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Importancia de Mitosis y su
Relación con el cáncer.
Introducción.
Siendo el objetivo de esta investigación el de establecer las relaciones existentes
entre mitosis, que no es mas, que un tipo de división celular que el organismo utiliza para
formar células cuando este las necesita, como por ejemplo, durante la cicatrización de
heridas, siendo el Cáncer, sin embargo el resultado de dos procesos sucesivos: el
aumento descontrolado de la proliferación de un grupo de células que da lugar a un tumor o
neoplasia, y la posterior adquisición por estas células de capacidad invasíva, que les
permite diseminarse desde su sitio natural en el organismo y colonizar y proliferar en otros
tejidos u órganos (proceso conocido como metástasis).
Por ultimo la Apoptósis que no es más que un mecanismo que forma parte de la
vida de las células y componente de la diferenciación celular y del desarrollo de los
organismos multicelulares, funcionando como un mecanismo esencial del mantenimiento
del recambio celular en los tejidos de los organismos, que también puede definirse como
una muerte celular programada, que se lleva a cabo en células especializadas.
1
Las células mueren por Apoptósis en el desarrollo embrionario durante la
morfogénesis y en el animal adulto durante el recambio de tejidos o al final de una repuesta
inmune.
Para finalizar se contemplará las consecuencias que ocasionaría una división
descontrolada de células, sin que en esta se produzca el fenómeno de Apoptósis, lo que
daría como resultado la terrible enfermedad conocida como cáncer ( mitosis
desordenadas).
2
1.1 RELACION MITOSIS Y CANCER.
Los cánceres derivan en una sola célula.
Nuestro organismo está formado por distintos tipos de células. Las células se
dividen por mitosis para formar nuevas células cuando el organismo la necesita de una
manera controlada y ordenada.
Las células proliferan aumentando su masa o tamaño, duplicando y segregando sus
cromosomas, para posteriormente dividirse en dos células hijas que son genéticamente
iguales.
La proliferación celular tiene lugar de un modo controlado de acuerdo a las
necesidades generales del organismo: mientras que las neuronas no se dividen y las
endoteliales que recubren las paredes de los vasos sanguíneos se renuevan cada tres
años, las células del hígado se dividen una vez al mes, y las del epitelio intestinal generan
de modo continuo nuevas células para asegurar el mantenimiento del individuo.
1.2 EL PROCESO DE CARCINOGENESIS.
La carcinogénesis o aparición de un cáncer es el resultado de dos procesos
sucesivos: el aumento descontrolado de la proliferación de un grupo de células que da
lugar a un tumor o neoplasia, y la posterior adquisición por estas células de capacidad
invasíva, que les permite diseminarse desde su sitio natural en el organismo y colonizar y
proliferar en otros tejidos u órganos (metástasis).Si sólo tiene lugar un aumento del
crecimiento de un grupo de células en el lugar donde normalmente se hallan, se habla de
un tumor benigno, que generalmente es eliminable completamente por cirugía. Por el
contrario, cuando las células de un tumor son capaces de invadir los tejidos circundantes o
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distantes, tras penetrar en el torrente circulatorio sanguíneo o linfático, y formar metástasis
se habla de un tumor maligno o cáncer.
Las metástasis son las responsables de la gran mayoría de fallos en los
tratamientos y, por tanto, de la muerte por cáncer.
1.3 PROGRESION TUMORAL.
Este es el proceso que se compone de cambios genéticos (mutaciones) y selección
progresiva de células cada vez más anormales en su crecimiento y comportamiento,
adquiriendo la capacidad de invadir el tejido circundante y, posteriormente, originar
metástasis. Desde el inicio del proceso hasta que un cáncer puede ser diagnosticado
puede transcurrir una o más décadas.
Cuando un tumor es detectable ha adquirido ya un tamaño considerable (alrededor de
0,5 cm de diámetro para su detección por rayos X, y de 1 cm por palpación) y está
constituido por un elevado número de células (como mínimo de 100 a 1.000 millones).
Todas las células de un tumor, benigno o maligno, derivan de una sola célula: es decir, los
tumores son monoclonales . El proceso de formación de un tumor a partir de una célula
implica la acumulación sucesiva de alteraciones en las células durante un período de años.
El cáncer es una enfermedad donde la regulación del ciclo celular sale mal y el
crecimiento normal y comportamiento de la célula se pierden.
4
1.4 EL CICLO CELULAR.
p53 Es una proteína que funciona bloqueando el ciclo celular si el ADN esta
dañado. Si el daño es severo esta proteína puede causar Apoptósis (muerte celular). Los
niveles de p53 están incrementados en células dañadas. Esto otorga tiempo para reparar el
ADN por bloqueo del ciclo celular.
Una mutación de la p53 es la mutación más frecuente que conduce al cáncer. Un
caso extremo de esto es el síndrome de Li Fraumeni donde un defecto genético en la p53
conduce a una alta frecuencia de cáncer en los individuos afectados.
2. TIPOS DE CANCER.
Existen unos 200 tipos de células distintas en nuestro organismo, y si bien en
principio cualquiera de ellas puede potencialmente originar un tumor, en realidad el 90% de
los tumores son generados por células epiteliales (carcinomas). Los otros tipos
mayoritarios de cánceres son derivados de células del tejido conectivo o muscular
(sarcomas), de la sangre (leucemias, linfomas, mielomas), o de células del sistema
nervioso (neuroblastomas, gliomas). ¿Son estas células intrínsecamente más
susceptibles de perder el control de su proliferación? La respuesta parece ser negativa.
Hoy se piensa que la causa de este hecho es doble: en primer lugar, las células epiteliales
son las que mantienen durante más tiempo de la vida del individuo la capacidad de
dividirse, y, por tanto, funcional la maquinaria de proliferación. Por otro lado, debido a su
localización recubriendo las superficies externas e internas del organismo las células
5
epiteliales están más expuestas a la acción de agentes tóxicos de todo tipo que alteren su
comportamiento.
Los cánceres se clasifican en categorías según el órgano o tejido en el que se
originan, con subdivisiones de acuerdo con el tipo específico de célula, su localización en el
organismo y la estructura del tumor. Así se consideran un centenar de cánceres, cuya
clasificación no tendría sentido si no fuera por el hecho de que cada tipo es una entidad
distinta. Existen también distintos nombres para distinguir dentro de cada tipo de tumor
aquellos que son benignos de los que son malignos y ocasionarán un cáncer.
Un adenoma es un tumor benigno epitelial, mientras que un adenocarcinoma es su
correspondiente tumor maligno. El prefijo "adeno" se refiere a un epitelio secretor, mientras
que "escamoso" se reserva para los de recubrimiento.
2.1. ETAPAS DEL DESARROLLO DE UN CANCER.
1- Iniciación:
La primera fase de un tumor es la alteración de la capacidad de proliferación de una
célula como resultado de una mutación en uno de los genes que la controlan. Es la
iniciación, y al agente que la causa se le llama iniciador. Esta célula "iniciada" crece con
una velocidad ligeramente superior a las normales, y puede pasar inadvertida durante un
período muy largo.
El aumento de la incidencia del cáncer provocado por la repetida exposición a un
carcinógeno de cualquier tipo indica la necesidad de mutaciones sucesivas. Sin embargo,
es también posible aumentar la incidencia de cánceres por tratamiento con sustancias que
no producen mutaciones: los agentes promotores tumorales. Estos actúan modificando los
productos de genes implicados en el control de la proliferación celular, de modo que su
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papel es colaborar con la mutación iniciadora, y sólo causan cáncer cuando actúan de
modo repetido tras el carcinógeno iniciador.
2- Promoción
Durante esta el agente promotor estimula el crecimiento de las escasas células
iniciadas que con una sola mutación tenían ligeramente alterado su crecimiento. Este
aumento de células con una mutación favorece la posibilidad de que alguna de ellas
acumule una nueva mutación que la haga crecer aún más deprisa, ya que la división celular
aumenta el riesgo de adquirir mutaciones. Los estrógenos, que aumentan la proliferación
de las células epiteliales de la mama, actúan como un agente promotor. La relación entre la
estimulación del crecimiento celular y la promoción del cáncer es evidente en los efectos
del alcohol, que al causar la muerte de células del epitelio del esófago induce su rápido
reemplazo y aumenta así el riesgo de cáncer esofágico. El humo del tabaco contiene
numerosas sustancias que son iniciadores o promotores tumorales: benzopirenos, nicotina,
naftilaminas, fenoles, entre otros.
La reducida probabilidad de mutaciones espontáneas hace que la duración de esta
fase en que el tumor no es aún visible sea muy larga, puesto que se necesitan millones de
células con una mutación para que alguna desarrolle un segundo cambio genético. Ello se
deduce claramente del retraso en 5 a 20 años que existe entre la exposición al tabaco y el
desarrollo de cáncer de pulmón, o del de la aparición de leucemias por efecto de
radiaciones en supervivientes a las explosiones nucleares de Hiroshima y Nagasaki.
3-Progresión tumoral
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En esta ultima etapa la principal característica es que ocurre la adquisición de
nuevas ( tercera, cuarta...) alteraciones genéticas que provocan un aumento de la
malignidad, con capacidad invasíva y metastásica.
3. METÁSTASIS.
La metástasis es la capacidad que tienen las células de diseminarse y de crecer y
a otras partes del cuerpo. La causa del fallo de los tratamientos y de la muerte de los
pacientes con cáncer es casi siempre la metástasis. La capacidad de formar metástasis se
basa en la adquisición de invasividad por las células del tumor primario. La invasividad es,
por tanto, la característica esencial del cáncer.
El cáncer es el resultado de la acumulación de mutaciones. La progresiva
acumulación de mutaciones, probablemente en una secuencia específica para cada tipo
celular, origina primero una hiperplasia y luego invasividad celular, vascularización o
angiogénesis y, finalmente, metástasis.
La invasividad incluye a su vez varios procesos: pérdida de la adhesión celular,
degradación de la matriz extracelular (en el caso de los epitelios, la lámina basal) y
movilidad. Todo ello permite a las células infiltrarse en el tejido que las rodea al mismo
tiempo que conservan una elevada habilidad para multiplicarse. Este proceso de invasión
ocasiona, por tanto, la diseminación local de las células tumorales. Hoy se cree que el
proceso de aparición de células invasivas comienza en una fase relativamente temprana
del crecimiento del tumor primario. Es decir, que la metástasis requiere tumorigenicidad e
invasividad, procesos que se inician en este orden pero que se solapan parcialmente, de
modo que mutaciones que proporcionan a las células tumorales la capacidad de invadir y
formar posteriormente metástasis se comienzan a acumular ya durante la fase de
crecimiento del tumor primario. Desgraciadamente, es muy probable que cuando se detecta
inicialmente un tumor existan ya en él células que son potencialmente invasivas y / o 8
angiogénicas. Debido precisamente a la posibilidad de que alguna haya escapado ya de la
masa tumoral bien a la sangre, a la linfa o al tejido circundante, aparecen las metástasis
transcurrido un tiempo (a veces, varios años) después de la eliminación del tumor primario.
El crecimiento de un tumor, tanto primario como secundario, mayor de 5-10 mm de
diámetro requiere su vascularización. Sin la cercanía de vasos sanguíneos, las células
tumorales no sólo no pueden diseminarse, sino que mueren por deficiencia de nutrientes y
oxígeno, y falta de eliminación de anhídrido carbónico, ácido láctico y otras sustancias de
desecho debido a que los intercambios por simple difusión no alcanzan a las células
internas del tumor. La angiogénesis, o formación de nuevos vasos sanguíneos a partir de
otros preexistentes, es fundamental tanto al comienzo como al final del proceso de
carcinogénesis. Al principio, para el aumento del tamaño del tumor primario y para el
acceso al torrente circulatorio de las células tumorales, lo que permitirá su diseminación. Y
al final, cuando alguna célula ha sobrevivido a la extravasación y coloniza tejidos distantes,
para poder reiniciar el crecimiento de nuevos tumores secundarios.
Una vez en la cercanía de los vasos, las células tumorales deben atravesar sus
paredes para acceder a la circulación sanguínea o linfática, que, en todo caso, están
conectadas. Durante este proceso, las células deben soportar deformaciones que
dependerán de la rigidez de las paredes y la disparidad entre su propio diámetro y el del
vaso. Ya en el torrente sanguíneo (generalmente los sarcomas) o linfático (los carcinomas),
las células tumorales deben sobrevivir al probable ataque del sistema inmune, adherirse a
la pared de los vasos en una región distante y extravasarse. El establecimiento de
metástasis por las células tumorales que han conseguido alcanzar la circulación sanguínea
o linfática es un proceso afortunadamente muy poco eficiente. Se ha estimado que menos
de un 0,05% de ellas lo consiguen.
El riesgo de metástasis depende, naturalmente, del número de células del tumor
primario que alcanzan el torrente circulatorio. Se ha calculado que un tumor primario de 1 9
cm de diámetro puede dar lugar al paso de millones de células a la sangre cada día. Para
extravasarse, en primer lugar, las células deben quedar paradas en los micro capilares. En
esta fase, las fuerzas mecánicas pueden ser más importantes que la formación de
auténticas uniones adhesivas. Cabe esperar que grupos de células tumorales sean
atrapadas con mayor facilidad en los micro capilares que las células individuales. Tras
evadir la respuesta inmunológica y extravasarse, las células tumorales inician una segunda
etapa de proliferación descontrolada y angiogénesis para dar lugar a un tumor secundario o
metástasis.
El cáncer se origina por mutaciones en oncogenes, genes supresores de tumores y
genes de reparación del DNA.
El cáncer es la consecuencia de mutaciones que producen la expresión anormal de
un número reducido de nuestros genes: los oncogenes, los genes supresores de
tumores y los genes de reparación del DNA. ]
Los genes son partes de la molécula del ácido desoxirribonucleico (DNA) de los
cromosomas que codifican la secuencia de aminoácidos de un polipéptido o proteína. Las
aproximadamente 1013-1014 células (diez a cien billones) del cuerpo humano contienen el
mismo número de cromosomas (46) y, por tanto, de genes (unos 70-100.000).
4. LOS ONCOGENES.
Son, en realidad, formas mutadas de genes normales (los proto-oncogenes). Es al
mutar éstos, y originar proteínas con función alterada que estimulan el crecimiento o la
invasividad celular, cuando se convierten en canceres. No pocas veces, incluso la mera
expresión excesivamente elevada de la proteína normal codificada por un proto-oncogén es
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suficiente para inducir transformación celular. Se dice que los oncogenes son las formas
"activadas" de los proto-oncogenes, consecuencia de mutaciones que causan una
"ganancia de función", es decir, un efecto biológico distinto del que tienen los proto-
oncogenes. Así, el término proto-oncogen debiera reservarse a los genes normales, y el de
oncogenes a las formas mutadas de los mismos.
4.1 GENES SUPRESORES DE TUMORES.
Es el segundo grupo, cuya función normal es controlar el ciclo de división celular,
evitando el crecimiento excesivo, o el mantenimiento de las características que especifican
la localización de las células en un lugar determinado. Estos genes inducen la aparición de
cánceres cuando al mutar dejan de expresarse (por detección) o producen una proteína no
funcional.
En una visión quizá simplista pero no muy alejada de la realidad, los proto-
oncogenes son aquellos que dan lugar a los componentes del ciclo de división que
favorecen su funcionamiento y, por tanto, la multiplicación celular; mientras que los genes
supresores originan proteínas que tienden a mantener bloqueado dicho ciclo.
La velocidad de crecimiento de una célula en cada momento es el resultado de la
acción simultánea de los productos de ambos tipos de genes. Es claro que tanto una
producción excesiva o anormal de las proteínas codificadas por los oncogenes como una
limitada, anormal o nula expresión de los productos de los genes supresores pueden
originar un crecimiento celular descontrolado.
Teniendo en cuenta que las alteraciones en el DNA son la causa del cáncer, es fácil
de entender que los genes que codifican proteínas responsables de reparar dichas
alteraciones, los llamados GENES DE REPARACIÓN DEL DNA, tienen un papel
fundamental en el cáncer. Su mal funcionamiento o mutación conduce a que las
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mutaciones que se producen en todos los genes, incluidos naturalmente los oncogenes y
genes supresores, no sean adecuadamente corregidas y se acumulen rápidamente.
La existencia de genes implicados en la aparición de cáncer puede deducirse a
partir de varios hechos:
a) La existencia de virus que producen tumores, que fue precisamente el origen del
descubrimiento del primer oncogén;
b) la existencia de cánceres hereditarios;
c) la presencia de alteraciones cromosómicas en las células cancerosas; y d) la
relación entre el potencial mutagénico y la carcinogenicidad de diversos agentes.
4.2 GENES DE SUSCEPTIBILIDAD.
Son los genes cuya mutación no es responsable de la aparición de cánceres, pero sí
de la susceptibilidad a desarrollarlos. Estos Han sido hasta ahora poco estudiados, pero
cuya importancia parece cada vez mayor para explicar diferencias en la incidencia de
cánceres en la población.
Agentes cancerigenos que causan mutaciones:
La edad:
Es el principal factor de riesgo. Existe una fuente intrínseca de mutaciones en el DNA
celular: los errores de la propia células, es decir, las alteraciones que la propia maquinaria
química de la célula comete, especialmente durante el proceso de replicación del DNA y la
división celular.
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Las causas ambientales:
El análisis comparativo entre poblaciones de distintos países ha permitido definir que
causas ambientales deben ser responsables de notables variaciones en la incidencia de
diversos tipos de cáncer. Por ejemplo, el riesgo de cáncer de mama es veinte veces
superior en Estados Unidos y Canadá respecto a los países de América Central. La
importancia de los factores ambientales en su sentido amplio (que incluyen la dieta, pero
también estilo de vida, el aire, agua, geografía...) o el nivel socioeconómico es también
fácilmente deducible del estudio de las poblaciones migratorias
El tabaco:
Es el principal factor de riesgo externo. El consumo de tabaco está ligado a un
90% de cánceres de pulmón. En grandes fumadores, de dos o más paquetes al día, el
riesgo de cáncer de pulmón aumenta en un factor de 20. Ello se explica por el elevado
número de sustancias tóxicas que contiene y que son suministradas a un órgano de gran
capacidad de absorción y muy vascularizado como es el pulmón.
El alcohol:
El consumo elevado de alcohol parece tener una clara relación con el cáncer de
boca, laringe, faringe y esófago, quizá como causa directa, o el de hígado, probablemente
por una vía más indirecta a través de la progresiva destrucción del tejido hepático.
Las infecciones:
Algunas infecciones son un factor de riesgo para desarrollar ciertos cánceres. El virus
de Epstein-Barr predispone al linfoma de Burkitt y a carcinomas nasofaríngeos.
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Las radiaciones:
Aunque aún es poco lo que se conoce sobre el efecto de los distintos tipos de
radiaciones, parece claro el efecto nocivo de los rayos X y la gamma, por tanto, la
conveniencia de protegerse de exposiciones innecesarias. A pesar de numerosos estudios,
no se ha podido demostrar que la exposición a radiaciones electromagnéticas débiles
producidas por electrodomésticos, o la cercanía a líneas de alta tensión o a centrales
nucleares determine un aumento de la aparición de cánceres.
Otra posible fuente de radiación la constituye el radon, un mineral existente en
ciertos suelos que puede pasar a formar parte de los materiales de construcción de los
edificios, y que parece aumentar el riesgo de cáncer de pulmón, y quizá otros.
Además, es bien conocido que la radiación ultravioleta de la luz solar es el principal
factor de riesgo de los cánceres de la piel.
4.3 LA DETECCIÓN PRECOZ ES CRUCIAL.
La detección precoz es muy importante en el tratamiento del cáncer. Existen
cánceres, como por ejemplo el de páncreas, que no dan síntomas hasta que están en fase
avanzada, a veces cuando ya han producido metástasis, lo que los hace fatales. Para
estos, sólo cabe confiar en la detección por exámenes médicos periódicos. Sin embargo,
ciertos cánceres producen síntomas o señales en fases relativamente tempranas. Estos
síntomas no son exclusivos ni específicos, y, por tanto, no se asocian necesariamente con
la existencia de un cáncer, sino que pueden ser causados por otras condiciones. Aún así,
constituyen indicios muy importantes para someterse rápidamente a una revisión médica
que determine mediante biopsia u otros métodos su relación o no con un proceso
canceroso.14
Entre ellos:
- El cambio en hábitos intestinales o urinarios.
- La pérdida anormal de sangre o de cualquier otro líquido.
- La aparición de abultamientos en un seno u otra localización.
- La presencia de llagas que no cicatrizan.
- Ronquera o tos inhabitualmente persistente.
- Un cambio obvio en una verruga o lunar.
- Dificultades para tragar o indigestiones.
5. APOPTOSIS.
IMPORTANCIA:
La Apoptósis es un mecanismo que forma parte de la vida de las células y
componente de la diferenciación celular y del desarrollo de los organismos multicelulares,
funcionando como un mecanismo esencial del mantenimiento del recambio celular en los
tejidos de los organismos. Las células mueren por Apoptósis en el desarrollo embrionario
durante la morfogénesis y en el animal adulto durante el recambio de tejidos o al final de
una repuesta inmune.
Su gran importancia es que las células tienen que morir o degenerar para poder
volver a regenerarse y es lo que la Apoptósis proporciona; la muerte celular programada
para que sobrevenga la regeneración o sustitución por medio de la mitosis.
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Se le da la definición de muerte celular programada por el requerimiento de
expresión génica tras la estimulación celular: las células del sistema inmune expresan en
su superficie celular los "receptores para la muerte" que tras ser activados por sus ligandos
específicos transmitirán señales de Apoptósis.
5.1 DIFERENCIA DE LA APOPTOSIS CON LA MITOSIS.
La mitosis esta relacionada con la Apoptósis, debido a que la mitosis es la división
celular en la cual el organismo crece debido a la proliferación de sus células o la
multiplicación de la misma y la Apoptósis es la muerte celular programada por las mismas
células para poder ser regeneradas entonces por el proceso de mitosis y ahí es su relación.
5.2. CARACTERÍSTICAS DE LA APOPTOSIS.
Condensación de la cromatina del núcleo y segmentación del núcleo, pérdida de la
estructura en orgánulos del citoplasma celular, formación de burbujas en la membrana que
finalmente dará lugar a la desintegración celular y a la formación de los cuerpos
apoptóticos los cuales a su vez serán fagocitados por los macrófagos, sin pérdida alguna
del contenido celular, aún activo, al exterior y evitando así inflamación y daño tisular. Esta
es una gran diferencia con la necrosis, la cual es una muerte accidental celular y que
implica la liberación del contenido celular de la célula necrótica al tejido con la
consiguiente provocación de inflamación y daño tisular.
5.3 SIGNIFICADO DE LA INDUCCIÓN DE LA APOPTOSIS EN LA
INFLAMACIÓN ALÉRGICA.
16
En la inflamación alérgica los eosinófilos activados y los linfocitos se acumulan en la
zona de la inflamación en parte debido a su prolongada supervivencia. Los
corticoesteroides son los agentes antinflamatorios más potentes usados en asma, ya que
inhiben esta prolongada supervivencia de los eosinófilos y linfocitos de una manera directa:
induciendo Apoptósis; y de una manera indirecta: suprimiendo la liberación de citocinas que
prolonguen su vida.
La inducción de la Apoptósis es beneficiosa en la inflamación alérgica ya que
representa una manera de eliminar células no convenientes sin provocar una respuesta
inflamatoria al resto del tejido. Una de las estrategias terapéuticas para las enfermedades
alérgicas es la eliminación de eosinófilos activados y/ o linfocitos con drogas capaces de
inducir selectivamente la muerte celular programada en estas células.
5.4. FACTORES QUE INTERVIENEN EN SU REGULACIÓN.
Aunque depende del tipo celular, del microambiente, de las características génicas
del tipo celular, del estadio de diferenciación celular, una vez iniciado el compromiso hacia
la muerte, la cascada de eventos es bastante estereotipada a lo largo del gran abanico de
variedad celular.
Factores que controlan las vías de regulación de la Apoptósis:
inductores : como la interacción entre el Fas (CD95 o APO-1) y el Fas Ligando, y
se regula mediante los niveles de fasl.
[El Fas actúa a través de una cascada de las enzimas caspaza, sistema proteolítico que
corta el ADN, e induce principalmente tres tipos de Apoptósis:
*Sobre la eliminación de células T maduras al final de la respuesta inmune.
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*Muerte de células diana, infectadas por virus o células cancerígenas, mediante
los linfocitos T citotóxicos, y a través de los linfocitos Natural Killer (NK).
*Muerte de células inflamatorias en los lugares de inmunidad. También la
interacción entre el antígeno / alérgeno y el TcR (receptor de la célula T).
En este último ejemplo la Apoptósis se induce a través del TcR y mediante nur-77,
erg-1 y c-myc. Otros inductores son los corticoesteroides que actúan a través de RP-2 y
RP-8, y las irradiaciones a bajas dosis de células cancerígenas que actúan a través del
p53.
Efectores: como el p53, c-myc, nur77, erg-1, ICE (subfamilia de enzima caspasa),
RP-2, RP-8.
Inhibidores: como el Bcl-2 que bajo regula la Apoptósis mediada por p53 y c-myc; y
también el Bcl-XL .
Potenciadores: como el Bax que potencia la Apoptósis tras unirse al Bcl-2 y
suprimir su efecto inhibidor de la Apoptósis; también el Bcl-xs.
La mayoría de genes de estos productos parecen estar envueltos en la regulación de
la Apoptósis. También la Apoptósis puede ser inducida por estímulos fisiológicos como
presencia de señales de muerte celular dadas por factores de necrosis tumoral (TNF),
neurotransmisores, calcio, o por falta de factores de crecimiento.
5.5 FASES DE LA APOPTOSIS.
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Efectora:
Adopción sin retorno del compromiso hacia la muerte. Se caracteriza por el
incremento en el contenido intracelular de Ca++ libre debido a un influjo desde el exterior
celular o desde el interior de organelas celulares (mitocondria, retículo endoplasmático). El
incremento de Ca 2++ causa la activación de enzimas presentes endonucleasas y
proteasas (caspasas) apoptóticas además de cambios en el cito esqueleto celular
produciendo cambios en el tamaño y forma celular. Estas caspasas inactivan proteínas que
protegen las células vivas de la Apoptósis como es Bcl-2 y cortan moléculas como la
actina, la laminina nuclear, la proteína Kinasa C y polimerasas. El incremento de Ca++ libre
y de proteína Bax, permeabiliza la membrana de la mitocondria perdiéndose el potencial de
transmembrana mitocondrial. Ello lleva a más liberación de Ca++ desde la mitocondria y a
un desarreglo en la síntesis de ATP y a la generación de aniones de súper óxido oxidando
el ADN. La membrana permeabilizada de la mitocondria permitirá una entrada de agua a su
interior y a la ruptura con liberación de citocromo C y de proteínas (como el factor inductor
de Apoptósis, AIF) todos ellos activadores de las caspasas.
También se activan algunos genes como el c-myc, el p53, el gen de la familia Bcl-
2, clase de protooncogen. El c-myc es un protooncogen que en condiciones normales
codifica un factor de trascripción (proteína c-Myc) y promueve la proliferación celular. Pero
a falta de factores de crecimiento, c-Myc induce Apoptósis. En la familia del Bcl-2 se puede
encontrar miembros pro-vida: Bcl-2 y Bcl-x, y miembros pro-muerte: Bax y Bad. En
ausencia de Apoptósis está incrementado el Bcl-2 y en Apoptósis está incrementado el
Bax. El p53 es un oncosupresor. En las células que presentan un daño en el ADN, el p53
para el ciclo celular en fase G1/S lo cual permite la reparación de ese ADN. Si ese daño no
puede ser reparado, p53 conduce a la célula a la Apoptósis.
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Degradativa:
Degradación de ácidos nucleicos, corte de proteínas, cambios en la membrana
celular. Los cuerpos apoptóticos serán engullidos por los macrófagos vecinos impidiendo
así la liberación del contenido celular al exterior y evitando inflamación y daño tisular. En
esta fase se activan las endonucleasas que cortan el ADN en fragmentos de unos 180
pares de bases, y también las transaglutaminasas. Además se reorganiza el cito esqueleto
perdiendo las estructuras microtubulares, y se condensa la cromatina.
Limpieza:
Los macrófagos eliminan todas las células apoptóticas sin especiales cambios en
el resto del tejido, atraídos por ligandos específicos para ellos y que están presentes en
la superficie de las células apoptóticas con el fin de aumentar su eficacia.
El campo de Apoptósis presenta las siguientes particularidades
conceptuales:
-Aparece estrechamente ligado al cáncer, y más concretamente a las causas
productoras de esta enfermedad, aunque también a las herramientas en la lucha
deben estar con gran influencia en contra la misma que la precede y dirige.
-Es un concepto multidisciplinar, relacionado directamente con distintas áreas de la
biología (biología celular, genética, bioquímica, biología molecular, biología del
desarrollo) y la medicina (oncología, enfermedades infecciosas, inmunología,
neurología, geriatría). Este hecho se repite con numerosos y racionalizados acápites
conceptuales dentro de la oncología.
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- Su aparición en la literatura científica es bastante reciente. Sin embargo, y como
dato significativo de la importancia del tema, la Apoptósis fue el tema de mayor
impacto científico en el año 1997.
5.6 GENES Bcl- 2 y Bcl- X EN LA REGULACIÓN DE LA APOPTOSIS
El gen Bc1- 2 fue identificado por primera vez en un linfoma de celarlas B- 2, motivo
al que debe su denominación. Este gen presenta una expresión anormal en el 85% de los
linfomas foliculares de celarlas B y en un 20% de los linfomas difusos. En estos tumores se
produce una translocación cromosómica t (I4:18) que sitúa a Bc1- 2 en la misma
orientación de trascripción que el locus de las cadenas pesadas de las inmunoglobulinas
(Ig), lo que provoca la desregulación de Bc1- 2. El gen se compone de 3 axones, de los que
el primero no se traduce, y se puede producir una serie de ARN- m de tamaños
heterogéneos. La proteína Bc1- 2 es una molécula integral de membrana de 26 kD que ha
sido localizada en la membrana externa de las mitocondrias, el retículo endoplasmico liso y
la envoltura perinuclear.
A diferencia de la mayoría de los oncogenes descritos previamente, Bc1- 2 se
caracteriza funcionalmente por inhibir la muerte celular programada y no por estimular la
proliferación celular. Bc1- 2 es capaz de inhibir la Apoptósis inducida por glucocorticóides,
irradiación con rayos x, deprivación de factores de crecimiento o la muerte asociada a
procesos de diferenciación celular. Sin embargo, no puede afirmarse que este efecto sea
generalizado, dado que Bc1- 2 no inhibe la muerte de ciertas líneas celulares tras
deprivación de determinados factores de crecimiento o mediante activación a través de
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ciertos receptores. Estudios de mutagénesis dirigida en el gen Bc1- 2 indican que su
función inhibitoria de Apoptósis, así como su capacidad de interaccionar con otras
proteínas, se encuentra localizada principalmente en dos dominios, conocidos como BH1 y
BH2. Además, BH1 y BH2 son dos dominios altamente conservados que definen toda una
familia de genes relacionados con Bc1- 2.
La distribución tisular de Bc1- 2 es amplia. Mediante técnicas inmunohistoquímicas,
se ha detectado su expresión en órganos linfoides y hemopoyéticos, tiroides, próstata,
intestino delgado, páncreas, sistema nervioso y riñón. En los embriones se ha observado
que la distribución de Bc1- 2 es más amplia que en los adultos, lo que le confiere un papel
no sólo en la homeostasis tisular sino también en los procesos de morfogénesis.
5.6 GENES DE LA FAMILIA DE Bcl- 2: EFECTO REGULADOR DE LOS
FENÓMENOS APOPTOTICOS.
Gen Efector sobre la Apoptósis.
Bcl-2 Inhibición--- Bcl-Xl Inhibición ---Bcl-Xs Inducción ---- mcl-1 Inhibición--- bax
Inducción --- A1/bfl-1 Inhibición --- bak Inducción --- bad Inducción --- bik Inducción .
Curiosamente, el patrón de expresión tisular de Bcl- 2 está restringido principalmente a los
tejidos que se caracterizan por requerir supervivencia a largo plazo. Sin embargo, su
expresión en las neuronas del sistema nervioso central es baja y no se observa en otras
células con una supervivencia larga, como las celarlas musculares o los hepatocitos,
indicando la existencia de otros genes capaces de realizar funciones similares en diferentes
tejidos. En este sentido, se han aislado múltiples genes relacionados estructural y /o
funcionalmente con Bcl- 2.
22
Esta familia de genes conocida como.familia de Bc1-2, comprende hasta el
momento actual los siguientes genes: Bcl- X, mcl- 1, bar A1/bfl- 1, bak, bad y bik. La
función de estos genes es en ocasiones contradictoria desde el punto de vista de la
protección frente a la Apoptósis.
Bcl- X presenta una homología del 56% con el gen Bcl- 2. En humanos se han
descrito dos transcritos diferentes de este gen, producidos por corte y empalme (splicing
altemativo del ARN- m, que se han denominado Bcl- X largo (Bcl- X,) y Bcl- X corto (BclXs).
Esta última forma carece de los dominios funcionales BH1 y BH2 presentes en Bc1- 2 y
BCI- Xl.
Al igual que Bc1- 2, BCI- Xl funciona como elemento inhibidor de la Apoptósis
cuando se eliminan del medio factores de crecimiento necesarios para el mantenimiento de
la supervivencia de las celarlas y presenta una localización intracelular superponible a la
descrita para Bc1- 2. Por el contrario, Bcl- Xs antagoniza el efecto inhibitorio de la
Apoptósis de Bcl- XL y Bc1- 2 . En los ratones se ha descrito otra variante de Bcl- X que no
posee el extremo carboxilo de anclaje a la membrana. Esta forma, denominada Bcl- X,
también actúa como inhibidor de la muerte celular.
Durante el desarrollo embrionario Bcl- Xl se expresa en la mayoría de los órganos,
siendo esta expresión más percibible en el cerebro y los riñones. En los adultos, Bcl- Xl se
expresa en múltiples órganos, tales como el sistema nervioso (especialmente en las
neuronas sensoriales y ganglionares), linfocitos activados y células plasmáticas en ganglios
linfáticos, células precursoras de la médula ósea, tejidos reproductores y una gran variedad
de celarlas epiteliales.
Estudios de inmunohistoquímica y <<Western blot >> en humanos indican que Bcl-
Xl presenta un patrón de expresión tisular diferente al de Bc1- 2. En el timo, por ejemplo,
Bcl- Xl se expresa predominantemente en la corteza, mientras que Bc1- 2 se expresa más
en la región medular. Hasta el momento, no existen datos concluyentes sobre la expresión
de Bcl- Xs tanto en humanos como en ratones. 23
Los mecanismos por los que Bc1- 2 y Bcl- Xl inhiben la muerte celular no han sido
todavía esclarecidos. Sin embargo, el hecho de que ambas proteínas presenten una gran
homología, fundamentalmente en los dominios funcionales BH1 y BH2, y de que presenten
una localización intracelular superponible, permite sugerir que los mecanismos por los que
inhiben la Apoptósis son idénticos.
Estudios previos han demostrado cómo las células anucleadas pueden sufrir
Apoptósis, indicando que tales procedentes del citoplasma son indispensables para iniciar
el programa de muerte celular. En este sentido, recientemente se ha demostrado que en
las células en Apoptósis, antes incluso de que comiencen a aparecer cambios en el ámbito
nuclear, se observan, poros en la membrana mitocondrial, responsables de la reducción de
su potencial transmembranal. Este fenómeno se ha analizado más con detenimiento in
Vitro empleando agentes químicos como el atractilósido (Atr) o el terbutil- hidroxiperóxido
(ter BHP), que producen poros en las mitocondrias.
La formación de estos poros en las mitocondrias coincide con la aparición de
fenómenos apoptóticos en el núcleo, que pueden prevenirse utilizando fármacos que
inhiben la formación de tales poros. El hecho de que Bc1- 2 se localice en la membrana
mitocondrial y que además sea capaz de inhibir la Apoptósis inducida por Atr y ter- BHP, ha
hecho pensar que la función antiapoptótica de Bc1- 2 podría relacionarse con el
mantenimiento de la integridad de la membrana mitocondrial y, en un sentido más amplio,
con la regulación de los procesos de tráfico intracelular. En este sentido, cabe destacar que
la cooperaci6n de Bc1- 2 con c- myc inhibe la translocación de p53 desde el citoplasma al
núcleo durante la fase GO/G1 del ciclo celular, periodo en el que la célula es susceptible a
la inducción de Apoptósis dependiente de p53.
Muy recientemente, se ha descrito que la liberación de citocromo C (componente de
la cadena respiratoria mitocondrial) desde el espacio ínter membranoso de la mitocondria al
citosol es un fenómeno necesario para que se inicie la cadena apoptótica. Se ha sugerido
que los genes de la familia de Bc1- 2 podrían regular los fenómenos de Apoptósis 24
inhibiendo el tráfico de citocromo C. Además de la posible implicación de Bc1- 2 en la
regulación de los procesos de tráfico intracelular, se ha observado que esta proteína inhibe
la activación de proteasas de la familia ICE/ced- 3, que constituyen uno de los elementos
más dístales en la vía inductora de Apoptósis. Finalmente, también se ha postulado que
Bc1- 2 podría estar involucrado en el control de la producción de radicales libres.
Conclusión.
Al concluir esta breve investigación se pueden visualizar de una manera más
clara el fenómeno por la cual se produce una de las enfermedades más terribles de todos
los siglos: el cáncer, siendo esta producida como explicamos durante el desarrollo del
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material, por una mal división celular (mitosis desordenadas) y por un descontrol en el
proceso de Apoptósis.
Como ya sabemos, la mitosis el cáncer y la Apoptósis son de los avances
científicos mas importantes para evitar enfermedades y por consiguiente debemos de tener
amplio dominio de los genes que producen alteraciones en el organismo para en el futuro
contrarrestar una serie de enfermedades que causan la muerte.
Para el ejercicio de nuestra futura profesión es de vital importancia estar al día con
las informaciones que se publican cada día en el ámbito mundial, saber distinguir cuales
son los beneficios de estos avances científicos, dar a conocer estos temas a las grandes
masas, y cumplir con las leyes que las instituciones aplican para manejar estos avances.
El cáncer es una enfermedad mortal, que ha sido desde varios años uno de los mas
grandes retos a resolver en las ciencias de salud.
Para finalizar solo nos queda hacer unas series de recomendaciones con las cuales
se podría prevenir el desarrollo de un cáncer, entre las que citamos:
-Visitar con frecuencia al medico para realizar exámenes de:
Próstata.
Mamas.
Cerviz.
Útero.
Pulmones.
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Hígado.
- Llevar una dieta balanceada.
- Hacer ejercicios.
- No fumar.
- No consumir bebidas alcohólicas
- Respirar aire puro.
- No ver demasiada televisión.
Por medio de cualquiera de los exámenes ya mencionados se podría salvar la vida
de una persona, ya que en la actualidad no existen fármacos que curen la enfermedad,
pero si esta es detectada a tiempo existen los mecanismo con los cuales se podría
controlar y evitar el fallecimiento del individuo.
BIBLIOGRAFIA.
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SITIOS DE LA WEB VISITADOS:
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