Regione Emilia Romagna Azienda Ospedaliera di Bologna Policlinico S. Orsola-Malpighi

Regione Emilia RomagnaAzienda Ospedaliera di BolognaPoliclinico S. Orsola-Malpighi

Dipartimento di Scienze Ostetriche Ginecologiche e PediatricheModulo di Oncoematologia Pediatrica e Terapia Cellulare

(Responsabile Prof. Andrea Pession)

Corso di Aggiornamento:

Biologia Clinica e Terapia delle Malattie Oncoematologiche Pediatriche

Sarcomi e NeuroblastomaDocente: Dott. Arcangelo PreteE-mail:[email protected]

Bologna, 28 Ottobre 2004

Sarcomi:Ossei Osteosarcoma Ewing’s Sarcoma Family Tumors

Ewing extraosseoTumore neuroectodermico primitivo periferico (pPNET)

Parti MolliRabdomiosarcomaSarcomi IndifferenziatiSarcomi dei tessuti molli non-rabdo


Definizione: Tumore maligno che prende origine dal tessuto mesenchimale primitivo da cui origina l’osso, caratterizzato dalla produzione di tessuto osteoide o di tessuto osseo immaturo da parte delle cellule neoplastiche stromali fusiformi.

OSTEOSARCOMA

Epidemiologia: 4-5 casi/anno/1.000.000 di soggetti in età inferiore a 15 anni.

60% dei tumori maligni dell’osso nelle prime due decadi di vita. 5% di tutti i tumori solidi dell’età pediatrica.

Picco di incidenza: seconda decade di vita.

Frequente come seconda neoplasia in soggetti trattati con radioterapia e/o agenti alchilanti. Predisposizione genetica in soggetti affetti da retinoblastoma.

Rientra nella Sindrome di Li-Fraumeni

OSTEOSARCOMA

0

5

10

15

20

25

30

1 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 70 75 80 85 90

Incidenza dell’Osteosarcoma per fasce di etàp

erce

ntu

a le

Età

8%

2%

2%

10%

3%

41%

21%

1%

2%

2%

9%

Frequenza relativa alle Frequenza relativa alle sedi di insorgenza sedi di insorgenza dell’Osteosarcomadell’Osteosarcoma

OSTEOSARCOMAPresentazione e storia naturale

Segni e Sintomi alla diagnosi:

- Dolore e tumefazione a livello del segmento osseo colpito e dei tessuti moli circostanti

- Presentazione metastatica nel 15-20% dei casi, frequente inoltre la presenza di foci micrometastatici multipli

- Sede elettiva di metastasi il (90%).

Fattori prognostici negativi: - Estensione della malattia, - Sede primitiva al tronco,- Elevati livelli di AP e LDH, - Sesso maschile, - Età <10 anni, - LOH di RB, - Sovraespressione di HER2

OSTEOSARCOMADiagnosi e Diagnosi differenziale

Diagnosi:Indagine anamnesticaEsame obiettivo con misurazione delle lesioni tumoraliEsami di laboratorio LDH, APEsami radiologici: Tumore primitivo: TAC/RMN e Scintigrafia Metastasi: - Rx e TAC del torace

- Scintigrafia ossea - Aspirato/biopsia midollare

Esplorazione chirurgica: Asportazione completa o biopsia incisionaleIstologia

Diagnosi differenziale:

Linfoma, Rabdomiosarcoma, Retinoblastoma, Neuroblastoma, Sarcoma di Ewing

SCINTIGRAFIA OSSEA

TECNEZIO 99 (MDP)

Importante per il rilevamento delle lesioni ossee

Mitosi frequenti, notevole pleiomorfismo cellulare

Varianti Istologiche:

O. CONVENZIONALE:

- OSTEOBLASTICO

- CONDROBLASTICO 92%

- FIBROBLASTICO

O. TELEANGECTASICO

O. A PICCOLE CELLULE

O. PAROSTALE 8%

O. PERIOSTEO

OSTEOSARCOMAIstopatologia

OSTEOSARCOMA

Terapia:

Chirurgia (conservativa quando possibile)

Chemioterapia (pre e postoperatoria)

Radioterapia (palliativa)

ISTITUTI ORTOPEDICI RIZZOLI - BOLOGNA

OSTEOSARCOMA LOCALIZZATO DELLE ESTREMITA’

PAZIENTI TRATTATI CON SOLA CHIRURGIA

1959-1971

N. Casi 107

Amputazioni 98%

SLM 10%

TTR: 7.1 m (2-38)

1972-1986

N. Casi 78

Amputazioni 88%

SLM 12%

TTR: 7.9 m (3-43)

1972-1982

N. Casi 278

Amputazioni 82%

SLM 44%

TRM 2%

TTR: 15 m (4-72)

PAZIENTI TRATTATI CON CHIRURGIA e CHEMIO POST

OPERATORIA

Negli anni ’80 la CT fu utilizzata pre operatoriamente per colpire eventuali microfoci metastatici e per ridurre la lesione primitiva e l’infiltrazione delle strutture vascolo-nervose e delle parti molli.

Ciò ha permesso di valutare l’efficacia della CT sul tessuto neoplastico asportato: il grado di necrosi tumorale è uno dei principali fattori prognostici nell’osteosarcoma.

La chemioterapia è efficaceLa chemioterapia è efficace

La sopravvivenza non è influenzata dalla La sopravvivenza non è influenzata dalla chemioterapia primariachemioterapia primaria

I migliori risultati sono riportati con l’ uso di: I migliori risultati sono riportati con l’ uso di: MTX, CDP, ADM e IFOMTX, CDP, ADM e IFO

L’ HDIFO in prima linea associato a MTX, CDDP e L’ HDIFO in prima linea associato a MTX, CDDP e ADM non sembra migliorare la prognosiADM non sembra migliorare la prognosi

OSTEOSARCOMA NON METASTATICO DELLE ESTREMITA’

ISTITUTI ORTOPEDICI RIZZOLI - BOLOGNA

OSTEOSARCOMA LOCALIZZATO DELLE ESTREMITA’

PAZIENTI TRATTATI CON CHEMIOTERAPIA ADJUVANTE O NEOADJUVANTE

1972-2000

N. Casi 1148

Amputazioni 26%

SLM a 5 aa 57%

RR 42%

TRM 2%

Analisi Univariata e Multivariata: p

Sesso femminile .007

Istotipo fibroblastico .0001

AP elevata .0001

Chirurgia limb salvage .0001

Chemioterapia neoadjuvante .0001

Risposta istologica alla chemio .0001

ISG/OS-1Studio prospettico randomizzato per il trattamento

dell’osteosarcoma non metastatico delle estremitàCoordinatore: Dott. Gaetano Bacci: Attivazione: 01-04-2001

DISEGNO DELLO STUDIO

Braccio A : MTX CDP ADM ± IFO

RANDOM

Braccio B : MTX CDP ADM IFO

Potere dello Studio : 80%Significatività : 0.05Differenza attesa < 15%N. pazienti necessari : 246 Tempo atteso di reclutamento : 5 anni

ISG/OS-1ISG/OS-1

Chemioterapia postoperatoriaChemioterapia postoperatoriaA M M P A M M P A M M P M M---------------------------------------------------------9 12 13 14 17 20 21 22 25 28 29 30 33 34 settimane

M = methotrexate 12 g/m2 P = cisplatino 120 mg/m2 A1 = adriamicina 75 mg/m2 A = adriamicina 90 mg/m2 I = ifosfamide 10 g/m2

A I M M P A I M M P A I M M P M M--------------------------------------------------------------------9 12 15 16 17 20 23 26 27 28 31 34 37 38 39 42 43 sett.

≥≥90%90%

<90%<90%

Braccio ABraccio AChemioterapia preoperatoriaChemioterapia preoperatoria

M P/A1 M P/A1

------------------------- Chirurgia0 1 4 5 settimane

ISG/OS-1

Dose cumulativa/m2

- - SUR 0-50% dopo metastasectomia e chemioterapia di II linea- Recidive: locali 5%, 95% a distanza (polmoni, raro ossa)

- Fattori prognostici (SLM a 5 aa):a.Sede Metastasi: polmoni 44% (a1); ossa 19% (a2)

b.Numero metastasi: 1-2 polmoni (b1); ossa (b2)c.Intervallo Dx-Rec: <1 aa 8% (c1); 2 aa 23% (c2); 3 aa 50% (c3); >3 aa 74% (c4)

Fasce di Rischio:Buono: a1+c3 SLM 72%Intermedio: a1+c2 SLM 41%Severo: a2+b2+c3 SLM 5%

OSTEOSARCOMA METASTATICO o IN RECIDIVA

INTENSIFICAZIONE DELLA CHEMIOTERAPIA CON RESCUE DI CSE AUTOLOGE

-EBMT- n° Pts 149- SLM a 5 aa 33% (consolidamento) vs 14% (dopo recidiva)- ELM a 5 aa 26% (singolo ciclo) vs (18%) HSD

-ISG-SSG-12 cicli di HD CBDCA+ETO+ rescue CSE+Chirurgia- n° Pts 32- RC 71%- RR 84% (intervallo medio 8 mesi)- SLM a 3 aa 12%Fattibilità+Efficacia ma di breve durata.

OSTEOSARCOMA METASTATICO o IN RECIDIVA

NUOVE STRATEGIE TERAPEUTICHE

Disease free survival

Cu

mu

lati

ve

Pro

po

rtio

n S

urv

ivin

g

0,0

0,1

0,2

0,3

0,4

0,5

0,6

0,7

0,8

0,9

1,0

0 6 12 18 24 30 36 42

Fagioli F. et al., JCO 2002

High-dose chemotherapy in the treatment of relapsed osteosarcoma.

New Therapeutic Approaches for Osteo

NST-ALLOGRAFT

Rationale Very poor prognosis of patients with multi-metastatic disease at diagnosis or relapse

Demonstration of a Graft versus Tumor (GvT) against Ewing Sarcoma cells.Aims

To improve DFSTo evaluate the presence and clinical relevance of GvT

P.G.M.DIAGNOSIS: FIBROBLASTIC OSTEOSARCOMA OF RIGHT DISTAL FEMOUR

I RELAPSE: LUNG METASTASES

II RELAPSE: MULTIPLE BONE LOCALIZZATIONS(tibia, pelvis, proximal femour, L4-L5, right elbow, orbit)

TREATMENT: MTX 12 g/m2 (2 CYCLES) CDDP 120 mg/m2 (2 CYCLES)

NON MYELOABLATIVE ALLOGENEIC TRANSPLANTATION

CONDITIONING: FLUDARABINE 120 mg/m2

CYCLOPHOSPHAMIDE 60 mg/Kg

GVHD PROPYLAXIS: CSA + MMF

CELLS INFUSED: 13.8 X 106 / kg CD34+

relapse

day +116pre-BMT

relapse

pre-BMT

day +116Fagioli F. et al, Haematologica 2003

Studio ISG - AIEOP

OSTEOSARCOMA AD ALTO GRADO DI MALIGNITÀ

CON RICADUTA AD ALTISSIMO RISCHIO

I I I I I I I I I I I 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10

CE CE

PBSC HDEC + PBSC HDEC + PBSC HDEC + PBSC

settimane

Paziente con fratello HLA identico

Paziente senza fratello HLA identico

Trapianto di cellule staminali emopoietiche non mieloablativo

12 cicli, di 5 giorni ciascuno, di IL-2 a basse dosi ogni 2 settimane

CE: Ciclofosfamide 4000 mg/m2; Etoposide 600 mg/m2

HDEC + PBSC: Etoposide 1800 mg/m2; Carboplatino 1500 mg/m2; infusione delle cellule staminali emopoietiche periferiche (PBSC) a 72 ore dal termine della chemioterapia

OSTEOSARCOMA CON RICADUTA

AD ALTISSIMO RISCHIO

L’intervento chirurgico verrà effettuato dopo la terapia di induzione o dopo le alte dosi di chemioterapia. Nei pazienti che riceveranno IL-2 il trattamento chirurgico verrà effettuato prima delle alte dosi.

OSTEOSARCOMA AD ALTO GRADO DI MALIGNITÀ CON RICADUTA

AD ALTISSIMO RISCHIO

Apertura dello studio: novembre 2002

12 pazienti registrati12 pazienti registrati

6 pazienti O.I.R.M. - Torino6 pazienti I.R.C.C. - Candiolo (TO)

età mediana all’ingresso in studio: 18 anni (8-29)

12 pazienti sono stati sottoposti a 2 CE

7 pazienti sono stati sottoposti a HDCT

5 PD

1 paziente è stato sottoposto a trapianto allogenico non

mieloablativo

5 pazienti sono stati sottoposti a cicli di IL-2

1 PD

Fuori protocollo

Fuori protocollo

PAZIENTESTATO POST

II°CESTATO POST

HDCTIMMUNO TERAPIA

STATO ATTUALE

BD PR PR

IL-2 (interrotta

per PD -9 mesi-)

VIVO-SD (15 mesi)

GF PD (2 mesi) / / DOD (7 mesi)VA PD (2 mesi) / / DOD (8 mesi)PR SD PD (3 mesi) / DOD (18 mesi)BS PD (2 mesi) / / DOD (4 mesi)

CS PR PRIL-2

(12 cicli)VIVO-RC (19 mesi)

CM

PR SD TMO DOD (14 mesi)

MM SD SDIL-2

(interrotta per PD)

DOD (8 mesi)

CMI PD (2 mesi) / / DOD (5 mesi)CG PD (2 mesi) / / VIVO-PR (16 mesi)

CMA PR SDIL-2

(10 cicli)VIVO-SD (10 mesi)

SD RC RCIL-2

(9 cicli)VIVO-RC (7 mesi)

chirurgia

RC o RP

Samarium pos



Trapianto di cellule staminali emopoietiche non mieloablativo

12 cicli, di 5 giorni ciascuno, di IL-2 a basse dosi ogni 2 settimane

I I I I I 0 1 2 3 4

CE CE

PBSC

settimane

Samarium neg

153 Sm-EDTMP + PBSC

HDEC+PBSC

PD

Samarium pos

Samarium neg

153 Sm-EDTMP+ PBSC

RP o RC

PD

FUORI PROTOCOLLO

Farmaco Attività Fase di studio Efficacia

Vinorelbina: Alcaloide della Vinca II ++ semisintetico

ET- 743: Alcaloide di origine marina II +/-

Topotecan: Inibitore della Topoisomerasi II -/+

Irinotecan: “ “ -Sandostatina: Inibitore di IGF-1 -

Dexverapamile: Calcio-Bloccante

L-MTP-PE: Immunostimolante

Imatinib (STI-571)Trastuzumab: Herceptin, MoAb per HER2 (sovraespersso in Osteo)

Ad-OC-E1a: Vettore retrovirale che penetra selettivamente nelle cellule tumorali ed induce lisi cellulare

OSTEOSARCOMA Nuovi Farmaci in Studio

Sarcomi:Ossei Osteosarcoma Ewing’s Sarcoma Family Tumors

Sarcoma di Ewing dell’ossoSarcoma di Ewing ExtraosseoTumore di Askin (tumore maligno a piccolea piccole cellule della regione toraco-polmonare)

Tumore neuroectodermico primitivoperiferico (pPNET)


Tumore a piccole cellule blu rotondeggianti, per il quale recenti evidenze immunocitochimiche, citogenetiche e molecolari indicano una origine istogenetica dalle creste neurali come per il Neuroblastoma

Epidemiologia: E’ il secondo per ordine di frequenza tra i tumori maligni dell’osso del bambino e dell’adolescente con un’incidenza di 2,1 casi/anno/1.000.000 di soggetti in età inferiore a 15 anni.

Picco di incidenza: Prima (25%) e seconda (65%) decade di vita.

Sarcoma di Ewing dell’osso

Sarcoma di EwingSarcoma di EwingGenetica

EWS-FLI1 t(11;22)(q24;q12) nel 90-95% dei casi EWS-ERG t(21;22)(q22;q12) nel 5-10% dei casi EWS-ETV1 t(7;22)(q22;q12) <1% dei casi EWS-EIAF t(17;22)(q12;q12) <1% dei casi EWS-FEV t(2;22)(q33;q12) <1% dei casi

Il prodotto di trascrizione dei geni ibridi è identificabile nel MO o nel SP mediante tecnica di RT-PCR e FISH.

Può pertanto essere utilizzato a scopo diagnostico e per il FUP.

Gli studi biologici e clinici non sono riusciti a definire in maniera conclusiva il valore della presenza di traslocato.

I tentativi di attribuire un significato prognostico e/o predittivo non sono concordanti.

Sarcoma di Ewing dell’osso

Istopatologia

Tipico indifferenziatoAtipico poco differenziato

Differenziato (pPNET)

ImmunoistochimicaNSE, S-100, Vimentina, Citocheratina, -2

microglobulina (HLA Class I Ag), CD99 (p30/32MIC2 glicoproteina di superficie).

5%

10%

20%

20%

2%

2%

24%

Frequenza relativa alle sedi di insorgenza del

Sarcoma di Ewing

Estremità: 57%

Asse centrale: 47%

10%

8%

2%

Sarcoma di EwingPresentazione e storia naturale

Segni e sintomi alla diagnosi:

- Dolore e tumefazione a livello del segmento osseo colpito dei tessuti moli circostanti e/o delle eventuali sedi di metastasi.

-Presentazione metastatica, singola o multipla nel 25% dei casi:

- Polmoni 38%

- Ossa 31%

- MO 11%

- Linfonodi 7%

- SNC <5%

Sarcoma di Ewing

DIAGNOSIIndagine anamnesticaEsame obiettivo con misurazione delle lesioni tumorali

Esami di laboratorio: non esistono marker specificiImmunoistochimica: CD99, Vimentina, Citocheratina, S-100, NSE, -2 microglobulina

Genetica: -RT-PCR e/o FISH per prodotto di traslocazione su SP, MO e tumore primitivo

Esami radiologici Tumore primitivo: Radiografia standard, TAC, RMN Metastasi: - Rx e TAC del torace

- Scintigrafia ossea - Aspirato/biopsia midollare

Esplorazione chirurgica Asportazione completa o biopsia incisionale

Sarcoma di EwingFATTORI PROGNOSTICI

Localizzati:Sede: Estremità vs sedi assialiVolume del T primitivo >100 mlEtà >10 anniElevati livelli di LDHMancata espressione di EWS-FLI1 t(11;22)(q24;q12) Risposta alla chemio: Grado di necrosi secondo Picci:

I povero: foci macroscopici di cellule tumorali vive II intermedio: foci microscopici isolati di cellule tumorali vive III buono: 100% di cellule tumorali necrotiche

Tipo di terapia: Chirurgia+Radio+Chemio vs Altro

MetastaticiSede del tumore primitivo: Estremità vs sedi assialiSede delle metastasi

- Polmone vs osso singolo- Osso singolo vs multiplo e/o MO

L’approccio più efficace è la terapia multimodale, L’approccio più efficace è la terapia multimodale, dove la chirurgia è preceduta e seguita da dove la chirurgia è preceduta e seguita da

chemioterapia e radioterapiachemioterapia e radioterapia

I migliori risultati sono riportati con l’ uso di: I migliori risultati sono riportati con l’ uso di: VCR, Doxo, Cy, ACT-D, + IFO e ETOVCR, Doxo, Cy, ACT-D, + IFO e ETO

SE-91 CNR 3y EFS=78%IESS-3 5y EFS=68%

Sarcoma di Ewing non Metastatico

ISG/SSG IIIISG/SSG III

Chemioterapia postoperatoria

VAdC VIAct EI VAdC VIAct EI VAdC VIAct EI

13 16 19 22 25 28 31 34 37 sett.

V =Vincristina, Ad = Doxorubicina, C =CiclofosfamideI = Ifosfamide, Act = Actinomicina D, E = Etoposide, BU = Busulfano, Mel = Melphalan

Picci II-IIICh Radic

Chemioterapia preoperatoriaChemioterapia preoperatoria

VAdC V VIAct V VAdC V EI Chirurgia

Istologia 0 1 2 3 4 5 6 7 8 11 12 sett.

Picci I o Picci I o non Chnon Ch

VAdC VI EI VAdC VIAct EI VAdC VIAct EI Radioterapia13 14 15 16 18 21 24 27 30 33 36 sett. Radioterapia

VAdC CE PBSCC VAdC CE BUMel

Picci II-IIIPicci II-IIICh non RadicCh non Radic

Chemioterapia induttivo/mobilizza

nte

HyperV

AdmC

CE+

G-CSF

CE+

G-CSF

CHIRURGIA

RADIOTERAPIA

VAdm

C

IfoE

VAdm

C

IfoE

Terapia locale del tumore primario HDCT

+CSEP

Terapia locale delle metastasi

Raccolta CSEP

G-CSF G-CSF

(G-CSF) (G-CSF) (G-CSF)

PROTOCOLLO AIEOP SE ‘93 AROUTLINE

HyperV

AdmC

(Raccolta CSEP)

BUSULFANO 4 mg/kg x 4 gg TCSEP

THIOTEPA 300

mg/mq/dieETOPOSIDE 800 mg/mq ev ic x 3

gg

PROTOCOLLO AIEOP SE ‘93 ARREGIME DI CONDIZIONAMENTO

R1:

1

Local Therapy: RT and / or OP

BM, stem cell harvest(MR, HR)

BM R2:

R3:

BM(at OP)

(+ LRad for lung mets.)

Bu-Mel (no LRad)

exper. HDT

EICESS 98 - Draft Version 16.12.97

1112

1314

2 3 4 5 6

Vcr: 1.5 mg/m²/d x 1d

Ifo9: 3 g/m²/d x 3d

Dox: 20 mg/m²/d x 3d

Eto: 150 mg/m²/d x 3d

All

Ran

dom

isat

ions

m

ust b

e pe

rfor

med

be

fore

trae

tmen

t sta

rts!

MRTCT chest

week 0 3 6 9 12 15 ~19 ~ 42~17

MRT(CT chest)

MRT(CT chest)

Ran

d

7

78

910

78

910

1112

1314

7


ActoD: 0.5 mg/m²/d x 3d

Cyc: 500 mg/m²/d x 3d

Consolidation R1


ActoD: 0.5 mg/m²/d x 3d

Ifo6 : 2 g/m²/d x 3d

Consolidation R2

Busulphan 4 mg/kg/d x 4d (AUC-adjusted)

Melphalan 30 mg/m²/d x 4d

Consolidation R3Induction

Chemioterapia induttivo/mobilizza

nte

HyperV

AdmI

CE+

G-CSF

CE+

G-CSF

CHIRURGIA

RADIOTERAPIA

VAdm

C

IfoE

VAdm

C

IfoE

Terapia locale del tumore primario HDCT

+CSEP

Terapia locale delle metastasi soprattutto polmonari

Raccolta CSEPa

G-CSF G-CSF


PROTOCOLLO ISG-SSG IV(no pelvi isolate)

OUTLINE

HyperV

AdmI

(Raccolta CSEPa)

BUSULFANO 4 mg/kg x 4 gg TCSEP

MELPHALAN 140 mg/mq

PROTOCOLLO ISG-SSG IVREGIME DI CONDIZIONAMENTO

10 casi su 11

SE ’93 ARISG/SSG

Pz arruolati 18 23

OS a 36 mesi 55.6% (33-78) 46.8% (6-88) eventi 8 5PFS a 36 mesi 44.4% (21-67) 36.9% (2-70) eventi 10 8

OS a 60 mesi 49.9% (34-64) _ eventi 23PFS a 60 mesi 39.1% (24-54) _ eventi 25OS a 96 mesi 39.2% (21-57) _ eventi 23PFS a 96 mesi 39.1% (24-54) _ eventi 25

AIEOP SE’93AR vs ISG-SSG IV OS e PFS (I.C. 95%)

PTS 962 p

Before 1990 vs After 1990 41% vs 27% <.001

Age <10<16 y vs >16 y 44% vs 28% <.005

Primary vs Relapse 47% vs 28% <.001

Local vs Metastatic 56% vs 40% .033

CR1 vs no CR 53% vs 22% <.001

Single vs Ripetitive 41% vs 30% .322

PB vs BM 42% vs 34% .004

BUMel vs BU vs TBI+ 60% vs 50% vs 33% .003

Sarcoma di Ewing Chemioterapia ad alte dosi con rescue di CSE

EBMT SURVEY Analysis (5 y OS)

New Therapeutic Approaches for HR-ES

NST-ALLOGRAFT

Rationale Very poor prognosis of patients with bone metastasis or multi-metastatic disease at diagnosis

High incidence of early relapses (40% at 12 months) after HDCT and stem cell rescue in CR patients too.

Demonstration of a Graft versus Tumor (GvT) against Ewing Sarcoma cells.


NST-ALLOGRAFT

Aims

To improve DFS in HR-ES patients with bone metastasis or multi-metastatic disease at diagnosis, adopting a multimodal first line protocol.

To evaluate the presence and clinical relevance of GvT toward residual disease after the first line treatment.

Terapia locale delle metastasi

G-CSF

PROTOCOLLO AIEOP/ISG VHROUTLINE

HDCT+

CSEP

CHIRURGIA

RADIOTERAPIA

VAdm

C

IfoE

VAdm

C

IfoE

Terapia locale del tumore primario


Chemioterapia induttivo/mobilizz

anteHyper

VAdm

I

CE+

G-CSF

CE+

G-CSF

Raccolta CSEPa

G-CSF

HyperV

AdmI

(Raccolta CSEPa)

L-PAM X 2

PROTOCOLLO AIEOP/ISG VHR



Trapianto di cellule staminali emopoietiche non

mieloablativo

Trapianto

autologo di PBSC

PROTOCOLLO AIEOP/ISG VHR


Vinorelbina: Alcaloide della Vinca II +/- semisintetico

ET- 743: Alcaloide di origine marina II +/-

Topotecan: Inibitore della Topoisomerasi II -/+

Irinotecan: “ “ -

Imatinib (STI-571)

Sarcoma di EwingNuove Terapie


IL-2

Rationale:Several in vivo and in vitro studies have shown tumor regression after rHuIL-2:

Increase CTLs activity.

Increase of cytolitic activity non MHC restricted and NK cells (CD3-/CD56+16+).

Increase of LAK activity.

Production of anti-tumor cytokine: INF, TNF.

New Therapeutic Approaches for HR-ESVACCINES

Sarcomas Specific Translocations for Immunotherapy

RationaleTumor specific fusion peptides as target for CTLs activity.Feasibility90% ES Family Tumors (ES & PNET) and 80% Alveolar RMS.Pre-clinical StudiesSpecific CTLs (CD8+) activity against fusion peptides (EWS-FLI-1 and EWS-ERG type, PAX3-FKHR) could be generated showing that such peptides could bind Class I MHC molecules.


VACCINESSCHEMATIC DESCRIPTION OF TARGETING

APC

MHC Class I

Endogenous protein

Golgi

Protea

si

ER

Transporter

CD8+CTL

Clin Orthop 2000, 373:25-31

New Therapeutic Approaches for HR-ESVACCINES

Animal Model

Ability to decrease or eradicate tumors.

Cytokines (IL-10, TGF, VEGF) mediated immunosoppression by tumor cells.

Debulking CT is mandatory but can induce significant T cell depletion.

Enhancement of T cell reconstitution (IL-2) is useful to maximize immunotherapeutic potentiality.


VACCINESOngoing Clinical Trials

• Phase II Pilot Study of Tumor Specific Peptide Vaccination

and IL-2 with or without Autologous T Cells Transplantation

in Pediatric Patients With Recurrent Sarcomas. (NCI-97-C-

0050J).

• Phase II Study of Autologous T Cells Transplantation With

Vaccine Driven Expansion of Anti Tumor Effectors Following

Cytoreductive Therapy in Patients With Metastatic Pediatric

Sarcomas. (NCI-97-C-0052K).


GENE THERAPY

• Adenovirus-mediated p53 gene inhibits human

saroma tumorogenicity (animal model)Cancer Gene Therapy 2000; 7(3):422-9.

• Insertion of IL-2 gene decrease tumorogenicity of

fibrosarcoma (animal model)Arch Immunol Ther Exp 1998; 46(4):259-65.


GENE THERAPY

• Inibition of EWS-FLI1 fusion protein by

antisense oligodeoxynucleotides (in vitro)J Neurooncol 1997; 31(1-2):9-16.

• HSV1-TK suicide gene transfer and GCV (in

vitro)Anticancer Res 1999; 19(1a):77-80.


Combined Therapy

• Irradiated IL-2 or IL-7 transfected transgenic ET

cell lines in nod/SCID mice significantly reduce

tumor growth

• Generation of EWS/FLI 1 presenting dendritic

cells and priming of T cells with EWS/FLI 1

presenting dendritic cells

New Therapeutic Approaches for HR-ESMeta-EICESS 2002 Pilot Study

• VIDE x 4 (PBSCC + CD34+ selection) VIE+RxT (local

control) x 2 + PBSCR HDC-ME HDC-TT

30° sett Sib or UD SCT 42°sett

Immunoterapia con cellule dendritiche e linfociti del

donatore stimolati con IL-2transgenic tumor cells o solo

IL-2

8 pazienti arruolati: 2 decessi per complicazioni dopo ME, 1 decesso dopo TT, 5 recidive (3 polmoni, 2 osso)

Sarcomi delle Parti MolliSarcomi delle Parti Molli

Gruppo Eterogeneo di Neoplasie

Sarcomi delle Parti MolliSarcomi delle Parti Molli

neoplasie di origine mesenchimaleneoplasie di origine mesenchimale

8 nuovi casi/anno/milione di bambini (< 15 8 nuovi casi/anno/milione di bambini (< 15 anni)anni)

Circa 100 nuovi casi/anno in ItaliaCirca 100 nuovi casi/anno in Italia

RABDOMIOSARCOMA (RMS)RABDOMIOSARCOMA (RMS)50-55% dell’intero gruppo50-55% dell’intero gruppoM/F = 1.4/1M/F = 1.4/170% dei pazienti ha meno di 10 anni, 70% dei pazienti ha meno di 10 anni, con un picco fra 2 e 5 annicon un picco fra 2 e 5 anni

Eziologia sconosciutaEziologia sconosciuta

SPM IstologiaSPM Istologia

a prognosi favorevole:a prognosi favorevole: PNETPNET

-- RMS a cellule fusate RMS a cellule fusate Ewing extra-osseoEwing extra-osseo

- RMS botrioide- RMS botrioide FibrosarcomaFibrosarcoma

a prognosi intermedia:a prognosi intermedia: MPNST o Schwannoma MPNST o Schwannoma malignomaligno

- RMS embrionale - RMS embrionale Sarcoma sinovialeSarcoma sinoviale

a prognosi sfavorevole:a prognosi sfavorevole: EmangiosarcomaEmangiosarcoma

- RMS alveolare- RMS alveolare Sarcoma epitelioideSarcoma epitelioide

- RMS solido - alveolare- RMS solido - alveolare SPM alveolareSPM alveolare

Altri SPM Altri SPM

RabdomiosarcomaRabdomiosarcoma Non RabdomiosarcomaNon Rabdomiosarcoma

Rabdomiosarcoma

MorfologiaMorfologiatumore a piccole cellule rotonde blu

con differenziazione in senso muscolare (rabdomioblasti, striature trasversali

citoplasmatiche,…)

ImmunoistochimicaImmunoistochimicaidentifica proteine muscolo-specifiche

(desmina, actina, vimentina, mioglobina, …)

RMS E ben differenziatoRMS Embrionale

Sede %

Orbita 10

Testa - collo parameningei 21

Tratto genito - urinario 23

Arti 14

Altre sedi 22

(tronco, torace, addome, pelvi)

Metastasi:

polmone, linfonodi, ossa, midollo osseo, SNC

RabdomiosarcomaRabdomiosarcomaSedeSede

Testa - colloTesta - colloMassa asintomatica, segni di aumentata pressione intracranicaMassa asintomatica, segni di aumentata pressione intracranica (vomito, cefalea)(vomito, cefalea)

- Orbita: - Orbita: ProptosiProptosi, tumefazione palpebrale, , tumefazione palpebrale, paralisi paralisi oculareoculare, diminuzione del visus, diminuzione del visus

- Naso-faringe: ostruzione nasale, epistassi, rinolalia, - Naso-faringe: ostruzione nasale, epistassi, rinolalia, paralisi dei nervi craniciparalisi dei nervi cranici

- Seni paranasali: dolore, sinusite, - Seni paranasali: dolore, sinusite, paralisi dei nervi paralisi dei nervi cranicicranici

- Collo: disfagia, posizione anomala- Collo: disfagia, posizione anomala

- Orecchio: massa polipoide, otalgia, otite media, - Orecchio: massa polipoide, otalgia, otite media, secrezioni ematiche, secrezioni ematiche, paralisi dei nervi craniciparalisi dei nervi cranici

- Laringe: raucedine, tosse stizzosa, infezioni- Laringe: raucedine, tosse stizzosa, infezioni

RMS RMS segni e sintomi in rapporto alla sedesegni e sintomi in rapporto alla sede

TroncoTronco Massa generalmente indolenteMassa generalmente indolente

AddomeAddome Massa indolente, Massa indolente, ascite, ostruzione gastrointestinale e ascite, ostruzione gastrointestinale e urinariaurinaria

Tratto genito-Tratto genito- urinariourinario Massa, ematuria, infezione, Massa, ematuria, infezione, ritenzione urinaria, perdite ematiche vaginali, ritenzione urinaria, perdite ematiche vaginali, tumefazione tumefazione testicolaretesticolare generalmente non dolente generalmente non dolente

ArtiArti Massa generalmente indolente spesso Massa generalmente indolente spesso con con linfoadenopatia satellitelinfoadenopatia satellite

(in corsivo sono indicate le manifestazioni maggiormente significative)

RMS RMS segni e sintomi in rapporto alla sedesegni e sintomi in rapporto alla sede

(119 bambini affetti da SPM inclusi nei protocolli RMS79 e RMS88)

- - Sospetta infezioneSospetta infezione1414

- Ritardo nel chiedere la consulenza- Ritardo nel chiedere la consulenza medica da parte della famigliamedica da parte della famiglia 9 9

- Prolungata osservazione della massa- Prolungata osservazione della massa da parte del curanteda parte del curante2121

- Precedente trauma cui è stata imputata la lesione- Precedente trauma cui è stata imputata la lesione 77

- Diagnosi istologica errata- Diagnosi istologica errata1010

TotaleTotale 6161

SPM SPM Cause di ritardo di diagnosiCause di ritardo di diagnosi

RabdomiosarcomaRabdomiosarcoma

DIAGNOSIDIAGNOSI

Indagine anamnesticaEsame obiettivo con misurazione delle lesioni tumorali

Esami di laboratorio: non esistono marker specificiGenetica: -t(2;13)(q35;q14)

-PAX3/FKHR (up-regulator of c-MET expression: Tkr

-Over expression di IGF-2 e di IGFBP-5-Alterazione di p53

Esami radiologici Tumore primitivo: TAC/RMN ed ecografia Metastasi: - Rx e TAC del torace

- Scintigrafia ossea - Aspirato/biopsia midollare- Rachicentesi (se segni di infiltrazione

SNC)


Rabdomiosarcoma

FATTORI PROGNOSTICI

Età Età (> o < 10 anni)

SedeSede(profonda vs superficiale)

IstologiaIstologia(Alveolare o Indiff. vs Embrionale)

Estensione del tumoreEstensione del tumore- Dimensioni del tumore - Invasività del tumore (T)

- Interessamento dei linfonodi regionali (N)- Presenza di metastasi (M)

Sarcomi delle parti molliSarcomi delle parti molli Fasce di RischioFasce di Rischio

Chirurgia non mutilanteChirurgia non mutilante

Asportazione radicale alla diagnosi Asportazione radicale alla diagnosi in casi selezionatiin casi selezionati

Chemioterapia “preoperatoria”Chemioterapia “preoperatoria”

Radioterapia in accordo ai fattori di rischioRadioterapia in accordo ai fattori di rischio

Terapie di salvataggio e Terapie di salvataggio e intensificazione terapeuticaintensificazione terapeutica

Sarcomi delle parti molliSarcomi delle parti molli Principi di trattamentoPrincipi di trattamento

Basso Rischio (G1): Basso Rischio (G1): Tumore localizzato, completamente asportato, con Tumore localizzato, completamente asportato, con linfonodi indennilinfonodi indenni

Rischio Standard (G2): Rischio Standard (G2): Tumore macroscopicamente asportato ma con Tumore macroscopicamente asportato ma con residui microscopiciresidui microscopici

Alto Rischio (G3): Alto Rischio (G3): Tumore incompletamente asportato, con residui Tumore incompletamente asportato, con residui macroscopicimacroscopici

G(4): Tumore metastatico alla diagnosiG(4): Tumore metastatico alla diagnosi

Rabdomiosarcoma non Rabdomiosarcoma non metastaticometastatico

Clinical TrialsClinical Trials

PAN- EUROPEAN COPERATIONformer CWS

studies

“German”

CWS - 96

#

“same”protocols Italian

ICG/RMS-96

Former RMS

studies

Similar protocol structure

SIOP MMT - 95 ##

Former MMT studies

# Inc. Austria, Sweden, Poland, Hungary, parts of Switzerland

## Inc. UK, France, Spain, Portugal, Netherlands, part of other countries

RMS 96Schema n. 1. PIANO TERAPEUTICO GENERALE PER RMS E SPM CHEMIOSENSIBILI

C

H

I

R

U

R

G

I

A

BASSO RISCHIO

RISCHIO

STANDARD

ALTO RISCHIO

NO RT

VA VA VA VA

RT

IVA2 IVA2 IVA2 IVA2 IVA2 IVA2 IVA2 IVA2 IVA2

CEpV

IVA2

settimane

1 4 7 9 10 13 16 19 22 25

IVAd

randomIVA2

IVA2 IVA2 IVA2IVAd IVAd IVA2

CEpV CEpVIVE IVE IVEIVA3IVA3

Protocollo RMS96 Protocollo RMS96

1 gennaio 1996 - 31 gennaio 20041 gennaio 1996 - 31 gennaio 2004

Pazienti EligibiliPazienti Eligibili

428428

RabdomiosarcomaRabdomiosarcoma

246246SPM no RMSSPM no RMS

182182

Protocollo RMS96 Protocollo RMS96

RabdomiosarcomaRabdomiosarcoma246 pazienti246 pazienti

RMS BotrioideRMS Botrioide 1919 7.7%7.7%RMS LeiomiomatosoRMS Leiomiomatoso 11RMS EmbrionaleRMS Embrionale 157157 63.8%63.8%RMS AlveolareRMS Alveolare 6363 25.6%25.6%RMS nasRMS nas 44RMS PleomorfoRMS Pleomorfo 22

Protocollo RMS96 Protocollo RMS96 Basso RischioBasso Rischio

27 pazienti27 pazienti

2424 GU no VP (22 paratest.; 2 utero);GU no VP (22 paratest.; 2 utero);22 TC no PM;TC no PM;11 Altre sedi (Perianale);Altre sedi (Perianale);

2 / 27 eventi2 / 27 eventi1 lnf regionali (paratesticolo);1 lnf regionali (paratesticolo);1 RL (paratesticolo);1 RL (paratesticolo);

tutti vivi in RC (mediana follow-up 29 mesi)tutti vivi in RC (mediana follow-up 29 mesi)

Protocollo RMS96 Protocollo RMS96 RMS randomizzatiRMS randomizzati

139 pazienti139 pazienti

VAIAVAIA 7171

IRS IIRS I 44IRS IIIRS II 88IRS IIIIRS III 5959

CEVAIECEVAIE 6868

IRS IIRS I 55IRS IIIRS II 88IRS IIIIRS III 5555

RMS96 - Rabdomiosarcoma RMS96 - Rabdomiosarcoma Overall SurvivalOverall Survival

N.pz N. eventi a 3 aa a 5 aa244 26 86.90 (81.56-92.24) 82.75 (76.28-89.22)

RMS96 - Rabdomiosarcoma RMS96 - Rabdomiosarcoma Progression Free SurvivalProgression Free Survival

N.pz N. eventi a 3 aa a 5 aa243 57 66.52 (59.15-73.88) 65.58 (58.10-73.06)

RMS96 - Rabdomiosarcoma RMS96 - Rabdomiosarcoma PFS per Gruppo di RischioPFS per Gruppo di Rischio

N.pz N. eventi a 3 aa a 5 aaBasso 27 2 89.4 (6.4-100) 89.4 (76.4-100)Standard 53 3 90.3 (79.7-100) 90.3 (79.7-100)Alto 163 52 56.8 (47.6-66.0) 55.5 (46.1-64.8)

Basso Rischio

Alto Rischio

p=0.0003Rischio Standard

RabdomiosarcomaRabdomiosarcomaOverall SurvivalOverall Survival

Novembre 2003

RMS96

RMS88

RMS79

N.pazienti N. eventi % sopravv. a 5 anniRMS79 133 58 62 (54 -71)RMS88 215 60 76 (70 - 81)RMS96 233 24 81 (73 - 88)Totale 581 142

p=0.0017

High-Risk Group

Objective: To improve outcome in this group of patients using a randomized investigation on

1) the value of early intensification with Doxorubicin

2) the role of low-dose “maintenance” chemotherapy

Endpoints for both randomizations are:a) primary: 3-year EFSb) secondary: response to initial treatment (9th wk)

and 5-yr OS

The doxorubicin question - I

IFO + DoxoIFO + Doxo - IRS phase II window (metastatic RMS): - IRS phase II window (metastatic RMS): 63%63%

CR+PRCR+PR

DoxoDoxo - SFOP window study (high-risk RMS): - SFOP window study (high-risk RMS): 65% CR+PR65% CR+PR

Doxo important in the treatment of osseous Ewing’s and PNETDoxo important in the treatment of osseous Ewing’s and PNET

Ewing trials meta-analysisEwing trials meta-analysis ((Smith et al. J Natl Cancer Inst 1991):Smith et al. J Natl Cancer Inst 1991):

Doxo in every course better than alternating Doxo with ACTDoxo in every course better than alternating Doxo with ACT

Doxo is one of the most effective drugs against STS in adultsDoxo is one of the most effective drugs against STS in adults

Very effective drug against soft tissue sarcoma !Very effective drug against soft tissue sarcoma !

Weeks 1 2 3 4 5 6 7 9

IFO3 g/m2

VCR1.5 mg/m2

ACT1.5 mg/m2

Evaluation of response

IVADo combination

DOXO30 mg/m2

SURGERY

A

SURGERY

B

SURGERY

C

Radiotherapy

Radiotherapy

IVVVADo

IVVVADo

IVADo

IVVVA

IVVVA

IVA

CRor PR

wks 1 4 7 10 13 16 19 22 25

IVADo

IVA

IVA

IVA

IVA

IVA

random

IVA

2nd line treatment + RTSD

IVA

IVA

IVA

IVA

IVA

High-Risk Group treatmentHigh-Risk Group treatment

Maintenace chemotherapy in RMS

Two aspects:Two aspects:

a) duration of chemotherapya) duration of chemotherapy

b) chemotherapy dosesb) chemotherapy doses

Intensive CT has improved the survival of patients with localized RMS

Minimal residual disease after CR remains a major obstacle to any increase in cure rate.

Group IV - CWS studyGroup IV - CWS study

SUR Group IV CWS 04/95-12/00Vollst. Zensiert n=62

YEARS

SU

R

0,1

0,2

0,3

0,4

0,5

0,6

0,7

0,8

0,9

1,0

0 1 2 3 4 5 6 7 8

Log Rank Test: p<.2Cox F-Test: p<.005

Oral Therapy CWS; n=31; 5 yr SUR 55% (±11%)HD CWS; n=31; 4 yr SUR 22% (±9%)

CycloCyclo

step 1 step 2 step 3 step 4Vinorelbine 15 20 25 30 mg/mq in 5-10 min.Cyclophosphamide 25 25 25 25 mg/mq/day p.o.

VinorelbineVinorelbine

days 1 8 15 21 28/1 8 15 21 28/1

days 1 8 15 21 28/1 8 15 21 28/1

Vnl/Cyclo Feasibility StudyVnl/Cyclo Feasibility Study

days 1 8 15 21 28/1 8 15 21 28/1

PTS 533 p

Age 3-10 y vs >10 y 41% vs 18%<.001

Primary vs Relapse 32% vs 25%.092

Local vs Metastatic 44% vs 26%.092

CR1 vs no CR 40% vs 17%<.001

Single vs Ripetitive 29% vs 29%.787

BM vs PB 32% vs 29%.293

Melphalan+vs TBIvsothers 33% vs 29% vs 22%.533

RABDOMIOSARCOMA METASTATICO ALLA DIAGNOSI Chemioterapia ad alte dosi con rescue di CSE


RMS99-4

wks 1 4 7 10 13 16 19 2225

RADIOTHERAPYOR

SURGERYIVVVADo

IVVVADo

IVADo

EDXVP-16

TTL-

PAM

EDXTT

L-PAM

Maintenance Chemotherapy


PAX-FKHR: specific peptide pulsed Pilota dendritic cell vaccination

Farnesyltransferasi inhibitor: Xenograft

Irinotecan: Antiangiogenesi II ++/-

Topotecan: “ II ++/-

OSTEOSARCOMA Nuovi Farmaci in Studio

NEUROBLASTOMA

NeuroblastomaNeuroblastoma

Neoplasia che trae origine dalle cellule della Neoplasia che trae origine dalle cellule della cresta neurale primitivacresta neurale primitiva

E’ il tumore solido extracraniale più comune E’ il tumore solido extracraniale più comune dell’infanzia 13,1 nuovi casi/anno/milione di dell’infanzia 13,1 nuovi casi/anno/milione di bambini (< 15 anni) in Italiabambini (< 15 anni) in Italia

Circa 90 nuovi casi/anno in ItaliaCirca 90 nuovi casi/anno in Italia

Eziologia sconosciutaEziologia sconosciuta

NeuroblastomaNeuroblastomaGenetica

Familiare nel 1-2% dei casi si trasmette in maniera autosomica dominante con penetranza incompleta

Citogeneticamente caratterizzato da delezione di 1p, 11q e unbalanced gain di 17q

La delezione di 1p è presente sotto forma di LOH nel 35%dei tumori primitivi spesso associato ad amplificazione di N-myc

Amplificazione della parte distale del braccio corto di cr2 in corrispondenza del quale è situato N-myc presente in circa il 25% dei NB soprattutto nelle forme avanzate ma anche in un 5-10% di bassi stadi

Prognostic factor Favorable UnfavorableClinical factorsStage 1,2,4S 3,4Age <365 days >365 daysTumor markersFerritin Low HighLDH Low HighNSE Low HighHistology Favorable UnfavorableBiologic FactorsMYCN oncogene Normal Copy AmplifiedDNA index >1.0 (hyperdiploid) 1.0 (diploid)Chromosome 1p Normal DeletionChromosome 17q Normal GainTrkA expression High LowTrkC expression High LowTrkB expression High/FLCD44 expression High LowMRP expression Low HighVascularity Low High

Prognostic factors in neuroblastoma

Neuroblastoma

Morfologiatumore a piccole cellule rotonde blu

IstopatologiaNeuroblastoma, Ganglioneuroblastoma,

Ganglioneuroma(According to INPC che integra Shimada classificatiov)

Immunoistochimica

identifica proteine neurofilamentose (Sinaptofisina, NSE)

I segni e i sintomi del Neuroblastoma riflettono la sede della tumore primitivo e delle metastasi-Addome 65%- Torace 35%

-Sintomi legati al rilascio di epinefrina

- Horner Syndrome (Torace)

- Opsomyoclono (Paraneoplastica-Movimenti oculari e scatti)

- Vipoma (Paraneoplastica-diarrea, ipokaliemia e disidratazione)

Neuroblastomasegni e sintomi in rapporto alla sede

Neuroblastoma

DIAGNOSI

Indagine anamnesticiEsami di laboratorio: HVA/VMA urinari, Ferritina, NSE, LDH, Immunoistochimica GD2Biologioa Molecolare: Amplificazione N-myc, 1p LOH, TRKA, TH

MDR1, nm23, CD44Istologia Biopsia massa o osseaCitologia Aspirato midollare

Esami radiologici Tumore primitivo: TAC/RMN ed ecografia Metastasi: - Rx e TAC del torace

- Scintigrafia ossea - Scintigrafia con I-123-MIBG


International Neuroblastoma Staging SystemStage Definition1 Localized tumor with complete gross excision, with or

without microscopic residual disease; representative ipsilateral lymph nodes negative for tumor micrscopically (nodes attached to and removed with the primary tumor may be positive).

2A Localized tumor with incomplete gross excision; representative ipsilateral nonadherent lymph nodes negative for tumor microscopically.

2B Localized tumor with or without complete gross excision, with ipsilateral nonadherent lymph nodes positive for tumor. Enlarged contralateral nodes must be negative microscopically.

International Neuroblastoma Staging System

3 Unresectable unilateral tumor infiltrating across the midline,* with or without regional lymph node involvement; or localized unilateral tumor with contralateral regional lymph node involvement; or midline tumor with bilateral extension by infiltration (unresectable) or by lymph node involvement.

4 Any primary tumor with dissemination to distant lymph nodes, bone, bone marrow, liver, skin, and/or other organs (except as defined by stage 4S)

4S Localized primary tumor (as defined for stage 1, 2A, or 2B) with dissemination limited to skin, liver, and/or bone marrow+. Limited to infants <1 year of age.

PROTOCOLLI AIEOP RISULTATI TERAPEUTICI

PROTOCOLLO N. DI CASI OVERALL

SURVIVAL

P

NB 79-82 343 0.393 <0.01

NB 85-89 498 0.589

NB 92-95 564 0.636

Protocolli stadio 1-2

NB 79-82 77 0.857 0.29

NB 85-89 136 0.924

NB 92-95 228 0.916

Protocolli stadio 3

NB 79-82 76 0.408 <0.01

NB 85-89 96 0.667

NB 92-95 101 0.710

Protocolli stadio 4

NB 79-82 162 0.099 <0.01

NB 85-89 215 0.297

NB 92-95 185 0.327

Protocolli stadio 4s

NB 79-82 28 0.786 0.62

NB 85-89 51 0.804

NB 92-95 48 0.824

PROTOCOLLI COOPERATIVI AIEOP NEUROBLASTOMA

I a GENERAZIONE NB 79-80-82

induzione ~ 2 mesi chemioterapia a dosi standard

eventuale chirurgia differita

consolidamento chemioterapia a dosi standard fino a 1 anno alla dx: radioterapia locale

II a GENERAZIONE NB 85-89

induzione ~ 2 mesi chemioterapia a dosi standard stop

induzione ~ 2 mesi chemioterapia alte dosi


consolidamento : st. 3 in caso di residui chemioterapia ad alte dosi + radioterapia locale ( o I 131 MIBG)

st. 4 chemioterapia alte dosi + terapia mieloblativa e irradiazione corporea totale (ICT) con trapianto di midollo autologo

PROTOCOLLI COOPERATIVI AIEOP NEUROBLASTOMA

III a GENERAZIONE NB 92-95

St. 1-2 nessuna terapia

St. 3 Low-risk induzione chemioterapia a dosi standard

eventuale chirurgia differita Stop

St. 3 high-Risk- 4 induzione chemioterapia alte dosi


consolidamento : st. 3 se residui macroscopici hemioterapia + MIBG ( o RT)

st. 4 chemioterapia alte dosi + terapia mieloblativa no ICT ma Busulfano + trapianto CSE

Il CSS neuroblastoma nasce nel 1979 come gruppo coordinato da Bruno De Bernardi.

Dal 1979 al 2003 nel registro italiano sono stati reclutati più di 2100.

Dal gennaio 1995 è iniziata la collaborazione europea con il protocollo localizzato LNESG 9401(totale casi 905 di cui 26% italiani)

1999 STUDIO INFANT ( totale 624 casi arruolati, di cui 162 italiani)

2000 Protocollo UNRESECTABLE (totale 75 casi arruolati, di cui 16 italiani)

2002 protocollo ESIOP AR-01 (totale 237 casi arruolati , di cui 62 italiani)

ISTITUTO G.GASLINIISTITUTO G.GASLINI

Sospetto NB

Studio radiologico della massa Scintigrafia MIBGAspirato Midollare

AVMAOV

Sospetto NB “ rafforzato”Probabile:

NON METASTATICO

OPERABILE NON OPERABILE

CHIRURGIA +

ESTESA VALUTAZIONE BM

BIOPSIA +


METASTATICO

Condizioni cliniche “ discrete”

BM infiltrazione modesta

Condizioni cliniche “ precarie”BM infiltrazione massiva

BIOPSIA +


ESTESA VALUTAZIONE BM E STUDIO MYCN E DEL 1P

DIAGNOSI DI NB • Clinica• Chirurgico patologica• Biologica ISTITUTO G.GASLINIISTITUTO G.GASLINI

Età< a 12 mesi Protocollo:

INFANT 99.01

MYCNNON AMPLIFICATO

MYCNAMPLIFICATO

STADIO 1STADIO 2 O 3 R

( tumore asportato)

Stadio 2 U O 3 U( tumore inoperabile )

Stadio 4 ssenza metastasi SNC , PP, SCH

STADIO 4 CON METASTASI

SNC , PP, SCH

STADIO 2 E 3 STADIO 4

STADIO 4 SSTADIO 1

INTERIM LNESG

PROTOCOLLO INFANT NB 99.1CHIUSO

PROTOCOLLOINFANT

99.2

PROTOCOLLOINFANT

99.3

PROTOCOLLO INFANTNB 99.4

INTERIM LNESG

NO CHEMIO CHEMIO

STANDARDCHEMIO

STANDARDCHEMIO-ALTE

DOSINO CHEMIO

CHEMIO-ALTEDOSI


Età> a 12 mesi Protocolli:

LNESG ad interimUnresectableESIOP HR-01

MYCNNON AMPLIFICATO

MYCNAMPLIFICATO

STADIO 1 e 2OPERABILE

Stadio 2 Fattori di rischio

presenti

Stadio 2 e 3 INOPERABILE

STADIO 4 STADIO 2 o3

Tumore asportato O inoperabile

STADIO 1

INTERIM LNESG INTERIM LNESGPROTOCOLLO

UNRESECTABLEPROTOCOLLOESIOP HR-01

PROTOCOLLOESIOP HR-01

INTERIM LNESG

NO CHEMIO CHEMIO

STANDARDCHEMIO

STANDARDCHEMIO-ALTE

DOSINO CHEMIO

CHEMIO-ALTEDOSI

STADIO 4

PROTOCOLLOESIOP HR-01

CHEMIO-ALTEDOSI


Infants with localized unresectable

NB and

no Myc-N amplification:

INES-NB 99.1

Genoa, June 2004

Treatment design

No threatening

Symptom

CV x 2

PR NR

(CV x 2)

Surgery

Threatening

Symptom

CBP-VP16 x 2

(CAdo x 2)

Survival

0

20

40

60

80

100

Eve

nt-

Fre

e S

urv

ival

.

0 ,5 1 1,5 2 2,5 3 3,5 4Years

0

,2

,4

,6

,8

1

EFS

0 20 40 60 80 100 120 140 Time (months)

EFS NBL 94 (N=39): 90 +/- 5%.

EFS NBL 90 (N=35): 94 +/- 5%.EFS INES-NB 99.1 (n=97): 93 +/- 3%.

Conclusions

Achievement of the end points:

OS > 90% at 3 years (2-year OS = 100%).

Stopping rule: 1 event/50 pts > 12 m. (> 8/50).

Deescalation of therapy:

CV only: 23/70 “SR” patients (33%).

No anthracyclins: 61/97 (63%).

Many deviations: 23-45% according to the country.

Under-estimation of SAEs.

Long-term toxicity to be studied.

Event-free Survival by Treatment Protocol

Years from Diagnosis

Eve

nt-

fre

e S

urv

ival

Pro

bab

ility

0 2 4 6 8 10 12 14

0.0

0.2

0.4

0.6

0.8

1.0

ICGNB-85ICGNB-89ICGNB-92

Overall Survival by Treatment Protocol

Years from Diagnosis

Sur

viva

l Pro

bab

ility

0 2 4 6 8 10 12 14

0.0

0.2

0.4

0.6

0.8

1.0

ICGNB-85ICGNB-89ICGNB-92

Tre protocolli AIEOP ad alte dosi: SOPRAVVIVENZANB85 NB89 NB92

Periodo

85-89 89-92 92-97

casi 106 65 159

5-y OS 24.5 23.1 27.7

EFS 18.9 16.9 17.3

NEUROBLASTOMA DISSEMINATO età >1 anno

JCO 2003 ISTITUTO G.GASLINIISTITUTO G.GASLINI

Fig. 2: Kaplan–Maier survival estimates of 828 neuroblastoma patients stage 4 over 1 year of age by trial. NB79: 78 patients, NB82: 79 patients, NB85 151 patients, NB90: 335 patients, NB97: 185 patients. A: EFS B: overall survival.

PTS 2428 p

Age < 1yvs1-2yvs>2 y 78vs59%vs34% <.001

Primary vs Relapse 38% vs 28%<.001

CR1 vs no CR 42% vs 36%.082

Single vs Ripetitive 38% vs 34%.190

BM vs PB 32% vs 29%.293

BU-Melphalan vs others 50% vs 35% <.001

**Solo l’80% dei pts vivi a 4 anni dal TMO sono vivi a 5 anni dal TMO!!!

Neuroblastoma Metastatico alla diagnosi Chemioterapia ad alte dosi con rescue di CSE


IL-2 molecolaIL-2 molecola

IL-2 recettoreIL-2 recettore

IL-2 meccanismo di azioneIL-2 meccanismo di azione

M

LTc

LTc

CELLULA NEOPLASTICACELLULA NEOPLASTICA

LTc

NK

IL-2

IL-2

IL-2

IL-2

IL-2

NK

M

M

IgG

IgG

IgM

IgM

IgG

TNFIFN

TNF

IFNIFN

IFN

TNF

LTcIF

NTNF

LTcIF

NTNFIF

NTNF

LAKIFN

TNF

IFN

TNFIF

NTNF

NKIF

NTNF

LAK

LAKIF

NTNF

IL-2 ev+sc IL-2 sc No IL-2Patients 25 31 26

Disease status pre-TMOI CR 8 10 15I VGPR 10 7 2I PR 7 14 9

3 yrs OS 60.0 (38-76) 61.3 (42-76) 36.0 (18-54)7 yrs OS 32.0 (14-50) 47.1 (29-65) 28.0 (14-40)

3 yrs DFS 40.0 (21-58) 51.6 (33-67) 33.6 (15-53)7 yrs DFS 28.0 (12-46) 41.7 (24-58) 23.6 (15-43)

Immunoterapia con basse dosi di IL-2 Immunoterapia con basse dosi di IL-2 Protocollo 1 vs Protocollo 2 Protocollo 1 vs Protocollo 2

ResultsResults

Terapia Differenziante

• Acido 13-cis-retinoico

1982: Retinoic Acid induced growth inhibition and morphologic differentiation of human neuroblastoma cells in vitro.

Sidel N. J Natl Cancer Inst. 1982; 68:589-96

1982-1999: Vengono pubblicati oltre 300 lavori scientfici che riportano i risultati di studi sperimentali e trials clinici di fase I sull’attività dell’acido 13-cis-retinoico sul neuroblastoma.


1982: Retinoic Acid induced growth inhibition and morphologic differentiation of human neuroblastoma cells in vitro.

Sidel N. J Natl Cancer Inst. 1982; 68:589-96

1982-1999: Vengono pubblicati oltre 300 lavori scientfici che riportano i risultati di studi sperimentali e trials clinici di fase I sull’attività dell’acido 13-cis-retinoico sul neuroblastoma.

Terapia Differenziante


1999: Treatment of high risk neuroblastoma with intensive chemotherapy,radiotherapy,

autologous bone marrow transplantation and 13-cis-retinoic acid. Children Cancer Group.

Matthay KK, Villablanca JG, Seeger Rcet al. N Engl J Med. 1999; 341:1165-73

2002: NB-AR-01/ESIOP a phase III randomized study to compare post HDCT 13-cis-retinoic acid vs anti-

GD2 MoAb


1999: Treatment of high risk neuroblastoma with intensive chemotherapy,radiotherapy,

autologous bone marrow transplantation and 13-cis-retinoic acid. Children Cancer Group.

Matthay KK, Villablanca JG, Seeger Rcet al. N Engl J Med. 1999; 341:1165-73

2002: NB-AR-01/ESIOP a phase III randomized study to compare post HDCT 13-cis-retinoic acid vs anti-

GD2 MoAb

R1 R2

BuMel

CEM

InduzioneInduzione: schema COJEC: schema COJECMegaterapiaMegaterapia

ChirurgiaChirurgia

raccolta

PBSC

CEM:CBDCA1700mg/m²*VP161350mg/m² *L-PAM210mg/m² *

* dosi ridotte se GFR<100

BuMel:BUSULPHAN600 mg/m²/d L-PAM140mg/m²/d

giorno 0 10 20 30 40 50 60 70 90 95 110Schema A B C B A B C B

Terapia della malattiaTerapia della malattia minima residuaminima residua

Acido 13-cis-retinoico160mg/m²/d per os x 14 ggogni 4 settimane

giorni dall’inizio di 13-cis-RA

CBDCA

VP16

VCR

CDDP

CY

Anticorpo anti-GD220mg/m²/d e.v. x 5 ggogni 4 settimane

Sinossi del protocollo NB-AR-01/ ESIOP

R1= 1a randomizzazione

R2= 2a randomizzazione

=

=

Schema ACBDCA 750mg/mq/d x 1VCR 1,5mg/mq/d x 1 VP16 175mg/mq/d x 2

Schema CCY 1,05g/mq/d x 2 VCR 1,5mg/mq/d x 1 VP16 175mg/mq/d x 2

Schema BVCR 1,5mg/mq x 2 CDDP 80mg/mq/d x 1

= G-CSF 10 /kg/d

0 28 56 84 112 140

Rad

iote

rap

ia

(21

Gy

, 150

cGy/

die

)

sul

tu

mor

e p

rim

itiv

o

(21

Gy,

150

cGy/

die

)

RTRT

Recruitment

0

50

100

150

200

250

02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10

date of registrations

pat

ien

ts

ItalySpain

France, Denmark

UK

Israel

Sweden AustriaPoland

Norway

Belgium

Czech Rep.

215 pts.206 pts. expected

not yet started: Grecce, Switzerland

Portugal

Hungary

2002 2003

registered patientsexpected recruitment taking into acount the official study start in individual countries

Protocollo di fase II con terapia combinata chemio e 131I-MIBG nel trattamento di pazienti

con neuroblastoma resistente o in recidiva

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Regione Emilia Romagna Azienda Ospedaliera di Bologna Policlinico S. Orsola-Malpighi