Reimpreso de Volumen 154 • Número 9 Annals of Internal ......Annals of Internal Medicine Established in 1927 by the American College of physicians Reimpreso de 3 de mayo de 2011

Annals of Internal MedicineEstablished in 1927 by the American College of physicianswww.annals.org

Reimpreso de 3 de mayo de 2011 Annals of Internal Medicine Volumen 154 • Número 9

Omalizumab para el Asma Alérgica Grave no controlada con la terapia estándarEnsayo Clínico AleatorizadoNicola A. Hanania, MD, MS; Oral Alpan, MD; Daniel L. Hamilos, MD; John J. Condemi, MD; Irmarie Reyes-Rivera, PhD; Jin Zhu, PhD; Karin E. Rosen, MD, PhD; Mark D. Eisner, MD, MPH; Dennis A. Wong, MD; y William Busse, MD*

© 2011 American College of Physicians | 573

Annals of Internal Medicine Investigación Original

Un aspecto fundamental de las guías EPR-3 del Programa Nacional de Educación y Prevención del Asma (por sus siglas

en inglés, NAEPP EPR-3) es su estrategia escalonada de la terapia farmacológica para conseguir y mantener el control del asma (1). Dicha estrategia comienza con los agonistas β

2- inhalados de acción

rápida (escalón terapéutico 1) y va añadiendo medicación de control de forma gradual, tanto en dosis como en número de fármacos, hasta conseguir controlar el asma. En el extremo más grave de la enfermedad (escalones terapéuticos 5 y 6), los pacientes reciben medicación adicional junto con su tratamiento regular de mantenimiento combinado que incluye corticosteroides inhalados (CI) a altas dosis.

La combinación de CI a dosis altas y agonistas β2- de acción

prolongada (LABA) se ha convertido en el tratamiento estándar para el asma grave no controlada con un tratamiento regular de mantenimiento único (1–4). Aunque esta terapia combinada de CI a dosis altas y LABA se ha demostrado efectiva en muchos pacientes asmáticos, aproximadamente un tercio de los mismos presenta un control inadecuado de los síntomas. Las opciones terapéuticas para este tipo de pacientes, clasificados en las guías EPR-3 del NAEPP en el escalón terapéutico 5, siguen siendo reducidas. No se ha establecido la eficacia de los antagonistas del receptor de leucotrienos en combinación con CI a dosis altas y

LABA en ensayos clínicos aleatorizados; por su parte, la teofilina ha demostrado una efectividad limitada y un perfil de seguridad poco favorable (1, 5–7). Aunque el tratamiento de larga duración con corticosteroides orales es efectivo, se han descrito importantes efectos adversos que limitan su uso (8). De ahí que cualquier terapia que se demuestre más efectiva para pacientes con asma que no responden adecuadamente al tratamiento con CI a dosis altas y LABA tendría claramente importantes implicaciones clínicas.

Omalizumab para el Asma Alérgica Grave no controlada con la terapia estándarEnsayo Clínico AleatorizadoNicola A. Hanania, MD, MS; Oral Alpan, MD; Daniel L. Hamilos, MD; John J. Condemi, MD; Irmarie Reyes-Rivera, PhD; Jin Zhu, PhD; Karin E. Rosen, MD, PhD; Mark D. Eisner, MD, MPH; Dennis A. Wong, MD; y William Busse, MD

Introducción: Los corticosteroides inhalados (CI) y los agonistas β2-de acción prolongada (LABA) están recomendados para pacientes con asma mal controlada. Sin embargo, muchos de estos pacientes continúan sin conseguir controlar los síntomas asmáticos a pesar de éste tratamiento. Objetivo: Evaluar la eficacia y la seguridad de omalizumab en pacientes con asma grave no controlada con un régimen de CI en dosis altas y LABA, con o sin medicamentos de control adicionales. Diseño: Ensayo clínico aleatorizado de grupos paralelos y doble ciego, prospectivo, multicéntrico, controlado con placebo. (ClinicalTrials.gov identificador: NCT00314575) Ámbito: 193 centros de investigación en los Estados Unidos y 4 centros en Canadá. Pacientes: 850 pacientes con edades comprendidas entre los 12 y los 75 años, con asma no controlada a pesar del uso de CI en dosis altas junto con LABA, con o sin otros medicamentos de control. Medicación del estudio: Omalizumab (n = 427) o placebo (n = 423) añadidos al régimen de medicación habitual durante 48 semanas. Variables de estudio: La variable de eficacia primaria fue la tasa de exacerbaciones de asma, definida según protocolo, durante el periodo de estudio. Las variables de eficacia secundarias incluyeron los cambios desde los valores basales hasta la semana 48 en el número de inhalaciones diarias de salbutamol, la puntuación media total de síntomas asmáticos, y la puntuación global media de la versión estándar del Cuestionario de Calidad de Vida en Pacientes Con Asma (por sus siglas en ingles, AQLQ[S]). Las variables primarias de seguridad incluyeron la frecuencia y gravedad de las reacciones adversas del tratamiento.

Resultados: En el periodo de 48 semanas, los pacientes que recibieron omalizumab en comparación con el grupo placebo experimentaron una reducción significativa de la tasa de exacerbaciones de asma definida según protocolo (0,66 frente a 0,88 por paciente; P = 0,006), representando una reducción relativa del 25% (razón de tasa de incidencia, 0,75 [IC 95%: 0,61 - 0,92]). Comparado con el grupo placebo, omalizumab mejoró la puntuación media del AQLQ(S) (0,29 puntos [IC: 0,15 - 0,43]), redujo la media de inhalaciones diarias de salbutamol (–0,27 inhalaciones/día [IC: –0,49 a –0,04 inhalaciones/día]) y redujo la puntuación media de síntomas asmáticos (–0,26 [IC: –0,42 a –0,10]) comparado con placebo durante el periodo de estudio de 48 semanas. La incidencia de efectos adversos (80,4% frente a 79,5%) y de efectos adversos graves (9,3% frente a 10,5%) fueron similares en el grupo tratado con omalizumab y el grupo placebo, respectivamente.

Limitaciones: Los resultados de este estudio se ven limitados por una tasa de abandono temprano del 20,8%. El estudio carece de suficiente poder estadístico para detectar acontecimientos de seguridad raros o el efecto del tratamiento en el subgrupo tratado con corticosteroides orales.

Conclusión: Este estudio demuestra que el tratamiento con omalizumab proporciona beneficios clínicos adicionales a los pacientes con asma alérgica grave, mal controlada con CI a dosis altas y LABA.

Fuente Primaria de Financiación: Genentech y Novartis Pharmaceuticals.

Ann Intern Med. 2011;154:573-582. www.annals.org Véase la filiación de los autores al final del artículo.

Véase además:

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Investigación Original Omalizumab para el asma no controlada con la terapia estándar

574 | 3 de mayo de 2011 | Annals of Internal Medicine | Volumen 154 • Número 9 www.annals.org

—Los Editores

Omalizumab, un anticuerpo monoclonal humanizado recombi-nante que se une a la IgE libre, está actualmente aprobado por la Food and Drug Administration estadounidense para el tratamiento de adultos y adolescentes (≥ 12 años) con asma alérgica persistente de moderada a grave que no responde adecuadamente a CI. Sin embargo, desde la publicación de los estudios pivotales de omalizumab, el tratamiento estándar ha evolucionado hasta incorporar CI a dosis altas junto con LABA para pacientes con asma grave no controlada (escalón terapéutico 5 del NAEPP EPR-3) (9–13). De los 5 ensayos clínicos aleatorizados y doble ciego, controlados con placebo, previamente publicados, tan sólo 1 incluía pacientes con tratamiento concomitante con LABA (9–13); ninguno de los estudios evaluó pacientes que en su totalidad recibieran un trata-miento combinado de CI a dosis altas y LABA. En este sentido, la eficacia de omalizumab como tratamiento adicional a este régi-men combinado de mantenimiento continúa siendo una pregun-ta clave sin respuesta. Las guías EPR-3 del NAEPP reflejan esta ausencia de evidencia y recomiendan el uso de corticosteroides orales (CO) como el mejor tratamiento para pacientes con asma que no responden adecuadamente a la combinación de CI a dosis altas y a los LABA (estadio 6). En base a las mencionadas guías y a la evidencia de grado B disponible, omalizumab puede conside-rarse como un tratamiento complementario en los escalones tera-péuticos 5 y 6. Por ello, el objetivo de este estudio es evaluar la eficacia de omalizumab para el tratamiento de los pacientes con asma grave no controlada a pesar del tratamiento con un régimen de CI a dosis altas y LABA.

Métodos

DiseñoSe diseñó un ensayo clínico aleatorizado de grupos paralelos y

doble ciego, prospectivo, multicéntrico, controlado con placebo. Tras un periodo de preinclusión de entre 2 y 4 semanas, los pacientes que cumplían los requisitos fueron asignados de forma aleatoria a recibir placebo u omalizumab por vía subcutánea a razón de 1:1 junto con el tratamiento combinado de CI a dosis altas (equivalente a ≥ 500 mcg de fluticasona dos veces al día) y LABA, durante 48 semanas. Se realizó una aleatorización estratificada utilizando un diseño jerárquico dinámico con el objetivo de conseguir una distribución aproximadamente equilibrada en cada brazo y estrato del estudio, utilizando la siguiente jerarquía: equilibrio general, regímenes de administración de los fármacos de estudio, grupo con tratamiento de mantenimiento del asma en la situación basal y centro (14). Para reflejar el tratamiento de mantenimiento del asma en la situación basalse definieron 3 estratos previos a la aleatorización: M1 como equivalente a CI más LABA; M2 equivalente a CI más LABA, junto a 1 o más fármacos adicionales para el control del asma, excluyendo los corticoides orales (CO); y M3 equivalente a la combinación CI y LABA más CO.

Los sujetos de estudio, todo el personal de los centros de investigación, el médico evaluador designado, el patrocinador y sus agentes (excepto el proveedor del servicio interactivo de respuesta de voz utilizado para la aleatorización y el estadístico) desconocían el tratamiento asignado durante el estudio. Únicamente el servicio interactivo de respuesta de voz y el estadístico dispusieron de acceso al código de enmascaramiento durante el estudio, por cuestiones relacionadas con el proceso de aleatorización y la seguridad; ninguno de ellos estuvo relacionado con la decisión sobre los criterios de valoración del estudio. Intervenciones

La dosis y la frecuencia de administración de omalizumab por vía subcutánea se determinó en el periodo de selección a partir del peso corporal y de la concentración basal de IgE total en suero de acuerdo con el prospecto estadounidense. La tabla de dosificación se diseñó para garantizar una dosis mínima de 0,008 mg/kg de peso corporal por IgE (UI/ml) cada 2 semanas o de 0,016 mg/kg por IgE (UI/ml) cada 4 semanas. No se permitieron modificaciones de la posología para omalizumab, los CI a dosis altas junto con los LABA, los CO o cualquier otro fármaco de control durante el estudio (excepto en el caso de los corticosteroides sistémicos para tratar la exacerbaciones asmáticas). Los corticosteroides inhalados y los LABA fueron facilitados por los patrocinadores; la adherencia a la terapia con CI y LABA se evaluó en cada visita durante el periodo de preinclusión y en las diferentes fases del estudio.

El presente estudio se realizó de acuerdo con los reglamentos de la Food and Drug Administration, la Guía de Buenas Prácticas Clínicas (ICH E6), así como demás requisitos nacionales.

ContextoLos beneficios de omalizumab, un anticuerpo monoclonal humanizado recombinante que se une a la IgE, no han sido claramente establecidos en pacientes con asma grave y síntomas persistentes a pesar del uso de corticosteroides inhalados (CI) a dosis altas y de agonistas β

2-de acción

prolongada (LABA).

Contribución En este ensayo clínico aleatorizado y doble ciego, controlado con placebo, los pacientes con asma grave que recibieron omalizumab junto con el régimen de combinación de CI y LABA, experimentaron una reducción de las exacerbaciones de asma, así como una reducción del uso de medicación de rescate y una mejor puntuación en los síntomas y el índice de calidad de vida durante 48 semanas.

AdvertenciaAunque no se apreció ninguna diferencia en la incidencia de efectos adversos, es posible que el tamaño muestral del estudio sea demasiado pequeño para detectar raros aunque importantes acontecimientos de seguridad, tales como la anafilaxia.

ImplicacionesOmalizumab puede resultar beneficioso en el tratamiento del asma grave con síntomas persistentes, a pesar del tratamiento con CI a dosis altas y LABA.

Omalizumab para el asma no controlada con la terapia estándar Investigación Original

www.annals.org 3 de mayo de 2011 | Annals of Internal Medicine | Volumen 154 • Número 9 | 575

Todos los centros obtuvieron la aprobación del comité de ética médica para llevar a cabo el estudio, así como la firma de los consentimientos informados por los participantes antes de su admisión en el mismo. Sujetos de Estudio

Se estudiaron pacientes con edades comprendidas entre los 12 y los 75 años y con antecedentes de asma alérgica grave durante al menos 1 año antes del periodo de selección. Los pacientes fueron diagnosticados como asmáticos por médicos investigadores en cada uno de los centros en base a los criterios específicos de las guías del NAEPP. Fueron incluidos en el estudio aquellos pacientes con asma no controlada con CI a dosis altas y LABA, con o sin otros medicamentos de control (CO incluidos). Se consideró que el asma no estaba adecuadamente controlada cuando los pacientes presentaban síntomas asmáticos persistentes con la terapia habitual, definidos como una media de 1 o más despertares nocturnos a la semana y síntomas asmáticos diurnos que requirieron el uso de medicación de rescate durante 2 o más días a la semana a lo largo de las 4 semanas antes del periodo de seleccióny durante 2 semanas consecutivas y hasta la cuarta semana antes de la aleatorización. Además, se los pacientes debían tener como mínimo una exacerbación asmática documentada durante los últimos 12 meses, definida como un empeoramiento de los síntomas asmáticos que requiriera tratamiento con corticosteroides sistémicos como medicación de rescate.

El tratamiento con CI a dosis altas consistió en una dosis mínima de 500 mcg de fluticasona mediante inhalador de polvo seco dos veces al día o en su dosis medida equivalente, durante al menos 8 semanas antes del periodo de selección. El tratamiento con agonistas β

2- de acción prolongada consistió o bien en

salmeterol, 50 mcg dos veces al día, o bien en formoterol, 12 mcg dos veces al día, durante al menos 8 semanas antes del periodo de selección. Los pacientes debían mostrar de manera objetiva sufrir alergia a algún aeroalergeno perenne relevante, mediante un resultado positivo en una prueba cutánea o reactividad in vitro (prueba RAST) frente a perro, gato, cucaracha, Dermatophagoides farinae (ácaros del polvo) o D. pteronyssinus, documentado en los 12 meses antes del periodo de selección. De acuerdo con los estudios pivotales previos, los pacientes también debían tener un valor basala de FEV1 prebroncodilatador entre el 40% y 80% de valores de referencia, concentración basal de IgE entre 30 y 700 UI/ml y peso corporal entre 30 y 150 kg.

Se excluyó del estudio a aquellas personas que experimentaron una exacerbación que necesitó intubación en los 12 meses antes del periodo de selección o una exacerbación que requiriera tratamiento con corticosteroides sistémicos (o un aumento de la dosis basal de CO), en los 30 días previos al periodo de selección. También se excluyeron pacientes con otra enfermedad pulmonar activa distinta del asma, aquellos en tratamiento con omalizumab en los 12 meses que precedieron al cribado, con concentración basal de IgE en suero elevada por motivos distintos de la alergia

(por ejemplo, parasitosis, síndrome de hiperinmunoglobulinemia E, síndrome Wiskott–Aldrich o aspergilosis broncopulmonar) o con antecedentes de tabaquismo con un consumo igual o superior a 10 paquetes/año. Medicación Concomitante para el Asma

Durante el estudio todos los pacientes recibieron salbutamol como medicación de rescate. Además, se permitieron al menos uno de los siguientes medicamentos de mantenimiento: modificadores de leucotrienos, incluyendo montelukast y zafirlukast; zileutón; terapia anticolinérgica oral, inhalada o por vía nasal; estabilizadores de mastocitos, incluyendo cromolín y nedocromil; inmunoterapia específica; teofilina; y terapia de mantenimiento con CO. La terapia de mantenimiento con CO utilizada equivalía a una dosis mínima de prednisona oral (o una dosis comparable de otro corticosteroide) entre 2 y 40 mg/d o entre 5 y 80 mg en días alternos durante al menos las 4 semanas inmediatamente anteriores al periodo de selección. Los pacientes fueron clasificados en el subgrupo M3 si eran consumidores habituales de CO en la situación basal, o habían experimentado al menos 4 exacerbaciones de asma que requirieran tratamiento con CO durante el año previo. No se permitió el uso a los pacientes de levalbuterol, sales de oro, antibióticos macrólidos, metotrexato, ciclosporina, inmunoglobulina intravenosa o inmunodepresores durante el periodo de preinclusión y los diferentes periodos de tratamiento del estudio. Periodo de Preinclusión

Aquellos pacientes que cumplieron con los criterios de ele-gibilidad entraron en un periodo de preinclusión de entre 2 a 4 semanas. Durante dicho periodo, no se permitió ajustar la dosis diaria de la medicación, así como el uso de ningún nue-vo fármaco para el control del asma. Las personas permanecieron en el periodo de preinclusión hasta que se demostró el mal con-trol de los síntomas asmáticos durante 2 semanas consecuti-vas, a pesar del tratamiento con CI a dosis altas y LABA; éste fue requisito necesario para entrar en la fase de aleatorización. Todos los grupos necesitaron una media de 3 semanas para mos-trar un mal control de síntomas durante 2 semanas consecutivas. Los pacientes se autocontrolaron y registraron sus síntomas asmáti-cos y la medicación de rescate en sus diarios; asimismo, midieron y dejaron constancia de su flujo espiratorio máximo cada día. Resultados del estudio

La variable de eficacia primaria fue la tasa de exacerbaciones de asma, definida según protocolo, durante las 48 semanas del periodo de tratamiento. La exacerbación asmática se definió según el protocolo como un empeoramiento de los síntomas asmáticos que requirieron tratamiento con corticosteroides sistémicos durante 3 o más días; para aquellos pacientes en régimen habitual de CO, una exacerbación se definió como un incremento igual o superior a 20 mg en la dosis diaria media de prednisona oral (o una dosis comparable de cualquier otro corticosteroide sistémico).



Figura 1. Diagrama de flujo del estudio.

Seguimiento

Análisis

La tasa de pacientes que permanecieron en el estudio hasta la semana 24 fue del 88,5% en el grupo omalizumab y del 86,7% en el grupo placebo.

Aleatorizados

Evaluados para inclusión(n = 1979)

Excluidos (n = 1129)Incumplen ≥1 criterios de inclusión o exclusión: 1102

Otras razones: 27

Asignados a intervención con omalizumab (n = 427)Recibieron intervención asignada (n = 427)

Abandono del estudio (n = 83) Muerte: 0 Efectos adversos: 16 Perdidos en el seguimiento: 25 Decisión del participante o

tutor de retirar el consentimiento: 22 Decisión médica de interrumpir

la intervención: 15 Embarazo: 4 Razones desconocidas: 1

Eficacia (n = 427) Excluidos del análisis (n = 0)

Seguridad (n = 428) Ningún participante fue excluido;

1 participante placebo incluido que recibió ≥1 dosis de omalizumab durante el estudio

Asignados a intervención con placebo(n = 423)

Recibieron intervención asignada (n = 421)

No recibieron intervención asignada (n = 2) Decisión médica de interrumpir

la intervención por razones diferentes de efectos adversos: 1

Perdidos en el seguimiento: 1

Abandono del estudio (n = 94) Muerte: 3 Efectos adversos: 11 Perdidos en el seguimiento: 19 Decisión del participante o tutor

de retirar el consentimiento: 33 Decisión médica de interrumpir

la intervención: 22 Embarazo: 6

Eficacia (n = 421) Excluidos del análisis (n = 2)

Participantes que no recibieron el fármaco de estudio: 2

Seguridad (n = 420) Excluidos del análisis (n = 1)

Participantes que recibieron ≥1 dosis de omalizumab: 1

Las variables de eficacia secundaria incluyeron los cambios desde los valores basales hasta la semana 48 en la escala de gravedad de síntomas asmáticos (por sus siglas en inglés, TASS) (15), que consta de una puntuación por asma nocturna (en la escala de 0 a 4), síntomas de asma matutino (sí o no) y síntomas de asma diurno (en la escala de 0 a 4; rango de puntuación total entre 0 y 9; a mayor puntuación TASS, peores síntomas); cambios desde los valores iniciales hasta la semana 48 en la media de inhalaciones diarias de salbutamol; y cambio desde los valores iniciales en la puntuación global de un instrumento específico de calidad de vida, como es la versión estándar del Cuestionario de Calidad de Vida en Pacientes Con Asma (AQLQ[S])

(9, 10, 15). El AQLQ(S) consiste en 32 preguntas que abarcan 4 áreas (limitaciones en las actividades cotidianas, síntomas, función emocional y estímulos ambientales); la puntuación total es la media de estos 32 componentes en una escala del 1 al 7 (1 = trastorno grave; 7 = sin trastorno). El cambio desde los valores iniciales hasta la semana 16, 32 y 48 de la concentración de fracción exhalada del óxido nítrico (FeNO) (únicamente en los centros estadounidenses) fue examinada como criterio de valoración exploratorio.

Las variables de seguridad incluyeron la frecuencia y gravedad de las reacciones adversas del tratamiento, muertes y evaluaciones analíticas clínicas durante las 48 semanas del periodo



de tratamiento. Los acontecimientos adversos fueron recogidos regularmente durante las visitas, mientras que los acontecimientos adversos graves fueron registrados y comunicados en el momento en que sucedieron. En relación a los acontecimientos adversos asociados a la administración del fármaco, tanto presuntos como conocidos, algunos de ellos en concreto fueron definidos como “acontecimientos de especial interés”, incluyendo anafilaxia, cáncer, urticaria, reacciones de hipersensibilidad, trombocitopenia, reacciones en el punto de inyección y trastornos hemorrágicos (Tabla del Apéndice 1, disponible en www.annals.org). Análisis Estadístico

El análisis estadístico fue realizado utilizando SAS, versión 9.13 (SAS Institute, Cary, North Carolina). En el análisis primario la población de estudio incluyó todos los pacientes aleatorizados que habían recibido al menos una dosis del fármaco de estudio (omalizumab o placebo); la asignación del tratamiento se hizo conforme a la aleatorización. Los análisis de seguridad fueron realizados en todos los pacientes que recibieron el fármaco de estudio y resumidos según el tratamiento recibido.

El análisis primario de eficacia pre-especificado se basó en una regresión Poisson, con un parámetro de sobredispersión para comparar la tasa de exacerbaciones asmáticas entre el grupo omalizumab y el grupo placebo. Este método permite incorporar las diferencias temporales en el estudio y el ajuste de covariables. El modelo se ajustó utilizando el procedimiento GENMOD (SAS) con una distribución Poisson, la función logarítmica y el offset como la función logarítmica del tiempo en riesgo. El modelo incluye las siguientes covariables: régimen de administración (cada 2 o 4 semanas), número de exacerbaciones asmáticas que requirieron el uso de corticosteroides sistémicos durante el año previo al periodo de selección y al periodo de preinclusión, y medicación concomitante en la situación basal para el asma (grupos M1, M2 y M3). Sólo 1 covariable no tenía valores de 1 paciente (número de exacerbaciones asmáticas durante el pasado año). Dicho dato fue imputado como la mediana de 1 exacerbación. El coeficiente de la variable tratamiento en el modelo Poisson y su valor P correspondiente se utilizaron para determinar la significación estadística de la variable de eficacia primaria. El coeficiente exponencial del efecto del tratamiento corresponde a la razón de tasa de incidencia (RI) de omalizumab comparado con placebo. Una RI menor que 1 con un valor P de dos colas menor de 0,0494, que incorpora los resultados intermedios de los análisis de seguridad realizados por un comité externo de seguimiento de datos, fueron determinados de antemano como los criterios de eficacia de omalizumab (i.e. la reducción en la tasa de exacerbaciones definidas según protocolo). Un modelo de riesgos proporcionales de Cox, ajustado por las mismas covariables, fue utilizado para evaluar el efecto de omalizumab sobre el tiempo transcurrido hasta la primera exacerbación asmática. Asimismo, se utilizaron curvas de Kaplan–Meier para mostrar el efecto de omalizumab sobre el tiempo transcurrido hasta la primera exacerbación asmática.

Modelos de mixed-effects fueron utilizados para analizar las variables de eficacia secundarias y el criterio de valoración exploratorio FeNO. Los modelos incorporaron los datos obtenidos en todas las visitas, incluyendo el tipo de tratamiento, el tiempo, y la interacción entre el tratamiento y el tiempo (esta última variable no resultó estadísticamente significativa y por tanto fue excluida de los modelos finales). Varios modelos con diferentes supuestos de covarianza fueron comparados mediante el Criterio de Información Akaike (CIA); los cambios en la semana 48 entre los grupos omalizumab y placebo se estimaron utilizando dichos modelos.

Tabla 1. Características Clínicas y Demográficas Basales

Característica Grupo Omalizumab (n = 427)

Grupo Placebo (n = 421)

43,7 (14,3) 45,3 (13,9)

23 (5,4) 16 (3,8) 379 (88,8) 376 (89,3) 25 (5,9) 29 (6,9)

165 (38,6) 126 (29,9) 262 (61,4) 295 (70,1)

425 (99,5) 419 (99,5) 2 (0,5) 2 (0,5)

313 (73,3) 318 (75,5) 90 (21,1) 86 (20,4)12 (2,8) 11 (2,6) 3 (0,7) 1 (0,2) 9 (2,1) 5 (1,2)

87,9 (21,2) 86,2 (21,1) 32,0 (7,8) 31,5 (7,3)

178,7 (134,5) 175,1 (133,7) 65,4 (15,2) 64,4 (13,9) 22,8 (15,4) 24,7 (15,8)

2,0 (2,2) 1,9 (1,5)

151 (35,4) 159 (37,8)

203 (47,5) 191 (45,4) 73 (17,1) 71 (16,9)

191 (44,7) 187 (44,4) 236 (55,3) 234 (55,6) 4,0 (2,9) 4,1 (3,2)

3,9 (1,8) 3,9 (1,8)

4,0 (1,1) 3,9 (1,1) 28,5 (26,9) 29,2 (29,7)

Edad media (DS), y Edad, n (%)

12–17 y18–64 y≥ 65 y

Hombres, n (%) Mujeres, n (%) Participación por país, n (%)

Estados Unidos Canadá

Raza/etnicidad, n (%)BlancaNegraAsiático o isleño del Pacífico Indio americano o nativo de Alaska Otro

Peso corporal medio (DS), kg Índice de masa corporal media (DS), kg/m2 Concentración media en suero de IgE total (DS), UI/ml FEV1 media (DS), % predicho Duración media del asma (DS), y Media de exacerbaciones asmáticas que requirieron

tratamiento con corticosteroides sistémicos en los 12 m previos al inicio del estudio (DS), n

Medicación concomitante para el asma utilizada, n (%) Sin medicación de mantenimiento adicional (M1)

Otros medicamentos de control, excluyendo los CO (M2)* CO (M3)†

Régimen de administración, n (%) Cada 2 sem Cada 4 sem

Media de inhalaciones de medicación de rescate por día (DS), n

Puntuación media en el índice de gravedad de síntomas asmáticos totales (DS)

Puntuación media en el AQLQ(S) (DS) Nivel medio de FeNO (DS), ppb‡

AQLQ(S) = versión estándar del Cuestionario de Calidad de Vida en Pacientes Con Asma. FeNO = fracción exhalada de óxido nítrico; CO = corticosteroides orales. * Otros medicamentos de control en el grupo M2 incluyeron (omalizumab frente a placebo): antagonistas del receptor de leucotrienos (86,7% frente a 85,9%), sodio cromolin (0% frente a 2,6%), sodio nedocromil (0,5% frente a 0%), bromuro de tiotropio (5,9% frente a 6,8%), bromuro de ipratropio (3% frente a 5,2%), teofilina (5,9% frente a 7,2%) y aminofilina (0,5% frente a 0,5%). † El grupo M3 (n = 144) incluía 60 pacientes que recibieron CO diariamente o en días alternos al inicio del estudio y 84 pacientes que experimentaron ≥ 4 exacerbaciones asmáticas durante el año anterior al estudio y que requirieron tratamiento con CO. La dosis media (DS) equivalente de prednisona fue de 11,6 mg (9,2); la dosis media total fue de 10 mg. Las dosis media (DS) y mediana, respectivamente, fueron de 10,0 mg (7,1) y 10 mg en el grupo omalizumab y 13,4 mg (10,8) y 10,0 mg en el grupo placebo.‡ Un total de 406 pacientes facilitaron muestras de FeNO al inicio del estudio. De ellos, 394 fueron incluidos en el análisis dado que sus niveles basales de FeNO excedieron el límite de detección (≥ 5 ppb): 203 en el grupo omalizumab y 191 en el grupo placebo.



De acuerdo con el plan de análisis estadístico, se llevó a cabo un análisis de covarianza y también se utilizó el método de la última observación considerada (por sus siglas en inglés, LOCF) para imputar valores perdidos. Se utilizó un plan para el manejo de errores de tipo I con el objetivo de medir la significación estadística del TASS y de los agonistas β

2- inhalados. En el caso de que o

bien el TASS o el número de inhalaciones diarias de agonistas β

2- como medicación de rescate no resultaran estadísticamente

significativas, el otro sería analizado con un nivel de significación de P < 0,025. El análisis del AQLQ(S) como criterio de eficacia secundaria y todos los análisis exploratorios se consideraron como soporte y se evaluaron con un error de tipo I fijado en 0,05.

Un análisis exploratorio adicional del AQLQ(S) evaluó la proporción de pacientes que mejoraron en la diferencia mínima clínicamente significativa (con una media de ≥ 0,5 de incremento desde el valor basal hasta la semana 48), utilizando el método de Cochran–Mantel–Haenszel estratificado por el régimen de administración y la medicación concomitante basal para el asma (16).

Los intervalos de confianza para la diferencia (omalizumab menos placebo) en términos de proporciones de las reacciones adversas fueron obtenidos en base al método exacto propuesto por Chan and Zhang (17).

Se estimó que un tamaño muestral de 850 pacientes sería suficiente para que los resultados tuvieran un poder estadístico del 90% y detectar una reducción del 27% en la tasa de exacerbaciones medias asociadas al tratamiento con omalizumab. Los supuestos utilizados para dicho cálculo fueron una tasa media de exacerbaciones para el grupo placebo del 0,8 por paciente durante el periodo de tratamiento de 48 semanas, un 20% de tasa global de abandono y un 20% de sobredispersión para el análisis Poisson. La estimación del tamaño muestral se basó en un modelo de regresión Poisson y en el Wald test realizado con un nivel de significación del 0,05 (bidireccional) utilizando el método Signorini (18). Participación de los Financiadores

Genentech (South San Francisco, California) y Novartis Pharmaceuticals (East Hanover, New Jersey) financiaron el estudio. Los financiadores tomaron parte en la conceptualización del proyecto, el diseño del estudio, la interpretación de los resultados y actuando como terceros en la redacción del manuscrito, así como en la decisión de su envío para publicación.

Análisis de la Variable Primaria(n 427) (n 421)

)5,75(242)4,46(5720)4,52(701)0,22(491

)1,8(43)3,7(132)5,5(32)7,3(613)6,3(51)6,2(114

0,66 0,88

0,75 (0,61–0,92); 0,006

Tabla 2. Exacerbaciones Asmáticas Definidas según Protocolo Durante las 48 semanas del Periodo de Tratamiento

Grupo Omalizumab Grupo Placebo

Frecuencia de las exacerbacionesasmáticas definidas según protocolo, n (%)

Tasa de las exacerbaciones asmáticas porpaciente definidas según protocolo

Razón de tasa de incidencia (IC 95%);valor P

Figura 2. Estimaciones de Kaplan-Meier del tiempo hasta la primera exacerbación asmática definida según protocolo.

Tiempo Desde Día 0, sem

Placebo (n = 421)

Omalizumab (n = 427)

Participantes en riesgo, n

Placebo 421 386 354 310 288 269 255 233 215 203 189 183 162

Omalizumab 427 394 372 349 325 303 291 278 264 246 238 227 198

0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

Part

icip

ante

s si

n ex

acer

baci

ones

asm

átic

as

defi

nida

s se

gún

prot

ocol

o, %

El valor P basado en el modelo proporcional de Cox para estimar la diferencia de tiempo hasta la exacerbación entre los dos grupos de tratamientos fue de 0,008.



Resultados

Disposición de los Pacientes La Figura 1 muestra la disposición de los pacientes y sus

razones para abandonar el estudio. Un total de 850 pacientes fueron asignados aleatoriamente; 673 (79,2%) pacientes completaron el estudio (344 [80,6%] recibieron omalizumab y 329 [77,8%] recibieron placebo). Un total de 848 pacientes recibieron al menos 1 dosis del fármaco de estudio y fueron incluidos tanto en el análisis primario como en los análisis de seguridad. Dos pacientes fueron asignados aleatoriamente al grupo placebo pero no recibieron el fármaco de estudio; no hubo datos disponibles tras el inicio del estudio. La tasa de retención fue similar en ambos grupos de tratamiento hasta la semana 24 (88,5% en el grupo omalizumab y 86,7% en el grupo placebo). A partir de la semana 24, el grupo tratado con omalizumab demostró una mejor retención (Tabla 2 del Apéndice, disponible en www.annals.org). Características Clínicas y Demográficas Basales

Se lograron dos grupos bien equilibrados en sus características clínicas y demográficas; sin embargo, en el grupo placebo se constató una presencia de mujeres algo mayor (70% frente a 61%) (Tabla 1). Los pacientes presentaban asma grave no controlada, con una media de 2 exacerbaciones asmáticas durante el año anterior que requirieron CO y un porcentaje medio basal del FEV1 prebroncodilatador previsto de 64,9% (DE14,6). Los estratos M1, M2 y M3 representaron el 37%, 47% y 17% de los subgrupos de medicación de control para el asma en sus valores basales, respectivamente. La proporción de pacientes que recibieron omalizumab (44,7%) y placebo (44,4%) cada 2 semanas fue similar, así como la proporción de pacientes que recibieron tratamiento cada 4 semanas (55,3% frente a 55,6%, respectivamente). Los pacientes fumadores (2,7%) se distribuyeron de forma equilibrada entre el grupo omalizumab y el grupo placebo. Variable Principal de Eficacia

La tasa de exacerbaciones asmáticas definidas según protocolo durante el periodo de tratamiento de 48 semanas se demostró significativamente menor en el grupo omalizumab que en el grupo placebo (tasa de incidencia 0,66 frente a 0,88; P = 0,006) (Tabla 2). Ello corresponde a una reducción relativa del 25% en la tasa de exacerbación asmática para los pacientes que recibieron omalizumab comparado con placebo (RI 0,75 [IC 95%: 0,61 - 0,92]). Además, el uso de omalizumab supuso un incremento del tiempo transcurrido hasta la primera exacerbación asmática (cociente de riesgo 0,74 [IC: 0,60 - 0,93]; P = 0,008) (Figura 2).

Los resultados por subgrupos sugirieron un mayor efecto del tratamiento con la combinación CI más LABA (M1: RI 0,66 [IC: 0,44 - 0,97]) y con 1 tratamiento de mantenimiento adicional (M2: RI 0,72 [IC: 0,53 - 0,98]) que con la combinación CI más LABA más CO de mantenimiento (M3: RI 0,95 [IC: 0,63 - 1,43]); sin embargo, una prueba formal de interacción entre los estratos grupo de tratamiento y medicación concomitante

no resultó significativa (P = 0,47). Por otra parte, dicho análisis de subgrupo fue realizado en una proporción de 1 a 8 y el ensayo carecía de suficiente poder estadístico para evaluar la eficacia en el subgrupo M3. Variables Secundarias de Eficacia

En los análisis de modelos mixed-effects, los pacientes que recibieron omalizumab mostraron mayores incrementos en la puntuación media del AQLQ(S) (0,29 puntos [IC: 0,15 - 0,43]), reducciones en la media de inhalaciones diarias de salbutamol (–0,27 inhalaciones/día [IC: –0,49 a –0,04]), así como reducciones en la puntuación media de síntomas asmáticos (–0,26 [IC: –0,42 a –0,10]) comparado con placebo, durante el periodo de estudio de 48 semanas (Figuras 3 y 4). El grupo omalizumab también mostró una mayor proporción de pacientes que experimentaron una mejoría desde sus valores basales a la semana 48 en la puntuación global del AQLQ(S), excediendo la diferencia mínima clínicamente significativa (67,8% frente a 61,0%; P = 0,042). Diferencias similares fueron observadas en el análisis de covarianza con valores imputados según el método LOCF, tal y como se especifica en el plan de análisis estadístico (Tabla 3 del Apéndice, disponible en www.annals.org). Variable de Eficacia Exploratoria

Cuatrocientos seis pacientes proporcionaron muestras de FeNO al iniciarse el estudio. De ellos, 394 fueron incluidos en el análisis dado que sus niveles basales de FeNO estaban por encima del límite de detección (≥ 5 ppb). No se observaron diferencias sustanciales en cuanto a sus características clínicas o demográficas basales entre las personas incluidas o no incluidas en el análisis FeNO. Durante las 48 semanas, la reducción del nivel de FeNO con respecto a los valores basales se demostró mayor en el grupo omalizumab comparado con el grupo placebo en todas las visitas (Figura del Apéndice, disponible en www.annals.org). Sobre la base del análisis de los modelos mixed-effects, omalizumab redujo la media FeNO en –4,24 ppb comparado con placebo (IC: –7,29 a –1,19 ppb).

Omalizumab Placebo

0 16 32 480

7,0

6,0

5,0

4,0

3,0

Figura 3. Efectos estimados del tratamiento sobre la puntuación global en el AQLQ(S), por visita.

Punt

uaci

ón M

edia

Est

imad

aen

el A

QLQ

(S)

Tiempo, sem

Mejora de la Calidad de Vida

Empeoramiento de la Calidad

de Vida

Los datos mostrados son las medias estimadas (excepto por los valores basales) utilizando un modelo mixed-effects que incluyó las variables grupo de intervención, tiempo y puntuación basal en el AQLQ(S). El efecto del tratamiento no varió en el tiempo ya que no se observó una interacción entre el tiempo y la intervención. AQLQ(S) = versión estándar del Cuestionario de Calidad de Vida en Pacientes Con Asma.



Se constató una incidencia similar de efectos adversos en el grupo omalizumab y en el grupo placebo (80,4% frente a 79,5%, respectivamente) (Tabla 3 y Tabla 4 del Apéndice, disponible en www.annals.org). Los acontecimientos adversos graves también fueron similares entre los 2 grupos (9,3% frente a 10,5%). La tasa de acontecimientos adversos de especial interés (incluyendo anafilaxia, cáncer, urticaria, reacciones de hipersensibilidad, trombocitopenia, reacciones en el lugar de inyección y trastornos hemorrágicos) también fueron similares entre ambos grupos (Tabla 3).

Veintiséis pacientes (3,1%) abandonaron el estudio por acontecimientos adversos al tratamiento: 16 (3,7%) en el grupo omalizumab y 10 (2,4%) en el grupo placebo. Se contabilizaron 3 muertes en este estudio (todas en el grupo placebo). Una muerte (paro cardíaco) se consideró relacionada con el tratamiento dado que ocurrió durante el desarrollo del estudio; las otras dos muertes tuvieron lugar más de 6 semanas después del abandono del estudio. No se observó ninguna anormalidad relevante en las pruebas analíticas (incluyendo la cifra de trombocitos).

Figura 4. Inhalaciones de medicación de rescate y puntuación total de síntomas asmáticos durante 48 semanas.

Omalizumab Placebo

Pacientes, n

Placebo 417 394 381 369 363 353 347 342 336 330 330 324 321

Omalizumab 426 408 397 385 366 365 362 360 358 350 343 341 336

0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 480

2,0

2,5

3,0

3,5

4,0

4,5

Tiempo, sem, wk

Placebo 417 394 378 367 360 352 346 342 335 330 330 323 321

Omalizumab 421 406 396 384 364 362 360 359 357 350 342 341 336

0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 480

1,5

2,0

2,5

3,0

3,5

4,0

Med

ia d

e In

hala

cion

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n de

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por

Día

Punt

uaci

ón M

edia

de

Sínt

omas

Asm

átic

os

Tota

les

Obs

erva

dos

Pacientes, n

Los resultados mostrados son las medias de datos observados, con el número de pacientes incluidos en cada visita reflejados bajo el eje horizontal de coordenadas. Los resultados diurnos, nocturnos y matutinos en cada visita fueron calculados como la media de los datos disponibles durante los 28 días previos a la misma. Arriba. Inhalaciones de medicación de rescate por día durante 48 semanas. Abajo. Puntuación total de síntomas asmáticos representados gráficamente durante 48 semanas.

Seguridad y Tolerabilidad



discusiónEste estudio demuestra que el tratamiento con omalizumab

consiguió una reducción del 25% en las exacerbaciones asmáticas entre pacientes con asma severa no controladas adecuadamente con CI a dosis altas y LABA y, en muchos casos, fármacos de control adicionales. Además, el tratamiento adicional con omalizumab mejoró la calidad de vida medida con instrumentos de calidad de vida específicos para el asma. El cambio desde los valores basales en la puntuación total de síntomas asmáticos y el uso de agonistas β

2- de rescate experimentaron una mejora

constante en el grupo omalizumab en comparación con el grupo placebo, en cada una de las visitas realizadas durante el estudio.

Las opciones terapéuticas para los pacientes asmáticos no controlados a pesar del tratamiento con CI a dosis altas y LABA, clasificados en las guías EPR-3 del NAEPP en los escalones terapéuticos 5 y 6, son actualmente reducidas. Los ensayos clínicos aleatorizados previamente publicados no han demostrado de forma clara el beneficio de los antagonistas del receptor de leucotrienos o teofilina, añadido a CI a dosis altas y LABA (1, 5–7). Y lo que es más, el régimen de mantenimiento con CO ha sido asociado a efectos adversos potencialmente importantes (2, 8). Nuestro estudio sugiere que omalizumab reduce el riesgo de exacerbaciones asmáticas en la población de estudio de adultos y adolescentes con asma grave no controlada con CI a dosis altas y LABA.

Los alergólogos han tenido que hacer frente al dilema sobre la eficacia de omalizumab dado que el tratamiento estándar para tratar el asma grave ha evolucionado desde que concluyeron los estudios pivotales originales (1). Las guías EPR-3 del NAEPP recomiendan en la actualidad el tratamiento del asma grave no

controlada con CI a dosis altas y LABA. Únicamente 1 ensayo clínico aleatorizado (INNOVATE), doble ciego y controlado con placebo, ha evaluado previamente el efecto de omalizumab sobre las exacerbaciones en este tipo de población; sin embargo, no todos los pacientes de este estudio recibieron CI a dosis altas según la práctica clínica habitual (13). En concreto, INNOVATE presenta una mezcla de dosis moderadas y altas de CI dado que en el grupo omalizumab se incluyeron pacientes que recibían tratamiento con beclometasona dipropionato en dosis tan pequeñas como 900 mcg/d. Dado que el beclometasona dipropionato tiene la mitad de potencia que el inhalador de polvo seco de fluticasona, en INNOVATE éste equivale a una dosis de 450 mcg de fluticasona por día. En consecuencia, INNOVATE incluyó algunos pacientes que recibieron tratamiento con una dosis moderada de CI, de acuerdo con las guías EPR-3 del NAEPP (de > 300 a 500 mcg de fluticasona por día). Más aún, esta dosis de CI utilizada en INNOVATE representa menos de la mitad que la utilizada por todos los pacientes en el presente estudio. En términos de eficacia, INNOVATE no pudo demostrar claramente que omalizumab redujera las exacerbaciones asmáticas en el análisis pre-especificado de la variable de eficacia principal (cociente de tasas 0,806; P = 0,153). Por todo ello, con la evidencia aportada por INNOVATE, no fue posible evaluar de manera rigurosa los efectos de omalizumab añadido al tratamiento con CI en dosis altas y ABAP (tal y como recomiendan las más recientes guías) sobre las exacerbaciones. El presente estudio ha pretendido dar respuesta a esta importante pregunta clínica, estableciendo el beneficio de omalizumab como terapia adicional al tratamiento estándar.

Tabla 3. Resumen sobre Seguridad y Tolerabilidad (Población de Seguridad)

(n 428), n (%) (n 420), n (%) (95% CI), %

Efectos adversos totales(58,0)5,97(433)4,08(443 4,56 a 6,27)

*)0,0(1)0,0(0 0,24 ( 1,32 a 0,66))5,01(44)3,9(04 1,13 ( 5,23 a 2,93)

(63,1)4,2(01)7,3(61 1,03 a 3,87)

Reacciones adversas al tratamiento de especial interés†)84,0(2)32,0(1 0,24 ( 1,49 a 0,86))17,0(3)32,0(1 0,48 ( 1,86 a 0,66)

)1,3(31)1,2(9 0,99 ( 3,36 a 1,22))9,2(21)6,1(7 1,22 ( 3,47 a 0,85))84,0(2)74,0(2 0,01 ( 1,28 a 1,26)

)1,3(31)2,1(5 1,93 ( 4,16 a 0,03))0,4(71)7,3(61 0,31 ( 3,05 a 2,40)

Categoría de Efectos Adversos Grupo Omalizumab Grupo Placebo Cociente de Tasas

Cualquier efecto adversoMuertes (a raíz del tratamiento)Efectos adversos graves Abandono relacionado con reacciones adversas al tratamiento

Anafilaxia‡ CáncerUrticariaReacciones de hipersensibilidadTrombocitopeniaReacciones en el lugar de inyecciónEfecto adverso hemorrágico

* Otras dos muertes fueron notificadas en el grupo placebo (muerte por causas desconocidas y muerte inexplicada), que se sucedieron > 6 sem tras la última dosis del fármaco de estudio. Se concluyó que las muertes no estaban relacionadas con el fármaco de estudio. † Sobre la base de reacciones asociadas a la administración del fármaco, tanto presuntas como conocidas, algunos efectos adversos específicos fueron definidos como eventos de especial interés, incluyendo anafilaxia, cáncer, urticaria, reacciones de hipersensibilidad, trombocitopenia, reacciones en el punto de inyección y trastornos hemorrágicos. ‡ En el grupo omalizumab no se notificó ningún caso diagnosticado de anafilaxia. Una búsqueda mediante algoritmo de efectos adversos reveló 1 caso de anafilaxia en el grupo omalizumab utilizando el criterio de Sampson (19). Dos casos de anafilaxia fueron notificados en el grupo placebo. No se observó ningún caso de síndrome Churg–Strauss, infección parasitaria o insuficiencia hepática.



Entre los pacientes que recibieron tratamiento con CI a dosis altas y LABA, la eficacia de omalizumab puede variar de acuerdo con la medicación concomitante utilizada. Nuestros resultados indican que la reducción de la tasa de exacerbaciones asmáticas fue mayor entre aquellos pacientes tratados únicamente con CI y LABA (subgrupo M1; reducción del 34%) y también entre aquellos que recibieron tratamiento con un tercer medicamento adicional de control para el asma (subgrupo M2; reducción del 28%) comparado con aquellos que también recibieron un tratamiento adicional de larga duración con CO (subgrupo M3; reducción del 5%). Sin embargo, no se halló una evidencia estadística clara, mediante prueba de interacción, de que la eficacia de omalizumab variara en función del subgrupo de medicación de mantenimiento. La interpretación de los resultados de dichos subgrupos es incierta dado el insuficiente poder estadístico del estudio y el número de análisis de subgrupos pre-especificados realizados.

Al margen del insuficiente poder estadístico, existen explicaciones alternativas para las menores ventajas observadas en el subgrupo CO. La heterogeneidad del grupo CO, que incluye al mismo tiempo el tratamiento de mantenimiento con corticosteroides así como el tratamiento frecuente intermitente con CO (≥ 4 veces por año), podría haber reducido la eficacia observada de omalizumab. Lo que es más, un potencial efecto de los CO sobre la reducción de la dosis de omalizumab no fue evaluado en este estudio, ya que el protocolo no permitía ningún ajuste de medicación durante el periodo de estudio de 48 semanas. En la práctica clínica, es posible que los facultativos intentaran ajustar la dosis de CO una vez el control del asma se hubiera conseguido con omalizumab.

Visto en su conjunto, el resultado de los criterios secundarios y exploratorios de valoración apoyan la eficacia clínica de omalizumab para el tratamiento del asma grave mal controlada. Comparado con sus valores basales, el nivel de FeNO disminuyó más en el grupo omalizumab que en el grupo placebo, lo cual es indicativo de la disminución de la inflamación en las vías respiratorias; sin embargo, los niveles de FeNO fueron analizados en una muestra de 394 personas, las diferencias en términos de la reducción de FeNO fueron pequeñas y la significatividad clínica de tales diferencias no pudo ser claramente establecida. La puntuación en el índice de síntomas asmáticos y el uso de albuterol de rescate se redujo en la mayoría de intervalos; asimismo, la calidad de vida específicamente relacionada con el asma mejoró. En cierto sentido, la mejora en puntuación en el índice de síntomas asmáticos y el uso diario de agonistas β

2- fue

menor que en los estudios fundamentales previos; sin embargo, es necesario recordar que el presente estudio reclutó a pacientes asmáticos con un mayor grado de gravedad (9, 10). El efecto combinado de omalizumab sobre las exacerbaciones asmáticas, la calidad de vida, los síntomas asmáticos y el uso de agonistas ß

2- de acción rápida representan un beneficio clínico significativo

para los pacientes con asma grave.

Hay que destacar una serie de fortalezas de este estudio. En primer lugar, la larga duración del tratamiento y del seguimiento aseguró que los beneficios de omalizumab pudieran ser examinados durante las 4 estaciones del año, en las que puede darse cierta variación en las infecciones virales del tracto respiratorio superior y en la exposición a los alergenos. La posibilidad de utilizar otros medicamentos de control además de los CI y ABAP permitió asegurar que los resultados del estudio se asemejaran lo más posible a la práctica clínica real. La estipulación de que las medicaciones de control asmático utilizadas no fueran alteradas durante el estudio redujo la posibilidad de co-intervenciones que afectaran los resultados del mismo; por otra parte, este diseño presenta el problema de que no se pudo evaluar el efecto de omalizumab sobre la reducción de la dosis de otras terapias asmáticas.

Por otra parte, el estudio también posee varias limitaciones. Aunque la calidad de vida relacionada específicamente con el asma mejoró comparada con la diferencia mínima clínicamente significativa, este criterio no ha sido establecido para el índice de síntomas asmáticos ni para el uso de agonistas β

2- de acción

rápida. En consecuencia, la interpretación de la relevancia clínica de la reducción observada en términos de síntomas asmáticos y del uso diario de agonistas β

2- es difícil de establecer. Además, la pre-

evaluación de las puntuaciones de síntomas asmáticos se basó en el efecto del tratamiento observado en pacientes con enfermedad menos severa que participaron en estudios fundamentales sobre omalizumab; en este sentido, el tamaño del efecto y el poder estadístico podrían haber sido sobrestimados. Las mediciones de la fracción exhalada de óxido nítrico no fueron obtenidas para todos los participantes; a pesar de que no se hallaron diferencias sistemáticas entre aquellos a quienes se les recogieron muestras de FeNO y a los que no, es posible que dichos resultados no sean extrapolables a la población general de estudio. Más aún, el tamaño muestral de este estudio es demasiado pequeño para evaluar de forma rigurosa efectos secundarios raros, tales como la anafilaxia y el cáncer. A pesar de no haberse detectado ningún desequilibrio numérico por lo que respecta a la anafilaxia o al cáncer, los límites exactos del IC 95% no pueden desestimar tasas de anafilaxia que sean 0,86 puntos porcentuales superiores y tasas de cáncer de 0,66 puntos porcentuales también superiores en los pacientes que recibieron omalizumab.

En conclusión, este estudio demuestra que omalizumab aporta eficacia clínicamente significativa añadido al tratamiento con CI en dosis altas y ABAP en pacientes con asma alérgica grave mal controlada. Asimismo, el estudio indica que omalizumab no ha sido asociado a una tasa mayor de efectos secundarios comunes comparado con placebo.

Baylor College of Medicine, Houston, Texas; O & O Alpan, Bethesda, Maryland; Massachusetts General Hospital, Boston, Massachusetts; AAIR Research Center, Rochester, New York; Genentech, South San Francisco, California; y University of Wisconsin School of Medicine and Public Health, Madison, Wisconsin.



Agradecimientos: Los autores agradecen a Shilpa Lalchandani, PhD, de Embryon, su ayuda en la redacción del manuscrito.

Fuentes de Financiación: Genentech y Novartis Pharmaceuticals.

Potencial Conflicto de Intereses: Las declaraciones de conflicto de intereses están disponibles en www.acponline .org/authors/icmje/ConflictOfInterestForms.do?msNum=M10-1852.

Declaración de Reproducibilidad de la Investigación: Protocolo de estudio, códigos estadísticos y base de datos: Pueden solicitarse al Dr. Reyes-Rivera (e-mail, reyes.irmarie@gene .com).

Solicitud de Separatas: Mark D. Eisner, MD, MPH, Director Asociado del Grupo Médico, Desarrollo de Productos, Inflamación & Respiratorio, Genentech, 1 DNA Way, South San Francisco, CA 94080-4990; (e-mail, [email protected])

Las direcciones actuales de los autores y sus contribuciones están disponibles en www.annals.org.

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W-200 | 3 de mayo de 2011 | Annals of Internal Medicine | Volumen 154 • Número 9 www.annals.org

Direcciones Actuales de los Autores: Dr. Hanania: Baylor College of Medicine, One Baylor Plaza, BCM621, Houston, TX 77030. Dr. Alpan:O&O Alpan, LLC, Sección de Inmunopatogénesis, 5511 Oakmont Avenue, Bethesda, MD 20817-3527. Dr. Hamilos: Massachusetts General Hospital–Reumatología, 55 Fruit Street, Bulfinch 422, Boston, MA 02114. Dr. Condemi: Alergia, Asma e Inmunología de Rochester, Brighton, 300 Meridian Centre, Suite 300, Rochester, NY 14618. Drs. Reyes-Rivera, Zhu, Rosen, Eisner y Wong: Genentech, 1 DNA Way, South San Francisco, CA 94080-4990. Dr. Busse: K4/910 CSC, University of Wisconsin School of Medicine and Public Health, 600 Highland Avenue, Mail Code 998, Madison, WI 53792.

Contribuciones de los Autores: Concepción y diseño: I. Reyes-Rivera, M.D. Eisner, A. Wong. Análisis e interpretación de los datos: N.A. Hanania. O. Alpan, I. Reyes-Rivera, J. Zhu, K.E. Rosen, A. Wong. Elaboración del borrador del artículo: N.A. Hanania, I. Reyes-Rivera, K.E. Rosen, M.D. Eisner, A. Wong, W. Busse. Revisión crítica del artículo con aportación de contenido intelectual relevante: N.A. Hanania, O. Alpan, D.L. Hamilos, J.J. Condemi, I. Reyes-Rivera, K.E. Rosen, M.D. Eisner, A. Wong. Aprobación de la versión final del artículo: N.A. Hanania, D.L. Hamilos, J.J. Condemi, I. Reyes-Rivera, K.E. Rosen, M.D. Eisner, A. Wong, W. Busse. Suministro de material de estudio o pacientes: O. Alpan, D.L. Hamilos, J.J. Condemi, A. Wong. Conocimientos especializados estadísticos: I. Reyes-Rivera, J. Zhu, M.D. Eisner, A. Wong. Obtención de la financiación: A. Wong. Apoyo administrativo, técnico o logístico: A. Wong. Recogida y recopilación de datos: D.L. Hamilos, I. Reyes-Rivera, K.E. Rosen, A. Wong.

SMQ = Búsqueda estandarizada de la base de datos MedDRA.

Efecto Adverso Definición

Anafilaxia Aquellos participantes con posible anafilaxia o sus derivados fueron identificados de 3 maneras utilizando la reacciónanafiláctica SMQ. Con el primer método, se diseñó una búsqueda focalizada utilizando los términos relacionados con las reacciones centrales anafilácticas (categoría A) para identificar los casos. Con el segundo método, una búsqueda de SMQ más extensa utilizó términos adicionales (añadidos a los previamente utilizados en la búsqueda focalizada) que incluían signos y síntomas posiblemente indicativos de reacciones anafilácticas (términos de categorías A, B, C o D). El tercer método utilizó un algoritmo para identificar aquellos participantes con al menos 1 de las siguiente combinaciones de estos signos y síntomas: categoría A o categoría (B y C) o (D y [B o C]). Las categorías fueron las siguientes: A: Términos de reacciones centrales anafilácticas B: Términos relativos al tracto superior/respiratorio C: Términos angioedema/urticaria/prurito/eritema; y D: Términos relativos a cardiovascular/hipotensión.

Los participantes con eventos potenciales identificados utilizando la reacción anafiláctica SMQ fueron posteriormente evaluados clínicamente utilizando el criterio de Sampson.

Urticaria

Reacciones en el lugar de inyección

Este tipo de reacciones fueron definidas y presentadas de dos maneras; los casos fueron posteriormente evaluados por facultativos. Reacciones de hipersensibilidad sin incluir anafilaxia, erupción cutánea, urticaria y reacciones en el lugar de inyección. Los participantes

susceptibles de sufrir reacciones de hipersensibilidad fueron identificados utilizando el término superior de búsqueda “angioedemas” y por los términos preferidos "tos alérgica, edema alérgico, faringitis alérgica, síntomas respiratorios alérgicos, hipersensibilidad en el lugar de aplicación, asma, blefaritis alérgica, broncoespasmo, dermatitis alérgica, eritema multiforme, eritema nodoso, alergia ocular, prurito ocular, inflamación ocular, hipersensibilidad, reacción inmediata tras la inyección, hipersensibilidad en el lugar de infusión intravenosa, laringitis alérgica, prurito alérgico, reacción cutánea, síndrome Stevens-Johnson, hipersensibilidad tipo I, hipersensibilidad tipo II, reacción de tipo III mediada por inmunocomplejos, hipersensibilidad de tipo IV, erupción farmacológica, hipersensibilidad farmacológica, erupción farmacológica con eosinofilia y síntomas sistémicos, reacción a los excipientes farmacológicos, necrólisis epidérmica tóxica, erupción cutánea tóxica, edema de epiglotis, obstrucción laríngea, edema laríngeo, laringoespasmo, edema laringotraqueal, estridor, y “molestia en el pecho.”

Reacciones de hipersensibilidad, incluyendo anafilaxia, erupción cutánea, urticaria y reacciones en el lugar de inyección: Los participantesfueron identificados usando cualquiera de los términos de búsqueda descritos anteriormente y, además, cualquier participante o evento identificado en los siguientes grupos: reacción anafiláctica (SMQ), urticaria, erupción cutánea o reacciones en el lugar de inyección (extravasación SMQ), cada uno de ellos definido en su propia subsección arriba.

Reacciones de hipersensibilidad

Los pacientes fueron identificados mediante una búsqueda de eventos de extravasación (eventos de extravasaciónSMQ, búsqueda de [inyección, infusión e implantes]); los casos fueron posteriormente evaluados por facultativos.

Los participantes fueron identificados utilizando el término superior “urticarias”; estos casos fueron después evaluados por los médicos.

Los participantes fueron identificados utilizando el término preferido para trombocitopenia (búsqueda trombocitopeniaen SMQ, subgrupo de citopenias hematopoyéticas); los casos fueron posteriormente evaluados por facultativos.

Trastornos trombocitopénicos

Trastornos hemorrágicos

Cáncer

Los participantes fueron identificados utilizando el término preferido para hemorragia (búsqueda hemorragias en SMQ); los casos fueron posteriormente evaluados por facultativos.

Los pacientes fueron identificados mediante una búsqueda de cáncer (utilizando las 4 subcategorías disponibles en la búsqueda cáncer en SMQ); los casos fueron posteriormente evaluados por facultativos.

Tabla 1 del Apéndice. Definición de Efectos Adversos de Especial Interés


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Razón para el Abandono (n 427), n (%) (n 421), n (%)

)6,01(54)7,8(73)0,1(4)3,2(01)1,2(9)6,1(7)1,3(31)9,1(8)7,0(3)2,0(1)8,3(61)6,2(11

)2,6(62)7,4(02)5,0(2)9,0(4)2,0(1)0,0()2,1(5)6,1(7)4,1(6)5,0(2)2,0(1)2,0(1)6,2(11)4,1(6

)5,5(32)1,6(62)2,1(5)5,0(2)5,0(2)0,0()2,1(5)6,2(11)7,0(3)2,1(5)5,0(2)5,0(2)0,0()2,0(1)4,1(6)2,1(5

Tabla 2 del Apéndice. Causas de los Abandonos, por Intervalos

Grupo PlaceboGrupo Omalizumab

Abandono < 16 sem.Efecto adverso Perdido en el seguimiento Decisión médica de interrumpir la intervención (por razones distintas de efectos adversos)Embarazo Participante o tutor deciden interrumpir la intervención (por razones distintas de efectos adversos)

Abandono entre 16 – 32 sem. Efecto adverso Muerte Perdido en el seguimiento Decisión médica de interrumpir la intervención (por razones distintas de efectos adversos) Embarazo Participante o tutor deciden interrumpir la intervención (por razones distintas de efectos adversos)

Abandono > 32 sem. Efecto adverso Muerte Perdido en el seguimiento Decisión médica de interrumpir la intervención (por razones distintas de efectos adversos) Embarazo Razones desconocidas Participante o tutor deciden interrumpir la intervención (por razones distintas de efectos adversos)

500,0090,0*830,0

Tabla 3 del Apéndice. Variables Secundarias de Eficacia: Análisis de la Covarianza según Protocolo Utilizando el Método de la Última Observación Considerada (LOCF)

Cambios desde el Valor Basal en la Puntuación Media, Omalizumab frente a Placebo

Valor P Diferencia media (IC 95%)Variables Secundarias

Puntuación AQLQ(S) Uso diario de albuterolPuntuación síntomas asmáticos

1,15 frente a 0,92 puntos –1,58 frente a –1,31 inhalaciones–1,56 frente a –1,30 puntos

0,23 puntos (0,07 a 0,39 puntos) –0,28 inhalaciones (–0,60 a 0,04 inhalaciones) –0,26 puntos (–0,49 a –0,01 puntos)

AQLQ(S) = versión estándar del Cuestionario de Calidad de Vida en Pacientes Con Asma. * El valor P no alcanzó el valor predefinido de P < 0,025 especificado en el plan de manejo del error tipo I.


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(n 428), n (%) (n 420), n (%)

)5,97(433)4,08(443)9,2(21)6,1(7)4,2(01)2,1(5)0,0()5,0(2)0,6(52)3,2(01)0,1(4)5,0(2)8,4(02)7,3(61)7,61(07)2,91(28)1,31(55)7,11(05

)2,0(1)7,0(3)8,3(61)1,2(9)1,26(162)5,46(672)9,11(05)4,21(35

)5,5(32)2,7(13)5,4(91)1,5(22)0,12(88)6,61(17

)7,1(7)4,1(6)8,31(85)0,81(77

)2,0(1)0,0()0,5(12)9,7(43)9,1(8)9,1(8)4,2(01)0,3(31

)0,92(221)7,12(39)4,11(84)7,11(05

)6,3(51)4,5(32

Tabla 4 del Apéndice. Participantes con Reacciones Adversas al Tratamiento, según Clasificación por Sistema y Órgano (Población evaluable de Seguridad)

Clasificación por Sistema y Órgano MedDRA Grupo Omalizumab Grupo Placebo

Cualquier efecto adverso Trastornos sanguíneos y del sistema linfático Trastornos cardíacos Trastornos congénitos, familiares y genéticos Trastornos de oído y laberinto de oído interno Trastornos endocrinos Trastornos oculares Trastornos gastrointestinales Trastornos generales y alteraciones en el lugar de la administración Trastornos hepatobiliares Trastornos del sistema inmunológico Infecciones e infestacionesLesiones, envenenamiento y complicaciones de procedimiento Exploraciones Trastornos del metabolismo y de la nutrición Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo Neoplasias benignas, malignas y sin especificar (quistes y pólipos incluidos) Trastornos del sistema nervioso Embarazo, periodo postparto y condiciones perinatales Trastornos psiquiátricos Trastornos renales y urinarios Trastornos del aparato reproductor y de las mamas Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo Trastornos vasculares

Med

ia E

stim

ada

FeN

O,

ppb

Tiempo, sem

Omalizumab Placebo

0 16 32 480

30

25

15

20

10

5

Figura del Apéndice. Marcador FeNO de inflamación persistente del pulmón en un subgrupo de 394 pacientes.

Los datos mostrados son las medias estimadas (excepto los valores basales) usando un modelo mixed-effects. El efecto del tratamiento no varió en el tiempo ya que no se observó ninguna interacción entre el factor tiempo y la intervención. FeNO = fracción exhalada del óxido nítrico

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