RESTITUTIONS DES TRAVAUX DES TABLES RONDES · Vaccination et état nutritionnel : ... Nouvelles données en immunologie et thérapie anticancéreuses Co-organisé avec le Cluster

1LA JOURNÉE COLLABORATIVE DE LYONBIOPOLE - MARDI 10 OCTOBRE 2017 / HOTEL DE REGION LYON

RESTITUTIONS DES TRAVAUX DES TABLES RONDES

2LA JOURNÉE COLLABORATIVE DE LYONBIOPOLE - MARDI 10 OCTOBRE 2017 / HOTEL DE REGION LYON

20 TABLES RONDES PROPOSEES

SUJETS THÈMES

*Les tables rondes TR13 et TR16 ont été fusionnées avec les TR 14 et TR17** La table ronde TR 11 a été annulée

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BioproductionL'usage unique en bioproduction : quelles innovations dans les systèmes clos, des banques aux produits finisCo-organisé avec ACCINOV

DermatologieMicrobiote cutané : quelles applications en santéCo-organisé avec le Centre Européen de Dermocosmétologie

E-santé / parcours de soin

Monitoring de patient à domicile : quels paramètres suivre, pour quelles applications et quelle populationCo-organisé avec Harmonie Mutuelle

E-santé / parcours de soin

Systèmes numériques d'aide à la décision médicale : quelles technologies pour quels usagesCo-organisé avec le cluster I-CARE

ImmunologieImmunogénicité des biomolécules thérapeutiques : quels facteurs et comment la prédire et l'analyserCo-organisé avec MABDESIGN

Maladies infectieuses

Diagnostic point of care : quelles innovations technologiquesCo-organisé avec BIOASTER


Modulation du microbiote et lutte contre les résistances bactériennes chez l'homme et l'animalCo-organisé avec l'Agence Nationale de Santé Environnementale et Sanitaire


Vaccination et état nutritionnel : comment améliorer la réponse vaccinaleCo-organisé avec le Centre Européen de Nutrition pour la Santé

Médecine régénérative

Greffe de cellules souches : barrières technologiques et enjeux thérapeutiques

Nutrition santéQuelle place pour les pré/probiotiques dans la lutte contre les maladies inflammatoires chroniques et l'obésitéCo-organisé avec le Centre Européen de Nutrition pour la Santé

THÈMES SUJETS

OncologieNouvelles données en immunologie et thérapie anticancéreusesCo-organisé avec le Cluster Catalan Biocat

OncologieMécanobiologie et contrôle de l'environnement cellulaire : applications pour la caractérisation des tumeursCo-organisé avec le cancéropôle CLARA

Technologies Comment mesurer la toxicité des nanoparticules

TechnologiesUtilisation de nanoparticules pour les thérapies ciblées : quelle valeur ajoutéeCo-organisé avec le Cluster Catalan Biocat

Technologies Quel avenir pour le deep learning en imagerie médicale

TechnologiesSubstituts biologiques et implants biodégradables : vers une évolution des dispositifs médicauxCo-organisé avec le Cluster Catalan Biocat

TechnologiesDispositifs médicaux invasifs (stents, prothèses...) : vers l'intelligence et la fonctionnalisation

TechnologiesImpression 3D : impact sur le prototypage, la petite série et la personnalisation des dispositifs médicaux

TechnologiesNouvelles technologies de criblage pour identifier des candidats médicaments dans les banques de molécules

VétoQuelles spécificités des formulations et systèmes d'administration en santé animale

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LA JOURNÉE COLLABORATIVE DE LYONBIOPOLE - MARDI 10 OCTOBRE 2017 / HOTEL DE REGION LYON 3

TR 1 - L’USAGE UNIQUE EN BIOPRODUCTION : INNOVATIONS DANS LES SYSTEMES CLOS, DES BANQUES AUX PRODUITS FINIS

animée par Sandrine Aspa, NNE Pharmaplan, et Sylvain Peyrache, Accinov.

Co-organisée par &

TR


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L’USAGE UNIQUE EN BIOPRODUCTION :

INNOVATIONS DANS LES SYSTEMES CLOS, DES BANQUES AUX PRODUITS FINIS

PRENOM NOM STRUCTURE

SANDRINE ASPA NNE PharmaplanAGNÈS BASTID GROUPE NOVASEPBRUNO CAVALLINI IDD BIOTECHANDRÉ DUPONT ACCINOVMATTHIEU FALOUR ASEPTIC PROCESS

ONDINE FRETE LYONBIOPOLESYLVAIN PEYRACHE ACCINOV

DOMINIQUE PONS MABDESIGNGEOFFREY RICHARD MABDESIGNCLÉMENT ROBERT VETBIOBANKCÉLIA SANCHEZ RESOLUTION SPECTRA SYSTEMSFABIEN VIOLET AUDENSIEL HEALTHCARE

LEGENDEFACILITATEURANIMATEUR

SECRETAIRE DE SEANCE

TR


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Mitigate risk of product contamination from:• Particles• Microorganisms• Endotoxin

Mitigate risk of product cross-contamination:• Between raw materials• Between API• Between microorganisms

Protect product through optimizing design of:• Processes• Systems• Equipment



Introduction

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Introduction

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Introduction

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Introduction

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Sommerfeld and Strube, 2005.

Introduction

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CAPEX / OPEX / COGS• Reduced gowning• Reduced environmental monitoring• Reduced maintenance• Reduce downtime• Reduced total installed cost

Operation management / HSS• Simplifications in facility flow and operation: More flexible facilities, ballroom design• Space management for storage and storage conditions• Waste management (decontamination autoclave,flow,… )• Environmental impact from HVAC reduced• Personal training , ergonomic troubles, operator safety (reduced exposure)• Supply chain / Negociation / Relationship with suppliers

Sustainability - Opening• Supply chain / Negociation / Relationship with suppliers• Maturity and evolution of technology• Long term efficiency of faci• Waste management• Competition on different business model (e.g. european regulatory paradigm = more safety, asian paradigm = more efficiency



Introduction

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COURT TERME MOYEN TERME LONG TERME

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DURÉE DE MISE EN OEUVRE


Tenue mécanique VS chronogramme de prod

Retour d’expérience de la CMO vers la start-up

Enjeu A: relations fournisseurs : flexibilité, disponibilité, maitrise des opérations

Enjeu B: solutions techniques pour la petite échelle

Enjeu C: mise en œuvre de l’usage unique en bioproduction pour des gros volumes

Gestion des déchets solides- Favoriser les matériaux recyclables ou/et valorisables

Réflexion sur contrôle qualité (volume pollué)

Design des ateliers + stockage

Double sourcing

- Rapport quantité Volume/ disponibilité

Coût main d’œuvreNombre d’opérations en cas de scale-up horizontale

Diminuer les coûts des consommables

Multi-lots simultanés

Technologies de transfert à petite échelle (volume mort)

Besoin pour médecine personnalisée Standardisation

Normalisation des consommables et des connectiques- Partage des risques

- Engagement des performances

LIMITES TECHNOLOGIQUES robuste VS volume

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Technologie d’usage unique en continu

NORMALISATION REGLEMENTAIRE TRIPARTITEFournisseurs, utilisateurs, réglementaire

Flexibilité de la conception standard des consommables

Evolution Business ModelFournisseur = stakeholderProjet/ produit-> fourniture de services (mise à disposition / prise en charge d’une opération unitaire)

Coût de conception adapté aux start-ups



TR


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Intérêts:a/ sécurité pour le patient (qualité produit)b/ performances industrielles (qualité produit, productivité/capacité/flexibilité)c/ HSE Sécurité Opérateurs

Intégration de l’usage unique:• Analyse de risques Personnel/Produits/Process• Adaptation aux outils usage unique/ système clos en fonction de l’analyse (Impact Personnel/ Méthodes et validation/ déchets et stockage,

conception des locaux (e.x. Ballroom concept))• Réglementaire pas clairement défini (cf. Eudralex , vol.4) => Appropriation/adaptation des recommandation des associations de professionnels en

fonction des besoins (cf. Guide ISPE)

Limites de l’usage unique• Usage unique = limitation taille de lot (grands volumes et très petite échelle)• Problématiques mécaniques (pression) ou de volumes morts (transferts/prélèvements)• Customisation parfois difficile (impact délais + coûts)• Validation des matériaux en contact produit• Beaucoup d’opérations manuelles

Perspective• Vers la robotisation• Process continu• Standardisation (interopérabilité, à minima standardisation des essais extractible relargable)



Discussion sur les enjeux

TR


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Enjeu A : Relation fournisseursFreins :Flexibilité après intégration, gestion des approvisionnementsPropositions clés :Standardisation (groupe de travail existant ex. BPOG), Double sourcing (selon besoin process), Evolution de la relation client/fournisseur -> relation partenaires/stakeholders

Enjeu B : Solutions techniques pour la petite échelleFrein :Manque d’expérience/recul sur les technologies, limites technologiques et analytiquesPropositions clés :Mise en place de groupe de travail sur l’usage unique (mutualisation d’expérience), mutualisation/travail collaboratif pour le développement de solutions adaptées (ex. besoin pour la thérapie cellulaire, thérapie génique)

Enjeu C : Mise en oeuvre de l’usage unique des gros volumesFrein :limites technologiques (~2000L), limites transfert de masse (fermentation), pression réduite (ex. TFF/chromatographie)=> débit réduit=> durée des opérations, gestion des déchets (décontamination), stockage, coûts des consommablesPropositions clés :Réduire les volumes traités en travaillant en continu (batch vs. continu), scale-up horizontal(mise en parallèle), développer des smartconsommables(ex. poches qui se replient après utilisation (bioréacteurs STR-Pall)



Bilan des actions


Co-organisée par &

TR 2 - MICROBIOTE CUTANÉ : QUELLES APPLICATIONS EN SANTÉ

animée par Mathieu Bey, Greentech.

TR



RICHARD ALLAN VIROSCAN3DNICOLAS BECHETOILLE GATTEFOSSEMATHIEU BEY GREENTECHDOMINIQUE BOUVIER CEDCLAUDIA CHAGNEAU LYONBIOPOLE

ANNE-FRANCE DE BENGY CTI BIOTECHALEXANDRE GUICHARD LEGACY HEALTHCARE

CYRIL GUYARD BIOASTERMARIE-CHRISTINE MULTON SANOFIGILBERT SKORSKI PHYLOGENEAMELIE THEPOT LABSKIN CREATIONSRICHARD ALLAN VIROSCAN3D



2MICROBIOTE CUTANÉ : QUELLES APPLICATIONS EN SANTÉ

TR



• Complex ecosystem living in different environments (body areas of the host,…)

• Characterized using “Omics” tools (metagenomic, protemomics, transcriptomics)

• Commensalism and sometimes mutualistic effects:- Protection against pathogens- Role in modulating the host’s cutaneous innate & adaptive immune

systems- Biosynthesis of beneficial compounds (vitamins)

COSMETIC

Skin Microbiota1 cm2= 106 bacteria

Introduction

TR



From Grice and Segre, Nat Rev Microbiol. 2011

Human skin: Complex barrier organEcological niche (bacteria, yeast, fungi) but also virus and mites

Complex “dialogue” necessary for healthy skin and efficient skin barrier function

Bacteria: generally considered to be the most importantliving organisms in this ecosystem

1 cm2= 106 bacteria

Introduction

TR



Composition of bacteria varying considerably across individuals:

• Gender, age, and ethnicity• Environmental factors: Climate, UV radiation, pollution• Lifestyle factors: diet, hygiene habits, drug, alcohol consumption,…• Medications: Antibiotics, corticosteroids, radiotherapy, and chemotherapy

Alteration of the balanced relationship between the skin and microbiota

Increased risk for skin diseases (atopic dermatitis AD), psoriasis, rosacea, acne)


Factors influencing the compositionIntroduction

TR



Several years ago: Culture-based studies: Staphylococcus epidermidis and coryneforms weredefined as primary bacterial colonizers of the skin.

Today: Culture-independent molecular techniques: identification and quantitation of microbialorganisms has revolutionized our view of the skin microbiome.


Evolution in Understanding of Skin Bacteria

Introduction

TR



3 most common genera are: Corynebacteria, Propionibacteria, and Staphylococci.

Bouslimani et al. PNAS, 2015

4 main “environments”:

1) Moist (the axilla)2) Sebaceous (the forehead)3) Dry (the upper buttock area)4) Others (sweat glands or hair follicles)

The skin microbiota: The composition

Introduction

TR



Commensal species of microorganisms are part of the innate immune system• Protection against pathogen by competing for nutrients and space• Production of secreted macromolecules/ structural components/ microbial metabolism• Detected by the immune system via TLR2 and TLR4, respectively, for gram + and gram - bacteria

Belkaid and tamoutounour, nature reviews 2016

Role of Skin Microbiota in Protection from Infection and Inflammation

Introduction

TR



Relationship Between Skin Barrier and Skin Microbiota

How Skin Microbiota Interact With Human Skin Barrier ?Proteases Corneocytes desquamation

Lipases Break down surface lipids

Ureases Virulence factor found in various pathogenic bacteria; essential in host colonization

Biofilm Protect bacterial colonies on the skin

Bacteriocins Bactericidal peptides regulating bacterial population

Quorum sensing Needed for microbiota balance

Skin nutrition Supports commensal bacterial growth

Skin education Immunology by LPS (Gram (-) bacteria) and teichoic acids (Gram (+) bacteria)

How Human Skin Barrier Interacts With Skin Microbiota ?Provides nutriments Specific culture medium depending on microenvironment (moist, sebaceous, dry)

Control climate pH, temperature, moisture, and sweat controlled depending on skin area

Bacterial balance regulation β-defensins production, Neurohormones, Virulence factors (staphylococci, B. cereus)

Introduction

TR


2

• La culture des bactéries de la peau entraine un biais : selon les conditions de culture toutes les bactéries présentes sur la peau ne seront pas

cultivables les outils de biologie moléculaires et les analyses « omiques » permettent de mieux rendre compte de cet écosystème. La

technique du 16S est souvent utilisée pour analyser le microbiote mais ne permet de mettre en avant la fonctionnalité des bactéries et autres

microorganismes présents.

• Le microbiote est différent d’un individu à l’autre (les mêmes genres sont souvent retrouvées mais avec des espèces et souches différentes).

Pour un individu donné, le microbiote peut être différent en fonction des zones de la peau (suivant paramètres chaleur, humidité etc.) et peut

évoluer tout au long de la vie.

• La pathogénicité des bactéries peut changer en fonction de paramètres de l’environnement direct (substance P) et peut nécessiter une

association de plusieurs souches (acné).

• Les différentes pathologies ne sont pas forcément corrélées à une souche en particulier que l’on retrouverait chez tous les individus mais sont

très fréquemment corrélées à une baisse de la diversité microbienne (ex : psoriasis, dermatite atopique) Question des causes et

conséquence entre présence de certaines bactéries ou certains déséquilibres ( dysbiose) de cet écosystème et l’apparition de problèmes ou

pathologies au niveau cutané.

• Au-delà de la présence de certaines souches, la fonctionnalité et l’expression de certaines protéines doit être analysée et corrélée avec les

effets physiologiques sur la peau. Passage à l’étude des « interactomes ».

• La peau, longtemps vu comme un environnement stérile en profondeur est en fait le lieu de développement de certaines bactéries.

• Question des modalités de prélèvement à réaliser : souvent par écouvillonnage voire plus rarement par « stripping » ou par biopsie.

• Une stratégie probiotique est-elle envisageable alors qu’il existe une forte variabilité entre les individus ? Si on compare avec les stratégies

probiotiques intestinales, le probiotique ne reste pas dans le temps mais jouerait un rôle pour faciliter la colonisation, la restauration du

microbiote propre à l’individu.

MICROBIOTE CUTANÉ : QUELLES APPLICATIONS EN SANTÉ

Discussions des participants

TR


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• Relations fonctionnelles moléculaires entre peau et microbiote cutané.• Méthodes d’analyse du microbiote : pas de standards, de référentiels à ce jour, comment prélever, conserver

et caractériser le microbiote ?• Quelles stratégies pour augmenter la diversité des espèces bactériennes pour lutter contre les problèmes

cutanés ?• Compréhension du lien entre le microbiote cutané et le vieillissement de la peau et plus généralement

compréhension des liens entre la dysbiose et les problèmes de peau.• Comment générer des modèles in vitro de peau avec un microbiote proche de celui retrouvé chez un individu

(actuellement réalisation de modèles avec une ou deux souches bactériennes seulement).• Compréhension de la notion de microbiote cutané par les patients (ou utilisateurs pour la cosmétologie) et

prise en compte/interprétation de ces caractéristiques par les médecins.• Comment définir un « bon microbiote » alors qu’il existe une variabilité inter et intra individuelle.

• Enjeu A : méthodes et modèles pour caractériser le microbiote cutané.• Enjeu B : compréhension des relations entre le microbiote cutané et l’hôte. • Enjeu C : biomarqueurs et tests de diagnostic pouvant être développés.


Enjeux envisagés

Enjeux prioritaires retenus

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Enjeu A : méthodes et modèles pour caractériser le microbiote cutanéo COURT TERME : Evolution des méthodes vers une analyse de la fonctionnalité. Travailler sur les méthodes de prélèvement. Biopsie idéalement car en

profondeur mais écouvillon plus facilement utilisable. Mise en place d’un « patch » ou d’un « film » qui piègerait l’ensemble des souches et reflèterait plus

fidèlement le microbiote cutané.

o MOYEN TERME : Transplantation de microbiote d’un donneur sur des modèles in vitro ou animaux « humanisés » ou des explants de peau.

o LONG TERME : Mise en place d’un comité pour définir les méthodes de référence, de standards du microbiote cutané et de recommandations pour les

protocoles d’étude (comme cela a été fait pour le microbiote intestinal).

Enjeu B : compréhension des relations entre le microbiote cutané et l’hôte o COURT TERME : modèles 3D, in vivo et in vitro. Evaluation de l’effet des bactéries sur fibroblastes et kératinocytes afin d’étudier les relations,

comportements et facteurs de virulence des acteurs du microbiote cutané (fluorescence ; mutations).o MOYEN TERME : établir des banques métagénomiques fonctionnelles et traiter les données issues de ces analyses par rapport à une pathologie donnée.o LONG TERME : comprendre comment une dysbiose devient pathologique.

Enjeu C : biomarqueurs et tests de diagnostic pouvant être développésRemarque : en même temps que les tests de diagnostic, il faudra développer des solutions thérapeutiques pour traiter les déséquilibres identifiés. Identifier la dysbiose avant la pathologie par l’intermédiaire de marqueurs ou de données compilées.

o COURT TERME : outils de communication pour les cliniciens, l’interprétation des données (avec un fort potentiel). Nécessité de démontrer l’intérêt d’un tel outil d’interprétation. Mettre en évidence la pertinence d’un suivi des populations dans le cas d’une pathologie pour, idéalement, anticiper et prévenir.

o MOYEN TERME : outil rapide pour le diagnostic par les dermatologues (ex : test rapide colorimétrique).o LONG TERME : biomarqueurs prédictifs (dépendant de l’analyse de données)o LONG TERME : En fonction des traitements (antibiothérapie, chimiothérapie) engendrant des complications et déséquilibre du microbiote, pouvoir

prévenir et anticiper en soignant le microbiote pour éviter les pathologies cutanées.

Bilan des actions proposées

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Modèles murins(KO certains gènes)Stériles humanisées avec peau/ microbiote humain

Sur modèle 3D : vitro-> fluo –GFPProtéine recombinantes

Explant de peau avec réimplantation du microbiote du donneur


Enjeu A: les méthodes/modèles pour caractériser le microbiote cutané

Enjeu B: compréhension des relations microbiote cutané-hôte

Enjeu C: les outils de diagnostique basés sur des biomarqueurs

Outil de communicationInterprétation des données

Clinique : histo pour signalisation

Protéomique fonctionnelle

Tests sur :- Fibroblastes- Kératinocytes- Cellules de l’immunité- Neurones- Cellules endothéliales

Outils rapides pour le dermatologueRéaction colorimétrique + image

Culture anaérobie+ triage haut débit

Méthode de biopsie est la meilleure

Problème éthiqueProtocole de prélèvementAcné -> problème des mineurs

Oublier le biomarqueur unique

Signatures

Intérêt de l’autovaccination(acné)(thérapie) Peau reconstruite = stérile

Comment cultiver de la peau en présence de bactérie sans la détruire?

Etude du lien génétiques du donneur - microbiote

Quel prélèvement ?Quelles analyses sont réalisables en fonction de la nature du prélèvement?

Faisabilité de banques de métagénomique fonctionnelle à partir de microbiote cutané

Intégration des techniques omiquesdescriptives/quantitatives

Influence de l’environnementPollution, UV, T°, Sécheresse, Alimentation

Modèle de peau reconstituéImpression 3D biomatériauxExtrusionLaser Est-ce utile pour les test fonctionnels?

2

Études prospectives longitudinales

Développer un test diagnostique suffisamment fin et personnalisé pour mettre en place un traitement adapté/personnaliséTest compagnon pour stratification

Formation :Système pour identifier le déséquilibre auprès du patientFormer/analyser le

Réunir un comité qui définit des standards

Comparer avant traitement (pdt patho) et après ttt, le microbiote par différentes technique analytiques (Malditof, 16SRNA…) pour déterminer quels marqueurs par bactéries sont les plus liés à la guérison

Un recensements des méthodes (16SRNA(bact) + virome + fungomeShotgun seq limite quantitéOutil analyse (bioanalyse)Pas de cultureMetabolome (quantité?)

Créer des bases de données exhaustives pour établir relation variables-pathologies

Évolution du traitement des données massives générées par les techniques d’omique

Coût de l’analyse des biomarqueurs


Co-organisée par &

TR 3 - MONITORING DE PATIENT A DOMICILE : QUELS PARAMETRES SUIVRE, POUR QUELLES APPLICATIONS ET QUELLE POPULATION

animée par Marc Richard, Harmonie Mutuelle.

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MONITORING DE PATIENT A DOMICILE :

QUELS PARAMETRES SUIVRE, POUR QUELLES APPLICATIONS ET QUELLE POPULATION

PRENOM NOM STRUCTUREGUILLAUME BLIVET 3C HEALTHPAUL BONNABEL P2LINKAGNÈS BRIARD NOUVEALDAMIEN COLAS HOLIGUILLAUME D'ARCY LABORATOIRE AGUETTANTPASCALE DAYNES UNIVERSITÉ DES PATIENTS EXPERTS DE GRENOBLE MARINE FEBRE VETBIOBANKSIHAM HARROUSSI GROUPE HUMANISMAURICE LAVILLE RÉSEAU TIRCELHERVE MONCHOIX BD MEDICALMARIE LAURE PALLIER DATAMEDCAREMARC RICHARD HARMONIE MUTUELLEOLIVIER SZYMKOWIAK LYONBIOPOLEFRANCK TARPIN-BERNARD SBTHUBERT VIOT MAELA



TR


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Éléments de discussion

3 types de données à suivre :- Donnée capteurs physiologiques (Température, pression artérielle, glycémie…)- Données biologiques, difficiles à capter en temps réel, besoin d’un traitement d’infos dispo via labo d’analyses- Données cliniques pouvant être recueillies par le patient lui-même (ex douleur)

Passage du Big Data au Smart Data : qualité des données (ex. heure de la mesure…)Obstacle : lorsque le patient quitte l’hôpital, il n’y a plus de réactivité dans le lien avec le professionnel de santéFormer le patient à saisir ses données cliniques est un outil pour le rendre acteur de sa santé. Idée de « Patient partenaire » plutôt que « patient expert »Problème de l’aggrégation des données. Exemple de la société VOLUNTIS : plateforme de relation patient- soignants- assureurs pour traitement anti-cancer

Exemple: Insuffisance rénale = 3 millions patients, 4 milliards € en FranceIl existe des systèmes de dosage de la créatinine plasmatique qui peut se faire dans des centres mais pas chez 3 millions de patients. Le prélèvement peut se faire à domicile par contre. Et idéalement il faut collecter les données biologiques en continu pour meilleure analyse et définition de tendances, c’est peu répandu. Problématique de l’adhérence des patients

La prédiction (4P) repose sur des analyses de tendances. On manque de systèmes pouvant faire des analyses de tendance sur desdonnées collectées sur longues durées et en continu

TR


3



Points de blocage/d’amélioration discutés

Problématique de répartition de la posologie des soins (orthophoniste, kiné etc.) via des outils car le nombre de patients dépasse la capacité de prise en charge par les spécialistes, or on ne délègue pas aux infirmières etc. Pas uniquement pour l’apport de soin, mais aussi pour le recueil de données.Autre aléa : pratique de médecin qui n’applique pas toujours les protocoles et question de l’agrégation des données par les praticiens qui sont réticents à ce qu’on leur impose des prescriptions Aujourd’hui le suivi des maladies chroniques est obligatoire : patient décide ou non de consulter son médecin. Risque de non coordination entre le patient et le médecin Renforcer les professions paramédicales qui sont sous valorisées en France. Capacité du corps médical à explorer les données pour en tirer un bénéfice. Un monitoring systématique éviterait des pertes de données.

Nouveau métier de coordination des soins et sortie de la tarification/approche à l’acte. Aller vers un parcours de soin ou une tarification liée aux résultats et donc à l’état de santé des populations de patients suivis plutôt qu’au nombre d’actes réalisés.Question de la standardisation de ces démarches (qui former ?) Multiplicité et non interopérabilité des systèmes/outils de suivi Démarche de repenser les métiers, de tarifer de nouveaux actes (types de suivis) ou de nouvelles approches L’organisation via le financement : les soignants suivent l’argent

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organisation centrée résultats

VALORISATION ET SUIVI DE L’OBSERVANCE



Enjeu A: COMMENT REPENSER L’ORGANISATION DE LA PRISE EN CHARGE DU PATIENT, ET SON FINANCEMENT

Enjeu B: QUEL VISAGE ? QUELLE APROPRIATION PAR LES PROF DE SANTE DE CES NOUVELLES TEChNO ET DES DONNEES ?

Enjeu C: LA PLACE DE L’HOPITAL DANS LE PARCOURS PATIENT DANS LA CADRE DU RETOUR A DOMICILE

Sécurité des données (mais simplicité d’usage)

ACCEPTATION du partage des données par le patient

Mettre en place un système de retour à domicile

- Ergonomie- Accès- Solutions

TOUR DE CONTRÔLE DU PARCOURS PATIENT

COORDINATEUR DU PARCOURS SANITAIRE ET SOCIAL

DEFINION DE METIERS et action de la télé médecine et télé monitoring

Incitation financière en faveur de l’utilisation & appropriation de ces nouvelles technos

Repenser l’organisation hospitalière pour dégager du temps pour les praticiens et participer à la gestion du pool de patients suivis à domicile

Engagement des PS et patients

interopérabilité

Développement d’outils d’analyse & d’aide à la décision pour le praticien

Harmoniser et rendre interopérable les SI Ex : BDD labo d’analyse et BDD hôpital

Valoriser le recueil de données par les paramédicaux à domicile ou de proximité

3

PS garde la métrise du patient et de la pratique

PRESCRIPTEURS IoT= MEDECIN

PRESCRIPTION par les financeurs

ACULTURER professionnels et patients

Inclure le concept du parcours de soin dans les études médicales : théorie + pratique

Formation des PS etéquipes Med-Paramed au management des parcours

ENRICHISSEMENT des informations de suivi pour le praticien

Multiplier les essais cliniques associant l’ensemble des praticiens sur ces nouveaux outils

Bénéfice patient à démontrer

Faire un retour « humain » vers le patient – intégrer une approche plus « psychologique » -développer des « assistants virtuels » ?

Tarification du parcours et au résultat, et non à l’acte

Démontrer les économies et médico-éco

Conduite du changement sur triptyque ps-patients-aidants

tranquilite d’esprit du ps-> le patient est sous contrôle

gain de temps a demontrer

Rôle du coordinateur de santé à renforcer et à financer

Faire évoluer la culture du partage d’information

Coordonner le suivi de chaque patient (dossier médical personnalisé) en partageant les données entre praticiens

Chaque acteur saisie des donnéesPatient, PS, MG, IDE Contact patient

PRE et POSTFORMATION (continue?)PS aux techno

Sur le suivi à domicile, sortir de la logique de TAA pour aller vers une tarification associé aux résultats en termes de santé d’une pop. suivie

NORMALISER DPI

n° d’identification patient

Evaluation systématique du bénéfice patient

Plateformisation de l’hôpital/ centre technique médical


Co-organisée par &

TR 4 - SYSTEMES NUMERIQUE D’AIDE A LA DECISION MEDICALE : QUELLES TECHNOLOGIES POUR QUELS USAGES

animée par Jean-Christophe Jourdy, CHU Clermont.

TR


4

PRENOM NOM STRUCTURETHOMAS CHARREL VEINSOUNDPHILIPPE CLEUZIAT BIOMÉRIEUX

CHARLY GADUEL LOJELISGRÉGOIRE GERARD HOLI

PIERRE-MARIE GIROD-ROUX SINNOVIAL SASJEAN-CHRISTOPHE JOURDY CHU CLERMONT FERRAND

MATTHIEU LEGOUT SWORDJEAN-FRANÇOIS MENUDET I-CAREDOMINIQUE POUCHOULIN GAMBRO INDUSTRIES

GUILLAUME SANTIAGO ONLYNNOV

SYSTEMES NUMERIQUE D’AIDE A LA DECISION MEDICALE : QUELLES TECHNOLOGIES POUR QUELS USAGES



TR


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L’informatique au service de l’individu

• À l’émergence des outils informatiques, une croyance: Mise en équation de la médecine

• Au fil du temps, systèmes experts et autres algorithmes ont déçus... mis n’ont pas disparu

Un nouveau paradigme

• Les données d’une population pour la prévention individuelle: Le Big Data

• Une nouvelle croyance: les corrélations automatiques à la découverte de nouveaux modèles...

La décision en santé publique

• La gouvernance des hôpitaux, la gouvernance des territoires sont un challenge pour la gestion des ressources médicales

• L’aide à la décision par les outils de pilotage des filières de soins et des budgets


Introduction

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De nouvelles données pour l’équation de la décision

• Up to date : la recherche documentaire en temps réel

• Un nouveau dialogue singulier entre le patient acteur et le monde médical

• Les objets connectés et autres applications...

Enjeu A : disposer d’un cadre d’échanges des données et informations

• Constat : l’aide à la décision médicale demande d’avoir accès à des données et informations sur le patient (de natures très variées)

• Ces données sont souvent éparpillées dans différents systèmes d’informations (voire même absentes des SI), avec un effet « silo »

• L’historisation de ses informations est importante pour suivre l’évolution du patient (particulièrement pour les maladies chroniques et les patients polypathologiques)

• Alors que tout le monde s’accorde sur un intérêt de principe, les initiatives de type DMP n’ont pas connu l’adoption des professionnels de santé


Enjeux

TR


4

Enjeu B: sélectionner et présenter les données pertinentes sous une forme appropriée

• Constat : sans imaginer des algorithmes complexes visant à reproduire le raisonnement médical, accéder à la bonne information au bon moment et sous une forme explicite serait déjà souvent une aide précieuse pour le médecin

• Ceci est d’autant plus important dans des contextes d’urgence ou soins intensifs où la prise de décision doit être rapide et les informations à traiter nombreuses

• Un simple travail sur la présentation des données (plus visuelle) peut parfois déjà se révéler un gain substantiel dans la prise de décision

Enjeu C: accompagner / sécuriser l’adoption des outils

• Constat : les outils numériques peuvent parfois être vu avec une certaine réticence par les professionnels de santé et patients

• Ces outils rencontrent des difficultés d’adoption car ils ont un coût non pris en charge aujourd'hui, un impact sur les pratiques et les organisations en place ainsi que sur l’équilibre des responsabilités

• Il manque des success stories pour prouver à ces acteurs que des systèmes numériques peuvent apporter une aide pertinente et ne sont pas une menace


Enjeux (suite)

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B/ RECENSER DES STANDARDS de COLLECTE & ECHANGE DE DONNEES

A/ CRÉER UN CONSORTIUM INDUSTRIEL POUR IMPOSER UN STANDARD


Enjeu A: disposer d’un cadre d’échanges des données et informations

Enjeu B: sélectionner et présenter les données pertinentes sous une forme appropriée (contexte urgence / soins intensifs)

Enjeu C: accompagner / sécuriser l’adoption des outils

A/ PROMOTION APPEL A PROJET (EUROPE) -> DEFINITION D’UN STANDARD

B/ PRENDRE PART AUX COMISSIONS EUROPEENNES POUT INFLUENCER LES DECISIONS

B/ CRÉER LA NORME (PILOTAGE POUR L’INDUSTRIE) –ISO …DE VALIDATION

B/ DEFINIR DES STANDARD (EU) d’échange entre systèmes d’information

C/ 1-CHOISIR UNE PATHO (DIABETE ?)2-CHOISIR UN INFLUENCEUR3-CHOISIR LE MODE DE FINANCEMENT (financeur étude clinique ?)

A/ DEFINITION DU CONTENUDOSSIER PATIENT ENRICHI DE RAW DATA

C/ S’APPUYER SUR LES ASSOCIATION DE PATIENTS

A/ INVESTIR EN PPP MASSIVEMENT POUR CRÉER DES USAGES D’ECHANGES OUTILS ?

B/ EVALUER PERTINENCE PAR DES MEDECINS

C/ QUI EST L’INFLUENCEUR ?PATIENTS ?ASSUREURS / PAYEURS (CQ)MEDECINS ?COMPS REGLEMENTAIRE ?

C/ RASSURER SUR LA SECURITE DES DONNEES

C/ ENVANGELISER SUR LES POSSIBILITES DES OUTILS NUMERIQUES

4

C/ MONTER UNE PLATEFORME « METHODOLOGIQUE »

A/ « STANDARDS » (EUROPEEN?) CADRE COMMUN -> IMPOSÉ PAR LE LEGISLATEUR (COURAGE POLITIQUE?) LOBBYING… SNITEM?


Co-organisée par &

TR 5 - IMMUNOGENICITE DES BIOMOLECULES THERAPEUTIQUES : QUELS FACTEURS ET COMMENT LA PREDIRE ET L’ANALYSER

animée par Bernard Maillère, CEA Saclay.

TR


5

PRENOM NOM STRUCTUREANA ANTUNES MABDESIGNCHRISTINE BAIN ABL LYON

CLAIRE BRUNET BDSAFIA EZZINE SYNTHELIS

TANGUY FORTIN ANAQUANTSTÉPHANE MADDENS VETBIOBANK

BERNARD MAILLERE CEASARAH MILGRAM NANOBIOSEJULIEN NOURIKYAN ALTRABIO

CHRISTIAN VALENTIN LYONBIOPOLE

IMMUNOGENICITE DES BIOMOLECULES THERAPEUTIQUES :

QUELS FACTEURS ET COMMENT LA PREDIRE ET L’ANALYSER



TR


5

Facteurs?

• Produit

• Patient

• Traitement

Prédiction?

• Produit

in silico

T cell assays

• Patients

Biomarkers

Analyse?

• ADA (bAb, nAb)

• Format

• Technologies

Immunogénicité

• Risque produit

• Risque patient

Acteurs Pharma

biotechCliniciens

Sociétés

service

• Production/QC

• Développement

• Bioanalyse

• Marketing

Recherche

• Production/QC

• Bioanalyse

• Immunomonitoring



Introduction

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L’analyse Risque de l’émergence d’ Antidrug antibody (ADA)Angle Produit baisse activité produit

Angle Patient induction auto-immunité ou symptômes allergiques

Facteurs - Produits : HCP( host-cell proteins) qualité manufacture ; séquence protéique

- Patients : variabilité interindividuelle selon le background ; ex du rituximab qui donne 60% d’immunogénicité dans le lupus erythemateux ….

Mais très peu chez les patients lymphomes. ; une AMM est accordée à un couple Produit/Indication.

- Traitement : dose niveau/fréquence admin / voie d’administration

Prédiction- Produit

o Prédiction in silico : basée sur la prédiction de l interaction HLA/peptide

o Essais chez l’animal sont indispensables mais pas considérés comme prédictifs (cf. HCP)

- Patient

o Stratification : juste une partie des patients vont développer une réponse AI

Analyse- Recherche d’ADA (anti-drug antibodies)

o NAb : neutralise AC thérapeutique

o BAb : fixe les AC thérapeutiques



Introduction

TR


5

Enjeux selon les participants :

- Biotech ; immunogénicité sous l’angle de la qualité du produit ….. en faire un argument marketing (produit moins

immunogène qu’un autre)

Anti PSK9 Pfizer (contrôle cholestérol) => 50% d’immunisation vis-à-vis d’un AC (New Engl. Journal of Medicine) =>

retiré du marché car non compétitif vis-à-vis de la concurrence.

- Pharma : intègre cette évaluation de l’immunogénicité très trop dans le développement d’un AC thérapeutique ou

plus tard si le besoin médical est très élevé

- Cliniciens : certains ne considèrent pas ce problème et change de produit si il n y a plus d efficacité clinique

- Société de service : quelles techno seront demandées par les pharma pour identifier les ADA

- Recherche : chercher à comprendre les mécanismes de l’immunogénicité

30% immunisation chez un AC fully humanized (séquence CDR3 qui n’est plus humaine)

Stratégie de retirer les parties immunogènes d’un AC (anticorps)

Biosimilaire : exclu



TR


5

- ENJEU A - Qualité du produit

Caractérisation du produit vis-à-vis de facteurs immunogènes ; purification du produit

- ENJEU B - Stratification des patients liée à la variabilité de la réponse inter-individuelle ; nécessité de personnaliser le

produit/posologie au patient en façon de sa réactivité. Mieux comprendre les raisons de cette variabilité pour les

réduire.

Etudes bientôt publiées avec 300 AC testés chez les patients PAR et LUPUS traités par immunothérapie ; selon les

futurs répondeurs/non répondeurs il y a des modifications dès la première semaine dans les PBMC…

A faire avant, en cours,

- ENJEU C - Immunogénicité des thérapies cellulaires

Allogéniques . CAR-T cells



Enjeux retenus

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Enjeu A : Qualité de produits- Méthode de production/caractérisation

o Caractérisation de la PI du produit à court terme et enjeu élevé o Impuretés (HCP ; SVF…) moyen terme / potentiel moyeno Evolution des technologies : p. ex ELISA reconnu mais pas forcément idéal. Evolution des technologies (moyen / moyen)

- Efficacité du traitement chez le patiento Potentiel élevé mais long terme

Seuil de la réponse immunologique pour l’impact clinique Base de données pour anticiper l’effet de combinaison de produits

o Evaluation de l’interférence immunogénicité sur l’activité biologique (moyen/moyen)

5



Enjeu B : Stratification patients- Tests standardisés / validés pour partage de données / Base de données- Accès aux cohortes de patients (accès aux catalogues biologiques dans les CRB) pour confronter les données obtenues

chez les individus sains. (moyen terme potentiel élevé) - Taille d’échantillons et valeur statistiques pour la validation de marqueurs au regard de la question clinique (élevé/élevé) - Drug monitoring des patients (long terme / enjeu moyen)- Immunomonitoring des patients (test compagnons) – enjeux élevés / moyen terme- Personnalisation des protocoles cliniques (très long terme et enjeu élevé)

Bilan des actions proposées :

TR


5

Enjeu C : Thérapie cellulaires et immunogénicité- Caractérisation du PI et homogénéité des lots (potentiel élevé / moyen terme)- Impact immunogénicité sur la modification de PK PD- Maîtrise des procédés de production (élevé / court terme)- Milieux synthétiques (court terme / élevé)- Développement de modèles pré-cliniques d’immunogénicité (potentiel élevé/à long terme)- Test prédictif de l’immunogénicité d’un lot cellulaire (cytokine release ) moyen terme, potentiel élevé



Bilan des actions proposées (suite) :

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Base de données/ partage des données

Caractérisation de la cellule(homogénéité cellule) filtre produit

Accès aux cohortes de patients



Enjeu A: qualité du produit

Enjeu B: stratification des patients

Enjeu C: immunogénicité thérapies cellulaires

SPECIFICITE CIBLAGE

Produit = API caractérisation Taille d’échantillons valeur statistique

Caractérisation pour immunomonitoringFiltre patient

Développer Outils/ Modèles d’évaluation préclinique de l’immunogénicité(annuel)(filtre produit)

INTERFERANCE IMMUNOGENICITEACTIVITE BIOLOGIQUE

OFF TARGET EFFECT

Bases de données pour anticiper effet de combinaisons

Expliciter la cible/ question clinique

Maitrise des procédés de production de cellules à usage thérapeutique (SVF, purification)

Drug monitoring PK/PD du produit chez le patient (population et individu)ADMET

Maitrise du process de fabrication + lignées contrôlées

Produit = HCP autre impuretés (SVF)

-Milieux Synthétiques pour les cellules souches-SVF free production cellule évaluation réponse immun(FILTRE PRODUIT)

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Déterminer le seuil de la réponse immunes pertinent pour la réponse clinique (-bénéfique-neutre-antagoniste)

-Personnalisation des protocoles cliniques -Cotraitements(p.ex. MTX)

Qualité produit :- Évaluer- Efficacité méthodes- Désimmunisation- Développer outils technologiques évaluation de l’immunogénicité

EVOLUTION TECHNO VALIDATION REGLEMENTAIRE

Marqueurs précoces pertinents

Pertinence (académie)/ validation (industriel) du marqueur en regard de la question cible clinique

Tests standardisés/ validés pour partage données

Test prédictif d’immunogénicité d’un lot cellulaire (Mixt lymphs, réaction p. ex) réaction inflammatoire / cytokine releaseFiltre patient

Immunomonitoring des patients statut immunitaire du patient (avant traitement)tests compagnons de la réponse T, de la réponse mémoireminiaturisation/ simplification


Co-organisée par &

TR 6 - DIAGNOSTIC POINT OF CARE : QUELLES INNOVATIONS TECHNOLOGIQUES

animée par Christophe Védrine, Bioaster.

TR


PRENOM NOM STRUCTUREERIC ABACHIN SANOFI PASTEUR

FLORENCE AGOSTINO-ETECHETTO LYONBIOPOLEMAI HUONG LILI CHATAIN VETOPHAGEMYRIAM CUBIZOLLES DRT / LETI / DTBS / SBSC / LBAMGUILLAUME DUCLOS TMM SOFTWARECLAUDE-ALEXANDRE GUSTAVE INSTITUT DES AGENTS INFECTIEUX - HCL / CIRI

DAMIEN JEGOUREL MERCK CHIMIE ESTAPORQUENTIN JOSSO BIOMÉRIEUX

FRANÇOIS MONJARET CELLENIONFRANCOIS QUEMENEUR CYTODIAGCHRISTOPHE VEDRINE BIOASTERTHIERRY VERNET INSTITUT DE BIOLOGIE STRUCTURALE

6DIAGNOSTIC POINT OF CARE : QUELLES INNOVATIONS TECHNOLOGIQUES



TR


6

Introduction : Point-of-Care (POC) definition

“Point-of-Care Testing (POCT) is defined as tests designed to be used at or near the site where the patient is located, that do not require permanent dedicated space, and that are performed outside the physical facilities of the clinical laboratories”http://www.cap.org/apps/docs/education/OnlineCourseContent/2012/LAP/Resources/Checklists/POC09252012.pdf

“POC testing is diagnostic testing that will result in a clear and actionable management decision such as when to start treatment or to require a confırmatory test, within the same clinical encounter” (Pai et al. 2015).

Point-of-care testing and near-patient testing: “testing that is performed near or at the site of a patient with the result leading to possible change in the care of the patient” https://www.iso.org/obp/ui/#iso:std:iso:22870:ed-1:v1:en

A point-of-care (POC) test is performed at or near the site where a patient initially encounters the health care system, has a rapid turnaround time (approximately 15 min), and provides actionable information that can lead to a change in patient management. Rapid results reduce the need for multiple patient visits, enable timely treatment, and facilitate the containment of infectious disease outbreaks. POC diagnostics also reduce the reliance on presumptive treatment and thereby facilitate antibiotic stewardship. (Kozel and Burnham-Marusich 2017)

DIAGNOSTIC POINT OF CARE : QUELLES INNOVATIONS TECHNOLOGIQUES

http://www.cap.org/apps/docs/education/OnlineCourseContent/2012/LAP/Resources/Checklists/POC09252012.pdf

https://www.iso.org/obp/ui/#iso:std:iso:22870:ed-1:v1:en

TR



Introduction : types of tests

Antigens testsLateral-flow tests detect a microbial antigen present in a clinical sample through binding to a capture antibody and asecondary antibody conjugated to a visible marker. A positive result is indicated visually by the presence of a colored band.While a number of antigen-based tests are currently utilized as near-patient and POC tests, in general, these tests oftenhave lower sensitivity and specificity than nucleic acid-based tests or more-complex laboratory tests.

NAAT (Nucleic Acid Amplification Tests)Nucleic acid amplification tests (NAATs) can detect RNA or DNA sequences specific to a particular target (which may bepresent in a specific pathogen or antimicrobial resistance determinant). NAATs include PCR (nucleic acid amplification usingthermostable polymerase) or isothermal amplification methods, including transcription-mediated amplification (TMA),strand displacement amplification (SDA), loop-mediated isothermal amplification (LAMP), and helicase-dependentamplification (HDA) (Buchan and Ledeboer 2014). Although NAATs are more sensitive and specific than antigen-based tests,some limitations exist. Performance of NAATs may be impacted by mutations in the RNA or DNA sequences that they aredesigned to detect and may be falsely negative when mutations are present in the primer/probe binding sites.

TR



Introduction : types of testsAntigen tests such as Lateral Flow Assay

TR



Introduction : types of testsNucleic Acid amlplification Test

Nucleic acid sequence-based amplification (NASBA)

Helicase-dependent amplification (HDA)

Loop-mediated isothermal amplification (LAMP)

Li J, Macdonald J. 2015. Advances in isothermal amplification: novel strategies inspired by biological processes. BiosensBioelectron 64:196-211.

TR



Introduction : types of testsNucleic Acid amlplification Test

Li J, Macdonald J. 2015. Advances in isothermal amplification: novel strategies inspired by biological processes. Biosens Bioelectron 64:196-211.

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Introduction

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Sample

Khan RS, Khurshid Z, Yahya Ibrahim Asiri F. 2017. Advancing Point-of-Care (PoC) Testing Using Human Saliva as Liquid Biopsy. Diagnostics (Basel) 7.

TR



Emerging technologies

Khan RS, Khurshid Z, Yahya Ibrahim Asiri F. 2017. Advancing Point-of-Care (PoC) Testing Using Human Saliva as LiquidBiopsy. Diagnostics (Basel) 7.

TR



DATA connectivity

- “all test results be linked to a patient’s EMR if possible or be made accessible at least to the patient’s provider(s) ”

- Results analysis by distant specialized computers ?

TR



Diagnostic sur le terrain au pied du malade

• Besoins en diagnostic sur le terrain au pied du malade : quelles innovations technologiques

- Pré-traitement de l’échantillon

- Multiplexage (vrai ou faux)

- Panels syndromiques

- Sensibilité (amplification du signal)

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• Qualité- Aspects normatifs- Maintenance/ contrôles- Certification

• Intégration de la technologie des POC dans l’environnement- Modification des workflows cliniques- Remboursement, nomenclature- Ergonomie des systèmes : POC à l’hôpital, POC à la maison

• Valeur médicale - Résultat actionnable- Contribution à l’ajustement du traitement

• Opportunités apportées par la miniaturisation - Apport en pédiatrie (faible volume d’échantillon) - Réponse de l’hôte (cellule unique)- Résistance des pathogènes - Monitoring en continu (device implantable)

Eléments discutés lors de la table ronde

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accompagnement, formation

Réduction coûts par adaptation/ ciblage de la prise en chargeApport = baisse €

Accélérer le test

DIAGNOSTIC POINT OF CARE : QUELLES INNOVATIONS TECHNOLOGIQUES

Enjeu A: contraintes de développement : réglementaires, techno …

Enjeu B: identification d’un besoin majeur non couvert

Enjeu C: opportunités ouvertures par les nouvelles technologies

Nouveaux biomarqueurs sur prélèvements simplifiés

1/ autorités de santé• Analyse des couts coûts/

bénéfice médical• Protection de données• Autorisation mise sur le marché à

différents niveau (DM)

Lien temporel de diagnostique/ urgence de la réponse et du traitement à débuter

MultiplexageApproche syndromiquePanels de biomarqueursApport = faciliter la prise en charge

Patient à la maison-Ergonomie : gain de bien être et acceptabilité des soins-Coûts répercutés

Interface paramètre bio avec paramètres :-environnementaux-sociétauxApport = hôpital du futur

Systèmes sans maintenance (temps et coût)Gestion de l’équipement :-commandes /réactifs-personnel-qualification équipement/ qualification personnel

Véto :-clinique-pré-cliniques-Diag pathologies transmissibles mise en confinement très rapide

Néo-nat / pédiatrie/ petits volumes-> besoin miniaturisation

Cliniciens/ biologistes• Conservatisme : KOL,

pédagogie• Performance globale

(techno, administration)

Cellule unique vs population cellulesApport = monitoring du traitement (pathogènes) (CTC)

6

Ajustement thérapeutique limitation effets secondaires dév chaine de valeur, dév pharma accélerer retour maison

Infectiologie :-septicémie (environ 1CFU/10 ml)-Méningite (à peu près 1) virale, bactérienne, sévérité-optimisation du worflow-pneumopathies-Réponse du l’hôte (marqueurs surrogate)

Patient à l’HÔPITAL- Coûts - confiance/ acceptabilité /réticences

vis-à-vis nouvelles techno

Aspects disruptifs-confort des fournisseurs dans l’existant (ne pas se « manger » son propre marché)-lobbying de l’existant = labo, médecins, soignants

Frein du changementSolutionConsortium – open innovationDéfinition d’axes de développement (priorisation court/moyen/long)

Allergie :- Suivi de la réaction du patient et de la présence d’allergènes- Détection allergènes dans aliments

Dispo qui permet diagnostic AVEC orientation traitement (ex : antibioR) différent compagnonApport = limiter échecs thérapeutiques

Marqueurs d’urgence :-Troponine cardio-AVC (cytokine?)-Trauma : typage sanguin

Détection des gènes de résistance aux antibiotiques sans passer par la culture cellulaire gain temps rendu résultat

Assurer le suivi à domicile via DM (logiciel, appareil…) Intégration des données

Il faut de la demande et du débit pour qu’un système soit utilisé

-sample prep/ intégration systèmeVoir l’ensemble du développement du dispositif dans sa globalité-sécurité des informations échangés

Limiter risques propagation pathologiques :-infections nosocomiales-pandémie-épidémie saisonnière disponibilité, TTRimmuno, LFA, NAAT, single cellApport = maitriser épidémiologique

Gestion de méta-données-élaboration de modèles prédictifs-corrélation inter-pathologies (microbiote –cancer – parkinson…)


Co-organisée par &

TR 7 - MODULATION DU MICROBIOTE ET LUTTE CONTRE LES RESISTANCES BACTERIENNES CHEZ L’HOMME ET L’ANIMAL

animée par Jean-Yves Madec, ANSES.

TR


PRENOM NOM STRUCTURESABINE BOURDEAU PATOT VETAGRO SUPHUGHES CONTAMIN CYNBIOSEALAIN COZZONE LYONBIOPOLE

SABINE FAVRE-BONTÉ UMR CNRS 5557 ECOLOGIE MICROBIENNE - LYON 1PHILIPPE LEISSNER BIOASTER

JEAN-YVES MADEC ANSES

VALENTINE PANEL LINKSIUM

PASCAL SIMONETGROUPE DE GÉNOMIQUE MICROBIENNE ENVIRONNEMENTALELAB. AMPÈRE, ECOLE CENTRALE DE LYON, CNRS

PHILIPPE VILLAIN-GUILLOT NOSOPHARM

RÉGIS VILLET BIOASTER

7

MODULATION DU MICROBIOTE

ET LUTTE CONTRE LES RESISTANCES BACTERIENNES CHEZ L’HOMME ET L’ANIMAL



TR


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Microbiote intestinal :

• Ensemble microbien complexe

• 1000 espèces bactériennes

• 10 fois plus de bactéries que de cellules humaines

• Densité faible des entérobactéries / effet barrière des anaérobies

• Chaque jour, 1010 E. coli par habitant sont excrétés dans l’environnement

• Les E. coli d’infections urinaires proviennent du microbiote. Ils peuvent être multi-résistants aux antibiotiques

• A la naissance, notre tube digestif est stérile et en quelques heures, se retrouve colonisé par des milliards de bactéries

• Le microbiote peut être altéré au cours de la vie (prise d’antibiotiques, par exemple)

• Le microbiote intestinal participe à la détermination de la taille des individus. Des souris axéniques prennent moins de poids et demeurent plus petites que celles possédant un microbiote

• Un traitement antibiotique unique perturbe le microbiote , mais il se reconstitue en quelques semaines à l’arrêt du traitement (résilience). En revanche, des traitements chroniques chez les animaux induisent des pertes irréversibles. Les microbiotes de Nord-Américains restent notablement moins diversifiés que ceux des Sud-Américains ou des Africains.



Introduction

TR


7MODULATION DU MICROBIOTE


Antibiotiques responsables de la perte de « l’effet barrière »

Introduction

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Une solution technologique : la transplantation fécale

Introduction

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Aspects réglementaires

Le français Da Volterra reçoit 20 millions pour protéger le microbiote de l'antibiorésistancePar Jean-Yves Paillé La Tribune 22/09/2017, 9:00 DAV132

Impact économique et produit

Introduction

http://www.latribune.fr/journalistes/jean-yves-paille-202

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• Comment évolue la diversité, la composition tout au long de la vie ?

• Quel est l’effet des antibiotiques sur le microbiote ?

• Comment protéger le microbiote ?

• Comment étudier le microbiote ?

• Quels enjeux industriels ? chez l’Homme ? chez l’animal ?

• Quels freins réglementaires ? éthiques ?

• De quelles connaissances manquent-on ?

• …..

Enjeux discutés

TR


7

• Sur le graphe potentiel/durée, les actions identifiées apparaissent dans un ordre logique.

• Il faut d’abord standardiser, normaliser, acquérir les données méthodologiques de référence pour l’étude

du microbiote (court /moyen terme, enjeu A), avant de pouvoir lui donner une application en santé

publique (enjeu B) ou en terme de partenaire thérapeutique (long terme) (enjeu C).

• Dans les 3 enjeux, des partenariats académiques/industriels sont possibles.

• Par échange croisé avec les participants de la table ronde « microbiote cutané », un recoupement de

l’approche sur le microbiote a été confirmé. Il ressort aussi l’utilité de pousser la caractérisation du

microbiote jusqu’à l’aspect fonctionnel (pas uniquement la description des populations bactériennes) car

le microbiote synthétise des métabolites qui interagissent, se compensent ou se potentialisent (renforce

l’enjeu A).



Conclusion

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3Mise en place d’un test diagnostic rapide, fiable, à coût réduit (accessible)Carte d’identité

Cartographier le microbiote dans le tube digestif par des outils nouveaux de prélèvement

Sensibiliser les payeurs (CPAM – Mutuelles …) à l’enjeu que représente le microbiote dans le domaine du diagnostic et du traitement et de la prévention des pathologies

Utilisation/ développement de modèles animaux pour l’étude du microbiote



Enjeu A: comment étudier le microbiote ?

Enjeu B: microbiote, marqueur de l’état de santé des populations

Enjeu C: le microbiote, partenaire/ alternative aux antibiotiques

Développer des méthodes de culture pour enrichir les espèces anaérobies bénéfiques-> enjeu n°3 ?

Microbiote – comparéImportance/pertinence du microbiote en tant que marqueur de santé dans les différentes espèces animales

Standardiser les méthodes de prélèvements, stockage, extraction des selles en amont des analyses

Créer des instances de référence (CNR) pour l’analyse/ caractérisation du microbiote

Dév. Traitement pour restaurer l’équilibre microbiote chez l’animalidentifier

Développement des méthodes d’analyses (Omics) (data analyse) Robustes & standardisées

Optimisation des outils pour identifier de manière exhaustive la diversité (espèces rares) et la part métaboliquement active du microbiote

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Constitution de biobanques

Standardiser/ Démocratiser la transplantation fécale pour différentes pathologie pour lesquelles les traitements antibiotiques ne sont pas/plus efficaces

Identifier des marqueurs de « normalité » dans une population->référence intra-individu vs->référence inter-individu

Transformer les technologies de pointe (WGS) en technologie de routine pour la cliniqueWGS – PCR analyse de données

Epidémiologie 1Constitution de cohortes (individus sains, équilibrés, pathologiques) Banque de données collectant l’environnement, socio-économique, régime alimentaire = Métadonnés

Evaluer l’association d’une dysbiose avec un état pathologique donné -> identification de biomarqueurs

Tester l’hypothèse d’un microbiote prophylactique contrôlé chez l’animal

2Corrélation métadonnées<->Caractérisation taxonomique et fonctionnelle du microbiote

« prévention » des infections animales et humains

Mener études probiotiques et/ou symbiotiques permettant de démontrer l’effet bénéfique alternatif ou complémentaire des antibiotiques santé animale +++


Co-organisée par &

TR 8 - VACCINATION ET ETAT NUTRITIONNEL COMMENT AMELIORER LA REPONSE VACCINALE

animée par Daniel Floret, Université de Lyon.

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PRENOM NOM STRUCTUREFREDERIC BARBALAT RECOVERLAB

NATALIA BOMCHIL BOEHRINGER INGELHEIM ANIMAL HEALTHDANIEL FLORET UNIVERSITÉ DE LYON

ISABELLE FUGIER SANOFIDELPHINE GOGET LYONBIOPOLESANDRINE LENTSCH -GRAF SANOFI PASTEUR

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VACCINATION ET ETAT NUTRITIONNEL COMMENT AMELIORER LA REPONSE VACCINALE



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Etat de l’art - Introduction :

Dans la littérature, il existe un grand nombre d’études reliant la vaccination à des facteurs nutritionnels.La vaccination y est cependant principalement considérée comme un test dynamique d’exploration dufonctionnement du système immunitaire.

Ces études révèlent notamment que les facteurs nutritionnels influencent de manière certaine le fonctionnementdu système immunitaire et donc la réponse immune aux vaccins. Elles mettent ainsi en évidence la nécessité deprendre en considération les facteurs nutritionnels dans le design des études d’immunogénicité réalisées sur lesvaccins.

La signification clinique -en matière de protection- des modifications induites par les facteurs nutritionnels n’estquant à elle ni démontrée, ni explorée, à travers ces études.De même, l’amélioration de la protection par les interventions thérapeutiques, visant à corriger un troublenutritionnel ou à supplémenter les futurs vaccinés avec des produits nutritionnels à effet immunomodulateur, n’yest pas prouvée.Il n’est cependant pas exclu qu’une amélioration de la protection vaccinale puisse être obtenue par desinterventions nutritionnelles mais ceci reste à démontrer.

TR


8


Eléments saillants dégagés lors de la discussion :- Les relations de causalité entre les facteurs nutritionnels et la réponse vaccinale n’est pas établie. Il existe en

effet un gap entre la réponse immune et la réponse vaccinale.→ comment démontrer le lien entre les facteurs nutritionnels et la réponse vaccinale ?

- Comment caractériser l’état nutritionnel→ quels facteurs considérer ?→ quelles populations considérer ? pays industrialisés vs tiers monde ?

- Est-il réellement possible d’améliorer la réponse vaccinale dans nos populations occidentales où l’efficacitévaccinale est déjà très élevée ?

→ Dans ce contexte, le vaccin contre la grippe et le BCG pourraient être les plus propices à une telle approche.Le vaccin contre la grippe semble constituer plus spécifiquement un bon modèle candidat, notamment pour lacible des seniors.→ La question du modèle économique d’une telle approche se pose.

2 enjeux majeurs identifiés :• Enjeu A : Etablir le lien de causalité vers la protection vaccinale• Enjeu B : Définir les facteurs à considérer dans l’état nutritionnel

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= étude d’efficacitéCritère statistique (puissance, taille <-> faisabilité)


Enjeu A: établir le lien de causalité vers la protection

Enjeu B: quels facteurs considérer dans l’état nutritionnel

Disposer de données-> Études :• Cliniques• Épidémiologiques

Définir ce qui est un état nutritionnel standard, et le matifier -par âge-par pays-par ??

Constituer base de données incluant - études publiées- Rapport cliniquesSur liens nutrition <-> vaccin avec analyse critique « experts »

Mettre en place des essais cliniques ayant comme points évaluation la protection en faisant varier les facteurs nutritionnels ou en effectuant une supplémentationCourbe stat = grippe

Choisir le(s) candidats vaccins sur la base de critères à définir (population, pays, âge, efficacité, potentiel de gain d’efficacité, existence de COP)

Dans les pays où l’efficacité vaccinale pose problème, mettre en place des études corrélant les échecs vaccinaux et l’état nutritionnelCourbe stat = rotavirus

Connaissance du Microbiote Comment définir un microbiote mondial (absence de définition)?Croiser les données de partenaires de

secteurs différents (agroalimentaire, pharma, Complément nutrionels…)approche collab

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Modèle clinique vétérinaire? Corrélation vers médecine humainePossibilité de projet collaboratif?Interet étude zoonose?

Conduire études intervention avec protection en read-out sur étude de protection (ex. 1grpe vaccin VS 1 grpe vaccin+ probiotique)

Standardiser les critères nutritionnel taille-poids? IMC ? Autre?

Étude longitudinale permettant d’évaluer les co-facteursdans le temps. Identification des co-facteur principauxNécessité d’une baseline

Aboutir à un protocole destinée à la pratique « de ville » pour la valorisation

Mettre en place étude pour démontrer l'effet d’une intervention nutritionnelle + vaccin sur le poids d’une maladie à l’échelle d’une population (impact épidémio)

Analyser l’impact d’un effet bénéfique d’un alicament sur un vaccin en termes : d’indication, de revendications et de réglementaire

Offre duo :->simultanée->avant->après

Réglementation ?Médicament AMM ou compléments nutritionnels ou aliment santé

connaissance de- IMC- état*sous alimentation*obésité- Déficit/Carence vitamine/oligoéléments

L’obésité ( pour l’IMC) est un enjeu important (de + en +)

Le microbiote : mais au stade d’études fondamentales

Benchmark secteurs voisins

Retour d’expérience

Approche fondamentale :-> séquençage->microbiote et système immunitaire

Définir les grands facteurs qui modifient cet état nutritionnel pour pouvoir proposer une intervention :- Alimentation – maladie – traitement (chimio ? Ab ? …)

Besoin d’outils de mesure pour caractériser l’état nutritionnel :-Type de prélèvements : selles, sang…-Méthodes de mesure

Facteur Temps-> AVANT Prévention terrain-> PENDANT Corrélation association -> APRES Influence réponse vaccinale

Définition de l’état Nutritionnel

Essais clinique

-Les vitamines (A,B,C,E)-Minéraux-Plantes-Microbiote

Cibler ceux sur lesquels on a un levier direct-poids/taille-hausse vitamine ? minéraux ?

Etudes cliniques :Groupe témoin : vaccin seulG test : vaccin seul + subs. à testerG test pop carencée: vaccin seulG test pop carencée: vaccin + subs à tester

TR


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Enjeu A : Etablir le lien de causalité vers la protection vaccinale1. Collecte de données existantes

→ Données publiées et non publiées (études cliniques, épidémiologiques, données propres aux entreprises notamment) avec uneanalyse critique experte.→ Croisement des données de secteurs d’activités différents à travers une approche collaborative (pharmaceutique, complémentsnutritionnels, agroalimentaire nutrition-santé, …).→ Partage de retours d’expérience.

2. Mise en place d’essais cliniques→ visant le facteur protection comme finalité.→ standardiser les facteurs nutritionnels (facteurs à définir ! cf : enjeu B).→ faire varier les facteurs nutritionnels ou en effectuant des supplémentations.→ mettre en parallèle les maladies vétérinaires pour les modèles d’étude.→ passer finalement de l’échelle de l’individu à l’échelle d’une population pour évaluer l’impact épidémiologique

Enjeu B : Définir les facteurs à considérer dans l’état nutritionnel1. Définir l’état nutritionnel

→ Choisir des critères pertinents avec leviers (ICM ?, microbiote ?, Vitamines ?, minéraux ?, …).

2. Définir comment mesurer l’état nutritionnel.→ Approfondir les connaissances notamment autour du microbiote.

3. Définir ce qui modifie l’état nutritionnel ainsi défini.→ études cliniques.

Bilan des actions identifiées :

TR


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Ce sujet constitue un sujet très prospectif et fondamental mais une approche court – moyen terme estenvisageable sur certains vaccins et modèles.

La question du modèle économique et de la valorisation d’une telle approche se pose :→ définition de protocoles destinés à la pratique de vaccination de ville.→ développement d’une offre « duo » vaccin/supplémentation à administration simultanée oudifférée dans le temps (la question réglementaire d’une telle solution est également àconsidérer).

Conclusion


Organisée par

TR 9 - GREFFE DE CELLULES SOUCHES: ENJEUX THERAPEUTIQUES ET BARRIERES TECHNOLOGIQUES

animée par Olivier Detante, CHU Grenoble.

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PRENOM NOM STRUCTUREMARIE-PAULINE AYROLE LYONBIOPOLE

OLIVIER DETANTE CHU GRENOBLE ALPESCAROLINE DURAND BIOPRINTINKPASCALE HAZOT ACS BIOTECHTRISTAN LE CLAINCHE CARROUCELLBERTRAND PAIN U1208 INSERM

PASCALE PASCAL BANQUE DE TISSUS ET CELLULES DES HCLCHRISTOPHE PLACÉ ENS LYON

RENAUD PRUDENT CELLIPSENATHALIE SAULNIER VETBIOBANKPIERRE SAVATIER INSERM

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GREFFE DE CELLULES SOUCHES: ENJEUX THERAPEUTIQUES ET BARRIERES TECHNOLOGIQUES



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Enjeu réglementaire : arriver à caractériser au mieux des effets biologiques causés par la thérapie cellulaire.Problème : caractériser « pharmacologiquement » un effet biologique.Prouver une fonctionnalité in vitro. Niveau réglementaire : autorités plus attentifs à l’aspect innovation qu’à lasolution médicale résultant du traitement. Egalement frilosité de certains pays comme l’Allemagne audéveloppement des thérapies cellulaires notamment au niveau éthique. Japon : leader dans recherchetranslationnelle et thérapie cellulaire : recherche de maitrise du processus, également quand engagementpolitique et économique. Connexion académique/ industrie.Enfin assouplissement réglementaire par test thérapie cellulaire.Loi d’exception : dérogation dans des cas « isolés » de tests.Contournement problème notamment d’ordre éthique par lignées IPS, dont les process de production sontmaintenant bien caractérisés (permet création de banques, format GMP) mais couteux (environ 1 M€ /lignée).

ENJEU A : Biologie et production cellulaireENJEU B : Adaptation de la réglementation pour les MTI, prise en compte des biothérapiesENJEU C : La place des banques IPS : universalité vs personnalisation/individualisation du traitement

Principaux enjeux discutés

Enjeux prioritaires retenus :

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9

Synthèse enjeu A : Biologie et production cellulaire

Court terme :

IPS : clarification réglementaire IPS + dérivés

Ensemble de questions éthiques, accès à la formation des banques, sélection des donneurs, matières premières, qualité du don.

Financement des équipes et infrastructures pour production à grande échelle, question au coût.

Evaluation des impacts économiques de la création de telles banques.

Moyen terme :

IPS : Validation du procédé et du produit.

Question de la propriété intellectuelle.

Long terme :

IPS : Tissu engineering, valable pour les autres types de cellules souches.

Création d’organoïdes.

Renouvellement des banques : les IPS par nature sont immortelles donc pas une grande question à poser.



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9

Synthèse enjeu B : Adaptation de la réglementation pour les MTI, prise en compte des biothérapies

Court terme :

Identification de l’interlocuteur.

Moyen terme :

Classification selon le médicament et selon l’application, assouplissement au cas par cas, modèle japonais.

Création d’annexes « thérapies cellulaires ».

Long terme :

Quel modèle préclinique MTI ? Rationalité scientifique

Synthèse enjeu C : La place des banques IPS et production : universalité vs personnalisation/individualisation du traitement

Court terme :

Recherche fondamentale forte, caractériser action biologique des cellules amplifiées.

Définition méthodologique de culture.

Développement d’une communauté de plateforme pour les données.

Création d’un réseau technologique.

Moyen terme :

Développement de modèles animaux fiables, contrôle qualité, développement de feuille de route.

Valorisation des modèles « gros » animaux et « domestiques » dans les schémas expérimentaux.

Cela passerait par la création de passerelles entre écoles et cliniques vétérinaires .




Co-organisée par &

TR 10 - PLACE POUR LES PRE/PROBIOTIQUES DANS LA LUTTE CONTRE LES MALADIES INFLAMMATOIRS CHRONIQUES ET L’OBESITE

animée par Hubert Vidal, Laboratoire Carmen.

TR


PRENOM NOM STRUCTUREJULIEN ANDRIEU UNIVERSITÉ C. BERNARD LYON 1, LAGEP

MARCEL DE LEEUW GENECREEK SASANESTIS DOUGKAS CENTRE DE RECHERCHE DE L'INSTITUT PAUL BOCUSEMARC FERRARA INRAANGÈLE GUILBOT PILEJEMANON LECOMTE NUTRISENS

JULIE-ANNE NAZARE CENSSÉBASTIEN SERIEYE SODIAAL

HUBERT VIDAL LABORATOIRE CARMEN

10

PLACE POUR LES PRE/PROBIOTIQUES DANS LA LUTTE CONTRE

LES MALADIES INFLAMMATOIRS CHRONIQUES ET L’OBESITE



TR


10PLACE POUR LES PRE/PROBIOTIQUES DANS LA LUTTE CONTRE


Importance de la sphère gastrointestinale, interaction bactéries/hôte qui est importante par la santé. Enjeu :

améliorer la santé via la sphère intestinale. Changement de paradigme action à l’extérieur de l’organisme.

Pendant longtemps peu considéré scientifique mais nous avons montré que non ces dernières années.

Maladies chroniques = marqueurs inflammatoires. Régulation de l’inflammation par l’intestin est très

fonctionnelle.

Il y a toujours une dysbiose du microbiote = baisse de la diversité, baisse de la quantité -> Est-ce qu’on est

capable de restaurer ?

1) Nourrir le microbiote via des substrats = prébiotiques

2) Apporter les bonnes bactéries qui manquent = probiotiques

Quelle est la place que doivent prendre ces stratégies dans la prévention/ traitement de ces pathologies ?

Objectifs = faire remonter aux décideurs les enjeux.

/ ! \ Nous devons être capable de répondre à ces enjeux.

Aspect réglementaire à inclure ? Pas abord lors de la dernière table ronde.

Introduction

TR


10PLACE POUR LES PRE/PROBIOTIQUES DANS LA LUTTE CONTRE


Quelles place les autorités de santé sont prêtes à concéder ?

T -> qu’est-ce qu’on entend ?

Prévention -> comment on est arrivé à la dysbiose ? Rare d’avoir des études où on suit des patients sains jusqu’à l’état malade.

D’un point de vue thérapeutique : revenir à un microbiote sain ou rajouter uniquement la fonction manquante (ex : production du Butyrate)

Apporter un probiotique manquant -> environnement favorable ? Corrélation entre le microbiote et ses fonctions ?

Ce qui est important -> preuve clinique de l’efficacité parfois/souvent on ne trouve pas le mécanisme exact

Est-ce que demain le mécanisme d’action aura son importance. Consommateurs ne sont pas éduqués.

Quelle place pour le post biotique (le métabolite produit) ?

Compliqué de communiquer sans allégation. Il y a surement des allégations dans les prochaines années, effort important de la communauté scientifique.

Pression d’autres pays type Chine où le consommateur a bien intégré le concept de nutrition-santé, pousse le marché européen.

Notion de naturalité.

Le microbiote se modifie à l’état sain mais sous état pathologique les modifications sont plus drastiques.

Si on veut un microbiote sain -> transplantation fécale

Enjeu : compréhension des mécanismes d’action

Qu’est-ce qui nous manque ?

Living lab. : Réservoir de personnes attirées par l’innovation.

Avoir des conso/ patients experts prêt à participer au développement

Spécificité de la région : phase post, pour la compréhension des mécanismes -> créer une approche/filière intégrée industriel/lab. ciblée du microbiome digestif

1) Comment faire pour fédérer les acteurs en vue de l’innovation dans le domaine du microbiome

2) Enjeu technologique

3) Identifier les populations cibles

4) Phénotypage, biomarqueurs créer des panels spécifiques

Renforcer l’information Atelier d’innovation hybride

Discussions des participants

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FormulationEnrobageStabilisation

Faciliter l’intégration des big data/ omics/ cliniques-> bio-informatiques/ médecine personnalisée

Mutualiser des services & supportDécentraliser les actions, les ateliersAtelier innovation hybride

PLACE POUR LES PRE/PROBIOTIQUES DANS LA LUTTE CONTRE


Enjeu A: comment faire pour fédérer les acteurs en vue de l’innovation dans le domaine du microbiome intestinal ?Enjeu B: identifier et suivre les populations cibles ?

Enjeu C: quels enjeux technologiques ?

Identifier les cibles Agro vs pharma Consommateurs

vs patients Fonction de l’âge

(bébés/âgés)

Valorisation écosystèmeÉtude sur l’impact des produits agro-alimentaires fermentés produits en A-R-A; sur la santé spécificité régionale impact du terroir

Renforcer l’information des patients du public, des associations sur l’importance du mircrobiome.Communication …

Faire connaissanceCommuniquerJournée thématique« newsletter »

Créer communauté

Identité

Panel expertsPanel patients

Microbiote individuelAccès à biobanques/Cohortes phénotypéesbiomarqueurs

Financements ciblés projets collaboratifs

Bactéries non-lactiques comme probiotiques

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Identifier les meilleures « matrices » vecteurs de mise à disposition des pré/probiotiques

Consentement du patient en routine


Co-organisée par &

TR 12 – MECANOBIOLOGIE ET CONTRÔLE DE L’ENVIRONNEMENT CELLULAIRE : APPLICATIONS POUR LA CARATERISATION DES TUMEURS

animée par Charlotte Rivière et Jean-Paul Rieu, Institut Lumière Matière,Université Claude Bernard Lyon 1

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PRENOM NOM STRUCTUREKEVIN CARVALHO CYTODIAG/BUSICEDRIC CHAVEROUX CENTRE DE RECHERCHE EN CANCÉROLOGIE DE LYON

ARNAUD CUTIVET CANCEROPOLE CLARATHOMAS DEHOUX ILM

CÉDRIC DURET INSERM/CRCLEMMANUELLE FUGIER GARREL ECRINS THERAPEUTICSTHIERRY GRANJON UNIVERSITÉ LYON 1ROMAIN GRET INOVOTIONMYLÈNE HONORAT SANOFI PASTEUR

ELSA KRESS ANTINEOVÉRONIQUE MAGUER-SATTA CRCL

PASCALE MILANI BIOMECA

ALICE NICOLAS CNRSJEAN-JACQUES PIN DENDRITICSERIC QUEMENEUR TRANSGENEJEAN-PAUL RIEU UNIVERSITÉ LYON ILM

CHARLOTTE RIVIÈRE UNIVERSITÉ LYON ILMKÉVIN ROMANI LYONBIOPOLE

MARINA ROUSSEAU-TSANGARIS CENTRE LEON BERARDGAEL RUNEL BIOMECA

12



MECANOBIOLOGIE ET CONTRÔLE DE L’ENVIRONNEMENT CELLULAIRE: APPLICATIONS POUR LA CARATERISATION DES TUMEURS

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L’étude des propriétés physiques des structures et des assemblages biologiques bénéficie d’un regain d’intérêt ces dernières années, avec l’essor de la mécanobiologie, discipline à l’intersection de la biomécanique, de la biophysique, de la biologie, de l’ingénierie.

La mécanobiologie ouvre un nouveau champ de caractérisation des tissus et des cellules tumoraux en s’intéressant à leurs propriétés mécaniques. D’après la littérature, il est démontré que la rigidité modifie la différenciation cellulaire et que les cellules cancéreuses modifient la rigidité de leur environnement. Ce microenvironnement est un acteur essentiel dans la modulation de la progression tumorale et la réponse aux traitements. Les mécanismes de résistance et de propagation développés par les cellules tumorales nécessitent d’être étudiés en intégrant, non plus uniquement les aspects moléculaires et génétiques, mais également des paramètres physiques, mécaniques et chimiques. Dans cette optique, le développement de systèmes mimant au plus près le microenvironnement tumoral et de technologies d’analyse associées est prépondérant.

Les principaux enjeux à adresser se situent dans : • Une meilleure anticipation de la réponse aux traitements en prenant compte l’environnement 3D et mécanique de la tumeur ; • Le transfert de technologies (micropatterning, microsystèmes, lab-on-a-chip, impression 3D) permettant de mieux contrôler le microenvironnement ; • La mise en place de moyens permettant de quantifier la réponse de la cellule « en temps réel » (vidéo-microscopie, free-lens imaging, mesure d’impédance) ; • La définition de paramètres physiques pour l’analyse phénotypique.

Introduction

TR


Etat de l’art: « naissance » de la mécanobiologie

Butcher, Nature Reviews Cancer 2009

La rigidité modifie la différentiation cellulaire

Engler et al. Cell, 2006

Les cellules cancéreuses modifient la rigidité de leur environnement

12

Modification du phénotype cellulaire avec l’environnement mécanique


Introduction

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12

Alemany 2014

Holle, Adv. Drug Deliv. Rev 2015

Etat de l’art Enjeux

Mieux anticiper la réponse aux traitements in vivo(vers la médecine personnalisée)

• prendre en compte l’environnement 3D ?

“conventional in-vitro systems fail to replicate thephysiological microenvironment in humans”

Wirtz K. et al., Nat. Rev. Cancer 2011, 11, 512–22

• prendre en compte l’environnement mécanique ? (et chimique…)confinement

Recherche fondamentale en oncologie: Mecanotransduction / Epigénétique

Plateformes de criblage de médicaments

Le microenvironnement cellulaire module la progression tumorale et la réponse aux traitements


Introduction

TR


12

Etat de l’art : peu de solutions commerciales

Enjeux :

Choi, Lab on Chip 2015

Biomatériaux-scaffolds-3D printing

• Standardisation/intégration• Parallélisation• Transfert de technologie

Micropatterning Microsystèmes

Systèmes microfluidiques, Laboratoires sur puce

Comment mieux contrôler le microenvironnement ?


Introduction

TR


12

Analyse d’images Mesure électriques (tri, comptage,conductivité)

Zhang 2014, Angewandte communications

Systéme hauts-debits de caractérisation mécanique

Enjeux

• Analyse multiparamètre: quels paramètres?• Mesures en temps réel

Etat de l’art : des biomarqueurs phénotypiques

Traction Force

Microscopy (TFM)

Darling, Di Carlo, Annu Rev. Biomed Eng. 2015

AFM

Comment mesurer la réponse active de la cellule?


Introduction

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Médicine personnalisée

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Enjeux à long-terme commun : raffiner le diagnostic du cancer…et le traitement pour les patients


Introduction

TR


12


Bilan des actions sur l’Enjeu A : les modèles

Quelle origine tissulaire est pertinente (cellules primaires, souches, cellules immunitaires, etc.) ? Dans quelle mesure le microenvironnement doit-il être inclus dans le modèle ? Dans quelle zone du tissu faut-il se placer pour effectuer des mesures (tranche de tumeur) ? Pour répondre à ces questions, il apparaît impératif de développer des modèles de référence illustrant le catalogue de tissus concernés par ces études.

Par ailleurs, plusieurs questions de recherche ont émergé et présentent un intérêt pour répondre à l’objectif principal. Citons en exemple : La comparaison du microenvironnement de tissu sain vs. tissu pathologique ; L’intégration dans ces études de la notion d’hétérogénéité tumorale ; L’évaluation de la complémentarité in vitro/in vivo ; L’identification d’alternatives au modèle murin.

Associé à ces modèles, il doit pouvoir émerger une définition plus précise des biomarqueurs mécaniques de l’environnement tumoral. Un suivi longitudinal dans le temps et dans l’espace s’avère déterminant pour caractériser les tumeurs, tout en pouvant les comparer à d’autres biomarqueurs.

TR


12


Bilan des actions sur l’Enjeu B : les technologies

La mécanobiologie implique aussi la mise à disposition de technologies innovantes encore inexistantes. Afin de les développer, la communauté doit réfléchir au cahier des charges explicitant ses besoins en termes d’analyse (paramètres, précision, type d’échantillons). Ensuite, elle pourra se rapprocher des experts capables de développer ces solutions techniques.

Les défis à relever dans ce domaine résident dans : • La mise au point de sondes mécanosensibles in vivo et non invasives ; • La définition de standards utilisables (étalon) ; • L’automatisation des analyses et la robotisation des systèmes (cout, changement d’échelle) ; • La mise au point d’outils pour la visualisation 3D et le suivi en temps réel.

Dans le champ des biomatériaux, les moyens à disposition sont suffisamment matures pour répondre aux besoins actuels. Toutefois, il réside des limitations en raison de la biocompatibilité avec le système immunitaire et de l’absorption du matériau de molécules dans un contexte de criblage.

TR


12


Bilan des actions sur l’Enjeu C : les données

Les modèles de référence comme les technologies devront néanmoins être établis dans des conditions propices à l’exploitation des données. A ce jour, il existe un problème d’hétérogénéité des données obtenues avec les différentes méthodes de mesure, ce qui limite les possibilités d’intégration. Pour cela, une homogénéisation des pratiques assurant la qualité des données doit être mise en place. Cela ouvrirait des perspectives indéniables dans le champ de la simulation, la modélisation, le développement d’outils informatiques, la convergence de mesures in vitro/in vivo…

Toute une réflexion doit accompagner la récolte et le partage de ces données, notamment en termes de sécurité, propriété, stockage etc… Une manière d’y aboutir serait de s’inspirer de ce qui a été mis en place dans le cadre du profilage moléculaire des tumeurs.

Il apparait également important de pouvoir développer des modèles in silico, pouvant être prédictif et tester les hypothèses afin d’orienter les études expérimentales. Ce domaine doit aussi créer des liens avec la bioinformatique afin de pouvoir extraire les corrélations pertinentes de la masse de données.

TR


12


Bilan de l’Enjeu transversal

A ces enjeux, s’ajoute indéniablement la nécessité d’aborder ce champ d’étude par une approche pluridisciplinaire, en associant des compétences scientifiques en biologie, en physique, en matériaux, en chimie, en ingénierie, en gestion des données. De multiples expertises sont nécessaires pour développer des projets cohérents qui soutiendront la recherche académique et aboutiront à des solutions transférables en clinique et en industrie. Les solutions envisagées doivent s’adapter aux pathologies et aux pratiques de la clinique, demandant de créer plus de liens avec les cliniciens.

Les attentes du secteur du criblage thérapeutique doivent être appréhendées et anticipées. Les communautés et les secteurs d’activité cultivant des sensibilités différentes sur le domaine, la communication entre ces acteurs s’affiche comme un vrai challenge. Néanmoins, la communauté gravitant autour de la mécanobiologie pourra tirer profit des leçons apportées par des démarches équivalentes notamment en génomique.

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Mesures longitudinales (spatio-temporelle)

ComplémentaritéIn vivo/ in vitro

ENJEU TRANSVERSAL – Consortium: Mise en réseau des compétences interdisciplinaires

Biomarqueurs de l’environnement mécaniqueEt comparaison biomarqueurs existants

ENJEU A: MODELES

Standardisation/robustesse Utilisation routine

Sondes mécaniquesin vivo (non invasives)

ENJEU B: TECHNOLOGIES

Modèle in silico prédictifCroiser des mesures et tester des hypothèses

Construire des référentiels (collecte de données)

EthiquePartage des donnéesAccès aux données existantes

(création biobanques)

S’inspirer d’autres domaines (retour expérience)

Hétérogéneitétumorale

Besoin d’instrumentation ad-hoc

ENJEU C: DONNEES

Comparaison pathologique vs tumoral

Robotisation

Définir résolution temporelle et spatiale nécessaire?

Quel type de modèle (cellule/tissu, organe sur puce/tranches)Accès biobanques


Co-organised by &

TR 14 – NANOPARTICULE USE IN TARGETED THERAPIES : INNOVATION AND ADDED VALUE

moderated by Anna Roig, ICMAB-CSIC, Barcelona.

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BELEN ALBELA ECOLE NORMALE SUPÉRIEURE DE LYON

GABRIEL BAVEREL METABOLYSFRANCK CHUZEL LIFESCIENTIS BIOTECHNOLOGIESDELPHINE DASSONVILLE ENS LYONALAIN GELOEN U1060 CARMEN

GIOVANNA LOLLO UNIVERSITÉ LYON 1BERNARD MANDRAND ADJUVATIS

CLAIRE MONGE CNRS - IBCPFABRICE NAVARRO CEA TECH DTBSMARION PASTOR ECRINS THERAPEUTICSCHARLOTTE PRIMARD ADJUVATISANNA ROIG MATERIALS INSTITUTE OF BARCELONA ICMAB-CSIC

EMILIE ROMÉO LYONBIOPOLEVALÉRIE ROUX-JALLET EVEON

CLAIRE UNTEREINER PX'THERAPEUTICS

14NANOPARTICULE USE IN TARGETED THERAPIES : INNOVATION AND ADDED VALUE



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Why bother to encapsulate drugs inside nanoparticles/nanocarriers

Expected benefits

o Reduced toxic systemic effects (highly relevant in cancer treatments)

o Possibility to release payload on demand. Several stimuli can be used: pH, enzymatic processes, light, heat, magnetic fields, degrading carriers

o Possibility to co-deliver several drugs

o Improve therapeutic index TI=TD50/ED50 [TD (toxic dose), ED (effective dose)]

o Increase bioavailability of hydrophobic drugs

o Alteration of pharmacokinetics profile of the drugs

o Possibility to couple therapy with diagnosis

o Possibility to target the drug at specific sites

Introduction

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Inorganic particle

300 nm

Angew. Chem. Int. Ed. 2014, 53, 12320 – 12364

Almost endless library of nanoparticles/nanocarriersIntroduction

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nanoparticles /biointeractions

in the human body

A full panoply of processes

Trends in Biotechnology 32, 9, Pag 448-455 (2014)

Introduction

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Nature Reviews Cancer 17, 20–37 (2017)

Introduction

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Ideal nanoparticle/nanocarriero Biocompatible

o High drug loading

o Long circulation time

o Releasing programmability/Stimuli responsiveness

o Diagnosis features

o Effective body clearance

o Effective targeting capability

Hurdles/challenges at: • designing/synthesis • industrial scaling up• regulation • commercialization stages

Anti-cancer therapies main field of research for target nanoparticle but NOT the only one

Introduction

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Issues to be addressed at nanoparticles besides targeting/what can go wrong

o Instability/interactions with biomolecules/transformations during blood circulation

o Effective clearance at the right time (not too soon/not too late)

o Limited accumulation in tumors or specific tissue

o Inadequate uptake by cells

o Need of realistic in-vitro or in-vivo animal systems

o Comprehensive understanding of nanoparticles response in biological systems at cell, tissue organ and body level

Introduction

TR



• Targeting ligands can augment the retention and uptake of NP by cancer cells but only after NP have extra-vasated from vasculature.

• Accumulation of NP in tumors is dominated the EPR (enhanced permeability and retention) passive process. EPR is time dependent and requires long circulation time of the NP. The efficiency of long blood circulation is largely determined by the physico-chemical properties of the NP (i.e., 10-200 nm).

• Targeting can be valuable in treating small metastasis (<100 mm3) with poor vacularization.

• EPR is not observed in gastric and pancreatic cancers.

• In other cases, tumor core may not be well-perfused.

• Target therapies are paving the way for personalized treatments based on the genetic profile of their tumors.

• But each new functionality added elevates the NP complexity (i.e multi-step synthesis), cost and generally implies more complex regulatory

Cost versus benefit of adding targeting capabilities

SCIENCE VOL 338 16 NOVEMBER 2012Active targeting towards a magic bullet?

Introduction

TR



Some possible reasons of why few nanoparticles target formulations have reach clinical trials?

NATURE REVIEWS | DRUG DISCOVERY VOLUME 14 | APRIL 2015 | 239

Paradoxically, as this field has matured, the notion of targeting has been minimized to the concept ofincreasing the affinity of a nanoparticle for its target.

Mixed results for ligand–receptor targeting of nanoparticles.• Growing evidence indicating that targeting ligands can have a negative influence on passive targeting

by reducing circulation times.• Specificity of a targeting ligand may not be retained after the conjugation to a nanoparticle surface.• Even if a highly specific targeted nanoparticle can be achieved, there is no guarantee that a unique

receptor will be substantially expressed solely on the cell population of interest.

Some authors argue that it is also essential to broaden the focus of nanoparticle delivery beyond thecurrent emphasis on active targeting by intravenous delivery.

Introduction

TR



A holistic approach to target diseases with nanoparticles ?


Key factors influencing nanoparticle targeting:

Anatomical route of delivery, Different anatomical routes of delivery will affect particle biodistribution providing an initial level of targeting.

Molecular aspects Molecular modifications, either in the form of chemically conjugated targeting ligands and/or proteins adsorbed from the local environment have the capacity to modulate the nature of cellular interactions

Temporal aspects. The choice of when to treat a disease (biological timing) combined with engineering nanoparticles to have defined drug release profiles (nanoparticle timing) provide an additional mechanism for targeting.

A holistic view of targeting covers all aspects of delivery. This integrated view may also shift the focus away fromthe development of complex nanoparticle formulations — which are likely to be difficult to scale up for commercialavailability — and towards simple, judiciously constructed solutions that are more likely to find clinical success.

Introduction

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Final Recommendations


• To begin by selecting a particular disease and then sampling relevant drug deliveryplatforms to identify the best method for treating that pathology.

• Whether by inhibiting the biological activity of a targeting ligand or by providing alternative, unintended routes of cellular uptake, proteins that are adsorbed from either the circulation or the local tissue environment can interfere with active targeting.

• Density of targeting ligands on NPs surface need to be tuned to optimize the balance between penetration depth and binding affinity

• Active vascular targeting: targeting and killing endothelial cells of turmoil vessels the tumor oxygen and nutrients supplied can be cut off.

• Need of more efficient and cheap nanoparticle-antibody coupling strategies

Introduction

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Study of nanoparticles need to :- Identify the constraints of each administration route- Better understand elimination routes of nanoparticles- Address toxicity on short term- Impossible to create universal assays- Include clinicians in the development and get their feedback

Targeting need to see:- Cross biological cells- Specific cells- Specific target – desensitization allergies

For all topics: - lot of vectors- need to evaluate each in the same way - standard protocols- Screening- Importance size/shape

To consider: - Development of a European platform to create for toxicity & experiments & characterization of nanoparticles- Focus on what works – inventory of existing vectors

Conclusion

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To Develop particles to carry Bacteria through the stomach & Deliver in the Intestine

To better understand the elimination of nanocarriers

To allow desensitization for allergies at loco loading

NANOPARTICULE USE IN TARGETED THERAPIES : INNOVATION AND ADDED VALUE

Stake A: Targeting : identify opportunities

Satke B: Toxicity : carrier considerations

Stake C: Routes of administration optimal carrier design

To Develop Both nanocarriers& Device to Manage size & volume Delivered for Pulmonary & Dermal uses

INVENTORY OF EXISTING VECTORS : Type of targeted cells Administration route Application(treatment, diagnostic…)

To develop tools/assays to address shape-related toxicity & physical characterization

IDENTIFY CONSTRAINTSFeel constraints for each :- Route of administration- Target- Composition of NPs- Stability

STUDY BIODISTRIBUTION ACCUMULATION* IV ->liver, solid tumors*ORAL->intestines* TOPICAL->skin*INTRANASAL/ SUBLINGUALvaccines lymphomas To cross biological barriers

To Design particles for each layers of the skin

CREATION OF A STUDY METHODOLOGY protocol-consensus consortium of big labs

To built an easy route of administration for personalized treatment at home

To create databases to link in silico/ in vivo: in vitro/ human data results for the past preclinical/ clinical trials for each target/ application

No recommendation from regulatory agenciesLong term accumulation ? STANDARD PROCESSES

IDENTIFICATION OF IDEAL CHAINVector admin route target

API

FOCUS ON WHAT WORKS

To target specific cells (ex subset of immune cells to increase vaccine efficiency)

To Design specific nanoparticles to avoid Translocation (Dermal Application)

14


Organisée par

TR 15 – QUEL AVENIR POUR LE DEEP LEARNING EN IMAGERIE MEDICALE

animée par Carole Lartizien, Creatis.

TR


PRENOM NOM STRUCTUREETIENNE BENDJEBBAR INSTITUT CARNOT CALYM

BRUNO BOUYSSOUNOUSE INOVOTIONPHILIPPE DELACHARTRE CREATISALEXANDRE LANGENIEUX PIXYLCAROLE LARTIZIEN CREATISGUILLAUME PERRIN BIOMÉRIEUX

SIMON PICO LYONBIOPOLEMICHAËL SDIKA CREATIS - CNRS

PIERRE SEROUL NEWTONE TECHNOLOGIESMAGALIE VIALLON CREATIS/CHU DE SAINT ETIENNEBRUNO VIRIEUX FEALINX

15QUEL AVENIR POUR LE DEEP LEARNING EN IMAGERIE MEDICALE



TR



Il existe 2 types d’apprentissage statistique :- L’apprentissage supervisé : opère à partir d’observations dont la classe (eg ‘voiture’, ‘camion’) est connue- L’ apprentissage non supervisé : opère à partir d’observations dont la classe n’est pas connue a priori

L’apprentissage statistique a pour objectif de modéliser des phénomènes à partir d’une série d’observations pour pouvoir réaliser des prédictions

Introduction

TR



En imagerie médicale, les méthodes par apprentissage statistique sont développées pour : - Segmenter de manière automatique des organes ou des structures d’intérêt dans les images- Détecter des anomalies dans les images- Prédire la progression d’une pathologie ou la réponse au traitement..- Fabriquer des images des synthèse de différentes méthodes d’imagerie- Classer des examens ou rechercher des cas similaires (fouille de données)- ….

Les méthodes ‘classiques’ d’apprentissage comportent 2 phases distinctes: une phase d’extraction de descripteurs des images et une phase de construction du modèle de classification. Le type de descripteurs, ou modèle de représentation des données, est défini a priori par l’utilisateur. On parle d’extraction ‘manuelle’ des descripteurs.

Introduction

TR



Le deep learning ou apprentissage profond comprend un ensemble de méthodes qui permettent d’apprendre le modèle de représentation des données à partir des exemples d’apprentissage. Le principe est de juxtaposer différentes couches (layer) réalisant chacune un traitement non linéaire des données d’entrée et prenant en entrée la sortie de la précédente. Cette architecture permet d’apprendre plusieurs niveaux de détails et d’abstraction des données

(Re) Naissance du Deep learning en 2010‒ Les fondements méthodologiques de l’apprentissage profond datent des années 1990. Les premières applications

concernent la reconnaissance automatiques de chiffres manuscrits‒ 2 évolutions majeures depuis 2010

‒ La constitution de bases d’images naturelles de très grande dimension e. g. La base de données ImageNet [Fei-Fei et al. 2012] 1.2 millions d’échantillons représentatifs de 1000 catégories d’objets

‒ L’arrivée des processeurs graphiques – cartes GPU (graphical processing units) capables de traiter ~ 1 trillion (1018) operations/sec

Introduction

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Introduction

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Introduction

TR



Discussion

Il y a une « opposition » ou du moins une distinction forte entre les notions de biomarqueurs et celle de machine learning / deep learningEn imagerie médicale, à ce jour la terminologie « deep learning » est galvaudée, étant donné que les réseaux ont souvent un faible nombre de couches et ne sont pas « profond » (cf. Havaei et al. Media 2017 où il n’y en a que 3)

Un facteur limitant est la nécessité de bases importantes de données médicales annotées qui à ce jour n’existent pas.Il existe cependant des initiatives pour pallier :- Structuration de BDD via challenges- Active learning : aller chercher des images pertinentes à annoter afin de constituer des bases.

On fait donc face à un « paradoxe » : - Soit on utilise les méthodes génériques de deep learning (DL) pour l’imagerie médicale, alors il faut développer et

structurer des bases importantes de données médicales annotées- Soit on développe de nouveaux algorithmes adaptés aux spécificités des données médicales (Deep Learning

adapté, Semi-supervisé…)

Un dernier point concerne le business model associé à la commercialisation des données selon leur catégorie (données cliniques VS données patients) et des logiciels

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CRITICITÉ de l’expertise médicale PAR DOMAINES

ACHAT vs LocationVs NON-PARTAGE

QUEL AVENIR POUR LE DEEP LEARNING EN IMAGERIE MEDICALE

Enjeu A: propriété, accès, commercialisation données

Enjeu B: enjeu techno sur le deep learning

Enjeu C: adaptation, spécificité du deep learning au médical

Cartographier - Les bases / Projets- Les Méthodes de

« Dons de donneurs »

Préserver l’open-source et s’assurer d’un licensingcompatible avec le domaine industriel –licensing des plateformes open source

Consentement du patient en routine

Critères d’étiquetage

Mesure de l’erreur Incertitude sur la prédiction

Structuration des bases de données :Quel modèle ?

Comités de normalisation composés de représentations :- Industriels (gros indus,

PME/startups)- Associations d’utilisation finaux- Représentants de l’état

Cadre européen pour les guidelines TECHNIQUES

ISO? Infrastructure globale (neutre)

Outils pour « standardiser » l’annotation

CommercialisationVs

Partage/ mise à disposition vers instances internationales

Complexité de la biologie offre beaucoup plus d’avenues utiles d’exploration que les autres domaines non-médicaux

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Vie du patient en jeu Difficulté d’adoption par le praticien car « perte de contrôle » (pour les systèmes diagnostiques)

Lien Business Model avec enjeux technologiques

Données hétérogènes

Bases de données de petite dimension- semi supervision- Comment injecter de l’apriori

Créer les structures Européennes capables de négocier d’égal à égal avec américains sur utilisation des données et des outils puis industries du diag du futur

Active Learning pour faciliter l’annotation

Aide à l’annotation des données trop chronophage et couteux

Explication de l’output du réseau (comprendre et expliquer les erreurs)

Pré-entrainement Transfert Learning

Augmentation de données spécifiques

Segmentation des données de santé :-Patient -Bien-être ?-Participant


Co-organisée par &

TR 17 – DISPOSITIFS MEDICAUX INVASIFS (STENTS, PROTHESES, CATHETERS) :VERS L’INTELLIGENCE ET LA FONCTIONNALISATION

animée par Yves Morel, Medtronic.

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YVES BAYON MEDTRONIC - SOFRADIM PRODUCTIONJEAN-MARC DINTEN CEA-GRENOBLE/LETITAREK FATHALLAH CARROUCELLCLAIRE GAILLARD UNIVERSITÉ CLAUDE BERNARD LYON 1JACQUES GOUTALIER JACQUES GOUTALIER CONSULTANTS

ALEXANDRE GUERRY BIOXISDANIEL HARTMANN NOVOTEC

JÉRÔME JOSSE HOSPICES CIVILS DE LYON - INSERM

EMMANUELLE LAURENCEAUINSTITUT DES NANOTECHNOLOGIES DE LYON -ECOLE CENTRALE DE LYON

YOUSEF MAALI HOSPICES CIVILS DE LYON - CIRIVIRGINIE MIALANE MDP-MAXON MOTOR FRANCE

YVES MOREL MEDTRONICCHRISTIAN PAZOS ESRF - THE EUROPEAN SYNCHROTRONCATHERINE PICART INGP / LMGP

FRÉDÉRIQUE SOUQ LINKSIUM

NICOLAS VERON PLASTIBELL PHARMA

HUGO VEYSSEYRE LYONBIOPOLESÉVERINE VIGNOUD CEA-LETI

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DISPOSITIFS MEDICAUX INVASIFS (STENTS, PROTHESES, CATHETERS) :

VERS L’INTELLIGENCE ET LA FONCTIONNALISATION

TR


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L’état de l’art s’intéresse à développer 2 points plus particulièrement : les dispositifstranscathéters et l’angioplastie.

1/ Angioplastie – 20 ans – thérapie très mature - environ 15 industriels sur le marché françaisCoronographe – 40 ansCoating bioactif depuis 15 ans

90% des stents implantés en France (300 000 / an) sont bioactifs. Les autres catégories de stentsétant : stent nu, stent actif à polymère biodégradable, stent actif biodégradable.Dispositif biorésorbable – rappel de ce type de dispositif car pas d’amélioration clinique.Problématique de fatigue.

Exemple du dispositif en développement chez Medtronic contenant 3 couches et des cavitéspermettant la libération du principe actif. L’utilisation du tantalum permettant d’assurer lavisibilité en peropératoire (radioopacity).

Introduction

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2/ TranscathéterTAVI (Transcatheter Aortic Valve Implantation)Pour les opérations du cœur (aorte, valves…) une évolution majeure a eu lieu en 2007 avec la possibilité d’opérer lespatients dits « inopérables ». En effet le passage par la fémorale plutôt que d’ouvrir au niveau thoraco-cardiaque, a permisde diminuer les risques liés à une telle opération. Cela a toutefois impliqué des développements technologiquesmajeurs comme la diminution importante du diamètre du cathéter et l’évolution de la composition des feuillets du stent. Legain de temps de cette pratique permet aujourd’hui de poser 5 valves en 1 matinée !Outre l’évolution de la voie d’abord et de la technologie du stent, la technique de pose a également évolué puisqu’il estpossible de « recapturer » une valve avant de la larguer définitivement.• Evolution de l’approche d’implantation (différentes artères).• Diamètre du cathéter : a fortement diminué. 14 French au lieu de 25 en 2004.• Endoprothèse recapturable : ajuster le positionnement avant implantation.• Dernières générations : traitement anti-calcification (appelé AOA) – à base de péricarde porcin (il n’y a plus de bovin

depuis 2004).Recul clinique de 25 ans sur des cohortes significatives.

Futur :• Traitement de la valve mitrale. A l’inverse de la valve aortique qui bouge en 2D, la mitrale bouge en 3D.• Implantation faite en 15 min, à cœur restant battant.• Peut aussi se faire sous hypnose (est en train de se développer).• En France, 8000 TAVI/an versus 11 000 valves chirurgicales.

Introduction

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• Adapter les anatomies complexes (bifurcation, calcification, malformation, lifetime mgt)• Nothing leave behind (bioabsorbable, biogénèse)• Optimisation du soin (gestion des accès, diagnostic, simulation)

• Avoir des matériaux résorbables au moins 6 mois – et permettant de laisser en place un tissu (fibreuse)• Coronaires : Stents montés sur ballon – donc non auto-expansible• Sur les autres : stents expansibles• Les qualités d’un stent : franchissement, tenue

• ENJEU A : Choix des biomatériaux pour la conception de dispositifs médicaux implantablesbiorésorbables.

• ENJEU B : Optimisation du suivi de la pose d’implants : prévention des complications.• ENJEU C : Optimisation du soin : diagnostic et prise en charge du patient

Enjeux proposés en introduction

Discussion sur les enjeux

Enjeux prioritaires retenus

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Enjeu A: choix des biomatériaux pour la conception du DM : biorésorbables

Enjeu B: optimisation du suivi de la pose d’implants : prévention des complications

Enjeu C: optimisation du soin : diagnostique et prise en charge du patient

Intégrer et suivre l’évolution des marqueurs dans lu durée de vie de l’implant

-Education du patient (SNS)->Contrôle observance du traitement->Coaching des patients->Patient expert/ université de patients

Stratifier les patients au niveau de leur données historiques permettant la corrélation entre profil de patients

Intégrer des marqueurs pour traçabilité

favoriser la régénération de l’organe lésé ingénierie tissulaire in vivo avec impression 3D Bio

Modéliser le geste chirurgical (fonction de chaque patient) simulation informatique impression 3D

Intégrer les différents domaines :- Matériaux- Drug- Cellulaire- Electronic device

Développer des matériaux composites (partie permanente et résorbable)

Améliorer la cinétique et la qualité du tissu régénéré (principe bioactif ciblant les cellules)

Intégrer le monitoring du bon fonctionnement de l’implant- paramètres biologiques- paramètre physiquesIn situ et en temps réel

Intégrer système de diagnostique et d’analyse au moment de la pose (sur l’outil)Faire un monitoring non invasif & continu en couplant différentes techniques en « instantané »

Définir le cahier des charges (environnement, durée contraintes mécaniques, …)

Tenue chimique et stabilité du DM vis-à-vis du principe actif

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Aller vers harmonisation, standardisation des traitements et des marqueurs des traitements

Optimiser le couple imagerie matériaux- Fonctionnaliser- Adapter imagerie existante

Intégrer molécule activable par la présence d’inflammations ou d’infections en utilisant par ex des nanoparticules

Prévenir avec des antibiotiques libres sous une décharge/ un stress

OPTIMISER les propriétés biomécaniques

Rendre la chirurgie mini-invasiveminiaturisation des DM formation des chirurgiens assemblage in situ du DM

prise en charge multidisciplinaire médecin, infirmière, prothésiste

Non classéResorbabilité

VSOne shot traitement

Formation du niveau chirurgical mais pas seulementTout le suivi post opératoire doit être sujet à formation

Modéliser le profil patient (améliorer le diagnostic) recherche de biomarqueurs analyse de données


Organisée par

TR 18 – IMPRESSION 3D : IMPACT SUR LE PROTOTYPAGE, LA PETITE SERIE ET LA PERSONNALISATION DES DM

animée par Christophe Marquette, 3DFab.

TR


PRENOM NOM STRUCTUREMARIE BUFFIER 3-D MATRIX EUROPE SAS

DAMIEN DJIAN ELKEM SILICONES FRANCEJULIEN KOEHLER HOSPICES CIVILS DE LYONJIE LIU INGP / LMGPCHRISTOPHE MARQUETTE 3DFABCLÉMENT MILET CTIBIOTECH

AURELIE PAGNON NOVOTECSTÉPHANIE PELÈGE LYONBIOPOLE

ROBIN POIROT CERMAV - CNRSSOPHIE SUET BOEHRINGER INGELHEIM ANIMAL HEALTHCLAUDE VAUCHIER CEA-LETI

18

IMPRESSION 3D : IMPACT SUR LE PROTOTYPAGE, LA PETITE SERIE ET LA PERSONNALISATION DES DM



TR


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Imprimable implantable existant: céramique; titane; PEEK; (PLA); silicone; PCLImprimable pour DM IVD: quasi-totalité des polymères imprimablesCas particulier de la bio-impression: matrices et procédés dictés par la survie cellulaire

Personnalisation:• Réglementaire• Quels domaines? Surtout implants? Médicaments?• Pathologies orphelines• …

Petite série:• Nécessite déjà un cadre réglementaire• Doit être fonctionnel / caractéristiques mécaniques• Nécessite un cadre industriel• Pourquoi petite série: car les moyens techniques classiques sont trop chers pour être valable?

Innovation:• Faire ce qui ne peut être fait avec les moyens classiques?• Nouvelles fonctions• Faire in situ sans les moyens classiques• Matériaux pour la 3D

Prototypage:• Pas forcément fonctionnel• Validation de concepts/matières• Faire ce que l'on ne peut pas faire avec les moyens classiques?• Multi-composants

Introduction

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- Les limites de la résolution -> impact sur la réactivité des tissus implantés

- Qualité/rigidité

- Phase de faisabilité microfluidique

- Variété de matériaux -> relation fonctionnalité

- Silicones : grande variabilité de consistance. Qu’apporte les silicones au médical ? Identifier les besoins et les marchés ; silicone

adapté à l’impression 3D et à l’utilisateur final ?

- Bio-impression : développement de modèle cosméto, cancéro in vivo, trouver la bio-encre la plus adaptée

- Quel est l’impact de la résolution sur la biologie des tissus ? qu’est-ce que cela va apporter aux modèles déjà existants ?

- Besoin équipe multidisciplinaire matériaux/impression 3D/biologie

- Utilisation du prototypage pour futur développement : peut servir en interne à fédérer sur de nouveaux projets

- Enjeu réglementaire de la bio-impression et de la médecine personnalisée

- Internalisation de l’expertise 3D ou sous-traitance ? mise à disposition des experts, plateformes, annuaire entreprises

- Enjeu connaissance/mise à disposition des matériaux

- Processus d’industrialisation/enjeu volume de production -> amélioration de l’équipement

- Personnalisation : enjeu des coûts très élevés car usage unique -> haute valeur ajoutée

- Question du remboursement où le bénéfice pour le patient doit être démontré par étude clinique -> difficile (voir impossible) à

démontrer sur population réduite

- Personnalisation : amélioration/exception du cadre réglementaire ?

Enjeux discutés

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Identification et accès à des infrastructures de test in vivo


Enjeu A: spécificité/ technicité des matériaux

Enjeu B: faire ou faire faire ?

Enjeu C: validation clinique des procédés ou des matières

« CIC – IT »Matériaux implantable

Emergence de société de service pour le prototype DM (petites séries)

STRUCTURE ad hoc de production dans établissement de santé

Développer un outil de bioéquivalence lien impression 3D et modèle standard

Formation (via plateforme)

Dissémination de l’outil dans les labos

FinancementsEquipements

Stratégie d’entreprise vs

Réglementaire

Structuration/ réseauCommunauté communeClinique/ matériaux/ privémoyen

Base d’information

Développement de plans d’expérience statistiques avec un nombre d’essai réduit

18

GAIN REACTIVITÉ

Open Innovation

Mise en place d’un réseau d’expertises

Plateforme multi-compétences

Meilleure connaissance du marché pour développer des matériaux adaptés

Prendre en compte en amont l’aspect clinique

Centralisation des données existantes

Mutualiser les données de validation

Lien Matériaux <-> imprimante <-> appli

Accompagnement par clinique (HCL et autres)-> cahier des charges plus précis pour un meilleur développement

Normaliser les outils et les matériaux

Plateforme d’essai avec accès à différentes technologie (imprimantes, matériaux, expert …)

18 MOIS 4/5 ANS 10 ANS ET +


Organisée par

TR 19 – NOUVELLES TECHNOLOGIES DE CRIBLAGE POUR IDENTIFIER DES HITS/LEADS DANS LES BANQUES DE MOLECULES

animée par Isabelle Krimm, Institut des Sciences Analytiques.

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PRENOM NOM STRUCTURECAROLINE BARETTE UNITÉ 1038 CEA-INSERM-UGA

BENOIT BESTGEN ECRINS THERAPEUTICSALAN DIOT HOSPICES CIVILS DE LYON - INSERMJULIE EDWARDS BOEHRINGER INGELHEIMISABELLE KRIMM INSTITUT DES SCIENCES ANALYTIQUES ISAJUSTINE MERLIN LYONBIOPOLE

CAMILLE MIGDALUMR5129, LABORATOIRE DES TECHNOLOGIES DE LA MICROÉLECTRONIQUE

EMELINE MOLLARET INSTITUT CARNOT CALYM

DIDIER ROCHE EDELRISXAVIER ROUSSET INOVOTION

BRUNO TILLIER SYNTHELISSANDRINE VADON-LE GOFF LBTI - UMR5305

19

NOUVELLES TECHNOLOGIES DE CRIBLAGE

POUR IDENTIFIER DES HITS/LEADS DANS LES BANQUES DE MOLECULES



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Criblage phénotypique cellule ou organisme entier / sur protéine cible (purifiée) souvent opposés- Biophysique- Mise en jeu d’une voie bio- Test d’activité

Haut débit = 1 Million composés+ Restreints « pilot screen »

Développement des molécules quand cible thérapeutique identifiée favoriser le test d’activitéPermet de faciliter les études SAR & toxicologiquesMais seulement 453 cibles (pour 20 000 gènes)

Criblage phénotypique historiquement : cible inconnue pour une pathologie ou cible alternative pour une pathologie2011 publi conclusion positive pour criblage phénotypique (drugs 2008-2011) mais 2014 étude inverse (drugs 2009-2013).

Criblage phénotypique difficile car beaucoup de choix à faire.Quel type de cellules / orga.- Choix de l’effet- Choix du read-outPrendre confiance dans le couple phénotype / composé plutôt que se jeter tout de suite sur l’identification de la cible protéique

Introduction

TR


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Validation de cibles

chémoprotéomique : sondes chimiques pour pécher les protéines qui ont de l’affinité pour cette sonde

fragment based drug design

- Sur chimiothèques 1000-2000 composés efficaces en termes d’espace chimique

- Biophysique mesure d’affinité puis infos structurales

3 enjeux prioritaires retenusENJEU A - Collaborations académiques/industriels pour les différentes approches de criblage

i.e. Cibles difficiles = interaction Prot-Prot / Prot membranaires

Criblage phénotypique -> identification de la cible protéique

Qu’est qu’on fait de ces Hits

ENJEU B - Co améliorer l’efficacité alternative au HTS

choix chimiothèque et choix technique de ciblage

ENJEU C - Choix de l’approche – démarche / formation

Enjeux identifiés

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Perspective Court terme & potentiel élevé• Rapprocher académiques/ industriels – implication industriel à un stade précoce Il existe des modèle cf /Matwin ou lead discovery center en Allemagne (Edelrys travail pour eux)• Mise en place d’une plateforme régionale avec expertise/ conseil Accompagnement/ formation pour guider les utilisateurs, en lien avec industrie.Masse critique – Permettre une vision globale & cesser les dogmes. Compétences référencées pour s’adresser aux bons interlocuteurs. Guichet unique.Mutualisation.Aller vers le long terme, vers une base de données des screens précédents

Perspective moyen termeQualité > quantitéMédecine personnalisée (ciblage sur les cellules du patient)Ciblage virtuelAugmenter rentabilité par baisse nb d’essais

Perspective long terme Demande d’appel à projet de ciblage (1 seul existant : fondation pour les maladies rares)

Conclusions

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Définir les limitations-coûts-humains-matériels biologique et technologique

Qualité > quantité Solutions :• Tests + pertinents• - de molécules et

analyse + poussée



Enjeu A: collaboration

Enjeu B: alternative HTS : coût, efficacité, pertinence de la cible

Enjeu C: choix de l’approche

Elargir/ diversifier les cibles pathologiques pour un hit donné1 molécule x cibles

Fragments

Sortir des dogmesCasser le flow-chart linéaire Communiquer avec acteurs du domaine

État des lieux régional et national des chimiothèques existantes

Information neutre – Expertise Mise en réseau ?

Base de données des screens précédents

Bien valider l’hypothèse de départ

Criblage personnalisé pour choix d’une thérapeutique

Criblage virtuel

Volonté publique de valorisation du dormantMieux vendre les PF comme

prestataires pour les pharmasmise au point de testPOC Un représentant régional des PF

Créer une plateforme régionale de criblage

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Structuration (pilotage)Rôle des SATT/ Pôles de compétitivité

Financement -Implication de l’état/ région dans co-financement de la recherche-Partage de la PI et discussion avec les organisme de valorisation

Impliquer une équipe pluridisciplinaire :-cliniciens, biologistes, chimistes, biochimistes-via les pôles de compétitivité, réseau, collaboration public-privé

Poser la question biologique bien la définirSensibiliser les porteurs de projet en amont de la MàP d’un test formation et/ou réseau d’experts

Accessibilité des chimiothèques et des plateformes plateforme régionale/nationale plateformes privées

Visibilité des PF académiques vis-à-vis des industries pharma PASSERELLE

Confidentialité


Organisée par

TR 20 – SPECIFICITES DES FORMULATIONS ET SYSTEMES D’ADMINISTRATION EN SANTE ANIMALE

animée par François-Xavier Le Gros, Boehringer Ingelheim Animal Health.

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PRENOM NOM STRUCTUREMARC COLLADO PLASTIBELL PHARMA

ANTHONY DARMON FAGRONAURÉLIE JUHEM ECRINS THERAPEUTICSFRANÇOIS XAVIER LE GROS BOEHRINGER INGELHEIM ANIMAL HEALTHVANESSA LOUZIER VETAGRO SUPDELPHINE MARCHAUD GATTEFOSSE

DIDIER PITRAT DIRECCTE AUVERGNE RHONE ALPESNADIA PLANTIER VETBIOBANK

HERVÉ POULET BOEHRINGER INGELHEIM ANIMAL HEALTHCAROLINE PROUILLAC VETAGRO SUPCLAIRE RAYNAL-OLIVE BD

20

SPECIFICITES DES FORMULATIONS ET SYSTEMES D’ADMINISTRATION EN SANTE ANIMALE



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Classiquement les vaccins vivants atténués sont lyophilisés en flacons de 1000-2000 doses et indiqués par voie orale (eau

de boisson), quelques-uns sont injectables (maladie de Marek) ; les vaccins inactivés sont adjuvés et injectables. Le plus

souvent ces deux types de vaccins sont associés dans un programme de vaccination. Les effectifs à vacciner sont de

plusieurs dizaines de milliers d’animaux; les contraintes principales sont donc la praticité de l’acte vaccinal et le temps

demandé. Les évolutions récentes donc visé ces difficultés.

Présentations adaptées à la vaccination à l’âge d’un jour au couvoir plutôt qu’en élevage, bénéficiant de la

mécanisation possible des interventions dans cet environnement :

o Nébulisation d’aérosols vaccinaux en remplacement de la voie orale, développement d’appareillages adaptés.

o Injections in ovo (3 jours avant éclosion), et développement de vaccins vecteurs à plusieurs valences adaptés à

cette voie (Herpès virus HVT), en remplacement des injections sous-cutanées; développement d’injecteurs in ovo

à haute cadence.

Mécanisation semi-automatique des injections au couvoir, en remplacements des injections sur le jeune

Développement d’appareil de nébulisation vaccinale en élevage pour la réalisation des interventions de rappel,

développement de formulations facilitant la reprise des lyophilisats : vaccins en comprimés effervescent ou en

granules lyophilisées évitant l’usage d’une seringue.

Remplacement de certains vaccins inactivés adjuvés par des vaccins vecteurs réplicatifs non adjuvés, évitant les

injections manuelles et les problématiques de résidus d’huiles minérales.

Introduction

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Les évolutions attendues pourront permettre :

une meilleure robustesse des vaccins aux excursions temporaires hors de la chaine du froid lors de l’acheminement ou

du stockage, voire l’administration par voie alimentaire à température ambiante.

L’abandon des adjuvants/excipients de formulation pour lesquels les résidus post vaccinaux sont questionnés

Le recours aux outils digitaux pour un meilleur contrôle de la dose délivrée par les appareils de vaccination, de

l’observance de la chaine du froid, de l’observation de la réaction vaccinale collective de l’effectif traité ou plus

généralement de celle de son état de santé.

Le groupe entame ensuite une réflexion plus large pour dégager deux enjeux importants en matière de formulation des

médicaments vétérinaires et de leurs systèmes d’administration en santé animale.

Les enjeux retenus sont :

ENJEU A : Le manque de recherche publique dans le domaine des innovations en matière de praticité d’administration des

médicaments et de l’observance des traitements

ENJEU B : Le développement de formulations (principes actifs, excipients et adjuvants) incluant les aspects de sécurité de

l’environnement et de l’entourage humain dans leur conception.

Introduction

TR


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Une meilleure connaissance du coût des maladies animales pour l’économie nationale (pertes de production, risques

induits en santé humaine) permettrait de mieux communiquer auprès des financeurs pour le renforcement de la

recherche publique sur la formulation et les systèmes d’administration des médicaments vétérinaires; De même pour une

meilleure appréhension de la valeur des marchés de la santé animale. Une approche transversale entre disciplines

médicales et économique semble nécessaire dans ce domaine.

Des innovations sont attendues dans le développement de formulations orales adaptées aux différentes espèces, quant à

leur caractère appétant notamment.. Des appareils d’administration peuvent être utiles pour cette voie et pour le chat en

particulier, mais également d’une manière générale pour chaque voie d’administration et chaque espèce animale.

La facilité d’administration est un point majeur de développement, elle contribue aussi grandement à l’observance du

traitement: implants évitant les administrations répétées, comprimés à désintégration rapide, topiques intra auriculaire

(intérêt car la peau est à nue), dispositifs d’administration parentérale sans aiguille, ou microaiguilles résorbables jouant le

rôle d’implants, dispositifs d’administration intra-nasal, simplification des protocoles de traitement. Le développement de

la voie muqueuse (gencives) montre aussi du potentiel.

Bilan des actions proposées sur l’enjeu A

TR


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Une approche de méta-analyse des études publiées sur la sécurité des formulations en usage serait d’une grande

aide. Les aspects de toxicité des résidus chez l’homme mais aussi de développement des résistances aux

antibiotiques sont inclus dans cet enjeu ; l’usage maitrisé des antibiotiques et le développement des alternatives à

leur emploi également. L’évolution à venir des formulations devra continuer de garantir et d’améliorer la stabilité

des principes actifs.

Le médicament idéal devrait être métabolisé en fin de traitement sans exposer l’environnement ou l’entourage

humain de l’animal à des résidus, ou des dérivés toxiques excrétés ou persistant dans les denrées alimentaires. Le

cas particulier de l’oncologie vétérinaire appelle des formulations adaptées, ainsi que des outils de suivi des résidus

cytotoxiques excrétés par les animaux.

Bilan des actions proposées sur l’enjeu A

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STABILITETRANSVERSALITE

développer des solutions de préparationdes cytotoxiques adaptés au vétérinaire

FORMULATION (QUEL EXCIPIENT)

Formes galéniques nouvelles

Test de détection rapide des résidus de cytotoxiques pour élimination sélective

Tablettes Fast-dissolving

IMPLANTSMETA-ANALYSE

APPETANCE

DEVICES

Développement des systèmes administration des cytotoxiques par les propriétaires (garantie de dose injectée…) SMART développer une solution qui garantisse

l’administration à l’animal et pas au maitre

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Application intra auriculaire (pas de poil) en particulier le chat

Médecine « personnalisée »- Diversité des espèces- Diversité des maîtres-> « panel » de solution

Reduction de la quantitéMICRO AIGUILLEDISPOSITIF PARENTERAL SANS AIGUILLE

ECONOMIQUECOÛT PERTE

Intranasal

Administration nasale, customisée à l’animal

SIMPLICITETRAITEMENT

MEDICAMENTSMETA BOLISABLES

MEDICAMENT QUI SE DEGRADE A LA FIN

CUSTOMISATION pour la vie orale

Enjeu B: sureté environnement/ entourage (actifs/ excipients/ adjuvants)

Enjeu A: pas assez d’innovations dans le domaine (praticité/ observance)

FOUNDERS AND BOARD MEMBERS

BOARD MEMBERS

REPRESENTING PRIVATE COMPANIES

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LYONBIOPÔLEBâtiment Domilyon - 321, avenue Jean Jaurès, F - 69007 LyonT : +33 (0)4 72 76 53 30 - F : +33 (0)9 55 91 30 [email protected]

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RESTITUTIONS DES TRAVAUX DES TABLES RONDES · Vaccination et état nutritionnel : ... Nouvelles données en immunologie et thérapie anticancéreuses Co-organisé avec le Cluster