Upload
amiblani
View
316
Download
27
Embed Size (px)
DESCRIPTION
Respon Imun terhadap jamur (Oral Biology)
Citation preview
Respon Imun terhadap Jamur
Morfologi jamur sering berkaitan erat dengan patogenisitas organisme dan kemampuannya untuk
menyebabkan penyakit. Secara medis, banyak jamur penting yang memiliki kemampuan untuk
menjalani diferensiasi morfologi, dari non-patogenik fenotipe lingkungan mereka untuk fenotip
yang lebih patogen dalam host. Kecenderungan jamur untuk perubahan morfologi dikenal
sebagai dimorfisme jamur. Jamur dimorfik menjelaskan kebanyakan infeksi jamur pada manusia,
salah satunya adalah C. albicans, Coccidioides immitis, Blastomyces dermatitidis, dan
Histoplasma capsulatum.1 Spesies Candida adalah patogen jamur yang paling umum dari
manusia dan agen penyebab kandidiasis oral, gastrointestinal, dan vagina, sehingga
menimbulkan morbiditas berat dalam jutaan orang di seluruh dunia. Spesies Candida dapat
ditemukan sebagai komensal dalam mulut sekitar 40% dari subyek normal dalam jumlah sampai
sekitar 800/ml. Biasanya ada beberapa faktor yang mendasari pemicu untuk kandidiasis oral,
seringkali merupakan imunodefisiensi, dan pada pasien dengan berbagai bentuk kandidiasis,
jumlah saliva lebih besar dari 20.000/ml dapat ditemukan. Kandidiasis oral adalah kondisi
umum, terutama pada pasien dengan xerostomia, mereka yang menggunakan obat
imunosupresif, orang-orang dengan penyakit mulut lainnya, dan pada pasien dengan infeksi HIV
di mana sekitar 40% mungkin memiliki kandidiasis oral. Semua bentuk kandidiasis oral yang
berkaitan erat dengan merokok.2 Kandidiasis pseudomembran akut (thrush) adalah infeksi umum
pada masa muda, orang tua, atau orang yang sedang lemah. Plak putih mudah dilepas dan
mengandung hifa kandida, spora, sel epitel, dan polimorf. Kondisi ini kronis pada orang dengan
HIV-diinduksi defisiensi imun. Akut kandidiasis atrofi juga dikenal sebagai luka mulut antibiotik
karena sering terjadi selama terapi antibiotik. Ini merupakan respon terhadap penekanan dari
flora bakteri normal, dan ada eritematosa luas stomatitis dengan depapilasi menyertai lidah
tersebut. Kronis kandidiasis atrofi juga dikenal sebagai luka mulut karena pemakaian protesa dan
sangat umum. Ini menyajikan sebagai eritema konfluen relatif asimtomatik dan peradangan dari
mukosa bantalan gigi tiruan seluruh langit-langit. Ini hasil dari kolonisasi candida dari
permukaan gigi tiruan, biasanya pada pasien yang memakai protesa mereka pada siang dan
malam.2
Secara teoritis, S-IgA, IgG serum menembus melalui mukosa, dan imunitas seluler semua
mungkin memainkan peran dalam perlindungan permukaan mukosa terhadap infeksi candida.
Bukti menunjukkan peran faktor-faktor yang diperantarai sel, bahkan pada permukaan mukosa.
Infeksi Candida albicans adalah temuan yang hampir universal pada pasien dengan
imunodefisiensi parah dari T-tipe sel. Hal ini, bagaimanapun, jarang terlihat pada pasien dengan
kerusakan B-sel dalam ketiadaan bersamaan dengan kerusakan T-sel. Infeksi Candida oral
ditemukan pada sekitar 40% dari orang yang terinfeksi HIV dan lebih dari 75% pasien yang
menderita sindrom imunodefisiensi didapat (AIDS). Kedua eritematosa dan kandidiasis
pseudomembran ditemukan, khususnya dalam hubungan dengan jumlah CD4 rendah. Namun,
pada individu-kekurangan IgA, prevalensi meningkatnya infeksi Candida jelas, dan pada pasien
dengan mucocutaneous candidiasis kronis (CMCC), lebih dari 50% telah mengurangi antibodi
IgA saliva. Dalam CMCC, spektrum yang luas dari kelainan kekebalan tubuh telah dilaporkan,
mulai dari menurunkan serum antibodi IgM dan IgG terhadap cacat dalam transformasi limfosit
dan stimulasi mitogen dalam jenis yang paling parah CMCC.
Resistensi alamiah terhadap banyak jamur pathogen tergantung pada fagosit. Meskipun dapat
terjadi pembunuhan intraseluler, jamur terbanyak diserang esktraseluler oleh karena ukurannya
yang besat. Neutrofil merupakan sel terefektif, terutama terhadap Candida dan Aspergillus.
Jamur juga merangsang produksi sitokin seperti IL-1 dan TNF- yang meningkatkan ekspresi
molekul adhesi di endotel setempat yang meningkatkan infiltrasi neutrofil ke tempat infeksi.
Neutrofil membunuh jamur yang oksigen dependen dan oksigen independen yang toksik.
Makrofag alveolar berperan sebagai sel dalam pertahanan pertama terhadap spora jamur yang
terhirup. Aspergillus biasanya mudah dihancurkan oleh makrofag alveolar, tetapi Coccidioides
immitis dan Histoplasma capsulatum dapat ditemukan pada orang normal dan resisten terhadap
makrofag. Dalam hal ini makrofag masih dapat menunjukkan perannya melalui aktivasi sel Th1
untuk membentuk granuloma. Sel NK juga dapat melawan jamur melalui penglepasan granul
yang mengandung sitolisin. Sel NK juga dapat membunuh secara langsung bila dirangsang oleh
bahan asal jamur yang memacu makrofag memproduksi sitokin seperti TNF dan IFN- yang
mengaktifkan sel NK.3
Imunitas Non Spesifik
Sawar fisik kulit dan membrane mukosa, faktor kimiawi dalam serum dan sekresi kulit berperan
dalam imunitas nonspesifik. Efektor utama imunitas nonspesifik terhadap jamur adalah neutrofil
dan makrofag. Penderita dengan neutropenia sangat rentan terhadap jamur oportunistik. Neutrofil
diduga melepas bahan fungisidal seperti ROI (Reactive Oxygen Intermediate) dan enzim lisosom
serta memakan jamur untuk dibunuh intraseluler. Galur virulen seperti Cryptococcus neoformans
menghambat produksi sitokin TNF dan IL-12 oleh makrofag dan meransang produksi IL-10
yang menghambat aktivasi makrofag.3
Imunitas Spesifik
Imunitas nonspesifik kadang kurang efektif, tidak mampu membatasi pertumbuhan jamur
patogen. Tidak banyak bukti bahwa antibody berperan dalam resolusi dan control infeksi. CMI
(Cell Mediated Immunity) merupakan efektor imunitas spesifik utama terhadap infeksi jamur.
Histoplasma capsulatum, parasit intraseluler fakultatif hidup dalam makrofag dan dieliminasi
oleh faktor selular sama yang efektif terhadap bakteri intraseluler. CD4+ dan CD8+ bekerja sama
untuk menyingkirkan bentuk Cryptococcus neoformans yang cenderung mengkolonisasi paru
dan otak pada penjamu imunokompromais. Infeksi Candida sering berawal pada permukaan
mukosa dan CMI diduga dapat mencegah penyebarannya ke jaringan. Pada semua keadaan
tersebut, respon Th1 adalah protektif sedangkan respon Th2 dapat merusak penjamu. Inflamasi
granuloma dapat menimbulkan kerusakan pejamu seperti pada infeksi Histoplasma.3
Dalam kasus jamur dan terutama C. albicans , jenis sel kekebalan yang dominan terlibat dalam
memerangi infeksi mukosa adalah neutrofil . Pengenalan sel jamur oleh sel-sel telah menjadi
subyek dari mayoritas penelitian kekebalan antijamur selama sepuluh tahun terakhir , yang
berpuncak pada penemuan PRR (Pattern Recognition Receptor) baru , Dectin-1 ( -1,3 glucan ) ,
dan identifikasi peran beberapa PRRS lain yang terlibat dalam pengakuan polisakarida dinding
sel yang berbeda dari patogen ini, termasuk TLR2 ( phospholipomannan ) , TLR4 ( O -
Mannan ) , dan reseptor mannose ( N -Mannan ). Ini PRRS telah terbukti bekerja baik secara
mandiri dan dalam hubungannya dengan satu sama lain.4 Misalnya , Dectin-1 dan TLR2
berperan dalam pengenalan ragi jamur , masing-masing bertanggung jawab atas tindakan
terpisah dengan Dectin-1 merangsang fagositosis , sementara TLR2 aktivasi menginduksi
produksi sitokin . Masing-masing dapat bertindak independen , tetapi bersama-sama mereka
menghasilkan respon sinergis . Meskipun ini adalah reseptor utama yang digunakan oleh
makrofag dan neutrofil , reseptor lain juga telah diidentifikasi , termasuk Dectin - 2 , mincle , DC
- SIGN , dan galectin - 3 . Peran reseptor ini saat ini tidak sepenuhnya didirikan dan dengan
demikian fokus penelitian oleh kelompok-kelompok yang berbeda , namun , Dectin - 2 dan DC -
SIGN baru telah disarankan untuk memainkan peran penting dalam pengakuan struktur mannose
tinggi dan galectin - 3 dalam pengenalan β - 1 , 2 mannosides.4
Pengenalan Epitel terhadap Candida albicans dan Interaksi dengan Sel Imun
Epithelium Cell dikenal untuk mengekspresikan berbagai PRRS seperti TLRs, Dectin - 1 dan
galectins bersama dengan ko-reseptor dan adaptor mereka. TLR2 dan TLR5, khususnya,
diekspresikan pada tingkat tinggi oleh Epithelim Cell oral, yang penting mengingat bahwa
reseptor ini telah dikaitkan dengan pertumbuhan epitel, kelangsungan hidup, dan perbaikan.
Menariknya , TLR4 diekspresikan pada tingkat yang sangat rendah pada Epithelim Cell oral,
menyiratkan bahwa Epitelium Cells mungkin refrakter terhadap stimulasi awal dengan TLR4
ligan seperti lipopolisakarida, bakteri Gram-negatif. TLR2 , TLR4 , dan Dectin - 1 tidak muncul
untuk terlibat dalam mengaktifkan kekebalan epitel sebagai blokade atau penghambatan reseptor
ini tidak mempengaruhi respon sitokin Epithelium Cells untuk C. albicans. Selanjutnya,
meskipun PAMPs jamur merangsang respon sitokin dalam sel myeloid, termasuk mannans dan β
- glukan, tidak ada PAMPs atau konstituen lainnya polisakarida dari dinding sel jamur, kitin,
respon sitokin diinduksi di Epithelium Cells oral. Epithelium Cells dapat memanfaatkan reseptor
yang berbeda untuk aktivasi kekebalan dan / atau target gugus jamur berbeda dari sel myeloid,
menunjukkan bahwa mekanisme deteksi jamur epitel mungkin berbeda dari deteksi mekanisme
sel myeloid. Perlindungan PMN tergantung terhadap infeksi C. albicans adalah independen dari
PMN migrasi atau kontak sel-sel langsung dengan epitel oral dan selama infeksi , Epithelium
Cell memainkan peran aktif dan integral dalam perlindungan mukosa terhadap patogen.4
Mekanisme Deteksi Sinyal Epithel
Sinyal jalur aktivasi oleh TLR utama dan reseptor CLR yang mendeteksi Candida.
Sinyal melalui TLRs berlangsung terutama melalui TRAF6 dengan berbagai protein adaptor
bertindak sebagai perantara antara reseptor dan TRAF6. Terutama di antara ini adalah MyD88
yang dimanfaatkan oleh semua TLRs diketahui kecuali TLR3.4 Serta MyD88, ada molekul
adaptor lainnya, termasuk TRIF, MAL, dan TRAM, dengan TLRs yang berbeda menggunakan
kombinasi yang berbeda dari adapter ini. Aktivasi adapter ini menyebabkan aktivasi IRAK1, 2,
dan 4 diikuti oleh ubikuitinasi TRAF6 yang menyebabkan aktivasi berikutnya jalur sinyal hilir.
Sinyal melalui CLRS menggunakan domain ITAM (Immunoreceptor Tyrosine-based Activation
Motif) sitoplasma untuk berinteraksi dengan molekul adaptor SYK, mengaktifkan kompleks
Kartu-9-Bcl10-Malt1 protein. Beberapa CLRS, seperti Dectin-1, termasuk domain ITAM
dimodifikasi dalam domain sitoplasmik mereka. Lainnya, seperti Dectin-2, asosiasi dengan
molekul lain reseptor, terutama FcRγ dan Dap12 protein, yang memiliki domain ITAM yang
transduksi sinyal ke dalam sel. Dalam semua kasus, efek bersih adalah untuk mengaktifkan
MAPK dan jalur NF-kB, yang mengarah ke peningkatan regulasi transkripsi gen spesifik. Selain
ini, TLRs juga dikenal untuk mengaktifkan transkripsi melalui kelompok IRF, termasuk IRF3,
IRF5, dan IRF7.4
Pengenalan Sel Epitel terhadap Candida Albicans
Sel epitel mengenali C. albicans melalui proses dua langkah. Pengenalan awal ragi dengan PRRS
hasil dari permukaan aktivasi berkepanjangan NF-kB dan aktivasi sinyal transien awal MAPK
mengarah ke aktivasi c-Juni melalui jalur ERK1 / 2 dan JNK. Ketika beban hifa melewati
ambang batas, pengenalan hifa ini memicu aktivasi sinyal MAPK yang berkepanjangan. Hal ini
menyebabkan aktivasi MKP1 melalui ERK1 / 2 jalur dan c-Fos melalui sinyal p38. NF-kB dan c-
Fos kemudian memainkan peran penting dalam transkripsi sitokin yang disekresikan oleh sel-sel
epitel, sementara MKP1 bertindak sebagai regulator negatif untuk mengontrol aktivasi JNK dan
sinyal p38.4
Candida Menginduksi Respon Sitokin Epithelium Cell
Pengenalan Candida oleh sel inang menyebabkan aktivasi dari profil respons sitokin. Untuk sel
myeloid, profil ini cukup baik didokumentasikan dan mencakup pelepasan IL-12, IL-1α / β dan
TNF bersama dengan sitokin proinflamasi lainnya. Epithelium Cells terinfeksi memproduksi
sitokin dan kemokin dengan profil proinflamasi. Di antaranya termasuk IL-1α / β, IL-6, G-CSF,
GM-CSF, dan TNF serta kemokin RANTES, IL-8, dan CCL20. Berbeda dengan sel myeloid dan
limfoid, bagaimanapun, Epithelium Cell tidak menghasilkan IL-12, IFNγ, IL-4 atau IL-13.
Sitokin ini bertindak atas sel-sel limfoid dan myeloid baik kemungkinan bahwa mereka terlibat
dalam mengaktifkan dan merekrut sel-sel ke dalam lapisan mukosa. Sebagai contoh, IL-8 akan
merekrut neutrofil ke epitel, kemudian merangsang pertahanan mukosa neutrofil tergantung
terhadap C. albicans. Serta sitokin dan kemokin, infeksi Candida hasil EC dalam peningkatan
MMPs yang akan berperan dalam renovasi dari epitel dan modulasi fungsi penghalang. Infeksi
juga menghasilkan peningkatan regulasi berbagai peptida antimikroba seperti β-defensin dan LL-
37. Peptida antimikroba memiliki aktivitas anticandidacidal dan memainkan peran penting dalam
memerangi infeksi dan invasi serta memulai respon imun lainnya.4
Respon Imun Permukaan Mukosa terhadap Candida
Sekresi sitokin dan kemokin oleh Epithelium Cells dalam menanggapi invasi Candida akan
mengakibatkan perekrutan, diferensiasi, dan aktivasi berbagai sel kekebalan tubuh, termasuk
neutrofil, sel dendritik dan sel T. Peran neutrofil pada imunitas mukosa anti-candida tampaknya
dua kali lipat.4 Seperti dijelaskan sebelumnya, neutrofil dapat menginduksi perlindungan
Epithelim Cell - dimediasi terhadap C. albicans infeksi melalui peningkatan regulasi TLR4 .
Neutrofil juga dapat langsung membunuh sel Candida melalui ingesti dan membunuh,
degranulasi , atau melalui temuan terbaru yaitu Neutrophils extracellular Traps (NETs). NETs
terjadi sebagai bentuk khusus dari kematian sel neutrofil dan terdiri jaring dari "serat" kromatin
dilapisi dengan protease serin, protein antimikroba, dan berbagai neutrofil lainnya yang dapat
menangkap dan membunuh C. albicans pada berbagai permukaan. Serta IL - 8 - direkrut
neutrofil, disekresikan CCL20 yang akan merekrut Th17 bagian sel T. Sel-sel mensekresi IL - 17
dan IL - 22 dan telah dikaitkan dengan kekebalan anti-candida. IL - 17 bekerja pada Epithelium
Cells dan neutrofil, berfungsi sebagai jembatan antara respon imun adaptif dan bawaan . Efeknya
pada Epithelium Cells meliputi induksi peptida antimikroba , MMPs , dan mediator inflamasi
lainnya . Peran L - 17 dalam imunitas anti - Candida adalah kontroversial dengan bukti yang
menunjukkan bahwa kedua meningkat dan mengurangi C. albicans beban setelah infeksi melalui
berbagai rute. IL - 22 memiliki efek yang mirip dengan IL - 17 pada Epithelium Cells tetapi telah
disarankan untuk mengontrol pertumbuhan sel ragi, serta mengendalikan integritas lapisan epitel
selama infeksi, sehingga membantu untuk mengontrol jumlah sel dan invasi epitel selama
infeksi.4 Pentingnya respon Th17 dalam imunitas mukosa Candida spp infeksi digarisbawahi
oleh beberapa studi terbaru menghubungkan cacat dalam respon Th17 dan produksi IL -17 untuk
kasus Chronic Mucocutaneous Candidiasis (CMC). Hal ini lebih jauh didukung oleh temuan
bahwa dalam kasus autoimunitas dengan antibodi penetralisir Th17 sitokin (IL-17A, IL-17F, dan
IL-22), ada peningkatan insiden CMC. Serta mendorong imunitas bawaan dan respon neutrofil,
sel Th17 juga telah ditunjukkan untuk mendorong respon antibodi pada permukaan mukosa,
khususnya IgA sekretori (sIgA). Pada tikus, sel Th17 menginduksi masuknya CD19 sel B dan
meningkatkan kadar sIgA serta epitel polimer IgA reseptor. Peningkatan disekresikan IgA pada
permukaan mukosa sebelumnya menunjukkan bahwa ini mungkin mekanisme lain dimana
respon Th17 memediasi perlindungan terhadap kandidiasis mukosa, terutama karena antibodi
sIgA dapat menghambat C. albicans ke sel epitel.4
Daftar Pustaka
1. Williams, Andrew. E. 2012. Immunology: Mucosal and Body Surface Defences. United Kingdon: Wiley
2. Mestecky, Jiri. 2004. Mucosal Immunology. United Kingdom: Elsevier
3. Baratawidjaja, Karnen Garna. Rengganis, Iris. 2012. Imunologi Dasar Edisi X. Jakarta: Badan
Penerbit FKUI
4. Moyes, David L. Naglik, Julian R. 2011. Journal: Mucosal Immunity and Candida albicans
Infection. Department of Oral Immunology, King's College London Dental Institute, King's
College London, Floor 28, Tower Wing, London SE1 9RT, UK.