, atteinte des 3 VSH Critres carcinologiques pronostiques pjoratifs : taille > 5 cm, nombre > 3, caractre bi lobaire, ganglion pdiculaire envahi, taux dACE anormal



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Mtastases hpatiques rscables (1, 3, 6, 7) Recommandations chirurgicales : Principes Lintervention dbute par lexploration complte de la cavit abdominale puis lexploration visuelle et manuelle du foie complte par une chographie. Tout ganglion suspect doit tre prlev La chirurgie dexrse des mtastases hpatiques doit enlever de manire radicale toutes les mtastases individualises sur le bilan morphologique pr-opratoire complt par une chographie per-opratoire. Rsection seulement si une exrse complte (R0) est possible, ou R1 de ncessit (ex : contact vasculaire). Les techniques d'hpatectomie dpendent de la taille, du nombre et de la topographie des mtastases. Lexrse doit se faire si possible : avec une marge de scurit de foie sain d'au mieux un cm et dau moins 5 mm (niveau de preuve C) ; en cas de mtastases manquantes aprs CT il est recommand que la rsection hpatique intresse le site initial de la lsion disparue (si possible techniquement). en limitant les pertes sanguines (utilisation des clampages vasculaires) ; en conservant le maximum de tissu sain. En cas de mtastases synchrones la tumeur primitive : rsection hpatique 2 3 mois aprs lexrse colique sauf si mtastase connue en pr-opratoire, daccs facile avec exrse mineure (classe I) et tumeur primitive non complique = > rsection en un temps avec lanastomose digestive avant lhpatectomie. En cas de mtastases pulmonaires rscables associes : dbuter par l'exrse hpatique puis rsection pulmonaire 2 3 mois plus tard. (niveau C) En cas de rscabilit de classe II : prise en charge dans un centre expriment (accord dexperts) En cas dadnopathie pdiculaire ou coeliaque : si rscabilit de classe I chirurgie avec curage ; si rscabilit de classe II, la chirurgie nest pas recommande (niveau C). Les localisations cliaques et rtro pritonales sont pjoratives et doivent se discuter mme si leur rscabilit est de classe 1.

Options Laparoscopie avec cho-laparo si forte suspicion de non rscabilit ou de carcinose (niveau D) Embolisation portale droite pr-op (7, 8) si hpatectomie droite avec volume du foie gauche restant < 25% (si entre 25% 40% discuter au cas par cas) ; dlai de 30 45 jours entre lembolisation et hpatectomie ; - compte tenu du risque de croissance tumorale dans le foie non embolis, une chirurgie en 2 temps ou un traitement par radiofrquence des lsions du futur foie restant est conseille (9) (niveau de preuve C) ; Hpatectomie en 2 temps Destruction par radio-frquence (10, 11) per-op ou per-cutane complmentaire de la chirurgie pour des lsions < 3 cm et plus de 1cm des voies biliaires (niveau de preuve D).



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Traitement noadjuvant et adjuvant Recommandations hors essaisChimiothrapie (no) adjuvante : Lutilit dune chimiothrapie pr-opratoire (no-adjuvante) avant exrse de mtastases juges rscables est assise par lessai EORTC 40983 : la SSP 3 ans passe de 28,1 36,2 mois. P = 0.04, HR 0,77 (0,6 1) chez patients ligibles au TTT. En pratique cette CT :

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pour les rscabilits de classe I, la chimiothrapie pr opratoire est recommande mais peut tre optionnelle si mtastase unique de petite taille (infrieure 3 cm). Dans ce cas l'approche chirurgicale premire peut tre valide sur la crainte de la disparition de la mtastase sous chimio (situation difficile de " missing metastase "), de la difficult rsquer un segment hpatique en l'absence de cible, et d'arguments scientifiques en faveur de la chirurgie premire dans cette indication.

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est recommande si rscabilit de classe II et/ou critres carcinologiques pjoratifs : IRIFU2 (ou FOLFIRI) ou F OLFOX4 pendant 2 3 mois puis rvaluation en runion de concertation pluridisciplinaire (accord dexperts) L'utilit d'une CT post-opratoire adjuvante aprs rsection est dmontre par un essai contrl prospectif: Lessai 9002 de la FFCD, publi en 2006 (13), a montr une rduction du risque de rcidive aprs la rsection complte des mtastases. Une mta-analyse avec un essai canadien a montr un bnfice de survie globale (14). Recommandations

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chimiothrapie post-opratoire adjuvante par LV5FU2 (+/- oxaliplatine) pendant 6 mois (Grade A) ou par la CT dinduction ayant permis la rscabilit en fonction de lintensit de la rponse, de la toxicit cumulative et des suites post-opratoires (accord dexperts). Pour les patients ayant bnfici dune CT propratoire < 6 mois il est recommand de poursuivre la mme CT en postopratoire pour une dure totale, pr et post CT de 6 mois. Option: chimiothrapie intra-artrielle hpatique post-opratoire (centres expriments, niveau de preuve C) couple une chimiothrapie systmique.

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Si la rsection est R1 (rsidu mtastatique microscopique) : CT post-op 4 6 mois par FOLFOX 4 Mtastases extra-hpatiques rscables

Recommandations chirurgicales : (grade B) Pour les mtastases pulmonaires les indications sont les mmes que pour les mtas hpatiques : Chirurgie seulement si exrse complte possible (mtastasectomie ou lobectomie aprs thoracotomie ou sternotomie). Pour les mtastases ovariennes : une ovariectomie peut tre propose mme sil existe dautres mtastases extra ovariennes non rscables compte tenu de la chimio rsistance de ces lsions (avis dexperts). Traitements adjuvants : Chimiothrapie post-opratoire adjuvante par FOLFOX 4 pendant 6 mois ou par la CT dinduction ayant permis la rscabilit en fonction de lintensit de la rponse, de la toxicit cumulative et des suites post-opratoires (Options, accord dexperts) CT intrapritonale (CIP) +/- hyperthermie (CHIP) (15-17) aprs rsection complte dune carcinose pritonale isole ou de mtastases ovariennes chez un malade sans insuffisance viscrale, en bon tat gnral et dans les centres expriments (grade B).Corrections Avril 2011


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Une radiothrapie post-opratoire est recommande aprs rsection de mtastases crbrales. Mtastases non rscables Il est prouv que la CT systmique retarde l'apparition des symptmes, amliore la qualit de vie (18, 19) mme chez les sujets gs (20), et allonge la dure de survie : allongement mdian d'environ 6 mois dans les essais cliniques base de 5FU, de 10-12 mois pour ceux utilisant loxaliplatine ou lirinotcan associs au 5FU (bi-thrapie), de 15 mois pour ceux planifiant deux bithrapies ou associant chimiothrapie et biothrapie (21-29). Il est prfrable de dbuter la chimiothrapie ds le diagnostic sans attendre le stade symptomatique (30). Les indications et l'valuation des CT sont au mieux discutes en Runion de Concertation Pluridisciplinaire : en cas de rgression tumorale, il faut toujours voquer la possibilit d'une rsection (7). En effet, seule la rsection chirurgicale permet la gurison de patients mtastatiques et doit toujours tre discute. La CT sera arrte en cas de toxicit importante, de progression tumorale ou d'altration de l'tat gnral (OMS 3 ou 4). Il est prouv qu'aprs progression tumorale, une CT de 2e ligne par irinotcan augmente la dure et la qualit de vie (31,32). Les chimiothrapies de 3e ligne ont t peu values. La survie des patients parat cependant proportionnelle au nombre de lignes quils ont pu recevoir. A) Quels patients traiter ? Les indications sont discuter en fonction du terrain, de l'tat gnral, du volume tumoral et de l'existence d'une cholestase qui conditionnent efficacit et toxicit. Une tude prospective FFCD d'une srie de mtastases hpatiques non rsques avait permis de diffrencier trois groupes pronostiques (33) en fonction de ltat gnral (grades OMS) et du dosage srique des phosphatases alcalines. Dans une vaste tude rtrospective multicentrique publie en 2002, reprenant les donnes recueillies lors dtudes de phase II et III testant une chimiothrapie b ase de 5FU, deux groupes de patients ont t constitus (34). Le premier (2549 patients) a permis la recherche de facteurs pronostiques (tude multivarie), le second (1276 patients) a p ermis de tester la pertinence des 4 paramtres retenus dans la premire phase : tat gnral (grade OMS), phosphatases alcalines, nombre de sites envahis et leucocytose. Trois catgories de patients ont t ainsi spares (tableau 2). Dans le groupe 3, si une chimiothrapie est dcide, une association incisive sera choisie (bithrapie, avec oxaliplatine ou irinotcan en fonction de la prsence ou non dun ictre) car il nest pas certain que les patients puissent bnficier dune seconde ligne (avis dexperts). Tableau 2. Classement pronostique des cancers colorectaux mtastatiques (34) OMS Groupe 1 Groupe 2 ou Groupe 3 ou ou 0-1 0-1 >1 0-1 >1 >1 Nombre de Sites envahis 1 >1 1 1 >1 1 Phosphatases alcalines < 300 U/L < 300 U/L < 300 U/L > 300 U/L < 300 U/L < 300 U/L Leucocytes < 10 000/l < 10 000/l < 10 000/l < 10 000/l < 10 000/l > 10 000/l 6,4 mois Mdiane de survie 14,7 mois 10,5 mois


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Recommandations La mise en uvre d'une chimiothrapie est recommande (grade B) dans les conditions suivantes : - sans attendre qu'apparaissent des symptmes, - dose adapte la tolrance, - preuve anatomo-pathologique formelle de cancer au moins sur la tumeur primitive, - patient alit moins de 50 % de la priode diurne (tat gnral OMS 0, 1 ou 2), - patient inform du traitement avec bnfices, contraintes et effets secondaires potentiels, - mtastases non rscables, - pas de dfaillance viscrale grave - utilisation de la classification pronostique de Khne et al (34) incluant ltat gnral, le nombre de sites mtastatiques, le taux de leucocytes et de phosphatases alcalines (tableau 2) Pour les patients gs de plus de 75 ans, la mise en uvre d'une chimiothrapie est recommande aprs valuation griatrique laide doutils standardiss et concertation incluant des griatres, dans les conditions suivantes (accord dexperts): - si fonctionnellement indpendant et sans comorbidit - si dpendant avec 1 ou 2 comorbidits si lesprance de vie est > lvolution spontane du cancer Lefficacit doit tre value aprs 2 3 mois de traitement : - en cas de rponse ou de stabilit : chirurgie rediscuter ou pour suite de la chimiothrapie si reste non rscable - en cas de progression : arrt ou changement de protocole. B) Quel traitement de la tumeur primitive en cas de mtastases synchrones non rscables ? 1) Tumeur Colique La rsection de la tumeur primitive tait un facteur pronostique favorable dans la srie prospective de la FFCD (33), mais cette attitude n'est pas valide par une tude randomise. Recommandations a) Si la tumeur primitive est symptomatique (anmie, stnose) : chirurgie ou prothse endoscopique (si stnose sans anmie) b) Si la tumeur primitive est asymptomatique : discuter au cas par cas en RCP en fonction de facteurs pronostiques (tat gnral, nombre de sites mtastatiques, taux de Phosphatases alcalines, taux de leucocytes): soit CT (2 3 mois), puis discussion en fonction de l'efficacit de la CT, de l'tat gnral et du site des mtastases contrle local + progression mtastatique : CT de 2e ligne ou soins palliatifs ; contrle local + rgression ou stabilit mtastatique : poursuite de la CT ou chirurgie de la tumeur primitive + si possible des mtastases puis chimiothrapie (+/- cathter pour CT intra-artrielle hpatique si mtastases hpatiques isoles, en centre spcialis : bnfice non prouv) ; progression locale et gnrale : chirurgie de confort la demande (rsection ou colostomie) ou prothse endoscopique et/ou CT de 2e ligne ; soit chirurgie premire (+/- cathter pour CT intra-artrielle hpatique si mtastasesONCOMIP | Groupe 3 Colon Rectum | Avril 2011

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hpatiques isoles en centre spcialis), puis CT. 2 ) Cancers non rscables lors d'une premire intervention CT par FOLFOX4 ou 6 ou Folfiri ou IRIFU2 puis rintervention si rponse (second look). 3 ) Tumeur rectale Recommandations Pour ces tumeurs de mauvais pronostic court terme, le traitement aura pour but de maintenir la qualit de vie des patients en vitant si possible la fois une volutivit pelvienne douloureuse et une chirurgie mutilante type amputation abdomino-pelvienne. Si tumeur symptomatique : - soit RT ou coagulation (laser ou pl asma argon), prothse endoscopique (si ple infrieur plus de 6 cm de la marge anale) ou colostomie puis RT + CT - soit exrse suivie de CT - soit RT pr-opratoire courte (25 grays en 5 fractions), puis chirurgie une semaine aprs. - Soit chimiothrapie associant 5FU, acide folinique et oxaliplatine ou irinotcan, visant une efficacit symptomatique sur la tumeur, puis 4 8 s emaines plus tard chimio-radiothrapie avec une chimiothrapie non seulement radio-sensibilisante, mais efficace sur les mtastases (par exemple LV5FU2 ou FOLFOX4, accord dexperts), puis poursuite de la chimiothrapie. Chirurgie locale et des mtastases rediscuter en cas de rponse. Si tumeur non symptomatique : chimiothrapie visant une efficacit sur l'volution mtastatique et locale, si tat gnral OMS < 3, puis valuation aprs 2 mois - si contrle local + progression mtastatique : soins palliatifs ou CT de 2me ligne - si contrle local + rgression ou stabilit mtas : poursuite de la CT ( chirurgie discuter au cas par cas) - si progression locale : lectro ou photo coagulation puis stomie ou prothse si chec ou radiothrapie aux symptmes. C) Quelle chimiothrapie ? 1. Molcules cytotoxiques :

- Associations 5FU-Acide Folinique : l'essai FFCD-GERCOD 9101 a montr que le

LV5FU2 tait plus efficace et surtout moins toxique que le FUFOL faible ; il est un peu plus astreignant mais possible en ambulatoire avec un infuseur (48 heures) ou une pompe portable. Le schma simplifi du LV5FU2 (35) n'est pas valid par un e ssai randomis dans cette indication. A noter qu'il n'y a pas de diffrence significative d'activit et de toxicit entre les formes racmique (d-l) et lvogyre (l) (Elvorine*) de l'acide folinique (36). essai. Parmi les 2 e ssais vs LV5FU2, lessai anglais (MRC06) montre un t aux de rponse et une survie globale similaires, une survie sans progression diminue (5 vs 6 mois), une mortalit en rapport avec le traitement augmente (4 vs 0%) (37) ; les rsultats de lessai franais (FFCD 9601) ne sont pas encore connus. LassociationCorrections Avril 2011

- Raltitrexed (Tomudex*) : plus pratique et aussi efficace que le FUFOL, sauf dans un


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raltitrexed-oxaliplatine (TOMOX), dans un essai de Phase II franais (FNCLCC) a permis dobtenir 60 % de rponses (38).

- Oxaliplatine (Eloxatine*) : associ au 5FU et l'acide folinique, est plus efficace que

le FUFOL chronomodul (39) et le LV5FU2 (23) en terme de rponse objective et de survie sans progression, sans bnfice significatif sur la survie globale. Mais, dans ces tudes, des cross-over taient possibles ; lutilisation de loxaliplatine tait un facteur pronostique favorable en multivari. La toxicit est plus importante, mais naltre pas la qualit de vie. montrent quen premire ligne mtastatique, lassociation 5FU-AF-CPT11 est suprieure au 5FU-AF en terme de rponse, de survie sans progression et de survie globale, au prix dune toxicit accrue, mais avec un allongement du temps sans dtrioration de la qualit de vie.

- Irinotcan (Campto*) : 2 tudes rcentes, europenne (22) et amricaine (40),

-

(capcitabine ou Xeloda*, UFT* et acide folinique) : la capcitabine a t compare au FU-FOL dans 2 tudes de premire ligne (41, 42) : leur analyse poole montre que ce prcurseur oral du 5FU augmente significativement le taux de rponse (22 vs 13%) mais pas la survie sans progression, ni la survie globale ; les neutropnies et les mucites grade 3-4 sont moins frquentes, mais le syndrome main-pied est augment. LUFT (+ AF per os) a montr dans 2 tudes (43, 44) des rsultats similaires au FUFOL, avec une rduction des neutropnies et des mucites. Les autres molcules sont en cours dvaluation.

2. Thrapies cibles (ou biothrapies) : Le Bvacizumab, anticorps monoclonal anti-VEGF, a montr son intrt dans le cancer colorectal mtastatique la suite de la publication dune tude de phase II randomise portant sur 104 patients avec un b nfice sur la survie globale de lassociation Bvacizumab/5FU acide folinique par rapport au 5FU acide folinique seul (27). Une tude de phase III portant sur 815 patients en bon tat gnral (OMS 0 ou 1) a compar lIFL lIFL/Bvacizumab en 1re ligne mtastatique avec une amlioration significative de la rponse objective, de la survie sans progression, et de la survie globale (20,3 versus 15, 6 mois). Dans cette tude, les patients prsentant une maladie cardio-vasculaire significative ne pouvaient pas tre inclus et la vigilance sur les effets secondaires va simposer lors de lutilisation de cet anti-corps chez des malades prsentant des comorbidits (28). En seconde ligne aprs association dirinotcan et de 5FU, le Bvacizumab haute dose (10 mg/m_/15 jours) e n association au FOLFOX4 a permis, dans une tude publie sous forme dabstract (29) dobtenir une survie globale de 12,5 mois versus 10.7 mois (p < 0.0024) pour le FOLFOX 4 seul. Une neurotoxicit accrue a t observe (grade 3 : 15 % versus 8.4 %), mais elle pouvait tre lie un pl us grand nombre de cycles reus. Le Cetuximab (Erbitux), anticorps monoclonal anti EGF-R, est indiqu en association au CPT11 chez les patients progressant sous CPT11 et dont la tumeur est EGF-R + ( au moins une cellule marque en immunohistochimie). Un essai de phase II randomis retrouvait un meilleur taux de rponse (23 versus 11%) et une meilleure survie sans progression avec lassociation Cetuximab-CPT11 par rapport au Cetuximab seul (26). Mais on ne peut affirmer ce bnfice de survie aprs une seule tude et de phase II (grade C). Depuis, dautres tudes, en cours, combinent le Cetuximab soit loxaliplatine soit lirinotcan en 1re ligne mtastatique (grade C)Corrections Avril 2011


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Le Panitumumab (Vectibix) anticorps monoclonal anti EGFr humanis est indiqu en monothrapie pour le traitement des patients atteints de cancer colorectal mtastatique exprimant l'EGFR et prsentant le gne KRAS non mut (type sauvage), aprs chec des protocoles de chimiothrapie base de fluoropyrimidine, oxaliplatine et irinotcan. Une tude de phase III randomise avec BSC (best supportive care) vs BSC a montr une amlioration de la survie sans progression (8 mois vs 7,3)(XX). Cette seule tude ne permet pas daffirmer un bnfice. Par ailleurs, une tude du statut K ras est ncessaire avant administration. Mtastatique en association avec un schma Folfox (Etude PRIME) AMM en attente pour son utilisation en premire ligne Pour les agents anti EGFR : Une tude de la mutation k-RAS est recommande avant la mise en traitement, une analyse du statut k ras chez les patients a montr labsence de rponse pour ceux prsentant une mutation de k Ras. D/ autres modalits de CT :

- CT intra-artrielle hpatique (CTIA) : il n'est pas prouv qu'elle allonge la survie

par rapport la CT systmique par 5FU (45). La toxicit hpatique et biliaire est frquente avec le FUDR (46). Des essais sont en cours avec une CTIA combine une CT systmique et utilisant loxaliplatine. Cette technique est rserver aux centres expriments et ne peut tre recommande en routine. rponses (47). Un essai rcent de lEORTC comparant FOLFOX 4 et 5FU-AFOXALIPLATINE chronomodul na pas montr davantage de la chimiothrapie chronomodule (48). diminution des toxicits et augmentation des rponses (phase II (49) et phase III (50)). Son efficacit par rapport aux CT non adaptes au dosage srique de 5FU n'est pas valide par un essai randomis et l'intrt en termes de rapport cot-efficacit reste valuer.

- Chrono-CT : Cette technique diminuerait la toxicit du 5FU et augmenterait les

- CT adapte par la pharmacocintique : voie d'investigation prometteuse avec

- CT adapte au polymorphisme de lUGT1A1 pour ladaptation posologique delIrinotcan (essai en cours) E/ Stratgies thrapeutiques :

-

Il a t suggr par deux essais (22, 40) que dbuter par une bithrapie allonge la survie. Une troisime tude, publie uniquement sous forme dabstract, na pas montr de dsavantage en survie pour les patients traits par LV5FU2 en premire ligne (50). Lemploi systmatique de traitements de 2 et 3 ligne peut d onner un a ussi bon rsultat avec une toxicit plus faible, un cot moins lev et moins de contraintes pour les patients quune bithrapie demble. Cest lhypothse qui fonde lessai FFCD 2000-05 (cf. plus bas).

Recommandations hors essais Le jury de la Confrence de Consensus de 1998 a recommand le choix d'un protocole de chimiothrapie peu toxique et ralisable en ambulatoire (1) avec arrt ou changement de protocole en cas de progression tumorale aprs 2 3 mois. Ces recommandations doiventCorrections Avril 2011


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tre interprtes en tenant compte des 3 publications rcentes concernant les bithrapies (22, 23, 40). Mtastases sans espoir de rscabilit ultrieure : on a le choix entre monothrapies et bithrapies et lassociation chimiothrapie-biothrapie :

Monothrapies Capcitabine (Xeloda) ou UFT + acide folinique per os.

- Prcurseurs oraux du 5 FU : - LV5FU2 - raltitrexed (Tomudex*) : si antcdents de toxicit grave sous 5FU ou cardiopathie ; -

adapter les doses la clairance de la cratinine ; antidote = acide folinique. Irinotcan (Campto*) : il peut tre utilis en monothrapie en cas de contre-indication au 5FU.

Bithrapies

- LV5FU2 Irinotcan (Campto*) (IRIFU2 ou FOLFIRI) : contre-indication si hyper -

bilirubinmie, risque de toxicit accru si mauvais tat gnral, ge > 7 5 ans ou antcdent de radiothrapie pelvienne, prudence si colectomie totale. LV5FU2-oxaliplatine (Eloxatine*) (FOLFOX4) raltitrexed-oxaliplatine (TOMOX) ou raltitrexed irinotcan (TOMIRI) en cas de contrindication au 5FU et si clairance de la cratinine normale.

Chimiothrapie et biothrapie

- LV5FU2 Bvacizumab : contre-indication en cas dartriopathie, de protinurie,

dinfarctus du myocarde < 6 mois. LV5FU2-Irinotcan Bvacizumab : contre-indication en cas dartriopathie, de protinurie, dinfarctus du myocarde < 6 mois et dhyper bilirubinmie

Mtastases la limite de la rscabilit : une bi ou tri thrapie est souhaitable si ltat gnral du patient le permet car lobjectif est un taux de rponse plus lev pour envisager une chirurgie (accord dexpert) ; 4 options possibles :

- LV5FU2-oxaliplatine (Eloxatine*) (FOLFOX4) - LV5FU2-irinotcan (Campto*) (IRIFU2 ou F OLFIRI) : contre-indication si hyper -

bilirubinmie, risque de toxicit accru si mauvais tat gnral, ge > 7 5 ans ou antcdent de radiothrapie pelvienne, prudence si colectomie totale. raltitrexed-oxaliplatine (TOMOX) : si contre-indication au 5FU et si clairance de la cratinine normale. Trithrapie cytotoxique (FOLFIRINOX ou FOLFOXIRI) ou bithrapie cytotoxique associe une biothrapie. Une rvaluation prcoce ds la 4me cure est recommande afin de rvaluer prcocement les possibilits chirurgicales.

5) Que faire en cas de progression sous CT ? La progression est dfinie par l'apparition d'une nouvelle lsion quelle que soit la rponse sur les autres cibles ou par l'augmentation > 25 % de la somme du produit des deux plus grands d iamtres d e chaque cible mesurable quelle que soit la rponse sur les autres (critres OMS), ou bien par laugmentation de plus de 20% de la somme du p lus grand diamtre de chaque lsion cible (critres RECIST).Corrections Avril 2011


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En seconde ligne, plusieurs CT contrlent temporairement la progression tumorale (environ 50 % des cas en phase II a) Irinotcan (Campto) : risque de toxicit accru si mauvais tat gnral, malade g, ictre ou antcdent de radiothrapie pelvienne (diarrhe, neutropnie, asthnie, alopcie). L'administration toutes les 2 semaines 180 mg/m2 associe au LV5FU2 amliore la tolrance par rapport une monothrapie 350 mg/m_ (54). b) Oxaliplatine (Eloxatine) : n eurotoxicit limitante cumulative gnralement rversible. Le schma optimal reste d terminer (130 mg/m2 toutes les 3 semaines, 85 ou 100 mg/m2 toutes les 2 semaines). c) Cetuximab (Erbitux) : indiqu en association au CPT11 chez les patients progressant sous CPT11 et dont la tumeur est EGF-R + ( au moins une cellule marque en immunohistochimie). d) Bvacizumab (Avastin ) haute dose (10 mg/m_/15 jours) en association au FOLFOX4 (une tude de phase III publie sous forme dabstract). Importante toxicit neurologique de grade 3 (15 %). e) 5FU continu : peu de rponses mais stabilisation dans 50 % des cas environ. f) Prcurseurs oraux du 5 FU (Capcitabine = Xeloda, UFT) : encore non valus dans cette indication, d'action thoriquement analogue celle du 5 FU continu. Recommandations hors essais : Traitement symptomatique ou CT discuter en fonction de ltat gnral (OMS < 2). a) si progression sous LV5FU2 ou raltitrexed ou prcurseurs oraux du 5 FU soit :

-

Irinotcan + LV5FU2 = IRIFU2 Irinotcan + LV5FU2 simplifi = FOLFIRI Oxaliplatine 85 ou 100 mg/m2 + LV5FU2 ou LV5FU2 simplifi / 14j = FOLFOX Oxaliplatine 130 mg/m2 + LV5FU2 (ou LV5FU2 simplifi) / 21j = ELOXFU3 Raltitrexed-oxaliplatine (TOMOX) (si contrindication au 5FU) Irinotcan en monothrapie (250 mg/m_ tous les 15 jours ou 350 mg/m_ tous les 21 j).

b) si progression sous oxaliplatine :

- irinotcan + LV5FU2 (IRIFU2) ou + LV5FU2 simplifi (FOLFIRI) - ou Irinotcan en monothrapie (250 mg/m_ tous les 15 jours ou 350 mg/m_ tous les -

21 j). ou 5FU continu (ou prcurseurs oraux du 5 FU, Xeloda ou UFT+ acide folinique) (si contre-indication irinotcan)

c) si progression sous irinotcan :

- FOLFOX : oxaliplatine 85 ou 100 mg/m2 + LV5FU2 ou LV5FU2 simplifi / 14j - FOLFOX 4 et Bvacizumab (Avastin, 10 mg/m_) - Cetuximab (Erbitux*) 400 mg/m2 puis 250 mg/m2 hebdomadaire plus irinotcan tous les 14 j si EGFr positif (une cellule au moins marque en immunohistochimie) (31). ou oxaliplatine 130 mg/m2 + LV5FU2 ou LV5FU2 simplifi / 21j = ELOXFU3 ou raltitrexed-oxaliplatine (TOMOX) (si contre-indication au 5FU)


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d) si progression sous irinotcan et oxaliplatine :

- Cetuximab (Erbitux*) 400 mg/m2 puis 250 mg/m2 hebdomadaire plus irinotcan tous -

les 14 jours si EGFR positif (une cellule au moins marque en immun histochimie (31). Possibilit dadministration bimensuelle du Cetuximab 500mg/m en association avec Irinotcan FOLFOX 4 et Bvacizumab (Avastin, 10 mg/m_)

g) si progression sous Irinotcan, Oxaliplatine et Cetuximab : Un simple traitement symptomatique est possible, chez les patients demandeurs, ne pouvant tre inclus dans un essai de phase I, on pourra proposer : - LV5FU2-mitomycine C - ou 5FU continu-mitomycine C - ou 5FU continu ou prcurseurs oraux du 5 FU (Xeloda, UFT+acide folinique) - ou mitomycine C en monothrapie. - Ou capcitabine-mitomycine

Carcinose pritonaleCarcinose pritonaleDcouverte Per Opratoire Schma Score PCI Score < 25 Score > 25Traitement palliatif Rsection en fonction symptmesPas localisations extra abdominales Pas M+ hpatiques non rscablesExclusions: Age 70 ans, OMS 2, comorbidits

Mtachrone

TDM thoraco Abdo Pelvis et TEP

Tumeur asymptomatique

Si Occlusion

Coelioscopie Score PCI

Pas rsection

Stomie sans rsection tumorale

Avis Centre de Recours CHIP (Essai Clinique)

25 Traitement Mdical

- Il existe un texte court de consensus international (Ann Surg Oncol 2006. DOI -

-

10.1245/s10434-006-9185-7). Il existe une possibilit de traitement curatif des carcinoses d'origine colorectale: l'exrse complte des lsions macroscopiques suivie d'une chimiothrapie intra pritonale avec hyperthermie (CHIP), puis d'une chimiothrapie systmique adjuvante. Cette prise en charge complexe ncessite un quipement spcifique et un plateau technique lourd.Corrections Avril 2011


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- La morbidit de cette technique tant leve, ce traitement ne peut s'adresser qu' des - En l'tat actuel des connaissances, une survie d'environ 30 % 5 ans peut-tre attendue malades l'tat gnral correct (OMS1, dont l'tendue de la carcinose est limite. pour les patients traits dans un but curatif. L'existence de mtastases extra-abdominales, mme rscables, est une contreindication l a CHIP. Dans le cas contraire, (y compris en prsence de mtastases hpatiques si elles sont rscables), une discussion en RCP dans un centre de recours est recommande. Consquences pratiques: o En cas de dcouverte en per opratoire d'une carcinose pritonale d'un cancer colique: un relev prcis des localisations pritonales doit tre fait et not dans le compte-rendu opratoire, au mieux l'aide du schma et du score de Sugarbaker (PCI index; cf. annexe 2). o Si la lsion primitive n'est pas symptomatique, et que le score P CI est infrieur 25, il est recommand de la laisser en place et d'adresser le patient dans un centre de recours spcialis, dans un dlai de moins de deux semaines. o Si la lsion primitive est symptomatique, une stomie de drivation, ou une rsection sans anastomose peuvent tre effectues. o Une carcinose limite ne doit pas tre rsque sans effectuer une chimio hyperthermie intra pritonale au cours de la mme intervention. o En cas de carcinose non rscable en totalit (score suprieur 25), une chimiothrapie palliative est propose, aprs discussion de ses modalits en RCP. o En cas de suspicion de carcinose lors de la surveillance d'un patient dj opr, un bi lan radiologique comprenant un s canner thoraco-abdominal et une scintigraphie au FDG (TEP scan) doit tre effectu avant discussion en RCP. o Une premire slection des patients pouvant relever d'une CHIP doit tre faite en RCP, tenant compte de l'ge ( 5-10 cm T4 > 10 cm

All sites: T1 2 cm T2 > 2 5 cm

Prognostic factors: site, size, mitotic rate Stage Grouping - Stomach

Stage Grouping - Small Intestine T1-2 N0 M0 T3 T1 T4 Stage IIIB T2, 3, 4 Stage IVAny T N1 M0 Any T Any N M1 Stage I Stage II Stage IIIA Mitotic rate Low Low High Low High Any Any

N0 M0 T3 T-2 T4 Stage IIIA T3 IIIB T4 Stage IVAny T N1 M0 Any T Any N

Stage IAT1-2 Stage 1B Stage II

M1

Mitotic rate Low Low High Low High High Any Any

Staging GI tract: Carcinoid: separate staging by site Small cell/large cell: stage as carcinoma Pancreas: stage as carcinoma Lung: stage as carcinoma Skin: separate classification for Merkel cell carcinoma

Carcinoids and Neuroendocrine tumours

Appendix T1 2 cm T2 > 2 4 cm; cecum T3 > 4 cm; ileum T4 Perforates peritoneum; other organs,structures Small Intestine T1 Lam propria/ submucosa and 1 cm T2 Muscularis propria or > 1 cm T3 Jejunal, ileal: subserosa. Ampullary, duodenal: pancreas or retroperitoneum` T4 Perforates serosa; adjacent structures

Carcinoids (NET) 7th edition Gastrointestinal

Stomach Tis < 0.5 mm confined to mucosa T1 Lam propria or submucosa & 1cm T2 Muscularis propria or > 1 cm T3 Subserosa T4 Perforates serosa; adjacent structures Large Intestine T1 Lam propria or submucosa or 2cm T1a 1 cm; T1b 1 to 2 cm T2 Muscularis propria or >2 cm T3 Subserosa, or pericolorectal tissues T4 Perforates serosa; adjacent structures

Carcinoids (NET) 7th edition Stage GroupsCarcinoid: Appendix Carcinoid: other GI sitesT1 T2 T3 T4 Any T

Stage I T1 Stage II T2, T3 N0 Stage III T4 Any T Stage IV Any T

N0 N0 N1 Any N M1 Very

Stage I Stage IIA IIB Stage IIIA IIIB Stage IVAny T Similar

N0 N0 N0 N0 N1 Any N M1


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Carcinoid

Appendix 7th editionT1 T2 T3

Carcinoma

T1 2 cm T2 > 2 4 cm; cecum T3 > 4 cm; ileum T4 Perforates peritoneum; other organs, structures N1 Regional Stage I T1 N0 Stage II T2, T3 N0 Stage III T4 N0 Any T N1 Stage IVAny T Any N M1 Based mainly on size

Submucosa Muscularis propria Subserosa, non-peritonealize periappendiceal tissues T4a Perforates visceral peritoneum/Mucinous peritoneal tumour within right lower quadrant T4b Other organs or structures N1 3 regional N2 > 3 regional M1a Intraperitoneal metastasis beyond right lower quadrant M1b Non-peritoneal metastasis Like colon, based on depth; includes goblet cell carcinoid

Appendix 7th edition Carcinoma (was part of colon classification)Colon - Rectum T4 Tumour directly invades other organs or structures and/or perforates visceral peritoneum T4a perforates visceral peritoneum T4b directly invades other organ or Structures M M1 Distant Metastasis: colon Distant metastasis M1a one organ M1b > one organ or peritoneum Changes from TNM 6 Appendix - Carcinoma: Separate mucinous from non mucinous carcinomas T4a Perforates visceral peritoneum/Mucinous peritoneal tumour within right lower quadrant Other organs or structures

T4b

M1a Intraperitoneal metastasis beyond RLQ M1b Non-peritoneal metastasis Changes from colon

Oesophagus 7th edition TNM definitions: AJCC = UICCTis T1 T2 T3 T4 Carcinoma in situ /High-grade dysplasia lamina propria or submucosa T1a lamina propria or muscularis mucosae T1b submucosa muscularis propria adventitia adjacent structures T4a pleura, pericardium, diaphragm, or adjacentperitoneum T4b other adjacent structures, e.g. aorta, vertebral body, trachea N0 N1 N2 N3 No regional lymph node metastasis 1 to 2 regional lymph nodes 3 to 6 >6 [N1 was site dependent] M - Distant Metastasis M1 Distant metastasis [M1a,b were site dependent] Changes from 6th edition


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Oesophagus 7th edition TNM definitions: AJCC = UICCStage IA Stage IB Stage IIA Stage IIB Stage IIIA T1 T2 T3 T1, T2 T4a T3 T1, T2 Stage IIIB Stage IIIC T3 T4a T4b Any T Stage IV Any T N0 N0 N0 N1 N0 N1 N2 N2 N1, N2 Any N N3 Any N M0 M0 M0 M0 M0 M0 M0 M0 M0 M0 M0 M1

Oesophageal Squamous Cell Carcinoma Prognostic Grouping [AJCC adds type, grade & site]T Stage Stage Stage Stage IA IB IIA IIB IIIA 1 1 2, 3 2, 3 2, 3 2, 3 1, 2 1,2 3 4a N 0 0 0 0 0 0 1 1 0 M 0 0 0 0 0 0 0 2 0 0 Grade 1,X 2,3 1,X 1,X 2,3 2,3 Any 0 Any Any Location Any Any Lower Upper, middle Lower Upper, middle Any Any Any Any

Major changes

Low Stages: AJCC not all = UICC.

Stages IIIA,B, C & IV: AJCC=UICC

Oesophageal Adenocarcinoma Prognostic Grouping [AJCC adds type & grade]Stage Stage Stage Stage Stage Stage IIIB, IIIC, & IV Low Stages: AJCC not all = UICC. AJCC=UICC IA IB IIA IIB IIIA T 1 1 2 2 3 (IIA) 1, 2 1,2 3 4a N 0 0 0 0 0 1 2 1 0 M 0 0 0 0 0 0 0 0 0 Grade 1,2,X 3 1,2,X 3 Any Any Any Any Any Stages IIIB, C & IV:

ONCOMIP | Groupe 3 Colon Rectum | Janvier 2011

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T1

Lamina propria, submucosa T1a Lamina propria T1b Submucosa T2 Muscularis propria T3 Subserosa (was T2b) T4a Perforates serosa (was T3) T4b Adjacent structures 1 to 2 nodes 3 to 6 nodes (was N1) 7 - 15 nodes (was N2) 16 or more (was N3)

Stomach 7th editionN0 N0 T1 Stage IIA T3 T2 T1 Stage IIB T4a T3 T2 T1 Stage IIIA T4a T3 T2 Stages IIIB, IIIC, IV... Stage IAT1 Stage IB T2 N1 N0 N1 N2 N0 N1 N2 N3 N1 N2 N3 Stages: most changed

N1 N2 N3a N3b

Changes from 6th edition

Colon - Rectum 7th editionT4 Tumour directly invades other organs or structures and/or perforates visceral peritoneum T4a perforates visceral peritoneum T4b directly invades other organ or structures Distant metastasis M1a one organ M1b > one organ or peritoneum N1 Metastasis in 1 to 3 regional lymph nodes N1a 1 node N1b 2 3 nodes N1c satellites in subserosa, without regional nodes* N2 Metastasis in 4 or more regional lymph nodes N2a 4 6 nodes N2b 7 or more nodes Basic categories unchanged Subdivisions expanded Changes from 6th edition

M1

Basic categories unchanged Subdivisions expanded

Colon - Rectum 7th editionStage 0 Stage I Stage II Stage IIA Stage IIB Stage IIC Tis T1, T2 T3, T4 N0 N0 N0 N0 N0 T3 T4a T4b Stage IIIC Changes from TNM 6 Stage III Any T Stage IIIA Stage IIIB N1-2 T1, T2 N1 T1 N2a T3, T4a N1 T2-T3 N2a T1-T2 N2b T4a N2a T3-T4a N2b T4b N1-2 Any T Any N M1 Any T Any N M1a Any T Any N M1a

N0 Basic categories unchanged Subdivisions expanded

Stage IV Stage IVA Stage IVB

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Extrahepatic bile ducts 7th editionProximal bile duct (New site) (right, left and common hepatic ducts) T1 Ductal wall T2a Beyond ductal wall T2b Adjacent hepatic parenchyma T3 Unilateral portal vein or hepatic artery branches T4 Main portal vein or branches bilaterally; N1 Regional STAGE GROUPS (Proximal) Stage I T1 N0 Stage II T2a-b N0 Stage IIIA T3 N0 Stage IIIB T1-3 N1 Stage IVA T4 Any N Stage IVB Any T Any N M1 Distal Extrahepatic Bile Ducts (from cystic duct insertion into common hepatic duct) T1 Ductal wall T2 Beyond ductal wall T3 adjacent organs T4 Celiac axis, or s

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