RESTENOZU ÖNLEMEDE TIBBİ TEDAVİ

Prof. Dr. Oktay SANCAKTAR , Dr. İbrahim BAŞARICI

Akdeniz Üniversitesi Tıp Fakültesi Kardiyoloji ABD , ANTALYA

Restenozu Önlemede Tıbbi Tedavi YaklaşımlarıKoroner arter hastalığının tedavisinde koroner anjiyoplasti her geçen gün daha da yaygın

olarak kullanılmaktadır. Girişimsel kardiyolojideki büyük gelişmelere rağmen koroner anjiyoplasti sonrası hastaların bir bölümünde işlemin uygulanma yerinde koroner arterde tekrar daralma (''restenoz'') geliştiği görülmektedir. Koroner anjiyoplasti yaygınlaştıkça restenoz gelişen hastaların sayısı da artmaktadır. Restenozun önlenmesi, yapılan perkütan revaskülarizasyon sonrası işlem başarısının devamlılığı açısından da önem taşımaktadır. Restenozun giderek artan klinik önemi bu konunun fizyopatolojisine ve önlenmesine yönelik çalışmaları arttırmıştır.

Restenoz Fizyopatolojisine Genel BakışRestenozun fizyopatolojisine yönelik çalışmalarda, restenozun damarda meydana gelen doku

injürisine verdiği iyileşme (''healing'') yanıtı sonucu oluştuğu bilinmektedir (1). Restenoz fizyopatolojisi genel bir yaklaşımla; damarın dilatasyon yerinde yeniden daralması ve yapılanması (''recoil'' ve ''remodeling''), hemostatik aktivasyon-trombüs oluşumu ve neointimal proliferasyon olarak üç bölümde incelenebilir. Koroner arter dilatasyonu sonucu damar duvarında gerilmeye erken dönemde cevap olarak tekrar daralma (''elastic recoil'') oluşabilmektedir. Bu durum uzun dönemde adventisiyada gelişen reaktif etkilerle arterin büzüşmesine (''remodeling'') neden olmaktadır (2,3). Yakın zamanda yapılan intravasküler ultrasound (IVUS) çalışmarı da geç dönemde meydana gelen restenozların çoğunlukla vasküler remodelling ve konstrüksiyona bağlı olduğunu göstermişlerdir. Hemostatik sistem aktivasyonu ile dilatasyon yapılan bölgede meydana gelen uyarıcı madde salgılanmalarının da etkisiyle trombosit adezyonu, agregasyonu, trombin oluşumu ve fibrine bağlı olaylar meydana gelebilmektedir. Ancak geç dönemde restenoz gelişiminde hemostatik sistem aktivasyonu ve trombüs gelişiminin etkisi tartışmalıdır (4). Koroner arterlerde girişimsel yaklaşım sonrası vasküler yapıdaki gerilme ve travma sonucu bu bölgeye olan lenfosit, eosinofil ve histiyositler gibi reaktif inflamatuvar infiltrasyon damar lümeninden adventisiyaya kadar lezyon bölgesini etkilemektedir (5-6). Ayrıca salınan sitokinler, mitojenler ve doku büyüme faktörü (growth factor) ile düz kas hücre proliferasyonu, migrasyonu ve matriks protein sentezi meydana gelmekte ve sonuç olarak damar duvarında restenoz oluşmaktadır. Koroner arterlerde oluşan düz kas hücre proliferasyonu ve neointimal formasyon erken dönemdeki inflamatuar hücrelerin etkilenmesiyle doğru orantılıdır (7-9). Restenozda oluşan stenotik dokunun niteliği yapılan işlemin PTCA veya stent uygulaması oluşuna göre farklılık göstermektedir. Stent restenozu dokusu içinde PTCA dokusundan çok daha fazla olarak hiperselüler doku ve düz kas hücreleri vardır ve daha az doku faktörü ile makrofaj görülmektedir (10). Bu durumun meydana gelen travmanın niteliği, endotel kaybı, internal veya external laminaya kadar uzanabilen yırtıkların oluşmasıyla ilişkili olduğu bildirilmektedir (11,12).

Restenozun Genel TanımıKoroner arter restenozunun tanımı üç farklı yöntemle yapılabilir : damar içinde hücresel

düzeyde oluşan ve IVUS ile belirlenebilen ‘histolojik restenoz’, koroner anjiyografi görüntülerinden görsel ve kantitatif yöntemlerle hesaplanan ‘anjiyografik restenoz’ ve hastanın işlem sonrası takip sürecindeki anjinal yakınmaları, enfarktüs geçirmesi, revaskülarizasyon gerekliliği ve ölümü gibi durumların dikkate alındığı ‘klinik restenoz’. Bu tanımlamalar kullanılarak elde edilen sonuçlar her zaman birbirine eşdeğer olmamaktadır ve hastaların değerlendirmesinde sadece klinik restenozun dikkate alınması hastalığın ilerlemesi ve takibinde zorluklara neden olabilir. Koroner anjiyografik ve klinik olarak restenoz bir çok parametre ile tanımlanmasına rağmen günümüzde en çok kullanılanlar; hastanın 6 aylık takibinde koroner anjiyografisinde lümen çapında %50 veya daha fazla darlığın tespit edilmesi ve/veya angina yakınması, miyokard infarktüsü ve kardiyak nedenli ölümlerin olmasıdır.

Restenozu Önleme YaklaşımlarıRestenozun oluşum mekanizmalarını araştırmanın yanısıra önlemeye yönelik hem

farmakolojik hem de girişimsel olarak birçok çalışma yapılmaktadır. Yapılan çalışmaların bir kısmını hayvan deneyleri oluşturmaktadır. Hayvan deneylerinde farmakolojik ajanlar kullanılarak neointimal hiperplazinin ve ''remodelling''in önlenmesi, trombüs oluşumunun engellenmesi ve beraberinde restenozun azaltılmasında oldukça başarılı sonuçlar elde edilmiştir (13-30). Bu çalışmalann sonuçlarının insanlar üzerindeki etkileri; hayvan ve insanlar arasındaki aterosklerozun doğası, damarın PTCA'ya cevabı ve uygulanan medikasyonun etkilerinin yapısal farklılığı nedeniyle yeterince başarılı olamamıştır. Hayvan ve insanlardaki restenoz oluşum farklılığı yanında PTCA ve koroner stent uygulamalarında alınan farklı restenoz sonuçları, insanların bir kısmında restenoza eğilimin daha fazla olduğunu göstermektedir. Stent sonrası restenozun bimodal dağılım göstermesi, birden fazla lezyona yapılan PTCA' larda restenoz riskinin artması (31,32) ve daha önce restenoz gelişenlerde tekrarlayan PTCA' larda restenoz olasılığında artış gözlenmesi bu durumu desteklemektedir (33-45). Klinik olarak kadın hastaların ve diyabetiklerin restenoz geliştirmeye daha yatkın olduklarını gösteren çalışmalar vardır (46-48). Bununla birlikte anjiyotensin dönüştürücü enzim (ACE)'in artmış plazma seviyesi, ACE geninde (D/D) genotip varlığı, ACE I/D polimorfizminin olması restenoz riskini arttıran genetik etken olarak gösterilmektedir (49-54). Genotip özellikleri dikkate alınarak yapılan bir çalışmada stent restenozunun %8' in altına düşebileceği belirtilmiştir (55). Bu sonuçlarla bilinen risk faktörlerinin belirlenip önlenmesi yanında kişisel risk faktörlerinin de dikkate alınması gerekliliği giderek önem kazanmaktadır.Günümüze kadar trombosit antagonistleri, antikoagulanlar, lipid düşürücü ilaçlar, vazodilatörler, antiproliferatif ve anti-inflamatuvarlar yanında birçok farmakolojik ajan restenozu önlemeye yönelik olarak kullanılmıştır, ancak sınırlı sayısında ilacın restenoza karşı etkinliği klinik olarak kesin verilerle desteklenmiştir (13-16,24-28,56-60).

Tedavi Yaklaşımları :

Antitrombosit Ajanlar :Trombositlerin restenoz mekanizmasında önemli etkileri bilinmekle beraber antitrombosit

ajanların restenoz üzerine etkisi kesin olarak belirlenememiştir. Damar duvarında dilatasyon sonrası reaktif olarak oluşan trombosit aktivasyonu, adezyonu, agregasyonu damar iyileşmesi ve aynı zamanda trombüs oluşumu için temel aşamayı oluşturmaktadır. Bu nedenle akut trombotik komplikasyonların önlenmesi için perkutan revaskülarizasyon işleminde antiplatelet ajanlar rutin olarak kullanılmaktadır. Antitrombotik ajanlardan aspirin, dipiridamol, ticlopidine, tromboksan antagonistleri ve prostosiklin analogları kullanılarak birçok klinik çalışmada etkinlikleri değerlendirilmiştir. Aspirinin tek başına veya dipiridamolle birlikte kullanımının restenozu azalttığı yönünde çalışmalar yanında etkisinin olmadığı yönünde sonuç bildiren çalışmalar da vardır(13,61-63). Aspirin dışında yönelilen tromboksan antagonistlerinden vapiprost ve sulotroban ile yapılan çalışmalarda bu ajanların restenoz üzerine olumlu etkisi saptanamamıştır (64-66). Prostasiklin'in kullanıldığı aspirinle kombine veya plasebo kontrollü çalışmalarda da anjiyografik olarak restenozda anlamlı azalma gösterilememiştir. Bunun yanında prostasiklin analoğu olan ciprostene'in kullanıldığı çalışmalarda klinik ve angiografik restenoz değerlendirmelerinde anlamlı olarak azalmalar saptanmıştır (67). Knudtson ve ark.’nın çalışmasında akut dönemde tıkanmalarda anlamlı olarak azalma bulunmuştur (6). Bir fosfodiesteraz inhibitörü olan ve düz kas hücre proliferasyonunu da inhibe edici etkisi olan cilostazol ile tienopiridinlerden ADP reseptör antagonisti klopidogrelin aspirine ek olarak kullanıldıklarında, erken dönem trombotik olayları önledikleri kadar hedef damar revaskülarizasyonu (TVR) ile belirlenen klinik restenozu da azalttıklarına dair veriler bulunmaktadır (68-72). PCI-CURE ve CREDO çalışmalarında anjiyografik restenoza bakılmamakla birlikte 1 yıllık uzun dönem takipte hedef damar revaskülarizasyonunda (TVR) anlamlı azalma olduğu saptanmıştır.

Glikoprotein IIb/IIIa İnhibitörleri :Perkütan revaskülarizasyon girişimlerinde giderek artan uygulama ve teknik yeniliklerle

birlikte beraberinde kullanılan tedavi yaklaşımı da ''antitrombin''den ''antitrombosit'' tedaviye doğru yönelmeyi getirmiştir. Aspirin ve benzerleri dışında özellikle riskli olgularda işlem sonrası komplikasyonlan azaltmaya yönelik olarak GP IIb/IIIa antagonistleri kullanılmaya başlanmıştır. GP IIb/IIIa antagonistleri ile yapılan ilk çalışmalarda EPIC ve EPILOG' ta direkt olarak anjiyografik

restenoz değerlendirilmemiştir. Ancak klinik restenozda ve hedef damar revaskülarizasyonunda plaseboya göre anlamlı olarak azalma görülmüştür (73,74). PURSUIT çalışmasında UA/NSTEMI hastalarında ebtifibatidin plaseboya göre bileşik ölüm ve nonfatal MI son nokta hedefinde anlamlı azalma sağladığı saptanmıştır. Bunun yanında özellikle abciximab ile stent uygulanan hastalar için antitrombotik etkiyle birlikte kısmen anti-inflamatuvar (nötrofil aktivasyonun blokajı, hsCRP düzeylerinde ve IL-6 düzeyinde azalma ile belirlenen) etkilerine atfedilen ve diyabetik hastalarda da belirgin olan klinik yararlar saptanmıştır (75-78). Benzer şekilde RESTORE çalışmasında tirofibanın riskli anjiyoplastide erken dönem ve ilk 1 aylık komplikasyonları önemli şekilde azalttığı bildirilmiştir (79). Hedef damar revaskülarizasyonunda ilk 6 ay içinde görülen azalmanın 3 yıl boyunca devam ettiği gösterilmiştir (80). Erken ve geç dönemde görülen bu klinik iyileşme trombosit aktivitesine karşı damar duvarının verdiği cevabın azalması (''passivation'') olarak nitelendirilmektedir. Anjiyografik restenozun değerlendirilmesinin yapıldığı IMPACT-11 (eptifibatide,peptid inhibitör) ve ERASER (abciximab, monoklonal inhibitör) randomize çalışmalarda 6 aylık anjiyografik restenoz sonuçlarında plaseboya göre farklılık gösterilememiştir (81,82), ancak klinik olay değerlendirme sonuçları EPIC, EPILOG ve diğer çalışmaların sonuçlarıyla benzerlik göstermektedir (73,74,83-85). Güncel akut koroner sendrom kılavuzlarında artık perkutan girişim planlanan (diyabetik) hastalarda aspirin ve heparine ek olarak GP IIb/IIIa antagonisti uygulanması sınıf-1 endikasyon olarak belirtilmektedir.

IVUS ile restenoz değerlendirmesi yapılan çalışmalarda GP IIb/IIIa antagonistlerinin neointimal proliferasyonu azaltan etkisi izlenmemiştir. Bunun yanında GP IIb/IIIa ile Alfa-5 Beta-3 (vitronectin reseptörü) blokajı kullanılarak yapılan araştırmalarda iki ajanın birlikte sinerjik etki göstererek trombin oluşumu ve neointimal proliferasyonu azalttığını gösteren sınırlı sayıda çalışma vardır (86,87).

Antikoagulanlar :Heparin, koroner anjiyoplasti işlemi sırasında rutinde en sık kullanılan antitrombotik ajandır.

Antitrombin-III üzerinden indirekt olarak etki eden heparinin antikoagulasyon ve trombine bağlı trombosit agregasyonunu engelleyici etkileri yanında endotel üzerinde düz kas hücre proliferasyonunun engellenmesi, endotel (EDGF) ve trombosit kaynaklı büyüme faktörü (PDGF) etkisinin azaltılması, endotel hasarına karşılık endotel yüzeyinin elektronegativitesinin korunması gibi etkileri vardır (15,16,64,88). Heparinin bu bilinen etkilerine karşılık anjiyoplasti işlemi sonrasında kısa ve uzun süreli olarak heparin kullanımının anjiyografik restenozun azaltılması üzerine olumlu etkisi saptanamamıştır (24,89,90). Hirudin, hirulog, argatroban, efegatran gibi direkt etkili (kofaktör kullanmayan) antitrombotik ajanların kullanıldığı çalışmalarda HELVETICA'da olduğu gibi erken dönemde meydana gelen kardiyak olay sayısı heparin kullanılanlara göre daha az olmakla birlikte uzun dönemde anjijografik restenozda azalma saptanmamıştır (91,92). Perkutan girişimlerdeki akut trombotik olayları azalttıkları bilinen ve heparine altenatif olarak kullanıma giren düşük molekül ağırlıklı heparinlerin sistemik uygulanmalarının restenoza etkileri yoktur (93-94). Kısıtlı sayıda hasta üzerinde uygulanan bir çalışmada sistemik heparinizasyona ek olarak predilatasyon öncesi lokal (ilaç kaplı stent) enoksaparin uygulanmasının 6 aylık anjiografik stent restenoz oranını ve hedef damar revaskülarizasyon oranını azalttığı gösterilmiştir (95). Ancak benzer bir çalışmada lokal nadroparin ile aynı sonuç elde edilememiştir (96).

Warfarin koroner girişimler sırasında ve sonrasında trombotik olay riskini azaltır. Ancak restenozu önleyebilmesi için işlem öncesi ‘etkin antikoagülasyon’ (INR 2,1- 4,8) düzeyi sağlanması gereklidir. BAAS (97) çalışmasında aspirine ek olarak warfarin uygulamasının 6 aylık ölüm, MI ve hedef damar revaskülarizasyonunda anlamlı azalma sağladığını ve bunun yanında majör kanama riskinde hafif artış olduğunu göstermiştir. Ne varki 6 aylık anjiografik restenoz açısından iki grup arasında anlamlı fark olmadığı saptanmış (98) ve klinik iyileşmenin restenozu etkilemeksizin warfarinin erken dönemde koroner trombotik olayları önlemesine bağlı olabileceğini düşündürmüştür.

Anti-inflamatuvar İlaç Kullanımı :Ateroskleroz etyolojisinde sorumlu olarak kronik enfeksiyonlarının ve kişinin immün

yapısının önemini belirten çalışmalar yayınlanmaktadır (99-103). Bu konuda Helicobacter pylori, cytomegalovirus (CMV) enfeksiyonları ve Chlamydia pneumonia ile ilgili bu durumu destekleyen bulgular elde edilmiştir (104-107). Anti-CMV antikoru bulunması, C-reaktif proteinin (CRP) pozitif olması koroner arter hastalarında ve unstabil angina pektoriste prognozu kötü yönde etkilemektedir

(108). Restenozun aterosklerozdan çok daha farklı mekanizmalar ile meydana geldiği bilinmesine rağmen aralarındaki benzerlikleri dikkate alınarak çalışmalar yapılmaktadır. Bu durum dikkate alınarak anjioplasti veya stent uygulamasında CRP' si yüksek olan hastaların inflamatuvar cevabının yüksek olduğu bildirilmektedir (109,110). CRP yüksekliği ile birlikte işlem komplikasyonu ve restenozun arttığı da bildirilmektedir (111,112).

İnflamasyonun restenoza etkisi düşünülerek anjiyoplasti uygulanan hastalara steroid verilmesi ile restenozu önlemede başanlı sonuçlar elde edilememiştir (15,113,114). Benzer düşünceyle dexametazon kaplanmış stentlerin uygulanmasında da neointimal proliferasyonda azalma görülmemiştir (115). Bunun yanında hayvan modellerinde restenozu önlediği gösterilen anti-inflamatuvar etkili tranilast adlı ajan (PDGF, TGF-beta-I ve IL-beta salınımını azaltır ve vasküler kimaz enzimine bağımlı AT-II üretimini baskılar) kullanılarak yapılan TREAT çalışmalarında (116,117) anjiyoplasti sonrası restenozda plaseboya göre azalma izlenmiştir ancak daha büyük hasta grubunda yapılan PRESTO çalışmasında 9 aylık izlemde gerek majör kardiyak olaylar açısından ve gerekse -IVUS alt grubunda- anjiografik restenoz açısından yararı kanıtlanamamıştır (118).

Lipid Düşürücü Ajanlar :Lipid düşürücü ajanların, kan yağlarının oksidayonunun düz kas hücreleri üzerinde

stimülasyon ve ateroskleroza etkisi nedeniyle restenoza etkili olabileceği düşünülerek özellikle statin grubu (HMG-CoA redüktaz inhibitörü) ilaçlar kullanılarak restenoz değerlendirmesi yapılmıştır. Bazı küçük çalışmalar olumlu sonuçlar vermesine rağmen lovastatin ile yapılan geniş randomize çalışmada restenozun azalmadığı bildirilmiştir (27,17). Bunun yanında günde 40 mg provastatinin kullanıldığı randomize REGRESS çalışmasında hastaların 2 yıllık takibinde PTCA sonrası anjiyografik ve klinik restenozun ve hedef damar revaskülarizasyonunun placeboya göre anlamlı şekilde azaldığı bildirilmiştir (119). Genel olarak statinlerin perkutan girişim sonrası kardiyak olay sıklığını azalttığı ancak restenoza etkili olmadıkları görüşü kabul görmektedir. In-vitro olarak vasküler miyosit proliferasyonu üzerine inhibitör etkisi ile diğer statinlerden ayrıldığı öne sürülen fluvastatin ile yapılan FLARE çalışmasında (120) anjiografik restenoz açısından statin alan ve almayan hastalar arasında fark olmadığı halde 40 hafta sonunda statin grubunda mortalite ve MI açısından anlamlı azalma kaydedilmesi bu görüşü desteklemektedir. LIPS çalışması da bu yönde sonuç vermiştir ve PKG uygulandıktan sonra fluvastatin ile tedavi edilen hastaların 4 yıllık uzun dönem takiplerinde diyabetik alt grup da dahil olmak üzere MACE %20 oranında azalmakla beraber restenozda anlamlı azalma saptanmamıştır (121). Bu bulgular statinlerin anti-restenotik etkiden çok plak stabilizasyonu gibi pleiotropik etkilerine atfedilebilir ve perkutan girişimler sonrası statin kullanımının gerekliliğini vurgular. Bu çalışmanın sonuçları da dikkate alındığında PTCA ve stent işlemi sonrası restenozu önlemede statinlerin kullanımının giderek daha önem kazanacağı düşünülmektedir.

Statinler dışındaki diğer bir lipid düşürücü ajan olan probucol antilipid özelliği yanında antioksidan özelliğe de sahiptir. Probukol ile yapılan çalışmalarda restenozu azalttığını bildiren sonuçlar elde edilmiştir (42,43,122,123). İlacın PTCA işleminden 1 ay önce kullanıma başlanması gerekliliği pratik kullanımını sınırlamaktadır. Yapılan bir çalışmada ise seçilen hasta popülasyonundaki damar tipleri ve çapları ile ilgili eleştiriler vardır (124). Probucol Amerika Birleşik Devletlerinde satıştan kaldırılmıştır ancak ilacın restenoza etkisine ilgi devam etmektedir. Bunun yanında PTCA sonrası hastalarda probukolün lovastatin ile kombine kullanımı ile yapılan küçük hasta gruplu bir çalışmada ise 6 aylık restenoz takibinde anlamlı azalma izlenmemiştir (41).

Omega-3 yağ asitleri (n-3 FA) araşidonik asit ve tromboksan A2 sentezini azaltmakta, trombosit agregasyonu ve endotel PDGF üretimini engelleyerek antiaterojenik ve antiinflamatuvar etki göstermektedir (125-127). N-3 FA ile yapılan 2 büyük çalışma yanında yakın zamanda CART çalışmasından elde edilen sonuçlarla anjiyoplastiden 2 hafta önce 5-8 gr/gün olarak 6 ay süreyle kullanılan n-3 FA'nın koroner anjiyografik restenozu azaltmadığı bildirilmiştir (128).

Antiproliferatif Ajanlar ve büyüme faktörü antagonistleri :Kolşisin, neointimal proliferasyonu doza bağımlı olarak azaltmaktadır ancak klinik kullanımda

sistemik olarak tolere edilebilecek dozlarda restenoz üzerine etkisi bulunamamıştır (129,130).PDGF inhibitörü olan Trapidil ile yapılan STARC ve diğer klinik çalışmaların bazılarında 6

aylık restenozun anlamlı olarak azaldığı bildirilmekle (131-133) beraber TRAPIST çalışmasında stent

restenozunu azaltıcı etkisi görülmemiştir (134). Bu bulgularla daha geniş hasta grupları içeren klinik çalışmalara gereksinim olduğu görülmektedir.

Angiopeptin, somatostatin analoğu ve büyüme hormon ( IGF-1 inhibitörü ) antagonistidir. Hücre proliferasyonunu engelleyici özelliği nedeniyle restenozu azaltabileceği düşünülerek yapılan birçok çalışmada anjiyografik restenoza belirgin etkisi gözlenmemiş ancak klinik restenoza etkili olduğunu belirten sonuçlar bildirilmiştir (135,136). Bunun yanında başka bir somatostatin analoğu olan octreotid ile yapılan çalışmada ne klinik ne de anjiografik restenoz üzerinde olumlu etki saptanmamıştır (137).

Koroner Brakiterapi :Radyasyon uygulaması hücre proliferasyonunu azaltıcı etkisinden yararlanılarak external

uygulama ile malign hastalıklar yanında benign proliferatif hastalıkların tedavisinde uzun zamandan beri kullanılmaktadır. Kardiyolojide gelişen teknoloji ve denenen birçok farmakolojik ajana rağmen restenoz konusunda tatmin edici sonuçların alınamaması araştırmaların bir kısmını intrakoroner radyasyonun kullanımının denenmesine ve üzerinde yoğun çalışmaların yapılmasına yöneltmiştir. Yapılan hayvan deneylerinde gama ve beta radyasyon kuIlanılarak olumlu sonuçlar alınması ile insanlar üzerinde uygulamaya başlanmıştır (138-142). Radyasyonun bu çalışmalarda restenozu önlemede neointimal hiperplaziyi azalttığı, vasküler remodeling’i azalttığı saptanmış olup, trombozis ve vasküler recoil üzerine etkisi olmadığı görülmüştür (143,144).

Koroner brakiterapide günümüzde gama radyasyon kaynağı olarak Ir192, beta radyasyon kaynağı olarak P32, Y90 ve Sr90/Y90 kuIlanılmaktadır. Bu radyasyon kaynakları katetere dayalı teknikle bir balon içine yerleştirilen radyasyon yayan telin lezyon bölgesine getirilip burada belli bir süre tutulması, radyoizotopun lokal olarak arter duvarına enjekte edilmesi veya radyoaktif stentlerin lezyon bölgesine yerleştirilmesi ile uygulanmaktadır (145). KuIlanılan radyasyon kaynaklarından beta radyasyonun kısa yarılanma ömrünün olması, penetrasyonunun az olması, kısa zamanda düşük aktiviteyle yüksek dozda salınabilmesi, periarteriyel çevre dokulan daha az etkilenmesi ile gama radyasyona göre daha güvenli ve kolay kullanım sağlamaktadır.

İlk uygulamalarda gamma radyasyon kullanılmış SCRIPPS ve diğer çalışmalarda PTCA ve stent sonrası uygulanan gamma radyasyonun restenozu azalttığı bildirilmiştir (146,147). Bunun yanında beta radyasyonun kuIlanıldığı BERT, IRIS ve PREVENT gibi diğer çalışmalarda beta radyasyonun da restenoz üzerinde etkili olduğu gösterilmiştir (148-151). Bu olumlu sonuçlara rağmen radyasyon uygulanan bölgenin kenarlarında görülen yeni darlıklar (edge effect), radyoaktif stent uçlarında oluşan ciddi lezyonlar ve doza bağlı olarak geç dönemde oluşan trombozis restenoz probleminin sanıldığından daha karmaşık olduğunu bir kez daha göstermektedir. Brakiterapi uygulamasının damar endotelizasyonunu inhibe etmesine bağlı olarak geç tromboz riskinin artması, bu hastalarda antitrombotik tedavinin uzun süreli olmasını (en az 1 yıl) zorunlu kılmaktadır.

Brakiterapi; uygulanan tedavi şekline bakmaksızın (PTCA, ELCA, Rot. Aterektomi, In-stent restenoz) restenoza karşı etkili bir tedavi seçeneği olarak güncelliğini korumaktadır. İlaç salıveren stentlerin düşük restenoz oranı ile kullanıma girmeleri brakiterapi kullanımında görece sınırlanmaya yol açsa da brakiterapinin etkinliğine ait yeni sonuçlar da alınmaya devam etmektedir. Gama radyasyon kullanılan SCRIPPS çalışmasının ‘5 yıllık’ uzatılmış takip sonuçlarının da birleşik hedef nokta ve hedef lezyon revaskülarizasyonu açısından olumlu olması; geç yakalama (‘late catch-up’) ile ilgili kaygılar yaratan brakiterapinin etkinliğinin devamlılığını kanıtlamıştır (152). Beta radyasyon kullanılan INHIBIT çalışmasında brakiterapi ile sağlanan anjiografik restenoz (%26) ve TVR (%8) oranlarındaki anlamlı azalma da brakiterapinin in-stent restenozu tedavisinde de yerini koruduğunu göstermektedir (153). Ayrıca brakiterapinin (hem gama hem de beta radyasyon) nativ koroner arterlerde olduğu kadar safen ven greftlerinde de restenozu azaltıcı etkinliği kanıtlanmıştır (154,155).

Bunların yanında radyoaktif stent veya kateter ile yapılan uygulamalarda radyasyonun damar duvanna eşit olarak dağılımının sağlanması ve uzun dönemdeki radyasyonun yan etkilerinin ne olacağı önemli bir sorun olarak durmaktadır.

Genetik Uygulamalar :Restenozun önlenmesine yönelik olarak son yıllarda gen tedavisinden de yararlanılması

denenmektedir. Düz kas hücre proliferasyonunu önlemeyi amaçlayan bu uygulamalarda; hücre bölünmesinde kontrol rolü olan supressor genlerin aktive edilmesi, bölünmede rol oynayan genlerin

(protoonkojen) ürünlerinin antisense oligonükleotidlerle bastırılması (c-myc,c-myb) ve faydalı vasküler hücre ürünlerinin arttırılmasına (nitrik oksit, tPA, prostoglandinler , doku proteinazları vb.) çalışılmaktadır (156-160).

C-myc molekülüne karşı geliştirilen antisense oligonükleotid, deneysel çalışmalarda remodellig'i azaltarak restenoz üzerine olumlu etki göstermiştir (161,162) ancak insandaki uygulamalarında beklenen başarı elde edilememiştir (163-164).Genetik uygulamaların polimerik matriks ile kaplanmış stentlerle lokal olarak antisense oligonükleotidin lokal salınımıyla düz kas hücre proliferasyonunu önlemeye yönelik çalışmaları da vardır. Bu konu klinik kardiyologlar için çok yeni ve karmaşıktır, gelecekte önemli gelişmeler sağlayacaktır ancak başarılı klinik uygulamalar için üzerinde daha çok çalışılması gerekmektedir.

Folik asid tedavisi :Plazma homosistein düzeyi ile kardiyovasküler olay riski arasında bir ilişki olduğu

bilinmektedir. Restenoz üzerine folik asid tedavisinin etkisi ise henüz netlik kazanmamıştır. Anjiografik restenoz oranının değerlendirildiği bir çalışmada (165) folik asid tedavisinin restenozla ilişkisi belirlenememiştir; oysa perkutan girişim sonrası plaseboya karşı 6 aylık B12, B6 ve folik asid kombinasyon tedavisi verilen hastalarda yapılan başka bir çalışmada (166) vitamin alan grupta 1 yıl sonunda hedef damar revaskülarizasyonundaki düşüklüğe atfedilen kardiyak olaylarda anlamlı azalma saptanmıştır. Ancak bu çalışmanın klinik uygulamaya genellenmesi için başka randomize çalışmalarla (devam etmekte olan NORVIT, WENBIT, PACIFIC, SEARCH gibi çalışmalar) desteklenmesi gerekmektedir.

ACE İnhibitörleri : ACE inhibitörlerinin hayvan modellerinde ve tek bir gözlemsel klinik çalışmada restenozu

önleyebileceklerine dair veriler mevcuttur (167,168). Ancak MERCATOR ‘da olduğu gibi randomize klinik çalışmalarda ACE-İ’lerinin restenoza etkileri olmadığını ortaya koymuştur (19,169). Bu durum hayvan ve insanlarda AT-II oluşumundaki farklılığa bağlanabilir. Çünkü insanlarda AT-II üretiminde doku kimaz sistemi ön plandadır (tranilast gibi mast hücre stabilizatör etkisi olan antialerjik ilaçların, kimaz bağımlı yoldan AT_II üretimini baskılayıp restonozu azaltabileceği görüşü buradan çıkmıştır).

Bazı çalışmalarda (170-172) ise ACE-İ tadavisinin DD allel polimorfizmi olan hastalarda restenozu arttırdıkları saptanmıştır. Aslında bu konuda yapılan yayınlar bir çelişki yumağı oluşturmuştur. Bu açıdan ACE gen polimorfizmi ve restenoz ilişkisini araştıran çalışmaları kapsayan bir meta-analiz (173) sonucunda ACE gen polimorfizmi ile perkutan girişim sonrası restenoz gelişimi arasında anlamlı klinik ilişki olasılığı öngörülememesi de bu çıkarsamayı doğrulamaktadır

Cutting Balon Anjioplasti :Cutting balon (CB) anjioplasti daha çok in-stent restenozu tedavisinde kullanılan bir

yöntemdir. Balon yüzeyinde bulunan 3-4 adet mikro boyutlu bıçak balonun şişirilmesi sırasında açılarak lezyondaki meteryali kestiği için aterosklerotik plağın parçalanmasının kontrollü olmasını ve damar gerilimini düşük tutarak neointima proliferasyonu için uyarımın daha az olmasını sağlar. İlk çalışmalarda CB anjioplasti etkinlik ve güvenlik açısından düz balon anjioplastiye eşdeğer bulunmakla birlikte restenozu azaltma konusunda (<3 mm, ince damar hastalığı dışında) net yararı gösterilememiştir (174). De-novo lezyonların tedavisini içeren en büyük iki randomize çalışmada CB anjioplastinin düz balon anjioplastiye karşı üstünlüğü saptanamamıştır (175). In-stent restenozu tedavisinde CB anjioplasti uygulanması da TCT-2002 kongresinde (Washington DC) sunulan RESCUT ve REDUCE-II çalışmalarına göre restenozda beklenilen azalmayı sağlayamamıştır .

İlaç salıveren (kaplı) stentler (İSS) :Koroner arter hastalığının tedavisinde girişimsel yöntemlerin keşfi başarı kadar bir takım

sorunları da beraberinde getirmiştir.Bunlar esas olarak ‘‘akut/subakut tıkayıcı olaylar ile kronik dönemde görülen restenoz’’dur. PTCA sonucu indüklenen trombotik ve inflamatuar yol kaskadları, elastik-recoil ve negatif damar remodelling’in restenoz gelişimindeki temel olaylar oldukları anlaşıldıktan sonra girişimsel kardiyoloji alanında, restenoz mekanizmalarının giderilmesine yönelik çözümlerle hızlı ilerlemeler kaydedilmiştir. PTCA sonrası elastik-recoil ve negatif damar remodelling’ ine bağlı gelişen restenozlar ‘çıplak stentlerin’ kullanımı ile önlenebilir olmuştur. Ancak stentlerin

balona göre neointimal proliferasyonu daha çok uyarmalarından dolayı restenoz problem olmaya devam etmiştir. Akut ve subakut dönemdeki trombotik olaylar ise aspirin ve standart heparine ek olarak tienopiridinler, GP IIb/IIIa antagonistleri ve düşük molekül ağırlıklı heparinlerin kullanıma girmeleri ile büyük ölçüde azalmıştır. Ancak stentlere karşın ‘in-stent restenoz’ şeklinde devam eden restenoz sorununa çözüm olarak radyoaktivite uygulamaları gündeme gelmiş ve brakiterapi girişimleri restenozun önlenmesinde etkili bulunmuştur. Fakat yine de restenoz tam olarak ortadan kalkmamış ve bu kez ‘geographic miss ve edge-effect’ gibi terimler restenoz nomenklatürüne girmiştir. Sonunda restenoz tedavisinde hedef nokta olan neointimal proliferasyonun önlenebilmesi için lokal anti-inflamatuar ajanlar, steroidler, büyüme hormon antagonistleri, anti-proliferatif ilaç uygulamaları denenmiş ve İSS’ler geliştirilmiştir.

Aslında İSS’lerin diğer çıplak stentlerden mekanik olarak farkları yoktur; fakat bu stentler direkt olarak metal yapıya bağdaştırılan (enkorpore edilen) ya da polimerler sayesinde üzerlerine yüklenen ilacı lokal olarak belli doz ve sürede salıverme yeteneğine kavuşmuşlardır. Bu yöntemde salınan ilacın güçlü olması ama sitotoksik olmaması (hücre siklusunu güvenli bir noktada durdurması) stent çevresi dokuya iyi penetre olması (lipofilisite) ve uygun dozda olması (İSS ler için öncelikle faklı doz ve sürede ilaç salınımı yapan aynı İSS ler arasında dozaj belirleyen etkinlik ve güvenlik çalışmaları yapılmaktadır) önem taşımaktadır. Bugüne kadar yapılan çalışmalar sonunda sirolimus (rapamisin) ve paklitaksel salıveren İSS ler endikasyon alarak kullanıma girmiştir.

Sirolimus immunsupresif olarak geliştirilen doğal bir antibiyotiktir ve hücrede FKBP-1 denilen bir reseptöre bağlanıp hücre proliferasyon sinyallerini sağlayan bir enzimi bloke ederek, hücre siklusunu G1-S fazında durdurur (176). Sirolimus içeren İSS ile yapılan çalışmaların çarpıcı sonuçları stentin endikasyon alması ile sonuçlanmıştır. FIM adlı gözlemsel çalışmada 45 hastada, düşük riskli de-novo lezyonlarda hızlı ve yavaş salınan sirolimus İSS karşılaştırılmıştır. 1 yıllık seri anjiografi ve IVUS izleminde restenoz saptanmamış ve 3 yıllık uzatılmış izlem sonunda olaysız sağkalım oranı %90’ın üzerinde saptanmıştır (177,178). Sirolimus İSS ile yapılan ilk çok merkezli, randomize çalışma olan RAVEL’in sonuçları sansayonel olmuştur. Bu çalışmada 6 aylık restenoz oranı çıplak stentte % 26,6 iken yavaş salınımlı sirolimus İSS grubunda % 0 (sıfır) çıkmıştır ve 1 yıllık kardiyak olay sıklığı TVR (% 0)’nin düşüklüğüne paralel olarak azalmıştır (179). Bu çalışmada neointimal hiperplazi diyabetik hastalarda ve küçük (<2,5 mm) çaplı damarlarda da geçerli olmak üzere (çıplak stentlerdeki küçük damar işlemlerinde görece yüksek olan restenoz riskinin aksine) önlenmiştir ve bu anjiografik sonuç IVUS çalışmaları yapılan alt grupta da doğrulanmıştır (180). Bu çalışmaya stent uygulanan lezyonların nispeten basit oluşu açısından eleştiriler gelmesine rağmen daha kompleks lezyonlar ve riskli hastaların dahil edildiği SIRIUS-US çalışması RAVEL’i desteklemiştir. SIRIUS’da IVUS ile izlenen alt grupta intimal hiperplazide >% 90 azalma sağlanmış ve çıplak stent-kontrol grubuna göre restenozda % 75 azalma sağlanmıştır (181,182). Çalışmada tekrarlayan girişim (TVR) ve klinik sonuçlar açısından da kontrol grubuna göre anlamlı azalma sağlanmıştır (183). Bazı hastalarda stent içi restenoz olmadığı halde stent proksimalinde intimal proliferasyon saptanması ise lezyonların kompleksliği ve implantasyon tekniği ile açıklanmaya çalışılmıştır. ACC 2003, Chicago’da sunulan C-SIRIUS çalışmasındaki sıfır restenoz oranı ve direkt stent tekniği uygulanan E-SIRIUS çalışmasında da 9 aylık sonuçlardaki anlamlı klinik yarar sirolimus salıveren stentlerin etkinliğini pekiştirmiştir.

Paklitaksel İSS için kullanılan bir başka etkin ajandır. Paklitaksel mikrotübül oluşumunu inhibe ederek etki gösteren antiproliferatif bir ilaçtır ve yüksek lipofilik özelliği ile polimer olmadan da stent üzerine bağdaştırılabilmektedir. Etkisi doz bağımlı olduğundan düşük dozlarda sitostatik (G1 fazında duraklama) ve yüksek dozlarda sitotoksik etki (M fazı blokajı) gösterir (184). Polimer olmaksızın paklitaksel salıveren stentlerin etkinliği randomize ELUTES ve ASPECT çalışmalarında artan dozlar şeklinde araştırılmıştır (185,186). Bu çalışmalarda paklitaksel dozu ile restenozun önleyici etki arasında doğrusal bir ilişki olduğu belirlenmiş ve restenozu önlemek için gereken minimum doz tespit edilmiştir. Ancak bu çalışmalarda DELIVER-I’de olduğu gibi 6 aylık sonuçların aksine, uzun dönem restenoz oranları beklenilenden fazla çıkmıştır. Polimersiz paklitaksel stentleri ile restenoza karşı etkinin uzun dönemde korunamamasına karşın, TAXUS çalışmalarında polimer üzerine yüklü paklitakselin ilk 48 saatte hızla ve sonraki 30 gün için yavaş salıverme özelliği olan stentler kullanılarak başarılı sonuçlar elde edilmiştir. TAXUS-I’de 6 aylık restenoz oranı ‘sıfır’ olarak saptanmıştır ve klinik olarak uzun dönemde de (18 aylık MACE anlamlı olarak düşük) etkinliğini sürdürmüştür (187). TCT 2002,Washington DC’de sunulan TAXUS-II çalışmasında yavaş ve orta-

hızlı salınımlı iki ayrı polimerik paklitaksel salıveren stent araştırılmış ve her iki formun da 6 aylık klinik olaylar (TVR % 3,9) ve restenoz (% 3,5) açısından anlamlı azalma sağladığı saptanmıştır. TCT 2003, Washington DC’de sunumu gerçekleşen TAXUS IV’de ise öncekilere göre daha kompleks lezyonlarda ve yüksek riskli hastalarda yavaş salınımlı polimerik paklitaksel İSS sonuçta %3 TLR,% 4.7 TVR, % 7,9 ISR, %6,4 diyabetik restenoz oranı ile riskli hastalarda da etkinliğini kanıtlamıştır

Paklitaksel ve sirolimus ile alınan başarılı sonuçlara karşın antiproliferatif ilaçların dozdan bağımsız toksik etkileri ile ilişkili ya da uzun süre yüksek konsantrasyonda salınımın olumsuz etkilerine bağlı olabilecek hayal kırıklığı yaratan denemeler de olmuştur. Aktinomisin ( ACTION ) ve bir taksan türevi olan QP2 kullanılan (SCORE) İSS çalışmaları buna örnektir (188). Bu sonuçlar ilaç salıveren stentlerin polimer ve salınan ilacın etki ve kinetiğine göre stentin vasküler bio-uyumluluğunu bozabileceğini göstermiştir. Ayrıca anti-proliferatif ajanlar doğal iyileşme sürecini de bozduğundan stent endotelizasyonunu geciktireceği için İSS uygulanan hastalar uzun süreli (en az 6 ay) antitrombotik ajan kullanmalıdırlar.

İSS’ler ile ilgili olarak uzun dönemdeki güvenirlik hakkındaki sorular da açıklık kazanmaya devam etmektedir. Bu güvenirlik sorunları farklı dönemler için incelenmektedir: 30 günlük subakut trombotik olaylar ; 1-9 aylık geç oklüzyon, lokal toksisite (anevrizma, geç yetersiz stent appozisyonu) ve 1-3 yıllık uzun dönemde İSS’lerin bio-uyumlulukları ve anti-proliferatif etkinlikleri. RAVEL, SIRIUS, E-SIRIUS, TAXUS II ve TAXUS IV çalışmalarında toplam 1500 hastada 30 günlük tromboz oranının % 0-5 arasında (kontrol gruplarından düşük veya eşit) ve geç (1-9 ay) oklüzyonun çok çok az (RAVEL’de % 0, TAXUS II’de %0 ve SIRIUS’da % 0,2) olması bu şüpheleri ortadan kaldırmıştır. TAXUS II ve SIRIUS çalışmalarında anevrizma oluşumu açısından çıplak stent grubuna göre bir fark saptanmamıştır ve bu hastaların hiçbirinde izlemde kardiyak olay gelişmemiştir. Geç yetersiz stent appozisyon oranı ise İSS’lerde (TAXUS II’de % 8,5-9,6; SIRIUS’da %9,7) yüksek (kontrol gruplarında %5) saptanmıştır. İmplantasyon sırasında gözlenemeyen ancak IVUS takibinde saptanan bu durumun kardiyak olayları etkilemediği (SIRIUS’da %0) düşünülmektedir (189). Uzun dönem güvenirlik ve İSS’lerin bio-uyumluluğu konusundaki sorular da yakın zamanda açıklığa kavuşacaktır. Ayrıca de-novo lezyonlarda etkinliği kanıtlanan İSS’lerin günlük pratikte giderek daha fazla karşılaşılan kompleks hastalardaki etkinlikleri de halen devam eden ya da planlanan çalışmalarla araştırılmaktadır. Örneğin: sirolimus salıveren İSS’lerin çok damar hastalığı (ARTS II), diyabetik çok damar hastalığı (DECODE), küçük damar hastalığı (SVELTE), ana koroner hastalığı (LM), in-stent restenozunda (TROPICAL) ve paklitaksel İSS’lerin uzun lezyonlar (TAXUS VI) ve in-stent restenozunda (TAXUS V) etkinliklerini inceleyen çalışmaları tasarlanmıştır.

İSS tedavisinin yüksek maliyeti (İSS maliyeti çıplak stentlerin yaklaşık 4 katı) araştırmacıları sistemik yoldan aynı etkiyi sağlayacak uygulamalara yöneltmiş ve bazı antiproliferatif ajanlararın oral uygulanmaları da denenmiştir. Bu konuda yapılan pilot bir çalışmada restenoz riski yüksek hastalarda işlemden 1 gün önce başlanan ve 4 hafta devam edilen oral rapamisin (sirolimus) ile lokal sirolimus İSS ile elde edilene benzer oranda intimal hiperplazinin önlendiğini göstermiştir (190). ESC,2002 Berlin Kongresinde sunulan ORBIT pilot çalışmasında iyi tolere edilen oral rapamisin ile 6 aylık restenoz oranının %5,1 ,TVR’nin ise %16,6 olarak saptanması gelecekte oral rapamisin uygulamasının iyi bir alternatif olabileceğini düşündürmektedir. Ayrıca hayvanlarda yapılan deneylerde yine bir rapamisin türevi olan everolimusun da neointimal hiperplaziyi inhibe ettiği gösterilmiştir (191). Everolimus ile de hem oral-sistemik hem de lokal-İSS ile insanlarda restenoza yönelik olarak çalışmalar tasarlanmaktadır. Everolimus salıveren stent ile yapılan pilot çalışmanın (FUTURE-I) ACC 2003,Chicago’da sunulan ilk verilerine göre 6 aylık takip sonucunda saptanan sıfır restenoz oranı umut vermektedir, fakat randomize başka çalışmalarla desteklenmesi gereklidir.

Tüm stentlerin çıplak veya İSS olsun temel yapısında metal bulunduğu için bir dereceye kadar trombogenez ve intimal proliferasyonun uyarılması kaçınılmazdır ve PTCA restenozunu azaltmak için kullanıma giren stentlerin de 9-12 aylık uzun dönemde buna bağlı restenoz gelişebildiği gözlenmiştir. Bu noktadan hareketle biolojik olarak yokolabilir materyalden ( ‘bio-degradable’ stents) yapılı stentler tedaviye alternatif olabilirler. Pilot bir çalışmada poli-I-laktik asid yapılı ‘biodgradable’ stentin etkinliği araştırılmıştır (192). 6 aylık izlemde stent trombozu ve kardiyak olay olmaması ve % 10,5 olan TVR sonucu eğer yeni randomize klinik çalışmalarla desteklenirse restenoza karşı bir tedavi seçeneği daha doğmuş olacaktır.

İntravasküler sonoterapi : Damar içine ultrason uygulamasının düz kas hücreleri üzerine antimigratuvar ve

antiproliferatif etkileri (taxol benzeri etki) olduğu gerçeğinden yola çıkılarak intravasküler sonoterapinin restenoz tedavisinde kullanımı gündeme gelmiştir. Hayvan deneylerinde (193) neointimal hiperplaziyi azalttığı saptanan sonoterapinin de-novo lezyona stent uygulanan hastalarda yürütülen randomize çift kör Euro-SPAH çalışmasında; her ne kadar öngörülen lümen kaybı gerçekleşmese de hedef damar revaskülarizasyonunda anlamlı azalma kaydedilmiştir (194). Sonoterapinin terapötik yararının kesin ortaya konabilmesi için halen yürütülmekte olan SWING çalışmasının sonucu beklenmektedir.

SONUÇ :Yukarda bahsedilen çalışmalardan bazılarının restenozu önlemede olumlu etkisi görülse bile,

bunun klinik öneminin büyük randomize ve kontrollu çalışmalarla ortaya konması gerekmektedir. Lipoprotein profilinin değişmesinin PTCA sonrası restenozu azaltabileceği yönündeki bulgular son zamanlarda en çok ilgi çeken gelişmedir. Lipid oksidasyonunu etkileyen ajanlar veya büyüme fattörü inhibitörleri, probucol gibi, restenozu önlemede etkili bulunmuştur. Yine bunun da büyük klinik çalışmalarla kontrol edilmesi gereklidir. Ayrıca restenozu önleme çalışmaların da primer sonuç noktaları anjiyografik restenoz yerine ölüm, miyokard infarktüsü ve yeniden PTCA gibi klinik takip parametreleri olmalıdır

KAYNAKLAR

1. Forrester JS, Fishbein M, Helfant R, et al. A paradigm for restonosis based on cell biology: Clues for the development of new preventive therapies. J Am Coll Cardiol 1991; 17: 758-69.

2. Daniel WC, Pirwitz ML, Wi1lard JE, Lange RA, Hillis RD. Incidence and treatment of elastic recoil occuring in ıhe 15 minutes fo1lowing successful percutaneous transluminal coronaıy angioplasty. Am J Cardiol.1996; 78: 253-9.

3. Reidy MA. A reassessment of endothelial injuiry and arterial lesion formation. Lab Invest 1985; 53: 513-20.

4. Nobuyoshi M, Kimura T, Ohishi H et al. Restenosis after percutaneous transluminal coronary angioplasty: Pthologic observations in 20 patients. J Am Coll Cardiol.1991; 17:433-9.

5. Hofma SH, Whelan DM, van Beusekom HM, Verdoull PD.lncreasing arterial wall injury after long-term implantation of two types of stent in a porcine coronary models. Eur Heart J 1998; 19:601-9.

6. Knudtson ML, Flintoft VF, Roth DL, et al. Effect of short-tern prostacyclin administration on restonosis after percutaneous transluminal coronary angioplasty. J Am Coll Cardiol. 1990; 15: 691-7.

7. Rogers C, Edelman ER. Endovasküler stent design dictates experimental restenosis and thrombosis. Circulation 1 995; 91: 2995-3001.

8. Kadel C, Vallbracht C, Weitmann B, et al. Aspirin and restenosis after successful PTCA: Comparison of 1400 mg. vs. 350mg. daily in a double blind study (abstract). Eur Heart J 1990;11:368

9. Karsch KR, Preisack MB, Baildon R, et al. Low-molecular-weight heparin (Reviparin) in percutaneous transluminal coronary angioplasıy: Results of a randomised, double-blind, unfractinated heparin and placebo-controlled,multicenter trial (REDUCE trial). J Am Coll Cardiol.1996; 28:1437-43.

10. Moreno PR, Palacios IF, Pathan A, Fuster V, Fa1lon JT. Histological comparison of in stent and post-PTCA restenotic tissue (abstract). Circulation 1997; 96:1-591.

11. Edelman ER, Rogers C. Hookdreams. Stents without restenosis (editorial). Circulation. 1996; 94:1199-1202.

12. White CW, Knutson M, Schmidt D, et al. Neither ticlopidine nor Aspirin-dipyridamole prevents restenosis post-PTCA: Results from a randomised placebo-controlled multicenter trial (abstract). Circulation 1987; 76:4-213

13. Schwartz L, Bourassa MG, Lesperance J, et al. Aspirin and dipyridamole in the prevention of restanosis after percutaneous transluminal coronary angioplasty. N Engl J Med 1989; 318:1714-19

14. E1lis SG, Roubin GS, Wilentz J, et al. Effect of 18 to 24 hour heparin administration for prevention of restonosis after uncomplicated coronary angioplasty. Am Heart J 1989; 117:777-82.

15. Pepine CJ, Hirshfeld JW, Macdonald RG, et al. A controlled trial of corticosteroids to prevent restonosis after coronory angioplasty. Circulation 1990; 81:1753-61.

16. Franzen D, Schannwel M, Oette K, et al. A prospective randomized and double blind trial on the effect of fish oil on the incidence of restenosis following PTCA. Cath Cardiovasc Diag. 1993; 28: 301-10.

17. Weintraub WS, Bocuzzi SJ , Klein JL, et al. Lack of effect of lovastatin on restenosis after coronary angioplasty. N Engl J Med 1994; 331: 1331-37.

18. Serruys PW, Rutsch W, Heyndrickx GR, et al. Prevention of restenosis after percutaneous transluminal coronary angioplasty with thromboxane A2-receptor blockade: A randomized, double-blind, placebo-conıro1led trial. Circulation 1991; 84: 1568-80.

19. Multicenter European Research Trial with Cilazapril After Angioplasty to Prevent Transluminal Coronary Obstruction and Restenosis (MERCATOR) Study Group: Does the new angiotensin-converting enzyme inhibitor cilazapril prevent restenosis after percutaneous transluminal coronary angioplasty? Results of the MERCATOR study :A multicenter, randomised, double-blind placebo-conto1led trial. Circulation.1992; 86: 100-10.

20. Buchwald AB.Unterberg C, Nebendahl J, et al. Low-molecular w'eight heparin reduces neointimal proliferation after coronary stent implantation in hyper-colesterolemic minipigs. Circulation 1992; 86:531-7.

21. Thomton MA, Grüntzig AR, Ho1lman J, et al. Coumadin and aspirin in prevention of recurrence after transluminal coronary angioplasty:A randomized study. Circulation 1984; 69:721-7.

22. Ingerrnan-Wojenski CM, Silver MJ. Model system to study the interaction of platelets with damaged arterial walls: Inhibition of smooth muscle cell proliferation by dipyridamole and AH -P 719.EXP Mol Pathole . l988; 48:116-34.

23. August D, Tilson MD. Modification ofmyointimal response to arterial injuiry: Effects aspirin and warfarin. Surg Forum.l980; 31.337-8.

24. Urban P,Bujler N, Kox K, et al. Lack of effect of warfarin on the restenosis rate or on clinical outcome after balloon coronary angioplasty. Br Heart J 1988; 60:485-8.

25. Dehmer GJ, Pompa JJ, van denBerg EK, et al:Reduction in the rate of early stenosis after coronary angioplasty by a diet supplemented with n-3 fatty acids. N Engl J Med 1988;319:733-40.

26. Grigg LE, Kay TWH, Valentine PA, et al. Determinants of restenosis and lack of effect of dietary supplementation with eicosapentaenoic acid on the incidence of coronary artery stenosis after angioplasty.J Am Coll Cardiol 1989; 13:66S-72.

27. Sahni R, Maniet AR, Voci G et al. Prevention of restenosis by lovastatin after successful coronary angioplasty. Am Heart J. 1991; 121:1608.

28. Whitworth HB, Roubin GS, Hollman J, et al. Effect ofnifedipine op recurrent stenosis after percutaneous transluminal coronary angioplasy. J Am Coll Cardiol 1986; 8:1271-76.

29. Powell JS, Clozel JP, Muller RKM, et al. Inhibitors of angiotensin-converting enzyme prevent myointimal proliferation after vascular injury. Science 1989; 24S : 186-8.

30. Villa AE, Gusman LA, Chen W, et al. Local delivery of dexamethasone for prevention of neointimal proliferation in a rat model ofballoon angioplasıy. J Clin Invest 1994; 93:1243-49.

31. Komowski R, Mehran R, Hong MK et al. Procedural results and late clinical outcomes after placement of three or more stents in single coronary lesions. Circulation 1 998; 97 .13SS-61.

32. Eccleston DS, Belli G, Penn IM, Ellis SG. Are multiple stents associated with multiplicative risk in the optimal stent era? Circulation 1 996; (suppl) 1-454.

33. Lambert M, Bonan R. Cote G, et al. Multiple coronary angioplasty:A model to discriminate systemic and procedural factors related restenosis. J Am Coll Cardiol 1988; 12: 310-4.

34. Kastrati Aschoming A, Elezi S, Schuhlen H, Wilhelm M, Dirschinger J. Interlesion dependence ofthe risk factor for restenosis in patients with coronary stent placement in multiple Iesions. Circulation 1998; 97: 2396-2491.

35. Breese SJ, Jacobs AK, Garber GR et al. Prior restenosis predicts, restenosis after coronary angioplasıy of a new significant narrowing. Am J Cardiol .1991;68:1158-62.

36. Bauters C, Mc Fadden EP, Lablanche J, Quandalle P, Bertrand ME. Restenosis rate after multiple percutaneous transluminal coronary angioplasıy procedures at the same site. A quantitative angiographic study in consecutive patients undergoing a third angioplasty procedure for a second restenosis. Circulation 1993; 88: 969-94.

37. Gibson CM, Kunız RE, Nobuyoshi M, Rosner B, Baim DS. Lesion to Iesion independence of restenosis after treatment by conventional angioplasty, stenting, or directional atherectomy. Validation of lesion-based restenosis analysis. Circulation 1993; 87: 1123-29.

38. Lablanche J, Danchin N, Grollier G et al. Factors predictive of restenosis after stent implantation managed by ticlopidine and aspirin. Circulation 1996; 94 (suppl): 1-131.

39. Mittal S, Weiss DL, Hirscfield JW, Kolansky DW. Restenotic lesions have a worse outcome after stenting (abstract) Circulation,1996; 94: 1-131.

40. Kastrati A, Schöming A, Elezi S et al. Predictive factors of restenosis after coronary stent placement. J Am Coll Cardiol 1997; 30: 1428-36.

41. 0'Keefe JHJ, Stone GW, McCallister BDJ, et al. Lovastatin plus probucol for prevention of restenosis after percutaneous tranluminal coronary angioplasıy. Am J Cardiol 1996; 77:649-52.

42. Tardif JC,Cote G.Lesperance J.et al: Probuı:ol and multivitamins in the prevention of restenosis after coronary angioplasty: Multivitamins Probucol study group. N Engl J Med 1 996; 337:365-72.

43. Watanabe K, Sekiya M, Ikeda S, et al. Preventive effects of probucol on restenosis after percutaneous transluminal coronary angioplasty. Am Heart J 1996; 132: 23-9.

44. DeMaio SJ, King SB, Lembo NJ, et al. Vitamin E supplementation, plasma lipids and incidence of restenosis after percutaneous transluminal coronary angioplasty (PTCA). J Am Coll Nutr 1992; 11:68-73.

45. Lee YJ, Daida H, Yokoi H, et al. Effectiveness of probucol in preventing restenosis after percutaneous transluminal coronary angioplasty. Jpn Heart J 1996; 37:327-32.

46. Mercado N, Boersma E, Wijns W, et al. Clinical and quantitative coronary angiographic predictors of coronary restenosis. A comperative analysis from the balloon-to-stent era. J Am Coll Cardiol 2001; 38:645

47. Kastrati Aschomig A, Elezi S, et al. Predictive factors of diffuse and agressive intrastent stenosis. J Am Coll Cardiol 2001;37:1019

48. Cutlip De, Chauhan MS, Baim DS, et al. Clinical restenosis after coronary stenting:perspectives from multicenter clinical trials. J Am Coll Cardiol 2002;40:2082

49. Ribichini F, Steffeninon G, Del1avale A, et al. Plasma activity and insertion/deletion polymorphism of angiotensin I-converting enzyme. A major risk factor and a marker of risk for coronary stent restenosis. Circulation 1998; 97: 147-54.

50. Haberbosch W, Bohle RM, Franke FE, et al. The expression of angiotensin converting enzyme in human atherosclerotic plaques is not related to the deletion/insertion polymorphism but to the risk of restenosis after coronary interventions. Atherosclerosis 1997; 130: 203-13.

51. Bockxmeer FM, Mamotte CD, Gibbons FA, Burke V, Taylor RR. Angiotensin converting enzyme and apolipoprotein E genotypes and restenosis after coronary angioplasıy. Circulation 1995; 92: 2066- 71.

52. 0hisihi M, Ueda M, Rakugi H, et al. Upregu.ıation of angiotensin-converting enzeyme during the healing process after injury at the site of percutaneous transluminal coronary angioplasıy in humans. Circulation 1997; 96: 3328-37.

53. Kastrati A, Koch W, Elezi S, et al. Insertion/deletion polymorphism of the angiotensin-converting enzeyme and restenosis after coronary stent placement. (Absract) Circulation 1998; 98: 1-433.

54. Bodart JC, Amant C, Bauters C, et al. The D allele of the angiotensin-converting enzeyme is associated with diffuse in-stent restenosis (Abstract). J Am Col1 Cardiol 1998; 31 : 356.

55. Jolly N, Ellis SG, Franco L, Raymond RE, Jolly M. Determinants of recurrent in stent restenosis-insights from clinical fol1ow-up. Circulation 1997; 96: 1-472.

56. Califf RM, Fortin DF, Frid DJ, et al. Restenosis after coronary angioplasty: An overview. J Am Col1 Cardiol1991; 17: 2-13.

57. Foley DP, Hermans WM, Rensing BJ, et al. Restenosis after percutaneous transluminal angioplasty. Hers 1992; 17: 1-17 .

58. Popma JJ, Califf RM, Topol EJ. Clinical trials of restenosis after coronary angioplasty .Circulation 1991; 84: 1426-30.

59. Eriksen UH, Amtort 0, Bagger JP, et al. Randomized double-blind Scandinavian trial of angiopeptin versus placebo for the prevention of clinical events and restonosis after coronary bal1oon angioplasty. Am Heart J 1995; 130: 1-8.

60. Raisner A, Holmann NN. Demke D, et al. Beneficial effects ciprostene in PTCA: A multicenter randomized, controled trial (abstract) Circulation 1988; 78: 11-290.

61. Hermans WR, Rensing BJ, Strauss BH, et al. Prevention of restenosis after percutaneous transluminal coronary angioplasıy. The search for magic bul1et. Am Heart J 1991; 22: 171-87.

62. Antiplatelet Trialist Col1aboration: Col1aborative overview of randomised trials of antiplatelet therapy. BMJ 1994; 308: 159-68.

63. White CV, Chaitman Blassar TA, et al. Antiplatelet agents are effective in reducing the immediate complications of PTCA:Results from the Ticlopidine Multicenter Trial.Circulation 1987; 76:IV- 400.

64. Savage MP, Goldberg S, Bove AA, et al. Effect of thromboxane A2 blockade on clinical outcome and restenosis after successful coronary angioplasty: Multi-Hospital Eastern Atlantic Restenosis Trial (M-HEART 11). Circulation 1995; 92 : 3194-3200.

65. Finci L, Meier B, Steffennio G, et al. Aspirin versus placebo after coronary angioplasıy for prevention of restenosis. Eur Heart J 1988; 1565:9

66. Feldman RL, Bengston JR, Pryor DP. Use of a thrombxane A2 receptor blocker to reduce adverse clinical events after coronary angioplasty (abstracts). J Am Col1 Cardio1. 1992; 19: 259.

67. Raizner AE, Hollman J, Abukhalil J, et al. Ciprostene for restenosis revisited: Quanitative analysis of angiograms. J Am Coll Cardiol 1993; 21:321

68. Takahashi S, Oida K, Fujiwara R, et al. Expression of cilostazol,a c-AMP phosphodiesterase inhibitor, on the proliferation of rat aortic smooth muscle cells in culture. J Cardiovasc Pharmacol 1992;20:900-6

69. Tsuchikane E, Fukuhara A, Kobayashi T,et al. Impact of cilostazol on restenosis after percutaneous coronary balloon angioplasty. Circulation. 1999;100(1):21-6

70. Kamishirado H, Teruo Inoue, Mizoguchi K, et al. Randomized comparison of cilastazol versus ticlopidine for antiplatelet theraphy after coronary stent implantation for prevention of late restenosis. Am Heart J 2002;144(2):303-8

71. Mehta SR, Yusuf S, Peters RJ, et al.Effects of pretreatment with clopidogrel and aspirin folowed by long-term therapy in patients undergoing percutaneous coronary intervention: the PCI-CURE study. Lancet, 2001; 358:527-33

72. Steinhubl SR, Berger PB., Mann III JT, et al for the CREDO Investigators. Early and sustained dual oral antiplatelet therapy following percutaneous coronary intervention. JAMA 2002; 288:2411-20

73. The EPIC Investigators: Use of a monoclonal antibody directed against the platelet glycoprotein IIb/III a receptor in high-risk coronary angioplasty. N Engl J Med 1994; 330:956-61.

74. The EPILOG Investigators: Randomised placebo-controlled trial of abciximab before and during coronary intervention in refractory unstable angina: The CAPTURE study. Lancet 1997; 349:1429-35.

75. PURSUIT Trial investigators. Inhibition of platelet glycoprotein IIb/IIIa receptor with eptifibatide in patients with acute coronary syndromes. N Eng J Med. 1998;339:436-43)

76. Lincoff AM, Keraikes DJ, Macselli MA, et al. Abciximab supresses the rise in levels of circulating inflammatory markers after percutaneous revascularization. Circulation 2001;104:11-386.Abstract:1838

77. Bhatt DL, Marso SP, Lincoff AM,et al. Abciximab reduces mortality in diabetics following percutaneous coronary interventions. J Am Coll Cardiol 2000;35:922-28

78. Topol EJ, Mark DB, Lincoff AM,et al.Outcomes at 1 year and economic implications of platetlet GP IIb/IIIa blockade in patients undergoing coronary stenting: results from a multicentre randomized trial.EPISTENT Investigators.Evaluation of Platelet IIb/IIIa İnhibitor for stenting. Lancet. 1999;354:2019-24

79. Weintraub W, Culler S, Boccuzzi JS, et al. Economic impact of GPllb/Illa blockade after high risk angioplasty. J Am Coll Cardiol 1999; 34: 1061-6.

80. Topol EJ, Ferguson JJ, Weisman HF, et al. Long term protection from myocardial ischemic events in a randomized trial ofbrief integrin B3 blockade with percutaneous coronary interventions. JAMA 1997; 278:476-84.

81. Lincoff AM, Tcheng JE, Ellice SG, et al. Randomised trial of platelet glycoprotein IIb/IIIa inhibition wiıh integrilin for prevention of restenosis following intervention: The IMPACT 11 angiographic substudy (abstract). Circulation 1997; 96;1-607 .

82. Ellice SG, Serruys PW, Popma JJ, et al. Can abciximab prevent neointimal prolifiration in Palmas-Schatz stents ? The final ERASER results (abstract) Circulation 1997; 96:1-87

83. Harrington RA, Kleiman NS, Kottke-Marchant K, et al. Immediate and reversible platelet inhibition after intravenous administration of a peptide glycoprotein IIb/IIIa inhibitor during percutaneous coronary intervention. Am J Cardiol 1995; 76: 1222-27.

84. Tcheng JE, Herrington RA, Kottke-Marchant K, et al. Multicenter,randomised, double-blind, placebo-controlled trial of the platelet integring glycoprotein IIb/IIIa blocker integrelin in ellective coronary İntervention. Circulation 1995; 91:2151-57.

85. Kereakes DJ, Kleiman NS, Ambrose J, et al. Randomised double- blind,placebo-controlled dose ranging study of tirofiban (MK- 383) platelet IIb/IIIa blockade in high risk patients undergoing coronary angioplasty.J Am Coll Cardiol. l996; 27:536-42.

86. The CAPTURE investigators:andomised placebo controled trial of abciximab before and during coronary intervention in refractory unsatable angina. The CAPTURE study. Lancet 1997; 349: 1429- 35.

87. The RESTORE investigators:Effects of platelet glycoprotein IIb/IIIa blockade with tirofiban on adverse cardiac events in patients wiıh unstable angina or accute myocardial infarction undergoing coronary angioplasty. Circulation 1997; 96:1445-53.

88. Clowes A W, Kamovsky MJ. Faİlure of certain antiplatelet drugs to affect myointimal thickening following arterial endothelial injury in the rat. Lab invest 1977; 36: 452-64.

89. Lehmann K, Doris RJ, Feuer JM, et al. Paradoxical increase in restenosis rate with chronic heparin use:Final results ofrandomİsed trial (abstract). J Am Coll Cardioll991; 17:181.

90. Brack MJ, Ray S, Chauhan A, et al. The subcutaneous Heparin and Angioplasty Restenosis Prevention (SHARP) trial: Results of a multicenter randomised trial investigatİng the effect og hİgh dose unfractinated heparin on angİographic restenosis and clinical outcome. J Am Coll Cardioll995; 26:947-54.

91. Serruys PW, Herrman JPR, Simon R, et al. A comparison ofhirudin wiıh heparin in the prevention of restenosis after coronary angio- plasıy. N Engl J Med 1995; 333:757-63.

92. Bittl JA, Strony J Brinker JA, et al. Treatment with bivalirudin (Hirulog) as compared with heparin during coronary angioplasıy for unstable or postinfarction angina.N Engl J Med 1995; 333:764- 769.

93. Faxon DP, Spiro TE, Minor S, et al.Low molecular weight heparin in prevention of restenosis after angioplasty.Results of enoxaparine restenosis (ERA) trial.Circulation 1994;90:908

94. Gimple LW, Herrmann HC, Winford M, Mammen E. Usefulness of subcutaneous low molecular weight ardeparin for reduction of restenosis after percutaneous transluminal coronary angioplasty. Am J Cardiol 1999;83:1524

95. Kiesz RS, Buszman P, Martin JL,et al. Local delivery of enoxaparine to decrease restenosis after stenting. Results of initial multicenter trial: Polish-American local lovenox NIR assesment astudy (The POLONIA study): Circulation 2001;103:26

96. Meneveau N, Schiele F, Grollier G, et al. Local delivery of nadroparine for the prevention of neointimal hyperplasia following stent implantation: results of the IMPRESS trial.A multicentre, randomized, clinical, angiographic and intravascular ultrasound study. Eur Heart J 2000;21:1767

97. Berg JM, Kelder JC, Suttorp MJ,et al.Effects of coumarines started before coronary angioplasty on acute complications and long term follow up.A randomized trial. Circulation 2000;21:1767

98. Berg JM, Kelder JC, Suttorp MJ,et al. A randomized trial assessing the effect of coumarins started before angioplasty on restenosis: Results of the 6-month angiographic substudy of the balloon Angioplasty and anticoagulation study (BAAS). Am Heart J 2003;145:58

99. Berliner JA, Navab M, Fogelman AM, et al. Atherosclerosis: Basic mechanisms. Oxidation, inflammation, and genetics. Circulation.1995; 91:2488-96.

100. Libby P, Egan D, Scarlaıos S. Roles of infecıious agenıs in aıhercr- sclerosis and restenosis. Am assessmenı of ıhe evidence and need for future research. Circulaıion 1997; 96:4095-4103.

101. Mehta JL, Saldeen TGP, Rand K. Inıeracıive role of infecıion, in- flammaıion and ıradiıional risk facıors in aıherosclerosis and coro- nary anery disease. J Am Coll Cardiol 1 998; 31 : 1217-25.

102. Tracy R. Inflammaıion in cardiovascular disease. Can, horse or boıh. Circulaıion 1998; 97:2000-02.

103. Zhou Yz, Leon MB, Waclawiw MA et al. Association between prior cytomegalovirus infection and the risk of restenosis after coronary atherectomy. N Engl J Med 1996; 225:624-30.

104. Wong Y, Dawkins KD, Ward ME. Circulating Chlamydia Pneumoniae DNA as a predictor of coronary artery disease. J Am Coll Cardiol. 1999; 34: 1435-9.

105. Zhou Y, Shou M, Epsıein SE. Relative role of Chlamydia Pneumoniae versus cytomegalovirus on the risk of restenosis following directional coronary atherectomy (abstract) Circulation 1998; 1-240.

106. Juvonen JT, Maııila K, Koıamaki M, Leinonen M, Saikkku P. Clamydia pneumoniae serology resıenosis after coronary angioplasty Circulaıion 1998; 1-845.

107. Blum A, Gladi M, Weinberg M, et al. High anıi-cyıomegalovirus (CMV) IgG antibody titer is associated with coronary artery disease and may predict postcoronary balloon angioplasty restenosis. Am J Cardiol .1998; 81: 866-8.

108. Muhlestein JB, Home B, Carlquisı F, et al. C-reactive protein and cytomegalovirus anıibody levels predict mortaliıy in patients wiıh angiographically defined coronary artery disease. J Am Coll Cardiol (Absracı) 1999; 900-1.

109. Inoue T, Sakai Y, Morooka S, Hayashi T, Takayanagi K, Takabatake: Expression of polimorphonuclear leukocyıe adhesion molecules and its clinical significance in patients treated with percutaneous transluminal coronary angioplasty. J Am Coll Cardiol 1996;28: 1127-33.

110. Iasmeta G, Horynkewycz S, Sıephan E, et al. The role of hrombin and plasmin acıivation markers and C-reactive protein for the development of restenosis after coronary stenıing. (abstract). Eur Heart J 1997; 18: 236.

111. Gaspardone A, Versaci F, Tomai F et al. Predictive value of C-reactıive protein in patients with stable angina undergoing successful coronary angioplasty or stent implantaıion (abstract). Eur Heart J 1997; 1 8: 236.

112. Buffon A, Liuzzo G, Biasucci L et al. Levels of C-reactive protein before coronary angioplasty predict ouıcome in both stable and unstable angina patients. J Am Coll Cardiol (Absract). 1999; 864-4.

113. Stone GW, Ruıherfort BD, Mc Conahay DR, et al. A randomised trial, corticosteroid for the prevention of restenosis in 102 patients undergoing repeat coronary angioplasty. Cath Cardiovasc Diag 1989; 18: 227-31.

114. Rose T, Beauchamp B. Short-term high-dose steroid treatment to prevent restenosis in PTCA(abstract). Circulation 1987; 76:IV-371.

115. Lincoff MA, Furst JG, Ellis SG, Tuch RJ, Topol EJ. Sustained local delivery of dexamethasone by a novel intravascular eluting stent to prevent restenosis in ıhe porcine coronary injury model. J Am Coll Cardiol 1997; 29: 808-10.

116. Tamai H, Katah O, Suziki S, et al. Impact of tranilast on restenosis after coronary angioplasty. Am Heart J 1999;38:968

117. Tamai H, Katoh K, Yamaguchi T, et al. Impact of tranilast on restenosis after coronary angioplasty: The second tranilast restenosis following angioplasty trial (TREAT-2). Am Heart J 2002; 143(3):506-13

118. Holmes DR, Savage M, LaBlanche JM,et al.Results of prevention of ReStenosis with Tranilast and its Outcomes (PRESTO) trial. Circulation 2002;106:1243

119. Mulder HJ, Jukema J, Bal ET, et al. Pravastatin reduces both clinical and angiographic restenosis two years after percutaneaous transluminal coronary angioplasty: An analysis of the PTCA stratum of the REGRESS trial. J Am Coll Cardiol. 1999; 846-1.

120. Serruys PW, Foley DP, Jackson G,et al. a randomized, placebo-controlled trial of fluvastatin for prevention of restenosis after successful coronary balloon angioplasty;final results of the fluvastatin angiographic restenosis (FLARE) trial. Eur Heart J.1999;20(1):58-69

121. Serruys PWJC, Feyter P, Macaya C,et al. Fluvastatin for prevention of cardiac events following succesful first coronary intervention:a randomized controlled trial. JAMA 2002;287:3215-22

122. Yokoi H, Daida H, Kuwabara Y, et al. Effectiveness of an antioxidant in preventing restenosis after percutaneous transluminal coronary angioplasty: The probucol angioplasty restenosis trial. J Am Coll Cardiol 1997; 30: 855-62

123. Tardiff J, Cote G, Lesperance J, et al. Probucol and multivitamins in the preventiom of restenosis after coronary angioplasty. N Engl J Med 1997; 337: 365-72

124. Yokoi H, Yamaguchi H, Kuwabara Y, et al. Effectiveness of probucol in preventing restenosis after percutaneous transluminal coronary angioplasty: (PART) J Am Coll Cardiol.1996: 27: 391.

125. Rodes J, Cote G, Lesperance J, et al. Preventiom of restenosis after angioplasty in small arteries with probucol. Circulation 1998; 97: 429-36.

126. Fox PL, DiCorleto PE. Fish oils inhibit endothelial cell production of platelet-derived growth factor-like protein. Science 1988; 241 : 453-6.

127. Leaf A, Webste MB. Cardiovascular effects of n-3 fatty acids. N Eng J Med 1988; 318:549-57 .

128. Johansen 0, Brekke M, Abdelnoor M, Amesen H.N-3 Fatty acids do not prevent restenosis after coronary angioplasty: Results from the CART study. J Am Coll Cardiol.1999; 33: 1619-26.

129. Grenes CL, Rizik T, Levine A et al. Colchicine angioplasty restenosis trial. CART Circulation 1989; 84:11-365.

130. Freed M, Safian RD, Oneill WW, et al. Combination of lovastatin, enalapril and colchicine does not prevent restenosis after percutaneous transluminal coronary angioplasty. Am J Cardiol 1995; 76:1185-88.

131. Maresta A, Bakducelle M, Cantini L et al. Trapidil a platelet derived growth factor antagonist reduces restenosis after percutaneous transluminal coronary angioplasty. Results of the randomized, double blinded STARC study. Circulation 1994; 90:2710-15.

132. 0kanoto S, İnden M, Seksuda M, et al. Effects of Trapidil a platelet derived growth factor antagonist in preventing restenosis after percutaneous transluminal coronary angioplasty. Am Heart J 1992; 123:1439-1444.

133. Nishikawa H, Ono N, Motoyasu M, et al. Preventive effects of Trapidil (PDGF) antagonist on restenosis after PTCA (Abstract) Circulation 1992; 86: 1-53.

134. Serruys PW, Pieper M, Bos AV, et al. TRAPIST study: A randomized double blind study to evaluate the efficacy of trapidil on restenosis after successful elective coronary stenting (Abstract). Circulation 1998; 98:1-362.

135. Kent KM, Williams DO, Cassagneau B, et al. Double-blind, controlled trial of the effect of angiopeptin on coronary restenosis following balloon angioplasty (abstract). Circulation 1993; 88:1-506.

136. Emanuelsson H, Beatt KJ, Bagger JP, et al. Long-term effects of angiopeptin treatment in coronary angioplasty. Circulation 1995; 91:1689-96.

137. Von Essen R, Ostermaier R, Grube E, et al. Effects of octreotide treatment on restenosis after coronary angioplasty.Results of the VERA Study. Circulation 1997; 96:1482

138. Waksman R, Robinson Ka, Crocker IR, et al. Endovasküler low-dose irradiation inhibits neointima formation after coronary arter balloon injury in swine. Circulation 1995; 91:1553-59.

139. Waksman R, Robinson Ka, Crocker IR, et al. Intracoronary radiation before stent implantation inhibits neointima formation in stented porcine coronary arteries. Circulation 1995; 92: 1383-86.

140. Schalfer A,Eigler NL, Whiting JS, Litvack FI: Suppression of intimal proliferation after balloon angioplasty with local beta irradiation in rabbits. J Am Coll Cardiol. l993; 21:185-90.

141. Wiederman JG, Marboe C, Amols H, Schwartz A, Weinberg J. Intracoronary irradiation markedly reduces neointimal proliferation after balloon angioplasty in swine : persistent benefit at 6-months follow-up. J Am Coll Cardiol 1995; 25:1451-6.

142. Waksman R, Robinson KA, Crocker IR, et al. Intracoronary low dose irradiation ihibits neointima forrnation after coronary artery balloon injury in the swine restenosis model. Circulation 1995; 92: 3025-31.

143. Califf RM, Fortin DF, Frid DJ, et al. Restenosis after coronary angioplasty An overview. J Am Coll Cardial 1991; 17: 2-13.

144. Shimotakahara S, Mayberg MR. Gamma irradiation inhibits neointimal hyperplasia in rats after arterial injury. Stroke 1994; 25: 424-8.

145. Töre HF, Kurtaklıoğlu H, Demirtaş E. Koroner endovasküler Brakiterapi. T Kard Der Arşv 1999; 27: 631-6.

146. Condado JA, Guirdiel O, Espinoza R et al. Percutaneous transluminal coronary angioplasty and intracoronary radiation theraphy. A possible new modality for the treatment of coronary restenosis: A preliminary report of the first 10 patients treated with intacoronary radiation therapy. J Am Coll Cardiol 1995; 288.

147. Teirstein PS, Massulo V, Jani S et al. Catheter- based radiation theraphy to inhibit restenosis following coronary stenting. N Eng J Med 1997; 336:1697-1703.

148. King SB, Williams DO, Ghougule P et al. Endovascular Beta irradiation to reduce restenosis after coronary balloon angioplasty. Results of BERT study. Circulation 1998; 97:2025-30.

149. King SB, Williams DO,Klein JL, Bonan R, Waksman R, Crocker IR The beta energy restenosis trial: Updated results and subgroup analysis (Absract). Ciculation 1998; 98:I-651.

150. Baim DS, Fischell T, Weisman NJ, Laird JR, Marble SJ, Ho KK :Short-term (1-months) results of the IRIS feasibility study of a beta particle emitting radiosotope stent.Circulation 1997; 96: (Suppl I) I- 1206.

151. Raizner AE, Oesterle SN, Waksman R, et al. Inhibition of Restenosis With ß-Emitting Radiotherapy. Report of the Proliferation Reduction With Vascular Energy Trial (PREVENT). Circulation 2000;102:951

152. Grise MA, Massulo V, Jani S, et al. Five year clinical follow-up after intracoronary radiation. Results of a randomized clinical trial. Circulation 2002, 105:2737

153. Waksman R, Raizner AE, Yeung AC et al. Use of localised intracoronary beta radiation in treatment of in-stent restenosis: the INHIBIT randomized controlled trial. Lancet 2002 ;359:551-7

154. Walksman R, Ajani AE, white L, et al. Intravascular gamma radiation for in-stent restenosis in saphenous vein by-pass grafts. N Eng J Med 2002;346(16):1194-9

155. Schiele T M, Regar E, Silber S, et al, for the RENO Investigators Clinical and angiographic acute and follow up results of intracoronary ß brachytherapy in saphenous vein bypass grafts: a subgroup analysis of the multicentre European registry of intraluminal coronary ß brachytherapy (RENO).Heart 2003;89:640-4

156. Deligönül U. Koroner anjiyoplasti sonrası restenozda yeni yönelimler. T Kard Der Arş 1999; 27:44-55.

157. Riessen R, Isner JM. Prospects for site-specific delivery of pharmacologic and molecular therapies.J Am Coll Cardipl 1994; 23: 1234-44.

158. Nabel EG. Gene therapy for cardiovascular disease. Circulation 1995; 91:541-8.159. Labhasetwar V, Chen B, Muller DWN, et al. Gene based therapies for restenosis. Adv

Drug Delivery Rev 1997; 24:109-20.160. Topol EJ, Serruys PW. Frontiers in interventional cardiology. Circulation 1998;

98:1802-20.161. Porter T, Hiser W, Li S, Iversen P, Radio S, Deligonul U. Non- invasive Preventation

of Lumen Area Narrowing Following Coronary Balloon Injury with Intravenous Antisense to the c-myc Protooncogene Bound to Perfluorocarbon Microbubbles (Abstract). Circulation 1998; 98:I-503.

162. Hiser W, Porter T, Li S, Iversen P, Radio S, Deligonul U. Non- invasive Inhibition of Carotid Artery Neointimal Formation and Vascular Remodeling Following Balloon Injury by Treatment with Intravenous Antisense to the c-myc Protooncogene Bound to Perfluorocarbon Microbubbles (abstract). Circulation 1998; 98:I-291.

163. Serruys PW, Kutryk MJB, Bruining N, et al. Anti-sense oligonucleotide against c-myc administered with the Transport TM delivery catheter for the prevention of instent restenosis. Results of the randomized ITALICS trial (Abstract). Circulation 1998; 98:1-363.

164. Kutryk MJB, Foley DP, Van den Brand M, et al. Local intracoronary administration of antisense oligonucleotide against c-myc for the prevention of in-stent restenosis. Results of the randomized investigation by the thorax center of antisense DNA using local delivery and IVUS after coronary stenting (ITALICS) trial. J Am Coll Cardiol 2002;39:281

165. Genser D, Prachar H, Hauer R, et al. Relation of homocystein, vitamin B12 and folate to coronary in-stent restenosis. Am J Cardiol 2002;89(5):495-9

166. Schneyder G, Roffi M, Flammer Y,et al. Effect of homocysteine-lowering therapy with folic acid, vitamine B12 and vitamin B6 on clinical outcome after percutaneous coronary intervention. JAMA 2002;288:973-9

167. Powell JS, Clozel JP, Muller RKM, et al. Inhibitors of angiotensin converting enzyme to prevent neointimal proliferation after vascular injury.Science 1989;245:186

168. Ellis SG, Lincoff AM, Whitlow PL, et al. Evidence that angiotensin converting enzyme inhibitor use diminishes the need for coronary revascularization after stenting. Am J Cardiol 2002;89:937

169. Desmet W, Vrolix M, deSchereder I, et al. Angiotensin converting enzyme inhibition with fosinopril sodium in the prevention of restenosis after coronary angioplasty. Circulation 1994; 89:385

170. Ribichini F, Wijns W, Ferrero V, Uslenghi E,et al. Effect of angiotensin-converting enzyme inhibition on restenosis after coronary stenting. The Am J Cardiol 2003;91(2):154-8

171. Meurice T, Bauters C, Hermant X, et al. effect of ACE inhibitors on angiographic restenosis after coronary stenting (PARIS): A randomized, double blind, placebo controlled trial. Lancet 2001;357:1321-24

172. Jergensen E, Kelbaek H, Helqvist S, et al. Predictors of coronary in-stent restenosis:Importance of ACE gene polimorphism and treatment with ACE inhibitors. J Am Coll Cardiol 2001;38:1434-39)

173. Agema WRP, Jukema JW, Zwinderman AH, et al.A meta-analysis of the angiotensin converting enzyme gene polimorphism and restenosis after percutaneous transluminal coronary revascularization: Evidence for publication bias. Am Heart J 2002;144(5):760-8

174. Izumi M, Tsuchikane E, Funamoto M, et al. Final results of the CAPAS trial. Am Heart J. 2001 Nov;142(5):782-9

175. Mauri L, Bonan R, Weiner BH, et al. Cutting Balloon angioplasty for the prevention of restenosis: Results of the Cutting Balloon Global Randomized Trial. Am J Cardiol 2002;90(10):1079-83

176. Marx SO, Jayaraman T, et al. Rapamycine FKBP inhibits cell cycle regulators of proliferation in vascular smooth muscle cells. Circ Res 1995;76:412-7

177. Sousa JE, Costa MA, Abizaid AC, et al. Sustained supression of neointimal proliferation by sirolimus eluting stents: 1 year-angiographic and intravascular ultrasound follow-up. Circulation 2001;104:2007-11

178. Sousa JE, Abizaid A, Abizaid A, et al. Late (three year) follow-up from the First-In-Man (FIM) experience after implantation of sirolimus eluting stents.(abstr) Circulation 2002;106:II-394

179. Morice MC, Serruys PW, Sousa JE, et al, for the RAVEL Study Group.A randomized comparison of a sirolimus eluting stent with a standard stent for coronary revascularization.N Eng J Med 2002;346:1773-80

180. Serruys PW, Degertekin M, Tanabe K, et al, for the RAVEL Study Group. Intravascular ultrasound findings in the multicenter, randomized, double blind RAVEL trial. Circulation 2002;106:798-803

181. Ako J, Morino Y, Honda Y. Serial stent edge analysis following sirolimus eluting stent implantation: interim IVUS results from the SIRIUS trial.(abstr) Circulation 2002;106:II-393

182. Leon M, Moses JW, Pompa JJ, et al.A multicenter randomized clinical study of the sirolimus eluting stent in native coronary lesions:angiographic results.(abstr) Circulation 2002;106:II-393

183. Leon MB, Pompa JJ, et al. A multicenter randomized clinical study of the sirolimus eluting stent in native coronary lesions: clinical outcomes.(abst) Circulation 2002;106:II-392

184. Farb , Heller PF, Shroff S, et al. Pathological analysis of local delivery of paclitaxel via a polymer coated stent. Circulation 2001;104:473-9

185. Gershlick AH, De Scheerder I, Chevalier B, et al. Local drug delivery to inhibit coronary artery restenosis: data from the ELUTES (Evaluation of Paclitaxel Eluting Stent) Clinical Trial. (abstr) Circulation 2001; 104(suppl II):II-416

186. Park SJ, Shim WH, Ho DS, et al. A paclitaxel eluting stent for the prevention of coronary restenosis. N Eng J Med 2003;243:1537-45

187. Grube E, Silber SM, Eugene K,et al. TAXUS-I: Prospective randomized, double-blind comparison of NIRx stents coated with paclitaxel in a polymer carrier in de-novo coronary lesions compared with uncoated controls (abstr). Circulation 2001:104(Suppl II):II-463

188. Grube E, Hauptmann K, Colombo A,et al. SCORE trial interim safety results: despite efficasy, late stent trombosis with the QuaDDS-QP2 stent .(abstr). J Am Coll Cardiol 2002;39:38A

189. Degertekin M, Regar E, Tanabe K, et al. Incidence of incomplete stent apposition at six month follow-up in the multicenter RAVEL trial. J Am Coll Cardiol 2002;39(Suppl-A):823-5

190. Lima VC, Rosa WC, Arruda JA,et al. Efficacy and safety of oral sirolimus to treat and prevent in-stent restenosis: Results of a pilot study. Am J Cardiol 2002; 90(suppl 6A):11H

191. Farb A, John M, Acampado E, Kolodgie FD, et al.Oral everolimus inhibits in-stent neointimal growth. Circulation 2002;106(18):2379-84

192. Tamai H, Igaki K, Kyo E, et al. Initial and 6-month results of biodegradable poly-I-lactic acid coronary stents in humans. Circulation 2000;102:399

193. Fitzgerald PJ, Takagi A, Moore MP, et al. Intravascular sonotherapy decreases neointimal hyperplasiain stent iplantation in swine. Circulation 2001; 103:1828

194. Williams SB, Ferguson JJ, Meeting Highlights.Highlights of the 24th Congress of the European Society of Cardiology. Circulation 2002;106:e211