Respiratorio Control

CONTROLCONTROLDE LADE LA RESPIRACIÓNRESPIRACIÓN

EditoresJ.M. Pino

F. García Río

CoordinadorDr. Francisco García Río

Edita Sanitaria 2000

Imprime: Gráficas ROAL S.A.

I.S.B.N.: 84-611-3469-9Depósito Legal:

Reservados todos los derechos. No está permitida la reproducción total o parcial de este libro, ni su tratamientoinformático, ni la transmisión de ninguna forma o porcualquier medio, ya sea electrónico, mecánico, por fotocopia, por registro u otros medios, sin el permiso previo por escrito del titular del Copyrigth.

PRESENTACIÓN

Es posible que pocas facetas de la función respiratoria sean menos conocidas por la generalidadde los neumólogos que el sistema regulador de la respiración. Frente a la necesaria y amplia for-mación en mecánica ventilatoria, intercambio de gases o adaptación al sueño y al ejercicio, elfuncionamiento del sistema que vigila a los anteriores y trata de adecuarlos a las necesidades decada momento permanece, hasta cierto punto, en el descuido.

Como en cualquier órgano, tanto las funciones respiratorias como las no respiratorias de los pul-mones precisan de un sistema de control que las regule. Pero esto resulta incluso más acusado enel caso de la respiración que en el de otras funciones corporales, puesto que depende de un meca-nismo consciente y de un sistema de control automático. En este sentido, son pocas las activida-des corporales básicas que han alcanzado tal grado de dependencia de las estructuras cerebralessuperiores. Baste pensar en el tránsito intestinal, en la filtración glomerular, en la secreción endo-crina o paracrina o en el latido cardiaco. Ninguna de estas actividades puede ser controlada deforma voluntaria ni, por supuesto, interrumpida de forma consciente. Es posible que este aspec-to peculiar de la respiración todavía no haya sido reconocido en su justa importancia, pero, encualquier caso, manifiesta una estrecha conexión entre las estructuras superiores del sistema ner-vioso central y el aparato respiratorio.

Aun sin depender de un control voluntario, la respiración no se limita a ser una sucesión regularde fases inspiratorias y espiratorias a lo largo del día. Muchas de las actividades cotidianas inter-fieren con la respiración y precisan de estructuras reguladoras que faciliten su realización simul-tánea. Para hablar, cantar, gritar, reír, llorar, bostezar, toser, estornudar, beber o comer es necesa-rio modificar, en mayor o menor grado, el patrón respiratorio.

Desde una vertiente completamente automática, el sistema de control de la respiración garantizauna amplia capacidad homeostática para esta función. De tal modo, se tratan de minimizar loscambios que se podrían originar en los gases sanguíneos durante el ejercicio, el sueño o antedeterminadas enfermedades. Como es obvio, este mecanismo tiene un límite que, cuando sesobrepasa, muchas veces se manifiesta como alguna de las formas de disnea.

Resulta evidente la importancia funcional y clínica de todas las estructuras que participan en elsistema regulador de la respiración. Desde un punto de vista meramente taxonómico, tampocodebería olvidarse que la unión a los órganos de la caja torácica de algunos órganos extratoráci-cos y de diversas estructuras neurales incluidas en el tronco encefálico y del mesencéfalo, le con-fieren categoría de sistema al aparato respiratorio.

En cualquier caso, es preciso reconocer que el estudio del control de la respiración plantea algu-nas dificultades. Sin duda, una de ellas proviene de ser un punto de contacto entre la neumolo-gía y otras áreas de la biomedicina, en particular las neurociencias. Quizá esto justifique una

mayor disociación entre el conocimiento básico y su aplicación clínica que en otras facetas de lafunción respiratoria. Al igual que en muchos otros campos, en las últimas décadas se han produ-cido destacados avances en la comprensión de los mecanismos moleculares que regulan la sen-sibilidad ante estímulos respiratorios de naturaleza química o física, en la caracterización de lasneuronas y conexiones celulares implicadas en la generación del ritmo respiratorio y en los meca-nismos responsables del desarrollo de respuestas ventilatorias integradas. Frente a ello, dispone-mos de procedimientos de estudio clínico muy clásicos, con notables limitaciones en algunoscasos y, a veces, con dudosa utilidad para la toma de decisiones en la práctica médica.

Por estas consideraciones, nos ha parecido que la presente colección de monografías Estudio dela Función Respiratoria debería incluir una dedicada exclusivamente al control de la respiración.Con la misma, pretendemos proporcionar al lector una visión integrada del sistema que regula larespiración, en la que desde el conocimiento de sus aspectos morfológicos y celulares-molecula-res se profundice en las pruebas de estudio habituales, para tratar de intuir y desarrollar su apli-cación clínica.

Con esta pretensión, el libro se ha estructurado en nueve capítulos. Mientras que en el primerose realiza una descripción somera de todas las estructuras implicadas en la regulación de la res-piración, en el segundo se profundiza en las funciones del cuerpo carotídeo y en sus mecanismoscelulares y moleculares. Los dos siguientes capítulos revisan los procedimientos disponibles enla actualidad para evaluar los aspectos más destacados del control de la respiración, esto es, elpatrón respiratorio, el impulso inspiratorio central y el control químico y mecánico de la respira-ción. Para completar la descripción de esta función reguladora, los capítulos quinto y sexto des-arrollan las adaptaciones que se producen en el mismo durante dos situaciones muy habitualesen la vida cotidiana, como son el ejercicio y el sueño.

Para concluir, los tres últimos capítulos tratan de proporcionar una visión del control de la respi-ración desde un punto de partida clínico. Como ya se ha mencionado, la disnea, en sus diversasvariantes, podría ser interpretada como una señal de alarma ante el mal funcionamiento de cual-quiera de los elementos integrados en la regulación respiratoria. Por ello, la evaluación de susmecanismos patogénicos cobra importancia en el diagnóstico y seguimiento de pacientes conenfermedades respiratorias e, incluso, con otros trastornos. Aunque el sistema regulador de la res-piración experimenta alteraciones en la mayoría de las enfermedades respiratorias, los síndromesde hipo e hiperventilación representan la expresión más paradigmática de su mal funcionamien-to. Su valoración, y su tratamiento, se pueden enriquecer con una aproximación funcional a estospacientes.

Y justo es finalizar estas líneas expresando mi más sincero reconocimiento y agradecimiento atodos los autores. Estoy convencido de que su entusiasmo, intensa dedicación y esfuerzo desarro-llado son los mejores avales para el éxito de esta obra. Esperamos haber alcanzado los objetivospropuestos y nuestro mayor deseo es que resulte útil para el lector.

Francisco García Río

Capítulo 1. Estructuras reguladoras de la respiraciónFrancisco García Rio, Vanesa Lores Gutiérrez, Blas Rojo Moreno-Arrones . . . . . 7

Capítulo 2. Mecanismos de quimiorrecepción en el cuerpo carotídeoAna Obeso, Constancio González, Asunción Rocher . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 29

Capítulo 3. Evaluación del patrón respiratorio y del impulso inspiratorio centralNeus Salord, Pere Casán . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 63

Capítulo 4. Evaluación del control químico y mecánico de la respiraciónMaría Jesús Rodríguez Nieto, Germán Peces-Barba Romero . . . . . . . . . . . . . . 81

Capítulo 5. Regulación de la ventilación durante el ejercicioLuis Puente Maestu, Felipe Villar Álvarez . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 99

Capítulo 6. Control de la respiración durante el sueñoAlberto Alonso Fernández, Mónica de La Peña Bravo,Francisco García Río . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 125

Capítulo 7. Mecanismos patogénicos de la disneaJosé María Marín Trigo . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 139

Capítulo 8. Exploración funcional de los síndromes de hipoventilaciónJosé Miguel Rodríguez González-Moro, Soledad López Martín,Pilar de Lucas Ramos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 153

Capítulo 9. Síndromes de hiperventilaciónMaría Teresa Ramírez Prieto . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 175

ÍNDICE

CAPÍTULO 1

ESTRUCTURAS REGULADORASDE LA RESPIRACIÓN

FRANCISCO GARCÍA RÍO, VANESA LORES GUTIÉRREZ,BLAS ROJO MORENO–ARRONES

Servicio de Neumología. Hospital Universitario La Paz.

Francisco García RíoAlfredo Marqueríe 11, izqda, 1º A28034-MadridTfno: 639 911718Fax: 91 7277096e-mail: [email protected]

PALABRAS CLAVE:

Centros respiratorios, quimiosensibilidad, mecanorreceptores, hipoxia, hipercapnia,patrón respiratorio.

ESTRUCTURAS REGULADORAS DE LA RESPIRACIÓN

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ÍNDICE DE CONTENIDOS:

1. Centros respiratorios

A. Localización morfológica

1. Bulbo raquídeo

2. Puente

3. Estructuras suprapontinas

4. Médula espinal

B. Generación del ritmo respiratorio

C. Patrón respiratorio

2. Receptores

A. Quimiorreceptores

B. Mecanorreceptores

1. Receptores de las vías aéreas superiores

2. Receptores traqueobronquiales

3. Receptores musculares

3. Efectores

1. Músculos esqueléticos de la orofaringe

2. Músculos lisos traqueobronquiales

3. Músculos respiratorios

4. Bibliografía

La necesidad de oxígeno (O2) y la eliminación de dióxido de carbono (CO2) varían muchoentre el reposo y el ejercicio extenuante. No obstante, en personas sanas, la presión arterialde oxígeno (PaO2) apenas se modifica entre ambas circunstancias. Ello es debido a la exis-tencia de un estricto mecanismo de control, que regula la ventilación de acuerdo a las nece-sidades metabólicas y al gasto cardíaco (1). Se ha comprobado que el incremento de ácidosno volátiles en la circulación sanguínea, la vida a elevadas altitudes o ciertas enfermedadespulmonares producen una hiperventilación refleja (2).

Sin embargo, trastornos como la fiebre y enfermedades metabólicas o psiquiátricas se acom-pañan de alteraciones en la profundidad y frecuencia respiratoria que no pueden ser atribui-das exclusivamente a cambios en la composición de la sangre arterial (1). Además, activi-dades tan rutinarias como hablar, cantar, oler, aspirar, toser, tragar, tener hipo, estornudar,vomitar o aguantar la respiración, modifican, asimismo, el patrón respiratorio (1-4).

Todas estas múltiples circunstancias que afectan a la respiración son mediadas por unintrincado mecanismo de control, constituído por receptores centrales y periféricos y uncomplejo entramado de vías nerviosas y centros integradores, localizados en el cerebro,tronco cerebral y médula espinal (3).

El sistema que regula la respiración puede ser considerado, de modo simplificado, como unaorganización formada por tres componentes (Figura 1): un "controlador", o sistema nervio-so central (SNC), que integra señales propias y de las unidades sensoriales; "efectores" (pul-mones, vías aéreas y músculos respiratorios), que ejecutan las órdenes; y "sensores", paracontrastar la eficacia de la respiración alcanzada con respecto a la propuesta (3).


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Figura 1. Representación esquemática del sistema de control respiratorio. Tomado de Berger et al. (3).


1. CENTROS RESPIRATORIOS

A. Localización morfológica

Las principales estructuras del sistema nervioso central relacionadas con el control de larespiración son el bulbo raquídeo, el puente, la formación reticular, los centros superioresy la médula espinal.

De modo muy esquemático, se puede afirmar que ciertas neuronas localizadas en el troncocerebral regulan la respiración automática, mientras que la corteza cerebral es la responsablede la respiración voluntaria (5). Un grupo de neuronas integradoras, localizadas en la médu-la espinal, procesan la información eferente de ambos centros respiratorios con la informa-ción aferente de los receptores periféricos, y envían señales a los músculos respiratorios (3).

1. Bulbo raquídeo

Es el centro regulador de la respiración espontánea en todos los mamíferos estudiados hastala fecha, incluido el hombre (6). Las neuronas respiratorias se distribuyen en dos centros: elgrupo respiratorio dorsal (GRD) y el grupo respiratorio ventral (GRV) (Figura 2) (5,6).

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Figura 2. Representación esquemática de los principales grupos de neuronas respiratorias en el troncoencefálico y en la médula espinal. La sección transversa corresponde a la altura del obex. Abreviaturas:NA=núcleo ambiguo, nVII=núcleo facial, nXII=núcleo hipogloso, nTS=núcleo del tracto solitario,DRG= grupo respiratorio dorsal, PRG=grupo respiratorio del puente, RVLM=médula rostral ventrola-teral, pFRG=grupo respiratorio parafacial, VRG=grupo respiratorio ventral, C4=segmento correspon-diente de la médula espinal.

VISIÓN TRANSVERSAL VISIÓN CORONAL

– Grupo respiratorio dorsal

Se trata de una concentración bilateral de neuronas, predominantemente de tipo inspira-torio, localizada en una región del bulbo raquídeo dorsal (7,8), que corresponde al núcleodel tracto solitario (nTS) (5,9,10). El 80% de estas neuronas proyectan en sentido con-tralateral en la médula espinal, tanto a nivel cervical como torácico (6).

Inicialmente, las neuronas inspiratorias fueron diferenciadas en dos grupos, según que su des-carga estuviera estimulada (Iß) o inhibida (Iα) por la insuflación pulmonar (11). Una subpobla-ción de neuronas Iα, llamadas neuronas de descarga tardía, ha sido relacionada con el final dela inspiración, puesto que su despolarización se produce en ese momento (12). Un tercer tipode neuronas inspiratorias del GRD es el integrado por las neuronas P o de despolarización "enrampa", que parecen intervenir en los reflejos de la vía aérea, facilitando la fase espiratoria (8).Sólo alrededor de un 5% de las neuronas del GRD tienen un patrón de descarga espiratorio (6).

En conjunto, las señales aferentes, procedentes de los quimiorreceptores y receptorespulmonares, llegan al GRD a través de los pares craneales IX y X (3). Este envía eferen-cias hacia motoneuronas inspiratorias, sobre todo, frénicas, y al propio GRV (3).

– Grupo respiratorio ventral

Corresponde a una columna longitudinal bilateral localizada en la región ventrolateral delbulbo raquídeo, que se extiende desde el nivel de la primera raíz cervical hasta alcanzar la líneamedia del puente (13). Esta situación corresponde a los núcleos ambiguos, retroambiguo,paraambiguo y retrofacial, con el complejo de Bötzinger (1,5,10). Posee tanto neuronas inspi-ratorias como espiratorias, aunque en la región más caudal predominan las espiratorias (6).

Las neuronas inspiratorias del GRV fueron divididas en dos grupos. El primero está forma-do por neuronas Iγ (que se corresponden con las neuronas Iα del GRD) (14). El otro grupoestá constituído por las neuronas propiobulbares, cuyo subtipo Iδ o neuronas de descargaprecoz, se relacionó con el inicio de la inspiración (14).

Las neuronas espiratorias localizadas en la porción rostral del GRV muestran patrones dedespolarización precoz y tardía, mientras que las más caudales únicamente presentan unadescarga espiratoria tardía (15).

El GRV envía diversas ramas eferentes. Del núcleo ambiguo parten las vías que se dirigena motoneuronas inspiratorias y espiratorias de los músculos intercostales y abdominales(16). Los axones neuronales del núcleo retroambiguo se dirigen a las motoneuronas vagalesde varios músculos accesorios, entre ellos el esternocleidomastoideo (1).

2. Puente

La mayoría de las neuronas respiratorias se localizan en la región dorsolateral rostral delpuente, configurando el grupo respiratorio pontino (PRG). Corresponde a dos núcleos ana-


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tómicos: el núcleo parabraquial medial, formado por neuronas bifásicas, y el núcleo deKölliker-Fuse, integrado por neuronas inspiratorias similares a las del bulbo raquídeo(5,6,17). Se ha relacionado con la duración de las distintas fases del ciclo respiratorio y conla frecuencia del mismo (5). Todos los centros del puente presentan ricas conexiones bilate-rales con el GRV y GRD (16).

En la región ventrolateral del puente, existe un grupo de neuronas noradrenérgicas disperasdenominadas A5, que proyectan a los núcleos parabraquial y de Kölliker-Fuse ipsilaterales,a ambos núcleos del tracto solitario y a estructuras del tronco del encéfalo relacionadas conel control cardiovascular, por lo que se supone que participan en el control cardiorrespirato-rio (18). Además, se sugiere que los grupos de neuronas pontinas modulen la respuesta amecanorreceptores y al cuerpo carotideo (18).

3. Estructuras suprapontinas

La formación reticular se extiende desde la médula espinal cervical superior hasta el dien-céfalo, en la porción medial del tronco cerebral, y contiene neuronas del sistema activadorreticular (SAR) (1,3). Dado que su actividad es inhibida por la anestesia superficial, se hapropuesto que tendría un efecto estimulante sobre el generador del ritmo respiratorio (6), yque controlaría la transición sueño-vigilia (19).

En el diencéfalo y el mesencéfalo se han localizado neuronas con actividad respiratoria, queparecen coordinar la ventilación con respuestas locomotoras y autónomas (6).

Ya se ha mencionado que actividades como hablar, gritar, tragar o reír causan cambios marca-dos en la ventilación, independientes del control automático. Así, por ejemplo, durante la fona-ción disminuye la sensibilidad al CO2 y se toleran PaCO2 mayores (1). Este tipo de controlvoluntario y relacionado con la conducta radica en la corteza cerebral, aunque no se sabe exac-tamente dónde. Se ha podido comprobar que la estimulación de algunas zonas de la cortezainhibe los movimientos respiratorios, mientras que la de otras incrementa su frecuencia (20).

4. Médula espinal

Por la sustancia blanca medular descienden los axones de los centros superiores hasta lasmotoneuronas respiratorias, separados los responsables del control voluntario de los encarga-dos del control automático (20) y los inspiratorios de los espiratorios (3,10).

A cada nivel segmentario, se produce la integración de las señales de los tractos descendentescon información refleja local, difiriendo posiblemente en cada grupo muscular respiratorio (1).

B. Generación del ritmo respiratorio

Todos estos conocimientos, obtenidos mediante técnicas electrofisiológicas, biofísicas, anató-micas, farmacológicas e histoquímicas, no han aclarado cómo se genera el ritmo respiratorio.De hecho, todavía no se conoce el mecanismo que determina la alternancia inspiración-espi-

ración en los mamíferos. La mayoría de las hipótesis se basan en la extrapolación de los resul-tados obtenidos en animales con un sistema nervioso central más simple (21).

A partir de estudios histológicos, Ramón y Cajal concluyó, en 1909, que el ciclo respiratorioera generado en el núcleo del tracto solitario (10). Aunque esta hipótesis permaneció olvidadadurante muchos años, en las últimas décadas se ha confirmado la importancia del bulbo raquí-deo en la determinación del ritmo respiratorio.

Von Euler (22) formuló un primer modelo para explicar el funcionamiento del generadordel patrón respiratorio central. Asumía que el impulso inspiratorio o actividad inspirato-ria central tenía una morfología en rampa, en analogía con el registro de la despolariza-ción frénica (22). La secuencia que proponía consistía en que la descarga de neuronas bul-boespinales inspiratorias del GRD y GRV, regulada por interneuronas, originaba una des-polarización sináptica en forma de rampa. Esta llevaba a la descarga frénica (23). Portanto, las neuronas bulboespinales inspiratorias deberían estar agrupadas en tres clasesfuncionales: neuronas del grupo A, encargadas de generar la actividad inspiratoria central;del grupo C, o responsables de continuar la descarga inspiratoria; y del grupo B, a las quecorrespondería finalizar la actividad inspiratoria central, a partir de impulsos procedentesde la propia descarga inspiratoria y de receptores de estiramiento pulmonar (22). La enor-me importancia de este modelo teórico radicó en que sustituía la idea de una célula "mar-capaso" por la de una red neuronal inspiratoria (21).

Un segundo modelo, quizá más ajustado a la realidad, es el propuesto por Richter (24).Aportaba una interesante novedad al dividir el ciclo respiratorio en tres fases: (a) inspiración;(b) intervalo post-inspiratorio o fase espiratoria I, en el que tanto las neuronas inspiratoriascomo espiratorias están inhibidas; y (c) fase espiratoria II (24).

Richter (24) consideraba que, en la generación del ritmo respiratorio, intervienen dos cla-ses de neuronas bulboespinales: inspiratorias (I) y espiratorias (E); y cuatro tipos de inter-neuronas o neuronas propiobulbares: inspiratorias precoces ("early inspiratory" o eI), ins-piratorias "en rampa" ("ramp inspiratory" o Ir), inspiratorias tardías ("late inspiratory" o L-I), y post-inspiratorias (pI) (Figura 3) (24). Los elementos claves en la generación del ritmorespiratorio serían las neuronas eI y pI (21), interconectadas a través de una compleja redsináptica. La fase inspiratoria comenzaría con la descarga del sistema activador reticular(SAR) que, después de recibir aferencias periféricas y centrales, envía un impulso estimu-lante a las interneuronas eI y, sobre todo, a las Ir. Estas últimas células estimularían a lasneuronas bulboespinales inspiratorias (I), que producirían la despolarización de las moto-neuronas inspiratorias situadas en la médula espinal. La fase inspiratoria terminaría con laactivación de las interneuronas L-I, que no descargarán hasta que se agote la inhibiciónprocedente de las interneuronas eI (5,24,25).

La fase post-inspiratoria o espiratoria I correspondería a la descarga de las interneuronas pI,que produce la inhibición de las interneuronas eI e Ir, así como de las neuronas bulboespina-les inspiratorias y espiratorias (21). La fase espiratoria II se iniciaría al disminuir la actividadde las neuronas pI, con lo que las restantes células se irán liberando de su inhibición. Esta ter-


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cera fase del ciclo respiratorio finalizaría con el restablecimiento de la actividad eléctrica delas interneuronas eI, lo que permitiría iniciar un nuevo ciclo (21,24).

Posteriores hallazgos han confirmado que las redes neuronales que generan el ritmo respi-ratorio se localizan en el complejo pre-Bötzinger, que está situado en la región ventrolateraldel bulbo raquídeo (26). Estas estructuras son capaces de generar no sólo un tipo de activi-dad inspiratoria, sino hasta tres actividades diferentes, que corresponden al patrón eupnei-co, al suspiro y al jadeo (26).

Al igual que sucede con otras redes generadoras de un patrón central, el ritmo respiratoriosurge de la combinación de las propiedades intrínsecas de la membrana neuronal, que leconfieren características de marcapasos, y de una amplia red de sinapsis inhibidoras (27).Las neuronas con descarga en marcapasos se excitan por vía glutamatérgica y son muy sen-sibles a la inhibición sináptica. Se diferencian dos tipos de neuronas con propiedades demarcapasos. En muchas de ellas, el patrón de descargas repetidas depende de la entrada con-tinua de sodio por canales iónicos específicos, fenómeno que no puede ser bloqueado por elcadmio, por lo que se denominan neuronas marcapasos no sensibles al cadmio (27). Existeotro grupo de neuronas marcapasos, que son activadas por la entrada de calcio a través decanales de alto voltaje activados por el calcio, y resultan sensibles al cadmio (27).

Se especula que el número de neuronas marcapasos activas y su contribución a la generacióndel ritmo respiratorio es variable. Parece probable que durante la normoxia, ambos tipos de

Figura 3. Esquema de la red generadora del ritmo respiratoria porpuesto por Ritcher (24). Las flechascontínuas representan estimulación y las discontínuas inhibición.

neuronas marcapasos contribuyan a la generación del ritmo respiratorio, mientras que duran-te la hipoxia, las neuronas sensibles al cadmio pierden gran parte de su actividad (28).

Las supuestas conexiones de la red neuronal responsable de la respiración eupneica y deljadeo se muestran en la Figura 4. En la misma, la neuronas marcapasos sensibles al cadmio(amarillo) y las neuronas marcapasos insensibles al cadmio (rojo) están englobadas por unared de neuronas respiratorias excitatorias (E) e inhibitorias (I). Durante la hipoxia o duran-te el jadeo, las neuronas marcapasos sensibles al cadmio y muchas neuronas inhibitorias yexcitatorias cesan su actividad, de tal modo que la actividad de descarga neuronal vendráregulada por las neuronas marcapasos no sensibles al cadmio (Figura 4) (27).


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Figura 4. Modelo hipotético de la red neuronal respiratoria durante la respiración eupneica en normo-xia (A) y durante la respiración jadeante en hipoxia (B). Abreviaturas: NM-Cads=neuronas marcapasossensibles al cadmio, NM-Cadns=neuronas marcapasos no sensibles al cadmio, I=neuronas inspirato-rias, E=neuronas espiratorias, PI=neuronas post-inspiratorias. Tomado de Ramirez y Viemari (27).

Las neuronas marcapasos dependen de la activación endógena de receptores 5-HT2A.Esta dependencia de la modulación serotoninérgica puede tener importantes implicacio-nes clínicas, puesto que su déficit en algunas regiones bulbares se relaciona con lamuerte súbita del lactante (27).

Englobadas en la red neuronal generadora del patrón respiratorio, las neuronas marcapasosreciben impulsos inhibitorios de neuronas excitatorias e inhibitorias. Como consecuencia deello, se establecen las diferentes fases del ritmo respiratorio (Figura 4). Además, la inhibi-ción sináptica regula la excitabilidad de conexiones glutamatérgicas y las propiedadesintrínsecas de las neuronas marcapasos (29).

Por tanto, la generación del ritmo respiratorio debería ser considerada como un proce-so dinámico, que depende de las propiedades intrínsecas de membrana de dos tipos deneuronas marcapasos y de una compleja red neuronal inhibitoria. En caso de no recibiraferencias procedentes del puente, la red neuronal bulbar es capaz de generar por si sólala actividad inspiratoria eupneica.

C. Patrón respiratorio

De forma convencional, la interpretación del patrón respiratorio se centraba en el volumencorriente (VT) y en la frecuencia respiratoria (f). Sin embargo, resulta evidente que estosparámetros no aportan suficiente información. Así, por ejemplo, un incremento del volumencorriente puede ser debido a un mayor tiempo inspiratorio (tI) o a un flujo inspiratorio supe-rior. De igual modo, una mayor frecuencia respiratoria puede estar originada por un descen-so de la duración de la inspiración, del tiempo espiratorio (tE) o de ambos (tTOT). Por ello,como se comentará en un capítulo posterior, se han desarrollado expresiones más avanzadasque permiten interpretar el patrón respiratorio en función de la intensidad del impulso ins-piratorio central y de su duración (30,31).

La regulación del tiempo y del volumen de la respiración está sujeto a la interacción entreel ritmo respiratorio generado y a las aferencias de los receptores de estiramiento (30-33).De hecho, el incremento de la ventilación en respuesta a cualquier estímulo se produce endos fases (33). En un primer momento, se produce a expensas del volumen corriente, hastaque aproximadamente alcanza la mitad de la capacidad vital. Después, la ventilación con-tinúa elevándose a costa de la frecuencia respiratoria, con muy poca o nula participacióndel volumen corriente. Mientras que en la primera fase apenas se registran cambios en eltiempo inspiratorio, en la segunda se produce una finalización precoz de la inspiración,atribuida al reflejo de insuflación de Hering-Breuer, por lo que se acorta el tiempo totaldel ciclo respiratorio (33).

Consideradas globalmente, todas las variables que integran el patrón respiratorio permitenconocer el trabajo mecánico de la respiración, la organización y operación de los centrosrespiratorios y el intercambio gaseoso, puesto que la ventilación del espacio muerto depen-de de la relación f ·VT (32,33).


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2. RECEPTORES

Un mecanismo que necesita autoregularse precisa sensores para verificar sí se ha logrado elobjetivo propuesto. Para este fin, el sistema regulador de la respiración dispone de los qui-miorreceptores periféricos y centrales y de los mecanorreceptores.

A. Quimiorreceptores

Desde hace varias décadas, se ha reconocido al cuerpo carotideo como una estructura qui-miosensible a nivel periférico. En el siguiente capítulo de este libro, se realiza una comple-ta descripción de sus características y de sus posibles mecanismos de acción.

Sin embargo, el cuerpo carotídeo sólo es responsable del 20-30% de la respuesta venti-latoria a la hipercapnia. El resto depende de otras estructuras localizadas en el sistemanervioso central, denominadas quimiorreceptores centrales (34). A partir de esta obser-vación se ha comenzado la búsqueda de áreas quimiosensibles centrales, y todavía exis-te mucha controversia sobre ellas.

Se ha identificado una zona que corresponde a la superficie ventrolateral del bulbo raquí-deo, medial a la salida de los pares craneales VII y X (3,35-38). El principal grupo de neu-ronas quimiosensibles de esta zona se ubica en el núcleo paragigantocelular lateral (39), enestrecha conexión con el grupo respiratorio dorsal (37). Al igual que las neuronas del cuer-po carotídeo, las células de este núcleo contienen gran variedad de agentes neuroactivosestimulantes (acetilcolina, neurotensina y sustancia P) e inhibidores (encefalinas, somatos-tatina y GABA) (1). También se han identificado otras zonas quimiosensibles en el núcleodel tracto solitario y en el locus coeruleus (40).

La estimulación de los quimiorreceptores centrales es realizada por el incremento de hidro-geniones (H+) o de CO2 en el líquido extracelular cerebral o en el líquido cefalorraquídeo(LCR) (3). Las oscilaciones de estas sustancias en sangre tardan un tiempo en reflejarse enel LCR, puesto que deben atravesar la barrera hematoencefálica. La difusión del CO2 esrápida, mientras que la de H+ y HCO3

- requiere más tiempo. Variaciones del pH arterialalcanzan el líquido intersticial intracraneal con un retraso de treinta minutos y con unaamplitud reducida; mientras que el CO2 difunde en poco más de un minuto (1,10,41). Endefinitiva, la concentración de hidrogeniones en el líquido extracelular cerebral depende demuchos factores: gases en sangre arterial y venosa, tamponamiento intracelular de H+,transporte selectivo a través de la barrera hematoencefálica, diferencia de potencial entresangre y LCR, y actividad metabólica (41).

El mecanismo de quimiorrecepción del CO2 todavía permanece sin aclarar, aunque existenevidencias de que es mediado por neurotransmisores como el ácido γ-amino-butírico(GABA), glutamato (42), neurotensina y taquiquininas (34). El incremento de hidrogenio-nes en el líquido extracelular cerebral aumenta la ventilación a través de un mecanismo coli-nérgico muscarínico, en el que la acetilcolina desempeña un papel fundamental (43).


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Cuando la PCO2 alveolar aumenta, se desencadena un incremento compensador de la ventila-ción, que requiere un tiempo para estabilizarse. La pendiente con la que se incrementa la venti-lación en relación al aumento de la PCO2 representa la sensibilidad al CO2. Una pendiente de 2-4 L/min/mmHg se suele considerar normal, aunque existe una gran variabilidad intersujeto (10).

Como se muestra en la Figura 5, la PO2 alveolar puede alterar la sensibilidad al anhídridocarbónico. En una situación de hipoxia, se potencia la sensibilidad al CO2 como se des-prende del aumento de la pendiente y del desplazamiento hacia la izquierda de la curva derespuesta a la PCO2 (10).

Además, debe mencionarse que cuando la PCO2 se reduce puede llegar un momento en elque no se produzca ventilación. Este punto, que se suele calcular por extrapolación y corres-ponde a la ordenada en el origen, se conoce como umbral apneico. Si la hiperventilaciónreduce la PCO2 alveolar por debajo de dicho umbral, se produciria una apnea.

Otro aspecto a considerar es la importancia de la PCO2 sobre el fujo sanguíneo cerebral. Cuandola PaCO2 aumenta, se produce una marcada vasodilatación cerebral, que atenúa el incrementocerebral de CO2 y, por tanto, puede disminuir la respuesta respiratoria a la hipercapnia.

Figura 5. Respuesta ventilatoria al incremento de la PaCO2 alveolar en tres situaciones de oxigenacióndiferentes. Modificado de Nunn JF (10).

Vent

ilaci

ón m

inut

o (L

/min

)

PCO2 alveolar (mmHg)

PO2 alveolar

B. Mecanorreceptores

Son receptores sensibles a alteraciones mecánicas de su entorno y se localizan en las víasaéreas superiores, traquea, pulmones y caja torácica.

1. Receptores de las vías aéreas superiores

Se han identificado receptores en la cavidad nasal, epifaringe y laringe. La estimulación delos receptores nasales produce estornudos, apnea y bradicardia. Sus aferencias las envíanmediante el V par y el nervio olfatorio (1). La estimulación de los receptores de la epifarin-ge, que envían aferencias hasta el NTS por el nervio glosofaringeo, induce a esnifar (3).

Los receptores laríngeos son los más numerosos. Responden a estímulos irritantes o quími-cos y producen tos, respiración menos profunda, apnea, broncoconstricción e hipertensiónarterial (1,44). Envían aferencias por medio del nervio laríngeo superior y su estimulaciónantagoniza la respuesta de los quimiorreceptores centrales a la hipercapnia (45).

2. Receptores traqueobronquiales

Se diferencian tres tipos: receptores de estiramiento de adaptación lenta (SARs), receptoresde estiramiento de adaptación rápida (RARs), también denominados receptores irritantes, yfibras C (1,46). Los receptores de estiramiento transmiten sus aferencias por fibras vagalesmielinizadas y se localizan, sobre todo, en las vías aéreas. Las terminaciones de las fibrasC, que envían su información a través de fibras vagales desmielinizadas, se encuentran prin-cipalmente en las pequeñas vías aéreas y en el intersticio pulmonar (17). Su vía aferente ter-mina en el núcleo del tracto solitario (3,17,46).

Los SARs se localizan entre las células de músculo liso de las vías aéreas y son activadospor la insuflación pulmonar. Acortan la inspiración y estimulan la actividad espiratoria,con mayor efecto sobre el músculo geniogloso que sobre el diafragma (34). Son los res-ponsables del reflejo de Hering-Breuer en animales, en los que la hiperinsuflación pulmo-nar provoca apnea (25). Los RARs, cuyas terminales nerviosas se sitúan entre las célulasepiteliales de las vías aéreas, son excitados por la hiperinsuflación y por la deflación pul-monar. También responden a diversos estímulos químicos, como sustancias nocivas en elaire inspirado, histamina o prostaglandinas (47). Su estimulación origina tos y, cuando espoco intensa, desencadena una respiración rápida y superficial (34,47,48). De forma másesquemática, se puede considerar que los RARs detectan cambios dinámicos en la mecá-nica pulmonar, mientras que los SARs detectan cambios estáticos (49). Cuando sus termi-naciones sensoriales están sujetas a fuerzas mecánicas, se abren canales iónicos activadospor el estiramiento, que favorecen la entrada de calcio o sodio y promueven la despolari-zación de membrana. Una vez que el potencial generado por la sumación de las múltiplesy repetitivas despolarizaciones de las terminales sensoriales alcanza un umbral determi-nado, se abren canales de potasio y sodio activados por voltaje, lo que produce los poten-ciales de acción de los receptores (49).


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Los receptores inervados por fibras C son estimulados de igual modo que los receptores irri-tantes, así como por sustancias endógenas como las prostaglandinas, bradiquininas y sero-tonina (47). Su activación da lugar a una respiración con mayor frecuencia y menor volu-men corriente y modifica el tono del músculo liso de la vía aérea, con distinta respuesta siel sujeto está en apnea (constricción) o si respira (relajación) (50). Ciertas taquiquininascomo la sustancia P pueden ser los neurotransmisores utilizados por las fibras C (47).

3. Receptores musculares

Las terminaciones nerviosas libres, las terminaciones nerviosas encapsuladas, los órganostendinosos de Golgi y los husos neuromusculares, son los cuatro tipos de receptores muscu-lares conocidos. Si bien, sólo existe evidencia de los dos últimos en los músculos respirato-rios (1). Su distribución es variable. En el diafragma predominan los órganos de Golgi (51)y en los músculos intercostales son más numerosos los husos neuromusculares (1). Losórganos tendinosos de Golgi controlan, sobre todo, la fuerza muscular generada, y los husosneuromusculares la longitud de la fibra muscular (3).

La información aferente desde estos receptores es procesada principalmente a nivel segmen-tario medular; donde interviene, junto con fibras procedentes de estructuras superiores, enla regulación de la musculatura respiratoria mediante la activación agonista-antagonista (1).Existen, no obstante, tractos ascendentes que se dirigen desde el diafragma a los grupos res-piratorios dorsal y ventral (52) e incluso hasta la corteza cerebral (1).

3. EFECTORES

Los principales efectores son los músculos respiratorios, aunque existen otros grupos mus-culares que también participan en el sistema regulador.

1. Músculos esqueléticos de la orofaringe

Se ha comprobado que la actividad electromiográfica se incrementa durante la inspiraciónen los músculos geniogloso, gloso, suprahioideo, infrahioideo y faríngeos, y que aumentadurante la espiración en los constrictores faríngeos inferiores (53,54).

2. Músculos lisos traqueobronquiales

También se ha observado una actividad fásica de estas fibras musculares durante la respira-ción, caracterizada por contracción inspiratoria y relajación espiratoria (55).

3. Músculos respiratorios

El impulso neural es transmitido a los músculos respiratorios por motoneuronas α y γ(56). La intensidad de contracción de los músculos dependerá de la magnitud del estímu-lo que lo alcance y de las propiedades intrínsecas de la fibra muscular (3). La descripción

de la anatomía y de las características funcionales de los músculos respiratorios (56-59)se tratan en otros capítulos de esta obra.

A modo de resumen, se puede considerar que el sistema regulador de la respiración está divi-dido en elementos de control y elementos controlados (Figura 6). Las neuronas localizadasen el bulbo proporcionan un patrón de respiración ideal ("valor de referencia") a las neuro-nas premotoras bulboespinales. Estas últimas estimulan a los músculos respiratorios, queventilan los pulmones y producen cambios en el pH, PaO2 y aporte tisular de oxígeno("variables controladas"). Las variaciones en el pH y gases sanguíneos actúan sobre los qui-miorreceptores centrales y periféricos. Desde estos receptores son enviadas señales a lasneuronas bulbares. Cuando hay diferencias entre los valores de referencia y los valores rea-les, se modifica la actividad de las neuronas bulboespinales y se producen los cambios apro-piados en la ventilación (60). Mecanorreceptores localizados en los músculos respiratoriosy en los pulmones miden las fuerzas de desplazamiento producidas por las neuronas respi-ratorias y, en consecuencia, modifican el patrón y nivel de su descarga (60,61).


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Figura 6. Esquema del funcionamiento del sistema regulador de la respiración. Tomado deColeridge y Coleridge (47).

ELEMENTOSDE CONTROL

ELEMENTOSCONTROLADOS


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CAPÍTULO 2

MECANISMOS DE QUIMIORRECEPCIÓNEN EL CUERPO CAROTÍDEO

ANA OBESO, CONSTANCIO GONZÁLEZ Y ASUNCIÓN ROCHER

Departamento de Bioquímica y Biología Molecular y Fisiología eInstituto de Biología y Genética Molecular.Facultad de Medicina de la Universidad de Valladolid yConsejo Superior de Investigaciones Científicas.C/ Ramón y Cajal nº 747005 Valladolid

Prof. Constancio GonzálezDepartamento de Bioquímica y Biología Molecular y Fisiología eInstituto de Biología y Genética Molecular.Facultad de Medicina de la Universidad de Valladolid yConsejo Superior de Investigaciones Científicas.C/ Ramón y Cajal nº 747005 Valladolid

Teléfono: +34 983 423089Fax: +34 983 423588e-mail: [email protected]

PALABRAS CLAVE:

Cuerpo carotídeo, células quimiorreceptoras, hipoxia, catecolaminas, adenosina, ATP,canales de potasio.

MECANISMOS DE QUIMIORRECEPCIÓN EN EL CUERPO CAROTÍDEO

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1. Introducción. Localización anatómica, estructura e inervación de los quimiorrecep-tores arteriales

2. Aspectos históricos

2.1. Los primeros tiempos

2.2. El cuerpo carotídeo como receptor sensorial. El nacimiento de los quimiorrecep-tores arteriales

3. Funciones de los quimiorreceptores arteriales y su control

3.1. Función del cuerpo carotídeo en normoxia e hipoxia hipóxica

3.2. Función del cuerpo carotídeo en las hipoxias anémica, de estasis e histotóxica

3.3. Función del cuerpo carotídeo en hipercapnia y acidosis

3.4. Funciones del cuerpo carotídeo en el ejercicio

3.5. Otras funciones del cuerpo carotídeo

3.6. Control eferente de la función del cuerpo carotídeo

4. Fisiología general del CC. Mecanismos de funcionamiento de las CQ a nivel celulary molecular

4.1. Detección y transducción de los estímulos

a) La hipoxia

b) Estímulos ácido-hipercápnicos

4.2. Neurotransmisión en el cuerpo carotídeo

5. Bibliografía

1. INTRODUCCIÓN

Al escribir este capítulo, hemos pensado que es importante presentar, aunque sea de formabreve, algunos datos históricos sobre el desarrollo de nuestros conocimientos en este campode los quimiorreceptores arteriales, centrándonos en el cuerpo carotídeo (CC). Sin embargo,antes de nada, consideramos necesario hacer una descripción, aunque sea sucinta, de la orga-nización estructural del CC para facilitar al lector seguir el resto de la información.

El CC de los mamíferos es un órgano par, pequeño, y localizado en la bifurcación carotí-dea o en una de las ramas arteriales que nacen del seno carotídeo. La localización precisaen el conejo se muestra en la Figura 1A. El CC está organizado en islotes celulares (Figura1B) separados entre sí por tejido conectivo y formados por dos tipos celulares, las célulasquimiorreceptores (CQ) o tipo I y las células sustentaculares o tipo II. Este segundo tipocelular componente del parénquima del CC no fue identificado hasta el año 1954 por DeKock. Las primeras son más numerosas, tienen un núcleo redondo y claro y están localiza-das hacia el centro de los islotes; las segundas rodean a las CQ y tienen un núcleo en formadiscoidea con cromatina densa.


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Figura 1. Esquema de la bifurcación carotídea de conejo (A) y de un islote celular del cuerpo carotídeo(B). A: 1, carótida común; 2 y 3, carótidas interna y externa; 4, cuerpo carotídeo; 5 y 6, ganglio petro-so y nervio del seno carotídeo; 7 y 8, ganglio cervical superior y nervios ganglioglomerulares; 9, gan-glio nodoso. B: 1, CQ; 2, célula sustentacular; 3, vesículas sinápticas en las CQ; 4 y 5, terminaciones yfibra sensorial; 6, capilares sanguíneos. (González, C. et al. Trends Neurosci. 15: 146-153, 1992).


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El CC es un órgano muy vascularizado con un 25-30% de la superficie de una sección histo-lógica ocupada por la luz de los vasos (en cerebro, la superficie de los vasos es ~5%). El CCes el órgano con mayor flujo sanguíneo del organismo (1.3 l/100g/min) y tiene un consumode O2 de 1.5 ml/100g/min, lo que implica que la diferencia arteriovenosa de O2 en el CC esmínima. Los capilares establecen una relación estrecha con los islotes celulares con distan-cias máximas de capilares a tejido del orden de 20 μm, habiéndose estimado que en condi-ciones de normoxia no habría ningún área del CC con PO2 inferiores a 40 mmHg. El parén-quima glómico medido como superficie inmunopositiva a tirosina hidroxilasa representa enla rata el 25% de la superficie del CC en cortes seriados del órgano, cuando éste es fijado conuna presión de perfusión de 100 mmHg (Figura 2).

El CC recibe inervación sensorial y vegetativa. La inervación sensorial la recibe por el ner-vio del seno carotídeo (NSC), rama del glosofaríngeo ó IX par craneal. Parte de las fibras sen-soriales del NSC penetran en el CC y hacen sinapsis con las CQ; desde el punto de vista fun-cional estas fibras son las fibras quimiorreceptoras y el otro contingente de fibras sensorialesdel NSC alcanza el seno carotídeo, ya sea atravesando o rodeando el CC, y funcionalmenteconstituyen los barorreceptores carotídeos. En la rata, es muy común observar cómo el NSCse bifurca en dos y cómo uno de los dos nerviecillos resultantes penetra en el CC mientrasque el otro se dirige al seno carotídeo. Fibras vegetativas simpáticas y parasimpáticas queentran en el CC inervan fundamentalmente los vasos sanguíneos.

Las CQ son redondeadas y tienen un diámetro de unos 10 μm. Además de las organelas celu-lares generales contienen abundantes vesículas de núcleo denso descritas por Lever y Boyd

Figura 2. Cortes histológicos de CC de rata, obtenidos en torno a su ecuador. A la izquierda el corteha sido sometido a una reacción inmunocitoquímica para tirosina hidroxilasa (TH). Las células posi-tivas aparecen en verde. A la derecha, el mismo corte ha sido contrateñido con cresil violeta paraobtener una imagen de la estructura general del tejido. Obsérvese la gran densidad de capilares, queaparecen como espacios vacíos, en el tejido del CC. Las CQ son muy ricas en catecolaminas, princi-palmente dopamina, y por tanto la tirosina hidroxilasa, enzima limitante en la síntesis de estas ami-nas biógenas, es un marcador específico de las CQ. Aunque las terminaciones simpáticas, que pene-tran en el CC, también son positivas para este enzima, son muy escasas en los islotes celulares.

en 1957 como similares a las de las células adrenomedulares y que hoy sabemos contienencatecolaminas (CA; dopamina, DA y norepinefrina, NE) y ATP. Las CQ también poseen vesí-culas de núcleo claro que clásicamente se ha dicho que contendrían acetilcolina (ACh).Además, las CQ poseen péptidos opioides, péptido atrial natriurético, galanina, etc. que estántambién almacenados en las vesículas coexistiendo con las CA, la ACh y el ATP. La presen-cia o no de sustancia P en las CQ ha sido causa de intenso debate en años recientes: la ausen-cia de RNAm en CC de rata sería consistente con la ausencia de sustancia P en las células.

Las terminaciones nerviosas sensoriales que hacen sinapsis con las CQ son de forma y tama-ño variable y contienen vesículas de núcleo claro y de núcleo denso. Desde el punto de vistaestructural las sinapsis son de dos tipos: de dirección células hacia las terminaciones nervio-sas sensoriales, la mayoría de ellas, y el resto tienen la dirección opuesta. Esta bidirecciona-lidad estructural de las sinapsis hace posible que neurotransmisores presentes en las termina-ciones sensoriales se liberen posibilitando un control por retroalimentación de la propia acti-vidad de las CQ. Las fibras sensoriales que inervan a las CQ contienen DA, taquiquínina A,sustancia P, péptido relacionado con el gen de la calcitonina y neuropéptido Y, con diferen-tes patrones de incidencia y coexistencia en distintas fibras y especies animales.

Los cuerpos aórticos, inervados sensorialmente por el nervio aórtico, que es una rama delvago, están localizados en la cara inferior del cayado aórtico y su organización estructural escomparable a la de los cuerpos carotídeos, aunque parece que su densidad de capilares y portanto su flujo sanguíneo es mucho menor. Se ha sugerido que este bajo aporte sanguíneo esel responsable de que los cuerpos aórticos respondan a las hipoxias anémica y de estasis, o loque es lo mismo que los CC detecten y respondan a la disminución de la PO2 mientras quelos cuerpos aórticos lo hagan a la disminución del contenido arterial de O2.

2. ASPECTOS HISTÓRICOS

2.1. Los primeros tiempos(1)

El CC fue descrito por primera vez por Taube (1743) que en su Tesis Doctoral reseñó por pri-mera vez la existencia de un “ganglium minutum” localizado en el ángulo intercarotídeo,interconectado con el ganglio cervical superior y proveyendo de ramitas nerviosas a las arte-rias vecinas. Haller en 1762 y Neubauer en 1772 se refirieron al CC con los nombres de gan-glium exiguum y ganglium parvum. Andersch, discípulo de Haller dio por primera vez nom-bre propio al CC en 1797 al referirse a él con el nombre de “ganglium intercaroticum”. FueAndersch quien descubriera el ganglio petroso inferior o principal del nervio glosofaríngeo.Mayer en 1833 redescubre el CC en el hombre y le da el mismo nombre y lo describe “comoun grano de arroz, compacto y firme al tacto, rodeado de una importante red vascular super-ficial y unido a la pared arterial por un ligamento”. Mayer constató la constancia del gan-


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(1) Todas las citas dadas en esta sección histórica han sido tomadas del libro de Adams (Adams, W.E.The comparative morphology of the carotid body and carotid sinus. Thomas, Springfield, IL. 1958).Así pues, remitimos al lector a esta obra para la documentación bibliográfica. .


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glium intercaroticum, no se trataba de un ganglio inconstante como afirmaban sus predece-sores, sino de un ganglio constante, que además de las ramas del ganglio cervical superiorrecibía inervación constante a través de una ramilla del glosofaríngeo en todas las especiespor él estudiadas (hombre, caballo y ternera). Esta es la primera descripción de lo que hoyconocemos como nervio del seno carotídeo o nervio de Hering. Nótese que la denominacióndel nervio del seno carotídeo puede inducir a error ya que el nervio de Hering, que deberíallamarse nervio de Mayer, inerva, además del seno carotídeo origen del componente carotí-deo del reflejo barorreceptor encaminado a mantener la constancia de la presión arterial, elCC origen del reflejo quimiorreceptor encaminado a mantener la constancia de la PO2 y dela PCO2 y pH arteriales. Luscka (1862) encontraba que el ganglium intercaroticum poseíauna estructura glandular, y no ganglionar, por lo que le atribuyó el nombre de “glándula inter-carotica” al CC. Luscka encontraba que la relación entre el CC y el simpático eran análogasa las que establecía la médula suprarrenal con el simpático abdominal. La autoridad científi-ca de Luscka influyó profundamente en la literatura, de tal forma que el término de glándu-la intercarótica o glándula carotídea fue muy utilizado en la literatura (De Castro, 1926) y aúnhoy en día algún autor se refiere al CC como “carotid gland”. Arnold (1865) describió al CCcomo un conglomerado redondeado de nervios, vasos y células en la organización típica defi-nitoria del tejido glómico (A small body surrounded by many nerve fibers, consisting of ananastomosis between fine arterioles and veins) y en consecuencia lo bautizó como “glome-ruli arteriosi intercarotici”. Estudios embriológicos del propio Luscka y de Stieda (1881) atri-buyen al CC un origen endodérmico, como cabe esperar para una estructura glandular, mien-tras que Kastschenko (1887) y Marchand (1891) suponen que tiene un origen mesododérmi-co para constituir un engrosamiento de la adventicia intercarotídea ricamente vascularizado.En 1882 Stilling publicó un artículo que teniendo la intención de ser reconciliador supuso unagran innovación: los vasos del CC serían de origen endodérmico, pero las células típicas delórgano son independientes de los vasos en su origen embriológico y además se tornan marro-nes al tratarlas con dicromato potásico al igual que ocurre con las de la médula adrenal. Kohn(1900) desarrolló las ideas de Stilling y afirmaba que las células típicas del CC tenían elmismo origen que las células del ganglio cervical superior. Encontró además que habíapequeños órganos similares al CC en asociación a vasos sanguíneos en otras muchas áreas ypara unificar bajo el mismo nombre a todas estas estructuras creó el nombre de paraganglio,llamando al CC paraganglio intercarótico y en razón de su tinción con las sales de cromo lohomologó con la médula adrenal a la que llamó paraganglio abdominal. Hoy el término para-ganglio abarca un conjunto de órganulos o estructuras diseminadas por toda la economía cor-poral que contienen células con granos secretores y una rica inervación. El CC es considera-do como el paraganglio más definido y a los tumores del CC se les denomina paraganglio-mas o chemodectomas. Por las mismas fechas Oliver y Schafer (1895) inician el estudio dela actividad secretora de la médula adrenal y pronto se pasa a estudiar el poder vasopresor delos extractos de la médula adrenal, y cuando se pasa a estudiar el efecto de los extractos delCC sobre la presión arterial se encuentra que produce hipotensión y enlentecimiento del pulso(Gomez, 1908), hallazgos estos últimos ratificados por Christie en 1933. Hoy sabemos queel CC es la estructura corporal más rica en dopamina, llegando en algunas especies a casiduplicar el contenido de los ganglios basales o del tubérculo olfactorio, por lo que la acciónvasodilatadora de los extractos del CC es fácilmente explicable. Además varios autores nega-ron la cromafinidad del CC, entre ellos Fernando de Castro. De otro lado, el propio Fernando

de Castro (1926) demostraba en experimentos de degeneración walleriana que las célulasglandulares del CC no recibían inervación de la cadena simpática como lo hacía la médulaadrenal, sino, concluía en su trabajo, de un sistema autónomo bulbar que desde el tronco delencéfalo enviaba sus axones por el nervio intercarotídeo (NSC) al CC. La ausencia de iner-vación simpática y la cromafinidad dudosa llevaron a Watzka (1930) a crear el concepto deparaganglio parasimpático no cromafin en oposición a los paraganglios simpáticos, ejempla-rizados por la medula adrenal, que son claramente cromafines.

2.2. El cuerpo carotídeo como receptor sensorial. El nacimiento de los quimiorre-ceptores arteriales

El descubrimiento de la función sensorial es el fruto de unos experimentos impecablementehechos por D. Fernando de Castro y publicados en 1928 (1). En este trabajo, además de unadescripción bellísima de las estructuras del CC y de las terminaciones barorreceptoras del senocarotídeo y de los vasos intraglómicos, realizó experimentos de denervación proximal (cefáli-co) y distal al ganglio petroso y tras verificar que la denervación (la discontinuidad del gloso-faríngeo) era correcta, ya que la estimulación del cabo distal no generaba la hipotensión y bra-dicardia del reflejo de Hering, estudió unos días más tarde estructuralmente el CC encontran-do que la denervación proximal al ganglio petroso no afectaba la estructura del CC en lo esen-cial y no producía pérdida de la inervación de las células del CC, mientras que la distal elimi-naba toda la inervación de estas células. Veamos en las propias palabras de De Castro algunasde sus consideraciones y conclusiones (lo escrito en negrita es de los autores de esta capítulo).

“....En suma, el Glomus caroticum está inervado por fibras de naturaleza centrípeta, cuyocentro trófico asienta en los ganglios sensoriales del nervio glosofaríngeo, y no por fibrascentrífugas o por fibras secretoras como es el caso para las glándulas; esto es precisamentelo que hace suponer que el Glomus caroticum sea un órgano sensorial especial... “(F. deCastro (1928). Trabajos del Laboratorio de Investigaciones Biológicas. 25: pag.71) (1). “....Desde nuestro punto de vista, el Glomus representa un órgano con receptores sensorialesmúltiples, provisto de células receptoras especiales semejantes a las de otros órganos senso-riales. De otro lado, no compartimos el punto de vista de Drüner y Jacoborici, Mistezcu yPop, de que se trata de un órgano destinado a recoger las variaciones de la presión sanguí-nea. El territorio del "Sinusreflex" se encuentra en el propio seno carotídeo. Suponemos,como hipótesis verosímil, que el Glomus caroticum representa un órgano sensorial, el únicohasta el presente, encargado de recibir ciertas variaciones cualitativas de la sangre, funciónque, tal vez por acción refleja, tendría su repercusión sobre la actividad funcional de otrosórganos....” (F. de Castro (1928). Trabajos del Laboratorio de Investigaciones Biológicas.25: pag.71) (1). “....Los elementos parenquimatosos del Glomus poseen teóricamente dospolos: uno vascular y otro nervioso. Por uno de los polos, estas células se encuentran en rela-ción íntima con los capilares sinusoidales.... Por el otro polo las células están inervadas....La fibra nerviosa, por tanto, no será estimulada directamente por la sangre, sino por el inter-medio de las células epiteliales del órgano, las cuales, tal y como obliga a suponer su estruc-tura, poseen una función secretora activa que intervendría en el fenómeno de la estimula-ción centrípeta…” (F. de Castro (1928). Trabajos del Laboratorio de InvestigacionesBiológicas. 25: pag.71) (1).


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En estos tres párrafos De Castro termina con el concepto del CC como glándula, lo definecomo órgano sensorial origen de reflejos, excluye el que se trate de un barorreceptor, creael concepto de quimiorreceptor “variaciones cualitativas de la sangre”, adscribe a las célu-las glómicas o parenquimatosas del CC (a partir de aquí células quimiorreceptoras, CQ, otipo I) la función de sensores y define la existencia de una sinapsis química entre las CQ ylas terminaciones sensoriales. A la fecha de hoy todas sus propuestas siguen vigentes y ade-más, seguimos intentando definir tanto los mecanismos por los que las CQ detectan esasmodificaciones cualitativas de la sangre (la PO2, la PCO2 y la [H+]) como la identidad mole-cular del neurotransmisor responsable de la estimulación centrípeta y el significado de losotros múltiples neurotransmisores que las CQ poseen.

Para concluir con el nacimiento de los quimiorreceptores, y con las ideas avanzadas por DeCastro, respecto al significado del CC como origen de reflejos, vamos a citar el título deltrabajo de Corneille Heymans que le valió el Premio Nobel en 1938: HEYMANS, C., J. J.BOUCKAERT, AND L. DAUTREBANDE. Sinus carotidien et réflexes respiratoires, II.Influences respiratoires réflexes de l'acidose, de l'alcalose, de l'anhydride carbonique, del'ion hydrogene et de l'anoxémie: Sinus carotidiens et echanges respiratoires dans les pou-mons et au delà des poumons. Arch. Int. Pharmacodyn. Ther. 39: 400 408, 1930) (2).

Los párrafos que siguen están tomados literalmente del Discurso de G. Liljestrand en suPresentación de Heymans como Premio Nobel en 1938(2). “...The glomus consists of asmall mass of very fine intertwining vessels arising from the internal carotid and enclo-

Corneille J. F. Heymans (1892-1968)Fernando de Castro Rodríguez (1896-1967)

(2) Tomado de http://nobelprize.org/medicine/laureates/1938/press.html

sing various different types of cells. It has been considered by some as being a sort ofendocrine gland similar to the medulla of the suprarenal glands. De Castro, however, in1927 demonstrated that the anatomy of the glomus could in no way be compared to thatof the suprarenal medulla. De Castro suggested rather that the glomus was an organ whosefunction was to react to variations in the composition of the blood, in other words an inter-nal gustatory organ with special «chemo-receptors». In 1931, Bouckaert, Dautrebande,and Heymans undertook to find out whether these supposed chemo-receptors were res-ponsible for the respiratory reflexes produced by modifications in the composition of theblood. By localized destruction in the sinus area they had been able to stop reflexes initia-ted by pressure changes, but respiratory reflexes could still continue to occur in answer tochanges in the composition of the blood. Other experiments showed that Heymans's con-cepts on the important role played by the glomus in the reflex control of respiration by thechemical composition of the blood were undoubtedly correct.”

La existencia de unos receptores en la región cardioaórtica capaces de modificar la ven-tilación fue puesta de manifiesto por los Heymans, padre e hijo, en 1927. En 1935Nonidez y Muratori de forma independiente describieron el paraganglio o glomus aórti-co a nivel histológico, pero no fue hasta 1939 cuando Comroe los localizó funcionalmen-te y puso juntos en experimentos de perfusiones selectivas los hallazgos previos de losHeymans y los datos histológicos. Es común atribuir el crédito del descubrimientos delos cuerpos aórticos a Julius Comroe en su artículo “The location and function of the che-moreceptors of the aorta. Am. J. Physiol. 127: 176-191, 1939” (3).

3. FUNCIONES DE LOS QUIMIORRECEPTORES ARTERIALES Y SU CONTROL

3.1. Función del cuerpo carotídeo en normoxia e hipoxia hipóxica

En este apartado resumiremos de forma muy sucinta las funciones reflejas del CC.Cuando lo consideremos oportuno haremos paralelismos entre las acciones reflejasmediadas por el CC y la actividad en el NSC o nos referiremos indistintamente a una uotra, ya que la relación entre la salida de información del CC vía NSC y las respuestasventilatorias son muy similares.

Comenzaremos por los efectos del reflejo quimiorreceptor sobre la ventilación. En ani-males de experimentación en estado de normoxia y eucapnia se observan descargas enfibras aisladas del NSC a frecuencia baja (~1-5 potenciales de acción/segundo), siendoposible registrar actividad en fibra única con una PO2 de hasta 700 mmHg, lo que indi-ca que la actividad quimiorreceptora no tiene un umbral absoluto. Al igual que pasa conla actividad eléctrica, hay una depresión ventilatoria de hasta el 20-30% cuando se pasade respirar aire a respirar 100% de O2, debido a la desactivación del reflejo quimiorre-ceptor, lo que implica que el CC contribuye al mantenimiento normal de laventilación/minuto normal. Este efecto se observa tanto en animales como en humanosdespiertos o anestesiados y se hace más marcado si en vez de aire se esta respirando unamezcla de gases parcialmente hipóxica (Figura 3).


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Una disminución de la PO2 va acompañada de un aumento de la frecuencia de descarga en elNSC. Si a un animal de experimentación le ventilamos con O2 puro y con mezclas que con-tengan concentraciones de O2 decrecientes y registramos actividad eléctrica en fibras aisla-das del NSC, nos encontramos una relación como la que recoge la Figura 4. En el rango dePO2 de 600 mmHg a 70 mmHg la frecuencia de descarga aumenta de forma lineal con unapendiente baja, en torno a 70-75 mmHg existe un cambio brusco en la pendiente, siguiendoun aumento de la descargas de manera casi exponencial hasta 10-15 mmHg. La respuestaventilatoria sigue el mismo patrón que las descargas en el NSC. La relación entre PO2 y des-cargas en el NSC o ventilación, está desplazada hacia arriba a medida que aumenta la PCO2y hacia abajo en el caso contrario (Figura 4).

Hay que percatarse de que este efecto de la hipoxia sobre la ventilación es el que posibi-lita la adaptación a las grandes alturas: a medida que se asciende cae la presión baromé-trica y de forma paralela la PO2 en el aire que inspiramos y la PO2 en gas alveolar y ensangre arterial. Sin embargo, la hiperventilación refleja lava, casi instantáneamente, losalveolos (y la sangre) de CO2 posibilitando que la PO2 no disminuya en el gas alveolar, y

Figura 3. Test de Dejours. En la parte superior, se representa la actividad en el nervio del seno. Mientrasel animal (gato) respira 13% de O2 la actividad es próxima a 15 impulsos/s; al respirar 100% O2 duran-te 5 s las descargas disminuyen hasta 2-3 impulsos/s y la actividad se recupera hacia los 40 s despuésde volver a respirar 13% de O2. La parte inferior representa ventilación a lo largo del tiempo en idén-ticas condiciones experimentales. Tomada de Dejours (4).

Segundos

VE m

l/min

Impu

lsos

/seg

.

por tanto en sangre arterial, tanto como cabría esperar en razón de la caída de la PO2 enla atmósfera. El lavado alveolar de CO2 (y en sangre arterial) determinaría que la relaciónentre PaO2 y ventilación se desplazara hacia abajo, pero una sensibilización del reflejoquimiorreceptor que se desarrolla en unas pocas horas de hipoxia sostenida, compensa ysobrepasa el efecto de disminución de la PCO2 con el resultado neto de una hiperventila-ción mayor de la que se observa en tests de hipoxia aguda.

Los efectos de la hipoxia sobre el aparato cardiovascular son muy extensos. La hipoxia afectaa la frecuencia y contractibilidad cardiacas, al gasto cardiaco, presión arterial y presión venosacentral. Parte de los efectos observados durante la hipoxia son mediados directamente por lahipoxia, parte son producidos directamente por el reflejo quimiorreceptor y parte son debidos alos efectos indirectos provocados por la hiperventilación generada por el propio reflejo quimio-rreceptor. En su conjunto en situación de hipoxia nos vamos a encontrar con que:

1. La hipoxia produce vasodilatación e hipotensión excepto en la circulación pulmonardonde produce vasoconstricción e hipertensión pulmonar.

2. La hipoxia modifica la contractibilidad cardiaca: aumentándola si se trata de una hipo-xia moderada y disminuyéndola si es hipoxia intermedia o intensa.


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Figura 4. Línea continua, relación tipo entre PO2 en sangre arterial y frecuencia de actividad eléctricaen fibras aisladas del NSC. Las líneas discontinuas recogen el mismo tipo de relación a PCO2 arteria-les mayores y menores de 40 mmHg (o a pH inferior o superior a 7.40). La relación entre PaO2 y ven-tilación es comparable tanto en forma como en magnitud. La ventilación puede alcanzar valores de másde 35 l/min desde una ventilación basal de unos 5 l/min.

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3. Si la combinación de los efectos directo y reflejo de la hipoxia altera la presión arterial,el efecto barorreceptor tiende a corregir esta alteración.

4. El estimulo hipóxico produce una hiperventilación, lo que supone cambios hemodinámicos(como es el aumento de la presión negativa intratorácica con distensión de venas y aurícu-las) favoreciendo el retorno venoso y aumentando la frecuencia cardiaca. Este efecto seopone a la acción directa del reflejo quimiorreceptor que tiende a producir bradicardia.

5. En la hiperventilación, aumenta la distensión de las vías aéreas que produce efectosreflejos que generan taquicardia e hipotensión.

6. La actividad del reflejo quimiorreceptor provoca la secreción de catecolaminas de lamédula adrenal, lo que modifica los efectos cardiovasculares tanto directos como indi-rectos de la hipoxia.

7. El efecto barorreceptor puede alterar los efectos hipóxicos directos y los mediados porel reflejo quimiorreceptor sobre corazón, frecuencia y contractibilidad cardiaca.

En suma, los efectos son complejos y, aún cuando hay diferencias de especie, en el hom-bre el efecto global de la hipoxia aguda es taquicardia moderada, hipotensión moderadacon aumento igualmente moderado del gasto cardiaco.

La hipoxia, de forma directa y a través del reflejo quimiorreceptor, produce una serie derespuestas endocrinas de relevancia fisiológica. Por ejemplo, la hipoxia en distintas espe-cies animales libera CA de la médula adrenal (fundamentalmente adrenalina), siendo estaliberación inhibida al seccionar bilateralmente el nervio esplácnico, lo que indica que elefecto es reflejo. El reflejo lo media el CC porque si se anestesia o se secciona el NSC seabole la respuesta; además, la estimulación aferente del CC libera catecolaminas adrenales(5). También de forma refleja, mediada por el CC, la hipoxia aumenta la secreción deACTH y cortisol. La hipoxia, también vía del reflejo quimiorreceptor, produce activaciónde neuronas vasopresinérgicas de los núcleos paraventricular y supraóptico del hipotálamocon liberación de vasopresina y se produce un aumento en la secreción de la hormona anti-diurética de unas 10 veces con estimulación intensa del reflejo quimiorreceptor. Sin embar-go, los cambios en el flujo urinario no son los esperables por el aumento de hormona anti-diurética ya que se produce un aumento del flujo urinario, tal vez mediado por las modifi-caciones concomitantes en los niveles plasmáticos de CA y endotelina-1, que aumentan, yde aldosterona, que disminuye.

Queremos considerar también el posible papel del reflejo quimiorreceptor en el control dela actividad de los músculos respiratorios estriados de las vías aéreas superiores, debido asu papel en el control de las resistencias de las vías aéreas y por su posible alteración enprocesos tan relevantes clínicamente como la enfermedad obstructiva del sueño. Además,la hipoxia intermitente experimental, diseñada para mimetizar el síndrome de apnea delsueño, parece producir una sensibilización del reflejo quimiorreceptor superior a la queocurre durante la aclimatización a la hipoxia sostenida de grandes alturas (6). La hiperac-

tividad exagerada del reflejo quimiorreceptor podría representar uno de los mecanismospatogénicos (vía una hiperactividad simpática) de la hipertensión y otras alteraciones car-diovasculares que con frecuencia acompañan al síndrome de apnea del sueño (7).

Los músculos de la laringe, faringe, lengua y del paladar blando son multifuncionales.Participan en la respiración, en la vocalización, en la deglución y en los reflejos del estor-nudo y de la tos (8). El patrón de actividad en los músculos estriados de las vías respirato-rias superiores varía a lo largo del ciclo respiratorio. Así: a) los cricoaritenoideos posterio-res (separadores de las cuerdas vocales y que por tanto mantienen abierta la glotis), losgenioglosos (producen un ensanchamiento de la luz faríngea y de la comunicación entre laorofaringe y la laringofaringe) y los genihioideos (producen un efecto sobre la luz faríngeasinérgico con el de los genioglosos) se activan durante la inspiración, aumentando el flujode aire para cualquier actividad diafragmática dada. La actividad de estos músculoscomienza antes que la del diafragma y dilatan y dan consistencia a las vías aéreas superio-res antes de que empiece el flujo aéreo, además la actividad se mantiene durante toda lainspiración con un patrón de actividad paralelo al del propio flujo aéreo. La hipoxia, lahipercapnia y muchos agentes farmacológicos que estimulan los quimiorreceptores del CCactivan estos músculos en grado comparable a la activación diafragmática y depresores delreflejo quimiorreceptor reducen la actividad de estos músculos dilatadores de las vías aére-as; b) por el contrario, los tiroaritenoideos (constrictores de la glotis) y los constrictoresfaríngeos que disminuyen todos los diámetros faríngeos, se activan durante la espiración.La contracción de estos músculos durante la espiración frena el flujo espiratorio, hacién-dolo más lento de lo predecible por la retracción elástica pasiva del pulmón, y así mejoranla transferencia de gases a nivel alveolar.

Durante el sueño, especialmente durante el sueño REM, hay una disminución de las órdenesmotoras, tanto a los músculos inspiratorios (diafragma e intercostales externos) como a losmúsculos de vías respiratorias altas que se activan durante la inspiración y dilatan las vías res-piratorias (9,10). El resultado de la disminución de la fuerza de bombeo y el aumento de resis-tencias en vías superiores, cuando son muy marcados, generan la apnea obstructiva por cie-rre de las vías aéreas, cierre que ocurre preferentemente a nivel de la faringe (11). La apneaconduce a un aumento de la PaCO2 y a una disminución de la PaO2 que activan al CC. Elaumento de actividad en el NSC supone un aumento del input a los centros reguladores delritmo respiratorio y a los centros que controlan el estado de vigilia, produciendo un aumentodel esfuerzo respiratorio y una disminución de las resistencias de las vías aéreas, asociadosfrecuentemente a un despertar transitorio, que por sí mismo produce aumento de las órdenesmotoras a los músculos respiratorios y restauración de la ventilación. Contribuye también ala restauración del flujo aéreo, un reflejo originado en las propias vías aéreas, justo por deba-jo de la obstrucción, donde la presión subatmosférica produce reflejamente aumento de laactividad de todos los músculos dilatadores de vías aéreas con efectos menores sobre losmúsculos de bombeo respiratorio (12). Restaurados los gases en sangre y recuperado el sueñose repite otro ciclo de apnea hasta completar frecuencias superiores a 30-40 apneas/hora encasos de síndromes de apnea del sueño severos. Es fácil comprender que cualquier idiosin-crasia o anomalía anatómica o funcional que suponga un estrechamiento de vías aéreas conaumento de resistencias al flujo de aire (obesidad, pues el tejido graso perifaríngeo determi-


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na el menor calibre faríngeo; macroglosia como en el síndrome de Down o mandíbula hipo-plásica o retraída (retrognatismo) que limitan la comunicación entre la orofaringe y la larin-gofaringe; hiperplasia del tejido adenoideo; distonías y distrofias de músculos de vías aére-as; etc) representa un factor de riesgo para las apneas del sueño (13,14).

El reflejo quimiorreceptor aumenta la secreción de glándulas de la submucosa traqueal.Dada la localización de estas glándulas, en vías de calibre grueso, no es común que se pro-duzca un aumento de las resistencias de las vías aéreas en hipoxia, exceptuando en patolo-gías que cursen con aumento de secreción, disminución de la fluidez del moco o alteraciónde la motilidad de los cilios del epitelio traqueal. En la enfermedad pulmonar obstructivacrónica, se dan todos los factores (hipoxia, activación del reflejo quimiorreceptor, infec-ción, aumento de secreción, tabaquismo, disminución del movimiento de los cilios, que enconjunto tienden a aumentar las resistencias aéreas (15).

3.2. Función del cuerpo carotídeo en las hipoxias anémica, de estasis e histotóxica

El CC responde de forma moderada a las hipoxias anémica y de estasis. Disminuciones delhematocrito de hasta el 50% del normal, que estimulan a los quimiorreceptores aórticos demanera muy intensa, apenas lo hacen a los quimiorreceptores carotídeos. Del mismo modo,una hipotensión de 80 mmHg ya activa a los quimiorreceptores aórticos, mientras que paraestimular a los quimiorreceptores carotídeos hay que bajar la presión a 50 mmHg. Se dice quelos CC son sensores rápidos a cambios de gases en sangre y responsables de la respuesta refle-ja ventilatoria y los cuerpos aórticos son sensores del flujo circulatorio y de la capacidad deltransporte de O2 de sangre y responsables de las respuestas reflejas circulatorias, consistentesen taquicardia y aumento del gasto cardiaco y en menor grado de la presión arterial.

La hipoxia histotóxica se define como una hipoxia tisular caracterizada por la incapaci-dad de las células para utilizar el O2, lo que se traduce en una PO2 arterial y venosa esen-cialmente idénticas, o en cualquier caso en una diferencia arteriovenosa de O2 menor delo normal. Cualquier veneno de los complejos enzimáticos de la cadena respiratoria tien-de a producir hipoxia histotóxica y clásicamente los inhibidores del último complejo enzi-mático, tales como el cianuro y la azida, o el monóxido de carbono a presiones altas, sonlos más efectivos para bloquear totalmente el consumo de O2, aunque la antimicina A,inhibidor de la transferencia de electrones entre el “pool” de las quinonas y el complejoIII es igualmente efectiva. A priori, el estudio de las hipoxias histotóxicas posee muy pocointerés fisiológico, pero el hecho de que los venenos de la cadena respiratoria sean poten-tes estímulos de los quimiorreceptores del CC, ha hecho que se hayan utilizado muchopara explorar los reflejos (16) y los mecanismos básicos de funcionamiento del CC (17-19), por ello los describiremos brevemente. In vivo el cianuro produce un aumento de lafrecuencia de descarga en el NSC y un aumento en la ventilación de forma dosis depen-diente, que remeda las producidas por la hipoxia hipóxica. También provoca respuestascardiovasculares reflejas, con aumento de la frecuencia cardiaca y aumento de la presiónarterial (20). Otros venenos metabólicos (rotenona, azida) también estimulan los quimio-rreceptores arteriales del CC, aumentando las descargas en el NSC y aumentando la libe-ración de dopamina, lo que produce un aumento de la ventilación (20,21). Estas observa-


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ciones llevan a suponer a las mitocondrias como posibles sensores de la hipoxia, aunquehay posturas encontradas al respecto (18,19).

3.3. Función del cuerpo carotídeo en hipercapnia y acidosis

La hipercapnia, esto es, una PCO2 por encima de 40 mmHg, produce cambios en la frecuen-cia de impulsos quimiosensoriales del NSC de gatos. La relación de las frecuencias de descar-gas del NSC con las presiones alveolares de CO2 es lineal en el rango de PCO2 entre 20-80mmHg, aunque a PCO2 más extremas la relación tiende a horizontalizarse, adquiriendo lacurva una forma sigmoidea. La pendiente de las curvas aumenta a medida que disminuye laPO2 a la que se realizan los experimentos, lo que define una interacción positiva entre el estí-mulo hipercápnico e hipóxico tal como se pone de manifiesto en la Figura 5.

La relación entre PCO2 y ventilación es comparable a la de las descargas, pero en la géne-sis de la respuesta ventilatoria intervienen, no sólo los CC, sino también los quimiorrecep-tores centrales. Haciendo estimulación selectiva del CC (perfundiendo los CC con sangrehipercápnica y el cerebro con sangre normocápnica) o denervando los CC se puede deter-minar la contribución de cada uno de los quimiorreceptores a la respuesta ventilatoria. Enexperimentos de este tipo realizados por Berkenbosch et al., (22) en gato, se observó que enlas respuestas agudas la contribución del CC a la hiperventilación producida es próxima al50%. Curiosamente, la hiperventilación producida por la hipercapnia es menos diafragmá-tica que la hiperventilación hipóxica, según se pone de manifiesto registrando actividadeléctrica en el nervio frénico o actividad electromiográfica en el diafragma a niveles de ven-tilación comparables (5).

Figura 5. Respuesta del NSC de gato a la PCO2 a diferentes PO2. Obsérvese la baja intensidad de larespuesta a la PCO2 en condiciones de hiperoxia. La ventilación sigue una relación comparable.

Impu

lsos

/seg

PaCO2, mmHg


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Un aspecto muy debatido en la literatura de la quimiorrecepción, es la naturaleza del estímu-lo: ¿es el CO2 per se el estímulo, o por el contrario, es el aumento de concentración intracelu-lar de H+ que el CO2 genera, el estímulo eficaz? Los datos más recientes avalan la segundaalternativa ya que: 1) Una solución con PCO2 alta o que contenga ácidos débiles no volátilesa pH 7.4 activa la liberación de dopamina, las descargas en el nervio del seno y producen aci-dificación intracelular; 2) El aumento de la PCO2 en el medio de perfusión de las CQ del CC,aumenta de forma brusca la concentración intracelular de H+, y paulatinamente dicha concen-tración intracelular de H+ disminuye hasta un nivel superior al normal, pero menor que el pico;las descargas en el NSC siguen un patrón idéntico; 3) Si las CQ son tratadas con un inhibidorde anhidrasa carbónica antes de aumentar la presión de CO2, el proceso de acidificación intra-celular pierde el componente inicial rápido, y la liberación de dopamina de las CQ y las des-cargas del NSC también lo pierden; 4) Si el CO2 por si mismo estimulara los quimiorrecepto-res, entonces los inhibidores de anhidrasa carbónica o no afectarían o aumentarían la respues-ta. Además los ácidos débiles no volátiles (propionato, butirato) no serían eficaces.

Los efectos de la hipoxia y la hipercapnia sobre el aparato cardiovascular son similares. Estono es sorprendente si tenemos en cuenta que ambos estímulos son vasodilatadores, activanel reflejo quimiorreceptor produciendo hiperventilación y como consecuencia activan elreflejo de distensión pulmonar y sus efectos hemodinámicos. Tal vez la hipercapnia produz-ca mayor activación del simpático y mayor secreción de CA que la hipoxia, lo que contra-rrestaría su mayor poder vasodilatador.

La inyección intravenosa de un ácido diluido, aumenta la frecuencia de impulsos en el NSC,existiendo una relación lineal entre la concentración de H+ en sangre o líquido de superfu-sión y la frecuencia de descargas (23). La hiperventilación que sigue a la inyección de ácidocorre paralela a las descargas, pero en el caso de las acidosis metabólicas la contribución delCC a la hiperventilación es mayor que en el caso de las acidosis respiratorias. La mayor con-tribución de los CC a la hiperventilación provocada por la acidosis metabólica (especial-mente en los períodos iniciales) que por las acidosis respiratorias sería debido a la lenta difu-sión de los H+ al líquido céfalo-raquídeo (24). Los H+ difunden lentamente al líquido céfa-lo-raquídeo y la hiperventilación promovida por los CC disminuye la PaCO2, forzando alCO2 a difundir rápidamente del líquido céfalo-raquídeo a la sangre, generándose normohi-dria o aún alcalosis del líquido céfalo-raquídeo, lo que reduce la estimulación de los quimio-rreceptores centrales. Sin embargo, si la acidosis se prolonga, el pH del líquido céfalo-raquí-deo tiende a equilibrarse con el de la sangre, con lo que se estimularán tanto los quimiorre-ceptores centrales como los periféricos (25).

3.4. Funciones del cuerpo carotídeo en el ejercicio

Durante el ejercicio, la ventilación sigue un curso temporal que permite dividirlo en variasfases tal como muestra la Figura 6A. En condiciones estables y para ejercicio de intensida-des por debajo del umbral anaeróbico, la ventilación aumenta linealmente en proporcióndirecta a la intensidad del propio ejercicio, del consumo de O2 y de la producción de CO2,pese a que la PaO2, la PaCO2 y el pHa se mantienen dentro de los rangos normales; por enci-ma del umbral anaeróbico, la ventilación aumenta en forma desproporcionada a la intensi-


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dad del ejercicio y se acompaña de una acidosis metabólica, con disminución del pHa; laacidosis metabólica y la hiperventilación adicional resultante producen hipocapnia y ten-dencia a aumentar la PaO2.

En la Fase 0 del ejercicio, el aumento de ventilación es instantáneo y generado a nivel del sis-tema nervioso central. Las órdenes motoras que descienden hasta las motoneuronas de losmúsculos implicados en el ejercicio, envían por colaterales información a los centros tronco-encafálicos de control respiratorio y cardiovascular, generando hiperventilación y aumentodel gasto cardiaco. Hay también un componente en estos ajustes iniciales que se origina enel hipotálamo, como se ha podido demostrar en distintas preparaciones de animales descere-brados, talámicos y decorticados. En la Fase 1 del ejercicio la ventilación continúa aumen-tando durante unos minutos a pesar de que la intensidad del ejercicio se mantenga. En estasegunda fase la hiperventilación se genera por órdenes centrales, por aferencias de los pro-pios músculos y por la activación de los quimiorreceptores del CC. La Fase 2 ó de estadocorresponde a una hiperventilación sostenida que es proporcional al consumo de O2; losmecanismos involucrados son los mismos. En estas dos fases sabemos que el CC participa,ya que en sujetos humanos glomectomizados o en animales con los CC denervados, la pen-diente de ascenso (Fase 1) y la hiperventilación de la Fase de estado (Fase 2) son menores(ver Figura 6B). Constatada la participación del CC en la hiperventilación del ejercicio mode-rado y dado que la PaO2, la PaCO2 y el pHa se mantienen dentro de rangos normales cabe pre-guntarse ¿cuáles son los mecanismos de activación de los quimiorreceptores del CC? Pareceser que la hiperventilación mediada por el CC se debería a que durante el ejercicio hay unaumento de la amplitud y frecuencia de las oscilaciones de los gases sanguíneos en razón delaumento de las diferencias arteriovenosas tanto para el O2 como para el CO2. Además, la libe-ración de K+ en los músculos activos produce un aumento significativo de la potasemia,capaz de generar un aumento de la frecuencia media de descarga del NSC y de la amplitudde su oscilación respiratoria. El aumento de la adrenalina plasmática que produce el ejerciciotambién podría contribuir a la activación del CC ya que el bloqueo β-adrenérgico por propra-

Figura 6. A, Curso temporal de la ventilación durante el ejercicio físico (ver texto; modificada deref. 4). B, respuesta ventilatoria al ejercicio físico en sujetos controles (C), y en sujetos glomectomi-zados bilateralmente (G). Obsérvese que la respuesta ventilatoria es menor en sujetos glomectomi-zados que en controles a todas las intensidades de ejercicio físico. Modificada de Honda (26).

Vent

ilaci

ón/m

inut

o (l)

Vent

ilaci

ón/m

inut

o (l)

0 25 50 75

010

2030

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nolol o atenolol reduce la descarga quimiosensorial del NSC. Finalmente, dada la alta sensi-bilidad del CC a la temperatura (27), es concebible que los aumentos de temperatura que ocu-rren durante el ejercicio contribuyan a aumentar la sensibilidad del CC; en el mismo sentidoactuaría la hipertonía plasmática en ejercicio prolongado cuando hay sudoración profusa (vermás adelante). En cuanto al ejercicio intenso, el esquema general sería que la acidosis meta-bólica del ejercicio intenso junto con la hiperpotasemia creciente, el aumento de catecolami-nas y el aumento de temperatura corporal, interaccionarían positivamente a nivel CC parapromover la hiperventilación añadida que se observa en situaciones de ejercicio intenso(superior al 70% del ejercicio máximo).

3.5. Otras funciones del cuerpo carotídeo

En el gato se aprecia un aumento de la frecuencia de descargas quimiosensoriales del NSCsi calentamos la sangre cercana a la bifurcación carotidea y disminuye la frecuencia alenfriarse la sangre. Preparaciones in vitro, en las que se modifica la temperatura del bañomanteniendo inalterables otras variables han permitido confirmar con precisión la termosen-sibilidad del CC. En gato anestesiado, en el que se aumenta la temperatura corporal de 35ºa 40 ºC por calentamiento externo, se ve un aumento progresivo de la frecuencia de descar-ga del NSC. Este efecto es más fácil de observarse si se secciona el NSC contralateral al delestudio, ya que de lo contrario el aumento de la ventilación alveolar produce disminuciónde la PCO2 que tiende a frenar la actividad del NSC. La termosensibilidad del CC podríaparticipar en la hiperventilación durante el ejercicio y cuadros febriles.

Al aumentar la osmolaridad de la solución que perfunde el CC, tanto en preparaciones invivo como in vitro, aumenta la frecuencia de descarga del NSC. La respuesta de los CC acambios de la osmolaridad, parecen contribuir al control de la osmolaridad de los líquidoscorporales ya que al inyectar intracarotídeamente una solución hiperosmótica en perro, seobserva una disminución del flujo urinario. Además al perfundir con una solución hipóxicael CC o al estimular de forma eléctrica el NSC se ha observado liberación refleja de la ADHy al inyectar una solución hipercápnica intracarotidea o una inyección intravenosa de NaCN,se ha observado un aumento de la frecuencia de descarga de las neuronas del núcleosupraóptico del hipotálamo, siempre que los NSC estén intactos.

3.6. Control eferente de la función del cuerpo carotídeo

Los nervios ganglio-glomerulares (ver Figura 1), que contienen fibras simpáticas postgan-gliónicas, y por tanto noradrenérgicas, terminan en la pared del seno carotídeo, la muscula-tura lisa de los vasos finos del CC y axones que siguen ascendiendo por el NSC; tambiénhay algunas fibras simpáticas postgangliónicas que ascienden hasta el glosofaríngeo y luegodescienden por el NSC hasta el CC. La estimulación eléctrica de los nervios ganglio-glome-rulares produce vasoconstricción del CC y aumento de descargas del NSC.

Una segunda vía de inervación eferente del CC estaría constituida por fibras que viajan porel NSC hasta el CC y cuyo efecto sobre la actividad quimiosensorial sería inhibitorio.Experimentos recientes del laboratorio de Fidone muestran que habría dos tipos de fibras,


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ambas nitrérgicas, que median la inhibición eferente. Uno estaría constituido por fibras pos-tganglionicas parasimpáticas, cuyos somas están dispersos a lo largo del NSC (28) y queproducen vasodilatación dentro del CC, donde participarían mecanismos nitrérgicos y mus-carínicos. El otro tipo de fibras liberaría NO, y produciria inhibición directa de células gló-micas quimiorreceptoras, vía mecanismos dependientes e independientes del GMP cíclico.Recientemente Campanucci et al. (29) han ratificado que las neuronas localizadas en la tra-yectoria del NSC/glosofaríngeo son nitrérgicas y colinérgicas. Además, han demostrado queposeen corrientes leaky de K+ sensibles a hipoxia y a anestésicos volátiles e insensibles alos bloqueantes clásicos de canales de K+, esto es, son corrientes análogas a las expresadaspor las CQ (ver más adelante). La hipoxia que activaría al CC merced a la inhibición dedichas corrientes en las CQ, también inhibiría estas corrientes en las neuronas dispersas enel NSC activándolas e iniciando de esta forma una inhibición de la actividad quimiorrecep-tora del CC vía la liberación de ACh y NO en sus terminaciones intraglómicas. Además, enel NSC hay fibras sensoriales dopaminérgicas con sus somas en el ganglio petroso, que libe-ran DA al activarse. Esta DA actuaría sobre receptores dopaminérgicos D2 de las células gló-micas e inhibiría su actividad quimiorreceptora. Se ha demostrado liberación de dopaminaen el CC al estimular el NSC a intensidades suficientes para reclutar las fibras C.

4. FISIOLOGÍA GENERAL DEL CC. MECANISMOS DE FUNCIONAMIENTODE LAS CQ A NIVEL CELULAR Y MOLECULAR

4.1. Detección y transducción de los estímulos

a) La hipoxia

Los mecanismos de funcionamiento del CC a nivel celular han constituido un enigma duran-te muchos años, por lo que han surgido multitud de hipótesis con nombres tales como hipó-tesis metabólica, hipótesis ácida e hipótesis dopaminérgica, etc. (30). A partir de los añosochenta tras demostrar Gonzalez and Fidone (31) y Fidone et al. (32) que las CQ liberabanDA, nuestro laboratorio comenzó a considerar la transducción sensorial como un caso espe-cial de acoplamiento estímulo secreción.

Los estudios iniciales fueron encaminados a demostrar la universalidad de la observación,constatando que las CQ del CC de todas las especies liberaban DA en respuesta a la hipo-xia e hipercapnia en proporción directa a la intensidad del estimulo y que esta liberación esdependiente de Ca2+. También demostramos que el alto K+ extracelular induce liberación dedopamina dependiente de Ca2+ y que la liberación inducida por alto K+ y la hipoxia es sen-sible a dihidropiridinas (antagonistas / agonistas de canales de Ca2+). Demostramos igual-mente la presencia de canales de Na+ dependientes de voltaje en las CQ y que la tetrodoto-xina inhibía parcialmente la liberación de DA inducida por la hipoxia. Todos estos hechosevidenciaban que la hipoxia debía despolarizar las CQ. Tras poner a punto una preparaciónde CQ en cultivo primario, iniciamos un estudio con técnicas de patch-clamp que llevó adescubrir la existencia de corrientes de K+ sensibles a la PO2, que se inhibían en hipoxia ya verificar la existencia de canales de Na+ y Ca2+ dependientes de voltaje.


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Del conjunto de estas observaciones nació el modelo de transducción del estímulo hipóxicoque se conoce con el nombre de modelo de membrana de la transducción hipóxica (33) quepresentamos en forma de diagrama de flujo en la Figura 7 (34). En esta figura, que es auto-explicativa, se subrayan aquellas etapas de la cascada de transducción que no están satisfac-toriamente resueltas experimentalmente, y que son las que discutiremos aquí.

Sensor(es) de O2. No conocemos la identidad molecular del sensor o los sensores de O2, porlo que existen varias teorías al respecto. Hasta muy recientemente había tres teorías en boga.En 1992 nosotros propusimos que el sensor sería una hemoproteína, ya que el CO era capazde prevenir la inhibición de las corrientes de K+ producidas por la hipoxia, o en otras palabras,el CO era capaz de sustituir al O2 a nivel del sensor de O2. En experimentos recientes (35)hemos observado en parches de membrana aislados en configuración inside out que la hipo-xia disminuía la probabilidad de apertura de canales de K+ y que el CO revertía el efecto. Dadoque el efecto del CO se manifiesta en parches aislados y que el CO no es sustrato de ningúnenzima conocido en células de animales superiores, nos reafirmamos en la conclusión previade que el sensor sería una hemoproteína de membrana que al desaturarse de O2 cambia de con-formación y transmite alostéricamente el cambio a los canales de K+ para modificar su cinéti-ca de apertura. El CO al unirse al sitio del O2 revertiría la configuración del sensor a una situa-ción comparable a la que tiene a PO2 normales y el canal se abriría. Desafortunadamente, lahemoproteína propuesta como sensor no ha sido identificada molecularmente.

La segunda teoría proponía que el sensor sería una NADPH oxidasa análoga a la de las célulasfagocitarias, que reduce el O2 molecular con un solo electrón para formar O2•- que se dismutaa H2O2. La propuesta está basada en la observación de que un inhibidor de la NADPH oxida-sa, el difenileneiodonio (DPI), activa las descargas del NSC y previene el efecto de la hipoxia.La propuesta era que la disminución de la PO2 inhibiría al enzima disminuyendo la producciónde O2•- y de H2O2; esta disminución de O2•- y de H2O2 cambiaría el potencial redox de la célu-la, esto es el cociente glutation reducido vs. glutation oxidado (GSH/GSSG) hacia un valor másreducido, más alto, y ello generaría un cambio en la relación entre grupos sulfhidrilos libres y

Figura 7. Cascada de transducción hipóxica en CQCC. Tomada de Gonzalez et al (34).

puentes disulfuro (Prot -SH/Prot-S-S) de los canales de K+ con la consiguiente modificación desu cinética de apertura (36). Otro grupo de autores (37) encontraron que la hipoxia aumentabala producción de ROS (de O2•- y de H2O2) a nivel mitocondrial y propusieron que el sensorsería la mitocondria y que la señal capaz de modificar la cinética de los canales de K+ sería elaumento de ROS, y no su disminución como proponía Acker (36).

El tercer modelo propone que las mitocondrias serían los sensores de la hipoxia e iniciado-res de la cascada de transducción. Esta hipótesis es muy antigua en la literatura (38) y seconocía con el nombre de hipótesis metabólica. Dado que los venenos metabólicos, mito-condriales y glicolíticos son fuertes activadores de la actividad quimiorreceptora, la hipóte-sis metabólica proponía que la hipoxia, al igual que los venenos metabólicos, estimularía alCC a través de una disminución de los niveles de ATP. Ya en 1968 la hipótesis fue seriamen-te criticada sobre la base de que a las PO2 que el CC responde, la cadena respiratoria no esta-ría inhibida en absoluto por déficit de O2, y entonces los niveles de ATP no disminuirían.Estos extremos fueron verificados experimentalmente por nuestro laboratorio al demostrarque los desacoplantes, por un lado, y la hipoxia, por otro, eran capaces de activar la libera-ción de DA y la actividad en el NSC sin modificar los niveles de ATP. A pesar de estoshechos la literatura está salpicada de artículos en los que es recurrente la idea de las mito-condrias como sensores de la PO2, pero con puntos de vista encontrados y sin datos experi-mentales sólidos (18,19). Recientemente Peers y colaboradores, (39) han encontrado que ennormoxia la hemoxigenasa-2 genera CO que activa al maxi-K, un canal de K+ sensible a lahipoxia en las CQ de rata. En hipoxia la actividad de la enzima disminuye, debido a la dis-minución de la PO2, por lo que el maxi-K tiende a inhibirse. Esta inhibición más la produ-cida por la propia hipoxia conduciría a la inhibición global del maxi-K que se observa enexperimentos en célula intacta o en whole-cell.

Mecanismo(s) de acoplamiento. El desconocimiento de la naturaleza del sensor de O2 hacedifícil buscar el mecanismo de acoplamiento entre dicho sensor y los canales de K+ sensiblesa O2. En los dos modelos alternativos, en los que se atribuye un papel principal a los ROS,el mecanismo de acoplamiento es sencillo de entender: cambio en la relación entre grupossulfhidrilos libres y puentes disulfuro (Prot-SH/Prot-S-S) de los canales de K+ que promove-rían los cambios cinéticos antes descritos. Sin embargo parece muy poco probable que estemecanismo tenga un significado fisiológico ya que el CO, que desde luego es incapaz dereducir u oxidar ninguna molécula en condiciones normales de temperatura y presión, revier-te el efecto de la falta de O2 (PCO ~70 a 140 mmHg y PO2 ~30 mmHg). De otro lado, se hademostrado que la reducción de canales iónicos y la sensibilidad al O2 son cosas distintas.Así por ejemplo en células HEK transfectadas con canales de K+ de la familia shaker,shaker/β1.2 y Kv4.2/β1.2, el ditiotreitol disminuyó la corriente de los tres sistemas y la hipo-xia sólo inhibió al último de ellos (40). Además, Riesco-Fagundo et al. (35) demostraron queel ditiotreitol aumenta la probabilidad de apertura del BK y la hipoxia lo disminuye. Así puesel estado redox de los canales no parece estar involucrado en la iniciación de la cascada detransducción, lo que no excluye que pueda jugar un papel modulador de la misma.

Ya hemos mencionado que si el sensor es realmente una hemoproteína, el mecanismo deacoplamiento sería alostérico: la reorganización intramolecular del sensor al desaturarse por


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la disminución del O2 produciría cambios en la disposición espacial del mismo (tal comoocurre en la hemoglobina al desaturarse) que conducirían al cierre o que dificultarían laapertura de los canales de K+ sensibles a la PO2. Si las mitocondrias (o alguno de sus com-ponentes moleculares) fueran los sensores no sabemos qué señal producirían para modificarla cinética de los canales de K+. Sin embargo, sea cual fuere el mecanismo, parece que lassubunidades β reguladoras de los canales de K+ serían necesarias para el acoplamiento entreel mecanismo de detección o sensor(s) de O2 y la subunidad conductora de los canales deK+. En efecto, en sistemas de transfección las corrientes de K+ sólo son sensibles a la hipo-xia si se cotransfectan las subunidades α con subunidades reguladoras o si la transfecciónse hace a tipos celulares que expresan dichas subunidades β. En otras palabras, las subuni-dades β interaccionarían con el presunto sensor hemoproteico de O2 o serían los componen-tes de los canales de K+ que reaccionan con los ROS (o el glutation) o con la señal origina-da en las mitocondrias. Esta misma idea es apoyada por datos recientes de Hartness et al.(41), que encuentran que la hipoxia crónica, que se acompaña de sensibilización de las res-puestas a la hipoxia, produce un aumento de expresión de subunidades β y de su colocali-zación con las subunidades α de los canales de K+ sensibles a hipoxia. Sin embargo, en unestudio muy reciente (42) se ha demostrado que una variante de la subunidad α ó conduc-tora del maxi-K+ generada por splicing alternativo posee sensibilidad intrínseca a la hipoxiasin la necesidad de cooperación de las subunidades β. Habremos de esperar unos pocosmeses (años) a ver qué variante es la que se expresa en las CQ.

Identidad molecular del canal de K+ sensible a la PO2. Este aspecto es de granimportancia para entender la transducción hipóxica. El primer canal de K+ sensible a laPO2, descrito por nosotros en células quimiorreceptoras de conejo, es voltaje depen-diente y tiene un umbral macroscópico de activación en torno a -40 mV (43-45), gene-rando una corriente que se inactiva con el tiempo; dado que el potencial de membrana(Em) de las CQ oscila entre -50 y -60 mV, el dilema era evidente: si los canales de K+

sensibles a O2 están cerrados, en condiciones de normoxia (Em = -50, -60 mV), la hipo-xia no podría disminuir su probabilidad de apertura. La situación era similar en CQ derata en las que el primer canal sensible a la PO2 descrito fue el BK, canal de K+ depen-diente de Ca2+; en reposo (en normoxia) la [Ca2+]i es bajo, en el rango nanomolar y elEm negativo por lo que el BK estaría igualmente cerrado y la disminución de la PO2tampoco podría disminuir la Po del BK. En otras palabras, ninguno de los dos canalesdescritos con sensibilidad a la hipoxia parecía, en términos macroscópicos, contribuir almantenimiento del Em en reposo (normoxia) y por tanto no podían alterarlo. Los argu-mentos que se han utilizado para defender el modelo de membrana (ver Figura 7) sonde doble naturaleza: o bien que la probabilidad de apertura de los canales de K+ al Emnormóxico fuera, aunque muy baja, distinta de cero, o bien que las células presentaranactividad eléctrica espontánea. En ambos casos, la inhibición de los canales de K+ porla hipoxia sí que podría regular la cinética de activación de los canales dependientes devoltaje y de los dependientes de Ca2+, y por tanto la entrada de Ca2+.

Dos hallazgos recientes parecen resolver esta problemática. El primer hallazgo se realizóen células quimiorreceptoras de rata. En esta especie, varios autores habían encontradoque el TEA (hasta 20 mM) y la caribdotoxina (20 nM), solos o en combinación con hasta

5 mM de 4-aminopiridina, no modificaban en condiciones de normoxia ni el Em, ni losniveles de Ca2+ de las células quimiorreceptoras aisladas, ni la liberación de DA, ni lasdescargas en el NSC en CC intactos; tampoco afectaban la liberación de DA o la activi-dad en el NSC evocada por la hipoxia. Las conclusiones de estos estudios eran obvias: loscanales de K+ dependientes de Ca2+ (BK) no tienen nada que ver con la respuesta de lascélulas quimiorreceptoras a la hipoxia. Sin embargo, Buckler (46) hizo un hallazgo adi-cional: las células quimiorreceptoras de rata poseen una corriente leaky, voltaje indepen-diente que es inhibida por la hipoxia de forma reversible. Posteriormente identificó alcanal que lleva dicha corriente como el TASK-1, aunque también podrían contribuir otroscanales de la misma familia. Es importante señalar que la sensibilidad a la hipoxia deestos canales leaky, evidente en registros en cell-attached, se pierde al escindir los parchesde membrana y pasar a registrar en configuración inside-out. En suma, los hallazgos deBuckler han resuelto un problema, pero han arrojado sombras sobre otros aspectos queparecían resueltos, tal como la sensibilidad intrínseca de la membrana celular a la hipoxia(ver más arriba). El segundo hallazgo se realizó en células quimiorreceptoras de conejo.En células quimiorreceptoras de conejo con dominantes negativos para canales de la fami-lia shaker (Kv1) o shal (Kv4) obtenidas por transferencia adenoviral de los correspondien-tes genes mutados, se ha encontrado en nuestro laboratorio que sólo las células nulas parala familia Kv4 estaban despolarizadas en condiciones de normoxia y no se despolarizabanni por la hipoxia ni por las 4-aminopiridinas, indicando que estos canales (y no los Kv1)contribuyen al mantenimiento del Em y son responsables de la despolarización producidapor la hipoxia. En experimentos más recientes utilizando una combinación de técnicaselectrofisiológicas, microfluorometría con imagen para Ca2+, RT-PCR, inmunocitoquími-ca e hibridación in situ, se han confirmado las observaciones previas, al verificarse laexpresión de subunidades Kv4.1 y Kv4.3 en todas las células quimiorreceptoras, TH-posi-tivas. Además, se encontró que un número importante de células, sino todas, co-expresansubunidades Kv3.4, que también sustentan corrientes transitorias.

Datos muy recientes de nuestro laboratorio indican, que en efecto, ninguno de los inhi-bidores del BK (TEA e Iberiotoxina) afectan ni a la liberación basal de DA ni a la indu-cida por la hipoxia en el CC intacto, ni a los niveles basales de Ca2+ ni a los aumentosde Ca2+ inducidos por la hipoxia en células aisladas. Pero, ¿cómo explicar que la inhibi-ción farmacológica de los canales de K+, en concreto el BK, cuyo función principal esrepolarizar las células no afecta la respuesta a la hipoxia, cuando sabemos que las célu-las generan potenciales de acción? La única posibilidad que se nos ocurre es que los blo-queantes no afectan la respuesta a la hipoxia porque los canales sensibles están total ocasi totalmente inhibidos por la hipoxia a pesar de que en los registros en whole-cell lasinhibiciones encontradas nunca superen el 40-50%. Estas consideraciones llevaron abuscar un estímulo que activara las células sin inhibir al BK. Se eligió dinitrofenol(DNP) porque no se conoce que tenga efecto sobre las corrientes de K+ dependientes devoltaje. Pues bien, el TEA y la iberiotoxina potencian la liberación de DA y el aumentode Ca2+ intracelular producido por DNP en CC intacto. En experimentos muy recientes(Gomez-Niño, Obeso, Lopez-Lopez & Gonzalez), han confirmado la premisa de losexperimentos descritos, al demostrar que en efecto el DNP no inhibe el BK en experi-mentos de patch-clamp en parches aislados.


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En suma, pensamos que el modelo de membrana propuesto en la Figura 7 se ajusta, aunquecon alguna laguna, a las observaciones experimentales macroscópicas y es capaz de acomo-dar un número muy importante de las observaciones existentes a nivel celular y molecular.

b) Estímulos ácido-hipercápnicos

Ya hemos descrito que el estímulo eficaz para las células quimiorreceptoras es el aumentointracelular de la [H+]. ¿Cómo un aumento de la [H+]i es capaz de activar las células?Nuestro laboratorio propuso un modelo de transducción del estímulo ácido en el CC deconejo en el que el aumento de la [H+] intracelulares activaría el intercambiador Na+/H+ conel consiguiente aumento de Na+ intracelular; a su vez este aumento de Na+ intracelular acti-varía el intercambiador Na+/Ca2+ que funcionando en modo reverso introduciría Ca2+ en elinterior de las células, promoviendo la liberación de neurotransmisores (47).

Trabajando en células quimiorreceptoras de CC de rata, Buckler and Vaughan-Jones (48)encuentran que los estímulos ácidos, al igual que la hipoxia, despolarizan las células ygeneran potenciales de acción, que deben ser potenciales de Ca2+, porque las células qui-miorreceptores, de rata parece que no poseen canales de Na+. La amplitud de la despo-larización y de las ráfagas de potenciales de acción, así como los aumentos de [Ca2+]iproducidos por los estímulos ácidos en las células quimiorreceptoras son comparables alas producidas por la hipoxia (49). De otro lado, el maxi-K+ es muy sensible a la acidi-ficación intracelular y el TASK-1 es sensible al pH extracelular. Estudios muy recientesde nuestro laboratorio (50) realizados en células quimiorreceptoras de conejo han confir-mado que los estímulos ácidos despolarizan las células también en esta especie animal,promoviendo la activación de canales de Ca2+ voltaje dependientes y exocitosis de neu-rotransmisores. En suma, la transducción del estímulo ácido tiene las mismas luces ysombras que la del estímulo hipóxico.

4.2. Neurotransmisión en el cuerpo carotídeo

La idea de neurotransmisión entre las células quimiorreceptoras y las terminacionesnerviosas del NSC fue avanzada por De Castro (1) al definir el CC como un órgano sen-sorial. El único neurotransmisor considerado hasta finales de 1950 fue la ACh. Fueronmuchos los autores (38) que demostraron que la ACh y agentes colinesterásicos eranexcitatorios para la actividad en el NSC. Eyzaguirre y colaboradores en una serie deartículos compilados en Eyzaguirre y Zapata (51) proporcionaron un fuerte empuje a lallamada teoría colinérgica al demostrar entre otras cosas que el CC de gato conteníaACh y que ésta se liberaba en respuesta a la estimulación hipóxica. Sin embargo losestudios farmacológicos no consiguieron demostrar que la inhibición de la transmisióncolinérgica con bloqueantes nicotínicos y muscarínicos suprimiera la actividad quimio-rreceptora generada por los estímulos naturales. Finalmente, en estudios muy recientes,Gauda et al. (52) han demostrado que las células quimiorreceptoras no expresan colina-cetiltransferasa, que se localiza exclusivamente en células ganglionares intraglómicas,por lo que no puede ser el neurotransmisor entre CQ y terminaciones sensoriales al noencontrarse en el elemento presináptico.

En el año 1957, Lever y Boyd (53) demostraban la presencia en las células quimiorrecep-toras de vesículas de núcleo denso comparables a los de las células cromafines de la médu-la adrenal, y proponían que tal vez se debiera a que las CA fueran los neurotransmisores.A este artículo pionero siguieron multitud de estudios nuestros que caracterizaron los enzi-mas involucrados en la síntesis de CA, el proceso de síntesis de CA en normoxia e hipoxiay la liberación de CA en respuesta a la hipoxia (21,30). La problemática con las CA comoposibles neurotransmisores en la unión célula glómica-terminaciones sensoriales del NSCes que las CA exógenas no siempre mimetizan los efectos de los estímulos naturales: envez de estimular como la hipoxia, con frecuencia inhiben las descargas en el NSC o la ven-tilación y los bloqueantes catecolaminérgicos en vez de inhibir la actividad quimiorrecep-tora con frecuencia la aumentan. Además de la presencia de serotonina en el CC, demos-trada por Chiocchio et al. (54), y cuyo significado funcional es dudoso, existe evidenciabioquímica e inmunocitoquímica de la existencia de un número importante de neuropépti-dos. Aunque existen observaciones experimentales respecto a acciones concretas de uno uotro péptido, el significado funcional general de los neuropéptidos en el CC, ya sea comomoduladores de la función de las células glómicas o de la transmisión sináptica o como fac-tores tróficos a largo plazo, no está bien definida (55). Cabe destacar a la sustancia P porla gran atención que ha recibido. La ausencia de mRNA que codifique para este neuropép-tido en las células quimiorreceptoras le excluye como neurotransmisor primario, pero muybien pudiera ser que la liberación de sustancia P de las terminaciones sensoriales, donde esmuy abundante, fuera capaz de modular la actividad quimiorreceptora. Los péptidos opioi-des, presentes en las células quimiorreceptoras, son inhibitorios tanto de la actividad en elNSC como de la ventilación (20,21), y al menos parte de sus acciones las ejercen vía recep-tores presinápticos ya que son capaces de inhibir la respuesta secretora de las células qui-miorreceptoras frente gran variedad de estímulos.

Recientemente Nurse y cols han desarrollado una preparación de co-cultivo de células qui-miorreceptoras y de neuronas del ganglio petroso que forman sinapsis funcionales, de talforma que registrando en las neuronas tras formar las sinapsis, y no antes, es posible obser-var actividad espontánea y un aumento de descargas en respuesta a la hipoxia que es blo-queado por una mezcla de bloqueantes nicotínicos (mecamilamina) y purinérgicos (surami-na), concluyendo que la transmisión en la sinapsis célula quimiorreceptora-terminación sen-sorial, al menos en el medio artificial que supone el cultivo, es una cotransmisión nicotíni-ca y purinérgica. Los receptores purinérgicos responsables de la cotransmisión en el CCserían receptores P2X2 y P2X3 (ya sea como homo o como heterorreceptores), cuya expre-sión se solapa muy frecuentemente en las mismas neuronas del ganglio petroso y en las ter-minaciones nerviosas del NSC a nivel intraglómico. Ya hemos discutido más arriba que lascélulas quimiorreceptoras no expresan colinacetiltransferasa in vivo, por lo que el rasgocolinérgico sería una adquisición del medio de cultivo (52). Tampoco el papel del ATP estálibre de sospecha. Los trabajos clásicos de farmacología no apoyan al ATP como neurotrans-misor (56,57). Los primeros autores encuentran que mientras que el ATP y la adenosinaaumentan la actividad en el NSC del gato, con curvas dosis respuestas superponibles, losanálogos no hidrolizables de ATP la disminuyen, concluyendo que la estimulación produci-da por el ATP estaría mediada por la adenosina liberada tras la hidrólisis del nucleótido. Porsu parte Spergel y Lahiri (57) encuentran que la infusión sostenida de ATP induce una acti-


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vación de las descargas en el NSC seguida por una desensibilización y desaparición de larespuesta, mientras que la misma maniobra no afectó a la respuesta inducida por la hipoxia:si el ATP fuera un mediador importante de la respuesta hipóxica, ésta debería ser atenuadapor la infusión previa de ATP. Sin embargo, en estudios muy recientes, Rong et al. (58) ySpyer et al. (59) encuentran que ratones knockout para receptores purinérgicos del tipoP2X2 son incapaces de responder a la hipoxia, mientras que responden a la hipercapnia (larespuesta es mediada en más de un 50% por los quimiorreceptores centrales); además, regis-tros in vitro de la actividad en el NSC demuestran que los CC son incapaces de generar acti-vidad eléctrica frente a la hipoxia en las fibras del NSC. La conclusión sería que el ATP esel neurotransmisor principal en esta sinapsis sensorial y que el resto de neurotransmisoresson co-transmisores secundarios con capacidad para modular la actividad tanto a nivel pre-sináptico como postsináptico. Sin embargo, experimentos muy recientes del laboratorio deFidone realizados en rata (60) dan al ATP una responsabilidad de en torno al 50% de la acti-vidad registrada en el NSC en respuesta a la hipoxia. En este sentido nuestro laboratorio haencontrado que en la rata la adenosina sería el responsable del otro 50% de la actividad, yaque inhibidores no específicos de receptores de adenosina, como la cafeína, disminuyen enese porcentaje la actividad eléctrica generada por la hipoxia. Una disección farmacológicadel efecto de la cafeína indica que ésta actúa en receptores del subtipo A2A y A2B; ponien-do las cosas en forma directa diríamos que la adenosina liberada endógenamente es respon-sable del 50% de la actividad generada por la hipoxia (61).

Tras esta visión sucinta vamos a referirnos a un aspecto de la neurotransmisión que consi-deramos de gran interés. La liberación de DA y NE ha sido sugerida por múltiples estudiosin vivo, al demostrar una disminución de DA y/o NE en el CC asociada a un aumento delturnover de las mismas tras un episodio agudo de hipoxia. Sin embargo, han sido los labo-ratorios de Fidone y el nuestro propio los que han caracterizado más en detalle, la liberaciónde CA en relación con multitud de estímulos, utilizando métodos radioisotópicos y voltamé-tricos. La primera medida directa de liberación de CA por la hipoxia fue obtenida en CC deconejo por Gonzalez y Fidone (31) y en una serie de estudios posteriores se cuantificó larelación entre la intensidad de la hipoxia, la actividad en el NSC y la cantidad de CA libe-rada en la misma especie, demostrando además que la CA liberada era DA. Los estudios sehicieron extensivos a otras especies tales como el gato, la rata, la ternera y el ratón. Ha habi-do otros laboratorios que han comprobado igualmente la liberación en rata, en conejo y engato. La liberación de DA frente a los estímulos ácidos ha sido caracterizada por nosotrostambién, y determinamos la relación entre intensidad de estímulo, actividad en el NSC y lacantidad de CA liberada. Para estímulos farmacológicos también hemos establecido esarelación entre concentración del agente estimulante, liberación de DA y aumento de activi-dad en el NSC tanto en gato como en conejo (55). También hicimos la primera demostra-ción cuantitativa de liberación de DA en células en cultivo, y posteriormente el grupo deLopez-Barneo y de Peers lo verificaron en célula única con técnicas voltamétricas y ampe-rómétricas y en células identificadas en una preparación de cortes de CC. La liberación deCA en el CC intacto o células quimiorreceptoras aisladas trasciende a la neurotransmisiónsensu stricto, ya que es un parámetro que se utiliza como índice de la activación de las célu-las quimiorreceptoras: no existe en nuestro conocimiento ningún estímulo para el CC queno aumente la liberación de CA y además existe una correlación razonable entre intensidad

de estimulación y aumento de liberación de DA y de frecuencia de potenciales de acción enel NSC frente a múltiples estímulos (Figura 8).

Sin embargo, existen dos estudios de Donnelly (62,63) en los que muestra que frente a esti-mulación repetida o en animales reserpinizados tal paralelismo se rompe: la liberación deDA disminuye con cada nuevo estímulo pero la frecuencia de descargas en el NSC se man-tiene esencialmente constante. Hay que destacar que éste es el patrón normal de conductade los sistemas catecolaminérgicos a la estimulación repetida y a la reserpinización (64-66).Finalmente, Iturriaga et al. (67), aún cuando se observa el paralelismo antes mencionado, losautores dicen obtener una disociación temporal entre liberación de DA y actividad en elNSC, en el sentido que la última precedería a la primera. Con técnicas voltamétricas idénti-cas Buerk et al. (68) llegaron a la conclusión opuesta. Además la experiencia de este labo-ratorio (Dr. R. Rigual, comunicación personal) demuestra que el establecimiento de la rela-ción temporal con técnicas voltamétricas es imposible de hacer con fiabilidad, ya que depen-de de dónde, en el espesor del CC, se implante el electrodo de fibra de carbono para regis-trar liberación de CA, y dónde tenga su origen la unidad quimiorreceptora del NSC que seestá registrando. Ambos localizaciones son incontrolables experimentalmente.

Agradecimientos

Subvencionado por la DGICYT (Proyecto BFU2004-06394), por el ICiii (RED Respira, RTICC03/011 y Proyecto PI042462) y por la JCyL Proyectos VA011C05 y VA106A05.


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Figura 8. Relación entre la liberación de DA y la actividad eléctrica en el NSC evocadas por distin-tos estímulos. La Figura muestra sólo una intensidad de estimulación para cada estímulo, pero en losestudios originales se realizaron curvas con distintas intensidades de estimulación en todos los casos.

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CAPÍTULO 3

EVALUACIÓN DEL PATRÓNRESPIRATORIO Y DEL IMPULSOINSPIRATORIO CENTRAL

NEUS SALORD Y PERE CASÁN

Departamento de Neumología. Hospital de la Santa Creu i de Sant Pau Facultad de Medicina. UAB. Barcelona

Av. Sant Antoni M Claret 167, 08025.Barcelona.Fax: 93 556 56 01

Neus Salord: [email protected].

PALABRAS CLAVE:

Control ventilatorio, Patrón ventilatorio, Impulso inspiratorio, Respuesta a la hipoxia,Respuesta a la hipercapnia, Respuesta a cargas mecánicas.

EVALUACIÓN DEL PATRÓN RESPIRATORIO Y DEL IMPULSO INSPIRATORIO CENTRAL

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1. Introducción

2. Patrón respiratorio

3. Métodos de medición

4. Impulso inspiratorio

4.1. Mediciones del impulso inspiratorio

4.2. Determinaciones ante diferentes estímulos

4.3. Respuesta ventilatoria a la hipercapnia y a la hipoxia

4.4. Respuesta ventilatoria a la carga mecánica

4.5. Prueba del tiempo de apnea o “Breath holding Time”

5. Conclusión

6. Bibliografía

1. INTRODUCCIÓN

La ventilación es el resultado de una compleja interacción de diferentes estímulos neurona-les, químicos, musculares y mecánicos que tienen como objetivo último el mantenimientode un equilibrio gaseoso y ácido-base ante las diferentes demandas metabólicas y activida-des de la vida diaria.

Para la correcta medida e interpretación del control de la respiración es imprescindiblerecordar, como se ha desarrollado en capítulos anteriores, el circuito que configura el con-trol ventilatorio. Aunque no se puede localizar con precisión, éste se puede esquematizar encuatro componentes (figura 1), el control voluntario, el reflejo o automático, el químico y elcontrol mecánico.


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Figura 1. Esquema del Sistema de Control Ventilatorio.


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Control voluntario: la respiración está influenciada por aspectos del comportamiento queinterfieren en el patrón ventilatorio y que lo modifican durante el habla, las emociones, esta-dos de vigilia-sueño y actividades diarias. Los centros reguladores están ubicados en el cór-tex parietofrontal y motor así como en áreas subcorticales y se proyectan mediante diferen-tes vías sobre los centros pontomedulares (1).

El control reflejo o automático: está configurado por diversos grupos neuronales situa-dos en la protuberancia, en el bulbo raquídeo y en las porciones superiores de la médulaespinal. En la protuberancia se halla el núcleo parabrachialis y núcleo fusiforme deKölliker (también llamado clásicamente núcleo apnéustico), a nivel del bulbo raquídeoestán los núcleos respiratorios ventrales y dorsales y el Núcleo del Tracto Solitario (2).Estos grupos determinan conjuntamente, a través de neuronas exitatorias e inhibitorias, laritmicidad del patrón respiratorio, integrando a su vez estímulos procedentes de los recep-tores periférios y de los centros volicionales (3).

Control químico: los cambios producidos como consecuencia de la respiración, reflejados enlas presiones parciales de los gases y del equilibrio ácido-base, se detectan en la periferia a tra-vés del cuerpo carotídeo que responde principalmente a los cambios en pO2, pCO2 e H+ y delos cuerpos aórticos que responden a CO2 e H+ (4). Existen adicionalmente en los núcleos ven-trolaterales medulares neuronas con capacidad de respuesta a los cambios de H+ y CO2 (5,6).

Finalmente, a través de los receptores mecánicos, formados por receptores propioceptivos ymecanoreceptores de la pared torácica y del diafragma así como los receptores de estira-miento de adaptación lenta del parénquima pulmonar, se da respuesta a cambios físicos pro-vocados en diversas condiciones fisiopatológicas, impulsos que trasmitidos a través de lamédula espinal y del nervio vago alcanzan los centros respiratorios. Por otro lado, las agre-siones agudas de la vía aérea o del parénquima pulmonar estimulan a los receptores de esti-ramiento de adaptación rápida de la vía aérea y los receptores “J” del parénquima pulmonarque actúan a través del nervio vago (1).

La función primordial de los pulmones, el intercambio de gases, es fácilmente objetivablemediante una simple determinación de las presiones parciales de O2 y CO2 en la sangrearterial. Un aumento de la presión parcial de CO2 por encima de 45 mmHg en reposo, indi-ca la alteración de dicho equilibrio y se entiende como un fracaso ventilatorio. En la prác-tica clínica diaria es habitual interpretar los cambios en los gases sanguíneos en términosde cambios funcionales y estructurales del aparato respiratorio. Sin embargo, para el estu-dio de los mecanismos de producción del fracaso ventilatorio, son necesarias diferentespruebas que nos ayuden a entender las vías fisiopatológicas que han conducido al pacien-te a la pérdida de dicho equilibrio.

Aunque no se conocen por completo los diferentes aspectos neuroanatómicos y neurofisio-lógicos que controlan la ventilación, a lo largo de las últimas décadas se han desarrolladodiversos métodos no invasivos que aplicados a la clínica, nos permiten entender y definir unamplio rango de alteraciones ventilatorias. Dichos métodos se han basado en el estudio dela respuesta ventilatoria ante diferentes estímulos, varias mezclas gaseosas o cargas inspira-

torias, que aplicadas durante un período determinado de tiempo, geralmente unos pocosminutos, intentan extrapolar como se comporta el control ventilatorio en períodos prolonga-dos. Hay que tener en cuenta este hecho, ya que la exposición prolongada a diferentes estí-mulos puede dar efectos contradictorios a los producidos en períodos cortos (6).

A lo largo de este capítulo nos centraremos en el análisis de las diferentes técnicas para elestudio del control de la respiración través del conocimiento del patrón ventilatorio y delimpulso respiratorio central, así como en su interpretación.

2. PATRÓN RESPIRATORIO

El ciclo respiratorio consiste en una fase de incremento del volumen pulmonar, la inspira-ción y otra de descenso, la espiración. Este hecho se puede definir por el volumen despla-zado o circulante (VT) y el tiempo, que se clasifica por la duración de la inspiración (TI),duración de la espiración (TE) y la duración total del ciclo (TTOT). Habitualmente se defineel patrón ventilatorio por el volumen circulante (VT) y la frecuencia respiratoria (f).

Aunque se trata de una medición útil y sencilla, esta definición no permite conocer los meca-nismos que afectan al VT y a la f. El volumen circulante puede verse alterado por el aumen-to del flujo inspiratorio o por el cambio en el TI o por ambos. Variables que pueden ser con-troladas independientemente por diferentes vías reflejas y estímulos de los quimiorrecepto-res. Por ello es útil desglosar el ciclo respiratorio en dos conceptos, como el resultado delimpulso inspiratorio, también conocido en terminologia anglosajona como el “driving” ypor el componente cronológico o “timing”. De esta manera podemos desarrollar la anteriorfórmula de la siguiente manera:

donde el flujo inspiratorio medio (VT/ TI) es el índice de intensidad del impulso respira-torio y TI/ TTOT representa la cronología, definida por la fracción inspiratoria del ciclorespiratorio (8,9,10).

Aunque cada uno de estos eventos está determinado por un estímulo neuronal, el primero deellos determina la intensidad del impulso y el segundo su cronología. En general al exponeral aparato respiratorio a un estímulo externo, este responde modificando el flujo inspirato-rio medio, sin embargo, este es el resultado de una cadena de eventos. Los centros respira-torios estimulan a los músculos respiratorios, que movilizan la caja torácica, a su vez ésta alos pulmones y finalmente los pulmones movilizan el gas favoreciendo su intercambio a tra-vés de la membrana alveolo-capilar. Por ello la medición del patrón ventilatorio estaráinfluenciada por múltiples factores que afectan a la mecánica pulmonar. En este sentido lamedición de la presión de oclusión de la vía aérea en los primeros 100 milisegundos, que se


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desarrollará más adelante en este capítulo, puede reflejar en este corto período de tiempo, elpatrón que siguen los impulsos generados por el nervio frénico evitando, en parte, las inter-ferencias de la mecánica del aparato respiratorio.

3. MÉTODOS DE MEDICIÓN

La medición del patrón ventilatorio puede realizarse directamente utilizando un saco deDouglas, a través del cálculo de la integración de una señal de flujo, empleando un sensor ala altura de la boca o un analizador de gases. Existen diferentes técnicas que se pueden sepa-rar entre las que utilizan boquillas para la realización de medidas a nivel de la vía aérea ylas técnicas sin boquilla, presentado cada una de ellas diferentes ventajas e inconvenientes.

En la figura 2 se describe un ejemplo de la técnica llevada a cabo con boquilla. Se une laboquilla acoplada a una válvula unidireccional, como una válvula en “Y” de Collins, unidaen la parte inspiratoria a un neumotacógrafo y su vez este a un transductor de presión. Laseñal eléctrica de presión del transductor será almacenada como flujo inspiratorio y podráamplificarse. A su vez la señal se integrará en volumen. Es importante intentar conseguir elmínimo espacio muerto para evitar así la reinhalación de CO2 (11). Será básica la correctacalibración tanto del nematocógrafo como del transductor de presión. Para la correcta reali-zación de la medición es importante que el paciente se encuentre confortable, puede estar enposición sentado o supino, la boquilla debe encontrarse a la altura adecuada y es aconseja-ble un periodo de adaptación de unos 3-5 minutos. A este sistema se pueden añadir toda unaserie de determinaciones como la de la concentración espiratoria de CO2 (End Tidal CO2)

Figura 2. Circuito para la medición del patrón ventilatorio.

insertando un analizador de CO2 y/o O2 en la boquilla y añadiendo un saco de Douglas enla porción espiratoria de la válvula de Collins. Esto permitiría la medición del VO2 y VCO2así como el cociente respiratorio (R) (12).

La ventaja de la medición con la boquilla, es la precisión de las medidas, así como la posi-bilidad de añadir la medida de la presión de oclusión de la vía aérea. Sin embargo, hay quetener en cuenta que esta técnica tiene la desventaja de alterar, por el hecho de respirar conla boquilla, el patrón ventilatorio en reposo del individuo. Se han descrito cambios delpatrón ventilatorio definidos como el aumento del VT y el descenso de la frecuencia respi-ratoria por el uso de una simple boquilla o unas pinzas nasales (13).

Por este motivo, se han desarrollado otras técnicas mediante mascarillas faciales, que aun-que tienen el inconveniente de posibles fugas, pretenden interferir en menor medida en elpatrón ventilatorio espontáneo del sujeto a estudio. Los efectos de la máscara sobre el patrónventilatorio, no obstante, han sido poco estudiados (13,14).

Para la medición del patrón ventilatorio se han utilizado otras técnicas como la magnetome-tría, que analiza el patrón ventilatorio a través de los cambios del volumen torácico y la fre-cuencia respiratoria mediante la medición de los movimientos de la pared torácica y abdo-minal (15,16). En el mismo sentido la pletismografia de inducción, utiliza transductoresexpandibles formados por dos coils de teflón unidos a bandas elásticas, colocados alrededorde la caja torácica y el abdomen. Se calculan los cambios del área transversal a través de lamodificación de la situación que producen en los coils los movimientos torácicos y abdomi-nales, calculando a partir de estos los cambios volumétricos (17,18,19). La utilización depletismografía optoelectrónica puede ser una alternativa no invasiva para la medición delpatrón ventilatorio (20,21). Esta técnica consiste en la colocación de 4 cámaras alrededor delsujeto a estudio, con las que se recoge el desplazamiento de marcadores de posición dispues-tos en su caja torácica y abdomen. Las coordenadas de dichos marcadores se utilizan paraextrapolar el volumen de un poliedro y a través de una serie de fórmulas geométricas sepuede calcular el volumen de cada tetraedro en que se divide el poliedro total. De la sumade los volúmenes de cada unidad se obtendrá el volumen total desplazado.

La utilización de estas técnicas sin emplear una boquilla tiene la ventaja de interferir enmenor medida en el patrón ventilatorio. En su contra, la compleja calibración en muchasocasiones influenciada por los cambios posturales, la menor precisión y el inconvenienteañadido de no poder aplicar simultániamente la medida de la presión de oclusión de la víaaérea y una mayor dificultad para aplicar diferentes estímulos provocados por la inhalaciónde diferentes mezclas gaseosas. Los valores de referencia obtenidos en el patrón ventilato-rio dependerán de la técnica utilizada.

4. IMPULSO INSPIRATORIO

La definición del impulso respiratorio es un concepto artificial, creado para entender que a par-tir de la integración de toda una serie de señales periféricas, de receptores químicos y mecáni-cos, centrales (reflejas y voluntarias) se inicia una respuesta neuronal que tiene como objetivo


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mantener la ventilación alveolar. La actividad del conjunto de neuronas, excitatorias e inhibi-torias, que forman los centros respiratorios, no puede en la actualidad medirse directamente.Por este motivo se han creado toda una serie de pruebas indirectas para cuantificar el impulsorespiratorio, que se detallan en la tabla 1. Sin embargo, hay que tener en cuenta que son técni-cas no validables en humanos, como medidas reales del impulso neural.

4.1. Mediciones del impulso inspiratorio

La descarga del nervio frénico es una posible medida de dicho impulso. Su descarga moviliza alprincipal músculo inspiratorio, el diafragma. La medición del electromiograma (EMG) diafrag-mático nos permite valorar pues la activación eléctrica de este músculo, reflejo directo del impul-so neuronal a través del nervio frénico. Esta media requiere la colocación de los electrodos bipo-lares a través del esófago hasta alcanzar el nivel del diafragma. La señal del EMG es amplifica-da y requiere precisos filtros que neutralicen las múltiples interferencias como el electrocardio-grama. Para la realización de esta técnica se precisa una intensa colaboración del paciente, asícomo la experiencia de un técnico experto y se trata de un proceso con una complicada calibra-ción. Inicialmente, se realizaban medidas semicuantitativas del EMG diafragmático (22) poste-riormente Lopata et al desarrollaron las medidas del pico de actividad, que se refiere al picomedio de movimiento del EMG diafragmático y el índice medio de aumento de la actividad ins-piratoria, que se obtiene dividiendo el pico de actividad por el tiempo inspiratorio. Este grupodescribió que la curva de movimiento medio del diafragma, reflejaba el índice medio del impul-so neuronal y el reclutamiento de unidades musculares durante el esfuerzo respiratorio. Por otrolado, describieron que el pico de movimiento medio, que denotaba el pico de actividad inspira-toria alcanzada, podía ser un índice del umbral “desconector” de la inspiración. (23,24,25).

Una aproximación a esta técnica es la a colocación de electrodos a través de la piel para cap-tar el EMG diagragmático. Es menos precisa debido a las múltiples interferencias con los

Tabla 1. Métodos de medición del impulso neural.

MÉTODOS DE MEDICIÓN DEL IMPULSO NEURAL

1. Electromiograma diafragmático (EMGd):• Técnica a través de catéter esofágico.• Técnica con electrodos cutáneos.

2. Presión de oclusión de la vía aérea:• Medición de la presión de oclusión de la vía aérea en los primeros 100 ms

(P0.1)• Medición de la máxima deflección de la onda de presión diferencial en el pri-

mer 0,2 segundo de iniciarse el esfuerzo inspiratorio (dP/tmax).

3. Presión transdiafragmática (Pdi):• Catéter-balón esofágico y gástrico.• Catéter-balón esofágico

músculos intercostales, así como los cambios de postura de los electrodos con los movi-mientos respiratorios, lo que hace difícil su interpretación (26).

Otra aproximación a la valoración del impulso central es la medida de una acción que esconsecuencia de la señal neuronal. En una respiración normal la señal neuronal será conver-tida finalmente en presión o flujo. De este concepto deriva la medición de la presión de oclu-sión de la vía aérea (P0.1) desarrollada durante los años 70 (27,28,29,30,31,32). La P0.1consiste en la medición de la presión generada por los músculos inspiratorios contra la víaaérea cerrada al final de la espiración. Se mide a nivel de la boca en los primeros 100 mili-segundos (ms) del inicio de la inspiración con la vía aérea ocluida. La P 0.1 refleja la pre-sión inspiratoria disponible para iniciar la inspiración y esta medición se considera relativa-mente independiente de la mecánica pulmonar y del control volicional de la respiración.

Los valores de referencia de la P0.1 son 1,27 cm H2O con un coficiente de variación de50,6 % y la dP/dtmax és de 16,7 cm H2O por segundo, con un coeficiente de variación de36,2 % (28,29,30,31).

La medición de la presión de oclusión no está exenta de problemas técnicos cuando se aplicanen sujetos enfermos, ya que su valor depende del tamaño diafragmático y longitud de las fibrasmusculares en el momento de inicio de la inspiración. Es el caso de la EPOC, en que los enfer-mos tienen un diafragma aplanado, hecho que conlleva una disminución de la longitud del mús-culo, por lo que será incapaz de producir la misma presión en respuesta al mismo estímulo. Losvalores habituales en pacientes con EPOC se encuentran sobre 3 cm H2O, y en el caso de delpaciente EPOC agudizado o del paciente con distrés respiratorio pueden ser mayores de 10 cmH2O. De hecho, algunos estudios han demostrado que la elevación de la P0.1 por encima de 4-6 cm de H2O en el paciente con EPOC en curso de Ventilación Mecánica (VM) se asocia al fallode la extubación (33). En el estudio de pacientes con enfermedades neuromusculares, la p0.1basal suele hallarse más elevada, aunque la curva de la respuesta de la p0.1 frente al estímulo deCO2 está disminuida, lo que no se puede traducir en una disminución de la respuesta del centrorespiratorio en los pacientes con enfermedades que cursan con debilidad muscular (34,35).

El montaje necesario para la medida de la presión de oclusión es parecida al descrito anteriormen-te en la medida del patrón ventilatorio Hay que añadir un sistema de oclusión en la parte inspira-toria de la válvula en “Y “de Collins, así como un transductor de presión que grave y amplifiquela señal. La técnica consiste en producir una serie de oclusiones inspiratorias durante la ventila-ción. La válvula de oclusión se activa justo al final de la espiración, existen diferentes dispositi-vos manuales o eléctricos, de manera que al inicio de la inspiración la válvula se encuentra oclui-da. Una parte fundamental para esta medida es el hecho de que el sujeto no sea consciente delmomento en el que se efectúa la oclusión. Para ello el dispositivo de oclusión debe ser silenciosoy su activación debe realizarse fuera del campo de visión del sujeto, para evitar el mecanismo deaprendizaje y anticipación del sujeto a la oclusión. Las oclusiones se realizan a intervalos deter-minados. Se pueden utilizar dos tipos de medidas de la presión de oclusión: La P0.1 que es la pre-sión inspiratoria generada al final del primer 0.1 segundo desde el inicio del esfuerzo inspiratorio,que se refleja como la deflección negativa del trazo de la onda de presión. Otra mediada es ladP/dtmax que se refiere a la máxima deflección de la onda de presión diferencial en el primer 0,2


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segundo de iniciarse el esfuerzo inspiratorio. Las dos medidas son igualmente válidas como índi-ces del impulso inspiratorio neuromuscular, se describen en la figura 3 (28,30,31). En aquellos encasos que exista un bajo estímulo inspiratorio, en los que el inicio de la presión inspiratoria seríamás gradual, a veces es más difícil extrapolar la P0.1 y, además, en estos casos es más fácil el cál-culo de la dP/dtmax (36,37). Sin embargo, actualmente el uso de métodos de análisis informati-zados minimizan estos problemas que se hallaban en medidas más artesanales. Estas determina-ciones se repiten habitualmente unas 5-6 veces y se utiliza el valor medio.

Figura 3. Medición de la presión de oclusión de la vía aérea (P0.1) y la presión diferencial máximadP/dtmax.

Otra forma más directa pero más invasiva, es la utilización de un cateter-balón situado anivel del esófago y del estómago para la media de la presión transdiafragmàtica (Pdi), quese define como la diferencia entre la presión pleural (Ppl) y la presión abdominal (Pabd)y que a la práctica se mide utilizando la diferencia entre la presión esofágica (Pes) y lagástrica (Pga) (38,39).

4.2. Determinaciones ante diferentes estímulos

Con el objetivo de responder preguntas clínicas sobre el control ventilatorio en patologiasconcretas, durante los años 60 y 70 se desarrollaron técnicas que estudiaban la respuesta delaparato respiratorio a estímulos químicos y cargas mecánicas. Cuestiones como diferenciarlos pacientes con EPOC que desarrollaban hipoxia e hipercapnia frente a los que no desarro-llaban hipercapnia (40,41), impulsaron el desarrollo de sistemas de análisis ampliamenteestablecidos en la actualidad. En la tabla 2 se enumeran estímulos aplicados para el estudiodel patrón ventilatorio y el impulso inspiratorio.

4.3. Respuesta ventilatoria a la hipercapnia y a la hipoxia

Respuesta a la hipercapnia:

La respuesta ventilatoria a la hipercapnia se puede medir mediante la inhalación de una solaconcentración de CO2 o mediante su aumento progresivo. En el primer caso se utiliza un cir-cuito parecido al descrito anteriormente en la evaluación del patrón ventilatorio, añadiendo


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Tabla 2. Estudio del patrón ventilatorio y de la presión de oclusión de la vía aérea frente a estímulos.

ESTUDIO DEL PATRÓN VENTILATORIO Y DEL IMPULSO NEURALFRENTE A ESTÍMULOS

1. Estímulos químicos: mezclas gaseosas:• Hipercapnia:

• Medición a una concentración determinada.• Medición a una concentración creciente (Read 1967).

• Hipoxia:• Medición a una concentración determinada.• Medición a una concentración creciente (Rebuck and Campbell 1974).

2. Estímulos mecánicos: Respuesta cargas:• Cargas elásticas• Cargas resistivas• Cargas umbral.


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un saco de Douglas con una mezcla gaseosa que contiene una concentración determinada deCO2 (usualmente de un 5-8%) que se rellena continuametne de manera que se mantiene unaconcentración constante (42). Después de un periodo de 10-12 minutos en que se ha alcanza-do la estabilidad, se realizan las mediciones de volumen/minuto y la P0.1. De esta manera seobtienen resultados de la ventilación/minuto y de la presión de oclusión para una concentra-ción determinada. Este procedimiento puede repetirse con diversas concentraciones (44).

Sin embargo, el método de medida más extendido para valorar la respuesta del impulso ven-tilatorio al CO2 es el de la reinhalación, conocido en la terminología anglosajona como“rebreathing” aunque esta técnica fue desarrollada a lo largo de los años 50. El método másutilizado fue descrito por Read en 1967 (43).

En este sistema después de la medición basal del patrón ventilatorio y de la P0.1, se añadeuna concentración de CO2 y O2 determinada en la parte inspiratoria del circuito a través deuna bolsa de 5-10 litros de volumen, se cierra el circuito de manera que el sujeto reinhalauna mezcla gaseosa con alto contenido en oxígeno y en el que el contenido en CO2 vaaumentando respiración a respiración hasta llegar a una PCO2 de 60 o 70 mmHg. En todomomento se registra la concentración de CO2 en aire exhalado a nivel de la boca. Duranteel proceso se mide la presión de oclusión de la vía aérea, la ventilación minuto y el patrónventilatorio. Los datos se registran en volumen minuto en frente del aumento del CO2 exha-lado y en términos de presión por CO2 exhalado.

Respuesta a la hipoxia:

Para el estudio de la respuesta al estímulo hipóxico se pueden realizar mediciones con una con-centración fija de gas pobre en oxígeno o mediante un descenso progresivo del oxígeno de lamezcla gaseosa. En el primer caso el circuito es idéntico al descrito para la prueba con con-centración fija del CO2 para el estudio de la respuesta a la hipercapnia, usualmente se utilizanmezclas con una concentración del 10% de O2 y habitualmente se alcanza la estabilidad en lamuestra en un período inferior, de aproximadamente 2 minutos (44). Se monotoriza al pacien-te con un pulsioxímetro. Los resultados se registran mediante la saturación arterial de O2 (SO2)y la fracción inspirada de O2 frente a la presión de oclusión y al volumen/minuto. Una desven-taja de este método es el mantenimiento de la isocapnia, será importante monotorizar en todomomento el CO2 exhalado y realizar ajustes en la mezcla gaseosa.

En la respuesta a la hipoxia progresiva, existe una técnica ampliamente establecida diseña-da por Rebuck y Campbell en 1974 (45), el circuito es idéntico al descrito en la respuestaprogresiva a la hipercapnia, pero en este caso se añade al circuito un absorbente de CO2 conuna bomba de flujo variable, con la finalidad de manener la isocapnia, para ello se monoto-rizará el CO2 exhalado y se ajustará el flujo de la bomba para mantener el nivel de CO2constante. Por otro lado la mezcla de gas inhalada será de aire, de manera que respiración arespiración se conseguirá un descenso progresivo de PO2 en condiciones de isocapnia. Losresultados se registraran con la SO2 y la fraccion inspirada de O2 versus la ventilación minu-to y la presión de oclusión.

4.4. Respuesta ventilatoria a la carga mecánica

Con el objetivo de imitar situaciones similares a las que ocurren en la fisiopatologia deenfermedad respiratoria, se desarrollaron una serie de pruebas en que se somete al aparatorespiratorio a una carga mecánica encaminada a estimular a los mecanoreceptores y se estu-dia su respuesta frente estímulos químicos o se compara con un estado basal. Se puedesometer al aparato respiratorio a diferentes tipos de cargas: resistivas, elásticas y de umbral.Las cargas resistivas consisten en aumentar la presión para un flujo dado, las cargas elásti-cas consisten en aumentar la presión para un volumen dado y pueden ser tanto inspiratoriascomo espiratorias. En las cargas-umbral se necesita una presión determinada para iniciar elflujo pero no para mantenerlo, imitando el fenómeno de la presión intrínseca al final de laespiración (PEEPi) (46). Estas medidas intentan valorar la respuesta que los estímulos de losmecanoreceptores producen en los centros respiratorios.

4.5. Prueba del tiempo de apnea o “Breath Holding Time”

Es una prueba de fácil realización. Se precisa tan solo una pinza nasal y un cronómetro. Elsujeto realiza una espiración profunda hasta alcanzar el volumen residual (VR), inspira hastala capacidad pulmonar total (CPT) y mantiene la respiración tanto tiempo como le es posibleal sujeto. Si se añade el análisis del gas espirado, se puede medir el tiempo de apnea con lapresión parcial del gas (47). Se puede medir la respuesta ante diferentes mezclas gaseosas. Laprueba deberá repetirse hasta obtener resultados reproducibles o por la fatiga del sujeto. Estatécnica no está exenta de múltiples interferencias a expensas de la fuerza muscular o de lageometría de la caja respiratoria (48, 49). Por otro lado, no existen unos valores de referen-cia establecidos, por lo que de ser utilizada deberán establecerse valores propios.

5. CONCLUSIÓN

El desarrollo de diferentes técnicas que estudian la medida del patrón ventilatorio y delimpulso inspiratorio nos acercan a una mejor comprensión de los mecanismos fisiopatoló-gicos que conducen al fracaso ventilatorio. La elección de la técnica para su estudio depen-derá de la cuestión planteada y de las limitaciones que presenta cada técnica según la pato-logía a estudio. Para su correcta interpretación es necesario recordar que se tratan de medi-das indirectas que son el reflejo de toda una jerarquía de estímulos reflejos, químicos, mecá-nicos y voluntarios que se extienden desde el córtex cerebral a los receptores pulmonares yde la caja torácica, que se integran en una respuesta que llamamos impulso respiratorio.Queda aún mucho por conocer y desarrollar de los métodos descritos para que dichas medi-das sean una herramienta útil, que nos permita la toma directa de decisiones clínicas.


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CAPÍTULO 4

EVALUACIÓN DEL CONTROL QUÍMICO YMECÁNICO DE LA RESPIRACIÓN

MARIA JESÚS RODRÍGUEZ NIETO, GERMÁN PECES-BARBA ROMERO

FUNDACIÓN JIMÉNEZ DIAZ–CAPIOAVENIDA REYES CATÓLICOS 228040 MADRIDFAX: 915504954

e-mail: [email protected]

PALABRAS CLAVE:

Control de la ventilación, quimiorreceptores centrales, quimiorreceptores periféricos, res-puesta a la hipoxia, respuesta a la hipercapnia, presión de oclusión, centros respiratorios,carga mecánica, estado estable, reinhalación, ventilación minuto, hipoventilación alveolar,estímulos centrales, estímulos periféricos.

EVALUACION DEL CONTROL QUIMICO Y MECANICO DE LA RESPIRACION

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1. Introducción

2 Fundamentos de las pruebas

3 Valoración de la respuesta

4. Respuesta de los quimiorreceptores a la hipoxia y a la hipercapnia

a. Respuesta a la hipoxiai Método del estado estableii. Método reinhalación iii. Método de la hiperoxia intermitente

b. Respuesta a la hipercapniai. Método del estado estableii. Método reinhalación iii. Relación PCO2/PO,1

5. Respuesta mecánica

a. Presión de oclusión (P0,1)

b. Presiones transpulmonares y EMG diafragmático

c. Carga mecánica

6. Apnea voluntaria

7. Control de la respiración en distintas enfermedades respiratorias

8. Indicaciones de realización de las pruebas de valoración de los centros respiratorios

9. Bibliografía

1. INTRODUCCIÓN

El control de la respiración es un proceso complejo y multifactorial que pretende mante-ner en muy diferentes circunstancias, como son por ejemplo el ejercicio y el reposo, unrango estrecho de valores para el pH y unos valores normales de O2 en sangre que permi-tan el normal funcionamiento de los distintos órganos y sistemas. El fallo en el control dela ventilación provoca niveles inadecuados de ventilación o patrones de ventilación anor-males, que conllevan una alteración de estos parámetros en la sangre.

Las pruebas que nos permiten evaluar el control de la ventilación requieren considerar la exis-tencia de numerosos factores que complican su interpretación (1). Además de la influenciaemocional y voluntaria sobre la ventilación, ésta se modifica por la estimulación de recepto-res mecánicos de la pared torácica, receptores de la vía aérea (irritación, alargamiento) y losreceptores J del parénquima pulmonar (2). Todos ellos envían impulsos al centro respiratoriomedular. La respiración se estimula por la disminución del pH y la disminución de la pO2 enlos receptores periféricos (cuerpo carotídeo y cuerpos aórticos) y también por la disminucióndel pH en el líquido céfalo–raquídeo captado por los receptores centrales localizados en lasuperficie ventrolateral del bulbo raquídeo. Una compleja red nerviosa envía estos estímulosa los centros respiratorios, tanto medulares como supramedulares. Los medulares son losmáximos responsables del ritmo ventilatorio y los supramedulares tendrían una función pro-bablemente reguladora de los centros medulares. El impulso nervioso central resultante debeser transmitido a través de los nervios intercostales y frénico hacia la musculatura respiratoriadel cuello, tórax y abdomen. La ventilación pulmonar no sólo se altera por la presencia de pro-blemas en este complejo circuito, sino que la presencia de obstrucción en la vía aérea superioro enfermedades restrictivas u obstructivas pulmonares pueden también modificarla.

El primer paso en la clínica para evaluar el control de la respiración es realizar una gasometría arte-rial. Valores de pH, pO2 y pCO2 normales excluyen, de forma grosera, anormalidades del controlde la respiración pero son compatibles con alteraciones durante el sueño o el ejercicio. Por otra partelos valores anormales no son diagnósticos de alteraciones en el control de la respiración ya quecomo sabemos pueden ser debidos a otras causas (desigualdades V/Q, bajo gasto cardíaco, etc).

No hay una prueba sencilla que permita evaluar el control de la ventilación. Los distintosmétodos intentan actuar sobre alguno de los puntos del circuito o arco que controla la ven-tilación (figura 1), por ejemplo, estudiando la respuesta a variaciones en los niveles de O2 ode CO2 en la sangre y comparando esta respuesta a la que tienen los sujetos sanos en simi-lares circunstancias. La amplia variabilidad tanto inter como intra individual en la respues-ta observada en estas pruebas limitan su uso clínico.

2. FUNDAMENTO DE LAS PRUEBAS

Las pruebas se basan en alterar un componente del impulso de la ventilación, bien utili-zando estímulos ya existentes que aumentamos o disminuimos o bien introduciendo nue-vos estímulos. La respuesta consiste en un cambio en la ventilación o en el trabajo respi-


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ratorio. El cambio en la ventilación en respuesta al estímulo puede representarse comouna curva dosis-respuesta.

Los estímulos. Pueden actuar directamente sobre receptores periféricos, centrales o ambos. Losreceptores centrales se pueden estimular directamente al respirar una mezcla de gases que con-tenga CO2 y O2 (3). También se estimula directamente por la hipertermia. Los receptores peri-féricos se estimulan con hipoxemia leve (4) o con sustancias como la progesterona. Cuandoexiste hipoxemia con hipercapnia se produce un estímulo tanto central como periférico.

Tipo de cambio. El estimulo que utilicemos para evaluar el control de la ventilación puedeaumentar o disminuir el impulso ventilatorio. La disminución en el impulso ventilatoriotiene la ventaja que apenas produce aumento del trabajo del sistema respiratorio. Se puededisminuir respirando una mezcla hiperóxica y también por hipnosis o induciendo una situa-ción de hipocapnia y/o alcalemia. El incremento en el impulso respiratorio se puede inducirpor el ejercicio, también al respirar una mezcla hipóxica o hipercápnica, aumentando la tem-peratura corporal o reduciendo el pH sanguíneo.

Factores de confusión. Cualquier cambio en la ventilación alveolar de suficiente magnitudpara alterar la ventilación alveolar inevitablemente tiene efectos secundarios. Un aumentoen la ventilación que no se deba a hipercapnia conduce a una eliminación adicional de CO2y reduce el impulso respiratorio de la hipercapnia. Si disminuye la ventilación el efecto seráel opuesto. Estos mecanismos de retroalimentación se pueden interrumpir realizando laspruebas manteniendo constante una variable mientras monitorizamos el efecto de la otra. Lomás fácil es respirar una mezcla de O2 y CO2. Se puede respirar una mezcla hiperóxica queestimula el cuerpo carotídeo disminuyendo la ventilación y el efecto observado se debe a lahipercapnia central con hiperoxia. Por otra parte se puede estudiar los efectos de distintosgrados de hipoxia o hipercapnia manteniendo constante la otra variable. Esta técnica llama-da isocápnica, se controla con la concentración del gas al final de la espiración (end tidal oconcentración alveolar del gas) cuyo estudio nos permite interpretar los resultados.

Figura 1. Arco del sistema de control de la ventilación.

3. VALORACIÓN DE LA RESPUESTA

El estado de activación de los centros respiratorios se determina mediante una serie de prue-bas de laboratorio encaminadas a valorar el perfil del patrón ventilatorio y su respuesta avariaciones en los niveles de oxígeno o de carbónico en la sangre. El electromiograma(EMG) diafragmático puede usarse para valorar el estado de los músculos y siempre queexista alteraciones de la mecánica respiratoria que puedan limitar la respuesta ventilatoria,aunque el método más útil en estos casos de limitación mecánica es el de la medición de lapresión de oclusión en la boca o P0,1. En este capítulo nos vamos a centrar en las técnicasque evalúan el control químico y mecánico de la respiración.

4. RESPUESTA DE LOS QUIMIORRECEPTORES A LA HIPOXIA Y A LAHIPERCAPNIA

La inhalación de mezclas de gases hipóxicos o hipercápnicos se ha utilizado desde hacetiempo para evaluar la sensibilidad de los quimiorreceptores. Tiene la limitación de queevaluamos un sistema que interactúa, y su interpretación debe considerar los distintosfactores que intervienen.

Los distintos protocolos que se realizan durante estas técnicas requieren que los sujetosinhalen o reinhalen a través de una bolsa mientras medimos el volumen bien por un espi-rómetro o un neumotacógrafo. La técnica de reinhalación requiere una bolsa de aproxima-damente 6-8 L de capacidad conectada por válvulas unidireccionales que permiten la rein-halación del gas. La técnica del estado estable requiere una bolsa de mayor tamaño (hasta100L) o bien una de menor capacidad que vayamos rellenando durante el procedimiento.Se miden los cambios en la presión de CO2 y O2 en la boca conectando el sistema con losanalizadores de estos gases. Estos cambios los relacionamos bien con la ventilación o lapresión de oclusión si hacemos esta técnica. Para realizar esta última técnica hace faltacolocar una válvula de oclusión en la vía inspiratoria y medir la presión en la boca con untransductor de presión. Si se quiere mantener una situación isocápnica se colocará en lavía espiratoria un absorbente de CO2.

Dado que el control de la ventilación puede estar influenciado por la voluntad del suje-to, para obtener datos representativos debemos promediar el resultado de varias respi-raciones y estandarizar en lo posible las condiciones de las pruebas (5). Los pacientesdeben de estar confortablemente sentados y en reposo al menos 30 minutos antes de laprueba, la habitación donde se realice debe estar en silencio, el sujeto no debe decomer en las 2 horas previas ni haber tomado estimulantes como cafeína o alcohol.Debe tener la vejiga urinaria vacía y se le debe decir que intente no “pensar” en su res-piración, ni intentar “controlarla”. Puede ser útil poner música suave. Si durante laprueba hay que cambiar la concentración de la mezcla de gases o se ocluye la válvula,hay que realizarlo de una manera que el sujeto no lo prevea para que no varíe volunta-riamente la ventilación. Las pruebas deben de hacerse por duplicado esperando 10minutos de descanso entre ellas.


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a. Respuesta a la hipoxia

La respuesta ventilatoria a la hipoxia está mediada únicamente por receptores centrales si semantiene una situación isocápnica. La respuesta ventilatoria a la hipoxia se representa tra-dicionalmente con la relación curvilínea ventilación (VE) - PO2 que se vemos en la figura 2donde tenemos la respuesta ventilatoria a la hipoxia a tres niveles constantes de PCO2. Lamedición de la sensibilidad a la hipoxia tiene el inconveniente de que se ha de someter alpaciente a reducciones de la PO2.

Existen 3 técnicas que pueden usarse en la práctica:

i. Método del estado estable

Permite la elaboración de varias curvas de respuesta VE- PCO2 a diferentes niveles de PO2. Serequiere un mínimo de 5 minutos para alcanzar un nivel estable de PCO2 para trazar cada uno delos puntos de la curva de respuesta, aunque también es posible acelerar el proceso variando la PO2mientras se mantiene estable la PCO2. Se trata de una prueba muy laboriosa e incómoda para lossujetos, principalmente cuando tienen que alcanzar niveles altos de PCO2 o bajos de PO2.

ii. Método de reinhalación (hipóxica-isocápnica)

Mediante este método el sujeto consigue alcanzar la hipoxia al consumir el O2 de la bolsa quereinhala, pero debe cuidarse de mantener un nivel estable de PCO2, para lo cual debemos

Figura 2. Relación entre ventilación y PO2 arterial realizada a tres niveles constantes de PaCO2: nor-mocapnico, hipercapico e hipocapnico.

colocar un absorbente de CO2 en la vía espiratoria del sistema. Afortunadamente este méto-do se puede simplificar ofreciendo el resultado mediante la relación entre la saturación de O2y la ventilación. De esta forma la saturación de O2 puede medirse en vez de la PO2. Esta rela-ción es lineal y su pendiente de inclinación depende de la sensibilidad de los quimiorrecep-tores (6). La dificultad de esta técnica radica en mantener los niveles de PCO2 estables.

iii. Método de hiperoxia intermitente

Este método tiene la ventaja de evitar la exposición de los sujetos a la hipoxia. Mediante lainhalación de oxígeno se mide la reducción que se va generando en el impulso ventilatorio,indicativo de la existencia de actividad de los cuerpos carotídeos. Este método es muchomenos sensible que el de estado estable.

b. Respuesta a la hipercapnia

La técnica que se utiliza con mayor frecuencia para estimar la respuesta ventilatoria a lahipercapnia es establecer la relación VE - PCO2. Esta relación es linear en sujetos normales(figura 3). La pendiente de la recta se utiliza para estimar la respuesta de los quimiorrecepto-res implicados, que son receptores centrales y también receptores periféricos si el valor dePO2 no es excesivo. Como puede verse en la figura 3, distintos valores de PO2 alteran la pen-diente de la curva de respuesta de forma que la sensibilidad de los quimiorreceptores a lahipercapnia aumenta con niveles bajos de O2. Es por tanto muy importante mantener cons-tante la PO2 durante la prueba para poder interpretar la relación VE - PCO2.


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Figura 3. caracterización de la respuesta ventilatoria con CO2. Vemos las pendientes de las distintasrectas con distintos niveles de PO2.


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i. Método del estado estable

Tras elevar el valor de la PCO2 incrementando su concentración en el gas inspirado, se mide elvolumen minuto y la PCO2 alcanzados. Se necesitan unos 5 minutos de inhalación de la mez-cla de gases para considerar que se ha alcanzado el estado estable para realizar la medición.Deben realizarse varias determinaciones a diferentes niveles de PCO2 para conseguir la curvade respuesta VE - PCO2, por lo que es una prueba prolongada e incómoda para los pacientes.

ii. Método de reinhalación (hipercápnica-hiperóxica)Al igual que en el análisis de la respuesta a la hipoxia, este método introducido por Read(7) simplifica la medición y es el utilizado habitualmente en la clínica. El paciente reinha-la el contenido de una bolsa con 7% de CO2, 50-90% de O2 y el resto de N2. A medida queprogresa la reinhalación, incrementa el nivel de PCO2, pero la concentración de oxígeno semantiene elevada, para que el resultado no se interfiera por una posible hipoxemia asocia-da. Habitualmente se prolonga la rinhalacion durante 4 minutos. Se registra la concentración deCO2 en la bolsa y el nivel de ventilación alcanzado construyendo una curva VE - PCO2 de res-puesta. Las pendientes obtenidas mediante los dos métodos, el de estado estable y el de reinhala-ción son superponibles, aunque con este último, la curva se desplaza levemente a la derecha (8).

iii. Relación PCO2- P0,1

Como veremos a continuación la presión de oclusión (P0,1) es otro parámetro que nos permi-te evaluar el control de la ventilación. Cambios en el valor de la PCO2 producen una altera-ción en el valor de P0,1 alcanzado. Se ha sugerido que este cambio es el mejor indicador delestado de activación de los centros respiratorios (9).

5. RESPUESTA MECÁNICA

a. Presión de oclusión (P0,1)

Los parámetros del patrón ventilatorio que se utilizan para evaluar la respuesta ventilatoriapueden verse alterados si hay algún nivel de sobrecarga mecánica a la respiración, bienincrementos de la resistencia de la vía aérea o bien por incremento de la resistencia elásticapulmonar. En estos casos, la limitación mecánica del sistema provoca que la respuesta ven-tilatoria que debiera existir ante la activación de los centros respiratorios esté disminuida yasí, el nivel de ventilación no incrementa adecuadamente porque la sobrecarga mecánica loimpide. Estas interferencias se pueden evitar con una prueba introducida por Milic Emili etal. (10), que consiste en medir la presión en la boca durante una breve oclusión inspiratoriay considerar su valor en los primeros 100 milisegundos (P0,1) que en ese momento va adepender directamente de la activación neuronal y está mínimamente alterada por la sobre-carga mecánica del sistema (11). Sin embargo, también en estos casos, el valor de la pruebapuede verse influenciado por el retraso de transmisión de la presión pleural a la boca, la pre-sencia de distorsión de la caja torácica o la activación previa de los músculos abdominalesen la espiración (9). La prueba se realiza generalmente ocluyendo mediante un balón la vía

inspiratoria mientras el sujeto está en la fase espiratoria. El balón se desinfla pasados 150ms de iniciada la inspiración, ya recogidos los valores de presión a los 100 ms y antes deque la oclusión apenas pueda llegar a ser perceptible por el sujeto. Tiene la ventaja de queprecisa una tecnología sencilla. La determinación de la P0,1 puede hacerse por separado o encombinación con la administración de cargas mecánicas inspiratorias o espiratorias o varia-ciones de la PCO2 que pueden simular alguno de los aspectos presentes en las enfermeda-des respiratorias (12).

b. Presiones transpulmonares y EMG diafragmático

El trabajo no elástico realizado por el pulmón durante la inspiración proporciona una medi-da del impulso respiratorio que como la P0,1, es casi independiente de la condición funcio-nal del pulmón. El trabajo puede obtenerse con la medida de la presión esofágica durante lainspiración; el trabajo inspiratorio se obtienen por el área de la parte inspiratoria de la curvavolumen-presión obtenida. La condición de prueba invasiva por la necesidad de introducirun balón esofágico y/o gástrico, hacen que la medición de estas presiones apenas se reali-cen en la práctica clínica. La realización del EMG diafragmático tiene también importantesdificultades técnicas, por lo que también se utiliza escasamente en la valoración del estadode activación de los centros respiratorios.

c. Carga mecánica

Estas técnicas requieren tecnología muy especializada y su utilidad en la práctica clínica estáen investigación. Se han desarrollado varios circuitos con carga durante la respiración impli-cando bien exposición a una carga simple y observar el efecto en la primera respiración concarga en relación a las respiraciones previas, o bien el estudio de los efectos de estimular larespiración con hipoxemia o hipercapnia durante una carga resistiva fija (13). Los resulta-dos pueden estar afectados por la naturaleza de la enfermedad a estudio y en este contextola insuficiencia ventilatoria restrictiva debido a alteración mecánica de la pared torácica o elefecto de la presencia de autoPEEP en los pacientes EPOC pueden hacer compleja la inter-pretación de los resultados de la prueba (14). La disminución de la ventilación frente a lacarga resistiva varia significativamente entre los distintos sujetos (15).

6. APNEA VOLUNTARIA

Es una prueba sencilla que se realiza con una maniobra de capacidad vital seguida de unaapnea que el sujeto debe mantener el mayor tiempo posible. Se recogen el tiempo de apneay los valores de O2 y CO2 espirados. La prueba se repite hasta que se alcanza la reproduc-tibilidad o el sujeto se fatiga. En sujetos jóvenes y sanos es superior a 1 min, pero es unaprueba difícil de interpretar en presencia de enfermedad, donde suele ser inferior a 20 segun-dos si existe disnea (9).Cuando se realiza una apnea voluntaria tras una inhalación de aire,la PCO2 alveolar o arterial suele mantenerse constante al alcanzar el punto de ruptura, en unvalor próximo a 50 mmHg, pero suele ser la hipoxia el factor desencadenante de esta ruptu-ra. Si la apnea se precede de una inspiración de oxígeno, la apnea se prolonga y entonces los


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valores de CO2 llegan a ser mayores. Puede deducirse que los individuos con una baja res-puesta al O2 o al CO2 tendrán una apnea más prolongada. Los buceadores de élite tienen unabaja respuesta a la hipercapnia pero no a la hipoxia (16). Como en otras pruebas que estu-dian el control de la ventilación hay distintos factores que interfieren en su interpretación.La fuerza de los músculos respiratorios y la geometría de la pared torácica son muy impor-tantes para la capacidad de un sujeto de mantener la apnea. (17, 18).

7. CONTROL DE LA RESPIRACIÓN EN DISTINTAS ENFERMEDADES RESPIRATORIAS

Enfermedad Pulmonar Obstructiva Crónica (EPOC)

Es la enfermedad que cuenta con más estudios desde esta perspectiva, intentando distinguira los pacientes con EPOC que desarrollan hipoxia e hipercapnia de aquellos que mantienenvalores de PCO2 dentro de la normalidad. La sobrecarga mecánica existente en las vías aére-as en la EPOC ha supuesto un inconveniente a la hora de separar las alteraciones en la regu-lación de la respiración de las propias alteraciones mecánicas de esta enfermedad. El simpleincremento de la resistencia de la vía aérea produce por sí mismo una reducción de la res-puesta al CO2 (19). Si se mide la pendiente de respuesta de VE - PCO2 durante la prueba dereinhalación, la activación en términos absolutos será menor en sujetos normocápnicos conEPOC, pero si el nivel de ventilación alcanzado durante la prueba se normaliza como por-centaje de la máxima capacidad ventilatoria, o en términos de trabajo respiratorio generado,se obtiene que la pendiente es similar o incluso mayor en los pacientes con EPOC que enlos sujetos normales sometidos a inhalación de CO2 o a sobrecarga mecánica (20,21).

Cuando la EPOC es más grave y se presenta con hipercapnia crónica, la respuesta ya esmenor (19,22). Es conocido que en presencia de hipercapnia crónica, la resistencia de la víaaérea suele ser mayor, por lo que esta respuesta no puede ser atribuida sólo a una disminu-ción de la activación de los centros respiratorios. Para separar la influencia de estos doscomponentes, se introdujo la técnica del electromiograma diafragmático en estos estudiosde regulación de la respiración. De esta manera, se llegó a ver que los pacientes con EPOCe hipercapnia crónica tenían una actividad electromiográfica reducida, comparada con laexistente en sujetos normales o en pacientes con EPOC y normocapnia (23). Pero la dificul-tad de realización técnica de esta prueba ha llevado a la utilización de la determinación dela presión de oclusión (P0,1). Con esta prueba se vio que la activación es mayor en pacien-tes normocápnicos con EPOC que en sujetos normales (21), pero que disminuía claramenteen presencia de hipercapnia crónica (9). El aumento de sobrecarga mecánica que se asociaa los casos de hipercapnia crónica estable no se acompaña, sin embargo, de fatiga de losmúsculos respiratorios. Ello se ha atribuido al patrón conformista de ventilación adoptado,con una respiración rápida y superficial adoptada por estos pacientes (24) y que favorece lahipercapnia por el incremento de la relación espacio muerto/volumen corriente. En cambio,la hipercapnia inducida en sujetos normales tiene una respuesta claramente diferente, el estí-mulo respiratorio hace que se incremente el volumen corriente y descienda el tiempo espi-ratorio. El tiempo inspiratorio no aumenta, pero sube la rampa (flujo) para incrementar el

volumen inspirado. El descenso del tiempo espiratorio hace que el ciclo respiratorio se acor-te (25). La hipoxia inducida en sujetos normales provoca unos cambios similares a los de lahipercapnia, excepto en que con la hipoxia también se acorta el tiempo inspiratorio y el ciclorespiratorio es aun más rápido (26, 27).

Dentro del campo del control de la ventilación, en estos pacientes también se ha estudiadoel efecto de la respiración de altas concentraciones de O2. Hay resultados dispares que pue-den estar en relación con los distintos grados de gravedad que presentan los pacientes de losdistintos estudios. Hay trabajos que apuntan a que la exposición a concentraciones altas deO2 producen hipercapnia por aumento de las desigualdades de la ventilación/perfusión (28),y en otros se demuestra, que algunos pacientes expuestos a altas concentraciones de O2durante una exacerbación desarrollan hipercapnia por una disminución en la ventilación,quizás debido a una disminución de la sensibilidad de los quimiorreceptores. (29)

Hipoventilación alveolar primaria

La hipoventilación alveolar primaria o síndrome de Ondina se debe a la ausencia de respues-ta de los quimiorreceptores a cambios en la PCO2 o la PO2 (30, 31). Es una enfermedad raraque se presenta principalmente en niños. Fue descrito por primera vez en 1962 (32), con lapresentación de tres pacientes sometidos a una intervención neuroquirúrgica en la regiónmedular alta, que presentaban periodos prolongados de apnea por alteración del control auto-mático de la respiración, pero manteniendo intacto el control voluntario. Desde entonces sehan publicado 103 casos de síndrome de Ondina, un 19% de ellos desarrollado durante laedad adulta (33). La ausencia de respuesta de los quimiorreceptores se compensa durante eldía por el control voluntario de la respiración pero por la noche, cuando la influencia volun-taria desaparece, disminuye el volumen minuto cayendo la PO2 y aumentando la PCO2. Estospacientes muestran una respuesta reducida a los estímulos de hipercapnia e hipoxia cuandoestán despiertos y esto se acentúa de forma dramática durante el sueño.

Respiración periódica

Existen dos tipos de respiración periódica, la de Cheyne-Stokes y la del síndrome de apneadel sueño. La respiración de Cheyne-Stokes puede ocurrir de manera espontánea en pacien-tes de varias patologías neurológicas, metabólicas y cardiacas, pero se hace más patentedurante el sueño. Supone una oscilación en el ritmo de ventilación, con fases de hiperpneay fases de hipopnea o de apneas, intercaladas con periodos de respiración normal. Las apne-as son generalmente centrales, pero también pueden ser obstructivas, siendo frecuente queaparezcan en el mismo sujeto secuencialmente periodos de ambos tipos de apneas (35). Estasecuencia de patrones repetitivos de alteraciones del ritmo ventilatorio se debe a un anormalcontrol de la ventilación. La fase de hiperpnea aparece cuando los quimiorreceptores peri-féricos detectan la elevación de la PCO2 y el descenso de la PO2 procedentes de la fase deapnea, el aumento de ventilación de aquélla hace que se inviertan los valores y descienda laPCO2 a la vez que aumenta la PO2, lo que hace que vuelva a empezar el ciclo con una nuevaapnea para compensar el exceso de ventilación precedente. ¿Quién empieza este ciclo y porqué se prolonga?. Se sabe que esta respiración periódica aparece también en sujetos norma-


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les en la transición desde la vigilia al sueño. En la transición desde la vigilia al sueño (fasesI y II del sueño no REM) existen irregularidades del patrón ventilatorio, con bostezos, toseso cortos periodos de asfixia que pueden conducir a la respiración cíclica durante los prime-ros minutos del sueño (35), con posible aparición de microdespertares o arousals durante lasfases hiperpneicas de este periodo. En situaciones de insuficiencia cardiaca, existe un enlen-tecimiento del tiempo circulatorio con retardos en los tiempos de transferencia de la infor-mación química procedente de los quimiorreceptores que puede originar la respiración cícli-ca de Cheyne-Stokes (36). En casos de enfermedad neurológica o metabólica, también aso-ciados a esta respiración cíclica, la causa podría ser un retardo en la respuesta de los centrosrespiratorio al estímulo procedente de los quimioreceptores.

En el caso del síndrome de apnea del sueño, la respiración periódica incorpora la obstruccióntotal o parcial de la vía aérea superior que llegan a presentarse durante las fases de apnea ode hipopnea. Cuando la apnea o la hipopnea se prolongan, provocan un descenso de la pO2y un aumento de la PCO2. Entonces, el estímulo quimiorreceptor, junto con el estímulo pro-pioceptivo local procedente de la presión subatmosférica intrafaríngea, provocan una activa-ción de los centros respiratorios (37, 38), pero el flujo no se restablece hasta que esta activa-ción es lo suficientemente intensa como para estimular sincrónicamente y de manera sufi-ciente a los músculos dilatadores faríngeos y a los músculos respiratorios. En este momento,generalmente asociado a un microdespertar o arousal, se abre la vía aérea colapsada y se rea-nuda la respiración cerrando el ciclo que se había iniciado con la apnea o la hipopnea.

8. INDICACIONES DE REALIZACIÓN DE LAS PRUEBAS DE VALORACIÓNDE LOS CENTROS RESPIRATORIOS

En general, las pruebas de valoración de los centros respiratorios tienen escasa aplicaciónen la clínica (Tabla I). La principal indicación de estas pruebas se hace ante la sospecha deun síndrome de hipoventilación alveolar primario, tras confirmar la ausencia de anomalíasfuncionales mecánicas respiratorias, del intercambio de gases y de enfermedades neuromus-

Tabla 1. Principales indicaciones de realización de las pruebas de valoración de los centros respiratorios.

Enfermedad Indicación

Síndrome de hipoventilación alveolar Cuando las pruebas de mecánicay de intercambio de gases son normales

Enfermedades neuromusculares Cuando existe hipercapnia con escasaafectación mecánica

Síndrome de hipoventilación-obesidad Cuando existe escasa afectaciónmecánica

Insuficiencia respiratoria en ventilaciónmecánica Para valorar el éxito de la extubación

culares. Existirá una alteración de los gases arteriales como consecuencia de la hipoventila-ción debida a la reducción del impulso respiratorio, con descensos de las respuestas a lahipoxia y a la hipercapnia.

Cuando existe una enfermedad neuromuscular, la aparición de una elevación de la PCO2arterial puede ser debida a la propia debilidad muscular que no es capaz de mantener unaventilación adecuada, o a una alteración asociada del control ventilatorio que puede provo-car la hipercapnia, a pesar de conservar una adecuada capacidad ventilatoria (39). De todasformas, la interpretación de las pruebas en presencia de neuromiopatía debe considerarsesiempre con cautela. Un valor reducido de P0,1 no implica necesariamente alteración delimpulso ventilatorio. Una curva plana de respuesta al CO2 puede ser atribuida a alteraciónde la respuesta a nivel de quimiorreceptor o a nivel central, pero respuestas disminuidas, nocompletamente planas son más difíciles de interpretar.

La obesidad puede presentarse con hipoventilación alveolar, consecuencia generalmente dela sobrecarga mecánica asociada, pero también tiene asociada la presencia de unas respues-tas reducidas a la hipoxemia y a la hipercapnia, aunque esta reducción puede ser secundariaa la hipoventilación en sí, más que ser una situación iniciada por la propia obesidad (40).

En algunos casos de pacientes con insuficiencia respiratoria sometidos a ventilación mecá-nica y con dificultad para la extubación, estas pruebas pueden valorar el impulso ventilato-rio y predecir el éxito de la desconexión del ventilador.


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CAPÍTULO 5

REGULACIÓN DE LA VENTILACIÓNDURANTE EL EJERCICIO

LUIS PUENTE MAESTU Y FELIPE VILLAR ÁLVAREZ

Hospital General Universitario Gregorio MarañónServicio de Neumologíac/ Doctor Ezquerdo 4628007 MadridTfno: (+34) 91 586 8336Fax: (+34) 91 586 8018Email: [email protected]

PALABRAS CLAVE:

Ventilación, quimiorreceptores, ejercicio, producción de anhídrido carbónico, equilibrioácido-base, senos carotídeos, orden motora, patrón respiratorio, límites ventilatorios.

Capítulo 5.qxd 20/10/2006 13:44 Página 99

REGULACIÓN DE LA VENTILACIÓN DURANTE EL EJERCICIO

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1. Introducción

2. Determinantes de la ventilación durante el ejercicio

3. Patrones de Respuesta Ventilatoria al Ejercicio

3.1. Fase uno: Fase dinámica precoz

3.2. Fase dos: Fase dinámica tardía

3.3. Fase 3: Fase de estado estable

3.4. Acidosis láctica

4. Límites ventilatorios a la capacidad de esfuerzo

4.1. Limitación mecánica

4.2. Fatiga muscular

4.3. Demandas metabólicas

5. Conclusión

6. Bibliografía


1. INTRODUCCIÓN

El pulmón es la puerta de entrada y de salida de los gases involucrados en la respiracióncelular o sea, a través del pulmón debe pasar todo el oxígeno que necesiten las mitocon-drias para mantener su metabolismo energético y también se debe ventilar el organismodel anhídrido carbónico producido por estas.

La actividad física es un poderoso estímulo metabólico y para que pueda proseguir la ven-tilación ha de aumentar en la proporción necesaria para atender a las necesidades celula-res, de hecho, al llevar a cabo actividades ligeras o moderadas no se producen cambiosapreciables con respecto al reposo ni en las presión parcial de oxígeno ni en la de anhídri-do carbónico en la sangre arterial (1) lo que implica que el intercambio de estos gases enlos pulmones se ajusta exactamente a la cantidad que absorben y producen los tejidos. Enlas actividades más intensas, en las que se acumula ácido láctico en cantidades significa-tivas, los pulmones eliminan anhídrido carbónico en exceso para compensar la acidosismetabólica, aumentado aun más las demandas ventilatorias.

La estrecha concordancia entre la ventilación por un lado y la demanda metabólica y elequilibrio ácido base por otro, proporciona un criterio para definir lo que es un respuesta“adecuada” y es el fundamento de este capítulo.

2. DETERMINANTES DE LA VENTILACIÓN DURANTE EL EJERCICIO

Durante la contracción muscular la respiración pulmonar debe aumentar en proporción almetabolismo pare preservar el microambiente fisicoquímico de las células musculares enunas condiciones que permitan seguir cumpliendo sus funciones, para conseguirlo una cade-na de sistemas engranados (y que empieza en lo pulmones) deben tener suficiente la capa-cidad para trasportar el oxígeno de la boca a la mitocondria en las cantidades necesarias(figura 1).Para comprender la magnitud de dicho transporte es conveniente empezar porconsiderar los requerimientos metabólicos de los músculos. El músculo esquelético se puedeconsiderar como una máquina que convierte la energía química de los alimentos ingeridosen energía mecánica y trabajo. Como otras células el músculo no utiliza directamente laenergía química de los sustratos usados como “combustibles” si no que utiliza un medio de“pago” energético intracelular: La adenosina trifosfato (ATP) cuyo enlace fosfato terminallibera una gran cantidad de energía cuando se hidroliza al deshacerse los puentes actina-miosina accionando así el mecanismo contráctil. La principal fuente de producción sosteni-da de ATP en las fibras musculares es el catabolismo de los carbohidratos y grasas, ya queen condiciones normales las proteínas juegan un papel insignificante como sustrato duranteel ejercicio. En la tabla 1 podemos observar los requerimientos estequiométricos de utiliza-ción de oxígeno en la oxidación hasta anhídrido carbónico y agua de los carbohidratos y dela grasas. La tabla 1 pone de relieve que la eficiencia relativa de la utilización de uno u otrosustrato depende del sistema que consideremos. Desde un punto de vista termodinámico elaprovechamiento de la energía química (ηp) es similar catabolizando grasas o carbohidra-tos, sin embargo, desde el punto de vista de almacenamiento, las grasas tienen una ventaja


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Figura 1. Representación esquemática de los sistemas que se engranan para que con el consumo de oxí-geno (VO2 y la producción de anhídrido carbónico (VCO2) pulmonares se ajuste al consumo de oxíge-no (QO2) y la producción de anhídrido carbónico metabólicos (QCO2).

Tabla 1. Relaciones entre energía, intercambio de gases y sustratos. RQ: cociente respiratorio celular; VO2y VCO2 captación de oxígeno y producción de anhídrido carbónico en l· min-1. AGL. Ácidos grasos libres;~P:O2 y ~P:CO2 ATP producido por mol de oxígeno consumido y anhídrido carbónico producido respec-tivamente. O2:~ P y CO2:~P: Moles de oxígeno consumido o produciodos para producir un mol de ATP.Kcal/l: Kilocalorías producidas por el consumo o la producicón de un litro de oxígeno o anhídrido carbó-nico respectivamente. Kcal /g. Kilocalorías obtenida de un gramo de azúcar o de ácido palmítico. ηp: ener-gía producida en ATP con respecto a la energía libre del sustrato.

RQ VO2 VCO2

~P:

O2

~P:

CO2

O2:

~P

CO2:

~P

Kcal /l

(O2)

KCal/ l

(CO2)ATP/

molKcal/g ηηp

Carbo-

hidratos

(Glucosa)

1 1 1 6 6 0.17 0.17 5.28 5.28 36/37 3.81 53%

AGL

(Palmitato)0.7 1 0.7 5,65 8.13 0.18 0.12 4.54 6.54 130 9.1 56%


significativa con respecto a los hidratos de carbono, con una producción cercana a 9 kcal/gcomparada con solo 4 kcal/g de los carbohidratos. También se puede ver en la tabla 1 quehay marcadas diferencias según el sustrato en las necesidades de intercambio gaseoso, así laproporción de ATP producida por mol de oxígeno (~P:O2) es algo mayor usando carbohi-dratos que ácidos grasos y en consecuencia las necesidades de oxígeno para una necesidaddada de síntesis de ATP es aproximadamente un 6% menor que usando grasas, es decir,desde el punto de vista de los mecanismos de transporte de oxígeno, los hidratos de carbo-no son el combustible más eficiente. En contraste a la elevada ~P:O2 de los ácidos grasos,la producción de CO2 por mol de ATP (CO2:~P) es un 30% menor que con la utilización decarbohidratos, y por tanto los ácidos grasos son el combustible más eficiente con respecto ala producción de CO2. Estas diferencias en el intercambio gaseoso según el sustrato son rele-vantes para los sistemas fisiológicos encargados de transportar oxígeno y anhídrido carbó-nico. Por ejemplo, dado que hay una estrecha relación entre el gasto cardiaco (Q) y el con-sumo de oxígeno (VO2) durante el ejercicio, el uso de carbohidratos exigirá menos al sis-tema cardiocoruclatorio (1), por el contrario, dado que la ventilación (VE) para un deter-minado esfuerzo físico está más relacionada con la producción de CO2 (VCO2), el uso deuna proporción mayor de ácidos grasos es menos exigente para el sistema venitalatoriodurante el ejercicio (2).

La contribución proporcional de carbohidratos (c) al intercambio de energía puede calcular-se en situaciones de “estado-estable” a partir del cociente respiratorio (RQ; p.e., la produc-ción de CO2 generado metabólicamente, dividido por el O2 consumido):

c = (RQ – 0.7)/0.3 (1)

El cociente RQ se refiere por tanto a los gases consumidos y producidos por la célula y sólopodemos medirlos en la boca en situaciones estables, cuando ambos coinciden. Por ello RQse distingue del cociente VO2/VCO2 medido en la boca y que llamamos simplemente “R”.Es importante darse cuenta de que R puede diferir marcadamente de RQ en condiciones enlas que las que el gas disuelto en el organismo (sobre todo los depósitos de CO2) estén cam-biando. Este fenómeno es aparente por ejemplo al comienzo del ejercicio como se muestraen la figura 1. Podemos ver que R permanece relativamente constante durante unos 15-20 stras comienzo del ejercicio (mas abajo se discute este intervalo que se denomina “fase 1”),lo que implica que mientras la sangre procedente de los músculos llegue a los pulmones, lasangre venosa que pasa por ellos tiene los mismos niveles de O2 y CO2 que en reposo.Casaburi et al. (3) han medido los contenidos venosos mixtos de O2 y CO2 directamente enarteria pulmonar y han encontrado que cambian antes de los esperado (tiempo de circula-ción de la sangre desde los músculos) cuando se parte de reposo, pero no cuando se aumen-ta la potencia desde un ejercicio previo (4) posiblemente por los efectos del tono simpáticoen la aportación al “pool” venoso central por los distintos territorios venosos.

Tras este breve periodo inicial, en el que R permanece relativamente estable, se observa undescenso transitorio reflejo de que la respuesta de la VCO2 es apreciablemente más lentaque la de VO2. Esta fase transitoria ha sido denominada “fase 2”. La diferencia en el cursotemporal de las respuestas de VO2 y VCO2 se debe a que una parte del CO2 producido por


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el metabolismo se acumula (disuelto) en el músculo y por tanto no todo el CO2 originado enlos músculos activos pasa inmediatamente a la sangre venosa y llega al pulmón. Duranteesta fase del ejercicio R es obviamente menor que RQ (no se puede determinar directamen-te como cambia RQ en esta fase 2). Durante el periodo de transición ejercicio-reposo el CO2previamente almacenado en los tejidos se descarga lo que provoca un característico aumen-to de R por encima del RQ.

El otro mecanismo importante por el que R difiere de RQ ocurre cuando se consume bicar-bonato (HCO3

–) tamponando en acido láctico. En el ejercicio de alta intensidad se produceuna acidosis láctica, desciende el bicarbonato y se libera CO2 a una tasa aproximadamente2.5 veces mayor que cuando no hay acumulación de ácido láctico (5), es decir, la energíaproducida anaeróbicamente produce indirectamente 2.5 veces mas CO2 que el uso de hidra-tos de carbono. Aproximadamente el 90% del tampón lo proporciona le bicarbonato disuel-to (6)(7). El resultado es un descenso de ~ 22 mEq de bicarbonato por cada 25 mEq deaumento en la concentración lactato. Puesto que la oxidación de los hidratos de carbono ter-mina en ácido láctico y no en CO2 y agua (lo que hubiese producido 6 moléculas de CO2que deben ser restadas del exceso de CO2 originado al taponar el ácido láctico) el aumentoneto en la tasa de producción de CO2 es :

24.6 mEq Δ (lactato) x 0.9 � 22mEq Δ (HCO3–) � 22mM CO2 (2)

22mM CO2 anaeróbico – 6mM CO2 aeróbico = 16mM de CO2 (producción neta) (3)

La consecuencia por tanto del metabolismo anaerobio es un gran aumento de la VCO2 quese ve muy claramente durante las pruebas de esfuerzo y es la base de la estimación no inva-siva del umbral de lactato (figura 3).

Este exceso de CO2 debida al tamponamiento del bicarbonato es una exigencia añadida parala función intercambio gaseoso pulmonar impuesta por la formación de ácido láctico, peroademás los pulmones también intervienen en la homeostasis ácido-base y para frenar lacaida pH arterial (pHa), la VE tiene que incrementarse aún más, como podemos deducir dela reformulación de la ecuación de Herderson-Hasselbach:

pHa = pK´ + log {(HCO3–)a/(0.03 x PaCO2)} (4)

donde el pK´ del ácido láctico tiene normalmente un valor de 6.1. Pero como

PaCO2 = 863 x VCO2 (STPD)/ VA (BTPS) (5)y

VA = VE (1 – VD/VT) (6)

donde VA es la ventilación alveolar y VD/VT el espacio muerto fisiológico, entonces:

pHa = pK´ + log {((HCO3–)a/25.6) x (VE /VCO2) x (1 – VD/VT)} (7)


Esta fórmula pone de manifiesto que para detener la bajada del pH cuando la capacidad de tam-ponamieto del bicarbonato se agota, la VE debe aumentar más que la VCO2 en una proporciónque depende de la eficiencia del intercambio gaseoso, definida por el término (1 – VD/VT).

En resumen hemos visto a lo largo de esta sección que la ventilación necesaria para que con-seguir ajustar el intercambio de gases pulmonar a la respiración celular dependerá del sus-trato utilizado, de la capacidad del organismo para el almacenamiento CO2 a corto plazo, dela eficiencia de la ventilación, de si se genera o no acidosis láctica y de la capacidad tam-pón del organismo. Además de todo esto la ventilación se vera influida por el “set point” dela presión arterial de anhídrido carbónico (PaCO2), pues para eliminar un volumen dado deCO2 por minuto se necesitará mas menos ventilación dependiendo de la PaCO2 como pode-mos ver en la figura 4.

3. PATRONES DE RESPUESTA VENTILATORIA AL EJERCICIO

En la sección previa consideraremos los factores que constituyen el estímulo para la ven-tilación en el ejercicio; en esta parte nos centraremos en el conocimiento actual de cómo selleva a cabo este ajuste.


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Figura 2. Curso temporal del intercambio de gases en la boca. Obsérvese como tras un breve periodoen que permanece constante al principio del ejercicio, R disminuye por la mayor lentitud de la repuestade la producción de anhídrido carbónico (VCO2) con respecto al consumo oxígeno(VO2). Esto se debea que la capacidad de almacenamiento de CO2 por le organismo es mayor que la de O2 y parte del CO2producido por el metabolismo es almacenado. En esta fase inestable R (cociente respiratorio) no es unreflejo de RQ (cociente metabólico).



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Se cree que al igual que con otras respuestas fisiológicas los determinantes de la ventila-ción varían en distintos momentos a partir del comienzo del ejercicio de acuerdo con unasfases (figura 5) que conceptualmente son las siguientes:

3.1. Fase uno: Fase dinámica precoz

Esta fase corresponde a los primeros 10-20 segundos del ejercicio (figura 5) y se correspon-de con el tiempo transcurrido desde el momento en que se activan los músculos y la llega-da a los pulmones de la sangre procedente de las extremidades. Krogh y Lindhard (8) fue-ron los primeros en documentar que en la VE aumentaba virtualmente en sincronía con elcomienzo del ejercicio muscular. Pensaron que el mecanismo debía guardar relación con elaumento del gasto cardíaco (Q) pulmonar ya que en esta fase el VO2 también aumenta brus-camente antes de que pueda llegar la sangre venosa procedente de los músculos activos. Estaobservación se ha confirmado en numerosas ocasiones si bien se ha podido profundizar enalgunos detalles de la respuesta ventilatoria en esta fase precoz. Se ha observado, por ejem-plo, que al comienzo del ejercicio (figura 2) tanto el gasto cardíaco como la VE aumentande forma rápida y en una proporción bastante pareja (9),(10),(11) y como consecuencia nila presión tele-espiratoria de CO2 (PETCO2) ni R no sufren cambios apreciables. (Algunos

Figura 3. Respuestas ventilatoria y del intercambio gaseosa a una prueba progresiva en cicloe-ergóme-tro. Nótese la aceleración de la producción de anhídrido carbónico (VCO2) con respecto al consumo deoxígeno (VO2) y al aumento de los equivalentes ventilatorios de oxígeno y anhídrido carbónico (EqO2 yEqCO2 respectivamente) que permiten estimar de forma no invasora el mural de acidosis.



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Figura 5. Fases de la respuesta ventilatoria al ejercicio. En la respuesta ventilatoria, como en las otrasrespuestas fisiológicas al ejercicio, se pueden considerar 3 fases, una fase inicial de respuesta dinámicaprecoz, que dura unos 20 s, el tiempo de circulación de la sangre venosa desde los músculos hasta lospulmones, una fase dinámica tardía, en la que la ventilación crece exponencialmente hasta alcanzar larespuesta máxima y un fase de estado estable en la que tras alcanzar la respuesta máxima necesaria semantiene mientras dure el ejercicio.

Tiempo

Ventila

ció

n

Figura 4. Factores que influyen en las necesidades ventilatorias para una carga metabólica dada. Elgráfico representa las notables diferencias de ventilación que pueden necesitarse para responder a unadeterminada necesidad metabólica, definida por el consumo de oxígeno (VO2) dependiendo de del con-ciente respiratiorio (R), la presión arterial de CO2 (PaCO2) y el espacio muerto fisiológico (VD/VT).



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resultados experimentales parecen indicar que de hecho se produce una discretísima hiper-ventilación(12)(13)). Por su velocidad de instauración tradicionalmente se ha consideradoesta respuesta tan rápida de la VE como de origen neurogénico, bien por aferencias respira-torias procedentes de extremidades en ejercicio (14)(15)(16)(17)(18) , impulsos procenden-tes de la propia corteza cerebral (8) o del área motora subtalámica (19)(20). La estimulaciónde las pequeñas fibras mielinizadas y no mielinizadas (grupos III y IV) de los músculos enanimales produce una respuesta ventilatoria y cardiovasculares que se elimina al bloquearlas fibras (21) y se ha visto que estas fibras se proyectan en el hipotálamo donde podríaninfluir en la región motora subtalámica y, así, en las respuestas cardiorrespiratorias(19)(20)(22). En humanos, sin embargo, no se modifica sensiblemente la respuesta ventila-toria al bloquear las aferencias de las extremidades o al estimular pasivamente los músculosen sujetos con sección medular (23)(24). Aunque se considera que el mecanismo principalregulatorio de la hiperpnea del ejercicio es de origen central como un componente asociadode la orden motora cortical que activa los músculos periféricos, hay una serie de observa-ciones en esta fase difíciles de explicar, como el que la hiperpnea inicial sea independientede la magnitud del impuso central (potencia a generar por los músculos activos) (15)(25), esdecir no parece que la respuesta sea directamente proporcional a la intensidad del estímuloo al número de neuronas motoras activadas. Además cuando se aumenta la potencia partien-do de un ejercicio la hiperpnea precoz es mínima o inexistente a pesar de la mayor activa-ción central (26)(27)(28). Finalmente se ha visto que la hiperpnea precoz también se redu-ce significativamente o llega abolirse cuando la transición reposo-ejercicio se hace en posi-ción supina (29)(30) y resulta sorprendente qué el mero hecho de tumbarse sea capaz dehacer desaparecer un inactivar un elemento básico del estímulo respiratorio.

Otra teoría alternativa de la hiperpnea precoz es que la respuesta ventilatoria esté directa-mente vinculada a la respuesta cardiaca (hipernea “cardiodinámica”) (31), mediada por estí-mulos originados en el ventrículo derecho (32) (33). En apoyo de esta teoría están la respi-ración de Cheynes-Stokes en las que las alteraciones de la presión venosa o auricular con-duce a la estimulación ventilatoria (34)(35)(36)(37), sin embargo experimentos en humanoscon marcapasos implantados a los que se les inducía artificialmente aumentos del gasto car-diaco incrementando la frecuencia del marcapasos no se vio que la VE cambiase significa-tivamente en los 20 s siguientes a cambios de frecuencia de 50 a 80 latidos min-1 a pesar deque PETCO2 subió 2.5 mmHg de media, la presión tele-espiratoria de oxígeno (PETO2)cayó aproximadamente 8 mmHg y R cerca de 0,1. Dado que al aumentar la frecuencia seobservaron aumentos en laVO2 y la VCO2 secundarios al aumento del gasto cardíaco, perono se vio hiperpnea es poco probable que le mecanismo caridodinámico sea fundamental(38). Además en los transplantados pulmonares (39)(40) no se observa reducción de la mag-nitud o de la rapidez de comienzo de la respuesta hiperneica al ejercicio a pesar de la dener-vación cardiaca.

En resumen, el ajuste tanto en el curso temporal como en la magnitud de la respuesta circu-latoria y cardiaca en la fase I del ejercicio sugiere una relación entre ambas respuestas peroninguno de los mecanismos propuestos es capaz de explicar todas las observaciones experi-mentales, lo que da pie a la posibilidad de que ambos aumentos se deban a una orden cen-tral y que la similitud sea meramente accidental.


3.2. Fase dos: Fase dinámica tardía

En esta fase la respuesta de todas las variables de intercambio de gases se caracteriza por uncrecimiento que se puede definir muy bien por una función exponencial (figura 5). Se obser-va un descenso transitorio de R (figura 1) como resultado de la cinética mas lenta de VCO2comparada con VO2. Tradicionalmente se ha considerado que el mecanismo que regula laventilación en esta fase es humoral, pues la transición empieza justo en el momento en quecomienza a llegar a los pulmones la sangre procedente de los músculos activos y la eleva-ción de la ventilación es lenta, sin embargo, algunos autores cuestionan que la lentitud de larespuesta necesariamente excluya un control nervioso (41).

Hay bastante evidencia que confirma que la magnitud de la respuesta ventilatoria está estre-chamente ligada con el intercambio pulmonar de CO2 y no con el de O2 o la producción tisu-lar de CO2 (6)(42)(43) (44). En estudios en los que la potencia se cambia de forma sinusoi-dal (oscilaciones de intensidad con un periodo fijo) (27)(45)(46)(47)(48), variando la ampli-tud y velocidad de los cambios se ha observado que la respuesta ventilatoria está desfasadade los cambios de potencia y de VO2, pero sigue estrechamente los cambios de VCO2.Resulta difícil explicar esta observación si el mecanismo de control de los cambios lentosde la ventilación fuese central (es decir ligado a la orden motora que activa los músculos querealizan el ejercicio) pues implicaría que el impulso ventilatorio siguiera un curso temporaldiferente que el impulso motor a las piernas a pesar de proceder del mismo origen.

Otro modelo experimenta útil para analizar esta fase es la respuesta ventilatoria a una poten-cia “impulso” (una potencia supra-máxima mantenida brevemente) por ejemplo 400Wdurante 10 s. La respuesta esperada para un sistema con dos componentes uno rápido (comoel explicado más arriba en la fase I) y otro más lento, como se piensa que ocurre en la fase2 del ejercicio, se muestra en la figura 6. El primer pico estaría dominada por el primer com-ponente que cuando empieza a decaer viene seguido por el segundo componente de la res-puesta que aparece cuando ya no se está realizando ejercicio y por lo tanto han cesado el“impuso central” y las aferencias musculares relacionadas con el movimiento. Este compor-tamiento sugiere que no es necesario estar haciendo ejercicio para que se produzca una res-puesta ventilatoria. Por tanto la respuesta a variaciones sinusoidales de la potencia y a poten-cias “impulso demuestra que la VE está estrechamente relacionada con el intercambio pul-monar de CO2 y no con la utilización de O2 o la actividad muscular. Se ha especulado quelos cambios en la VE podrían ser los responsables de una mayor eliminación de CO2 y no alrevés (49), pero esta posibilidad es remota ya que los estudios de cambio de potencia sinu-soidal demuestran que existe un desfase sistemático entre los cambios de la VCO2 y la res-puesta de VE siendo esta última algo mas lenta (aprox. 10%) (45) (46). La consecuencia deeste desfase sería una pequeña hipercapnia transitoria en la fase 2 que ha sido observada,aunque es de magnitud muy pequeña (50)(51)(52) comparada con la hipoxemia transitoriaque también se produce pues el desfase entre ventilación y VO2 es mucho mayor ( del ordendel 50-70%) (53) (54).

Se sabe que el control del a ventilación en esta fase depende en una pequeña parte del con-trol mediado por los cuerpo carotídeos. Estudios en humanos en los que la señal de los qui-


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miorreceptores periféricos se aumenta mediante hipoxia (55) o acidosis metabólica con clo-ruro de amonio oral (56) demuestran que la respuesta ventilatoria es más rápida y si por elcontrario se reduce la quimiosensibilidad carotídea con hiperoxia (55) (57) o alcalosis meta-bólica inducida por la ingesta de bicarbonato sódico (56), por la infusión intravenosa dedopamina (58) y en sujetos con resección quirúrgica de ambos cuerpos carotídeos (59) larespuesta ventilatoria se retarda apreciablemente.

Por tanto los cuerpos carotídeos parecen ser elementos importantes, aunque no los únicoscomo veremos mas adelante, en la modulación de las respuesta de la VE a la VCO2.

3.3. Fase 3: Fase de estado estable

La respuesta ventilatoria del estado estable es el resultado de la máxima respuesta de la suma delos mecanismos operativos en la fase 1 y 2, pero no esta claro el mecanismo por el que se con-sigue la estrecha regulación de la PaCO2 en valores próximos a los de reposo*, una característi-ca que se ven en la mayoría de los sujetos. Algunos autores creen que la estabilidad de la PaCO2no es más que un fenómeno espurio y no se debe a una auténtica regulación de la ventilación ala producción metabólica de CO2 (60)(61). Pero la opinión mayoritaria es que hay una regula-ción ligada al CO2, pero independiente de la presión arterial media de anhídrido carbónico (yaque esta no varia como se ha dicho). Los mecanismos propuestos como reguladores de la VE son:

1.- Presión de anhídrido carbónico en la sangre venosa mixta. Es dudoso que este sea unestímulo ventilatorio pues la sangre cargada de CO2 infundida en el retorno venoso no

Figura 6. Respuesta a un estímulo “impulso” de un modelo de dos componentes. Respuesta idealizadade un sistema de dos componentes a un estímulo de “impuso”. Obsérvese que el primer componenterápido produce una respuesta que desaparece también rápido antes de que haya tenido lugar el segun-do componente de la respuesta que aparece (segundo pico) cuando ya ha terminado el primero y despa-rece mas lentamente.

Tiempo (s)

Am

plit

ud


estimula la ventilación (62) hasta que no alcanza los quimiorreceptores arteriales (63).Además los sujetos que han sufrido un transplante cardiopulmonar (i.e denervación delcorazón y de los pulmones) tienen ventilaciones adecuadas durante el ejercicio (40).

2.- Difusión de CO2 a través del pulmón (desde los vasos pulmonares a los alvéolos) (64).Como se dijo antes el control respiratorio no parece verse afectado paro la vagotomía nien animales ni en humanos con transplante cardiopulmonar.

3.- Sensibilidad a las oscilaciones de CO2 en la sangre (65). Algún quimiorreceptor de losconocidos o aún no identificado sería sensible la amplitud de las oscilaciones inspirato-rias-espiratorias de PaCO2 y pH, aunque la media permaneciera constante (66). Se hanpropuesto varias características de estas oscilaciones de PCO2 como mecanismo de con-trol de la VE que incluyen:

1.- La amplitud de la oscilación.

2.- La velocidad de cambio de la señal de (H+).

3.- El número de picos por unidad de tiempo que pasa por los cuerpos carotídeos.

4.- El desfase entre la señal oscilante que llega a los cuerpos carotídeos y el ciclorespiratorio.

Hay dos observaciones empíricas que hay que tener en cuenta al considerar estos meca-nismos. Primero, el componente de la hiperpnea durante el ejercicio en el que no se pro-duce acidosis láctica que depende de los senos carotídeos es del 0-20% dependiendo delos sujetos y por tanto solo podrían explicar parte de la respuesta ventilatoria. Segundo,en humanos la amplitud de las oscilaciones del pHa se amortigua si la frecuencia respira-toria es mayor de 20 min-1 (67) y sin embargo esta frecuencia se alcanza en muchas oca-siones sin que disminuya la ventilación.

4- Transporte venoso de CO2: Cargando o descargando la sangre venosa de CO2 producencambios en la ventilación idénticos a los que produce la inhalación de CO2 y que son deuna magnitud menor a los cambios en la ventilación que ocurren en ejercicio (68)(69)(70)(71), sin embargo la reducción del retorno venoso (derivando la sangre a travésde un “baypass” veno-arterial parciales con intercambiadores gaseosos extracorpóreos)si disminuye la VE en proporción a la cantidad de CO2 intercambiada por el sistemaextracorpóreo (72)(73)(74) es decir la ventilación se reduce en proporción a la reducciónde la VCO2 pulmonar aunque el ejercicio continúe y además al cesar la derivación la VEaumenta otra vez hasta volver a sus niveles de control. Stremel et al. (72) han observa-do que la VE en reposo descendía al abrir la derivación veno-arterial a pesar de que lapresión arterial de CO2 aumentase. Los receptores involucrados en el ajuste de la venti-lación a la VCO2 pulmonar secundarias a los cambios en el gasto cardiaco que pasa porlos pulmones no están claros. Se ha sugerido que puedan ser los receptores de distensiónpulmonar, cuya señal es sensible al CO2 (33) (73), pero de nuevo los datos en animales


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vagotimizados o en humanos con transplantares pulmonares ponen en cuestión que elestímulo proceda del mismo pulmón.

5- Potasio: El potasio se libera del interior de las células musculares durante su contraccióny se ha propuesto como un regulador de la ventilación durante el ejercicio (75), basán-dose en dos hallazgos: 1) la correlación observada entre la concentración de potasio enla sangre venosa y la ventilación y 2) la demostración que el potasio es capaz de activarlas terminaciones nerviosas tipo III y IV musculares (cuya estimulación se ha demostra-do que inducir hiperpnea) (17). Los cambios en la concentración de potasio también esti-mulan los cuerpos carotideos (76) (77), aunque como vimos mas arriba los cuerpos caro-tideos juegan un papel no mayor del 20% de la regulación ventilatoria.

Podemos por tanto resumir diciendo que parece que el intercambio de CO2 en el pulmón esel determinante principal de la magnitud de la hiperpnea en ejercicio, pero influida en partepor otros factores como la PaCO2. De los mecanismos de control propuestos no hay ningu-no convincente que justifique la relación entre la producción del CO2 y la VE.

3.4. Acidosis láctica

Por encima del umbral de acidosis láctica, las respuesta de VE al ejercicio se vuelven máscomplejas y deja de ser lineal. La acidosis metabólica produce un incremento del impulsoventilatorio adicional para intentar conseguir la compensación respiratoria del equilibrioácido-base reduciendo la PaCO2. Esta respuesta está sensiblemente disminuida en los suje-tos a los que se les ha resecado ambos cuerpos carotídeos (59) (78) y en consecuencia el pHcae más durante el ejercicio en ellos.

La acidemia láctica no es el único mecanismo que aumenta la VE por encima del umbral del lac-tato (pero si es el componente dominante). Se sabe que hay otros como por ejemplo el incremen-to de los niveles de catecolaminas circulantes, que sólo aparece a estas potencias y que presumi-blemente estimula la VE. El papel de este mecanismo no está claro pues aunque el bloqueo beta-adrenérgico reduce la ventilación notablemente en sujetos con insuficiencia cardiaca (79), noaltera la respuesta de VE en sujetos normales (80).La elevación de la temperatura corporal y dela osmolaridad sanguínea secundaria a la acumulación de ácido láctico en los tejidos pueden con-tribuir también a la hiperventilación.

4. LÍMITES VENTILATORIOS A LA CAPACIDAD DE ESFUERZO

4.1. Limitación mecánica

En sujetos normales existe reserva funcional ventilatoria de sobra y el ejercicio se detienecuando todavía queda entre el 25% y el 40% de la reserva funciona (83) y por tanto no pare-ce que la ventilación constituya un límite en estos sujetos, sin embargo en atletas de elitebien entrenados la VE puede aproximarse al 90% y se ha sugerido que pueda llegar a ser unlímite o al menos una traba para aumentar la capacidad aeróbica (81). La observación de que


en sujetos muy entrenados se produce un aumento del gradiente alveolo-arterial sugiere quela capacidad de los pulmones para intercambiar oxígeno llega a su límite en estas circuns-tancias (82) y podría explicar por qué tenemos tanta reserva funcional ventilatoria, que enrealidad no sería un redundancia innecesaria, sino la consecuencia de la necesidad aumen-tar la superficie de difusión partiendo de la estructura de saco rodeado de capilares.

El volumen corriente (VT) varía de acuerdo con el tamaño corporal y también respiracióna respiración. Durante el ejercicio VT aumenta de forma no lineal y aunque su límite teó-rico es la capacidad vital, raramente se excede el 70% de la misma (83), máximo que sealcanza aproximadamente al 70% VO2 pico. La frecuencia respiratoria normal en reposoes de 8-12 min-1. Se han podido alcanzar en maniobras forzadas frecuencia respiratoria de300 min-1 (84), pero en ejercicio excepcionalmente se excedan 60 min-1 y normalmente nose pasa de 40 min-1 (83). Durante la respiración existen dos elementos de resistencia, laresistencia al flujo que aumenta con la frecuencia respiratoria y la resistencia elástica queaumenta con el (VT), pero los sujetos optan por respirar generalmente con el patrón queminimaza el trabajo respiratorio (85)(86).

La relación entre el tiempo inspiratorio y el espiratorio es 0.8-1 tanto en reposo como enejercicio. Los flujos inspiratorios y espiratorios aumenta típicamente durante el ejercicio(figura 7). Aunque la dinámica de la respiración es diferente durante el ejercicio quedurante las maniobras respiratorias forzadas, La mejor estimación del flujo aéreo máximoes la curva flujo volumen máxima en reposo (CFVM). Normalmente los flujos inspirato-rios y espiratorios generados espontáneamente durante el ejercicio son bastante menoresque la CFVM (figura 7) en la mayoría de los sujetos jóvenes o no muy entrenados (87)(88)sin embargo en atletas de elite el flujo aéreo espiratorio generado espontáneamente se


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Figura 7. Flujos máximos espontáneos en reposo y en ejercicio. En esta figura se ven las curvas flujo-volumen espontáneas generadas en reposo (línea de puntos mas interna) y en ejercicio máximo (líneadiscontinua mas externa) comparada con la curva flujo-volumen máxima (línea continua mas externa)en un sujeto sano normal ( panel de la izquierda) y en un atleta de elite ( panel de la derecha).

Volumen

Flu

jo

Volumen

Flu

jo



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aproxima al límite cerca de la capacidad de esfuerzo máxima (aVO2 de 5-6 l min-1 y VEde 150-160 l min-1)(89)(90) y lo mismo ocurre en sujetos de mediana edad o mayores acti-vos físicamente (91).

En sujetos normales jóvenes el volumen telespiratorio normalmente baja hasta 0.5-1 l pordebajo de la FRC en reposo (figura 7), y en consecuencia aumenta la capacidad inspirato-ria) (92)(93). En sujetos mayores también disminuye el EELV a niveles moderados pero noa ejercicios intensos por la limitación al flujo espiratorio (91).

4.2. Fatiga muscular

No parece que la ventilación esté limitada por la capacidad de los músculos respiratoriossalvo en atletas en los que se ha observado disminución de la capacidad vital y de la presióntransdiafragmática tras ejercicios intensos (94) (95).

4.3. Demandas metabólicas

A medida que la ventilación aumenta los músculos respiratorios necesitan producir másenergía, lo que requiere mas flujo sanguíneo que niveles de ventilación muy elevados puededistraer una proporción significativa del flujo sanguíneo de los músculos activos (96). Desdeun punto de vista teórico la ventilación a partir de la cual el requerimiento de oxígeno de losmúsculos respiratorios se vuelve tan grande que requiere todo incremento adicional de VO2es de 120-160 l min-1, niveles que solo alcanzan atletas entrenados (97).

5. CONCLUSIÓN

A pesar de la gran cantidad de trabajo realizado los mecanismos de control de la ventilacióndurante el ejercicio no están totalmente aclarado. La teoría mas plausible es la actividad neu-ronal motora que impulsa a los músculos que realizan el ejercicio produce un estímulosimultáneo de los músculos respiratorios aumentado la ventilación. Este estímulo inicial seajusta luego por una serie de señales procedentes de los músculos periféricos, los quimio-rreceptores periféricos y el propio pulmón. Muchos de estos mecanismos parecen redundan-tes, pero el mecanismo principal de regulación se desconoce, aunque se sabe que es propor-cional a la cantidad anhídrido carbónico que se elimina a través de los pulmones. Cuandoaparece acidosis metabólica se establece una compensación respiratoria fundamentalmentemediada por las señales procedentes del os senos carotídeos.

La ventilación no parece que normalmente sea el factor limitante del ejercicio salvo en atle-tas de elite y personas de edad entrenadas.


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CAPÍTULO 6

CONTROL DE LA RESPIRACIÓNDURANTE EL SUEÑO

ALBERTO ALONSO FERNÁNDEZ1

MÓNICA DE LA PEÑA BRAVO1

FRANCISCO GARCÍA RÍO2

1Servicio de Neumología. Hospital Universitario Son Dureta. Palma de Mallorca.2Servicio de Neumología. Hospital Universitario La Paz. Facultad de Medicina. UniversidadAutónoma. Madrid.

Alberto Alonso FernándezHospital Son Dureta. Secretaría Neumología.Andrea Doria, 55. Palma de Mallorca–07014Tel: [email protected]

PALABRAS CLAVE:

Arousals, control de la respiración, hipercapnia sueño, hipoventilación, hipoxia, mecanorre-ceptores, neuromoduladores, quimiorreceptores, reflejo de Hering-Breuer, sueño no REM,sueño REM, ventilación, vías aéreas superiores.


CONTROL DE LA RESPIRACIÓN DURANTE EL SUEÑO

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1. Introducción

2. Quimiorreceptores centrales

3. Quimiorreceptores periféricos

4. Receptores vagales y de las vías aéreas superiores

5. Control de la respiración en niños

6. Control de la respiración en adolescentes

7. Bibliografía


1. INTRODUCCIÓN

A lo largo de los capítulos precedentes se ha revisado como se produce el control de la res-piración y la implicación de distintas unidades anatomo-funcionales en vigilia. La adecua-da integración de las diversas funciones del sistema nervioso central, los quimiorreceptorescentrales y periféricos, así como los mecanorreceptores garantizan que se pueda llevar acabo con éxito el control de la respiración. Durante el sueño se modifican las relacionesentre los distintos elementos implicados en el normal control de la respiración, además deproducirse variaciones en la manera en la cual se procesa la información de los distintosreceptores, tanto centrales como periféricos.

El sueño no es un estado homogéneo y básicamente se intercalan tres o cuatro ciclos desueño sin movimientos oculares rápidos (sueño no REM) y periodos en los que estos últi-mos si están presentes (sueño REM). Por su parte, en el sueño no REM se distingue cuatrofases, las dos últimas de ellas conocidas como sueño de ondas lentas o sueño profundo. Enel periodo REM, ocurren los “sueños”, y se caracteriza por una actividad metabólica cere-bral intensa y una activación del sistema nervioso central.

Los diferentes mecanismos implicados en el control de la respiración varían según el suje-to se encuentre en fase de sueño REM o no REM, además, estos cambios evolucionan deuna manera dinámica y fisiológica a lo largo de la edad, existiendo diferencias significati-vas en la infancia y en los ancianos.

En este capítulo se revisan los mecanismos implicados en el control de la respiración en elsueño. Así mismo, se repasa la repercusión que la edad, las fases del sueño, y los neuromo-duladores tienen en el mismo.

2. QUIMIORRECEPTORES CENTRALES

La estimulación de los quimiorreceptores centrales se realiza como consecuencia del incre-mento de hidrogeniones (H+) o de dióxido de carbono (CO2) en el líquido extracelular cere-bral o el líquido cefalorraquídeo. Clásicamente se creía que estaban en su mayoría, ubica-dos en la superficie ventral de la médula espinal. No obstante, en los últimos años, se hanidentificado otras localizaciones anatómicas de quimiorreceptores centrales que pueden sertan importantes como el mencionado previamente, como en el núcleo fastigial, núcleo deltracto solitario, rafe caudal, locus caeruleus y núcleo ambiguo (1) (Figura 1). De todos ellos,probablemente el núcleo del tracto solitario es el principal protagonista de todas las locali-zaciones centrales de los quimiorreceptores, ya que es un importante centro que integrainformación de la homeostasis de funciones cardiorrespiratorias (2, 3).

No sólo se han identificado múltiples localizaciones de quimiorreceptores centrales, sinoque además las respuestas a los cambios en el CO2 varían según el estado de conciencia(vigilia-sueño) y dentro del sueño, también se han detectado variaciones según la fase delmismo entre las diferentes ubicaciones de los receptores (4). Así, en pacientes que tienendañada la zona dorsolateral de la médula se detectan periodos prolongados de apneas de


127



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características centrales (sin esfuerzos toracoabdominales acompañantes) durante el sueño,pero no en vigilia (5). Además, en estos enfermos se detectaron reducciones en la respuestaventilatoria al CO2 en vigilia, pero no a la hipoxia o al ejercicio (6). Existen datos obteni-dos de experimentación animal que han corroborado la presencia de distintos comporta-mientos de quimiorreceptores según el estado vigilia-sueño y de su localización (2, 7). Noobstante todavía no está totalmente aclarado la manera exacta en la que interactúan cada unode los quimiorreceptores centrales y como se coordinan en las diferentes fases de sueño.

Durante el sueño se detecta una disminución de la ventilación alveolar, siendo más acusadaa medida que progresa el mismo. De tal manera que la reducción es mayor en las fases tresy cuatro de sueño no REM, y más aún en el periodo REM (8) (Figura 2A), sin cambios muysignificativos en la frecuencia respiratoria (9) (Figura 2B). Esta hipoventilación nocturna serelaciona con la pendiente de la respuesta ventilatoria a la hipercapnia, ya que se observauna disminución de la respuesta en la fase no REM, que todavía disminuye más en REM(10, 11). Como consecuencia, se detectan incrementos de la presión de CO2 al final de lasrespiraciones a volumen corriente de dos a tres mm de Hg en la fase no REM, y de otros dosó tres mm de Hg más, en periodo REM. La disminución observada en la ventilación noctur-na es desproporcionada con la reducción que se detecta en el metabolismo basal durante elmismo tiempo. Se cree es consecuencia de una depresión en la quimiosensibilidad central,debido a la existencia de conexiones neuronales entre los sistemas responsables del controldel ciclo vigilia-sueño y los centros respiratorios centrales (12). Así, la activación de siste-mas gabaérgicos de las neuronas implicadas en el inicio del sueño en el núcleo ventrolate-

Figura 1. Centros respiratorios centrales.


ral preóptico del hipotálamo, conlleva una inhibición de la vigilia y al mismo tiempo de larespiración (13, 14). La reducción de la excitación del sistema reticular a los centros respi-ratorios, y el descenso de la inhibición gabaérgica de grupos neuronales pontinos y medula-res relacionados con la respiración, justificaría la menor sensibilidad de los quimiorrecepto-res centrales durante el sueño y la consecuente reducción de la ventilación (15). En este sen-tido, se ha demostrado que la infusión de análogos de GABA a nivel sistémico o intraven-tricular, reducen la ventilación minuto en ratas y ésta, es además dosis dependiente (16). Deigual manera, la administración de antagonistas de GABA en la superficie ventrolateral dela médula de ratas provoca un incremento de la actividad del nervio frénico (17).


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Figura 2. Representación gráfica de la influencia de las diferentes fases del sueño en la ventilación (A)y en la frecuencia respiratoria (B). Modificado de Douglas (8, 9).

VE

(L/m

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A)

B)

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)



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A pesar de que existe una disminución de la sensibilidad de los quimiorreceptores centralesdurante el sueño, la disminución de la ventilación no se puede explicar únicamente por estemotivo, ya que también se eleva la resistencia de la vía aérea superior, aumentando la cargamecánica de la respiración, debido a una disminución de la actividad de los músculos res-ponsables de mantenerla permeable (18, 19), y además se observa una disminución de laactividad de los músculos accesorios de la respiración que condiciona una leve hipoventila-ción (20, 21). Conjuntamente, la hipocapnia tiene un potente efecto inhibitorio sobre la acti-vidad muscular respiratoria que es mayor durante el sueño (22).

No disponemos de la suficiente evidencia de que la disminución en la sensibilidad al CO2sea consecuencia sólo de distintos comportamientos de los quimiorreceptores centralesdurante el sueño. Así, diferentes autores proponen que la actividad de los receptores depen-de del pH intracelular de dichas neuronas, más que de los niveles plasmáticos de CO2 o delpH sanguíneo (23, 24). A su vez, el pH de las células neuronales obedece a cambios en elCO2 (que igualmente depende del balance entre metabolismo basal y flujo sanguíneo local),y también a los diferentes transportadores de H+ de las membranas neuronales y del meta-bolismo intracelular, que es diferente en cada región del tronco cerebral y además su fun-cionamiento puede no seguir un patrón homogéneo a lo largo del sueño (25-27).

3. QUIMIORRECEPTORES PERIFÉRICOS

Como se ha comentado en capítulos precedentes, existen quimiorreceptores periféricos loca-lizados en la aorta y en ambas carótidas. Estas últimas se agrupan formando el conocidocomo cuerpo carotídeo y debido a que su umbral de activación está más elevado, tienenmayor protagonismo real en el control de la respiración. Su activación está condicionada porlos cambios en la concentración de oxígeno arterial y son los responsables de la respuesta ala hipoxia y de un 15 a un 40% del impulso respiratorio en vigilia (28). No obstante, tam-bién, aunque en menor medida, están modulados por el pH y el CO2 sanguíneos (29).

La respuesta a la hipoxia varía en función de las fases de sueño, aunque esta influencia esmenor de la que se observa en relación con la hipercapnia. De esta manera, durante la faseREM, se detecta una disminución de la respuesta a la hipoxia, que no varía en función delgénero (Figura 3) (30-32). Por su parte, en el periodo no REM, se muestra una menor res-puesta a la hipoxia, pero ésta solo ha sido probada en varones. Se desconoce el porque deestas diferencias, no obstante hay que tener en cuenta que los varones tienen una mayor res-puesta en vigilia que las mujeres y por lo tanto, un mayor margen para su posterior dismi-nución. No obstante, quizás estas diferencias representen comportamientos dispares del con-trol de la respiración durante el sueño según el género y reflejen la influencia de las hormo-nas sexuales femeninas, lo cual, aunque no ha sido demostrado, podría justificar la diferen-cia en la prevalencia de ciertos trastornos respiratorios durante el sueño como el Síndromede apneas-hipopneas (33).

Recientemente se han identificado quimiorreceptores sensibles a la hipoxia en el troncocerebral en modelos animales (34, 35), que interactúan entre sí y que potencialmente modu-lan la respuesta de los receptores periféricos (36). Sin embargo, el papel exacto que juegan


cada de uno de ellos, así como la influencia del sueño en estos últimos está aún por diluci-dar. De tal manera, no está aclarado, si la menor respuesta a la hipoxia en el sueño se debea un cambio en la respuesta del cuerpo carotídeo, de los receptores centrales o una combi-nación de ambos factores.

Además del incremento de la ventilación en respuesta a la hipoxia y a la hipercapnia, duran-te el sueño, cuando este mecanismo compensador no es suficiente, el organismo reaccionamediante la generación de arousals o microdespertares a través de la activación del sistemasimpático, que restauran, de forma parcial y momentánea los mecanismos de vigilia del con-trol de la respiración (37). Al igual que el incremento de la ventilación como respuesta a lahipoxia, el umbral de los arousals varía en función del género (menor variación a lo largodel sueño en las mujeres), y de las fases de sueño.

Existen significativas variaciones en la presión de CO2 arterial necesaria para la apariciónde un arousal, no obstante la mayoría ocurren entre 55 y 65 mm de Hg. Dicho umbral seincrementa en las fases profundas del sueño no REM, en comparación con las fases 1 y 2del sueño no REM y el sueño REM (10, 30). El umbral en relación con la hipoxia es muchomás variable, aunque se ha objetivado una respuesta con valores más bajos de oxígeno arte-rial durante el sueño REM (10, 30, 37).

4. RECEPTORES VAGALES Y DE LAS VÍAS AÉREAS SUPERIORES

El reflejo de Hering-Breuer se desencadena cuando se estimulan los receptores de estira-miento en el árbol bronquial, que a su vez, envían información a los centros respiratorios através del vago. Su activación promueve la finalización de la fase inspiratoria y por tanto,tiene una influencia en la frecuencia respiratoria. Una mayor estimulación de estos recepto-res conlleva también un estímulo para la finalización de la espiración. Cuando la respiración


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Figura 3. Respuesta a la hipoxia en relación con el estado de vigilia y las diferentes fases de sueño.Modificado de Douglas (9).

Ven

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n (

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Saturación de 02



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se realiza a volumen corriente en reposo, el reflejo de Hering-Breuer tiene una influenciasutil en la modulación de la respiración (38, 39).

En los últimos años, se ha demostrado que la reacción vagal producida tras la estimulaciónde los receptores de estiramiento situados en lo bronquios, tiene un mayor efecto sobre laactividad de los músculos de la vía aérea superior y del diafragma, que sobre la modulaciónde los tiempos inspiratorio y espiratorio (40-42). Durante el sueño el umbral de activacióndel reflejo parece encontrarse elevado (43).

La evolución ha conseguido modular la anatomía de la vía aérea superior de los humanos deuna manera singular. Así, el hioides está en una posición sustancialmente baja y carece decapacidad de movimiento, gracias a los cual, se ha conseguido elongar la faringe y que ésta,pueda estar sujeta a una mayor influencia muscular, consiguiendo así la posibilidad de emi-tir sonidos y por lo tanto, la comunicación verbal. Como contrapartida, existe una faringeexcesivamente larga, que demanda la existencia de una mayor actividad muscular para man-tener la permeabilidad de la misma.

Los músculos que principalmente están implicados en el mantenimiento del calibre de la víaaérea superior incluyen el geniogloso, el esternohioideo, y el tensor del paladar. La actividaddel geniogloso durante fases no REM se asemeja a la que detectamos en periodos de vigilia,exceptuando una menor respuesta a la hipercapnia (44). En humanos no ha sido valoradadicha actividad en periodo REM, pero en modelos animales la respuesta de la actividad mus-cular del geniogloso a la hipercapnia en dicho periodo, se encuentra aún más disminuida (45).

Además de la influencia neuromecánica, la actividad de la musculatura de la vía aérea supe-rior también se halla sujeta al efecto modulador de la distorsión de la vía aérea, el patrón delflujo respiratorio, la respiración nasal, la temperatura del aire, y de la fase inspiratoria y espi-ratoria de cada uno de los ciclos respiratorios. De esta manera, cuando alguno de estos fac-tores se encuentra comprometido (respiración bucal, hipocapnia, cambio en la fase desueño,..) se incrementa la posibilidad de alcanzar algún cierto grado de disfunción de la víaaérea superior, que favorece su capacidad para colapsarse y desarrollo ulterior de un síndro-me de apneas-hipopneas del sueño (46).

Existe una escasa correlación entre la resistencia de la vía aérea y la actividad de su muscu-latura (47, 48), y ello explicaría que sólo sean percibidos pequeños cambios en la resisten-cia de la vía aérea en REM con respecto a los periodos no REM, a pesar de que si existe unadisminución clara en el tono muscular en la primera.

5. CONTROL DE LA RESPIRACIÓN EN NIÑOS

La frecuencia respiratoria es muy elevada en el neonato (35-65 respiraciones por minuto),es mayor en el sueño REM que en el no REM y posteriormente se reduce la misma con elcrecimiento del niño, siendo esta disminución más marcada en el primer año de vida (49).Se ha comprobado que existe una relación indirecta entre la ganancia ponderal del niño y lafrecuencia respiratoria, ya que esta última disminuye exponencialmente al aumentar el peso.


Como consecuencia de la disminución de la frecuencia respiratoria y el volumen corrientedurante el sueño, se detecta una disminución de la ventilación en comparación con la vigilia.En el sueño REM, la respiración es irregular, con variaciones significativas en la frecuenciarespiratoria y en el volumen corriente. De igual manera, no es infrecuente la aparición deapneas centrales y obstructivas, favorecidas estas últimas por la disminución de la actividadde la musculatura de la vía aérea superior, sin cambios en la contractilidad del diafragma.

La respuesta ventilatoria a la hipoxia y a la hipercapnia se encuentra disminuida durante elsueño en los niños y como consecuencia se evidencian incrementos del CO2 y descensos enla saturación de oxígeno (50). Tanto en vigilia como en sueño (sobretodo en el sueño tran-quilo), existe un mayor control autonómico y una superior sensibilidad a los estímulos quí-micos (51), así mismo, los quimiorreceptores periféricos tienen una respuesta independien-te de las fases de sueño (52).

6. CONTROL DE LA RESPIRACIÓN EN ADOLESCENTES

En el periodo de la adolescencia se experimentan una serie de cambios físicos, metabólicos,bioquímicos y psíquicos, así como en el sueño y ritmos circadianos, que representan unperiodo vital puente hacia la vida adulta. La respiración así como el control de la misma sonya muy parecidos a los del adulto, y ya se puede detectar una frecuencia respiratoria máselevada y variable en el periodo REM con respecto a las fases en las que no existen movi-mientos oculares rápidos (53).


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CAPÍTULO 7

MECANISMOS PATOGÉNICOSDE LA DISNEA

JOSÉ Mª MARÍN TRIGO

Servicio de Neumología, Hospital Universitario Miguel ServetAvda Isabel la Católica, 1-3; Zaragoza [email protected]

PALABRAS CLAVE:

Disnea, fisiopatología respiratoria.


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1. Definición de disnea

2. Bases fisiopatológicas de la disnea

2.1. Origen multifactorial de la disnea

2.2. Intercambio gaseoso y disnea

2.3. Tórax y disnea

2.3.1. Receptores pulmonares

2.3.2. Receptores musculares y de pared torácica

2.3.3. Sensibilidad de los centros respiratorios

3. Desacoplamiento neuro–mecánico

4. Disnea en diferentes entidades clínicas

4.1. Insuficiencia cardíaca

4.2. Asma

4.3. EPOC

4.4. Fibrosis pulmonar

4.5. Enfermedad neuromuscular

5. Resumen

6. Bibliografía

MECANISMOS PATOGÉNICOS DE LA DISNEA


1. DEFINICIÓN DE DISNEA

Se trata de un término clínico para expresar la dificultad respiratoria o la molestia que repre-senta el esfuerzo de la respiración. Este síntoma indica el mecanismo de alerta con el que elser humano ha sido dotado para informarle de que el nivel de ventilación es inadecuado ode que se está produciendo una alteración orgánica o funcional en el aparato respiratorio. Ensujetos sanos la disnea aparece con el ejercicio o la altura de forma natural. En pacientes, ladisnea aparece con niveles mas reducidos de ejercicio y característicamente su intensidad espercibida de forma inhomogenea frente a un mismo estímulo “disneizante”; situación quepor otra parte sucede también con otras sensaciones como el dolor.

Existe una definición operativa de la disnea propuesta por la Sociedad Torácica Americana:“un término utilizado para caracterizar la experiencia subjetiva de respiración molesta de cali-dad e intensidad variables. La sensación deriva de la interacción de múltiples factores fisioló-gicos, psicológicos, sociales y ambientales y puede inducir respuestas secundarios fisiológicasy de comportamiento” (1). En base a esta definición, en el presente capítulo se revisa breve-mente las bases fisiopatológicas de la disnea y sus mecanismos de expresión clínica.

2. BASES FISIOPATOLÓGICAS DE LA DISNEA

2.1. Origen multifactorial de la disnea

Numerosos factores son los que interaccionan para determinar finalmente la sensación dedisnea (figura 1). Un ejemplo clásico de este “polimorfismo” es el asma. Ante estímulos

141MECANISMOS PATOGÉNICOS DE LA DISNEA

Figura 1. Representación esquemática de las diferentes señales de aferencias y eferencias que contribu-yen a la génesis de la disnea.


142

como por ejemplo un incremento de ejercicio en casos de asma, el haber recibido previa-mente un broncodilatador reduce la intensidad de la disnea y ello pese a no incrementarselos flujos aéreos. Por otra parte en asmáticos, las crisis de broncoconstricción “naturales” seasocian a una mayor disnea que las crisis de broncoconstricción inducidas en el laboratoriomediante sustancias broncoconstrictoras. La disnea puede modularse por factores externos.Por ejemplo muchos pacientes con disnea crónica encuentran alivio cuando el aire frióchoca contra la cara (2). Factores internos cognitivos, psicológicos, y de comportamientola afectan de forma significativa (3-6). El propio “entrenamiento de la disnea” ante un deter-minado estímulo ayuda a reducir su intensidad.

2.2. Intercambio gaseoso y disnea

El control de la ventilación y el grado de ventilación alveolar están estrechamente relaciona-dos con la actividad de quimiorreceptores centrales y periféricos que sensan el nivel de PaO2y de PaCO2 en sangre arterial. La hipercapnia e hipoxemia experimental puede inducir disnea.Incluso en sujetos cuyos músculos respiratorios se paralizan con curare o derivados, la inhala-ción de aire enriquecido con CO2 induce disnea (7). El efecto de la hipoxemia es mas contro-vertido. En sujetos sanos, la inducción de hipoxemia produce efectos variables y la adminis-tración de O2 suplementario a pacientes con hipoxemia basal también produce una respuestano predecible (8). A nivel tisular, la hipoxia altera el ambiente metabólico y produce una acti-vación simpática que modula la respuesta ventilatoria y sensorial durante el ejercicio (9). Laidea imperante actual es que la hipoxemia en general produce hiperventilación (e hiperinsufla-ción en pacientes con EPOC) y se asocia a fatiga muscular con necesidad de mayor esfuerzode contracción muscular y finalmente mayor esfuerzo ventilatorio y disnea.

2.3. Tórax y disnea

2.3.1. Receptores pulmonares

A nivel pulmonar se han identificado tres tipos de receptores de estímulos claramente dife-renciados (10). Los receptores de adaptación lenta al estiramiento localizados en vías aére-as de grueso calibre y que responden al incremento de volumen pulmonar; un segundo grupode receptores de adaptación rápida, presentes en el epitelio de las vías aéreas y que respon-den a irritantes inhalados y finalmente los receptores justa-pulmonares (también llamados“J” o receptores de fibras C) que son fibras no mielinizadas distribuidas en el parénquimapulmonar, junto a los capilares pulmonares y en la mucosa bronquial. Estas fibras son esti-muladas por multitud de factores exógenos (irritantes) y endógenos (elevación de la presiónlocal) y su estimulación se sigue de apnea, boncoconstricción e hipersecreción mucosa (11).

La estimulación de estos receptores producen señales aferentes hacia el sistema nerviosocentral (SNC) conducidas por el n. vago. La vagotomía o el bloqueo del nervio y su efectosobre la disnea ha sido estudiada extensamente. Por un lado, en respuesta a la apnea volun-taria y a cargas resistivas tanto sujetos sanos como en pacientes con enfisema no se hanencontrado alteraciones (12,13); ni siquiera en el paciente que recibe un trasplante cardio-pulmonar y que sufre una vagotomía existe diferencias en la sensación de la disnea de



esfuerzo frente a sujetos sanos (14). En pacientes cuadripléjicos de alto nivel se producevagotomía además de una alteración sensorial procedente de músculos y caja torácica.Cuando a estos pacientes se les induce boncoconstricción por metacolina, desarrollan ungrado de disnea similar al de los asmáticos (15). La información proporcionada por estosestudios podría resumirse en que si bien los receptores pulmonares modulan el grado de dis-nea, éstos no son imprescindibles como generadores únicos de “disconfort” respiratorio.

2.3.2. Receptores musculares y de pared torácica

El cerebro recibe proyecciones procedentes de una gran variedad de receptores situadosen los tendones, músculos y articulaciones de la caja torácica que pueden influenciar lasensación de disnea. Estudios ya clásicos de disnea inducida por la apnea voluntaria ensujetos normales demostraron como puede aliviarse la disnea, al permitir la relajaciónmuscular o paralizando los músculos respiratorios (16). Paradójicamente, también puedeinducirse disnea a pesar de paralizar los músculos durante las pruebas de estimulación conCO2 (17). Así pues los mecanoreceptores torácicos parecen jugar un papel importantepero no único en la patogénesis de la disnea.

2.3.3. Sensibilidad de los centros respiratorios

Algunos autores han relacionado el grado de disnea percibida como una expresión delnivel de actividad de los centros respiratorios y del “impulso ventilatorio central”. Puestoque ante estímulos homogéneos como la hiperinsuflación pulmonar inducida, la respira-ción a través de resistencias o la inducción de debilidad muscular con agentes paralizan-tes, los sujetos sensan el esfuerzo ventilatorio en diferentes grados, se sugiere la idea deque debe existir diferencias innatas en el procesamiento central de un mismo esfuerzoventilatorio cuya expresión sería la disnea. Nuestro grupo estudió en 26 pacientes conEPOC severa (FEV1 < 50% predicho) la respuesta del centro respiratorio a la hipercap-nia inducida y el impulso ventilatorio subsiguiente (18). Encontramos 2 tipos de patro-nes de comportamiento: pacientes con alta sensibilidad al CO2 y baja sensibilidad al CO2expresado como nivel de ventilación por mmHg de CO2 inhalado (VE/PetCO2). Al rea-lizar pruebas de esfuerzo máximas, se encontró que el grado de disnea de esfuerzo serelacionaba con el estado del impulso ventilatorio central obtenido por la inhalación deCO2 a nivel basal (Figura 2). Es decir, la disnea no solo está relacionada con la cargaventilatoria impuesta (ejercicio en este caso), si no con el estado innato del comando cen-tral ventilatorio. De nuestros datos se sugirió que existía poca adaptabilidad del sistemanervioso central a los cambios en el rendimiento de los músculos respiratorios, al menosen pacientes con EPOC. Además existió un cambio en el patrón ventilatorio, un aumen-to en el trabajo de los músculos respiratorios durante el ejercicio y un aumento en la ven-tilación total que no se relacionaron de forma directa con el grado de disnea. Parece pro-bable que un grupo de pacientes con EPOC severa, aún presentando respuestas muscula-res similares a una carga determinada refieran diferentes grados de percepción frente aéste trabajo. Los pacientes con altos grados de disnea parecerían los mejores candidatosa recibir intervención médica para modular su disnea independientemente de su grado deobstrucción. Estos datos traen de nuevo la idea de lo simplista que puede resultar tratar



144

a pacientes con EPOC basándose en el grado de alteración de un único parámetro fisio-lógico como puede ser el FEV1.

3. DESACOPLAMIENTO NEURO-MECÁNICO

De la información proporcionada mas arriba se deduce que no existe un único grupo dereceptores o sensores responsables del nivel de disnea. También es evidente que es sim-plista pensar que exista una relación directa entre el esfuerzo impuesto al sistema res-piratorio, una respuesta ventilatoria paralela y la aparición de disnea en un grado pro-porcional. Se han realizado numerosos esfuerzos para integrar ambas circunstancias(estimulación aferente hacia el SNC y sensación eferente desde el SNC). La teoría masaceptada es la que propone la existencia de una “desproporción” en la relación entre la“longitud” de una fibra muscular y la “tensión” que debe realizar para cumplir con sumisión de contraerse y generar movimiento ventilatorio (19). En la realidad del movi-miento respiratorio, la longitud se puede traducir en incremento de volumen inspirato-rio y la tensión hace referencia a la presión generada por los músculos respiratorios ensu contracción. De acuerdo con esta teoría la disnea aparece cuando la tensión muscu-lar realizada es anormalmente elevada para generar un determinado incremento de volu-men pulmonar. Una modificación reciente de esta teoría llamada, disociación neurome-cánica, indica que además de los músculos respiratorios, existiría una multitud de recep-tores a lo largo del sistema respiratorio de forma que la disnea aparece cuando no exis-te una relación equilibrada entre el impulso ventilatorio central y la estimulación delSNC por parte de aferencias desde el sistema respiratorio (20). La magnitud del impul-so central es determinado por las necesidades metabólicas (producción de CO2 y con-sumo de O2) y en parte por el nivel de impulso central dirigido a la activación de losmúsculos respiratorios.


Figura 2. Relación entre el cambio de disnea desde el nivel de reposo hasta la percibida a máximo esfuer-zo (delta dyspnea) y la respuesta central innata a la estimulación de CO2 en reposo (tomado de cita 18).

Delta Disnea

P0.1/PETCO2


4. DISNEA EN DIFERENTES ENTIDADES CLÍNICAS

4.1. Insuficiencia cardíaca

Muchos pacientes con insuficiencia cardiaca detienen su ejercicio por disnea o moles-tias en piernas en un punto en que todavía mantienen reserva cardiopulmonar paraseguir realizando ejercicio físico. Todo ello además pese a que la mayoría de ellos noretienen CO2 ni desaturan durante el ejercicio y por tanto los quimiorreceptores no hansido activados. La explicación mas plausible para la disnea en estos pacientes es la pre-sencia de una sobrecarga de músculos respiratorio debida a la isquemia local, aumentode elasticidad/congestión pulmonar y estimulación de fibras C por aumento de la pre-sión venosa pulmonar (11,21). La disnea descrita por estos pacientes habitualmente serefiere como “sofocante”, respiración rápida”, “hambre de aire” o “respiración demasia-do trabajosa (tabla 1).

4.2. Asma

En general el tipo de disnea que sufren los asmáticos cuando desarrollan crisis en reposo odurante el ejercicio, es similar. En el asma inducida por el ejercicio o por un broncoconstric-


Tipo de

respiraciónICC Asma EPOC

Enf.

Pulmonar

difusa

Neuro-

Muscular

Enf.

Vascular

Pulmonar

Rápida X X

Espiratoria X

Superficial X

Trabajosa X X X X

Asfixiante X

“hambre

de aire”X X

Tensión

torácicaX

Tabla 1. Lenguaje de la disnea en diferentes entidades clínicas.


146

tor, la sensación inicial es de “tensión torácica” y cuando progresa la obstrucción bronquial(p.e. medida por la caída del FEV1), los pacientes suelen referir “respiración trabajosa o conmucho esfuerzo”. El nivel de disnea en respuesta a las crisis de broncoconstricción inducidastiene implicaciones clínicas. Los pacientes que sufren de ataques cuasi-fatales, tienen una per-cepción disneica reducida durante las crisis (22). Estos pacientes han demostrado presentar unmayor número de hospitalizaciones por asma, episodios de ataques “casi-fatales” y muertespor asma (23). Los mecanismos que explicarían la disnea en asmáticos parecen centrarse en elefecto de la estimulación de receptores de irritación vagal situados en las vías aéreas (24) y enla hiperinsuflación dinámica que estimularía los mecanoreceptores de la caja torácica (25).

4.3. EPOC

Es posiblemente la entidad clínica en la que la disnea ha sido mas ampliamente estudiada.Numerosos factores han demostrado estar implicados en la génesis de la disnea de los pacien-tes con EPOC. Los mas ampliamente aceptados son: el aumento de la carga de trabajoimpuesta a los músculos inspiratorios por la alteración de su configuración longitud-tensiónsecundaria al aumento de volumen torácico asociado a la hiperinsuflación y al desarrollo depresión positiva espiratoria (26), debilidad muscular, aumento de la demanda ventilatoriadebido al excesivo espacio muerto anatómico, compresión dinámica de las vías aéreas, fac-tores cardiovasculares y en general, un conjunto de todos ellos. Cuando se valora el grado deseveridad de la enfermedad mediante el nivel del FEV1, no se encuentra una relación signi-ficativa entre éste y el grado de disnea de esfuerzo que refieren los pacientes en la vida dia-ria. Por el contrario, el grado de disnea de esfuerzo durante las pruebas de ejercicio máximo,se relaciona estrechamente con el nivel de atrapamiento aéreo dinámico que se desarrolladurante el ejercicio (20). El nivel de capacidad inspiratoria (CI) es el volumen espejo de lacapacidad residual funcional y refleja el grado de atrapamiento aéreo. Nuestro grupo demos-tró que no solo durante el ejercicio máximo se produce hiperinsuflación dinámica, sino quetambién durante actividades moderadas como el paseo se desarrolla una reducción en la CIque es reflejo de atrapamiento aéreo e hiperinsuflación (27). Encontramos que el grado dedisnea que los pacientes con EPOC cuantifican al pasear, se relaciona de forma inversa conel nivel de CI de que disponen al final del paseo (figura 3). Esta relación era mucho maspotente que la que existía con el nivel de FEV1 medido antes de la prueba.

En sujetos sanos, la sensación de exceso de trabajo respiratorio o disnea durante el ejerci-cio se describe en el momento de máximo esfuerzo. En contraposición, los pacientes conEPOC describen la disnea a lo largo del esfuerzo y con descriptores tipo “no puedo llenarmis pulmones” o “no puedo inspirar”. Estas sensaciones probablemente tienen que ver conla hiperinsuflación pulmonar que se desarrolla, con la producción de presión intratorácicapositiva al final de la espiración y con el desacoplamiento de la relación percepción delesfuerzo respiratorio e impulso ventilatorio.

4.4. Fibrosis pulmonar

En la enfermedad pulmonar difusa de localización intersticial existe una reducción en la dis-tensibilidad pulmonar y un aumento del espacio muerto. La rigidez del pulmón obliga a un



exceso de trabajo a los músculos respiratorios y la reducción del espacio alveolar obliga aun incremento de la ventilación. Ambos factores producen un aumento de la sensación deesfuerzo ventilatorio y del impulso central ventilatorio con la consiguiente sensación de dis-nea (28). Los pacientes afectos de fibrosis adoptan un patrón ventilatorio tipo taquipnea yplatipnea, es decir frecuencias respiratorias rápidas y con volumen corriente reducido y des-criben la disnea como “sofocante, hambre de aire, tensión torácica o muy trabajosa”.

4.5. Enfermedad neuromuscular

La alteración primaria de la musculatura respiratoria en entidades como la miastenia gravis o laesclerosis lateral amiotrófica o distrofia muscular, induce un estado de debilidad de muscularque requiere un aumento del impulso ventilatorio central para activar la acción muscular (29).Los pacientes afectos describen su disnea como “respiración muy trabajosa o tórax rígido”.

5. RESUMEN

La disnea es un síntoma que expresa la presencia de señales aferentes anormales hacia el sis-tema nervioso central procedentes del sistema respiratorio. No existe habitualmente un únicoestimulante o receptor implicado en la disnea, por el contrario suelen estar implicados variosreceptores (quimiorreceptores y mecanoreceptores) y diferentes aferencias centrales. Estoexplica las diferentes formas individuales e interindividuales de expresar la sensación disnei-ca (30,31). Los pacientes suelen usar mas de un descriptor de disnea si bien algunas entida-


Figura 3. Relación entre el nivel de disnea al final de la prueba de marcha de 6 minutos y el cambioen la capacidad inspiratoria desde el nivel basal hasta el final de la prueba en pacientes con EPOC.(tomado de cita 27).

Δ E

xert

ion

al

dys

pn

ea

(Δ

Bo

rg)

Δ IC (% TLC)


148

des clínicas comparten algunas formas comunes para describir la disnea. Habitualmente losdiferentes descriptores en el lenguaje de la disnea suelen representar el predominio de la acti-vidad de determinados receptores si bien no suele existir un único factor que explique elmecanismo fisiopatológico de la disnea en una determinada entidad clínica.



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CAPÍTULO 8

EXPLORACIÓN FUNCIONALDE LOS SÍNDROMESDE HIPOVENTILACIÓNJM. RODRÍGUEZ GONZÁLEZ-MORO, S. LÓPEZ MARTÍN, P. DE LUCAS RAMOS

Servicio de Neumología. Sección SVTS. H.G.U. Gregorio Marañón. Madrid

José Miguel Rodríguez González-Moro Servicio de Neumología. Hospital Gregorio MarañónC/ Dr. Esquerdo nº 46-28007-MADRIDTeléfono: 91-5868328-30. Fax 91-5968018Dirección electrónica: [email protected]

PALABRAS CLAVE:

Hipoventilación, control de la ventilación, función ventilatoria, síndrome de hipoventilación.

154


1. Introducción

2. Exploración de la función ventilatoria

2.1. Estudios en vigilia2.1.1. Conducción neural2.1.2. Conducción neuromuscular

a. Análisis del patrón ventilatoriob. Presión de oclusiónc. Presión inspiratoria máxima (PImax)

2.1.3. Estudios de quimiosensibilidada. Respuesta ventilatoria al CO2b. Respuesta ventilatoria a la hipoxia

2.2. Estudios durante el sueño

3. Síndromes clínicos de hipoventilación

3.1. Síndrome de Hipoventilación Alveolar Primaria

3.2. Hipoventilación Alveolar Central

3.3. Síndrome de Obesidad–Hipoventilación

3.4. Hipoventilación en enfermedades musculares

3.5. Hipoventilación en las alteraciones de la pared torácica

4. Evaluación diagnóstica

4.1. Estudio básico

4.2. Estudio avanzado

4.3. Aplicación clínica: algoritmo práctico

5. Resumen

6. Bibliografía

EXPLORACION FUNCIONAL DE LOS SÍNDROMES DE HIPOVENTILACIÓN

1. INTRODUCCIÓN

El nivel de la pO2 alveolar está determinado por un equilibrio entre la rapidez con que lasangre retira O2 (lo que depende de las demandas metabólicas de los tejidos) y la celeridadcon que la ventilación alveolar repone este O2. Por tanto, si esta última es demasiado baja,la pO2 alveolar desciende, y por razones similares la pCO2 asciende. Este fenómeno sedenomina hipoventilación alveolar y presenta dos características fisiológicas fundamenta-les. En primer lugar, siempre provoca un incremento de la PaCO2 (arterial), lo que consti-tuye un elemento diagnóstico. La relación entre la pCO2 y el nivel de ventilación alveolaren el pulmón normal es muy simple:

pCO2 = (VCO2/VA) x K

donde VCO2 es la producción de CO2, VA es la ventilación alveolar y K es una constante.Por ello, si la ventilación alveolar se reduce a la mitad, la pCO2 se duplicará.

En segundo lugar, la hipoxemia puede ser corregida fácilmente aumentando la pO2 inspi-rada mediante la administración de O2. Es importante destacar que la PaO2 (arterial) nopuede descender a niveles muy bajos por la hipoventilación pura. Si recordamos la ecua-ción simplificada del gas alveolar para el oxígeno (PAO2= PIO2-PaCO2/R), si R es igual a1, la pO2 alveolar desciende 1 mmHg por cada aumento de 1 mmHg de la pCO2. Esto sig-nifica que, para una hipoventilación grave como para duplicar la PaCO2 de 40 a 80 mmHg,hará descender la PaO2 de 100 a 60 mmHg, pero, aún así, la saturación de O2 será de alre-dedor del 90%. Obviamente, mientras que el incremento de la PaCO2 tendrá una importan-te traducción clínica, la existencia de una saturación del 90% asegura un aporte todavíaadecuado de O2 a los tejidos.

Estas características son la base fisiológica de los denominados cuadros de hipoventilaciónalveolar crónica (1). En conjunto, constituyen un grupo de enfermedades frecuentes en lapráctica neumológica y, aunque pueden responder a diferentes mecanismos etiológicos ypatogénicos, todas tienen el denominador común de presentar una elevación mantenidade la PaCO2 por encima de los 45 mmHg que consideramos como valor superior de la nor-malidad, Una gran mayoría de los casos son debidos a la existencia de una obstrucción cró-nica al flujo aéreo (EPOC) en fase evolucionada, pero en otras ocasiones existen otros fac-tores que los condicionan como son las alteraciones primarias o secundarias del control dela ventilación, las enfermedades de la caja torácica (cifoescoliosis, espondilitis, fibrotórax,toracoplastias, etc) y los cuadros que cursan con debilidad de los músculos respiratorios.Estos procesos son los que pueden incluirse propiamente en los síndromes de hipoventila-ción alveolar crónica (Tabla 1) (2-3).

El objetivo general de las pruebas de función pulmonar consiste en la evaluación del tipoy grado de disfunción del aparato respiratorio. En este sentido, el papel que desempeñan enel estudio de los síndromes de hipoventilación es fundamental y pueden clasificarse demanera un tanto esquemática en dos categorías: 1) Pruebas que exploran la función venti-latoria y 2) Pruebas que permiten analizar la respuesta del aparato respiratorio ante diver-

155EXPLORACION FUNCIONAL DE LOS SÍNDROMES DE HIPOVENTILACIÓN

156

sos estímulos o situaciones. Dentro de cada uno de estos grupos existen una serie de téc-nicas que proporcionan información global sobre la función objeto de estudio y otras téc-nicas que permiten un análisis más específico de los diferentes factores implicados en lamisma. De todo ello puede desprenderse que el diseño de un estudio de función pulmonaren un paciente con sospecha de un cuadro de hipoventilación crónica dependerá en cadacaso de el problema objeto del análisis (diagnóstico, determinación del grado de disfun-ción) y de las circunstancias de aplicación de las técnicas (laboratorio de función pulmo-nar, consulta ambulatoria) (4).

El presente capítulo de este libro está dedicado al estudio de la exploración funcional delos síndromes de hipoventilación y se estructura en tres partes. En la primera, se realiza unabreve descripción de las pruebas de función ventilatoria empleadas en la exploración de lossíndromes de hipoventilación ya que su estudio pormenorizado ha sido efectuado en ante-


Tabla 1. Causas de hipoventilación alveolar crónica. No se mencionan las enfermedades obstructivastraqueales y bronquiales que en algún momento de su evolución pueden cursar con hipoventilación.

Alteraciones del sistema nervi oso central• Encefalitis• Accidentes cerebrovasculares• Traumatismos• Tumores• Enfermedades desmielinizantes• Fármacos• Tóxicos• Idiopática

Enfermedades médula espinal y neuromusculares• Poliomielitis• Enfermedad de motoneurona• Síndrome de Guillain-Barré• Miastenia gravis• Distrofias musculares• Miopatías• Parálisis diafragmática• Fatiga muscular

Enfermedades pared torácica• Cifoescoliosis• Fibrotórax• Toracoplastia• Espondilitis anquilopoyética• Síndrome de obesidad hipoventilación

riores capítulos. En la segunda parte, se estudian las alteraciones que pueden encontrase enlos síndromes y enfermedades más relevantes. Por último, en la tercera y última parte, seaborda la evaluación diagnóstica global y se propone un algoritmo de actuación.

2. EXPLORACIÓN DE LA FUNCIÓN VENTILATORIA

En el control del sistema respiratorio intervienen mecanismos voluntarios y reflejos que van adeterminar la duración de la inspiración y la espiración (5). Si la mecánica ventilatoria es nor-mal, la ventilación minuto y los valores de la PaCO2 como reflejo de la ventilación alveolarconstituyen un índice del impulso ventilatorio. Es necesario determinar el rendimiento mecáni-co del aparato respiratorio y valorar si la respuesta ventilatoria se establece al nivel que corres-ponde a sus características mecánicas antes de comenzar el estudio del control de la ventilación.

Puesto que existen diferencias en el estudio de la respiración durante la vigilia y el sueñovamos a separar su estudio en ambas situaciones (Tabla 2).

2.1. Estudios en vigilia

Con el fin de facilitar el estudio del control respiratorio durante la vigilia puede efectuarseuna división en tres componentes, en función del lugar dónde se localice la alteración:


Tabla 2. Métodos de exploración del control de la ventilación.

A-Vigilia

–Conducción neural• Electromiograma diafragmático

–Conducción neuromuscular• Patrón ventilatorio• Presión de oclusión• Presión inspiratoria máxima

–Control químico de la respiración• Respuesta ventilatoria a la hipercapnia• Respuesta ventilatoria hipoxia

–Prueba de esfuerzo

B-Sueño

–Polisomnografía–Pulsioximetría nocturna–Análisis transcutáneo de gases–Capnografía

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1º) Conducción neural: referida a los impulsos enviados a los músculos respirato-rios desde los centros respiratorios.

2º) Conducción neuromuscular: considerada como la respuesta de los músculosrespiratorios a los impulsos nerviosos.

3º) Control químico de la respiración evaluado a través de la respuesta al estímuloquímico con CO2 o con O2.

2.1.1. Conducción neural

La actividad de los centros respiratorios no puede ser medida directamente, por lo que sehan utilizado varios métodos indirectos como la electromiografía del diafragma. El EMGdiafragmático refleja la medida de la conducción neural desde los centros respiratorios alos nervios motores del diafragma (la actividad eléctrica del diafragma guarda relacióndirecta con la actividad nerviosa del nervio frénico). En estudios con animales de expe-rimentación se ha visto que la actividad eléctrica del diafragma se modificaba poco porlas cargas eléctricas o de resistencia al flujo, lo que hace que sea una buena medida aun-que existan alteraciones mecánicas pulmonares o torácicas (7). Sin embargo, es unamedida difícil de reproducir, no estandarizada, molesta para el paciente y al alcance demuy pocos centros, por lo que su utilización ha quedado muy restringida, siendo pocoempleada en la práctica clínica habitual (8).

2.1.2. Conducción neuromuscular

La respuesta de los músculos respiratorios a los impulsos nerviosos puede determinarse através de un análisis del patrón ventilatorio, ya que la ventilación constituye la manifesta-ción externa del impulso ventilatorio, o mediante la presión de oclusión que mide la presióngenerada por los músculos respiratorios en respuesta al estímulo nervioso.

a. Análisis del patrón ventilatorio

El patrón ventilatorio es expresión del rendimiento del control de la respiración y de loscambios que se establecen en él para compensar las alteraciones morfológicas o funciona-les del aparato respiratorio.(9) La frecuencia, la profundidad y el patrón respiratorio refle-jan una compleja interrelación de mecanismos reguladores químicos y neurohumorales queimpulsan la función del aparato respiratorio. En el complejo control del sistema respiratoriointervienen mecanismos voluntarios y reflejos (químicos, mecánicos...etc) que van a deter-minar el patrón respiratorio (10-11).

Clásicamente, el patrón ventilatorio se analiza en términos de frecuencia respiratoria (f) yvolumen corriente (VT) mediante la formula de ventilación minuto (VE):

VE = f x VT


Clark y Von Euler (12) enunciaron el concepto de que el movimiento respiratorio es elresultado de un mecanismo "driving-timing". Este mecanismo, aceptado actualmente,considera que la ventilación es el resultado de la interacción de dos sistemas: uno"generador", que sería responsable del "impulso" o "drive" respiratorio y uno "oscila-dor" o "timing", responsable de la secuencia inspiración-espiración. De esta formapuede relacionarse la ventilación con el estímulo respiratorio. Milic Emili introducelos siguientes parámetros (13-14):

Ti: tiempo inspiratorio

Ttot: duración total del ciclo respiratorio

Ti/Ttot: relación entre tiempo inspiratorio y tiempo total ( fracción de tiempo delciclo total que se utiliza para la inspiración, por lo que sería una medidadel timing).

VT/Ti: flujo inspiratorio medio VT/Ti (MIF), representa el volumen corrientealcanzado durante la inspiración y viene a traducir el impulso neuromus-cular o estímulo inspiratorio inicial (drive).

Como la frecuencia y el tiempo respiratorio son inversamente proporcionales y el volumencorriente es el producto del flujo inspiratorio por el tiempo, la ecuación que representa laventilación minuto (VE) puede expresarse así:

VE: Ti/Tot x VT/Ti

dónde el primer multiplicando se relaciona con el mecanismo de terminación de la inspira-ción y el segundo con el estímulo inspiratorio inicial.

Existen diferentes métodos de medida del patrón ventilatorio:

– Determinación mediante máscara facial o pieza bucal. El paciente respira de formatranquila a través de una de ellas que está conectada a un espirómetro convencionalo a un neumotacógrafo.

– Pletismografía inductiva respiratoria. Consiste en la colocación de unas bandastorácicas y abdominales que van a registrar los cambios de volumen (15).

Tanto la VE como el VT/Ti, aunque representan una medida del impulso central, resul-tan muy artefactadas por factores mecánicos torácicos y pulmonares. Este hecho hadeterminado la búsqueda de medidas mas específicas como la presión de oclusión en losprimeros 100 milisegundos (P0.1) que puede considerarse una expresión del impulsorespiratorio neuromuscular.


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b. Presión de oclusión

La P0.1 es la presión negativa medida en la boca, producida como consecuencia de la contrac-ción de los músculos inspiratorios, durante los primeros 100 milisegundos de una inspiraciónrealizada contra una vía aérea ocluida. Refleja la transformación mecánica del impulso proce-dente de los centros respiratorios y se considera una determinación muy útil para la valoracióndel impulso inspiratorio central por las razones que se exponen a continuación (7,8,16,17):

– El periodo de 100 milisegundos resulta tan breve que ni siquiera resulta percepti-ble, lo que evita toda respuesta correctora (corticales) mientras el individuo respiracontra la oclusión.

– Su medición se realiza en ausencia de flujo aéreo y a nivel de capacidad residualfuncional (equilibrio de las fuerzas de retracción elástica), por lo que va a estarpoco influenciada por alteraciones en la mecánica pulmonar y los datos obtenidosvan a corresponder solo a la presión generada por los músculos inspiratorios. Úni-camente en el caso de alteraciones importantes de la FRC, la P0.1 puede experimen-tar cambios significativos.

Por tanto, la P0.1 depende fundamentalmente de la información inspiratoria generada porlos centros respiratorios, por la transmisión nerviosa y por las propiedades de los músculosinspiratorios. Aunque pudiera deducirse que en enfermedades que cursen con debilidad delos músculos inspiratorios podría verse afectada, este hecho solo se produce en situacionesextremas. En diversos estudios se ha podido comprobar que su medida guarda buena corre-lación con la ventilación minuto y el EMGdi (18).

El valor normal de P0.1 es de -2.6 cm H2O con un rango entre 1.5-5 cm H2O. Se trata de unamedida reproducible, aunque la variabilidad interindividual, interobservador e interdía puedellegar a ser importante (cifras de hasta el 11% y el 13,9 %) (19). Este hecho hace que su deter-minación deba realizarse de forma muy meticulosa teniendo en cuenta estos factores.

La P0.1 se encuentra habitualmente elevada en las enfermedades pulmonares crónicas comoreflejo de una "lucha" de los centros respiratorios contra la mecánica pulmonar alterada.Una P0.1 elevada refleja una actividad inspiratoria aumentada que podría desembocar a lalarga en la aparición de fatiga. Por el contrario, la P0.1 se encuentra disminuida en los cua-dros de hipoventilación de causa central.

c. Presión inspiratoria máxima (PImax)

La medida de la PI max es una técnica sencilla y que proporciona una valiosa información acer-ca de la actividad de los músculos respiratorios. Habitualmente se efectúa la medición partiendode volumen residual (RV) y, aunque existen valores de referencia, se consideran normales cifraspor encima de 75 cm de H2O. Esta técnica por si sola no permite diferenciar la afectación neu-romuscular intrínseca, de la secundaria a hiperinsuflación pulmonar por lo que su interpretacióndebe hacerse teniendo en cuenta el estudio de los volúmenes pulmonares, sobre todo el RV.


2.1.3. Estudios de quimiosensibilidad

El estudio del control químico de la respiración se efectúa midiendo la respuesta de los cen-tros respiratorios a la estimulación con mezclas pobres en O2 (estimulación hipóxica) o enri-quecidas en CO2 (estimulación hipercápnica) y valorando las modificaciones que se produ-cen en ventilación, patrón ventilatorio y presión de oclusión (20-22).

a. Respuesta ventilatoria al CO2

El CO2 es uno de los principales estímulos para la respiración, por lo que la respuesta en con-diciones estandarizadas a su aumento en el aire inspirado, permite cuantificar la sensibilidadde los centros respiratorios a este estímulo. La respuesta ventilatoria a las variaciones de laPaCO2 es lineal en un amplio rango de valores.

Para su determinación existen dos métodos:

– Método del estado estable (Lloyd y Cunningham) (23): el paciente respira una mez-cla constituida por O2 al 21%, CO2 al 6 o al 8% y nitrógeno. Se realiza un controlcontinuo de los niveles de CO2 en aire espirado hasta que se estabilizan, hecho quetiene lugar generalmente entre 8-10 minutos.

– Método de respiración en circuito cerrado o “rebreathing” (Read) (24): el pacientereinspira en una bolsa que contiene una mezcla gaseosa conteniendo una concentra-ción conocida de CO2 (habitualmente un 7%) y que ha sido enriquecida con oxígeno.Es una técnica que resulta más rápida y que permite alcanzar un mayor estímulo, porlo que prácticamente ha desplazado al método del estado estable

Con cualquiera de los dos métodos se mide el incremento de la respuesta ventilatoria y dela P0.1 con relación al valor basal. El resultado se describe mediante la pendiente de respues-ta que relaciona la ventilación y la presión de oclusión con la PCO2 teleespiratoria


Tabla 3. Valores de respuesta ventilatoria a la hipoxia y la hipercapnia.

A) Respuesta ventilatoria a la hipoxia

-Valor medio pendiente VE/SatO2 -1,6 l/min./% (rango entre -0,18 y -4,90 l/min/%.)

-Valor medio pendiente P0.1/SatO2 -0,06 cmH2O/ % (rango entre -0,01 y -0,23 cmH2O/%)

B) Respuesta ventilatoria a la hipercapnia

-Valores de la respuesta ventilatoria (VE/pCO2) a la hipercapnia

- Baja: < 1.5 l./min./mmHg.- Intermedia: 1.5-5 l./min./mmHg.- Elevada: >5 l./min./mmHg.

- Valor medio respuesta P0.1/ pCO2 0,49 cmH2O/mmHg (rango entre 0,12 y 2,64cmH2O/mmHg.

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(VE/PCO2; P0.1/PCO2). En la tabla -3- se recoge la significación de los valores de la res-puesta ventilatoria obtenidos. El 80% de los individuos sanos presentan una respuesta ven-tilatoria que se sitúa en valores intermedios. Sin embargo, la magnitud de la respuesta ven-tilatoria es muy variable (desde individuos que responden con incrementos de VE del ordende 6-7 litros/min. por cada mmHg de aumento de pCO2, a otros que solo lo hacen 1 litro).De promedio, la respuesta es de 3 litros por cada mmHg de aumento, lo que se traduce enun incremento de la VE de 2 litros (VE normal en reposo 4 litros), lo que viene a indicar quela capacidad de corrección de la PaCO2 es bastante grande en general (25).

Existen numerosas causas que pueden aumentar o reducir la respuesta ventilatoria a la hiper-capnia, siendo las más comunes las recogidas en la tabla 4. Los valores de la pendiente de P0.1muestran también una gran variabilidad, con una media de 0,49 cm H2O / mmHg, situándoseel rango considerado como normal entre 0,12 y 2,64 cm H2O / mmHg (Tabla 3)

b. Respuesta ventilatoria a la hipoxia

La hipoxemia, al igual que la hipercapnia, se acompaña de un incremento tanto en la VEcomo en la P0.1. En este caso la relación no es lineal sino curvilínea, existiendo por el con-trario, una relación inversa lineal entre el grado de desaturación y el incremento en las medi-das de la ventilación. La respuesta a la hipoxemia depende, sobre todo, de los quimiorecep-tores carotídeos. Por otra parte, la magnitud de la respuesta ventilatoria ante una disminu-ción de PaO2 depende también de la PaCO2 y aumenta a medida que lo hace la concentra-ción de CO2 en sangre arterial.

Aunque existen varios procedimientos de medida, el más utilizado es la estimulación hipó-xica isocápnica progresiva. Consiste en la reinspiración en una bolsa llena con aire, conec-tada a un filtro destinado a la absorción de CO2. De esta forma se produce una caída progre-siva en la saturación de O2, manteniéndose estables los niveles de CO2. La prueba finalizacuando la saturación de O2 cae por debajo del 80% 26

Al igual que ocurría con la hipercapnia, la respuesta ventilatoria a la hipoxemia muestra unagran variabilidad (7,26,27). Los valores medios para la pendiente VE/SatO2 son de -1,6l/min./%, con un rango que oscila entre -0,18 y -4,90 l/min/%. Los cambios de la P0.1 tam-bién son muy variables, siendo el valor medio de -0,06 cmH2O/%, con un rango que se sitúaentre -0,01 y -0,23 cmH2O/%. En la tabla 4 se destacan aquellas situaciones que con mayorfrecuencia cursan bien con una respuesta aumentada, bien con respuestas disminuidas.

2.2. Estudios durante el sueño

Durante el sueño se producen una serie de alteraciones fisiológicas entre las que destacancambios sensoriales y metabólicos, pérdida del tono muscular, disminución de la presiónarterial y de la frecuencia cardiaca y modificaciones en el comportamiento del aparato res-piratorio. Los cambios que el sueño origina sobre el control respiratorio contribuyen a unagran variedad de trastornos que, bien pueden ser enteramente responsables de una entidadclínica como el síndrome de apnea e hipopnea durante el sueño (SAHOS), bien pueden agra-


var una patología existente contribuyendo a la progresión de la misma, como sucede en elcaso de cuadros como la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), las enfermeda-des neuromusculares o el síndrome de obesidad hipoventilación (27-28).

El sueño produce cambios a nivel de la ventilación y de los volúmenes pulmonares. La ven-tilación disminuye en todas las etapas del sueño (sobre todo en las fases REM), debido a laperdida de la influencia del estado de vigilia (control automático) y a los cambios que seproducen en la sensibilidad de los centros respiratorios. En sujetos normales, durante las


Tabla 4. Cambios en la respuesta ventilatoria a la hipoxia y la hipercapnia.

A) Respuesta hipercápnica

–Disminución• Atletas entrenados.• Envejecimiento.• Algunos grupos raciales.• Fármacos: narcóticos, barbitúricos...• Enfermedades neurológicas: (encefalítis).• Enfermedades metabólicas: (mixedema).• Obesidad-hipoventilación• Hipoventilación primaria.• Enfermedades neuromusculares.• EPOC• Hipercapnia

–Aumento:• Concentraciones bajas de HCO3.

• Fármacos: teofilinas, salicilatos, tiroxina, progesterona.• Hipertiroidismo.• Aumento de resistencias de vías altas.• Aumento de la impedancia del sistema respiratorio

B) Respuesta a la hipoxemia

–Aumento:• Situaciones que aumenten la respuesta ventilatoria al CO2.

• Existencia de niveles elevados de PaCO2.

–Disminución:• Hipoxemia prolongada (cardiopatías congénitas, grandes alturas...).• Envejecimiento.• Mixedema, opiáceos, disfunción del sistema nervioso autónomo.• Endarterectomía carotídea

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fases REM del sueño se produce un descenso aproximado del 10% en la FRC. Esta dismi-nución probablemente está relacionada con la perdida del tono de los músculos intercosta-les y por hipoventilación debido al menor impulso neuronal (29-30).

Los métodos de exploración de las alteraciones ventilatorias durante el sueño van desdeexploraciones sencillas como la pulsioximetría, la medida transcutánea de CO2 y la gasome-tría arterial nocturna hasta exploraciones más completas como la poligrafía y la polisomno-grafía, que permiten registrar parámetros tanto ventilatorios como neurofisiológicos (4).

El estudio en profundidad de las alteraciones respiratorias durante el sueño y de los méto-dos de exploración de las mismas escapa de los objetivos de este capítulo y se aborda conamplitud en otros apartados de estas monografías.

3. SÍNDROMES CLÍNICOS DE HIPOVENTILACIÓN

En esta sección se aborda de forma más detallada el estudio clínico y funcional de los cuadros másrelevantes que, en la clínica habitual, pueden cursar en algún momento de su evolución con hipo-ventilación alveolar. En la Tabla 1 se encuentran recogidos estos procesos que van desde las alte-raciones a nivel del control central de la ventilación hasta las enfermedades de la caja torácica,pasando por los diferentes cuadros en los que la afectación de los músculos respiratorios en el senode una enfermedad neuromuscular condiciona el desarrollo de insuficiencia respiratoria. En lafigura 1 se encuentra esquematizada la patogenia de la insuficiencia respiratoria que se produceen los diferentes grupos de patologías que pueden cursar con hipoventilación alveolar crónica.


Figura 1. Patogenia de la insuficiencia respiratoria en los cuadros clínicos que pueden cursar con hipo-ventilación alveolar crónica.

3.1. Síndrome de Hipoventilación Alveolar Primaria

Es una enfermedad de etiología desconocida que está caracterizada por la existencia dehipercapnia crónica e hipoxemia, en ausencia de enfermedad neurológica identificable, fati-ga o enfermedad muscular o defectos mecánicos de la ventilación (31). En su patogeniainterviene un fallo en el sistema de control respiratorio metabólico o automático. Durante eldía, por el efecto de la activación reticular de las neuronas respiratorias, los pacientes soncapaces de mantener una respiración rítmica, aunque a un nivel más bajo de lo normal.Durante el sueño, la respiración pasa a depender del control metabólico, cesa la respiraciónrítmica y tienen lugar períodos de apnea e hipopnea central, con la consiguiente apariciónde alteraciones gasométricas y el desarrollo progresivo de policitemia e hipertensión pulmo-nar que, de mantenerse en el tiempo, llevará a la alteración gasométrica en vigilia (32).Como enfermedad aislada es un cuadro raro, pero se considera que participa en cierto gradoen otras enfermedades, acentuando la hipoventilación que se produce en patologías neuro-musculares, el síndrome de obesidad-hipoventilación e incluso en la EPOC.

Las características funcionales del síndrome de hipoventilación alveolar primaria son lassiguientes (32):

– Espirometría, pletismografía, compliance, resistencias de la vía aérea y presionesmusculares normales.

– Disminución de la PaCO2 con la hiperventilación voluntaria

– Presión de oclusión muy disminuida e incluso ausente.

– Respuesta ventilatoria anormal ante la estimulación hipercápnica o hipoxémica

– Respuesta ventilatoria al ejercicio anormal, provocando elevación de la PaCO2 ydescenso de la PaO2.

– Como en estadios iniciales la PaCO2 puede ser normal en vigilia, los estudios noc-turnos, en especial la poligrafía-polisomnografía, cobran especial importancia en sudiagnóstico.

3.2. Hipoventilación Alveolar Central

En este cuadro, a diferencia de la hipoventilación idiopática, existe una causa neurológicaconocida. Entre sus etiologías figuran enfermedades como la encefalitis, los accidentes cere-brovasculares y los tumores, traumatismos y la administración crónica de fármacos (barbi-túricos, morfina, hipnóticos, etc) o la exposición a diversos tóxicos. Los datos clínicos y loshallazgos que pueden encontrarse en el laboratorio de exploración funcional respiratoria sonsimilares a los que han sido descritos en el cuadro idiopático, aunque es característico queen estos casos el paciente no es capaz de aumentar de forma voluntaria su nivel de ventila-ción (30-32).


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3.3. Síndrome de Obesidad–Hipoventilación

Es un cuadro caracterizado por obesidad importante e hipoventilación alveolar y constituyela expresión máxima de las consecuencias que la obesidad tiene sobre la función respirato-ria. En la patogenia de la insuficiencia respiratoria de este síndrome pueden intervenir diver-sos factores. En primer lugar, el acumulo de grasa en las musculatura y en la caja torácicaocasiona una disminución de la elasticidad del sistema respiratorio. Además, los volúmenespulmonares disminuyen, de forma más acusada la FRC, lo que lleva a la aparición de micro-atelectasias y alteración de las relaciones ventilación-perfusión. Por último, existe una alte-ración a nivel de los centros respiratorios con disminución de quimiosensibilidad al CO2 yuna mayor incidencia de SAHOS (33-34).

Las características funcionales del síndrome de obesidad-hipoventilación pueden incluir lassiguientes alteraciones:

– Patrón funcional de tipo restrictivo con disminución de los volúmenes dinámicos:capacidad vital inspiratoria, volumen de reserva espiratorio y de la FRC. El volu-men residual permanece normal o sólo ligeramente descendido.

– El estudio de elasticidad pulmonar pone de manifiesto una presión elástica normalcon un coeficiente de retracción elevado y una distensibilidad disminuida.

– La PI max puede encontrarse disminuida, con PE max normal

– Presión de oclusión en general aumentada como reflejo del incremento de lasresistencias elásticas del tórax,

– Hiporespuesta de la presión de oclusión y de la ventilación frente a estímulo quí-mico con CO2. Este hecho traduce una hiposensibilidad de los centros respiratoriosque podría ser importante para explicar la patogenia del síndrome.

– Los estudios nocturnos (poligrafía, polisomnografía) son obligados para descartarla existencia de un SAHS asociado y valorar de forma adecuada la repercusión queel sueño tiene en el deterioro gasométrico.

3.4. Hipoventilación en enfermedades musculares

Las enfermedades musculares constituyen una de las causas mas frecuentes de hipoventila-ción. Cualquier enfermedad que afecte a la musculatura respiratoria puede provocar unaalteración de la ventilación, cuyo grado estará condicionado por la gravedad del proceso debase (35). En estos enfermos puede apreciarse, antes de producirse hipercapnia, una dismi-nución de la capacidad vital y de la presión inspiratoria máxima. Mención aparte hay quehablar de un tipo específico de hipoventilación por fallo muscular respiratorio que es el quese produce a causa del desarrollo de fatiga muscular. Esta fatiga puede ocurrir por factorescomo el aumento mantenido del trabajo respiratorio, por disminución de la eficacia de los


músculos respiratorios, o por falta de los nutrientes energéticos necesarios para la actividadmuscular. Un ejemplo típico del desarrollo de fatiga muscular lo constituye la EPOC evolu-cionada, patología en la que pueden converger los tres factores anteriormente comentados.

Las indicaciones más importantes para la evaluación de la función de los músculos respira-torios en clínica son cuantificar su debilidad en enfermedades pulmonares, neuromuscula-res o de la pared torácica y el estudio de la disnea y/o la alteración gasométrica no atribui-ble a patología cardiopulmonar. El estudio detallado de las pruebas de función muscularescapa de los objetivos de esta monografía y remitimos al lector al volumen III de esta seriede monografías dedicadas al estudio de la función respiratoria. Sin embargo, a grandes ras-gos se pueden dividir estas exploraciones como se describe a continuación (36).

a) Evaluación de la fuerza global de los músculos respiratorios.

Varias de las pruebas funcionales utilizadas rutinariamente dependen del esfuerzo, y portanto pueden ser empleadas para controlar la fuerza de los músculos respiratorios. La capa-cidad vital (VC) ha sido utilizada con este fin ya que sus resultados dependen de la fuerzade los músculos inspiratorios y espiratorios, y de la compliance toracopulmonar. La VC esun índice poco sensible para evidenciar una disminución de escasa magnitud de la fuerza delos músculos respiratorios debido a la forma de la curva volumen-presión del sistema tora-copulmonar. La ventilación voluntaria máxima, fácil de realizar con un espirómetro estan-dard, es un índice que proporciona una información global del grado de resistencia muscu-lar. Las presiones estáticas máximas - PI max y la PE max- son el método más sencillo paraexplorar la fuerza máxima que pueden desarrollar en forma integrada los músculos inspira-torios y espiratorios (36-37).

b) Evaluación del diafragma: la presión generada a través de este músculo o presión trans-diafragmática (Pdi) se calcula a partir de la diferencia de la presión abdominal y la presiónpleural medidas de forma simultanea No solo interesa medir también la Pdi generada paraproducir el volumen corriente, sino también la Pdi máxima generada durante una contrac-ción isométrica a FRC, que representa una estimación de la fuerza que desarrolla el diafrag-ma contra los músculos abdominales. La Pdi máxima ha sido utilizada para el diagnósticode la parálisis diafragmática bilateral y la relación Pdi/Pdi max ha adquirido significaciónpara explorar la fatigabilidad del diafragma. Una forma más sencilla que permite valorar lacontracción del diafragma y de los músculos inspiratorios en su conjunto es la denominadamaniobra de sniff, que se realiza mediante una inspiración voluntaria brusca y de cortaduración, efectuada con uno o ambos orificios nasales abiertos (Pdi max sniff) (37).

c) Electromiografía: el análisis espectral del electromiograma (EMG) puede ser utilizadopara el estudio de la fatiga muscular ya que los cambios electromiográficos preceden a laaparición de los fenómenos mecánicos de agotamiento.

Las características funcionales de la afectación respiratoria en las enfermedades neuromus-culares pueden incluir las siguientes alteraciones:


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– La espirometría y la pletismografía muestran una alteración funcional restrictivacon disminución de la capacidad vital (VC) y de los volúmenes dinámicos. El VRpuede estar normal o incrementado si existe debilidad de los músculos espiratorios.Resulta de gran utilidad la determinación seriada de la capacidad vital, de formaque un descenso de la misma por debajo de 15 ml/kg resulta muy indicativo de ries-go de fallo ventilatorio, sobre todo si se ha objetivado una tendencia decrecienteclara. Puede resultar de utilidad realizar la medida de la VC sentado o en bipedes-tación y en décubito supino ya que las variaciones posturales de esta sugieren eldiagnóstico de parálisis diafragmática bilateral. En esta situación el cambio de posi-ción erecta al décubito supino se asocia con una reducción de la VC mayor del 30%.

– El patrón respiratorio está caracterizado por una respiración más rápida y superfi-cial. Este hecho hace que en fases iniciales de la enfermedad se observen inclusodescensos en las cifras de PaCO2.

– La respuesta inicial del sistema de control de la respiración es aumentar el impul-so inspiratorio central, pero este mecanismo compensador acaba agotándose.Recientemente se ha demostrado que a partir de la determinación de la P0.1 es posi-ble realizar una estimación de la presión esofágica respirando a volumen corrienteen enfermos neuromusculares y, por tanto, determinar el índice tensión-tiempo delos músculos respiratorios (38).

– Con referencia a las presiones musculares, cifras inferiores a 20 cm H2O en laPImax son indicativas de debilidad muscular con hipoventilación alveolar asocia-da, por lo que la hipercapnia es la norma en estos casos. La relación entre los pará-metros de fuerza muscular y la VC guarda una relación sigmoidea (similar a lacurva de saturación de la hemoglobina). Así, descensos de la fuerza muscular dehasta el 50% pueden cursar con VC normal y, una vez que la presión muscular des-ciende a valores inferiores al 50%, la caída de la VC se torna más rápida (Figura 2)(37). Este hecho hace que sea importante la realización de estudios durante el ejer-cicio, y sobre todo durante el sueño, en pacientes con enfermedades neuromuscula-res en los que la caída de los volúmenes y las presiones musculares sean modera-dos, con el fin de detectar precozmente las alteraciones gasométricas e instaurar eltratamiento oportuno.

3.5. Hipoventilación en las alteraciones de la pared torácica

En los cuadros como la cifoescoliosis, la espondilitis anquilopoyética y las secuelas de tuber-culosis (fibrotórax, toracoplastias) es frecuente la aparición en fases avanzadas de insuficien-cia respiratoria crónica (39). Estas situaciones provocan una disminución de los volúmenespulmonares y un incremento del trabajo respiratorio debido a la escasa movilidad de la cajatorácica (40). En las enfermedades de la caja torácica, sobre todo la cifoescoliosis, existe unadisminución muy importante del VRE, indicando que la respiración normal se hace partiendocasi del VR (41). En los casos secundarios a secuelas de tuberculosis es frecuente la coexis-tencia de un trastorno obstructivo como consecuencia de la distorsión del árbol bronquial.


La hipoventilación secundaria a enfermedades toracógenas resulta de fácil diagnóstico yaque suma a las evidentes alteraciones radiológicas, el hallazgo funcional de una alteraciónventilatoria de tipo restrictivo. No existe afectación a nivel de centros reguladores ni demúsculos (salvo en los casos de cifoescoliosis secundaria a enfermedades neuromuscularescomo por ejemplo la enfermedad de Duchenne) por lo que no es necesario ampliar el estu-dio funcional respiratorio

4. EVALUACIÓN DIAGNÓSTICA

El diagnóstico de estos procesos requiere de una historia clínica cuidadosa, de técnicas deimagen (radiografía de tórax) y sin duda, lo más importante, de la exploración funcional res-piratoria. Las pruebas habitualmente utilizadas figuran en la Tabla-2- y van desde la reali-zación de una gasometría arterial hasta pruebas de elevada complejidad como pueden ser lamedida de presiones transdiafragmáticas.

4.1. Estudio básico

El estudio básico inicial de un paciente con sospecha clínica de un síndrome de hipoventilacióndebe constar de la realización de una espirometría forzada con prueba broncodilatadora, la deter-minación de volúmenes pulmonares, la medida de presiones musculares máximas, la medida delpatrón ventilatorio y una gasometría arterial en condiciones basales. Son pruebas esenciales, perode gran importancia por su simplicidad, aceptación por parte del paciente e información queaportan. En esta apartado incluimos también los estudios durante el sueño, desde la sencilla pul-sioximetría y la gasometría arterial nocturna, hasta la polisomnografía convencional.


Figura 2. Relación entre la capacidad vital (VC) y la presión inspiratoria máxima (PImax). Se observaque puede existir un descenso importante de la PI max sin cambios significativos en la VC.

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4.2. Estudio avanzado

Dentro de este apartado se incluye el estudio del impulso ventilatorio central y de la respues-ta a estímulos hipóxico e hipercápnico, las pruebas de esfuerzo a las que se dedica otro capí-tulo de esta monografía y la exploración sofisticada de la función muscular (EMG, Pdi, etc).Estas pruebas están sólo al alcance de centros de referencia y su utilización queda restringi-da a cuadros de difícil diagnóstico y estudios de investigación.

4.3. Aplicación clínica: algoritmo práctico

El primer paso para valorar el estado del control ventilatorio se realiza a través de la medi-da de los gases sanguíneos en sangre arterial en condiciones de vigilia y en reposo. El hallaz-go de una PaCO2 elevada junto con una cifra de bicarbonato también elevada confirma laexistencia de una situación de hipoventilación alveolar crónica. La primera medida en estoscasos es descartar la existencia de alteraciones mecánicas mediante la realización de espi-rometría y pletismografía. La existencia de un cuadro funcional de tipo obstructivo orienta-rá hacia la existencia de una EPOC, mientras que la demostración de alteraciones de tiporestrictivo debe hacer completar el estudio con la medida de presiones musculares máximascon el objetivo de descartar una enfermedad neuromuscular. Si no existen alteracionesmecánicas, o bien la alteración es inferior al grado de hipoventilación encontrado y sí, ade-más el gradiente alvéolo-arterial de oxígeno es normal pero los gases se normalizan tras larealización de una hiperventilación voluntaria, puede sospecharse un cuadro de hipoventila-ción de tipo central. La determinación de la presión de oclusión basal y en respuesta a losestímulos químicos servirá para confirmar este diagnóstico.

Si tanto la PaO2 como la PaCO2 en vigilia son normales pero los datos clínicos (somnolen-cia, hipertensión pulmonar, poligobulia, disnea) orientan a la existencia de un síndrome dehipoventilación, el estudio debe completarse con la realización de pruebas nocturnas (pul-sioximetría, gasometría nocturna, poligrafía, polisomnografía) o una prueba de esfuerzo enfunción de la sospecha diagnóstica.

5. RESUMEN

La bomba ventilatoria es un órgano vital cuya función depende del estímulo neural, lamaquinaria contráctil y las estructuras de la pared torácica. Puede fracasar por alteracionesen la generación o transmisión del estímulo inspiratorio central, defectos estructurales de lapared torácica, patologías que afectan al músculo estriado o como consecuencia de un des-equilibrio entre el aporte energético al músculo y el trabajo externo. Las pruebas funciona-les disponibles para evaluar cada uno de los aspectos mencionados son generalmente com-plejas, tiene diversas limitaciones metodológicas, pero permiten obtener un conocimientomás objetivo de la alteración ventilatoria que presenta el paciente.


6. BIBLIOGRAFÍA

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CAPÍTULO 9

SÍNDROME DE HIPERVENTILACIÓN

Mª TERESA RAMÍREZ PRIETO

Servicio de Neumología.Hospital Universitario “La Paz”.Paseo de la Castellana 261-28046 Madrid

PALABRAS CLAVE:

Síndrome de hiperventilación, hipocapnia, alcalosis respiratoria, acidosis metabólica, pH,disnea, taquipnea, tetania, taquicardia, provocación mediante hiperventilación, ansiedad,agorafobia, trastorno psiquiátrico, cafeína, β-bloqueantes, benzodiacepinas, antidepresi-vos tricíclicos, control de la respiración, yoga, PCO2, cuestionario para hiperventilación,cuestionario Nijmegen.

176


1. Introducción

2. Epidemiología

3. Fisiopatología

4. Diagnóstico

5. Tratamiento

6. Conclusiones

7. Abreviaturas y unidades de medida

8. Bibliografía


1. INTRODUCCIÓN

El síndrome de hiperventilación (SH) es una entidad no bien definida y que se vincula, almenos en parte, a los trastornos de ansiedad (1). Desde un punto de vista fisiológico, se evi-dencia una respuesta ventilatoria excesiva, lo que conlleva un importante descenso del dió-xido de carbono alveolar (hipocapnia) y un incremento del pH en sangre (alcalosis respira-toria). Esta situación mantenida en el tiempo, desencadena la aparición de síntomas comodisnea, palpitaciones, vértigo, temblor distal, parestesias, dolor precordial, inquietud y dis-minución del nivel de conciencia (2).

El término “síndrome de hiperventilación”, fue empleado por primera vez por Kerr et al (l3)en 1937, refiriéndose a una serie de síntomas inducidos por la hiperventilación voluntaria eidénticos a los observados en las crisis de neurosis ansiosa. En sus estudios comprobaronque la hiperventilación era el fenómeno común y determinante de los síntomas de ambosprocesos. Un año después, Soley y Shock (4) confirmaron la relación entre el síndrome dehiperventilación y la hiperventilación voluntaria.

En 1953 (5), Lewis estableció la diferencia entre la hiperventilación aguda, caracterizada porataques de sudoración fría, sensación de disnea, palpitaciones y tetania, de la hiperventilacióncrónica, en la que los síntomas son más leves y variados, percibidos por los pacientes comodisnea, dolor opresivo abdominal y torácico, crisis de palpitaciones... Años después, Lum (6)encontró que la hiperventilación crónica era más frecuente que la aguda, guardando una ínti-ma relación con la ansiedad. Esta apreciación fue crucial para el adecuado manejo y trata-miento de los síntomas asociados, donde los psicotropos juegan un papel fundamental.

Más recientemente, Dent el al (7) replantean el concepto de “síndrome de hiperventilación”y sugieren el término “desórdenes con hiperventilación”, refiriéndose a la compleja interac-ción entre trastornos respiratorios, psiquiátricos y psicológicos, por lo que la hiperventila-ción propia de enfermedades como el asma, las neumonías, el dolor o los trastornos del sis-tema nervioso central, formarían parte de él.

En general, el término “síndrome de hiperventilación”, ha sufrido importantes modifica-ciones desde su primera descripción, donde se le consideraba similar a la neurosis obse-siva, hasta la introducción del concepto de “hiperventilación crónica”, el cual carece delos síntomas agudos y no siempre se encuentra relacionado con crisis de ansiedad. Losestudios realizados en los años 80 en Noruega, Bélgica y Gran Bretaña, establecen que el35-83% de los SH son de origen ansioso (8-11) y que el 5-11% restante, son debidos aotros trastornos médicos (12-14).

2. EPIDEMIOLOGÍA

La incidencia o prevalencia del síndrome de hiperventilación, nunca ha sido estudiada en lapoblación general. Los datos recogidos se encuentran relacionados con poblaciones muy con-cretas, como la publicada por McKell (15) que describe una prevalencia del 5,8% de hiperven-

177SÍNDROME DE HIPERVENTILACIÓN

178

tilación en un grupo de 500 pacientes sometidos a estudios gastroenterológicos, o Rice (14) queobserva hiperventilación en un 10,7% de los ingresados a cargo del Servicio de MedicinaInterna, siendo sólo de un 4,5% en los ingresados en el Servicio de Urgencias (16).

La hiperventilación puede ocurrir también en niños, siendo muy frecuentemente empleadacomo arma para manipular a sus cuidadores y familiares, como fue el caso de una “epidemia”observada en una escuela elemental, que afectó a numerosos niños sanos. Tras diversos estu-dios, se excluyeron enfermedades de base orgánica, lo que llevó a solucionarlo con tratamien-to psicológico (17). La evolución del síndrome de hiperventilación infantil es variable, perohasta un 40% lo conservan en la edad adulta (18).

La relación hombre/mujer de este síndrome en la población general, es variable, aunque seencuentra en un rango de 1:1,1 en hombres frente al 1:6,5 en mujeres, con edades comprendi-das entre los 15 y 55 años (12).

3. FISIOPATOLOGÍA

En el control de la ventilación, el CO2 y el O2 van a actuar como estímulos químicos, median-te la activación de los quimiorreceptores tanto centrales como periféricos. En sujetos sanos, lapresión parcial de CO2 (PCO2), va a ser el más importante, mientras que la presión parcial deO2 (PO2), va a necesitar caídas de 40-50 mmHg para inducir una respuesta ventilatoria, siendosólo los quimiorreceptores periféricos sensibles a estos cambios.

Tras la estimulación de los quimiorreceptores periféricos, se observa una activación de los cen-tros respiratorios situados en el sistema nerviosos central, dando lugar a la correspondiente res-puesta cardiaca, vasomotora, muscular autonomía y simpático-mimética. Sobre los receptorescentrales van a actuar también el hipotálamo (cetro de la termorregulación, locomotor y emo-cional) y el cortex.

Desde el sistema nervioso central, siguiendo la vía bulboespinal, va a estimularse la motoneu-rona espinal, dando lugar a la respiración autonómica. No obstante, existe otra vía alternativapara la respiración voluntaria a través tracto piramidal.

La respiración en humanos no es sólo una respuesta a las necesidades metabólicas de O2 o CO2,es también una actividad mecánica, de hecho, si esta desarrollándose esta última función, elcontrol químico se va a interrumpir (19). Así, cuando se desarrolla una actividad física impor-tante, la ventilación se incrementa sustancialmente en escasos segundos, antes incluso de quelos quimiorreceptores detecten cambios en la PCO2, denominándose “respuesta anticipada”.Una repuesta similar se puede observar en los pacientes con síndrome de hiperventilaciónsometidos a situaciones de estrés (20).

Otra característica distintiva de los centros respiratorios, es el “fenómeno del volante”por el que una vez estimulados, no podrán interrumpir su actividad de forma brusca,precisando un tiempo aproximado de 48 segundos para volver a su situación basal. Estehecho fue puesto en evidencia por Swanson et al (21) que, tras exponer a siete sujetos


sanos, en situación de hiperventilación voluntaria, a ambiente enriquecido con CO2durante la inspiración, hasta lograr valores de CO2 normales, encontraron un tiempo fijode 22 segundos para la recuperación de la frecuencia ventilatoria tras cesar la hiperven-tilación. Otro grupo (22), llevó a cabo un estudio similar pero modificando las concen-traciones de CO2, observando que el tiempo de recuperación guardaba una relacióninversamente proporcional a la PaCO2. Lo cual significa que, a menor concentración deCO2, los centros respiratorios permanecen más tiempo hiperactivos, una vez que hansido estimulados. Estos hallazgos, podrían justificar el mayor grado de excitabilidadpropia de las estructuras neuronales de los pacientes con hiperventilación, de hecho, enestos casos, tras una hiperventilación voluntaria, necesitan una mayor cantidad de tiem-po para recuperar su PaCO2 (23).

Hormonas como la progesterona, la norepinefrina y la tirosina son capaces de estimular loscentros respiratorios. Más aún, la secreción renal de epinefrina en los pacientes con síndro-me de hiperventilación, alcanza valores en torno a 15,8 ± 17,5 μg/24 horas, mientras que ensujetos sanos no sobrepasan los 6 μg/24 horas. Esto podría, en parte, justificar los proble-mas de la hiperventilación y justificar la indicación de los ‚β–adrenérgicos, especialmentepor el hecho de que dichas drogas van a ser capaces de suprimir la actividad de los quimio-rreceptores periférficos (24).

Otras drogas, como el ácido-acetilsalicílico y la cafeína, estimulan la ventilación, hasta elpunto de que la cafeína va a ser capaz de desencadenar ansiedad y crisis de pánico (12). Elalcohol, a su vez, va a ser capaz también de desencadenar crisis de hiperventilación (25).

Existen tres formas básicas para el estudio de la capacidad de los centros respiratorios paramantener concentraciones constantes de CO2: 1) análisis durante carrera libre, 2) estimu-lación del sistema de “feedback” mediante el enriquecimiento del aire inspirado con CO2,3) interferencia en el sistema de control a través de la hiperventilación voluntaria.

Mediante el análisis del CO2 durante la carrera libre, Vansteenkiste et al (26) observaronque, en 21 de los 37 sujetos estudiados por sospecha de hiperventilación, la concentraciónPCO2 descendía 0,25 kPa tras recuperar la frecuencia respiratoria. Igualmente, Hormbrey etal (27) evidenciaron irregularidades en la respiración con fluctuaciones en el tiempo inspi-ratorio y espiratorio, así como en las concentraciones de la PCO2. Han (28) estudió el patrónrespiratorio de 201 sujetos sanos frente a 580 con sospecha del síndrome de hiperventila-ción, encontrando importantes irregularidades en el patrón respiratorio de estos últimos,como exceso de suspiros y pausas al final de la inspiración y la espiración.

La curva de respuesta al CO2 puede ser de gran utilidad en el estudio del síndrome de hiperven-tilación, donde es característico una respuesta ventilatoria invertida pues, tras administrar CO2,la respuesta ventilatoria en lugar de aumentar, se enlentece (29). Este fenómeno es análogo alobservado en los pacientes con hiperventilación a los que se hace respirar en bolsas cerradas.

Debido a que las crisis de pánico se asocian con la hiperventilación, se ha estudiado el com-portamiento del CO2 durante dichas crisis, coincidiendo los distintos grupos (30,31) en los


180

datos obtenidos, donde destaca un leve desplazamiento hacia la izquierda (5 mmHg) delCO2, siendo similar a la observada en los pacientes con síndrome de hiperventilación.

Diversos autores han estudiado la homeostasis del CO2 tras la hiperventilación voluntaria. Laprimera descripción de los test de provocación de la hiperventilación, fue llevada a cabo porWeiman y Korschinsky (32), los cuales mantenían a los pacientes en estado de hiperventila-ción durante 20 minutos en cuatro tiempos consecutivos, encontrando una fuerte correlaciónentre la presión alveolar de CO2, los síntomas clínicos y los signos propios de tetania. A par-tir de ese momento, el reconocimiento de los síntomas se ha empleado como criterio diag-nóstico del síndrome de hiperventilación. Posteriormente, Beumer and Hanrdonk (2,3) des-arrollaron un test más práctico, en el que se analizaba las concentraciones de CO2 a los 3 y5 minutos tras interrumpir una hiperventilaciòn voluntaria de tres minutos.

4. DIAGNÓSTICO

Existe una gran confusión en cuanto a los criterios diagnósticos del síndrome de hiperven-tilación. Esto es debido a la ausencia de la técnica que permita confirmar las sospechas consuficiente especificidad y sensibilidad.

En general, si aceptamos la definición clásica del síndrome de hiperventilación, habrán de cum-plirse los siguientes criterios: 1) presencia de hiperventilación con descenso de los niveles de laPaCO2, 2) exclusión de enfermedades de base orgánica que se acompañen de hiperventilacióny 3) clínica justificable por la hipocapnia. En este sentido, el espectro de síntomas asociados ala hiperventilación es extremadamente inespecífico y variable, pues puede afectar a cualquierórgano debido al descenso de los niveles de CO2 o a la excesiva respuesta del sistema adrenér-gico. En la Tabla 1 quedan reflejados los síntomas más comunes y su frecuencia.

Respecto al primer criterio, es relativamente fácil analizar las concentraciones de CO2 tanto anivel hospitalario como ambulante. La principal limitación se encuentra en los casos con fobia oansiedad, pues dichos procesos son fluctuantes y no siempre posibles de evidenciar en el momen-to de la extracción de las muestras. La determinación del CO2 de forma ambulante, mediantedeterminación transcutánea, no es de fácil accesibilidad, y resulta poco precisa en episodios dehiperventilación de escasa duración, pues son necesarios dos minutos, como mínimo, para quelos capniógrafos puedan hacer una determinación fiable. En este sentido, se están desarrollandonuevos test dirigidos al análisis, no sólo de las concentraciones de la PaCO2, sino de los cambiosen los patrones respiratorios. La mayor limitación de dichos test radica en su incapacidad paradistinguir entre los síntomas debidos a la hipocapnia y aquellos relacionados con otros factorescomo el disconfort mecánico tras la hiperventilación mantenida o el propio estrés de la prueba.

En todo caso, deberán descartarse aquellas entidades orgánicas capaces de generar hiperven-tilación (Tabla 2), para lo cual es imprescindible una historia clínica meticulosa, pues sonnumerosas las posibilidades y no siempre fáciles de diferenciar.

En cuanto al tercer criterio, identificar los síntomas debidos a la hipocapnia, resulta el máscomplejo, pues no es fácil discernir entre los síntomas debidos a la hipocapnia “per se” o al



Sistema Síntoma Frecuencia relativa (%)

Respiratorio

Opresión torácica 51-90

Taquipnea 43-88

Disnea 28-96

Neuromuscular

Agarrotamiento muscular 3-45

Parestesias 24-95

Hipertonía digital 19-74

Cerebral

Desconexión del medio 35-71

Mareo 58-81

Temblor 1-37

Cefalea 37-86

Cardiocirculatorio

Rubor facial 32-55

Palpitaciones 39-81

Dolor precordial 18-85

Arritmia 6-46

GastrointestinalEpigastralgia 12-50

Nausea 35-83

General

Hiperhidrosis 45-80

Astenia 54-88

Insomnio 19-86

PsicológicoNerviosismo 52-100

Ansiedad 30-98

Tabla 1. Síntomas asociados con el síndrome de hiperventilación. Modificado de Folgering H (17).

182

síndrome de hiperventilación. En este sentido, Roll y Zetterquist (33), fueron los primerosen diseñar un test con capacidad para reconocer dichos síntomas. Posteriormente, Hornsveldet al (34) demostraron la disociación entre los síntomas referidos por los pacientes y losniveles de PCO2 al final de la espiración. Sin embargo, Vansteenkiste (26) encontró unabuena concordancia entre los síntomas referidos por los pacientes sometidos a 1 minuto dehiperventilaciòn voluntaria y los descritos durante las supuestas crisis de hiperventilación.En el grupo de agorafóbicos estudiado por Bass et al (35), se observó que, los síntomas pro-


Tabla 2. Entidades clínicas acompañadas de hiperventilación.

• Asma• Enfermedades pulmonares intersticiales• Insuficiencia cardiaca congestiva• Embolismo pulmonar• Neumotórax• Hipertermia• Dolor intenso• Cirrosis hepática• Angina• Abuso de cafeína• Intoxicación por ácido acetil salicílico• Tumor cerebral• Accidentes cerebrovascular• Insuficiencia renal grave• Acidosis metabólica• Embarazo• Estimulación vestibular• Hernia diafragmática gigante• Anemia grave

Tabla 3. Protocolo diagnóstico para el síndrome de hiperventilación. Tomado de Folguerin (17).

1.Historia clínica detallada.2.Descartar entidades orgánicas que se acompañen de hiperventilación.3.Detectar los síntomas y signos propios del síndrome de hiperventilación: taquipnea,

taquicardia, opresión torácica, suspiros frecuentes, sudor frío, agarrotamiento demanos y pies.

4.Pruebas de laboratorio: espirometría forzada, gasometría arterial basal, respuestaventilatoria al estímulo hipercápnico, test de hiperventilación con determinación delas concentraciones de PCO2 al final de la espiración.

vocados por varios minutos de hiperventilación voluntaria y los referidos durante una crisisde pánico, eran idénticos.

De esto se concluye que, referido a los criterios clásicos para el diagnóstico del síndrome dehiperventilación, quizás sería necesario redefinirlos o elaborar un nuevo protocolo que per-mitiera, de forma más exacta, llegar al diagnóstico del mismo. Un posible protocolo es elpropuesto por Folgerin (14) (tabla 3).

Según este protocolo, el primer paso para el diagnóstico es una adecuada historia clínica,donde deberá quedar reflejada el carácter, la intensidad y duración de los síntomas, losposibles factores precipitantes (fobias, ansiedad) y, si es posible, invitar al paciente a repro-ducir un episodio. Para la realización de la historia clínica, puede ser útil alguno de loscuestionarios elaborados a tal efecto. En concreto, el realizado por Doorn et al (36), deno-minado cuestionario “Nijmegen” (Tabla 4), fue validado con 163 pacientes y 100 contro-les. Dicho cuestionario consta de 16 preguntas, con cuatro posibles respuestas, medidas de0 (nunca) a 4 (muy frecuente). Un resultado superior a 23, detecta los trastornos respirato-rios con un valor predictivo del 80%. Dicho cuestionario ha sido validado posteriormentepor Dixhoorn (37) y por Vansteenkiste (26), viéndose que, a parte de ser de gran utilidadpara el diagnóstico del síndrome de hiperventilación, podría emplearse con buena rentabi-lidad para monitorizar la respuesta al tratamiento.

Una vez establecida la sospecha clínica, será imprescindible descartar todas aquellas enfer-medades de base orgánica que pudieran presentar hiperventilación (Tabla 2), para lo que sellevarán a cabo las medidas diagnósticas precisas: radiografía simple de tórax, tomografíaaxial computarizada, análisis de sangre y orina completos... Una exploración física minucio-sa puede ser de gran utilidad, pues suele ser rigurosamente normal en el síndrome de hiper-ventilación y, sin embargo, en caso de existir una enfermedad orgánica de base, se podríandetectar signos propios de cada uno de ellas.

Una vez superado los pasos previos, serán los exámenes en el laboratorio de exploraciónfuncional respiratoria, los que permitan confirmar la sospecha clínica. Así, habrá de deter-minarse en primer lugar la PCO2 al final de la espiración, para lo cual se podrá emplearun espirómetro o un pletismógrafo. La mayor limitación de estas técnicas, es la necesidadde emplear boquillas o mascarillas, que pueden modificar el patrón respiratorio, por lo quela pletismografía inductiva puede ser una alternativa. En esta técnica, se emplearán unabanda torácica y otra abdominal para realizar las determinaciones, por lo que se genera-rán menos interferencias en el patrón respiratorio. Con esta técnica, sin embargo, va a sermuy difícil calibrar la amplitud de los movimientos con el volumen corriente, y casi impo-sible mantener dicha calibración.

Los patrones respiratorios serán evaluados en términos de; ventilación minuto, número desuspiros, regularidad o irregularidad en el patrón respiratorio y modificaciones en la PCO2al final de la espiración. Para analizar el comportamiento del CO2, existen distintos tipos depruebas de provocación de la hiperventilación (HVPT). Estas pruebas, van a tener comoobjetivo reproducir los síntomas referidos por los pacientes mediante una hiperventilación



Síntomas Puntuación

Dolor torácico

Tensión emocional

Visión borrosa

Mareo

Confusión

Taquipnea

Disnea

Opresión torácica

Dolor abdominal

Temblor distal

Imposibilidadpara inspiración profunda

Rigidez de dedos y/o manos

Manos frías

Taquicardia

Ansiedad

Total:

Tabla 4. Cuestionario Nijmegen para la detección del síndrome de hiperventilación. Tomado de Doorn (36).

voluntaria, de varios minutos de duración, en los que el paciente será monitorizado en ellaboratorio de exploración funcional (39,40). La mayor limitación para las HVPT, radica ensu incapacidad para distinguir entre los síntomas producidos por la hipocapnia, por el estrésde la prueba o el disconfort que genera la hiperventilación.

Una de las HVPT más empleada, consiste en mantener una hiperventilación voluntaria de 1ó 3 minutos, hasta que la PCO2 al final de la espiración descienda por debajo de 20 mmHg(2,6 KPa). En ese momento, se analizarán los cambios en la frecuencia respiratoria, en laPaCO2 y su capacidad de recuperación hasta valores basales. Los datos así obtenidos, secontrastarán con los síntomas y signos percibidos por los pacientes.

El grupo de Gardner (41), describió otro tipo de HVPT en la que estimulaba la hiperventi-lación mediante una marcha de 5-10 minutos en tapiz rodante. Tras el ejercicio, se medía laPCO2 al final de la espiración, debiendo ser superior a 4 kPa (30 mmHg) a los cinco minu-tos de cesar el ejercicio en los sujetos sanos.

Aunque las HVPT pueden ser de utilidad en el estudio del síndrome de hiperventilación,ninguna ha demostrado suficiente sensibilidad y especificidad como para establecer sudiagnóstico. Dada la arbitrariedad en este sentido, algunos grupos (42) han elaborado unprotocolo diagnóstico, basado en signos asociados a los trastornos en la ventilación quepudieran justificar la hiperventilación (Tabla 5), sin valorar los síntomas clínicos. Segúneste grupo, la identificación de 3 o más síntomas permitirá la aproximación diagnóstica delsíndrome de hiperventilación.

Dadas las limitaciones de las HPVT, y ya que la mayoría de las crisis de hiperventilación se des-arrollan en la vida diaria del paciente, el grupo de Hornsveld (2), desarrolló dos estudios parale-los basados en la monitorización continua de los niveles de CO2 mediante cateterización arterial.En el primer estudio se monitorizaron, de forma ambulante, los cambios en la PaCO2 de 28 suje-


Tabla 5. Signos de trastornos en la ventilación responsables de hiperventilación. Modificadode Folgerin (34).

1.Niveles bajos de PCO2 arterial/ final de espiración.

2.Patrón respiratorio irregular.3.Taquipnea (>12/min).4.Niveles PetCO2 bajos en condiciones basales.

5.Descenso de la ventilación minuto/frecuencia respiratoria cuando la PetCO2 seeleva 0,7-1,2 kPa.

6.Prueba de provocación: la determinación del capniograma al minuto de la ventila-ción voluntaria muestra uno de los siguientes datos; no cambios en PetCO2.

7.No cambios en la frecuencia respiratoria.8.Ausencia de recuperación de la PetCO2 tras tres minutos de cesar la hiperventila-

ción hasta un mínimo del 90% del valor basal.

186

tos diagnosticados de agorafobia. En el segundo estudio, el análisis se llevó a cabo en sujetos consospecha de síndrome de hiperventilación y con una prueba de HPVT positiva. Los resultadosobtenidos fueron llamativos pues, en el grupo con diagnóstico de agorafobia, tan sólo en un casose evidenció un leve descenso la PaCO2, mientras que en el grupo con estudio de HPVT positi-vo, sólo en 7 de las 22 crisis referidas, hubo un leve descenso de la PaCO2. En ambos grupos, nohubo diferencias significativas en la incidencia de falsos positivos y falsos negativos.

La ausencia de un “gold standard” para el diagnóstico del síndrome de hiperventilación,hace que no se pueda ni excluir ni confirmar sin tener en cuenta todos los datos clínicos yfuncionales antes expuestos, siendo necesarios más estudios en este campo.

5. TRATAMIENTO

La aproximación terapéutica al síndrome de hiperventilaciòn, se fundamenta en tres cam-pos; fisioterapia, psicoterapia y tratamiento farmacológico. La elección de cada uno de ellosdependerá de la gravedad del caso, siendo necesario, en ocasiones, el empleo de los dos ysiempre con el objetivo de erradicar los síntomas.

El primer paso en el tratamiento, será la adecuada explicación al paciente de su proceso,pues el reconocimiento de los síntomas y su origen facilita el control de los mismos. En estesentido, la capacidad para reproducir los síntomas mediante alguna da las HPVT, será unindicador de buena respuesta al tratamientor (42). El empleo de ciertas estrategias como,respiración en bolsa cerrada, técnicas para aumentar el espacio muerto o el entrenamientode la respiración, pueden ser de gran utilidad en los procesos agudos.

El entrenamiento de la respiración es una de las modalidades terapéuticas más empleadas ycon mejores resultados. Su fundamento consiste en; 1) reducir la hiperventilación durante lafase aguda, 2) relajación y autocontrol mediante ejercicios respiratorios similares a losempleados en Yoga.

Muchos terapeutas, han insistido en la eficacia de la técnica de respiración mediante elempleo de la parte superior de la caja torácica, lo cual supone realizar dos tercios de la ins-piración con el diafragma y el tercio restante, con los músculos intercostales y escalenos. Noobstante, otros terapeutas, como el grupo de Troyer (43), han considerado a la respiración dia-fragmática una “falacia” pues, si este tipo de respiración es la consecuencia de la estimula-ción de las gamma-motoneurona, al realizar la respiración abdominal, se podría modificar elpatrón respiratorio pero no la frecuencia respiratoria. Para llegar a esta conclusión, realizaronun estudio en el que monitorizaron, tanto en sujetos sometidos a respiración abdominal comoen sujetos sanos, los cambios en la presión pleural, la presión gástrica, la actividad electro-miográfica de los músculos intercostales y el diafragma, así como los movimientos de la cajatorácica y el abdomen. Con este estudio demostraron que, aunque con la respiración abdomi-nal se incrementaba la amplitud de movimientos de la pared anterior del abdomen, al mismotiempo se incrementaba la actividad electromiográfica de los músculos intercostales, sin dife-rencias en el control de la frecuencia respiratoria respecto del grupo control.


En el control de la frecuencia respiratoria, otros grupos se han valido de ejercicios similaresa los del yoga (44), donde se realizan movimientos respiratorios a muy baja frecuencia,tres–cuatro por minuto. Tras un buen entrenamiento, los pacientes alcanzan una ventilaciónminuto muy baja, con valores más elevado de PCO2.

Este tipo de respiración, ha sido empleado en un programa multidisciplinar (42-46), demos-trando ser muy eficaz en el control de los síntomas durante crisis de pánico, gracias a lacapacidad de mantener los niveles de PCO2.

Diversos autores han analizado la utilidad de fármacos, como los β-bloqueantes-adrenérgi-cos, las benzodiacepinas o los antidepresivos tricíclicos en el control de los síntomas del sín-drome de hiperventilación, con resultados prometedores. Así, los β-bloqueantes-adrenérgi-cos, con su capacidad para controlar la actividad del sistema nervioso simpático, podríancontrolar los síntomas al incrementar los niveles de PaCO2, como así puso en evidencia elestudio caso-control llevado a cabo por Folgering (47), y ratificado posteriormente por elmismo grupo con un estudio no controlado (48). No obstante, el efecto de los β-bloquean-tes-adrenérgicos, aunque inicialmente mejoran los síntomas al mantener elevadas las cifrasde la PaCO2, no se van a mantener una vez interrumpido el tratamiento. Estos resultadosparecen concordantes con los publicados por Van den Ven (49), que estudio los efectos delbisoprolol en 60 pacientes con síndrome de hiperventilación, mostrándose eficaz en el con-trol de los síntomas, frecuencia y gravedad de los ataques.

Otros fármacos, como los antidepresivos tricíclicos, aunque menos estudiados, parecencapaces de reducir la intensidad de los síntomas (50). Igualmente, las benzodiacepinas, gra-cias a su capacidad para relajar la musculatura y deprimir los centros respiratorios, podríanmejorar la intensidad de las crisis de hiperventilación (51).

6. CONCLUSIONES

Clásicamente, el síndrome de hiperventilación, se conoce como un complejo de síntomasinducidos por el incremento de la frecuencia respiratoria y reproducible mediante maniobrasde hiperventilación voluntaria. No existe ningún síntoma clínico específico del mismo, dehecho puede afectar a cualquier órgano, sin embargo, los más frecuentes son la taquipnea,la taquicardia, la opresión torácica, la rigidez de miembros y el mareo. Aunque dichos sín-tomas, parecen guardar una clara relación con el descenso en las cifras de la PaCO2, tam-bién pueden desencadenarse ante cambios en la misma, pero manteniéndose dentro de losrangos de la normalidad.

El diagnóstico de esta entidad ofrece grandes dificultades pues, aunque en los últimosaños se han desarrollado técnicas diagnósticas, como la provocación de hiperventilacióno la monitorización ambulante de las cifras de la PaCO2, ninguna ha demostrado suficien-te sensibilidad y especificidad. En este sentido, se han elaborado protocolos diagnósticos(tabla 3), donde se valorarán los resultados de estas pruebas y los datos clínicos referidospor el paciente, excluyendo siempre cualquier otra enfermedad orgánica que pudiera jus-tificar la hiperventilación.


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Desde un punto de vista terapéutico, la combinación de psicoterapia, rehabilitación respiratoria,con especial énfasis en el control de la frecuencia respiratoria, y fármacos, como los β-bloquean-tes, antidepresivos tricíclicos o las benzodiacepinas, parecen ofrecer los mejores resultados.

No obstante, de todo lo expuesto se deduce que, el síndrome de hiperventilación es un grandesconocido, que se ha empleado durante mucho tiempo como cajón de sastre para todosaquellos procesos clínicos que cursaban con hiperventilaciòn añadida y sin otra causa justi-ficable más que los trastornos por ansiedad, siendo necesarios más estudios que permitan unmayor entendimiento y control del mismo.


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