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WEB MAG GRATUIT / LIGUE REIN ET SANT / SEPTEMBRE 2014

# NUMRO SPCIAL NOTRE PANORAMA DE LA RECHERCHE MDICALE EN NPHROLOGIE

#1LIGUE REIN ET SANT

REIN ECHOS WEB # 1 SEPTEMBRE-DCEMBRE 2014 EDITO # 2 #

Voil, vous allez dcouvrir dans ces pages Rein chos Web Mag le n1, qui remplacera lavenir Rein chos papier, distribu gracieusement dans les tablissements de soins 15000 exemplaires.

Pourquoi cela ?Parce que nous navons plus les ressources pour raliser Rein chos papier. Parce que ltat ne nous a jamais subventionn et nos partenaires financiers deviennent frileux dans cette conjoncture difficile.

Cest dommage pour nos lecteurs gs qui trouvaient la revue semestriellement sur place pendant leurs soins, mais linitiative du tout gratuit na davenir que sur le Web, nous tournerons donc la page 8 ans aprs nos dbuts.

Nous voulons tout spcialement remercier ceux sans qui ce journal naurait jamais exist, soit : nos contributeurs bnvoles, ces mdecins qui ont pris sur un emploi du temps trs charg le temps dcrire gracieusement pour la revue. Ce sont les hros de cette aventure, nous les remercions de leur confiance.

Puis nous avons bien sur nos partenaires qui nous ont permis par leurs dons de faire du gratuit, et puis une quipe de malades chroniques qui elle aussi a contribu tout cela pour la beaut du geste.

Mais laventure nest pas finie, la preuve nous avions recu tellement darticles pour notre dernier numero que nous avons du realiser deux numeros

au lieu dun. Mais le probleme est que nous navions plus les ressources pour le second. On a fait un appel a laide, deux partenaires sont venus vers nous une fois encore et nous ont permis de realiser ce 1er Rein echos Web Mag special recherche medicale en nephrologie.

Nous avons pris loption du Web Mag pour ce grand dossier, parce quil intresse avant tout les gnrations montantes, qui utilisent dj ce mdia: PC, tablettes, smartphones et cest par ce moyen que Rein chos continuera communiquer et exister. Le Mag sera consultable partout et mme au format catalogue, vous pourrez toujours feuilleter la revue, mais sur cran.

Depuis 8 ans nos sites Web Ligue Rein et sant - Rein chos rendent de multiples services via le multimdia offert : blogs, veille dinfos sur les rseaux sociaux Facebook et Twitter, annuaire des centres de dialyse, vidos, DVD et bientt ouvrages en cours.

Nous avions voulu tenir informer nos collgues malades et plus si affinits. Laventure continue sur un jour nouveau, toujours en faisant appel aux mdecins pour leur faire savoir que nous avons de plus en plus confiance en eux pour notre survie et que chaque jour nous nous apercevons de ce quils nous apportent et quils apporteront nos enfants. Cela au travers des progrs de la science et de la recherche mdicale, que nous nous devons den-courager par nos dons, lorsque ltat se montre dfaillant et lassurance maladie restrictive. Peut-tre quun jour la prvention saura en France lutter contre les flaux nationaux que sont devenus lHTA, le diabte et lIRC ? Nous lesprons !

PS dans le prochain numro nous esprons pouvoir traiter de lthique. A bientt donc. \\\

DITO


Crdits photos Chercheurs (auteur(e)s des articles) et M. Laurent de Sars Remerciements :Merci aux partenaireset auteurs bnvolesqui nouspermettent deraliser ce premier Web Mag Rein chos.

SOMMAIRE

DOSSIER : RECHERCHE MDICALE 5

PANORAMA REIN CHOS DE LA RECHERCHE MDICALE 5

LA RECHERCHE ET LA VIE 6

PANORAMA REIN CHOS DE LA RECHERCHE MDICALE EN NPHROLOGIE 2014 13

LES NPHROLOGUES NOUS PRCISENT LTAT DE LEURS RECHERCHES 20

CKD REIN : PRSERVER LA SANT RNALE 23

RCEPTEUR DE LA (PRO)RNINE, HYPERTENSION ARTRIELLE ET INSUFFISANCE RNALE 24

PROJETS DE RECHERCHE DU SERVICE DU SERVICE DE NPHROLOGIE DU CHU DE BREST 27

ANALYSES MOLCULAIRES ET GNTIQUES DES ANOMALIES DE LA NPHROGENSE 31

RLE DU COMPLMENT AU COURS DE LA NPHROPATHIE IGA 32

RECHERCHE EN COURS SUR LES GLOMRULONPHRITES 35

MALADIES DE DPTS DIMMUNOGLOBULINES MONOCLONALES 40

UNE NOUVELLE PISTE POUR COMPRENDRE LES COMPLICATIONS CARDIO-VASCULAIRES DES MALADIES RNALES CHRONIQUES 42

FIBROSE RNALEMCANISMES ET DTECTION 44

NOTRE DOMAINE DE RECHERCHE CONCERNE LINSUFFISANCE RNALE AIGU 46

ANOMALIES DU BILAN PHOSPHOCALCIQUE AU COURS DE LINSUFFISANCE RNALE 48

LE SYNDROME NPHROTIQUE IDIOPATHIQUE (SNI) 49

NOS DOMAINES DE RECHERCHE LHPITAL NECK 50

LA CALCIFICATION VASCULAIRE 52

PROGRS EN TRANSPLANTATION RNALE 55

CHOC DE SIMPLIFICATION : LE DIAGNOSTIC NON INVASIF EN TRANSPLANTATION RNALE 59

LES RECHERCHES EN NPHROLOGIE (*SOUTENUES PAR LA FRM) 63

RETROUVER EN UN CLIC LARTICLE QUI VOUS INTRESSEALLER DIRECTEMENT LA PAGE CHOISIE.

REIN ECHOS WEB # 1 SEPTEMBRE-DCEMBRE 2014 # 3 #


Cette vido sur la recherche mdicale :La recherche mdicale - Mtiers et formations HTTPS://WWW.YOUTUBE.COM/WATCH?V=AU8X27CGG8S

GRCE EUX NOUS AVONS PU VOUS OFFRIR CE TOUT PREMIER WEB MAG

REIN ECHOS WEB # 1 SEPTEMBRE-DCEMBRE 2014 # 4 #

http://youtu.be/Au8X27CgG8shttp://youtu.be/Au8X27CgG8s

REIN ECHOS WEB # 1 SEPTEMBRE-DCEMBRE 2014 DOSSIER # 5 #

Comme lcrivaient rcemment Maurice Laville et collaborateurs(1), la nphrologie a besoin de la recherche, et la recherche a besoin des nphrologues . La nphrologie est une sp-cialit jeune, qui a valu rapidement et elle se doit de conserver ce dynamisme et de savoir rpondre aux attentes lgitimes des patients en termes de prvention, de diagnostic, de trai-tement et de prservation de la qualit de vie.La recherche est un investissement long terme. Il faut des annes pour former un cher-cheur, le plus souvent dans un processus de compagnonnage, et, souvent, dautres annes encore pour quil donne la dimension de son talent. Une des missions des socits savantes (Socit de Nphrologie, Socit Francophone de Dialyse, Socit de Nphrologie Pdiatrique, Socit de Transplantation) et de la Fondation du Rein est de permettre lmergence de ces talents.Depuis deux ans, les socits et la Fondation unissent leurs moyens au travers dappels doffres communs, en soutenant de jeunes

nphrologues pendant leur premire anne de formation et par la recherche (mastere 2) ou pendant un stage post-doctoral, souvent dans un prestigieux laboratoire tranger.

La recherche ne se programme pas.

Tout au long de lhistoire de la recherche biom-dicale, il apparat que les dcouvertes ayant eu les consquences le plus importantes ntaient pas prvues . Cest la raison pour laquelle, ct des appels doffres thmatiss, les socits et la Fondation se sont unies pour permettre le financement de programmes de recherche ouverts . Le programme Jeunes chercheurs est emblmatique de ce point de vue.

Maintenir la capacit de progresser et de trouver des solutions est indispensable lamlioration des soins apports aux patients. Les efforts des socits et de la Fondation sont importants et significatifs (plus dun demi million deuros est consacr chaque anne au soutien la recherche). Nanmoins, ils restent insuffisants ; lenjeu des prochaines annes est de trouver les moyens daugmenter cet effort.

INTRO

1. Laville M, Godin M, Joly D, Houillier P, Brasseur

J, Eladari D, Bataille P, Hannedouche T, Ronco P. Le financement de la

recherche en nphrologie : lessentiel partenariat entre

les socits savantes et la Fondation du rein. Nephrol

Ther. 2013 Apr;9(2):61-4.

Panorama Rein chos de la recherche mdicale en nphrologie 2014 et en France.

Pascal HouillerSocit de Nphrologie


Docteur Micheline Levy, comment sest droule votre carrire professionnelle ?A 13 ans, jai dcid de devenir mdecin, plus prcisment pdiatre. Jai rv de Lambarn, cette ville du Gabon o le docteur Albert Schweitzer, fortement idalis dans un film, avait fond un hpital. Je suis pdiatre, mais je ne suis pas alle en Afrique soigner des enfants. Je suis devenue chercheur lINSERM, lInstitut National pour la Sant et la Recherche Mdicale. Jai travaill successivement dans deux Laboratoires de Recherches. Est-ce pour compenser le manque de contacts avec les patients que je me suis engage si fortement lAIRG, lAssociation pour lInformation et la Recherche sur les maladies rnales Gntiques ?

Pourquoi avez-vous dcid de devenir chercheur ?Je nai pas dcid. Je suis devenue chercheur par hasard et par chance. Mais qui sintresse un temps que les jeunes et mme les moins jeunes ne peuvent imaginer ?Jai fait partie des dernires fournes dtudiants en Mdecine avant 1958, anne de la cration des Centres hospitalo-universitaires (CHU), suivie de nombreuses rformes.Ayant pass le PCB, certificat dtudes phy-siques, chimiques et biologiques, dlivr par la Facult des Sciences, jai commenc Paris les annes de mdecine, sans concours. Nous tions environ 6.800 tudiants en mdecine, dont 13 % de filles en France dans les annes

LA RECHERCHE ET LA VIE

Portrait et exprience de Madame Micheline Lvy chercheuse INSERM retraite


1955-1956. Le numerus clausus introduisant une slection svre sera instaur en 1971.

Nous recevions deux enseignements distincts, se droulant dans deux lieux distincts, le matin au lit du malade dans lun des hpitaux pari-siens, laprs-midi la Facult de mdecine (les deux premires annes, rue des Saints Pres, les quatre annes suivantes, rue de lEcole de Mdecine).

Ds le premier matin, stagiaire de 18 ans dans des salles communes de plus de 30 lits, jai dcouvert avec ahurissement lhpital dalors: linterrogatoire du malade et les examens les plus intimes devant tous les autres malades de la salle, la visite solen-nelle du Patron suivi par ses chefs de clinique, internes, infirmires, stagiaires

Deux concours hospitaliers (aujourdhui dis-parus), demandant une prparation soutenue, taient organiss. Aprs un concours crit, un sta-giaire sur quatre devenait externe des hpitaux. Un externe sur dix devenait interne aprs un concours crit, puis oral, hautement slectif.

Je suis devenue externe des Hpitaux Paris en 1959. Nous avions un petit salaire, pas mal de responsabilits, prenions des gardes, devions tre prsents le Samedi, ou mme le Dimanche ! La vie quotidienne ntait pas si facile. La guerre dAlgrie (1954-1962) secouait violemment la France. Je me souviens de bagarres entre tudiants qui sassommaient avec les chaises en fer de la bibliothque de la Facult de Mdecine et aussi des barrages de police la nuit dans Paris cause de lOAS et des manifestations de protestation.

Le garon que jallais pouser revenant de 28 mois de service militaire (comme tous les garons de son ge), je nenvisageais pas de prparer lInternat.

Jai prpar pendant trois ans le Certificat dEtudes Spcialises en Pdiatrie (certificat

galement disparu) qui demandait une prpa-ration soutenue, mais ntait pas un concours.

Pour mon dernier semestre dexternat en 1966, jai choisi un grand service de Pdiatrie lh-pital Necker-Enfants malade. Nayant aucune recommandation, jai t envoye chez celui des assistants, le professeur Pierre Royer, qui tait le plus mal cot par les futurs pdiatres parce que, soit disant, seulement intress par une pdiatrie trs spcialise.

Larrive chez ce patron exigeant, rigoureux, ft un blouissement. Il dirigeait lunique service de Nphrologie pdiatrique franais. Trs peu de tels services existaient dans le monde. De nom-breux jeunes mdecins, franais et trangers, sont venus sy former et ont ensuite dvelopp leurs propres groupes.

Il stait entour de femmes remarquables : Anne-Marie Dartois, ditticienne, pionnire dans la nutrition des enfants malades, qui deviendra Prsidente des Comits interna-tionaux de dittique, Ginette Raimbault, psy-chiatre et psychanalyste, la premire mener des recherches sur le retentissement psycho-logique de lenfant atteint de graves patho-logies et sur le sentiment de mort, Sonia Balsan dirigeant un groupe internationalement connu dtudes de los et de la vitamine D, et enfin Rene Habib, combative, passionne, qui stait consacre ltude anatomopathologique des maladies rnales, une science toute neuve apparue aprs lavnement de la biopsie rnale, et qui tait dj clbre par sa classification du syndrome nphrotique.

Pierre Royer dirigeait aussi lUnit de recherche 30 de lINSERM intitule Maladies du mta-bolisme chez lenfant . LINSERM, tablis-sement public, structure en units de tailles varies, avait t cre en juillet 1964 (faisant suite lInstitut national dHygine fond en 1941) dans le but de faire voluer la recherche scientifique dans le domaine biomdical. Les chercheurs taient encore peu nombreux (environ 500 rpartis dans 55 Units ; main-tenant prs de 2200 chercheurs statutaires dans 300 Units). Pierre Royer et Rene Habib, qui tait chercheur dans lUnit, mont propos de rester dans le groupe de Pathologie rnale. Cette proposition ma paru irrsistible.


Je navais pas crit ma thse de Mdecine. Je navais jamais crit darticle. Et cependant, le premier janvier 1967, je devenais Stagiaire de Recherche (avec un salaire mensuel de 1001,99 francs), sans scurit de lemploi (les chercheurs alors contractuels ne deviendront fonctionnaires quen 1983), sans me proccuper de la retraite. Le statut de chercheur comportait alors les grades suivants : Stagiaire, Attach, Charg, Matre, Directeur. A lINSERM, les promotions sont attri-bues par des commissions jugeant un rapport dactivit remis tous les deux ans. Six ans plus tard, je suis devenue Charg de Recherche et en 1982 Matre de recherche, ce qui correspond actuellement Directeur de 2me classe. Et je naurais ensuite plus de promotion. Maintenant le recrutement des chercheurs est extraordinai-rement difficile, par voie de concours sur titres (diplmes) et travaux (activits de recherche et publications) et dbute au niveau Charg.

A mon arrive dans lUnit, malgr 11 ans dtudes mdicales, je ne savais pas grand chose de la Nphrologie. Jai appris comment fonctionnaient normalement les reins, dis-tinguer les diffrentes maladies rnales, lire les coupes de rein au microscope optique. Dans lUnit, jai t rejointe par Marie-Claire Gubler et Claire Kleinknecht. Nous sommes toutes trois arrives au bon endroit, au bon moment !

Nos premires annes de travail ont cependant t troubles par nos grossesses successives et rapproches. Elles ont t galement troubles par les vnements de 1968 qui ont profon-dment agit la fois le milieu hospitalo-uni-versitaire et le milieu chercheur et provoqu par la suite leurs bouleversements. Jai assist aux Assembles gnrales runissant les tra-vailleurs scientifiques de la Recherche dans le grand amphithtre de lhpital Saint Antoine. Leurs revendications ont abouti la mise en place de membres lus dans le Conseil scienti-fique et les Commissions.

Vous tes recrute lINSERM en 1967 pour travailler en anatomo-pathologie rnale. Les biopsies rnales taient-elles frquemment pratiques ? Jusquen 1951, dbut des premires biopsies rnales, les connaissances reposaient sur lexamen des reins prlevs lors dune autopsie

ne montrant donc que le stade ultime de lvo-lution de la maladie rnale. Les premires biopsies rnales laiguille sont ralises en France en 1957. Rapidement les nphrologues comprennent son intrt et lors dune runion en 1961 laquelle Rene Habib prit une place importante, ils concluent que la comprhension des maladies rnales ne peut se passer des donnes de la biopsie rnale.

La biopsie rnale devient une procdure essentielle, ncessaire au diagnostic. Et cependant, on ne connaissait pas alors la prcision et la scurit dues au reprage chographique, voire au guidage par chographie ou scanner.

Les aiguilles taient plus traumatisantes que maintenant. Parfois, seule la biopsie par voie chirurgicale tait possible, requrant une anes-thsie gnrale et une incision lombaire.

Le fragment de rein prlev par biopsie tait classiquement tudi en microscopie optique. Des techniques nouvelles vont bouleverser les connaissances. Dabord, la microscopie lec-tronique dvoile la structure fine des diffrents constituants du rein. Le marquage immuno-logique, commenant peu aprs, ncessite la fabrication danticorps (ils nexistaient pas encore dans le commerce), une substance fluorescente pour marquer les anticorps et un microscope adapt la fluorescence pour les rvler. Les anticorps dirigs contre limmunoglobuline G et contre la fraction C3 du complment (le systme du complment est un ensemble de protines intervenant dans les dfenses de lorganisme) ont t les premiers utiliss. Leur fixation le long des parois des capillaires sanguins des glom-rules indiquait la prsence de dpts anormaux et prouvait la nature immunologique de certaines maladies rnales acquises.


Puis arriva Jean Berger, anatomopathologiste dans le service de Nphrologie du Professeur Jean Hamburger lhpital Necker-Enfants malades, un homme original, nigmatique. Il va lui utiliser en plus un anticorps fabriqu par les immunologistes du service et dirig contre les immunoglobulines A. En 1968, il rapportait avec Nicole Hinglais, responsable de la micros-copie lectronique, les observations de patients (enfants et adultes) ayant des dpts fixant le srum anti-IgA au niveau des axes de soutien des glomrules, les axes msangiaux. Malgr la vive opposition de ceux qui doutaient du rle de ces anticorps anti-IgA, il avait dcouvert la Nphropathie IgA, la maladie des glomrules la plus frquente au monde (que jai appele Maladie de Berger dans un article en 1972). Aprs 1970, lImmunofluorescence sera gran-dement facilite par la disponibilit danticorps fluorescins dans le commerce.

Quelles taient les indications des biopsies rnales ?En France, les premires dialyses chroniques avaient t ralises chez ladulte en 1963. Dans le service de Nphrologie pdiatrique, Michel Broyer, en 1969, dmarrait en France lhmodialyse sauvant ces enfants urmiques. Puis en 1973, il mettait en place une unit de greffer rnale spcifiquement pdiatrique. Il devint, au dpart de Pierre Royer (en 1979), chef du service de Nphrologie pdiatrique. Dans le service, taient arrivs Chantal Loirat (qui deviendra chef du service de Nphrologie pdiatrique lhpital Robert Debr), Marie-France Gagnadoux et Patrick Niaudet qui, eux, resteront dans le service. Patrick Niaudet deviendra son tour chef du service de Nphro-logie pdiatrique au dpart de Michel Broyer (en 1999). Travailler avec tous ces cliniciens tait terriblement stimulant. Des enfants venant de toute la France, dEurope, dAfrique du Nord taient hospitaliss dans le service. En dehors de quelques situations (mal-formations des voies urinaires, maladies kys-tiques rnales, petits reins ,...), la plupart taient biopsis et parfois re-biopsis afin de suivre lvolution, de juger de leffet dun traitement. Toutes les biopsies taient (et le sont toujours partout) discutes lors de sacro-saintes ru-nions hebdomadaires runissant anatomopa-thologistes et cliniciens.

Les indications des biopsies rnales taient plus larges que maintenant. Certaines des causes des maladies rnales chez ladulte tant diff-rentes (vieillissement, hypertension artrielle, diabte,), je ne peux dvelopper que les indi-cations chez lenfant. Etaient biopsis des enfants chez qui le dia-gnostic dune maladie rnale hrditaire tait suspect (Cystinose, Nphronophtise, Syn-drome dAlport, Maladie de Fabry). Dans ces situations, les indications sont maintenant plus rares, le diagnostic voqu pouvant tre confirm par dautres examens et un diagnostic gntique lorsque les mutations responsables sont connues.

Le diagnostic gntique nexistait pas alors. Cependant, les biopsies sont encore actuellement indispensables pour surveiller les effets des traitements.

Comme maintenant, taient biopsis les enfants chez qui apparaissent protinurie, syndrome nphrotique, hmaturie, insuffisance rnale aigu Toutes ces biopsies ralises dans les annes 70, 80, ont permis dtablir des dia-gnostics prcis, de classer, dtablir des corr-lations entre la clinique et lintensit de lsions, de comprendre lvolution spontane, de suivre lvolution sous traitement, dvaluer le pro-nostic et lorsque les biopsies du greffon seront faites systmatiquement dans les annes 80 de voir si les lsions primitives rapparaissaient. Au total, elles permettaient de mieux comprendre et de mieux traiter. Cest grce elles que des patients ne sont plus automatiquement biopsis et rebiopsis.

Quel tait votre thme de recherches ?Nous avons constitu un trio reconnu scien-tifiquement. Rene Habib avait acquis une connaissance remarquable du rein en micros-copie optique, connaissance quelle nous a enseigne et quelle enseignait tous les tu-


diants franais ou trangers qui passaient dans le laboratoire avec passion.

En plus de la microscopie optique, Marie-Claire Gubler sest oriente vers la microscopie lectronique. Elle est devenue une anatomo-pathologiste mondialement reconnue de la pathologie rnale de lenfant.

Son expertise des nphropathies hrditaires, fondamentale, a permis au groupe de gn-tique dirig par le professeur Corinne Antignac didentifier plusieurs des gnes impliqus dans des nphropathies bien classes. Mon thme de recherches tait lImmunopa-thologie des maladies rnales de lenfant asso-ciant ltude en immunofluorescence du rein et ltude des facteurs du complment dans le sang. Jai eu le privilge dapprendre lImmuno-fluorescence avec Jean Berger, ce qui ma permis de crer le laboratoire dImmunofluorescence dans lUnit. Chantal Loirat avait mis au point ds 1969 le dosage dans le sang de la fraction C3 du complment. A son dpart, jai hrit de la technique et entrepris progressivement les dosages des autres fractions du complment. Grce des prlvements sanguins rguliers, nous avons appris comment voluait le profil sanguin des diffrentes fractions du com-plment dans les diffrentes maladies glomru-laires. Nous avons eu la chance dtre aides par des techniciennes nergiques et passionnes : Mireille Lacoste pour la microscopie optique, Colette Monnier pour la microscopie lectro-nique, Agns Bziau pour limmunofluores-cence, Mirelle Sich pour les dosages des frac-tions du complment.LImmunologie ne mayant pas t enseigne pendant mes annes de Mdecine, je suis alle acqurir quelques connaissances en passant le cer-tificat dImmunologie gnrale de lInstitut Pasteur.

Jai particulirement tudi les maladies glom-rulaires chroniques de lenfant. La Nphropathie IgA et la Nphropathie survenant au cours du Purpura rhumatode (marque aussi par la pr-sence de dpts dIgA) taient passionnantes dcouvrir, analyser. Par des travaux successifs, jai particip au dmembrement des diffrents types de Glomrulonphrites membrano-pro-lifratives en insistant particulirement sur la composition des dpts dans le rein et les profils des diffrents facteurs du complment. Et enfin, les Glomrulonphrites extra-membraneuses, dont les causes nous sont apparues multiples, taient galement excitantes dtailler. Nous tions attaches non seulement dcrire laspect anatomopathologique du rein, mais aussi dcouvrir les aspects cliniques et vo-lutifs de ces nphropathies. Dcouvrir, dcrire, comme nous lavons fait, les lsions rnales, tait, mais ne lest plus, considr comme une activit de Recherche.Je ne me suis pas intresse aux maladies glomrulaires sans dpts en immunofluo-rescence, comme le Syndrome Nphrotique Lsions Glomrulaires Minimes, particuli-rement tudi par Rene Habib, Marie-Claire Gubler et Claire Kleinknecht. Je regrette de ne pas mtre intresse au complment dans le Syndrome Hmolytique et Urmique alors que maintenant nous avons appris que les muta-tions de diffrentes fractions sont responsables des formes atypiques hrditaires. Enfin,Je nai t intresse que ponctuellement aux maladies rnales hrditaires.

Les chercheurs rencontrent maintenant de grandes difficults. Aviez-vous eu des difficults ?Nous navions pas de souci financier. Les sub-ventions INSERM des laboratoires suffisaient. Nous avions obtenu quelques contrats sans difficults. Par exemple, lorsque des antisrums devenaient disponibles dans le commerce, je les faisais acheter. Publier tait (et est toujours) obligatoire pour le Chercheur. Sa promotion dpend du nombre et de la qualit de ses publications. Publier tait alors facile. Notre groupe, associant ana-tomopathologistes et cliniciens, dcrivait les maladies rnales de lenfant et publiait dans de grandes revues internationales (en anglais vi-demment), aussi dans des journaux de moindre


notorit. Nous tions sollicits pour crire des chapitres dans des livres. L impact factor , ce facteur impratif pour lvaluation des cher-cheurs nexistait pas encore. Nous tions invits des Sminaires, des Congrs internationaux. Nous tions invits enseigner ltranger. Nous avons dirig des thses de mdecine et des mmoires dAssistant tranger.En revanche, le ct pratique tait astreignant, inimaginable actuellement. Il fallait aller en per-sonne chercher les articles intressants dans diffrentes bibliothques, crire le texte la main, le faire taper avec une machine crire sans traitement de texte, bricoler les premiers manuscrits en coupant les paragraphes cor-riger avec de vrais ciseaux et en collant les paragraphes corrigs avec de la vraie colle, faire retaper et retaper le texte, envoyer des photo-copies par courrier postal lditeur Souvenons-nous que les ordinateurs per-sonnels ne sont arrivs dans les laboratoires quau dbut des annes 80, le courrier lectro-nique sur Internet au milieu des annes 90, la possibilit de consulter la presse mdicale avec un ordinateur (Pub Med) son bureau dans les annes 2000.

Pourquoi et quand avez-vous chang dUnit de recherches ?Pour plusieurs raisons : - je me sentais trop gte ; - je ne me voyais pas travailler encore 20 ans sur le mme thme ; - javais toujours t attire par la gntique clinique. Le docteur Josu Feingold ma accepte en sep-tembre 1983 dans lunit de Gntique pid-miologique quil avait cre au Centre interna-tional de lEnfance, plus prcisment au chteau de Longchamp, en plein Bois de Boulogne, un endroit magique ! Josu Feingold est un gnticien dune pro-fonde humanit et dune impressionnante culture mdicale y compris nphrologique. Avec le docteur Etienne Bois, chercheur dans lUnit, ils ont publi un article retentissant montrant pour la premire fois que la transmission du syndrome dAlport est htrogne. Son quipe tait jeune, dynamique, dj reconnue interna-tionalement. Franoise Clerget (qui succdera Josu Feingold la direction de lUnit en 2000), Catherine Bonati, Florence Demenais, dirigeront chacune une Unit de Recherche INSERM. Marie-Claude Babron, ingnieur de Recherche

INSERM et Marcella Montes de Oca, mdecin vacataire INSERM mont particulirement aide.Lobjectif de la Gntique pidmiologique est danalyser la composante gntique dans des maladies dites communes par deux approches, tude des familles et tude des populations. Cest une recherche trs mathmatique, bien trop mathmatique pour moi ! Jai cependant appris quelques lments de langage en suivant le Certificat de Gntique humaine en auditeur libre et en passant le Certificat de Sta-tistique applique lEpidmiologie (CESAM), dlivr en Facult des sciences en 1984.

Avez-vous d changer de thme de recherches ?Ayant gard des liens troits avec tous ceux avec qui je travaillais, jai pu poursuivre les travaux que javais antrieurement entrepris, en particulier ceux sur la Maladie de Berger chez lenfant et sur le Complment dans diffrentes maladies glomrulaires.

La dnomination Gntique pidmiologique de lUnit mavait donn ( tort) une teinte dpidmiologiste.

Cest ainsi que le professeur Jean-Pierre Fillastre (Rouen), Prsident de la Socit de Nphrologie, ayant cr en 1988 des Commissions, nous nommait Pierre Simon et moi-mme coprsi-dents de la Commission dEpidmiologie. Pierre Simon, nphrologue Saint Brieuc, tait connu pour avoir ralis en Bretagne la premire tude pidmiologique franaise de la Polykystose rnale dominante autosomique. Nous avons instaur des runions annuelles dEpidmio-logie des maladies rnales (que jorganisais au Chteau de Longchamp). Javoue que jtais ignorante et que jai autant appris sur lEpid-miologie que les auditeurs. A ces runions ont particip certains de ceux qui vont crer plus tard le Rseau Epidmiologie et Information en Nphrologie ou REIN (Luc Frimat, Bndicte


Stengel), contribution majeure la prise en charge des patients. En 1992, nous organisions la runion dInterface INSERM - Socit de Nphrologie sur Lapproche pidmiologique des nphropathies . Mais progressivement, javais appris. Et jai pu publier diffrents travaux : Epidmiologie des maladies rnales avec Pierre Simon et Bndicte Stengel, avec Jean Berger un panorama gogra-phique dans le monde de sa maladie, une tude pidmiologique du lupus rythmateux dissmin de lenfant en Ile-de-France, et un panorama des glomrulonphrites associes lhpatite B dans le monde.Puis je suis sortie du laboratoire, ce qui me ft trs enrichissant, pour recueillir des donnes,

lune sur le lupus rythmateux dissmin chez lenfant en collaboration avec les pdiatres dIle-de-France et lautre en collaboration avec les nphrologues franais pour rechercher les familles cas multiples de Nphropathie IgA. A la suite de cette dernire tude, nous avons entrepris en France, comme dans dautres pays, avec un gnticien, le Professeur Florent Sou-brier (Hpital Piti-Salptrire), la chasse aux gnes pouvant tre impliqus dans la Nphro-pathie IgA. Chasse qui se poursuit encore et qui aura peut-tre plus de succs avec les tech-niques molculaires actuelles, bien plus perfor-mantes quauparavant. \\\


Ce document a pour but de faire connaitre les sujets de recherche francophones dans le domaine de la dialyse et de linsuffisance rnale. Nous proposons de reprendre dans ce document les principaux projets qui ont fait lobjet dune demande de bourse en 2014 auprs de la Socit de Nphrologie et de la Socit Francophone de Dialyse, en partenariat avec la Fondation du Rein et avec la Socit Baxter. Ces projets permettent davoir un bon aperu des thmes de recherche actuels. Nous prsenterons ultrieurement les projets faisant lobjet dune demande de PHRC (Programme Hospitalier de recherche clinique).Ce document sera mis en ligne sur les sites internet de la Socit Francophone de Dialyse et de la Socit de Nphrologie. Il sera galement transmis lassociation de patients Ligue Rein et Sant qui nous en a fait la demande et qui souhaite le publier dans sa revue.

PANORAMA REIN CHOS DE LA RECHERCHE MDICALE

EN NPHROLOGIE 2014 ET EN FRANCE

SYNTHSELa recherche dans le domaine de la dialyse et de linsuffisance rnale terminale en 2014 : un point partir des demandes de bourses de recherche par le Pr Philippe Brunet, Prsident de la Socit Francophone de Dialyse.


Le document que nous prsentons est trs riche et il regroupe 14 projets de trs haute qualit.

1. Dialyse pritonale : comment prvenir la pritonite sclrosante encapsulante (Bruxelles).

2. Dialyse pritonale : quelle est linfluence de la dialyse pritonale sur le tissu graisseux des patients avec insuffisance rnale (Lyon).

3. Dialyse pritonale : comment contrler linfection pritonale, plus frquente chez les patients diabtiques (Caen).

4. Hmodialyse : comment diminuer la rcidive des stnoses sur les fistules (Rennes).

5. Insuffisance rnale chronique : mise en vidence dune toxine responsable des throm-boses artrielles (Marseille)

6. Insuffisance rnale chronique : mise en vidence des mcanismes daction du FGF23, une hormone toxique pour le cur (Paris-Necker)

7. Insuffisance rnale chronique : mise en vidence danomalies musculaires pouvant expliquer la baisse de la capacit deffort des patients (Montpellier)

8. Insuffisance rnale chronique : identification des anomalies immunologiques respon-sables de laugmentation du risque dinfections (Besanon)

9. Insuffisance rnale chronique : analyse des modifications des bactries intestinales susceptibles de produire certaines toxines urmiques (Paris-Tenon)

10. Ralentir linsuffisance rnale chronique : recherche sur les calpanes, des enzymes capables daggraver les lsions rnales : comment contrer leur action ? (Paris-Tenon)

11. Ralentir linsuffisance rnale chronique : analyse des lsions cellulaires induites par une insuffisance rnale aigue qui peut fragiliser les reins et conduire ultrieurement linsuffisance rnale chronique (Paris-Tenon)

12. Ralentir linsuffisance rnale chronique : savoir dtecter les cellules qui vont rg-nrer le tissu rnal aprs une insuffisance rnale aigue (Lille)

13. Ralentir linsuffisance rnale chronique : identifier les lsions cellulaires induites dans les reins par la protinurie et essayer dinhiber ces lsions laide dun nouveau compos chimique (Paris-Necker)

14. Ralentir linsuffisance rnale chronique : valuer si certains rcepteurs cellulaires prsents dans les reins, les rcepteurs cannabinoides, responsables de la fibrose rnale, peuvent tre inhibs par certains mdicaments (Paris-Bictre)

Nous prsentons ci-dessous un court rsum pour chaque projet.


1. Lquipe des Cliniques Universitaires Saint-Luc Bruxelles sintresse la pritonite sclrosante encapsu-lante, la complication la plus svre de la dialyse prito-nale (DP). La pritonite sclrosante encapsulante consiste en une fibrose excessive du pritoine, qui va engainer lintestin, entrainant des phnomnes docclusion rpts. Dans une cohorte de plus de 250 patients ayant initi la DP au cours des 20 dernires annes, ce travail de recherche translationnelle aura pour objectifs de mieux comprendre les mcanismes responsables de cette rponse fibrotique excessive, et de dvelopper des tests permettant diden-tifier les patients risque, afin de prvenir cette compli-cation de la DP. (Dr Johann Morelle, Pr Olivier Devuyst, Pr Eric Goffin, Bruxelles)

2. Lquipe du Laboratoire CARMEN Lyon travaille sur le tissu adipeux des patients insuffisants rnaux. On sait que ce tissu adipeux joue un rle important car il est capable de produire des hormones pouvant avoir un rle dans lhy-pertension artrielle, linflammation et le diabte. Lorsque linsuffisance rnale est traite par dialyse pritonale, on injecte dans la cavit abdominale un liquide trs riche en sucre. Ce sucre est trs important car en permettant dat-tirer leau du corps qui va ensuite tre limine, il permet au patient dliminer sa surcharge en eau et en sel. Cependant ce sucre risque galement davoir une influence sur le fonctionnement du tissu adipeux. Cette influence est mal connue et le but de cette recherche est de mieux com-prendre les effets de ce sucre sur le tissu adipeux pritonal et limpact possible pour les patients (Dr Charlotte Brunelle, Grenoble, Dr Fitsum Guebre-Egziabher et Dr Christophe Soulage, Lyon).

3. Lquipe du CHU de Caen sintresse aux infections du pritoine (pritonites) chez les patients diabtiques traits par dialyse pritonale (DP). On sait que les pritonites sont plus frquentes chez les patients en DP diabtiques. En effet les patients diabtiques ont souvent des troubles de la vue et une mauvaise sensibilit des doigts. Ces deux han-dicaps pourraient tre lorigine de mauvaises manipula-tions des poches de DP et entrainer des infections plus fr-quentes. Le but de la recherche est danalyser si lassistance domicile par un infirmier permet de diminuer le risque de pritonite chez ces patients. Lassistance domicile pour la DP est prise en charge en France par lAssurance Maladie. Cette tude permettrait de savoir si un recours plus large lassistance serait bnfique chez les patients diabtiques (Dr Anais Benabed, Pr Thierry Lobbedez, Pr Guy Launoy).

4. Un projet du CHU de Rennes concerne les fis-tules artrio-veineuses pour hmodialyse. On sait quune complication trs importante des fis-tules pour hmodialyse est due aux rtrcis-sements ou stnoses qui peuvent aboutir locclusion complte (ou thrombose) de la fistule. La stnose peut tre dilate par un radio-logue laide dune sonde munie dun bal-lonnet gonflable. Mal-heureusement aprs dilatation, la stnose rcidive souvent la suite dune multipli-cation des cellules vas-culaires et une nouvelle dilatation est nces-saire. Certains patients ont besoin de plusieurs dilatations chaque anne. Ces dilatations sont douloureuses. Lobjectif de cette recherche est de tester un ballonnet revtu dun produit capable din-hiber la multiplication des cellules vasculaires. Ce type de ballonnet a montr son efficacit dans dautres lsions vasculaires (artres du cur, artres de jambe) mais on ne sait pas encore sil serait efficace pour les fistules artrio-veineuses (Pr Ccile Vigneau, Dr Heautot).


5. Lquipe du Pr Burtey au CHU de Mar-seille sintresse au problme du risque cardio-vasculaire des patients atteints dinsuffisance rnale. On sait que le risque daccident cardio-vasculaire est mul-tipli par 10 ou par 20 chez ces patients. Rcemment plusieurs toxines responsables de lsions vasculaires ont t dcouvertes par diffrents laboratoires franais (Mar-seille, Amiens, Montpellier) et europens. Lquipe de Marseille a montr en plus quune de ces toxines est capable de faire produire par des cellules vasculaires une substance qui provoque la coagulation du sang. Les projets de recherche de cette quipe sont maintenant de voir si laug-mentation de cette substance est prsente chez les patients et si elle est rellement associe des accidents dobstruction (ou thrombose) des vaisseaux (par exemple des infarctus du myocarde ou des accidents vasculaires crbraux). Si ces rsultats se confirment il pourra tre envisag de mettre en place des traitements prventifs chez les patients ayant les taux les plus levs de cette toxine (Dr Marion Pelletier, Pr Stphane Burtey, Pr Franoise Dignat-George).

6. Lquipe du Pr Dominique Pri et du Pr Grard Friedlander Paris-Necker sintresse aux complications osseuses de linsuffisance rnale. On sait depuis quelques annes que les compli-cations osseuses sont lies aux complications cardiaques et vasculaires. Une nouvelle hormone synthtise par los, le FGF23, a t dcouverte il y a quelques annes. Cette hormone protge lorganisme de lhyperphosphormie. On sait que la production de cette hormone est trs aug-mente chez les patients atteints dinsuffisance rnale chronique au stade de la dialyse. Malheu-reusement cette hormone est toxique pour le cur. Le but du projet de recherche est de dfinir par quels mcanismes le FGF23 est toxique pour le cur. Lidentification de ces mcanismes per-mettrait de dfinir une stratgie visant contrer les effets nfastes sur le cur, tout en conservant les effets bnfiques sur le phosphore (Dr Camille Petit-Hoang, Pr Dominique Pri).

7. LUMR INSERM 1046 de Montpellier travaille sur le mtabolisme musculaire. Il existe chez les patients insuffisants rnaux une diminution de la masse musculaire, une altration de la fonction musculaire qui conduit la diminution de la capacit raliser un effort. Ces altrations pourraient rsulter de la production de substances inflammatoires au niveau des muscles. Une des causes pourrait tre un excs de production de ces substances par des l-ments cellulaires appels mitochondries qui sont responsables de la production dnergie dans les cellules. En raction ces anomalies, il est possible que lorga-nisme ragisse en diminuant le nombre de mitochondries dans les cellules muscu-laires. Lobjectif de cette recherche est de mieux comprendre le mcanisme des ano-malies musculaires de linsuffisance rnale en analysant le nombre de mitochon-dries dans des fragments musculaires de patients insuffisants rnaux et en les com-parant avec des fragments musculaires de sujets sains. Il sagit dune tude trs com-plte qui utilisera des biopsies faites des sujets volontaires sous anesthsie gnrale pour des interventions chirurgicales (Dr Jean-Sbastien Souweine, Pr Jean-Paul Cristol, Pr Jacques Mercier).


8. Lquipe du Dr Bamoulid et du Pr Saas Besanon tudie les anomalies du systme immunitaire au cours de linsuffisance rnale chronique (IRC). Il a t montr en 2008 que les anomalies de limmunit observes dans lIRC ressemblaient celles qui sont observes au cours du vieillis-sement. Ceci augmente le risque dinfec-tions cutanes, pulmonaires, urinaires et galement dinfections virales. Ces modi-fications touchent particulirement cer-taines cellules de dfense de lorganisme, les lymphocytes T. Lobjectif principal de lquipe de Besanon est dtudier le pour-centage de lymphocytes T anormaux chez un grand nombre de patients avec IRC. Cette tude permettra de voir linfluence du degr dIRC et galement de voir linfluence des diffrentes techniques de dialyse (Dr Jamal Bamoulid, Pr Philippe Saas).

9. Lquipe du Dr Cartery et du Pr Ronco lhpital Tenon a pour projet dapprofondir une approche trs nouvelle dans la compr-hension des complications de linsuffisance rnale chronique (IRC) : la flore microbienne intestinale. On sait actuellement que des changements de la flore microbienne intestinale peuvent contribuer aggraver certaines maladies comme le diabte, les maladies cardio-vasculaires et les cancers. Les bactries intestinales sont capables de produire des substances toxiques impli-ques dans les complications de lIRC. Lobjectif de cette tude est didentifier la composition de la flore microbienne intes-tinale diffrents stades dIRC et danalyser les relations entre la composition de la flore et les taux de certaines toxines prsentes dans lIRC (Dr Claire Cartery, Pr Pierre Ronco).

10. Lquipe du Dr Letavernier et du Pr Ronco lhpital Tenon se situe dans la pers-pective du ralentissement de lvolution de linsuffisance rnale chronique (IRC). Cette quipe a dcouvert que certaines enzymes, les calpanes, sont capables de provoquer une inflammation rnale et des lsions cellulaires rnales. Il est particulirement intressant de voir que langiotensine II est capable dactiver ces enzymes. Or langio-tensine II est augmente au cours de lIRC. Il a t montr aussi une influence de Khloto, une enzyme qui protge contre le vieillissement. Il semble quen labsence de lenzyme Khloto, les calpanes sont plus actives et provoquent davantage de lsions. Lobjectif de cette recherche est diden-tifier de faon prcise les mcanismes qui dclenchent lactivation des calpanes et didentifier les mcanismes daction des calpanes. Lobjectif long terme est bien entendu de dvelopper de nouveaux trai-tements pour limiter la progression de lIRC (Dr Guillaume Hanouna, Dr Emmanuel Letavernier, Pr Pierre Ronco).

11) Lquipe du Pr Hertig et du Pr Ronco lhpital Tenon analyse les modifications rnales induite par une insuffisance rnale aigue (IRA). Il a t montr rcemment quaprs une IRA, contrairement ce quon pensait jusquici, la rcupration rnale nest pas complte et que le risque de dvelopper une insuffisance rnale ter-minale dans les 10 ans qui suivent est mul-tipli par 3. Lhypothse est quune insuffi-sance rnale transitoire peut laisser une empreinte dans certaines cellules rnales, et en particulier dans les protines et les substances qui entourent lADN. Si ces cellules marques subissent une deu-xime agression comme une hypertension, un diabte, ou mme tout simplement leffet de lge, elles risquent de favoriser la fibrose, et un vieillissement acclr du rein. Cette recherche est ralise sur un modle animal dinsuffisance rnale aigue induite soit par langiotensine 2, soit par la ciclosporine. Ces expriences permettront de voir quels gnes restent modifis aprs un pisode dIRA et de voir si ces modifi-cations peuvent tre empches par cer-tains mdicaments (Pr Alexandre Hertig, Pr Pierre Ronco).


12. Lquipe du Dr Viviane Gnemmi et du Dr Isabelle Van Seuningen Lille travaille sur les mcanismes de rparation tissulaire mis en jeu aprs une insuffisance rnale aigue. Ces tudes devraient permettre didentifier des marqueurs prdictifs dvolution dfa-vorable aprs un accident aigu afin de guider la thrapeutique avant la constitution de lsions irrversibles de fibrose. Aprs une insuffisance rnale aigue, les cellules des tubules rnaux sont dtruites. On suppose actuellement que la rgnration se fait partir des cellules tubulaires survivantes. Ces cellules pourraient acqurir des capacits de transformation et de migration. La transfor-mation de ces cellules entraine lapparition leur surface de certaines protines (MUC1) qui permettent de les identifier. Lobjectif de ce travail est de confirmer cette hypothse en identifiant ces cellules transformes dans des cultures de cellules tubulaires rnales soumises des conditions de rgnration rnale (Dr Jean-Baptiste Gibier, Dr Viviane Gnemmi, Dr Isabelle Van Seuningen).

13) Lquipe du Dr Terzi Paris-Necker sin-tresse aux voies de signalisation induites par la protinurie. Chez lhomme, la proti-nurie est un facteur pronostic dfavorable essentiel de toute maladie rnale chronique. En effet, elle favoriserait le dveloppement de lsions tubulo-interstielles chroniques. Plusieurs rsultats suggrent que lexpo-sition des cellules tubulaires une proti-nurie importante entraine un vritable stress de ces cellules. Le but de ce travail est de prciser le stress cellulaire induit par la pro-tinurie la fois in vitro et chez lanimal, et surtout, dvaluer linhibition de ce stress par diffrents composs chimiques. Certains de ces traitements, efficaces chez lanimal, ayant dj t utiliss chez lhomme dans dautres indications, les rsultats obtenus pourraient avoir des retombes rapides sur le traitement des patients protinuriques (Dr Khalil El Karoui, Dr Fabiola Terzi)

14) Les travaux du Pr Hlne Franois, dans le laboratoire du Dr Vasquez lh-pital Paul Brousse de Villejuif portent sur la fibrose rnale. Ce laboratoire a dcouvert rcemment des rcepteurs prsents la surface de certaines cellules et impliqus dans la fibrose rnale, les rcepteurs can-nabinodes. Ces rcepteurs sont prsents au cours de diffrents types de maladie rnale et mme au cours de la dysfonction chro-nique de greffe rnale. Le but de la recherche est de connaitre avec plus de prcision la chronologie dapparition de ces rcepteurs pjoratifs au cours de la maladie rnale et dvaluer si certains mdicaments peuvent retarder la progression de lIRC (Dr Myriam Dao, Pr Hlne Franois).

En conclusion, cette prsentation donne une ide de la grande diversit et de la qualit des projets de recherche dans le domaine de linsuffisance rnale chronique et de la dialyse. Cer-tains projets visent amliorer la tol-rance et les capacits physiques des patients ou diminuer leur risque de complications. Dautres projets visent trouver des moyens pour ralentir linsuffisance rnale chronique. Ces projets montrent le dynamisme de la nphrologie au service des patients atteints dIRC. Il est fondamental maintenant que le financement de ces projets soit mieux assur. En effet, il faut savoir que seuls trois ou quatre de ces projets vont pouvoir tre financs cette anne.Merci Professeur.


Luc Frimat

La cohorte CKD-REIN : 3 600 participants pour mieux comprendre les causes de la maladie rnale chronique et ses consquences pour le patient

En 2013, a dmarr ltude CKD-REIN (Chronic Kidney Disease - Rseau Epidmiologie et Information en Nphrologie) qui prvoit de suivre pendant 5 ans 3 600 patients atteints de tous types de maladie rnale chronique.Cest la premire fois quune tude de cette ampleur est mene en France. Lobjectif est de rpondre aux nombreuses questions des patients, des mdecins et des scientifiques sur la maladie rnale chronique et de comprendre comment le mode de vie, lenvironnement, la gntique et les pratiques mdicales intera-

LES NPHROLOGUES NOUS PRCISENT LTAT DE LEURS RECHERCHES

MDICALES DANS LEUR DOMAINE PROPRENous allons maintenant laisser quelques-uns des chercheurs en nphrologie directement nous expliquer leurs travaux et ainsi comprendre quau-del de toutes littratures, chaque jour des hommes et des femmes sappliquent trouver des solutions pour nous faciliter la survie et lavenir. Ils portent non seulement nos espoirs et mritent notre respect pour leurs conditions de travail difficiles fort de budget limits. Il nest donc pas interdit au travers de vos associations de patients de faire des dons pour aider la recherche mdicale franaise comme elle nous a aid en 70 ans voir beaucoup plus sereinement la vie en IRCT. Cette qualit de survie cest eux qui nous lont donn


gissent sur le devenir de la maladie et la qualit de vie des patients.

CKD-REIN : une tude aux multiples objectifs Coordonne par luniversit Paris-Sud, CKDREIN est pilote par 13 partenaires institutionnels dont lInserm, lAgence de la Biomdecine, plusieurs universits et centres hospitalo-uni-versitaires, lEtablissement franais du Sang, le Centre National de Gnotypage, et un parte-naire amricain, Arbor Research.CKD-REIN se penche sur limpact des facteurs environnementaux et gntiques sur lvolution de la maladie. Lalimentation, lactivit physique et les conditions de vie sont particulirement examines. Ensuite, ltude est centre sur lva-luation et la prvention des multiples complica-tions de la maladie rnale, dont on commence mesurer la prcocit et le retentissement long terme, telles que les atteintes cardiovascu-laires et osseuses. Enfin, un objectif important est de reconnatre les pratiques mdicales et les modes dorganisation des soins les plus effi-cients pour ralentir la progression de la maladie et rduire ses complications. Pour cela, les dif-frentes modalits seront values en France et compares avec plusieurs autres pays qui mettent en place des tudes similaires.

Le dbut du traitement de supplance : une tape dlicate explorer

Aujourdhui en France, 70 000 personnes, soit un peu plus d1 sur 1000, sont dialyses ou greffes pour une maladie des reins parvenue au stade de dfaillance rnale. Chaque anne, plus de 9 000 patients dbutent une dialyse, dont un tiers dans un contexte durgence, cest--dire insuf-fisamment prpars quel quen soit les motifs. Un des buts de ltude CKD-REIN est de mieux connatre le stade avanc de la maladie rnale chronique, afin de savoir comment retarder le recours la dialyse et viter de dbuter ce trai-tement en urgence.

La biothque CKD-REIN : une ressource pour la dcouverte de nouvelles cibles thrapeutiques

Un volet important de ltude repose sur la conservation par la Biobanque de Picardie dchantillons biologiques prlevs chez les patients donnant leur consentement. Cette biothque permettra didentifier les tests biolo-giques les plus performants pour diagnostiquer prcocement les patients haut risque de pro-gression rapide de la maladie. La conservation dchantillons couple une description prcise de la maladie rnale de chaque patient acc-lrera les processus de validation chez lhomme de nouveaux concepts thrapeutiques issus de la recherche fondamentale. La biothque sera accessible aux quipes de recherche aprs va-luation des projets par le conseil scientifique de CKD-REIN.

Le point de vue du patient sur son tat de sant : un enjeu pour la recherche et la pratique mdicaleUne dimension essentielle de CKD-REIN repose sur lvaluation de la sant telle quelle est perue par les patients. Limpact de la maladie rnale sur la vie personnelle, lactivit professionnelle et les activits de loisir, ainsi que sur lalimentation, le sommeil et la qualit de vie, est valu au cours du temps. CKD-REIN relvera galement la qualit des informations reues concernant notamment les options de traitement dans la priode de transition du stade de maladie rnale avance vers la dfail-lance rnale.

Des inclusions en coursAu total, 46 structures de nphrologie, soit 1 sur 5, reprsentatives des diffrents modes de pra-tique, public, priv, universitaire et non univer-sitaire, ont t slectionnes sur lensemble du territoire. Les patients avec une maladie rnale chronique modre ou avance sont invits participer un entretien et remplir un ques-tionnaire loccasion dune consultation habi-tuelle en nphrologie. Il leur est demand sils acceptent que soient recueillis et conservs un peu de sang et durines pour des recherches futures. Les nphrologues et les directeurs sont aussi sollicits pour dcrire le fonctionnement


des consultations et les services mis la dispo-sition des malades. Laccs aux donnes de la scurit sociale sera demand pour valuer la consommation de soins lie la maladie rnale et ses complications. Les patients seront suivis pendant au moins 5 ans, jusqu lentre en dialyse et au-del, dans le cas o celle-ci savre ncessaire.

Quattendre de la cohorte CKD-REIN ?CKD-REIN rassemble des scientifiques, des nphrologues, des pidmiologistes et des conomistes. La multidisciplinarit de ces par-tenaires favorise les changes entre recherche fondamentale, clinique et en sant publique. Ceci permettra dacclrer le transfert des connaissances du laboratoire la clinique, et de la clinique la population gnrale. Vri-table plateforme de recherche, accessible la communaut scientifique tout en garantissant la scurit des donnes, CKD-REIN sera une source de donnes unique pour dvelopper la recherche de moyens de prvention dans la maladie rnale chronique. Elle aidera aussi les dcideurs dfinir des stratgies pour opti-miser les politiques de sant rnale, la finalit tant damliorer ltat et les conditions de vie des patients.

Docteur Bndicte StengelCoordinatrice de ltude CKD-REIN

Directeur de RecherchesInserm - Universit Paris-Sud,

Unit mixte de recherche scientifique 1018Centre dpidmiologie et de sant des populations,

Equipe 10

Professeur Luc FrimatService de Nphrologie

CHU de Nancy


ALCHEMIST : une tude approfondie sur le traitement des complications cardiaques et vasculaires des hmodialyss

Il est essentiel de pouvoir proposer aux patients de participer des essais cliniques. Cela permet de faire progresser les connaissances mdicales et de mener des prescriptions bases sur des preuves irrfutables, et ainsi damliorer la sant des patients.

Lessai thrapeutique Alchemist (ALdosterone antagonist Chronic HEModialysis Interventional Survival Trial) est promu par le CHU de Brest et coordonn par les Professeurs Patrick Rossignol et Luc Frimat du CHU de Nancy. Il est financ par la France dans le cadre du PHRC (Pro-gramme Hospitalier de Recherche Clinique du Ministre de la Sant). Cet essai multicentrique vise valuer les bnfices cardiovasculaires de la spironolactone chez des patients en hmo-dialyse qui sont fort risque de dvelopper des complications cardiaques et vasculaires. La spi-ronolactone est un mdicament utilis depuis des dcennies dans lhypertension artrielle et linsuffisance cardiaque chez des patients sans insuffisance rnale svre.

Il faut souligner que, jusqu prsent, peu dessais thrapeutiques ont t consacrs aux patients hmodialyss. Lessai Alchemist est le plus grand essai purement acadmique, cest--dire non initi par lindustrie pharmaceutique. Il sagit dun essai men en double aveugle,

versus placebo, cest--dire que, pour obtenir des rsultats les plus probants possibles, ni le patient ni son mdecin ne savent si le patient reoit la spironolactone ou le placebo. La scurit de la prescription est simultanment garantie par un comit de surveillance constitu dex-perts indpendants du droulement de ltude.Un total de 825 patients doivent tre inclus dans 60 centres franais et seront suivis pendant 2 ans en moyenne. Une rduction de 30% de la morbi-mortalit cardiovasculaire est espre dans Alchemist. Il faut noter quune tude japo-naise de 300 patients a mis en vidence une baisse de 60%. Mais cette tude sest droule sans double aveugle ni placebo. Elle demande confirmation par un essai conduit en double aveugle, tel quALCHEMIST.

Le Professeur Patrick Rossignol est nphrologue et professeur de Thrapeutique, mdecin dlgu du centre dInvestigation Clinique du CHU de Nancy, Inserm et Universit de Lorraine.

Il coordonne le rseau dexcellence national INI-CRCT Cardiovascular and Renal Clinical Trialists labellis par

linfrastructure dAvenir (F-CRIN : French Clinical Research Infrastructure Network).

Professeur Luc Frimat, Service de Nphrologie CHU de Nancy


Genevieve Nguyen

GENEVIEVE NGUYEN & JEAN-DANIEL SRAER

Le systme rnine-angiotensine joue un rle central dans le contrle de la pression artrielle et de la rabsorption deau et du sodium par le rein. Il consiste en une cascade de raction enzymatique qui aboutit la formation de lan-giotensine II, un agent vasoactif puissant. La premire raction de la cascade est le clivage de langiotensinogne dorigine hpatique en angiotensine I par une enzyme, la rnine, syn-thtise par le rein. Puis langiotensine I est elle mme clive par lenzyme de conversion en angiotensine II qui produit ses effets en se fixant sur des rcepteurs cellulaires spcifiques. Les inhibiteurs de lenzyme de conversion plus connus sous le nom dIEC et les antagonistes du rcepteur de langiotensine II sont parmi les drogues les plus utilises pour traiter lhyper-tension. La cascade enzymatique a lieu dans

RCEPTEUR DE LA (PRO)RNINE, HYPERTENSION

ARTRIELLE ET INSUFFISANCE RNALEHypertension artrielle, insuffisance rnale et systme rnine-angiotensine.Hypertension artrielle et insuffisance rnale sont deux affections troitement lies. Lhypertension artrielle entraine un rtrcissement des vaisseaux sanguins et un durcissement de leurs parois. Ces anomalies ont des consquences particulirement graves pour les vaisseaux rnaux, et en labsence de traitement de lhypertension, elles mnent inexorablement linsuffisance rnale chronique. A linverse, linsuffisance rnale qui perturbe llimination du sodium et la rabsorption deau, entrane une hypertension artrielle dans 75% des cas. Voire mme, lhypertension est souvent un des premiers signes permettant de dcouvrir la maladie rnale.


le sang mais aussi dans les organes cibles du systme rnine-angiotensine. Une activation mal contrle du systme rnine-angiotensine a des effets nfastes sur la pression artrielle mais peut aussi induire une fibrose tissulaire. Les reins sont particulirement sensibles une suractivation du systme rnine-angiotensine.

Rcepteur de la (pro)rnine : PRRPRRAvec lquipe du Pr Jean Daniel Sraer au sein de lUnit 64 de lInserm lHpital Tenon, jai clon une nouvelle protine, un rcepteur mem-branaire de la rnine et de la prornine, le pr-curseur inactif de la rnine. Nous avons appel ce rcepteur PRR pour (Pro)Renin Receptor.1 En liant la rnine la surface des cellules, PRR permet de concentrer la gnration des mol-cules dangiotensine I et angiotensine II, de la rendre plus rapide et plus efficace en limitant la diffusion des molcules dangiotensine. PRR est abondamment exprim dans le rein, dans le glomrule et des tubules rnaux, ce qui suggre quil pourrait avoir un rle important dans la rgulation locale de lactivit du systme rnine-angiotensine rnal. Afin dtablir le rle de PRR en physiologie et en pathologie, des tudes ont t effectues dans des modles de rongeurs ayant une augmentation de la synthse de PRR, ou au contraire, ayant un dfaut dexpression de PRR ubiquitaire, cest dire dans toutes les

cellules de lorganisme, ou spcifiquement dans les cellules rnales.

Modles animauxDes tudes chez des rats ayant une augmen-tation ubiquitaire de PRR ont montr que ces animaux avaient une insuffisance rnale svre, asociant une augmentation de la filtration glo-mrulaire, une fibrose glomrulaire et une pro-tinurie. Ces tudes suggrent que laugmen-tation de PRR a un effet dltre sur la fonction rnale. Cependant, ces rsultats viennent dtre mis en doute dans une publication rcente montrant que la surexpression ubiquitaire de PRR chez la souris na acun effet sur la fonction ou la morphologie rnale. Les raisons de ce dsaccord ne sont pas tout fait claires.

Un autre moyen de dfinir limportance dune nouvelle protine est dinvalider le gne codant pour la protine, et inhiber ainsi son expression. Les souris qui ont une invalidation du gne codant pour PRR dans les cellules podocy-taires glomrulaires prsentent des lsions glomrulaires svres avec augmentation de la permabilit glomrulaire, rsultant en une fuite urinaire massive de protines, autrement dit, un syndrome nphrotique fulminant.2 Ces rsultats indiquent que PRR est essentiel la fonction glomrulaire. Cependant, les ano-malies observes ne sont pas en relation avec la fonction de PRR en tant que rcepteur de la rnine, mais avec sa fonction en tant que rgu-lateur de lactivit de la proton ATPase vacuo-laire. La proton ATPase vacuolaire contrle le pH


de tous les organelles intracellulaire, un para-mtre essentiel de la survie de la cellule. Ces rsultats ntaient pas attendus et soulignent la difficult dinterprtation des donnes bio-logiques dans un organisme vivant entier par rapport une tude purement in vitro sur des cellules en culture et la ncssit de bien connatre les fonctions de la protine tudie.

Utilisation de cellules pluripotentes induitesNos travaux actuels ont pour but de dissquer les mcanismes daction molculaires de PRR. Pour cela, nous utilisons comme modle des cellules souches pluripotentes induites pro-venant dun malade ayant une mutation du gne de PRR.Le processus de transformation (appel repro-grammation ) dune cellule diffrencie, adulte, en cellule souche appele cellule pluripotente induite ou iPSC (induced pluripotent stem cell), est une avance scientifique majeure cou-ronne par le prix Nobel de mdecine en 2012 attribue au Dr Yamanaka. Par ce procd, les cellules souches obtenues dune personne peuvent tre diffrencies en nimporte quel type de cellules de lorganisme, sans res-triction. Ces cellules pluripotentes induites per-mettent denvisager de futures applications en mdecine rgnrative mais elles sont avant tout un modle dtude des maladies humaines.Il existe de rares mutations du gne codant pour PRR. Ces mutations ont t dcouvertes dans 2 familles dont les descendants mles souffraient de retard mental li lX avec pilepsie ou bien syndrome parkinsonien li lX avec spasticit. Seul les descendants mles sont affects, car le gne de PRR est sur le chromosome X. Les hommes ne possdant quun seul chromosome X, lorsque le gne dintrt port par le chro-mosome X est mut, le patient est atteint. Les patients ayant une mutation du gne PRR nont pas danomalie de la pression artrielle et leur fonction rnale na pas t explore en dtail. Nous avons obtenu des cellules pluripo-tentes induites dun patient avec une nouvelle mutation du gne PRR. Ces cellules sont actuel-lement diffrencies en neurones afin de com-prendre les mcanismes sous jacents aux ano-malies biologiques causant le retard mental et le syndrome parkinsonien. Nous projetons de les diffrencier galement en cellules rnales afin dtudier le retentissement de la mutation sur la biologie des cellules rnales. Si les rsultats

montrent des anomalies fonctionnelles de ces cellules, alors nous pourrions proposer un trai-tement prventif afin de prserver la fonction rnale de ces malades.

En rsumLa dcouverte du rcepteur de la (pro)rnine a stimul une nouvelle voie de recherche sur le systme rnine-angiotensine tissulaire. La mise au point dun compos bloquant spci-fiquement la fixation de la rnine PRR, dans loptique de moduler la pression artrielle ou des fonctions rnales, devra veiller ne pas affecter linteraction de PRR avec la V-ATPase, car une inhibition de lactivit de la V-ATPase aurait des effets secondaires svres.

G.Nguyen tient remercier la Fondation du Rein pour son soutien financier.

Dr Genevieve NGUYEN, Centre de Recherche Interdisciplinaire en Biologie (CIRB)

UMR INSERM U1050/CNRS 7241, Collge de France, 75231 Paris Cedex 05

Professeur Jean-Daniel SraerMembre de lAcadmie Nationale de Mdecine

RFRENCES1. Nguyen G, Delarue F, Burckle C, Bouzhir L, Giller T, Sraer JD. Pivotal role of the renin/prorenin receptor in angiotensin II production and cellular responses to renin. J Clin Invest 2002;109(11):1417-27.2. Riediger F, Quack I, Qadri F, Hartleben B, Park JK, Potthoff SA, Sohn D, Sihn G, Rousselle A, Fokuhl V, Maschke U, Pur-frst B, Schneider W, Rump LC, Luft FC, Dechend R, Bader M, Huber TB, Nguyen G, Muller DN. Prorenin receptor is essential for podocyte autophagy and survival. J Am Soc Nephrol 2011;22(12):2193-202.


Yannick Le Meur, Emilie Cornec-Le Gall, Service de Nphrologie, CHU La Cavale Blanche, BrestEt Marie Pierre Audrezet, Claude Ferec. Laboratoire de

Gntique Molculaire, Inserm U1078, Brest.

Genkyst : Analyse des facteurs cliniques et gntiques influenant lvolution et la rponse au traitement de la polykystose rnale autosomique dominante.

PROJETS DE RECHERCHE DU SERVICE DU

SERVICE DE NPHROLOGIE DU CHU DE BREST

CHU Brest. Ltude de cohorte Genkyst : plus de 1400 patients ce jour.

La polykystose autosomique dominante

La polykystose rnale autosomique dominante (PKAD) est la maladie rnale de transmission monognique la plus frquente, et reprsente 6,2% des causes dinsuffisance rnale terminale (IRT) chez les patients incidents en dialyse en France, et 8,7% en Bretagne selon le rapport REIN 2011. La PKAD est caractrise par le dveloppement progressif de kystes liquidiens intra rnaux, entranant la survenue dune insuf-fisance rnale terminale (IRT) chez plus de la moiti des patients, en moyenne dans la sixime dcade. Il existe en fait une trs large variabilit phnotypique, allant de rares cas de formes


prnatales dtectes in-utero avec des reins massivement largis des formes plus typiques avec lapparition de lIRT dans la sixime dcade, ou encore des cas o la fonction rnale est prserve aprs 75 ans. La PKAD est une maladie de transmission auto-somique dominante. Cette pathologie est gn-tiquement htrogne, avec 2 gnes identifis: PKD1 (16p13.3) dans 85% des cas et PKD2 (4q21) dans 15% des cas. Il sy ajoute une ht-rognit alllique, avec plus de 1000 muta-tions pathognes pour le gne PKD1 et prs de 200 pour le gne PKD2 rapportes ce jour, daprs la base de donnes publie par la PKD foundation (http://pkdb.mayo.edu). La maladie polykystique rnale est une maladie du cil primaire. La polycystine 1 (PC1) code par PKD1 et la polycytine 2 (PC2) code par PKD2 forment un complexe au niveau du cil primaire de la cellule pithliale tubulaire, organelle se projetant dans lumire du tubule.

dune DNAthque permettant des tudes mol-culaires au sein du laboratoire de rfrence sur la Polykystose rnale localis Brest (INSERM U1078, Professeur Frec). Lobjectif principal que nous menons et qui justifie limportance des cohortes recrutes est lanalyse des facteurs cliniques et gntiques influenant lvolution et la rponse au trai-tement de la polykystose rnale autosomique dominante.

Les objectifs de ltude Genkyst sont les sui-vants : - Aspect pidmiologique : Etablir un tableau pidmiologique prcis des patients polykys-tiques (symptomatiques ou non) en Bretagne et dans le Grand Ouest. - Aspects cliniques : description sur une large chelle et sur un territoire donn des modes de prsentation, des complications, de lvolution clinique dans la PKAD. - Aspect gntique :

Analyse gnotypique des mutations en cause dans la PKAD. gnotypique per-mettant de connatre les mutations respon-sables par famille. Etude des corrlations phnotype/gnotype Etude des gnes dintrt pouvant expliquer les variations dexpression de la maladie. Recherche dun troisime gne pour les patients actuellement PKD1 et PKD2 ngatifs en analyse molculaire.

- Aspects thrapeutiques : essai de nouvelles molcules, analyse des facteurs de succs et dchec au traitement. - Des travaux cliniques, pidmiologiques, et gntiques ont dj t publis.

Nous avons dcrits plus de 400 nouvelles mutations. Nous avons galement montr que non seulement le gne en cause (PKD1 plus svre que PKD2) mais aussi la mutation en cause influence lvolution vers linsuffisance rnale terminale. Lge mdian des patients prsentant une mutation troncative (cest--dire conduisant la synthse dune protine plus courte) du gne PKD1 est ainsi de 12 ans plus prcoce que lorsquune mutation non tron-cative du gne PKD1 est en cause. Le risque de dvelopper une IRT est multipli par 2.74 chez les patients porteurs de mutation troncative de PKD1 par rapport aux porteurs de mutation non troncative de PKD1.

Figure 1 : Centres participant au rseau Genkyst

Genkyst est une tude de cohorte de patients polykystiques, base sur un rseau de Nphrologie du Grand Ouest.

Ce rseau clinique a permis la constitution dune large base de donnes cliniques informatise et


- Audrzet M-P et al. Autosomal dominant polycystic kidney disease : Comprehensive Mutation Analysis of PKD1 and PKD2 in 700 unrelated patients. Human Mutation. 2012- Cornec-Le Gall E et al. Type of PKD1 Mutation Influences Renal Outcome in ADPKD. J Am Soc Nephrol. 2013.

Problmatique des nouveaux traitements dans la polykystose : mise au point de scores pronostiques pour slectionner les patients traiter

Cette pathologie est reste longtemps sans trai-tement. Depuis quelques annes, la meilleure comprhension des mcanismes impliqus dans la physiopathologie de la maladie a permis de faire merger des cibles thrapeu-tiques. Plusieurs essais mdicamenteux ont

La mdecine moderne se doit dtre de plus en plus transversale . Transversale entre les spcialits car beaucoup de patients prsentent une pathologie dite multi-organe, ou diffrentes pathologies dorganes et quenfin certains traitements peuvent tre bnfiques pour un organe mais avec des effets secondaires pour dautres notamment pour les reins. Transversale aussi car, comme on dit souvent allant from bench to bedside ou plutt en franais de la paillasse au lit du patient .

Dans notre quipe rennaise de nphrologie, cest ce que nous essayons de faire au quotidien, en alliant soins des patients, recherche dite cli-nique et recherche dite fondamentale dans lunit mixte de recherche UMR 6290, quipe cancer du rein. Cette quipe allie des nphro-

Rennes nphrologie Ccile Vigneau

ainsi vu le jour, dautres sont en cours, plu-sieurs autres stratgies thrapeutiques sont en cours dexploration chez lanimal. Lenjeu majeur des recherches actuelles est de slec-tionner les patients qui pourront bnficier de ces traitements cest--dire ceux susceptibles dvoluer vers linsuffisance rnale terminale et de rpondre au traitement. Compte tenu des cots des traitements, de leurs effets secon-daires ventuels, des contraintes pour le patient il parait en effet totalement exclu de traiter des patients dont lvolution naturelle ne conduira pas linsuffisance rnale terminale. Nous souhaitons ainsi mettre au point des outils de prdiction bass la fois sur des donnes cliniques et gntiques. Les premiers rsultats obtenus sont encourageants et la publication dun score pronostic : le pro PKD score est en cours de publication. Ces travaux viennent dtre prsents lEDTA Amsterdam en juin 2014.

PS : cette quipe et ce laboratoire travaillent aussi sur le lymphocyte B dans le rejet chro-nique et transplantation rnale.


logues des urologues, des pathologistes, des cytognticiens et des chercheurs pour essayer de comprendre les mcanismes de dvelop-pement des tumeurs rnales, mais aussi de dvelopper de nouvelles approches thrapeu-tiques. Mais lutilisation de ces nouvelles th-rapeutiques se solde malheureusement parfois par des effets secondaires rnaux comme lhypertension artrielle ou une protinurie avec destruction progressive des reins, chez des patients qui nont parfois quun seul rein compte tenu de la chirurgie pralable de leurs cancers. Comprendre comment traiter la tumeur, sans toutefois dtruire le rein ou dvelopper une hypertension artrielle svre est donc notre objectif quotidien dans le labo de recherche.

Dans notre quipe clinique de nphrologie, nous participons aux principaux protocoles de recherche clinique actuellement en cours en France en nphrologie de manire faire pro-gresser les connaissances et de proposer nos patients la prise en charge la plus optimale possible. Nous menons aussi des tudes pi-dmiologiques sur le parcours de soins des

sujets gs insuffisants rnaux, ou en utilisant les donnes du registre REIN qui regroupe tous les patients insuffisants rnaux traits par trai-tement de supplance en France. Lanalyse de ces donnes, permet de mieux comprendre les parcours de soins des patients insuffisants rnaux chroniques, dialyss et transplants afin de mieux les prendre en charge.

Vigneau C, Lorcy N, Dolley-Hitze T, Jouan F, Arlot-Bonnemains Y, Laguerre B, Verhoest G, Goujon JM, Belaud-Rotureau MA, Rioux-Leclercq N. All anti-vascular endothelial growth factor drugs can induce pre-eclampsia-like syndrome: a RARe study. Nephrol Dial Transplant. 2014 Feb;29(2):325-32.Moranne O, Couchoud C, Vigneau C; PSPA Study Investigators. Characteristics and treatment course of patients older than 75 years, reaching end-stage renal failure in France. The PSPA study. J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2012 Dec;67(12):1394-9.Dolley-Hitze T, Jouan F, Martin B, Mottier S, Edeline J, Moranne O, Le Pogamp P, Belaud-Rotureau MA, Patard JJ, Rioux-Leclercq N, Vigneau C. Angiotensin-2 receptors (AT1-R and AT2-R), new prognostic factors for renal clear-cell carcinoma? Br J Cancer. 2010 Nov 23;103(11):1698-705.Pinon E, Rioux-Leclercq N, Frouget T, Le Pogamp P, Vigneau C. Renal biopsies after 70 years of age: a retrospective longi-tudinal study from 2000 to 2007 on 150 patients in Western France. Arch Gerontol Geriatr. 2010 Nov-Dec;51(3):e120-4.


Andreas Schedl, PhDDirecteur de Recherche 1ere classe INSERM

ANALYSES MOLCULAIRES ET GNTIQUES

DES ANOMALIES DE LA NPHROGENSE

Les anomalies congnitales du rein et du tractus urinaire (acronyme anglais CAKUT) touchent 1 nouveau-n sur 500 et reprsentent environ 20 30 % de toutes les anomalies identifies pendant la priode prnatale.

Parmi les divers types de CAKUT, la tumeur de Wilms est la tumeur pdiatrique solide la plus fr-quente, rsultant dun dfaut de formation des nphrons. De plus, les CAKUT jouent un rle majeur dans linsuffisance rnale et peuvent prdisposer au dveloppement dhypertension et de maladies car-diovasculaires pendant la vie adulte. Afin de com-prendre les bases de ces maladies, il est essentiel de comprendre comment le rein se dveloppe, diden-tifier les gnes cls impliqus, et dtudier les voies de signalisation qui assurent croissance et diffren-ciation de cet organe.Le rein humain est compos denviron 1 million de nphrons, chacun tant un tubule constitu de plu-

sieurs zones ou segments hautement spcialises pour des fonctions physiologiques spcifiques. Llaboration de structures aussi complexes require un programme dveloppemental hautement orchestr. Notre laboratoire utilise des approches in vitro et in vivo afin de dissquer les programmes cellulaires et molculaires qui contrlent le dvelop-pement du rein. Notre modle dtude est la souris car sa physiologie est similaire celle de lhomme et son gnome peut tre facilement modifi pour crer des modles murins de maladies gntiques.


Quatre thmes dtude majeurs du dveloppement du rein sont explors :

1) Quels vnements pathologiques conduisent la formation de CAKUT ?Malgr une recherche intense pendant les dernires dcennies, les altrations gntiques conduisant au CAKUT sont trs peu connues. Nous avons gnr plusieurs lignes de souris qui nous per-mettent : a) didentifier les gnes cls gouvernant le dveloppement normal du rein et associes aux CAKUT tels que lagnsie rnale, les reins duplex ou la dysplasie rnale, b) de caractriser les vne-ments molculaires des processus orchestrs par ces gnes et qui sont requis pour la construction du rein, tels que le branchement urtral, linduction rnale et la formation des nphrons, c) dorienter la recherche de mutations qui sont lorigine des CAKUT chez lhumain.

2) Quest-ce qui contrle la taille du rein ?Le nombre de nphrons varie grandement dans la population humaine, allant de 500 000 plus de 2 000 000. Un faible nombre prdispose linsuf-fisance rnale prcoce et est associ aux maladies cardiovasculaires. La formation des nphrons est strictement lie la croissance rnale pendant le dveloppement et est assure par une population de cellules souches/prognitrices qui communiquent via des facteurs de croissance avec le systme col-lecteur, et sont capables de sauto-renouveler et de se diffrencier en segments varis du nphron mature. Les dcisions prises entre auto-renouvel-lement, prolifration et diffrenciation, ainsi que les facteurs dterminant la taille finale de lorgane sont trs peu connus. Notre laboratoire tudie les voies de signalisation cls impliques dans la main-tenance des cellules prognitrices avec un intrt particulier pour les voies FGF, BMP et -catenine.

3) Quels vnements orchestrent la diff-renciation des nphrons ?Les cellules prognitrices sont des cellules msen-chymateuses qui ncessitent une pithlisation avant de se diffrencier dans les divers types cellu-laires constituant le nphron mature. Comment la transition msenchyme-pithlium (MET) sobtient et quels vnements assurent cette diffrenciation cellulaire mergent lentement. Nous avons gnr plusieurs modles murins qui nous permettent

de dissquer les voies de signalisation molcu-laires gouvernant la MET et la segmentation des nphrons.

4) La diffrenciation des podocytesLa filtration du sang est assure par les glomrules contenant les podocytes qui jouent un rle cl dans cette fonction rnale. Les podocytes sont des cel-lules hautement spcialises qui forment un filtre molculaire permettant aux petites molcules et aux dchets de passer dans lurine tandis que les protines sont retenues dans la circulation san-guine. Des dysfonctionnements des podocytes ont t identifis comme responsables dans la plupart des maladies glomrulaires et la comprhension de la diffrenciation et de la maintenance de cette structure spcialise est importante dun point de vue clinique. Notre laboratoire utilise la technique de ChIP-seq combine au profilage dexpression des gnes afin de dchiffrer le rseau transcrip-tionnel du processus de diffrenciation.

Ensemble, ces travaux de recherche nous procu-reront une meilleure comprhension des voies molculaires et dveloppementales impliques dans la formation du rein. Toutes nos tudes sont intimement lies la recherche clinique et nous collaborons continuellement avec les cliniciens pour tester si les nouveaux gnes identifis pr-sentent des mutations chez les patients. De plus, comprendre le dveloppement rnal est essentiel pour dvelopper les mthodes de croissance de reins artificiels in vitro. Bien que prliminaires, de nouvelles approches sont en cours et devraient permettre un jour le dveloppement dun organe complet partir des propres cellules dun patient.

Developing kidney


Nicolas Maillard (photo ci-contre) Et Christophe Mariat Saint Etienne

RLE DU COMPLMENT

AU COURS DE LA NPHROPATHIE IGA

La Nphropathie IgA (NIgA), dcrite par Berger et Hinglais en 1968, est la glomrulonphrite primitive la plus frquente dans le monde, est dfinie par la prsence de dpts msangiaux diffus dIgA et se manifeste par une hmaturie associe des degrs divers de protinurie, dhypertension artrielle et daltration du dbit de filtration glomrulaire. Elle volue vers linsuffisance rnale terminale dans 10 40% des cas 20 ans selon les sries.

La pathognie de la maladie peut tre systmatise en 4 coups . Le premier est une synthse syst-mique accrue dIgA1 polymriques prsentant des anomalies de O-glycosylation de la rgion charnire (dficit de galactosylation). Le deuxime coup est la prsence dun lment circulant capable de se lier ces IgA anormales. Cet lment pourrait tre une IgG anti-glycane et/ou la partie soluble du rcepteur au fragment Fc des IgA (FcR ou CD89). La prsence

La Nphropathie IgA, glomrulopathie primitive la plus frquente, est associe une activation du complment via la voie alterne et la voie des lectines. La mise en vidence rcente du rle protecteur de la dltion de CFHR1 et CFHR3 vis--vis de la maladie relance lintrt pour cet aspect de la maladie, la lumire des avances majeures rcemment acquises concernant la Nphropathie C3 et le SHU atypique.


simultane de ces lments entrane la formation de complexes immuns circulants (3me coup) dont le dpt glomrulaire msangial et linduction de lsions inflammatoires constituent le 4me coup.Le rle du complment au cours de la NIgA est suspect depuis les annes 1970 suite la mise en vidence quasi systmatique de codpts de C3 associs aux dpts msangiaux dIgA. La voie alterne dactivation du complment a t la premire tre incrimine, devant la prsence de dpts associs frquents de Properdine et de Facteur H mais aussi aprs avoir dmontr la capacit des IgA polymriques activer in vitro la voie alterne. La prsence dans le serum de patients de formes actives/rgules de C3 (C3d, C3c, C3dg) est un autre argument dans ce sens. La voie des lectines a plus rcemment t implique, avec le dpt msangial de Mannose Binding Lectin (MBL) associ au C4d. Les IgA polymriques sont galement capables dactiver la voie des lectines in vitro. Lactivation de cette voie semble tre associe une expression plus svre de la maladie.

Rcemment, une tude dassociation lchelle du gnome a identifi la dltion des gnes CFHR1 et CFHR3 comme protectrice vis--vis du risque doc-currence de la NIgA. Ces gnes sont situs la suite du gne du Facteur H, et codent pour des protines rgulatrices de la voie alterne du complment. Le

rle de la rgulation de la voie alterne au cours de la maladie semble donc tre un dterminant majeur de la maladie.

La place de lactivation du complment est incer-taine et pourrait survenir directement sur les com-plexes immuns circulants IgA et/ou au niveau des dpts dans le mesangium. Au cours des travaux effectus dans le laboratoire de Jan Novak, Bir-mingham, AL, USA, nous avons pu mettre en vi-dence par analyse protomique en spectromtrie de masse la prsence de C3 sous une forme active au sein des complexes immuns de patients et de complexes immuns artificiels IgA1 galactose-dfi-cients/IgG antiglycane forms en prsence de serum normal dplt en immunoglobulines. Les complexes immuns taient spars par masse molculaire aprs passage sur colonne de chro-matographie dexclusion strique basse pression, les fractions de haut poids molculaires stimulant la prolifration de cellules msangiales en cultures taient mlanges, concentres et le contenu tait spar par lectrophorse sur gel puis les diff-rentes bandes taient analyses par immunoblot anti-C3 et spectromtrie de masse en parallle. La prsence de C3c, C3d, C3dg et iC3b au sein de frac-tions de poids molculaires bien suprieures ceux de ces lments traduisait leur prsence au sein de complexes immuns, de masse molculaire leve.


(de haut en bas et de gauche droite) Franois Vrtovsnik, Renato Monteiro, Georges Deschnes, Agns Jamin,

Laurne Dehoux, Eric Daugas, Ulrich BlankEvangline Pillebout, Laureline Berthelot, Nicolas Charles

RECHERCHE EN COURS SUR LES GLOMRULONPHRITES CENTRE DE RECHERCHE

SUR LINFLAMMATION, INSERM U1149

Laureline Berthelot, PhD, nous prsente le team de BichatCenter of Research on Inflammation (CRI)INSERM U1149, ELR8252 CNRSTeam 1: Immunoreceptors and Renal Immunopathology Facult Bichat.


Leurs thmes de recherche

Les mastocytes et glomrulonphritesBlank U, Danelli L, INSERM U1149. Daugas E, Service de nphrologie, Hpital Bichat.

En plus de leur rle bien connu dans les allergies les mastocytes ont t reconnus comme dimportantes cellules effectrices de linflam-mation rnale. Les mastocytes sont des cellules dorigine hmatopotique essentiellement localises dans les tissus. Chez lhomme, peu de mastocytes rsident dans les reins de sujet sain, mais dans les maladies rnales leur nombre augmente sensiblement dans linfiltrat inters-titiel de cellules inflammatoires. Leur prsence a t longtemps interprte comme une contri-bution la pathologie. Cependant, des donnes rcentes obtenues grce des modles expri-mentaux de pathologies rnales chez la souris ont soulign le rle complexe, parfois ambi-valent, des mastocytes et de leurs mdiateurs. En effet, des recherches menes dans les souris dficientes en mastocytes du fait dune mutation naturelle (souris Wsh/Wsh) ou des souris inva-lids gntiquement pour une protase masto-cytaire, la chymase MCPT4 (souris Mcpt4-/-) ont montr que les mastocytes peuvent, selon les circonstances, promouvoir ou inhiber les maladies rnales. Ainsi, dans un modle de glo-mrulonphrite induit par injection danticorps dirige contre la membrane basale glomru-laire labsence de mastocyte est nfaste, ce qui montre que les mastocytes y exercent globa-lement un rle protecteur.

Nanmoins, dans le mme modle, labsence de la chymase mastocytaire MCPT4 a un effet pro-tecteur ce qui dmontre son effet dltre. Cet effet protecteur global des mastocytes et leffet aggravant dun de leurs effecteurs (la MCPT4) dmontrent la dualit de ces cellules au cours des maladie rnales inflammatoires. Cette com-plexit est encore accrue au regard de rsultats obtenus dans des modles de fibrose rnale ou certaines quipes ont rapport des effets bn-fiques des mastocytes et de la chymase MCPT4 alors que dautres ont rapport un effet nfaste. Il semble que lenvironnement physiologique, la type de maladie rnale et/ou la phase de la

maladie rnale gouvernent la mise en uvre dun rle protecteur ou aggravant des masto-cytes et leurs effecteurs.

Cette complexit du rle des mastocytes au cours des maladies rnales doit tre inter-prte comme une richesse et une chance pour la Nphrologie. En effet, lidentification de leurs mcanismes, quils soient pro- ou anti- maladies rnales, constituent un rservoir dinvestigations qui doivent permettre liden-tification de nouvelles cibles dinterventions pharmacologiques qui permettront le contrle des maladies rnales. Cest tout lenjeu auquel sassigne quotidiennement notre quipe.

Le lupus systmique rythmateuxCharles N, Pellefigues C, Dema B, INSERM U1149. Daugas E, Jablonski M, Service de nphrologie, Hpital Bichat. Sacr K, Papo T, Service de Mdecine Interne, Hpital Bichat.

Le lupus systmique rythmateux est une maladie auto-immune dorigine multifactorielle qui atteint principalement ( 90%) des femmes en ge de procrer. Cette maladie systmique se caractrise par la prsence danticorps ra-gissant contre le soi, et notamment contre des antignes nuclaires (ADN et protines asso-cies). Le lupus peut atteindre diffrents organes (peau, articulation, systme nerveux), mais latteinte rnale de cette pathologie (nphrite lupique) peut tre particulirement grave et mener une insuffisance rnale terminale ncessitant une transplantation (Rahman & Isenberg, 2008). Comme la plupart des maladies auto-inflammatoires chroniques, aucun trai-tement spcifique nest actuellement dispo-nible contre la nphrite lupique, et les pousses de la maladie sont contenues grce des traite-ments agressifs avec des immunosuppresseurs et des corticostrodes (Daugas, 2008). Les gra-nulocytes basophiles sont les globules blancs les moins reprsents dans la circulation (moins de 1% des leucocytes) et sont connus pour leurs implications dans les allergies et la lutte anti-parasitaire. Comme les mastocytes, les baso-philes sont capables de lier les IgE, ces anticorps particuliers responsables des symptmes de la plupart des

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