Universidade Estadual de Santa CruzGraduao em BiomedicinaDiscentes: Gleisequelle Souza, Danielle lopes, Gabriela Cardoso, Mariana Santos, Paloma Sertrio, Robert Andreata, Thiara Manuele RESPOSTA IMUNOLGICA CONTRA VRUS

Resposta Imunolgica contra vrusObs.: essa diviso entre inata e adquirida no representa o que acontece in vivo atuao conjunta CDsResposta imunolgica inataResposta imunolgica adquirida

Resposta inataResposta adquiridaAtuao imediataSem capacidade de discriminao entre os vrusLimita e restringe a replicao viralCDs, IFN-1, NK e complementoDesenvolvem-se de forma mais lenta e sincronizadaInduzem clulas e molculas efetoras + clulas de memriaClulas T, anticorpos e clulas B

Resposta inataMecanismos naturais de proteo: pele, pelos, muco, enzimas, defensinas

Retarda e controla (temporariamente) o processo infeccioso

Promove o desenvolvimento da imunidade especfica

Caractersticas principais:Atuao imediata aps o contato

No discriminao entre os tipos de antgenos

Atua com intensidade relativamente constante

No possui memria

Clulas Dendrticas (CDs)Populao heterognea de clulasAbundante em linfonodos, pele, tecidos subjacentes a mucosas e locais frequentes de penetrao viralFonte: pt.wikipedia.orgAcesso: 15/09/2013Fonte: sanidadanimal.infoAcesso: 15/09/2013

mCDspCDsApresentam antgenos virais aos linfcitos TTransferem antgenos aos linfcitos BEloPrincipais produtoras de IFN-1 Participam da ativao das clulas NK

Clulas Dendrticas (CDs)Como as CDs reconhecem os microrganismos?

Cascata de sinaisIFN-1Citocinas e quimiocinas que estimulam a expresso de correceptores (CD40. CD80 e CD86)Molculas do MHC

PAMP (Padro Molecular Associado ao Patgenos)PRRs (Receptores de Reconhecimento Padro)

Interao Entre DCs e Clulas NK

Ativao das clulas NK por DCs:IFN-I / IL-12 e IL-18 / IL-15;

Ativao das DCs por clulas NK:Contato direto e citocinas (TNF-a);Clulas NK pr-ativadas (IL-2) Potentes estimuladoras;De forma isolada ou em sinergismo (LPS);

Locais de interao:Locais de infeco ou rgos linfides secundrios;

Clulas Natural Killer (NK)Atuam de forma direta e indireta;

Mecanismos:Receptores Inibidores da Destruio (KIR);Reconhecem MHC-I / Infeces;Reconhecimento da poro Fc de anticorpos;Citotoxicidade Celular Dependente de Anticorpos (ADCC)Macrfagos, neutrfilos e eosinfilos;

Liberao de Perforinas e Granzimas;

Atividade prolongada;

Interferon Tipo I (IFN-I)Interferem na replicao viral IFN-a e IFN-b;Induzido por produo de RNA fita dupla;DCs plasmocitoides Principal produtora;Liberado no meio extracelular:Enzima 2-5-adenilato sintetaseEndorribonuclease L (RNAse L) degradao de mRNAs celulares e virais;Enzima protena quinase R (PKR) Inativao do fator de iniciao de traduo;Estado antiviral Induo de protenas Mx;

Inibio da sntese de protenas na clula-alvo;

Interferon Tipo I (IFN-I)Interferem na replicao viral IFN-a e IFN-b;Induzido por produo de RNA fita dupla;DCs plasmocitoides Principal produtora;Liberado no meio extracelular:Enzima 2-5-adenilato sintetaseEndorribonuclease L (RNAse L) degradao de mRNAs celulares e virais;Enzima protena quinase R (PKR) Inativao do fator de iniciao de traduo;Estado antiviral Induo de protenas Mx; Inibio da sntese de protenas na clula-alvo;

Interferon Tipo I (IFN-I)Papel na imunidade especfica:

Induo da expresso de molculas do MHC-I pelas clulas, o que favorece o processamento e a apresentao de antgenos endgenos (e virais);Ativao das DCs, produzindo um aumento da expresso de receptores e produo de citocinas;Estimulao da sobrevivncia e proliferao de linfcitos T de memria;Estimulao da produo de interferon gama (IFN-g) pelas DCs e linfcitos T;Participao direta e indireta na diferenciao e atividade dos linfcitos B.

Consiste em protenas sricas e de superfcie celular para gerar produtos que eliminem os microrganismos;

Produtos de ativao do complemento se tornam ligados covalentemente s superfcies das clulas microbianas ou a anticorpos ligados a microrganismos e a outros antgenos. Sistema complementoAtivao do complementoProtelise sequencial de protenasComplexos enzimticos com atividade proteoltica

O evento central na ativao do complemento a protelise da protena C3 do complemento;

Todas as funes biolgicas do complemento so dependentes da clivagem proteoltica de C3;

As vias de ativao do complemento diferem no modo como C3b produzido, mas obedecem a uma sequncia comum de reaes aps a clivagem de C5;

As convertases C5 geradas iniciam a ativao dos ltimos componentes MAC. Vias de ativao do complementoClssicaAlternativaLectina

Protenas reguladoras: Evitar a ativao do complemento em clulas normais do hospedeiro; Limitar a durao da ativao do complemento mesmo em clulas microbianas e complexos antgenos-anticorpo.Funes:

O papel do sistema do complemento no controle de infeces vricas mais importante durante a viremia ou durante o processo inflamatrio, quando ocorre extravasamento dos componentes do sistema do complemento at o local da inflamao. Funes do sistema complementoOpsonizao e fagocitose

Estimulao das respostas imunolgicas

Citlise mediada pela MAC

Mecanismos imunolgicos especficos: especificidade, diversidade, memria imunolgica e tolerncia a antgenos do organismo;

Dividida: celular (Th e Tc) e humoral (anticorpos);

Resposta imune adquirida

O papel das DCs na estimulao do sistema imune especfico www.pahtmicro.med.sc.edu. Acesso:15/09

Estimulao de linfcitos ThLinfcitos ThTCRs (T cell receptores)+ CD4Linfcitos T CD4+APCs DCs + peptdeoEstmuloFonte: Abbas, Imunologia BsicaAcesso: 15.09.2013

Processamento exgeno MHC classe IIFonte: Abbas, Imunologia BsicaAcesso: 15.09.2013

Nos linfonodos, por meio de seus prolongamentos citoplasmticos e icossomos, as DCs podem transferir antgenos aos linfcitos B.

Os linfcitos Th previamente estimulados pelas DCs induz a proliferao e diferenciao das clulas B, resultando em plasmcitos secretores de anticorpos e em clulas de memria. Papel do linfcito Th na resposta humoralProcessamento e apresentao MHC-IILinfcitos ThLinfcitos BClulas dendrticas

Papel do linfcito Th na resposta humoralA estimulao induzida pelos linfcitos Th mediada pela secreo de citocinas.

O balano entre as respostas do tipo Th1 e Th2 depende da biologia de cada vrus e de suas interaes com o sistema imunolgico.

Subpopulao de Th1TNF-a, INF-1,IL-2, IL-12. Subpopulao de Th2IL-4, IL-5, IL-6, IL-10, IL-13.Resposta celular Resposta humoral

Estimulao dos linfcitos T CD8+ eProcessamento Linfcitos TTCRs (T cell receptores)+ CD8Linfcitos T CD8+Fonte: Abbas, Imunologia BsicaAcesso: 15.09.2013Tanto as protenas estruturais como as no-estruturais produzidas durante a replicao viral podem ser processadas e apresentadas aos linfcitos T CD8+.

Aps a ativao pelo complexo peptdeo-MHC I e coestimuladores (segundo sinal), os linfcitos TCD8+ se tornam efetores, em clulas T Citotxicas (CTLs).

Uma vez ativadas, promovem:Destruio das clulas infectadas por vrus;Produo de perforinas e granzimas;Ativao da apoptose;

Resposta efetora dos linfcitos T citotxicosFonte: Abbas, Imunologia Bsica. Acesso: 15.09.2013(1 ) Micrografia eletrnica de trs CTLs.

A presena do vrus no interior das clulas pode ser detectada pelas clulas vizinhas (via IFN-I) e pelos linfcitos T CTLs;

Destruio precoce das clulas infectadas antes que ocorra a formao de novas prognies virais;

Eliminao do reservatrio viral;

Importncia dos linfcitos T CLTs na imunidade antiviralFonte: Abbas, Imunologia Bsica. Acesso: 15.09.2013Micrografia eletrnica de uma sinapse imunolgica da CTL com a clula-alvo.GLEICE

Linfcitos B possuem receptores de membrana BCRsBCRS ligam-se a antgenos de qualquer natureza

Antgenos no proteicos podem estimular linfcitos B independente da presena de linfcitos TH (timo-idependentes)

O reconhecimento de antgenos pelos linfcitos B e produo de imunoglobulinasAntgenos viraisDrenagem linftica ou DCsLinfcitos BAntgenos proticosApresentao de aos linfcitos Th

A resposta Imune Humoral mediada pela Igs(anticorpo)- IgM, IgA, IgE, IgDO reconnhecimento de antgenos dependem exclusivamente do BCR e sua ativao depende da interao com antgenos virais e de citocinasDCs transferem antgenos aos linfcitos B por meio de icossomoOs anticorpos so excretados atravs dos vasos aferentes, indo para corrente sanguinea e depois tcidos

O reconhecimento de antgenos pelos linfcitos B e produo de imunoglobulinasCitosinasReconhecimento do antgenodiferenciaoproliferaoplsmocitoClulasdememriaestimulao, rgos linfoides

O reconhecimento de antgenos pelos linfcitos B e produo de imunoglobulinas

Anticorpo: Protena do soro que reage especificamente a uma outra substncia estranha

Participam na erradiao e em casos de reinfeco

Durante uma infeco primria a erradiao por linfcitos B

A produo de anticorpos feita nos centros germinativos dos linfonodos e rgos secundrios

Igs presentes nos fluidos do organismo

Ligam-se especificamente no determinante do antgeno que induziu sua formao

Resistncia antiviral deve-se a atividade antiviral

Sorologia utilizada para avaliar os nveis de imunidade

Imunoglobulinas de defesa antiviral

As Igs possuem vrias atividades biolgicas que potencialmente podem estar envolvidas na resposta antiviral. Algumas das principais funes:neutralizao

aglutinao

opsonizao

ativao do complemento

citotoxicidade mediada por clulas dependente de anticorpos (ADCC)

Mecanismo de ao das imunoglobulinas

O papel das respostas celular e humoral na imunidade antiviral Avanos no estudo da imunologia antiviral

DCs e clulas NK

Subgrupos:

NKDCs (natural killer dendritic cells): DCs com atividade similar s clulas NK

IKDCs - DCs exterminadoras (killers): Clulas NK com funes similares s DCs, produtoras de IFN

Clulas NK com capacidade de apresentar antgenos associados ao MHC classe II

Clulas NK de memria.

O papel das respostas celular e humoral na imunidade antiviral

Esclarecimento: Eliminao de uma determinada infeco vrica

Linfcitos Tc : Erradicao da infeco primria, pela destruio das clulas infectadas.

Anticorpos: - Aparecem tardiamente no curso da infeco.

- Importantes na reexposio ao agente

Linfcitos Th: Coordenar e moderar as duas respostas (humoral, mediada por linfcitos B; e celular, mediada por linfcitos Tc) pela secreo de citocinas.

Resposta imune primria e secundria/memria imunolgica Linfcitos: Vida curta ou sobrevivncia prolongada (antgeno complementar ao BCR)

Resposta primria: Proliferao e diferenciao dos linfcitos (INFECO NATURAL OU VACINAO)

Expanso dos clones de linfcitos

Plasmcitos

Secreo de Igs (semana ou meses)

Clulas de memria: BCRs com especificidade idntica aos da clula original e sobrevivem no organismo por um longo tempo.

Resposta secundria: Resposta proliferativa e de diferenciao rpida e intensa. (Reestimulaes OU reatividade cruzada com antgenos semelhantes, prprios ou heterlogos)

Resposta imune primria e secundria/memria imunolgica

Fase efetora da resposta humoral: Produo de anticorpos persiste por longo perodo

Fase efetora da resposta celular: Curta durao.

Presena prolongada de linfcitos Th e Tc efetores: Deletria: IMUNOPATOLOGIA

Eficincia das clulas T de memria faz com que no seja necessria a preexistncia de clulas efetoras para gerar uma resposta protetora.

Resposta imune primria e secundria/memria imunolgica

Sobrevivncia e manuteno das clulas T e B de memria

Estabilidade da memria dos linfcitos Tc: Divises celulares lentas e contnuas.

Clulas B de memria: Estimulaes paralelas(citocinas)

Reestimulaes : Manuteno dos nveis de anticorpos circulantes.

Resposta imune primria e secundria/memria imunolgica

Vacinao: Induz uma resposta primria

Expanso de clones de linfcitos B e T especficos Produo de plasmcitos e linfcitos T efetores (VIDA CURTA)Clulas B e T de memria (VIDA LONGA)

Infeco: induz uma resposta secundria

Estimulao e proliferao muito mais rpida e intensa de linfcitos T e B LINFCITOS DE MEMRIA CLULAS EFETORAS (Th e Tc)

Memria imunolgica das clulas NK : Imprint do antgeno - Reestimulao

Mecanismos Virais de Evaso Ocorrncia contnua de doenas

Hospedeiros Imunes: Disseminao limitada

Evoluo Meios de evaso Perpetuao viral

MECANISMOS SucessoInfecesEscapeFonte:pt.clipartlogo.comAcesso: 14/09/2013

Mecanismos Virais de Evaso1-Infeces latentes no SNC

2-Variaes antignicas

3-Induo de tolerncia

4-Integrao do material gentico viral

5-Infeco de stios imunolgicos

6-Interferncia com funes do sistema imunolgico. Fonte: www. meuslinks.com Acesso: 14/09/2013

1- Infeces Latentes no SNC Presena do genoma viral na forma no-replicativa em neurnios, sem sntese protica ou produo de prognie viral

INFECO NO DETECTADA!

Stress reativao e retomada da replicao

Vrions migram pelo axnioFonte:pt.wikipedia. Org, Acesso:14/09/2013

2- Variaes Antignicas Alterao na sequncia de aminocidos

Antgenos

Escape de neutralizao

Erros da RNA Polimerase Viral Vrus da Influenza

Sntese de novos anticorpos

Variaes dicretas associada a acmulo de mutaes de ponto: antigenic drift

Fonte: www. Medicina.com.br, Acesso:14/09/2013

3- Induo de TolernciaTolerncia: NO Reao contra antgenos prprios Fetos bovinos Sistema imunolgico imaturo no reconhece antgenos virais como estranhos Sem estimulao e proliferao de clulas B e T

Diarria viral bovina SEM resposta contra o vrusFonte: www. brasilescola. Acesso: 14/09/2013

4- Integrao do material gentico viral Famlia Retroviridae - Persistncia por toda vida *capacidade de inserir cpias do seu genoma nos cromossomos das clulas hospedeiras *enzima denominada transcriptase reversa, responsvel pela transcrio reversa do genoma (RNA para DNA) Insero genoma Infeco permanenteVariaes antignicas

Anemia infecciosa equina Imunodeficincia felina

Fonte: curacosmica .com,Acesso:14/09/2013

5- Infeco de stios imunolgicosStios de Privilgio: tecidos e rgos aos quais os componentes do sistema imunolgico no possuem acesso imediato e irrestritoNeurnios do SNC sem MHC-I Sem reconhecimento e ao dos linfcitos TVrus privilgiados Sem denncia !!Contrapartida - sem MCH- Proteo - Sem destruioClulas epidermeClulas Germinativas GnadasRetinaTbulos RenaisTecidos Fetais

Imunossupresso a) destruio, inibio ou induo da maturao das DCs b) destruio ou alterao das funes dos linfcitos T; c) interferncia com a apresentao de antgenos, inibindo a ao das protenas e inibio da formao do complexo peptdeo-MHC-I ; d) produo de protenas que inibem a funo das citocinas; e) produo de protenas que protegem a clula infectada da ao do IFN-I .

6-Interferncia com funes do sistema imunolgicoFonte: www, portaleducao.com.br Acesso: 14/09/2013

OBRIGADO!

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