Respuesta endocrina y metablica al trauma (REMT)Definicin y componentes.Qu es la respuesta al estrs o trauma? Es el resultado de una serie de fenmenos adaptativos a un estmulo, que comprenden una amplia variedad de ejes o sistemas homeostticos, los cuales, actuando en forma sinrgica, incrementan la probabilidad de sobrevida del paciente. Comprenden principalmente: Eje hipotalmico-hipofisiario-adrenal (HPA) (respuesta endocrina); respuesta de fase aguda; sistema nervioso simptico (SNS).Los estmulos funcionan y producen su efecto a travs de tres mecanismos: Estimulacin hipovolmica de barorreceptores. Estimulacin aferente directa de los tejidos traumatizados. Factores tisulares locales, liberados de los tejidos traumatizados.Los barorreceptores se encuentran en la cartida y aurcula derecha que producen aferencias a la medula espinal dorso lateral y al ncleo solitario lateral, el cual los proyecta al locus ceruleus y al hipotlamo; los pacientes con seccin medular no responden al estrs con liberacin de glucocorticoides, los cuales, en unin con las catecolaminas, juegan un papel importante en el mantenimiento del tono vascular. Eje hipotalmico-hipofisario-adrenal.Este eje es uno de los ms importantes sistemas de respuesta al estrs. Incluye la hormona liberadora de corticotropina, la ACTH (adreno-corticotropina) y los corticoides.Hormona liberadora de la corticotropina (CRH)Los receptores de CRH estn concentrados en el sistema lmbico en las reas del cerebro posterior, el locus cereleus y el sistema nervioso simptico central. La sntesis y la secrecin del CRH est localizada en el ncleo paraventricular del hipotlamo, el cual va al sistema portal hipotalmico-hipofisiario en la regin anterior de la hipfisis, donde se produce la sntesis y la liberacin de ACTH. Hay otros estimuladores de la ACTH, como la vasopresina, angiotensina II, y catecolaminas que actan en forma sinrgica para estimular las clulas pituitarias en la produccin y liberacin de ACTH. Los tejidos traumatizados secretan CRH perifrica y tambin se ha detectado en los monocitos.La hormona ACTHSe produce en la regin anterior de la hipfisis por estimulo de la CRH, la cual sintetiza un precursor, la proopiomelanocortina, que tiene las secuencias de la melanotropina y lipotropina; este precursor es fragmentado en productos secretorios; la melanocropina, la ACTH, la lipotropina y el opiceo endgeno -endorfina. Normalmente la ACTH se secreta en forma circadiana con una mayor produccin en la maana. Los glucocorticoides, productos de ese ritmo, ejercen un efecto de retroalimentacin sobre el hipotlamo y la hipfisis inhibiendo la secrecin de CRH y ACTH. La ACTH se une a receptores de la zona fasciculada de la corteza adrenal, estimulando la conversin de colesterol a pregnenolona; tiene efectos trficos causando hipertrofia cortical. Hay otros factores que regulan la secrecin de glucocorticoides como la angiotensina, la vasopresina, y la inervacin simptica directa.

Glucocorticoides.

El cortisol es el mayor glucocorticoide conocido en el humano; en la corteza tambin se producen los mineralocorticoides y los esteroides sexuales, pero de esos tres nicamente los glucocorticoides son esenciales para la supervivencia con mltiples efectos fisiolgicos sobre:

El metabolismo.+ Heptico. Aumenta la gluconeognesis, glucognesis, sntesis proteica y disminuye la glucogenolisis.+ Msculos y los tejidos perifricos. Liberacin de lactato, disminuyen la captacin de glucosa y su uso, disminuye la sntesis proteica.+ Tejido adiposo. Lipolisis y redistribucin de grasa.+ Hueso. Estimula el aumento de la PTH (hormona paratiroidea) produciendo osteoporosis, aumento de la actividad osteoblastica y disminucin de la absorcin intestinal del calcio. El sistema cardiovascular. Produce aumento del tono vascular y de la sntesis de las catecolaminas. El sistema inmunolgico. El cortisol aumenta la inmunosupresin y la distribucin leucocitaria; disminuye la produccin y actividad de las prostaglandinas, quininas e histamina. Una herida. Disminuye la formacin del colgeno y la funcin fibroblastica. El sistema nervioso central. Tiene efectos sobre la conducta y el genio (euforia).Las protena reguladas por glucocorticoides son diversas segn su origen y funcin, e incluyen enzimas como tiroxina, aminotransferasa, triptfano oxigenasa, glutamina sintetasa, citoquinas IL-6, receptores hormonales,receptores alfa y beta adrenrgicos y receptores de insulina; adems algunas hormonas como la ACTH, insulina y enzimas involucradas en la biosntesis de catecolaminas.Los glucocorticoides ejercen su efecto a travs de la interaccion con receptores r1 y r2 citoplasmaticos que se unen directamente al DNA del nucleo para regular la trancripcion gentica; aqu intervienen las protenas de shock caliente (HPS), las cuales tienen una funcin de chaperonas (acompaantes). Otra forma de actuar son acciones no mediadas por receptores.Los efectos de los glucocorticoides se pueden resumir en: permisivos (otras hormonas puede actuar)Y regulatorios (aumenta la glucosa, estimulando o inhibiendo ciertas reacciones).Respuestas de Fase Aguda (RFA)Es una manifestacin sistemtica para localizar el dao tisular, que se caracteriza por la produccin de varias protenas sricas conocidas como Protenas de Fase Aguda(RFA), las cuales se originan primariamente en el hgado y son de dos tipos: reacciones positivas y reacciones negativas.Respuestas de la fase agudaReacciones positivas (+)Alfa-antiquimotripsinaC2-complementoCeruloplasminaFibringeno AUMENTANHaptoglobinaProtena C reactiva

Reacciones negativas (-)Albumina sricaTransferina DISMINUYEN

Accin de las citoquinas.

IL-6: Interleuquina 6TNF-alfa: Factor de necrosis tumoral alfaHPA: Hipotlamo-Pituitaria-AdrenalPFA: Proteinas de Fase AgudaIL-1: Interleuquina 1

Bajo ciertas circunstancias, el monitoreo de los niveles sricos de estos reaccionantespuede ser de valor diagnostico o pronostico. La protena C reactiva ha sido la ms ampliamente medida, debido a que se presenta un gran incremento en la Respuesta de Fase Aguda.Las citoquinas actan en forma separada o interactuando a diferentes niveles, alterando la expresin gentica junto con los glucocorticoides y las catecolaminas.Sistema nervioso simptico. Se considerara la biosntesis y mecanismo de accin de las catecolaminas y la interaccin con el eje hipotalmico-hipofisiario-adrenal.Biosntesis de catecolaminas e interaccin con el HPA.

Mecanismo de accin de las catecolaminas.Actan sobre receptores adrenrgicos; al menos nueve formas de receptores han sido descubiertos y clasificados deacuerdo con su estructura, especificidad farmacolgica y acciones fisiolgicas. Los receptores se agrupan en tres grupos mayores.1) Estimuladores de la adenilciclasa (-adrenergico receptor adenilciclasa) ______ Estimulan (+) Inhiben (-) AMPc______ fosforilacin. 2) Inhibidores de la adenilciclasa (alfa 2 receptor)____ + o - AMPc+ ______ Fosforilacin.3) Estimuladores de la fosfolipasa C (alfa 1 receptor)____ + Inositol TP____+ proteinkinasa_____ fosforilacin de protenas.Receptores adrenrgicos y acciones de catecolaminas.Receptor.Accin agonista Agonista Antagonista

Alfa 1- Vasoconstriccin- Disminuye la motilidad GI- Aumenta el tono del esfnter vesical Fenilefrina Prazosin

Alfa 2- Vasoconstriccin (piel, rin)- Relajacin del musculo liso TGI- (+) Liberacin de norepinefrina en terminaciones sinpticas - Renina insulina + GHClonidina Yohinbina

Beta 1- Aumenta la FC, contraccin-Lipolisis- Amilasa glndulas salivales- ReninaDobutamina PropanololAtenenololMetoprololPindolol

Beta 2- Dilatacin arteriolar de coronarias, musculo esqueltico, rin, pulmn - Relaja musculo liso bronquial- + secrecin y liberacin de renina, insulina, glucagn- glucogenolisis y gluconeognesis (heptica y muscular)- Lipolisis y cetognesisTerbutalinaMetaproterenol PropanololAlprenololPindolol

Las catecolaminas responden en dos secuencias temporales: Efectos a corto trmino, segundos o minutos. Efectos de fosforilacion de protenas. Efectos a largo trmino. Resultan de cambios en el patrn de la expresin gentica (tiempo largo).Protenas de shock caliente (HSP)Son protenas de respuesta al estrs celular, el nombre proviene de su descubrimiento despus de los estmulos al calor. Estas protenas juegan un papel en la homeostasis celular normal, aunque las funciones precisas no son conocidas. La evidencia indica que pueden actuar como chaperones, y para la agrupacin, estabilizacin y transporte interno de otras protenas intracelulares.El aumento de las HSP ocurre en ciertos tejidos con enfermedades crnicas, como en la glndula tiroidea (tiroiditis), en la sinovial (artritis reumatoide) y placas removidas de arterias arterioesclerticas.En ntima asociacin, las HSP estimulan el eje HPA y el SNS, se encuentran en el rechazo al trasplante temprano o a la isquemia del mismo, luego puede servir como indicador diagnostico; la posibilidad de modular sus acciones puede tener beneficios teraputicos.Representacin esquemtica (Curva EBB- FLOW)Se puede hacer una representacin de la respuesta endocrina y metablica el trauma, con una curva conocida desde hace muchos aos.Respuesta al trauma (estrs).

La fase Ebb (bajo flujo) ocurre y dura de 12 a 24 horas; la fase Flow puede durar de cuatro a seis semanas. La fase Ebb se caracteriza por: aumento de catecolaminas, disminucin de insulina, aumento de glucosa, aumento de lactato y aumento de cidos grasos libres (necrobiosis).La fase Flow o hipermetabolica presenta aumento de catecolaminas, cortisol, glucagn, glucosa, cidos grasos libres y aminocidos; disminuye la insulina (periodo catablico), que posteriormente, en una fase de recuperacin, conduce a un anabolismo con aumento de la insulina (resistencia); adems, disminuyen los cidos grasos libres, disminuye el nitrgeno ureico-urinario y aumenta el peso. Rata metablica.En el humano normalmente se mantiene la temperatura corporal constante y el calor producido es igual al calor perdido en los procesos fisiolgicos y bioqumicos, lo que constituye un indicador de la actividad metablica en general. El calor es el resultado de la oxidacin de los combustibles.La rata metabolica (RM) es la medida de produccin de calor expresada en kcal/m2/hora y puede ser medida por calorimetra directa o por mediacin de VO2 (consumo de O2), VCO2 (consumo de CO2), y el rea de superficie corporal (calorimetra indirecta). El valor de la RM puede ser ms o menos 12%; cuando este valor es mayor se habla de un estado hipermetabolico que es proporcional a la severidad del trauma; sin embargo existe un lmite; no puede ir ms all de dos veces el valor basal predictivo. En la figura anterior se observa la diferencia entre el lmite y la magnitud de la respuesta del paciente, que se define como la reserva fisiolgica.Resumen REMTQu sucede en el trauma? Aumento del gasto energtico, aumento de la rata metablica, o sea un hipermetabolismo. La respuesta endocrina fundamental esta mediada por las catecolaminas; que inhiben la secrecin de insulina al estimular los receptores alfa de las clulas beta del islote pancretico en fase Ebb; luego, ocurre un estmulo beta con aumento de la secrecin de insulina (producindose el efecto de resistencia a la insulina e intolerancia a la glucosa). En la fase Flow el efecto adrenrgico estimula la produccin de glucagn que aumenta la glucosa, lo que produce hiperglicemia. Se genera estimulo del ncleo supraoptico y secrecin de ACTH que aumentan el cortisol que es catablico, ampliando las respuestas metablicas especificas del estrs. La respuesta hormonal anterior genera una respuesta metablica.Hipermetabolismo. Aumento del VO2.Accin glicolitica y gluconeogenica en el hgado (glucagn).Accin lipolitica del tejido graso subcutneo, con liberacin de cidos grasos libres, el glicerol es la fuente principal de energa.Incremento en la gluconeognesis, movilizacin de aminocidos de la protena muscular, que produce ureagenesis y excrecin aumentada de nitrgeno por la orina

Este proceso se detiene cuando el estmulo cesa; el metabolismo cambia del estado postraumtico al de adaptacin, caracterstico del ayuno, para posteriormente iniciar el anabolismo con reparacin de tejidos que representan la convalecencia.