Ramon Fernàndez FernàndezResident 3

Hospital Clínic de Barcelona

1

Sessionsde Casos Clínics de laSocietat Catalanade Farmàcia Clínica

2. ANÀLISIS DEL CAS

2

1. PRESENTACIÓ DEL CAS

3. RESOLUCIÓ DEL CAS

Cas clínicvHomev15 anysv172cmv52KgvSC=1.58m2

vNo al·lèrgies conegudesvNo antecedents mèdics

d’interèsvNo hàbits tòxicsvVacunat al dia

3

Antecedents familiars1. Familiar de primer grau amb Esclerosis

Múltiple2. Familiar de segon grau

amb tumor cerebral (èxitus)

3. Familiar de segon grau amb antecedents d’ictus (èxitus)

4

Psicobiografiav Fill únicv Pares separats quan ell tenia 6 anys

v Viu amb la marev Caps de setmana i temporades

amb el parev Bona relació amb els dos

5

Rendiment escolar•Primària:

Normal fins baixada de rendiment escolarDificultat atencionalDificultat de persistència i organització de tasques escolarsSospita de TDAH sense diagnòstic definitiu ni tractament específic

•2º ESO:7 suspensos (que recupera el setembre)

•3º ESO4 suspensos

Psicobiografia

• Personalitat introvertida• Dificultat en les relacions personals• Aficions:

– Toca la guitarra fa 4 anys– Juga videojocs on-line

• 5 hores c/dia

• Últims mesos:– Major tendència a aïllament, irritabilitat,

mutisme selectiu, labilitat emocional, simptomatologia ansiosa

• Context d'estressos acadèmics

6

Abans del ingrés

– Quadre G-I: diarrea, nàusees, cefalea i febre autolimitada

– Posteriorment hipoestèsia de hemillengua i hemicara esquerra, hemiparèsia esquerra, disàrtria

• Ingrés a urgències i donat d’alta

– Però la clínica progressa en:• Ansietat, alentiment psicomotor, al·lucinacions auditives,

insomni, moviment coreo-atetòsic de la mà esquerravOrientació quadre psicosomàtic à inici Benzodiazepines (BZD)

– Progressió a hipotimia, conductes estranyes, diu “sentir-se mort per dintre”, ideació suïcida

• Trasllat al nostre Hospital

7

Al ingrés...(+1)

• Afebril, HD estable• Tendència a hipotensió • Cefalea holocranial• Desorientació en temps i espai• Hipotímic, episodis de labilitat emocional• Moviments anormals orobucals, ptosis palpebral

esquerra, disàrtria i dificultats per la deglució

8

Tractament EMPÍRIC:Clonazepam 0.25mg c/12h à 1-2.5mg c/diaLormetazepam 1mg c/24Ibuprofè 600mg c/8h si dolor

Valoració Neurològica (+2)

• Bradipsíquia, trastorns d’identitat• No moviments coreatetòsics• Postures distòniques anòmales• Disàrtria• Força i to normals, no dèficit sensitiu• Hiperreflèxia generalitzada, clonus bilateral, babinski

esquerra• Simptomatologia psicòtica, desorganització conductual• Bona obediència als límits del personal sanitari però

puntualment requereix contenció mecànica• Fluctuació clínica: desorientació amb moviments de lucidesa• Minimental 25/30

9

10

Analítica Sang (+2) Resultat Interv.de ref.

Proteïna C reactiva (PCR) (mg/dL) 0.01 [ < 1.00 ]

Glucosa (mg/dL) 85 [ 65 - 110 ]

Creatinina(mg/dL)

0.68 [ 0.30 - 1.30 ]

ASAT (U/L) 18 [ 5 - 40 ]

ALAT (U/L) 11 [ 5 - 40 ]

Bilirrubina total (mg/dL) 0.8 [ < 1.2 ]

Sodi (mEq/L) 143 [ 135 - 145 ]

Potasi (mEq/L) 4.0 [ 3.5 - 5.5 ]

Vitamina B12 (pg/mL ) 381 [ 250 - 1050 ]

Acid fòlic sèric (ng/mL) 4.6 [ 3.0 - 17.0 ]

Recompte de leucòcits (10^9 /L) 5.50 [ 4.00 - 11.00 ]

Concentració d´hemoglobina (g/L) 142 [ 120 - 170 ]

Tirotropina (TSH),sèrum mUI/L 2.247 [ 0.400 - 4.000 ]

Tiroxina lliure (FT4),sèrum ng/dL 1.55 [ 0.80 - 2.00 ]

Temps de protrombina (%) 76.5 [ 80.0 - 100.0 ]

DIAGNÒSTICDROGUES D'ABÚS en orina (+2) ResultatAmfetamines Negatiu

Benzodiazepines Negatiu

Cannabis Negatiu

Cocaïna (benzoilecgonina) Negatiu

Metadona Negatiu

Opiacis Negatiu

11

IMMUNOQUÍMICA Immunoglobulina IgA en sèrum 1.90 g/L [ 0.66 - 3.65 ] Immunoglobulina IgMen sèrum 1.60 g/L [ 0.36 - 2.61 ] Dosificació IgG en sèrum 12.0 g/L [ 6.8 -15.3 ]VIROLOGIA Antigen superficie v.hepatitis B Negatiu. IgG v.hepatitis C Negatiu. Ac v.immunodeficiencia humana 1/2 Negatiu. Ac IgG v. varicel.la-zoster POSITIVO

DIAGNÒSTIC

• Quadre psiquiàtric + moviments anormals– Sospita encefalitis autoimmune amb

Anticossos anti-receptors N-Metil-d-aspartat

12

LCR (+2) Resultat Interv.de ref.

Glucosa (mg/dL) 57 [ 40 - 80 ]

Proteïnes (mg/dL) 71.1 [ 15.0 - 45.0 ]

Cèl.lules nucleades (/mm³) 0

Adenosín deaminasa (ADA), (U/L) 3.6 [ < 10.0 ]

Hematies (/mm³) 10080

2. ANÀLISIS DEL CAS

13

1. PRESENTACIÓ DEL CAS

3. RESOLUCIÓ DEL CAS

Encefalitis autoinmune amb Anticossos anti-NMDAr

• Malaltia de recent descobriment• A dia d’avui es condisera:

– Causa més comú d’encefalitis tant en nenscom en adolescents

• Major freqüència que les d’etiologia viral

Mary S. Gable, et al. Clin Infect Dis. 2012 Apr;54(7):899-90414

• Inicialment descrit en 4 pacients – amb teratoma ovàric (2005)

• Clínica psiquiàtrica, convulsions, pèrdua memòria i hipoventilació

• Anormalitats al LCR• Tractament amb immunosupressors, 1 èxitus• Síndrome paraneoplàsic

Vitaliani R,Mason W, et al. Ann Neurol 2005;58 (4):594–604.15

• N=11 Dones amb teratoma d’ovari• N= 1 Dones amb teratoma de mediastí

– Símptomes psiquiàtrics, amnèsia, convulsions, discinèsies,disfunció autonòmica

• Milloria 8/9 resecció• 2/3 no resecció sense resecció èxitus

• Autòpsies: degeneració neuronal, microgliosis, infiltració de cel T al hipocamp predominantment

• Presència d’Ac LCR i sèrum que reaccionen a la subunitat NR2B (i menys amb la NR2A) del rNMDA

Dalmau, et al. Ann Neurol 2007;61(1):25-3616

Receptor NMDA• Glutamat es el principal

Neurotransmissor excitador del SNC

• rNMDA es un receptor inotròpic (Canal Ca2+)– Format per Heterodímers

• NR1• NR2• NR3

• Funció determinant en la memòria i el aprenentatge

Flores-Soto M.E, et al. Neurología.2012;27(5):301—31017

• Ac anti-rNMDA1

– Provoquen la internalització reversible delNMDAr

– Hipofunció NMDA

• N= 98 (91 Dones)2

– 58/98 malaltia oncològica (més freqüentteratoma d’ovari)

• Inicialment amb símptomes psiquiàtrics progressió acoma, mutisme, disquinesies oromotores,convulsions, inestabilitat autonòmica (hipoventilació)

• Quadre millora amb la disminució de Ac• Recuperació espontània del coma, amnèsia sobre

l’episodi

1. Hughes EG, et al. J Neurosci 2010;30(7):5866–75.2. Dalmau J, et al. Lancet Neurol 2008;7(12):1091–8. 18

Encefalitis anti-rNMDAen joves i nens

• 2009 es de escriu en nens i adolescents1

– N=32– Simptomatologia similar amb la d’adults– Més homes– Menys hipoventilació, més símptomes

psiquiàtriques– Menys comú amb tumors associats

• <18anys nois cap tumor

• 2014, ben definit amb diagnòstic en nadonsmenors de 2 anys2

1. Florance (Ryan)N, et al. Ann Neurol 2009;66(1):11–8.2. Goldberg EM, et al. Pediatr Neurol 2014;50(2):181–4. 19

Informació demogràfica/ Distribució dels símptomes inicials

Maarten J T, et al. Lancet Neurol 2013;12:157-6520

Símptomes durant el primer mes

21 Maarten J T, et al. Lancet Neurol 2013;12:157-65

Clínica en nens i joves

• Canvis en el comportament: atacs de ràbia,hiperactivitat, desinhibició, comportamenthipersexual

• Convulsions

• En menor mesura:– mutisme, alteració de la son, inestabilitat autonòmica

(hipertèrmia, hipertensió, taquicàrdia),• Hipoventilació poc freqüent

(a vegades requereix ventilació mecànica)

Florance (Ryan)N, et al. Ann Neurol 2009;66(1):11–8.22

Diagnòstic• Diagnòstic diferencial

– Síndrome neurolèptic, esquizofrènia– Altres encefalitis autoimmunes (infeccions, post-infecció)– Ús ketamina– Encefalopatia Hashimoto

• Confirmació– Detecció de AC anti-rNMDA a Sèrum i Líquid Cefaloraquidi

• Tècniques d'immuno-histoquímica amb HEK transfectades que expressin NR2

– Punció lumbar pot tenir pleocitosis amb valors normals de proteïna i glucosa

– Screening de tumors• No tumors en nois <12 anys• 6% en noies

Titulaer MJ, et al. Lancet Neurol 2013;12(2):157–65. 23

Tractament

• Evidència: Instauració ràpida del tractament• En cas de tumor: extracció

– Es millora més ràpid i fa disminuir les recaigudes1

• Farmacoteràpia– Metilprednisolona 1g c/24h x 5 dies– Ig 0.4g/kg c/24h x 5 dies

• Combinació

• Plasmafèresis– No primera línea en pediatria

• Necessitat d’un catèter centralà alt risc d’infeccions

1. Dalmau J, et al. Lancet Neurol 2008;7(12):1091–8.2. Titulaer MJ, et al. Lancet Neurol 2013;12(2):157–65.24

Tractament

• No hi ha evidencia de que una ràpida progressió a segonlínea en no responedors millori els resultats i númerode recaigudes

• Segona línea:– Rituximab 375-500 mg/m2– Ciclofosfamida 750mg/m2

25 Titulaer MJ, et al. Lancet Neurol 2013;12(2):157–65.

No hi han estudis randomitzats controlats per comparar tractaments

Tractament

• Tractament de suport– No evidencia particular, tractament empíric– Evitar Haloperidol

• Síndrome neurolèptic maligne

– Antiepilèptics en cas de convulsions

26 Titulaer MJ, et al. Lancet Neurol 2013;12(2):157–65.

Prognosis

• Malaltia severa potencialment mortal, recuperació bona, responen bé al tractament

• 81% estudi observacional es recuperen1

• Mortalitat global 10% en 1 any– No s’ha reportat morts en nens

1. Titulaer MJ, et al. Lancet Neurol 2013;12(2):157–65.27

Prognosis• Recaigues 12-15%

– Tendència a ser menys severs que els episodis originals

– Poden aparèixer anys després– Els que reben tractament tenen taxes de relapse més

baixes• Evidencia: Segona línea en pacients sense tumor

• Deficiències residuals: neuro-psiquiàtriques– Impulsivitat, inatenció, processament lent, pèrdua

memòria de curt termini, hiperactivitat– La milloria clínica continua després d’anys del tractament– Equip multidisciplinari i reintroducció en la vida social i

escolar crucials

28 1. Titulaer MJ, et al. Lancet Neurol 2013;12(2):157–65.

2. ANÀLISIS DEL CAS

29

1. PRESENTACIÓ DEL CAS

3. RESOLUCIÓ DEL CAS

Confirmació Diagnòstic(+5)

• Punció lumbar: – Presència d'anticossos anti-rNMDA

en LCR+++ i sèrum+

• Ac anti-Glicoproteïna de Mielina de OligodendròcitsNegatius– Descartar Esclerosis Múltiple

30

Problema Farmaco-terapèutic1era línea tractament:

31

• Esomeprazol 40mg evà Omeprazol 20mg vo

• Control de glucemies• Posteriorment, pauta decreixent de

Prednisona durant tot l’ingrès

Metilprednisolona1g

ImmunoglobulinaInespecífica

Humana20g

+5 +6 +7 +8 +9 +10

Problema Farmaco-terapèutic

• No milloria:– Moviments oro-facials anormals– Dia +9, es tira del llit es descol·loca la via

• Torna ideació autolítica defenestració +9

– Dia +12 es considera resposta subòptima• Crisis d’agitació, idees autolítiques,

“se li seca el cervell”• Per evitar recidives: Inici Rituximab

32

Problema Farmaco-terapèutic

• 1 dosis (+13) Rituximab 500mg/m2– Premedicació

• Dexclorfeniramina ev 5mg • Paracetamol 1g vo

• 2a dosis (+28)• A partir de +14 mostra del quadre que es

manté estable– Persisteix insomni a primera hora del matí

33

Resolució• Alta (+35)

– Somrient, animat– Cognitivament àgil– BZD

• Seguiment HD– Problemes

• Poc comunicatiu, introvertit• Juga a l’ordinador 5h/dia• Problemes aprenentatge

– Tendència• Els pares refereixen milloria clara a situació• Normalització a situació similar a abans de l’episodi• Alta HD (+135)

34

FI

Gràcies per la vostre atenció !!35