REOLOJİANADOLU ÜNİVERSİTESİ

ECZACILIK FAKÜLTESİFARMASÖTİK TEKNOLOJİ ANABİLİM DALI

2013

1

Sıvıların akış, katıların deformasyon özelliklerini tanımlayan reoloji, rheos (akış) ve logos (bilim) kelimelerinden oluşmaktadır

Tanım

2

İlaçların hem üretim aşamalarında, hem de bitmiş ürün spesifikasyonlarının belirlenmesinde önemlidir

İlaçların reolojik özellikleri;

- ürünün fiziksel stabilitesine- biyoyararlanımına- hastanın ilacı kabul edebilirliğine etki eder

Dozaj şekillerinin formülasyonundan kullanılmasına kadar her aşamasında geçerlidir

Reolojik özellikler eczacılıkta sıvı, yarı katı ve katı dozaj şekillerinin tümü için geçerli olmasına rağmen özellikle sıvılar (emülsiyon, süspansiyon) ve yarı katılar için daha fazla önem taşımaktadır

3

Reolojinin Eczacılıktaki Uygulama Alanları

Etkin ve yardımcı maddelerin özelliklerininstandardize edilmesinde,

Formülasyon geliştirme aşamasında, üretimparametrelerinin ve zamanın preparatın özellikleriüzerindeki etkisinin kantitatif olarak saptanmasında,

Üretim aşamasında preparatın karıştırma, kazandan aktarma, borulardan akma gibi özelliklerinin optimize edilmesinde,

4

Katı dozaj şekillerinde, tablet basımı sırasındatozun huniden akması, kapsüllerin doldurulması işlemlerinin optimizasyonunda,

Preparatın lokal ve sistemik biyoyararlanımına etki eden faktörlerden biri olarak biyoyararlanım çalışmalarında,

Kalite kontrol aşamasında preparatın akış özelliklerinin belirlenmesinde,

Reolojinin Eczacılıktaki Uygulama Alanları

5

Kararlılık çalışmalarında ürünün üretildiği andan son kullanma tarihine kadar aynı akış özelliklerini taşımasının sağlanmasında

Kullanım anında preparatın tüpten, kavanozdan alımı, şişeden akma, enjektör iğnesinden geçebilme, deri üzerinde yayılabilme gibi özelliklerinin optimize edilmesinde

Reolojinin Eczacılıktaki Uygulama Alanları

6

ARAŞTIRMA ÜRETİM ve TRANSFERmikroyapı karıştırma, ufalama,bileşen etkileşmeleri pompalamakararlılık aktarma,

KALİTE KONTROL KULLANIMmaddeler kaptan çıkmaüretim işlemi tüketicinin kabul edebilirliği

bitmiş ürün

Farmasötik araştırma ve geliştirmede reolojinin önemi

7

Sonuç

Ürünün reolojik özelliklerinin belirlenmesive bu özelliklerinin iyileştirilmesi ile, tüketicinin beklentileri olan

kararlılık,kıvam, uygulanabilirlik ve uygun görünüm

tanımlanabilmektedir.

8

Viskozite

Bir sıvının akmaya karşı gösterdiği dirençtir

Viskozite arttıkça direnç de artar

Viskosite ile maddenin akmaya karşı gösterdiği direnç doğru orantılı; viskozite ile akışkanlık ters orantılıdır

Viskozite,Bir sıvının zorunlu bir harekete karşıgöstermiş olduğu direnç

Viskozitesi yüksek = akışkanlığı azViskozitesi düşük = akışkanlığı çok

9

Viskozite Nasıl Ölçülür?

10

Viskozite

Isaac Newton tarafından ortaya atılmıştır.

Newton “akış hızınınuygulanan stresle bağlantılı ve doğru orantılıolduğunu”göstermiştir.

(1642-1726)

11

Paralel molekül tabakalarından oluşmuş,

yüzeyi 1 cm2 ve yüksekliği 1 cm olan “blok” (bir deste kart gibi)

bir sıvı düşünelim.

Tabakaların en alt yüzeyinin sabit olduğunu kabul edelim.

En üstteki sıvı tabakası sabit bir hızla (1 cm/sn)

hareket ettirildiğinde, diğer bütün tabakalar,

en alttaki sabit tabakaya uzaklıkları ile orantılı bir hızla

hareket edecektir.

Her tabakanın farklı bir ivmesi olacaktır.

Sıvının iç sürtünmesine bağlı olarak da,

kuvvetin uygulandığı tabakaya yakın olan tabakalar hızlı,

uzak olanlar yavaş hareket edeceklerdir.

Viskozite

12

Sıvı bloğunun sabit olan alt tabakasının yerinde durabilmesi için uygulanan F kuvvetine ters yönde ve eşit değerde bir direnç kuvvetine ihtiyaç duyulacaktır. Uygulanan F kuvveti bir gerilim meydana getirecektir.

Viskozite

13

Sıvı bloğunun sabit olan alt tabakasının yerinde durabilmesi için uygulanan F kuvvetine ters yönde ve eşit değerde bir direnç kuvvetine ihtiyaç duyulacaktır. Uygulanan F kuvveti bir gerilim meydana getirecektir.

Viskozite

14

x(m

esa

fe)

sıvı kütlesi

A

x(m

esa

fe)

sıvı kütlesi

F kuvveti

A

Akışkan Madde Modeli

15

V hızı

Kuvvetin uygulandığı sıvı yüzeyinin alanı Ave hareketi başlatmak için gereken kuvvet de F ise,birim alana düşen kuvvet F/A olacaktır.

Buna kayma gerilimi (shearing stress) denir.

Bu gerilim düzlemlerin yer değiştirmesine neden olur.

Bu yer değiştirmede, düzlemler arasındaki akışadik yöndeki uzaklığa x, düzlemlerin kayma hızına da v diyecek olursak;

dv/dx (shear rate) kayma hızı oranı veya kayma deformasyonunun değişme hızıdır.

Buna biçimsel değişim çabukluğu (oranı) da denir.

16

Tek tek tabakaların birbirine göre hareketini frenleyen kuvvete sıvıların iç sürtünmesi veya dinamik viskozitesi (mutlak viskozite) denir.

Dinamik Viskozite (h)

Sıvının iki paralel yüzeyinin bağıl hareketi sırasında, birim alana düşen kuvvet “kayma gerilimi ()” ile “yüzeyler arasındaki hız gradyanı (D)” arasındaki orantı katsayısıdır.

h = /D

h viskozite katsayısı

kayma gerilimi (birim alana düşen kuvvet)D kayma hızı (tabakalar arasındaki hız gradyanı)

17

Birimi ?

cgs system (centimetre-gram-second):

Uzunluk birimi olarak santimetrenin (cm), ağırlık birimi olarak gramın (g) ve zaman birimi olarak saniyenin (s) kullanıldığı metrik sistem.

SI system (international system of units): SI, le Système international d'unités,

Günümüzde en çok kullanılan metrik sistemdir. Uzunluk birimi olarak metre (m), ağırlık birimi olarak kilogram (kg) ve zaman birimi olarak saniye (s) kullanılır.

18

1 P = 100 cP

1 cp = 1 mPa.s

1 P = 0.1 Pa.s

1 Pa.s = 10 P

Viskozitenin birimi cgs sisteminde poise (P)’dır. Poise, dyn.cm-2.s veya g.cm-1.s-1 dir. Bunun yüzde biri olan centipoise (cP) daha çok kullanılmaktadır.

Uluslar arası birim sistemi SI da ise Pascalsaniye (Pa.s)’dir. Daha çok miliPascalsaniye (mPa.s) tercih edilmektedir.

1 dyn = 1 g·cm/s²

1 N = kg.m/s²

1 Pa = 1 N/m²

Birimi ?

19

Eczacılıkta kullanılanbazı sıvıların viskozitesi

Sıvı Dinamik viskozite (mPa.s)/20oC

Kloroform Su Etanol Zeytinyağı Hint yağı Gliserin

0.581.0021.2084.0

986.01490.0

20

Viskozite ölçümlerinde, ölçümün yapıldığı kayma hızı aralığı ve sıcaklık mutlaka belirtilmelidir.

Bu bilgiler olmadan, ölçümün tekrarlanabilirliği olamaz.

Kayma özellikle bir preparatın özel kaplara doldurulması, dökme, yayma, püskürtme, karıştırma, vb gibi fiziksel hareketlerde büyük önem taşır.

21

Kinematik Viskozite ()

Dinamik viskozitenin (h), aynı sıcaklıkta akışkanın yoğunluğuna () bölünmesi ile elde edilir.

Birimi m2s-1 cm2s-1

Stokes (St) = 10-4m2s-1

centistokes (cSt) = 10-6m2s-1

Kinematik viskozite yerçekimi kuvvetini göz önüne alır Suyun 20oC’deki kinematik viskozitesi yaklaşık 1 cSt’dur.

= h /

22

Akıcılık (f)

Viskozitenin tersi olup, şu eşitlikle ifade edilir.

f = 1 / h

23

Viskozite & Sıcaklık

Genellikle, sıcaklık arttıkça, viskozite düşer.Sıcaklıkla sıvıların viskozitesi arasındaki ilişki “Arrhenius eşitliği”nin benzeri olan bir eşitlikle ifade edilir.

= AeEv/RT

A sıvının molekül ağırlığına ve molar hacmine bağlı sabitEv aktivasyon enerjisi (moleküller arasındaki akışı başlatmak

için gerekli)R gaz sabiti (1.987 cal/mol)T mutlak sıcaklık (K)

Akıcılık sıcaklık ile artar. Bu nedenle viskozite ölçümleri sabit bir sıcaklıkta yapılmalıdır

24

25

25

AKIŞ MODELLERİ

Newton akış

Newton olmayan akış

Plastik akış (ideal bingham akış)Psödoplastik akışDilatan akış

Newton, sıvıları akış özelliklerine göre iki sınıfa ayırmıştır:

Tiksotropi bazı kaynaklarda ayrı bir akış tipi olarak değerlendirilmektedir. Burada tiksotropi, akış tiplerinin zamanla değişmesi olarak değerlendirilmiştir.

26

Newton AkışKayma hızı ile kayma geriliminin doğrusal bir şekilde artması nedeniyle viskozitenin aynı şartlar altında, daima sabit olduğu akış tipidir.

Bu akış tipinde viskozite kayma hızından bağımsızdır.

Gerçek çözeltiler ve ideal viskoz sıvılar bu tip akış gösterirler. Bu sıvılar Newton sıvılar adını alır.

Örnek: su mineral yağ sıvı silikon saf çözücüler…

k ay m a g e rilim i (F )

27

28

Newton Akış

Newton Olmayan Akış

Kayma hızı ile kayma geriliminin aynı oranda artmadığı sistemlerde ve bu nedenle viskoziteleri kayma hızına bağlı olan sıvılarda gözlenen akış tipidir

Değişen kayma hızı ile viskozite de değişir

Örnek: emülsiyon süspansiyon merhempolimer çözeltileri…

Bu sistemler Newtonian akış eğrisine uymazlar

29

Plastik Akış

Akışın kayma geriliminin belli bir değere ulaşmasından sonra başladığı durumdur

Bu değer “eşik değeri” adını alır

Eğri orijinden başlamaz, fakat eşik değeri aşıldıktan sonra Newton akış eğrisine benzer

Örnek: Diş macunları gibi dış fazı çok viskoz olan veya floküle partiküllü yoğun süspansiyonlar

30

Bu akış tipi modern reolojinin araştırıcılarından olan Bingham’ın adına izafeten Bingham akış olarak da adlandırılmaktadır.

Şekilde de görüldüğü gibi, plastik akış eğrisi orijinden geçmez.

Bu tip sıvılar hemen akmazlar ve kayma gerilimi belli bir eşik değerine (yield value) ulaşınca akış görülür.

31

Plastik Akış

Plastik Akış

32

Reogram, başlangıçta eğri, daha sonra doğru şeklindedir.

Sıvı, doğrunun x eksenini kestiği noktadan sonra akmaya başlar.

Eşik değeri altındaki gerilimlerde elastik bir madde gibi davranır.

Eşik değerinden sonra kayma gerilimindeki artış, kayma hızı ile orantılı olarak artar.

Eşik değerinden sonra Newtonian sistemlerin akışı gibi davranış gösterirler.

33

34

Plastik Viskozite Eşitliği

U = (F-f) /G

U plastik akışF kayma gerilimif eşik değeriG kayma hızı

Plastik akış daha çok süspansiyonlarda ve floküle olmuş sistemlerde görülür. Uygulanan kayma gerilimi flokülasyon kuvvetini aştıktan sonra görülür. Eşik değerine ulaşınca partiküller arasındaki Van der waals kuvvetinden doğan bağlar kopar.

= o + Dkayma gerilimi

eşik (değeri) gerilimi

plastik viskozite

kayma hızı

Bingham Akış Modeli

Bingham eşitliği, etkili/yeterli miktarda bir eşik gerilimi (o) uygulandıktan sonra akış gösteren maddelerin viskozitesini hesaplamak için kullanılır. Bu maddeler Bingham plastik sıvıları olarak isimlendirilir ve aşağıdaki eşitlik ile gösterilir.

35

Standart Casson Modeli

= o + D

kayma gerilimi

eşik (değeri) gerilimi

plastik viskozite

kayma hızı

36

Psödoplastik Akış

Kayma hızı arttıkça viskozitesi azalan sistemlerdir. Bu nedenle viskoziteleri tek değer olarak verilemez.

Bunlara “kayma ile incelen” (shear thinning) sistemler adı verilir.

Eğrisi orijinden başlar ve reogramla gösterilir.

Örnek: jelmüsilajemülsiyon gibi sistemlerin çoğunda görülür…

37

Psödoplastik Akış

38

Dilatan Akış

Kayma hızı arttıkça viskozitesi artan sistemlerdir.Psödoplastik akışın tam tersi bir eğri ile ifade

edilirler.

Bunlara “kayma ile kalınlaşan” (shear thickening) sistemler adı verilir.

Diğer sistemlere göre daha az görülürler.

Örnek: ıslak kumyağlı boya…

39

40

Dilatan Akış

Power Law Modeli

= k Dn akış göstergesi(flow index)(Power Law index)

kayma hızı

kayma gerilimi

tutarlılık göstergesi(consistentcy index)

Akış göstergesi 1 Newton akış

Akış göstergesi 0 – 1 arasında Psödoplastik akış

Akış göstergesi 1 den büyük Dilatan akış

41

Kayma gerilimi

Kayma hızı

Newton A

kışPs

ödoplastik

Akış

Bingham Plastik AkışCasson Plastik Akış

0<n<1

1<n

n=1

Akış Modellerinin Karşılaştırılması

Dilata

n Akış

42

Tiksotropi

Zamana bağlı olarak akış özelliğinin değişmesidir.

Bu sistemler, gerilim ile viskozluğu azalan ve gerilim ortadan kalkınca zamanla eski viskozluğuna geri dönen sistemlerdir (reversible).

Genellikle dispers sistemlerde görülür.

43

Tiksotropik davranış, akış eğrisinin, artan kayma hızının (yukarı çıkan eğri) ve daha sonra azalan kayma hızının (aşağı inen eğri) fonksiyonu olarak çizilmesiyle ortaya çıkar. Newton sistemlerde çıkış eğrisi ile iniş eğrisi çakışır ve viskozitede değişme olmaz.

Newton olmayan sistemlerde ise iki eğri arasında fark gözlenir.

Plastik ve psödoplastik sistemlerde iniş eğrisi çıkış eğrisinin solundadır, viskozitede azalma olur (tiksotropi)

44

Tiksotropi

Tiksotropik özellik gösteren sistemler izotermal olarak jel-sol-jel dönüşümünü gösteren dispersiyonlardır.

Gerilim durunca yapı fiziksel olarak katıdır.

Gerilim uygulandığında ise akış başlar ve jel’den sol’e doğru bir değişim görülür.

Gerilim kaldırıldığında yapı tekrar eski haline döner.

45

Tiksotropi

46

Tiksotropi

Thixotropik numuneler pseudoplastiktir ama tüm pseudoplastik numuneler thixotropik değildir.

Farmasötik Sistemlerde Tiksotropi

İstenen bir özelliktir

Partiküllerin çökmesini engellediği için süspansiyonlarda tercih edilir

İyi formüle edilmiş bir süspansiyon, kap içinde çalkalandığında kolayca akışkan hale gelir ve kolaylıkla istenen doz alınabilir. Zamanla tekrar eski kıvamına döner.

Benzer davranış emülsiyonlar, losyonlar, kremler, merhemler ve i.m. olarak kullanılan parenteral süspansiyonlarda da istenir.

47

Reopeksi

Karıştırma ile katılaşmayı açıklar.

Kayma kuvveti uygulanan maddenin viskozitesi artar ve kuvvet kalktığında orijinal viskozitesine dönerse, madde reopektik’tir.

Bu durumda, aşağı inen eğri, yukarı çıkan eğrinin sağında yer alır.

Dilatan akış buna örnektir.

48

Reopeksi

49

İki reolojik davranış vardır

Newton tipi viskoz akışkanlarGerilim altında akış özelliği gösterirler. Akış (plastik deformasyon), cisme uygulanan kuvvetin ortadan kaldırılması halinde deformasyonun devam etmesidir.

Hook tipi elastik katılarGerilim altında elastik deformasyon özelliği gösterirler. Elastik deformasyon, bir cisme kısa süreli uygulanan basınç veya itme gibi zorlamalar sonucunda maddenin deformasyona uğraması, gerilim ortadan kalktığında tekrar eski şekline dönmesidir.

50

Viskoelastisite

Birçok maddenin akışı yukarıda sözü edilen modellerden biri ile açıklanamaz. İdeal elastik bir madde, uygulanan tüm enerjiyi saklar ve geri verir.

İdeal viskoz madde ise, tam tersine, uygulanan enerjiyi emer ve kaybeder.

Gerçek maddeler, her iki özelliği birleştirerek viskoelastik davranış gösterirler.

51

Viskoelastik Özellik

Hem viskoz hem de elastik özellik gösteren madde davranışına “viskoelastik özellik” denir.

Viskoelastik sistemler, hem sıvıların viskoz özelliklerini hem de katıların elastik özelliklerini gösteren maddelerdir.

Viskoelastik deformasyon elastik deformasyon ile viskoz akış özelliklerinin kombinasyonudur.

Madde ve malzemelerin çoğunluğu viskoelastik özelliktedir.

52

Farmasötik SistemlerdeViskoelastisite

Eczacılıkta kullanılan krem, losyon, merhem, süspansiyon, supozituvar, kolloidal dağılımlar ve emülsiyon gibi birçok sistem viskoelastik özellik gösterir.

Emülsiyonların reolojik davranışı damlacıkların etkileşme kuvvetlerini anlamak için yardımcı olur. Damlacıklar arasında kolloidal etkileşme sonucu,

Üç-boyutlu ağ yapısı söz konusu olabilir. Bu ağ yapı, enerji stoklama yeteneğine sahiptir.

Dolayısıyla, sıvı özelliklerine ilaveten elastik katı özellikleri de kazanır.

53

Emülsiyon, süspansiyon gibi dispers sistemlerin, merhem, krem gibi yarı katı sistemlerin, şurup gibi çözeltilerin reolojik özellikleri, fizikokimyasal özellikler içinde en önemlisini oluşturur.

Çünkü reolojik özellikler hem fiziksel stabiliteyi, hem kaliteyi, hem de kullanımı etkilemektedir.

54

Farmasötik SistemlerdeViskoelastisite

Grek Alfabesi

55

Grek ismi Küçük harf Büyük harf

Eta Upsilon Ro Tau

HYPT

VİSKOZİMETRELER(viskometreler)

Akışkanların reolojik davranışlarının incelenmesinde kullanılırlar,

Kayma hızı ve kayma gerilimi arasındaki ilişkiyi kantitatif olarak saptayabilen cihazlardır,

Newton sistemler için hem tek nokta, hem de çok nokta viskozimetreleri, Newton akış göstermeyen sıvılar için çok nokta viskozimetreleri kullanılır.

56

Newton Sistemler için Kullanılan Viskozimetreler

Kapiler viskozimetreler

(Ostwald viskozimetresi)

Düşen bilya viskozimetreleri

(Haake viskozimetresi)

57

Newton olmayan akış gösteren sistemler için kullanılan

viskozimetreler

Konsentrik (ortak merkezli) silindir viskozimetreler

Koni-plak viskozimetreler

Dönen mil viskozimetreler

58

Kapiler Viskozimetre

Newton akış gösteren sıvı ana gövdeye doldurulur.

Buradan kapiler içine vakumla sıvı çekilir.

İşaretli iki nokta arasında yerçekimine karşı inişi izlenir ve bu süre saptanır.

h = K.t.r

h mutlak viskozite

K viskozimetre sabiti

t sıvının iki nokta arasındaki geçiş süresi (saniye)

r sıvının yoğunluğu

59

Düşen Bilya ViskozimetresiCihazın şeffaf silindirik tüpü test örneği ile

doldurulduktan sonra içine çelik veya cam bir bilya konulur.

Sistem alt üst edilerek bilyanın iki işaret arasındaki geçiş zamanı tayin edilir.

İşaretli iki nokta arasında yerçekimine karşı inişi izlenir ve bu süre saptanır.

h = K.(r1-r2).t

K bilyaya ait sabiter1 bilyanın özgül ağırlığır2 örneğin özgül ağırlığı t bilyanın silindirin iki çizgisi arasındaki

düşme süresi (saniye)

60

Konsentrik (Ortak Merkezli) Silindir Viskozimetresi

Aralarında küçük bir boşluk bulunan tek merkezli, iç içeiki silindirden oluşur. Örnek bu boşluğa doldurulur.

Silindirlerden içteki veya dıştaki belli bir açısal hızla döndürülür.

Silindirlerden birinin dönmesi ile diğer silindirin yüzeyinde oluşan ve örneğin viskozitesi ile orantılı olan stres aletin ekranında okunur.

Örnek hacmi 20-50 mL arasında değişebilir.

61

Altta sabit bir plak, üstte belli açıda dönen bir koni ve bu ikisinin arasındaki çok küçük boşluktan oluşur.

Koni değişik hızlarda döndürüldükçe, dönen koni ile sabit plak arasındaki boşlukta bulunan örnek kaymaya uğrar.

Değişik kayma hızlarına karşı koni üzerinde oluşan kayma gerilimi ve bazı tiplerinde viskozite ekranda okunabilir.

En önemli avantajı 0.1-0.2 mL örnek hacmi ile çalışılabilmesidir.

62

Koni-Plak Viskozimetresi

Koni-Plak Viskozimetresi

63

Dönen Mil Viskozimetresi

Bir yay ile cihazın motoruna bağlanan, 5 veya 8 farklı hızda dönüş yapabilen, 4 veya 7 tane mil bulunmaktadır.

Milin örnek içinde dönmesiyle oluşan viskoz sürüklenme, kayma geriliminin fonksiyonu olup skaladan okunur.

64

Süspansiyon & EmülsiyonReolojik ÖzellikleriDağılan fazın içeriği (miktarı)

Partikül büyüklüğü

Partikül (damlacık) şekli

Partikül büyüklüğü dağılımı ve dağılımın şekli

Dispersiyon ortamının viskozitesi ve reolojik davranışları

Sıcaklık

Partiküllerarası etkileşmeler

65