Regulação da Resposta Imune Celular e Humoral

Gabriela Vinícius

MODULAÇÃO DA RESPOSTA IMUNE

Orquestra Sinfônica do Estado de São Paulo,2009

Alunos responsáveis: Gabriela Trentin Scortegagna e Vinícius Pinho dos Reis

Programa de Pós-graduação em Imunologia Básica e Aplicada – FMRP-USP Disciplina - RIM5757 Integração Imunologia Básica-Clínica

Tópicos da Modulação da RI ü  Introdução sobre Regulação da RI

ü  Regulação pelo AnJgeno

ü  Regulação por AnKcorpos

ü  Regulação por outras proteínas

ü  Regulação pelos Linfócitos

ü  Outros: neuro-‐endócrino, idade …..



Introdução 1



Mecanismos atuam para:

Estimulação

Direcionamento

Inibição

Finalidade da Regulação da RI: Homeostase

Introdução 2



§  Regulação por Antígenos §  Regulação por Anticorpos §  Regulação por outras proteínas §  Regulação por Linfócitos e suas citocinas §  Genéticos §  Neuro-endócrino

Mecanismos Regulatórios da Resposta Imune

Introdução 3





ü  Regulação por AnKcorpo






Ø  Presença e quan5dade de Ag

Ø  Natureza/Composição do Ag

2001 Blackwell Science Ltd, RoiJ's essen5al immunology


Regulação pelo AnJgeno 1



Ø Via de administraçao

Ø  Forma do antígeno

Ø Muito alta ou muito baixa

Ø moléculas complexas, Apresentado por APC ativadas

Ø Dose do antígeno

TOLERÂNCIA IMUNIDADE Ag

Ø Subcutânea ou intramuscular

Ø Dose ótima

Ø Oral, intravenosa

Ø Solúvel, moléculas pequenas e simples, apresentado por APC não ativadas

Regulação pelo AnJgeno 2

Ø  Caracterís5cas do Ag

à Com base nesses conhecimentos: Ferramentas de manipulação



•  Vacinas -‐ Via de administração (Intramuscular) -‐ Adjuvantes à potencializar a resposta imune -‐ Vacinas de DNA

Ex.: Vacina Sabin Poliovírus atenuado (Via Oral) Vacina HepaKte B – subunidade de DNA

Regulação pelo AnJgeno: Ferramentas 3










Regulação por AnKcorpos 1

Ø  Feedback de Acs: A ligação cruzada entre BCR e FcγIIR inibe a resposta da cél B

Ø  Competição entre Ig secretada e BCR ou outros receptores

Uso terapeuKco: -‐ Ac neutralizantes (acidente o_dico)

-‐  Ac bloqueadores (Abortos de RepeKção)

-‐  Ac sinalizadores (Tumores)

IVIG: -‐ Doenças Inflamatórias

-‐  DAIs -‐ Infecções Agudas

Regulação por AnKcorpos 2

Vaz & Pordeus. Visita à imunologia. Arq. Bras. Cardiol. vol.85 no.5 São Paulo Nov. 2005

Ø  Rede Idiotípica ou imunológica

Uso terapeuKco: -‐  Ac anK-‐idioKpo contra

linfoma de céls B

linfoma de céls B

A B C

A e B = IDIOTIPO A e C = ISOTIPO

Ex. Eritroblastose fetal -‐ Doença Hemolí5ca Perinatal Tratamento: Administração gamaglobulina an5-‐Rh (Matergam, RhoGam)

Regulação por AnKcorpos: Ex de aplicação 3











CD28 - B7

Regulação por outras proteínas 1

CD28 – expresso em cel T, principalmente CD4 B7 – nas APCs (CD80-‐B7.1 e CD86-‐B7.2)

com B7

sem B7 Anergia

Estratégia terapêuKca Imunoterapia para tumores: céls tumorais transfectadas com B7 em ensaios clínicos para melanoma e sarcoma

CTLA-4 Regulação por outras proteínas 2

CTLA-‐4 (CD152) – Proteína Kpo 4 associada ao linfócito T citotóxico – presente em linfócitos T aKvados à função inibitória

B7-‐CD28 AKvação de T

INIBIÇÃO de T B7-‐CTLA4



Regulação por outras proteínas 3

CTLA-4 PD-‐1: Receptor de Morte Programada-‐1 – expressão induzida em céls T, B, Mφ aKvados PD-‐L1 e PD-‐L2: expressão induzida CD e Mφ aKvados

PD-1

Doença: Polimorfismos CTLA-‐4 associado com doenças auto-‐imunes (DM-‐1, MS, LES, doença celíaca…) Estratégias: Ig-‐CTLA-‐4 (Abatacept-‐ Orencia™) em artrite reumatóide (liga no B7 – inibe resposta T)

CD40 - CD40L Regulação por outras proteínas

Cel B

CD40 – expresso em cel B, Mφ, DC, cels endoteliais CD40L – cels T, co-‐esJmulo junto com CD28

Cel T

Doença: Mutações no gene CD40L à síndrome da hiper-‐IgM ligada ao X

4

Troca IsoKpo



FAS/FASL

Regulação por outras proteínas

FAS (CD95): Receptor de morte celular; várias células; Linfócitos T e B repouso ↓ níveis FASL: linfócitos T aKvados e alguns tecidos imuno priviligiados (olhos, tesJculos, etc)

Doença: Mutações no gene FAS à síndrome autoimune linfoprolifera5va (ALPS)

AICD

Citotoxicidade celular

5



Regulação por outras proteínas

HLA-G Molécula de MCH classe I nao clássica; forma solúvel e de membrana; ligante de receptores inibitórios à efeito imunossupressor Expressão consKtuKva em síKos imumopriviligiados

Apoptose Inibição

Treg

Tumores

Doenças auto-‐imunes Transplantes

Infecções virais

Doenças inflamatórias

Benéfica

Prejudicial

6









IL-12 IL-18 IFN-γ

IL-4 IL-13 TSLP

TGF-β PGE2 E2

TGF-β

IL-10

Th3 Smads

Tr1 STAT-3

T CD4+

Th1 STAT-1/4 T-BET

Th2 STAT-6 GATA-3

TReg

FoxP3

IFN-γ IL-2 TNF-α/β

IL-4 IL-5 IL-9 IL-13

J Patógenos intracelulares/Tumores

L Imunopatologias (Dano Tissular) Dermatite de Contato, Doenças Autoimunes

J Patógenos extracelulares/Mucosas

L Imunopatologias Atopias, Asma, LES

[ Imunorregulação Th1, Th2, Th17, Inflamação Exacerbada//Crônica

J Tolerância Imunológica Self, Alimentos, Feto, Transplantes

L Susceptibilidade (Infecções, Câncer)

TGF-β

TGF-β IL-10

IL-10 IFN-γ

Regulação pelos Linfócitos T 1

Th17 STAT-3, RORуt

TGF-β, IL-1 IL-6

IL-17 IL-21 IL-22

J Patógenos intra e extracelulares/ Promover inflamação

L Imunopatologias Artrite Reumatóide, Colite ulcerativa




Tipos de células T reguladoras


Mas como as células T regulatórias atuam?



Treg – CD4+CD25+

Citocinas

Contato

APC












ü  Predisposição a Doenças auto-‐imunes

ü Vivem menos

ü Hormônios: ü GlicocorKcóides

ü Andrógenos: respostas Imunes

ü Estrógenos: síntese e secreção de IgA

ü Hipofisários (ProlacKna, Somatotropina)

ü  Predisposição a doenças auto-‐imunes

ü Vivem mais

Neuro-‐endócrina: Hormônios



ü Fatores externos, Ambientais e algumas doenças

ü Dieta

ü Estado Nutricional

ü Exercícios ü Traumas múlKplos (cirurgias e queimaduras)

Outros fatores



Concluindo…

Manipulação do SI para tratamento de doenças:

Imunossupressão à tratamento de doenças imunológicas

Imunoregulação à intervenções imunoterapêuKcas

Moléculas e Receptores ü CTLA-‐4 ü HLA-‐G ü B7-‐CD28 ü PD-‐1 ü CD40-‐CD40L ü FAS/FASL

Tolerância central

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