REPRODUKTIVNO ZDRAVLJE - Test za neplodnost...Setovi za uzimanje uzoraka pljuvačke direktno se isporučuju iz kompanje Phosphorus do prostorija pružalaca zdravstvenih usluga. U setovima

REPRODUKTIVNO ZDRAVLJE

PhosphorusDiagnostics

REPRODUKTIVNO ZDRAVLJE

Genomika,u novom svetlu

U našem fokusu jeVaš duševni mir. Naš ekspertski vođen dizajn testova, moćna analitika podataka i rigorozno tumačenje varijanti obezbeđuju precizne rezultate za Vaše pacijente.

Jednostavni, detaljni izveštaji o pacijentima naša su jača strana. Kreiramo izveštaje koje ćete Vi i vaši pacijenti moći da razumete, pružajući Vam potrebnu dubinu i jednostavnost da rezultate pouzdano koristite i saopštavate.

Smatrajte nas Vašomdesnom rukom. Naš stručni tim za podršku je tu da Vam pomogne: od genetskog savetovanja preko laboratorijske podrške do olakšavanja testiranja članova porodice. Želimo da Vaš rad ide glatko.

Vodi nas šira misija.U srži smo naučnici i želimo da radimo s Vama na polju novih istraživanja o genetici multifaktorijalnih bolesti.

Kompanija Phosphorus Diagnostics ima u ponudi testove za žensku i mušku neplodnost.

Neplodnost Geni: 92

Genetski test koji ispituje višestruke genetske faktore koji mogu uticati na plodnost pacijenta ili na njegov odgovor na

lečenje neplodnosti.

Paneli Ženska neplodnost (74 gena)Muška neplodnost (18 gena)

Reproductive HealthReproduktivno zdravlje

3

UZIMANJE UZORKA

Setovi za uzimanje uzoraka pljuvačke direktno se isporučuju iz kompanje Phosphorus do prostorija pružalaca zdravstvenih usluga. U setovima se nalaze i obrasci za pacijenta, kao i DHL kesica (posebna ambalaža za slanje medicinskog materijala kurirskom službom DHL).1

DNK ANALIZA

DNK pacijenta se ekstrahuje i obrađuje primenom tehnologije sekvenciranja sledeće generacije (Next Generation Sequencing) u našoj laboratoriji sertifikovanoj prema programu CLIA (Izmene i dopune o poboljšanju kliničkih laboratorija SAD). Podaci se analiziraju pomoću zaštićenog bioinformatičkog softvera kompanije Phosphorus, Elements.

2

IZVEŠTAVANJE

Sva tumačenja varijanti temeljno se proveravaju primenom strogog procesa kontrole kvaliteta koji uključuje internu validaciju od strane naučnika doktora nauka. Izveštaji o pacijentima šalju se pružaocima zdravstvenih usluga sigurnom e-poštom.

PRAĆENJE

Kompanija Phosphorus je sa vama sve vreme i može obezbediti upute za sertifikovana genetska savetovališta preko svoje mreže saradnika. Genetski savetnici su kvalifikovani da pacijentima objasne varijante, gene i poremećaje.4

Jednostavan tok testiranja

PANEL ZA ŽENSKU NEPLODNOST

Test panel za žensku neplodnost je sveobuhvatni test koji koristi tehnologiju sekvenciranja sledeće generacije (Next Generation Sequencing - NGS). Test se koristi kako bi se potvrdilo prisustvo gena koji su povezani sa povećanim rizikom za žensku neplodnost, uključujući sindrom policističnih ovarijuma, aneuploidije polnih hromozoma, sindrom ovarijalne hiperstimulacije i gubitak trudnoće povezan sa trombofilijom.

1. Primarna ovarijalna insuficijencija / Ovarijalna disfunkcijaa. Geni za koje postoji sve više dokaza

2. Sindrom policističnih ovarijumaa. Geni za koje postoji sve više dokaza

3. Sindrom ovarijalne hiperstimulacije4. Aneuploidija polnih hromozoma5. Rekurentni gubitak trudnoće povezan sa trombofilijom

a. Geni za koje postoji sve više dokaza*Analiza kariotipa se može dodati ovom testiranju

INDIKACIJE ZA TESTIRANJE

• Molekularna potvrda kliničke dijagnoze• Lična istorija prevremene ovarijalne insuficijencije, sindroma policističnih ovarijuma, sindroma ovarijalne

hiperstimulacije, rekurentnog gubitka trudnoće ili drugih razloga za neplodnost• Porodična istorija koja sugeriše na sindrom povezan sa naslednom neplodnošću• Procena rizika asimptomatičnih članova porodice koristeći molekularnu dijagnostiku

PRIMARNA OVARIJALNA INSUFICIJENCIJA /OVARIJALNA DISFUNKCIJA do 25 gena

Primarna ovarijalna insuficijencija (POI) se pojavljuje kada jajnici prestanu da funkcionišu pre 40-te godine starosti. POI je poremećaj koji nije redak, a pogađa približno 1% žena i tipično uključuje kompletno iscrpljivanje ovarijalnih folikula sa prestankom normalnog menstrualnog ciklusa. Otprilike 5-10% žena sa POI iskuse spontanu trudnoću i porođaj, što upućuje na raznoliku i nepredvidivu ovarijalnu funkciju (Nelson et al, 2009; Persane et al, 2010). Tretman ovog poremećaja može uključivati hormonsku ili terapiju fertiliteta, kao i zamrzavanje jajnih ćelija u svrhu očuvanja plodnosti (Woad et al, 2006).



• Deficijencija aromataze• Primarna ovarijalna insuficijencija• Pseudohipoparatireoidizam

• Hipogonadotropni hipogonadizam• Poremećaji povezani sa FMR-1• Hipoplazija Lejdig-ovih ćelija

• Galaktozemija• Defekt u maturaciji oocita

NASLEĐIVANJE

Poremećaji koji izazivaju primarnu ovarijalnu insuficijenciju i ovarijalnu disfunkciju se nasleđuju autozomalno dominantno, autozomalno recesivno i povezano sa X hromozomom.

UKLJUČENI GENI (17)

BMP15 CYP17A1 CYP19A1 FMR1 FOXL2 FSHB FSHR GALT GDF9

GNAS GNRHR KISS1R LHCGR NOBOX NR5A1 STAG3 ZP1

GENI ZA KOJE POSTOJI SVE VIŠE DOKAZA (8)

Geni za koje postoji sve više dokaza su takođe uključeni u ovaj panel. Ovi geni nemaju jasnu povezanost sa primarnom ovarijalnom insuficijencijom, ali sve više dokaza ukazuje na to da ovi geni imaju uticaj u patogenezi bolesti.

EIF2B2 EIF2B3 FIGLA LHB POF1B POLG PSMC3IP WT1

SINDROM POLICISTIČNIH OVARIJUMA do 15 gena

Sindrom policističnih ovarijuma (PCOS) se karakteriše visokim nivoom androgena, odsustvom ovulacije i ovarijalnim cistama. Žene mogu imati neregularne ili odsutne menstrualne cikluse, povećanu maljavost tela i lica, akne, gojaznost, umanjeni fertilitet, uključujući anovulaciju. PCOS je relativno čest poremećaj koji pogađa 5%-10% žena između 15-44 godina starosti (Trivax i Azziz, 2007). Simptomi PCOS su veoma varijabilni i povećavaju rizik žene za razne druge zdravstvene poremećaje, koji mogu uključivati dijabetes, povišeni krvni pritisak, povišeni holesterol kao i apneu u snu (Mccartney i Marshall, 2016). I pored toga što se PCOS ne može izleciti, poremećaj se može tretirati promenom životnih navika, korekcijom telesne težine, lekovima za regulisanje menstrualnih ciklusa, indukcijom ovulacije i umanjivanjem povećane maljavosti, kao i hirurgijom.

UKLJUČENI POREMEĆAJI

Ovaj panel uključuje gene koji su povezani sa:• Sindromom policističnih ovarijuma (PCOS)

NASLEĐIVANJE

Sindrom policističnih ovarijuma se nasleđuje multifaktorijalno, što znači da postoje i genetski faktori i faktori okoline koji utiču na razvoj ove bolesti. Geni uključeni u ovaj panel su povezani sa povećanim rizikom za razvoj sindroma policističnih ovarijuma.

CAPN10 CYP11A1 DENND1A FSHR GDF9 LHCGR THADA

UKLJUČENI GENI (7)


Geni za koje postoji sve više dokaza su takođe uključeni u ovaj panel. ovi geni nemaju jasnu povezanost sa sindromom policističnih ovarijuma, ali sve više dokaza ukazuje na to da ovi geni imaju uticaj u patogenezi bolesti.

CYP17A1 GNRH1 INS INSR IRS1 IRS2 KISS1 TACR3

SINDROM OVARIJALNE HIPERSTIMULACIJE 1 gen

Sindrom ovarijalne hiperstimulacije (OHSS) se tipično pojavljuje kao sporedni efekat kod 3%-6% žena koje uzimaju lekove za stimulaciju folikula tokom protokola IVF tretmana (Kumar et al, 2011). OHSS može izazvati abdominalni bol, mučninu, povraćanje i dijareju izazvane uvećanim policističnim jajnicima. Kod teških slučajeva može dovesti do pucanja ovarijalnih cisti, koje mogu dovesti do otkazivanja organa i smrti. U nekim slučajevima, OHSS se može spontano pojaviti tokom trudnoće kod žena koje nisu primale terapiju za infertilitet. Genetski faktori mogu uticati na težinu simptoma kod žena koje razviju OHSS tokom IVF tretmana (Smits et al, 2003).


Ovaj panel uključuje gene koji su asocirani sa:• Sindromom ovarijalne hiperstimulacije (OHSS)

NASLEĐIVANJE

Spontano nastali sindrom ovarijalne hiperstimulacije se nasledjuje autozomalno dominatno. Sindrom ovarijalne hiperstimulacije se tipično pojavljuje kao jatrogena komplikacija povezana sa procedurom vantelesne oplodnje, a na njega utiču genetski kao i faktori okoline.

FSHR


ANEUPLOIDIJA POLNIH HROMOZOMA 1 regija

Aneupoidija polnih hromozoma predstavlja prisustvo abnormalnog broja polnih hromozoma (X i Y). Muškarci imaju 46 hromozoma, uključujući jedan X i jedan Y polni hromozom (46XY). Žene, takođe, imaju 46 hromozoma uključujući dva X polna hromozoma (46XX). Najčešći poremećaj polnih hromozoma koji kod žena dovodi do neplodnosti je Tarnerov sindrom, koji se pojavljuje kod 1 u 2,500 žena (Culen et al, 2017). Tarnerov sindrom se pojavljuje kada je jedan normalni X hromozom prisutan u ćelijama žene, a drugi X hromozom, ili kompletno nedostaje, ili je značajno strukturalno izmenjen. Žene sa Tarnerovim sindromom su tipično nižeg rasta, imaju kardiološke anomalije i ovarijalnu insuficijenciju. Približno 2-5% osoba sa Tarnerovim sindromom mogu spontano ostati u drugom stanju, ali najveći broj žena ostaje trudan upotrebom tehnologija asistirane oplodnje (Karnis et al, 2012).


• Tarnerov sindrom (45X0)

NASLEĐIVANJE

Aneuploidije polnih hromozoma se uglavnom ne nasleđuju, već se pojavljuju kao nasumične greške tokom ćelijske deobe u formiranju spermatozoida i jajnih ćelija roditelja.

X i Y hromozomi

REGIONI KOJI SE ISPITUJU

• Drugi poremećaji polnih hromozoma

REKURENTNI GUBITAK TRUDNOĆE POVEZAN SA TROMBOFILIJOM 38 gena

Nasledna trombofilija je genetska predispozicija za zgrušavanje krvi izazvana abnormalnostima u kaskadi zgrušavanja krvi. Najčešća manifestacija nasledne trombofilije je venski tromboembolizam (VTE). Rizik VTE se značajno povećava pušenjem, gojaznošću, godinama starosti, oralnim kontraceptivima i zamenskom hormonalnom terapijom, putovanjem avionom, trudnoćom i hirurškim intervencijama. Specifični rizik od VTE zavisi od gena koji su uključeni i spoljašnjih faktora, npr. osobe koje su heterozigoti za F5 Lajden alel imaju 3 do 8 puta veći rizik od VTE u toku svog života. Osobe koje su heterozigoti za F2 c.20210G>A alel imaju 2 do 5 puta povećani rizik (Rosendaal i Reitsma, 2009).

Pored povećanog rizika na zgrušavanje krvi, osobe sa naslednom trombofilijom mogu imati povećan rizik za rekurentni gubitak trudnoće, što se najčešće dešava tokom drugog i trećeg trimestra (Lissalde-Iavigne et al, 2005). Osobe sa naslednom trombofilijom dokazano imaju 2 do 3 puta povećan rizik za kasni pobačaj u poređenju sa osobama koje nemaju naslednu trombofiliju (Martinellu et al, 2000). Takođe, osobe koje su već doživele rekurentni gubitak trudnoće imaju povećani rizik od naslednog oblika trombofilije, kada se uporede sa osobama koje nisu imale gubitak trudnoće (Martinelli et al, 2000).


• Faktor V Lajden Trombofilija • Protrombinski povezana trombofilija

• Trombofilija povezana sa C proteinom• Trombofilija povezana sa S proteinom

NASLEĐIVANJE

Trombofilija se nasleđuje autozomalno dominantno, a kod homozigotnih ili složenih heterozigotnih osoba često prikazuje fenotip sa težom kliničkom slikom nego kod heterozigotnih osoba.

F2 F5 PROC PROS1 SERPINC1

UKLJUČENI GENI (5)


Geni za koje postoji sve više dokaza su takođe uključeni u ovaj panel. Ovi geni nemaju jasnu povezanost sa gubitkom trudnoće izazvanim trombofilijom, ali sve više dokaza ukazuje na to da ovi geni imaju uticaj u pato-genezi bolesti.

ACE CBS CPB2 F10 F11 F12 F13A1

F13B F2R F3 F7 F8 F9 FGA

FGB GP1BA GP1BB GP5 GP9 ITGA2 ITGB3

KLKB1 MTHFR MTR MTRR PLAT PLAUR PLG

PROCR SERPINE1 SERPINF1 TFPI THBD

REFERENCE1. Nelson LM. Clinical practice. Primary ovarian insufficiency. N Engl J Med. 2009;360(6):606-14.2. Persani L, Rossetti R, Cacciatore C. Genes involved in human premature ovarian failure. J Mol Endocrinol. 2010;45(5):257-79.3. Woad KJ, Watkins WJ, Prendergast D, Shelling AN. The genetic basis of premature ovarian failure. Aust N Z J Obstet Gynaecol. 2006;46(3):242-4.4. Mccartney CR, Marshall JC. CLINICAL PRACTICE. Polycystic Ovary Syndrome. N Engl J Med. 2016;375(1):54-64.5. Trivax B, Azziz R. Diagnosis of polycystic ovary syndrome. Clin Obstet Gynecol. 2007;50(1):168-77.6. Kumar P, Sait SF, Sharma A, Kumar M. Ovarian hyperstimulation syndrome. Journal of Human Reproductive Sciences. 2011;4(2):70-75. doi:10.4103/0974-1208.86080.7. Smits G, Olatunbosun O, Delbaere A, Pierson R, Vassart G, Costagliola S. Ovarian hyperstimulation syndrome due to a mutation in the folliclestimulating hormone receptor. N Engl J Med. 2003;349(8):760-6.8. Culen C, Ertl DA, Schubert K, Bartha-doering L, Haeusler G. Care of girls and women with Turner syndrome: beyond growth and hormones. Endocr Connect. 2017;6(4):R39-R51.9. Karnis MF. Fertility, pregnancy, and medical management of Turner syndrome in the reproductive years. Fertil Steril. 2012;98(4):787-91. 10. Martinelli I, Taioli E, Cetin I, et al. Mutations in coagulation factors in women with unexplained late fetal loss. N Engl J Med. 2000;343(14):1015-8.11. Lissalde-lavigne G, Fabbro-peray P, Cochery-nouvellon E, et al. Factor V Leiden and prothrombin G20210A polymorphisms as risk factors for miscarriage during a first intended pregnancy: the matched case-control ‘NOHA first’ study. J Thromb Haemost. 2005;3(10):2178-84. Rosendaal FR, Reitsma PH. Genetics of venous thrombosis. J Thromb Haemost. 2009;7 Suppl 1:301-4.

Prevremena ovarijalna insuficijencija/Ovarijalna disfunkcija

Pacijentkinja sa ličnom ili porodičnom istorijom malog broja ovarijalnih folikula ili disfunkcije ovarijalnih folikula sa prestankom menstrualnog ciklusa pre 40. godine starosti.1

Prevremena ovarijalna insuficijencija (do 25 gena) + kariotip

Identifikacija osoba koje su pod visokim rizikom dozvoljava interventni tretman i razmatranje opcija o prezervaciji fertiliteta, kao što je zamrzavanje oocita ili korišćenje doniranih gameta.6Genetska pozadina postoji kod 20-30%

slučajeva POI, uključujući citogenetske abnormalnosti (5 - 10%) 2, FMR1 permutacije (~6%) 3, 4, poremećaje jednog gena što uključuje NOBOX, NR5A1 i BMP15 mutacije.5

PREZENTACIJA PACIJENTKINJE PRIMENJIVI TEST

ODLUKA O DALJEM TOKU LEČENJA

Rekurentni gubitak trudnoće (rani)

Pacijentkinja sa 2 ili više gubitaka trudnoće (u prvom trimestru) Kariotip

Kod osoba sa hromozomalnim abnormalnostima, razmotriti IVF sa PGD kako bi se odabrali hromozomalno normalni embrioni i povećala verovatnoća zdrave trudnoće.9

Citogenetska analiza će identifikovati balansirane translokacije kod ~5-10% parova sa rekurentnim gubitkom trudnoće.7,8

Rekurentni gubitak trudnoće (kasni)

Pacijentkinje sa 2 ili više gubitaka trudnoće (u drugom trimestru) i/ili istorijom tromboze

Panel za gubitak trudnoće povezan sa trombofilijom (do 38 gena)

Profilaktička antikoagulaciona terapija može poboljšati stopu živorođene dece, pogotovo kod onih pacijentkinja koje imaju istoriju tromboze.11,12 Hormonalni kontraceptivi su kontraindikovani kod ovakvih pacijentkinja zbog povećanog rizika od tromboze.

Osobe sa naslednim oblikom trombofilije (F2, F5, i sl.) imaju povećan rizik od kasnog pobačaja ili venske tromboze.10

Rekurentni gubitak trudnoće (kasni)

Pacijentkinja sa kliničkom ili suspektnom dijagnozom sindroma policističnih ovarijuma. Panel za sindrom policističnih ovarijuma

(do 15 gena)

Genetsko testiranje za PCOS može biti pridodato tradicionalnim metodama testiranja kako bi se poboljšala dijagnostika

Rezultati genetskih testova mogu potvrditi ili razjasniti kliničku dijagnozu.

REFERENCE1Primary ovarian insufficiency in adolescents and young women. Committee Opinion No. 605. American College of Obstetricians and Gynecologists. Obstet Gynecol 2014;123:193–7.2Goswami D & Conway GS 2005 Premature ovarian failure. Human Reproduction Update 11 391–4103Ferrarini E, Russo L, Fruzzetti F, et al. Clinical characteristics and genetic analysis in women with premature ovarian insufficiency. Maturitas. 2013;74(1):61-7.4Bachelot A, Rouxel A, Massin N, et al. Phenotyping and genetic studies of 357 consecutive patients presenting with premature ovarian failure. Eur J Endocrinol. 2009;161(1):179-87.⁵Bouilly J, Beau I, Barraud S, et al. Identification of Multiple Gene Mutations Accounts for a new Genetic Architecture of Primary Ovarian Insufficiency. J Clin Endocrinol Metab. 2016;101(12):4541-4550.⁶Shelling AN. Premature ovarian failure. Reproduction. 2010;140(5):633-41.⁷Tunç E, Demirhan O, Demir C, Tastemir D. Cytogenetic study of recurrent miscarriages and their parents. Genetika. 2007;43:545–52.⁸C. Stern, M. Pertile, H. Norris, L. Hale, H.W.G. Baker; Chromosome translocations in couples with in-vitro fertilization implantation failure, Human Reproduction, Volume 14, Issue 8, 1 August 1999, Pages 2097–2101.⁹Chang EM, Han JE, Kwak IP, Lee WS, Yoon TK, Shim SH. Preimplantation genetic diagnosis for couples with a Robertsonian translocation: practical information for genetic counseling. J Assist Reprod Genet. 2012;29(1):67-75.10Martinelli I, Taioli E, Cetin I, et al. Mutations in coagulation factors in women with unexplained late fetal loss. N Engl J Med. 2000;343(14):1015-8. Carp H, Dolitzky M, Inbal A. Thromboprophylaxis improves the live birth rate in women with consecutive recurrent miscarriages and hereditary thrombophilia. J Thromb Haemost. 2003;1(3):433-8.11Gris JC, Mercier E, Quéré I, et al. Low-molecular-weight heparin versus low-dose aspirin in women with one fetal loss and a constitutional thrombophilic disorder. Blood. 2004;103(10):3695-9.12Pugeat M, Ducluzeau PH. Insulin resistance, polycystic ovary syndrome and metformin. Drugs. 1999;58 Suppl 1:41-6.13Watanabe RM. The genetics of insulin resistance: Where’s Waldo?. Curr Diab Rep. 2010;10(6):476-84.

GENETSKO TESTIRANJE


PANEL ZA MUŠKU NEPLODNOST


Test panel za mušku neplodnost je sveobuhvatni genetski test koji koristi tehnologiju sekvenciranja sledeće generacije (Next Generation Sequencing - NGS). Test se koristi kako bi se potvrdilo prisustvo gena koji su povezani sa povećanim rizikom za mušku neplodnost, uključujući mikrodelecije na Y hromozomu, urođeno odsustvo vas deferens, aneuploidije polnih hromozoma i drugih faktora koji mogu uticati na mušku neplodnost.

1. Mikrodelecije na Y hromozomu2. Urođeno odsustvo Vas Deferens (CAVD)3. Aneuploidije polnih hromozoma

4. Drugi faktori muškog infertilitetaa. Geni za koje postoji sve više dokaza

*Kariotipizacija može biti dodata


• Molekularna potvrda kliničke dijagnoze• Lična istorija oligospermije ili azospermije, odsustvo vas deferens ili drugi faktori muškog infertiliteta• Porodična istorija koja ukazuje na sindrom naslednog infertiliteta• Procena rizika za asimptomatične članove porodice upotrebom molekularne dijagnostike

MIKRODELECIJE Y HROMOZOMA AZF regija Y hromozoma

Mikrodelecije na Y hromozomu su delecije regije koja se naziva “azoospermija faktor” (AZF) i koje kodiraju gene važne za mušku plodnost. Delecije u ovim regijama mogu izazvati veoma redukovanu produkciju spermatozoida (oligospermija) ili kompletno odsustvo produkcije spermatozoida (azoospermija). Mikrodelecije na Y hromozomu su neki od najčešćih faktora neplodnosti kod muškaraca i identični su kod približno 3-15% muškaraca sa neobstruktivnom azospermijom, kao i kod približno 10% muškaraca sa teškom oligospermijom (Stahl et al, 2012; Stahl et al, 2010). Sveukupno, mikrodelecije Y hromozoma se pojavljuju kod 1 u 2.000 do 1 u 3.000 muškaraca (Silber et al, 2012).


Ovaj panel uključuje gene koji su povezani sa:• Mikrodelecijama na Y hromozomu

NASLEĐIVANJE

Mikrodelecije na Y hromozomu se tipično pojavljuju de novo (po prvi put) kod osoba. Kako mikrodelecije na Y hromozomu izazivaju muški infertilitet, obično se ne prenose na potomstvo. Međutim, muška deca dobijena procedurom vantelesne oplodnje u kojoj je korišćena sperma muškarca sa mikrodelecijama na Y hromozomu, biće nosioci iste mikrodelecije.

AZF region Y hromozoma

ANALIZIRANI REGIONI


Ovaj panel uključuje gene koji su povezani sa:• Urođenim odsustvom vas deferens (CAVD)• Cističnom fibrozom (CF))

NASLEĐIVANJE

CFTR-povezani poremećaji, uključujući cističnu fibrozu i urođeno odsustvo vas deferensa se nasleđuju autozomalno recesivno.

Bialelna patogena varijanta CFTR gena je asocirana sa čitavim spektrom poremećaja, uključujući cističnu fibrozu, atipičnu cističnu fibrozu i kongenitalno odsustvo vas deferens (CAVD). Urođeno odsustvo vas deferens tipično se pojavljuje kada osoba ima jednu težu patogenu varijantu i jednu blažu patogenu varijantu CFTR gena.

Urođeno odsustvo vas deferens dešava se kada je osoba rođena bez vas deferens koji služi za transport spermatozoida iz epididimisa u ejakulatorni trakt. CAVD je odgovoran za 25% opstruktivne azoospermije (Wosnitzer i Goldstein, 2014), a približno 80% sa opstruktivnom azoospermijom nosi bar jednu patogenu varijantu CFTR (Chillon et al, 1995; Yu et al, 2012).

UROĐENO ODSUSTVO VAS DEFERENS (SEMEVODA) 1 gen

CFTR

UKLJUČENI GENI (7)

ANEUPLOIDIJE POLNIH HROMOZOMA polni hromozomi

Aneuploidija polnih hromozoma označava prisustvo abnormalnog broja polnih hromozoma. Osobe muškog pola tipično imaju 46 hromozoma, jedan X i jedan Y hromozom (46XY). Osobe ženskog pola tipično imaju 46 hromozoma, uključujući dva X hromozoma. Najčešća aneuploidija polnih hromozoma identifikovana kod muškaraca je Klinefelterov sindrom, koji se pojavljuje kod 1 u 500 muškaraca (Nielsen i Wohlert, 1991) i najčešći je genetski razlog neopstruktivne azoospermije identifikovane kod neplodnih muškaraca (Bojesen i Gravholt, 2007). Muškarci sa Klinefelterom mogu imati odloženi ili nekompletan pubertet, ginekomastiju, umanjenu maljavost lica i tela, kao i redukovanu plodnost.


• Klinefelterov sindrom (XXY)

NASLEĐIVANJE

Aneuploidije polnih hromozoma se tipično ne nasleđuju već se pojavljuju kao nasumične greške koje se dešavaju tokom ćelijske deobe u formiraju spermatozoida i jajnih ćelija kod roditelja.

X i Y hromozomi

ANALIZIRANI REGIONI

• Druge abnormalnosti polnih hromozoma


• Azoospermija• Oligospermija

• Hipogonadotropni hipogonadizam• 46,XY reverzija pola

• Sindrom androgenske nesenzitivnosti

NASLEĐIVANJE

Poremećaji uključeni u ovaj panel se nasleđuju autozomalno dominantno, autozomalno recesivno, povezano sa X hromozomom i povezano sa Y hromozomom


AR AURKC CATSPER1 DYP19L2 FSHB FSHR LHCGR SRY USP9Y

DRUGI FAKTORI MUŠKE NEPLODNOSTI do 17 gena

Muška neplodnost može biti izazvana poremećajima muškog razvoja, neuspešnom spermatogenezom ili hormonalnim problemima. Razni sindromski i nesindromski oblici oligospermije i azoospermije izazvani su genetskim poremećajima. Ovaj panel testira prisustvo genetskih poremećaja koji dovode do muške neplodnosti koja nije izazvana drugim genetskim faktorima (aneuploidije polnih hromozoma, mikrodelecija na Y hromozomu, CBAVD).


Geni za koje postoji sve više dokaza su takođe uključeni u ovaj panel. Ovi geni nemaju jasnu povezanost sa muškom neplodnošću ali sve više dokaza ukazuje na to da ovi geni imaju uticaj na patogenezu bolesti.

CATSPER2 DAZL DDX25 LHB NR5A1 PRDM9 PRM1 USP26

REFERENCE1. Silber SJ, Disteche CM. Y Chromosome Infertility. 2002 Oct 31 [Updated 2012 Oct 18]. In: Pagon RA, Adam MP, Ardinger HH, et al., editors. GeneReviews® [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993-2017.2. Stahl PJ, Masson P, Mielnik A, Marean MB, Schlegel PN, Paduch DA. A decade of experience emphasizes that testing for Y microdeletions is essential in American men with azoospermia and severe oligozoospermia. Fertil Steril. 2010;94(5):1753-6.3. Stahl PJ, Schlegel PN. Genetic evaluation of the azoospermic or severely oligozoospermic male. Curr Opin Obstet Gynecol. 2012;24(4):221-84. Chillón M, Casals T, Mercier B, et al. Mutations in the cystic fibrosis gene in patients with congenital absence of the vas deferens. N Engl J Med. 1995;332(22):1475-80.5. Wosnitzer MS, Goldstein M. Obstructive azoospermia. Urol Clin North Am. 2014;41(1):83-95.6. Yu J, Chen Z, Ni Y, Li Z. CFTR mutations in men with congenital bilateral absence of the vas deferens (CBAVD): a systemic review and meta-7. analysis. Hum Reprod. 2012;27(1):25-35.8. Bojesen A, Gravholt CH. Klinefelter syndrome in clinical practice. Nat Clin Pract Urol. 2007;4(4):192-204.9. Nielsen J, Wohlert M. Chromosome abnormalities found among 34,910 newborn children: results from a 13-year incidence study in Arhus, Denmark.10. Hum Genet. 1991;87(1):81-3.

REFERENCE1 Mclachlan RI. Approach to the patient with oligozoospermia. J Clin Endocrinol Metab. 2013;98(3):873-80.2 Van assche E, Bonduelle M, Tournaye H, et al. Cytogenetics of infertile men. Hum Reprod. 1996;11 Suppl 4:1-24.³ Silber SJ. The Y chromosome in the era of intracytoplasmic sperm injection: a personal review. Fertil Steril. 2011;95(8):2439-48.e1-5.⁴ Mürdter TE, Kerb R, Turpeinen M, et al. Genetic polymorphism of cytochrome P450 2D6 determines oestrogen receptor activity of the major infertility drug clomiphene via its active metabolites. Hum Mol Genet. 2012;21(5):1145-54.⁵ Ferlin A, Vinanzi C, Selice R, Garolla A, Frigo AC, Foresta C. Toward a pharmacogenetic approach to male infertility: polymorphism of follicle-stimulating hormone beta-subunit promoter. Fertil Steril. 2011;96(6):1344-1349.e2.⁶ Stahl PJ, Masson P, Mielnik A, Marean MB, Schlegel PN, Paduch DA. A decade of experience emphasizes that testing for Y microdeletions is essential in American men with azoospermia and severe oligozoospermia. Fertil Steril. 2010;94(5):1753-6.⁷ Choi DK, Gong IH, Hwang JH, Oh JJ, Hong JY. Detection of Y Chromosome Microdeletion is Valuable in the Treatment of Patients With Nonobstructive Azoospermia and Oligoasthenoteratozoospermia: Sperm Retrieval Rate and Birth Rate. Korean J Urol. 2013;54(2):111-6⁸ Diagnostic evaluation of the infertile male: a committee opinion. Fertil Steril. 2015;103(3):e18-25.⁹ Reijo, R., Alagappan, R.K., Patrizio, P. and Page, D.C. (1996a) Severe oligozoospermia resulting from deletions of azoospermia factor gene on Ychromosome. Lancet, 347, 1290–1293.10 Najmabadi, H., Huang, V., Yen, P. et al. (1996) Substantial prevalence of microdeletions of the Y-chromosome in infertile men with idiopathic azoospermia and oligozoospermia detected using a sequence-tagged-sitebased mapping strategy. J. Clin. Endocrinol. Metab., 81, 1347–1352.11 Chang EM, Han JE, Kwak IP, Lee WS, Yoon TK, Shim SH. Preimplantation genetic diagnosis for couples with a Robertsonian translocation: practical information for genetic counseling. J Assist Reprod Genet. 2012;29(1):67-75.

PRIMENJIVI TESTODLUKA O DALJEM TOKU LEČENJA

Teška oligospermija i/ili abnormalna morfologija/pokretljivost spermatozoida

Muškarci sa teškom oligospermijom (<5 miliona/ml) ili defektima u morfologiji ili pokretljivosti spermatozoida.

Mikrodelecije na Y hromozomu + kariotip + monogenska oboljenja (do 17 gena)

Identifikacija genetske etiologije omogućava adekvatnu prognozu i reproduktivno savetovanje. Muškarci sa nekim mutacijama mogu biti kandidati za TESE proceduru, dok drugi ne. IVF sa PGD se može razmotriti kao procedura kod pacijenata sa translokacijama.6,7,11

Citogenetske abnormalnosti (translokacije i mikrodelecije na Y hromozomu) se identifikuju kod 10-15% oligospermičnih muškaraca. Testiranje uključuje poremećaje koji izazivaju nisku pokretljivost spermatozoida, neuspelu hipoaktivaciju, kao i morfološke defekte.9,10

Neopstruktivna azoospermija ili oligospermija

Pacijenti sa azoospermijom ili oligospermijom (gustina sperme <15miliona/ml).1

Mikrodelecije na Y hromozomu + kariotip + monogenska oboljenja (do 17 gena)

Poremećaji hromozoma su identifikovani kod 10-15% pacijenata sa azoospermijom, a mikrodelecije na Y hromozomu kod ~15% pacijenata.2,3

Identifikacija etiologije na genetskoj osnovi omogućava adekvatnu prognozu i reproduktivno savetovanje. Muškarci sa nekim mutacijama će imati mogućnost za dobijanje spermatozoida TESE procedurom, dok drugi neće. 6,7

Muškarci sa opstruktivnom azoospermijom (CAVD)

Pacijenti kod kojih je fizičkim pregledom ustanovljeno urođeno odsustvo vas deferens.

CFTR uključujući Poly T analizu traktaIdentifikacija kauzativne CFTR mutacije omogućava adekvatno genetsko i reproduktivno savetovanje. Spermatozoidi za potrebe IVF/ICSI procedura se mogu obezbediti iz testisa.8

CFTR mutacije se identifikuju kod ~80% muškaraca sa CBAVD.8

PREZENTACIJA PACIJENTA

GENETSKO TESTIRANJE


Zašto genetika plodnosti?

Genetsko testiranje otkriva doprinos gena etiologiji neplodnosti.USAVRŠAVANJE DIJAGNOZE

Genetski nalazi mogu olakšati planiranje personalizovane terapije i poboljšati kliničke ishode.

KLINIČKO DONOŠENJE ODLUKA

Identifikacija pacijenata pod rizikom pruža mogućnost rane intervencije, uključujući očuvanje plodnosti.

PROCENA RIZIKA

[email protected]

+381 11 73 45 600

PhosphorusDiagnostics

Documents

REPRODUKTIVNO ZDRAVLJE - Test za neplodnost...Setovi za uzimanje uzoraka pljuvačke direktno se isporučuju iz kompanje Phosphorus do prostorija pružalaca zdravstvenih usluga. U setovima