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RESTRIÇÃO CALÓRICA E O JEJUMINTERMITENTE: DUAS DIETAS
POTENCIAIS PARA O SUCESSO DOENVELHECIMENTO DO CÉREBRO
Eduarda Nascimento
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Envelhecimento
No decorrer do processo do envelhecimento temos umencargo acumulado de estresse oxidativo emetabólico
As células do sistema nervoso, assim, como váriasoutras células, são muito vulneráveis aoenvelhecimento
Vulnerabilidade manifestada através de doençasneurodegenerativas, como Alzheimer e Parkinson.
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Distúrbios no sistema nervoso:
Frequentes causas de invalidez e morte com oenvelhecimento
Fatores de risco: fatores genéticos e ambientais,incluindo uma dieta hipercalórica, carências de
vitaminas e um estilo de vida sedentário
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Prevenção:
O que poderíamos fazer para promover umenvelhecimento saudável do cérebro e prevenir oaparecimento de doenças neurodegenerativas ?
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Duas estratégias de dietas:
Restrição calórica
Jejum intermitente
Podem ser potencialmente utilizadas para mediar umenvelhecimento bem sucedido e evitar o aparecimento
de determinadas doenças neurodegenerativa.
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RC e JI e o envelhecimento:
Potencial tanto de prolongar a expectativa devida de um organismo como também
promover a extensão da saúde.
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O que é?
Restrição Calórica
Jejum Intermitente
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Células do sistema nervoso
Alvo de estresse oxidativo e metabólico
Com o envelhecimento há um acúmulo desse estresse
oxidativo
Principais alvos: proteínas, lipídeos e ácidos nucléicos
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Reconhecimento científico
O primeiro estudo científico que reconheceu acapacidade das dietas restritas em estender aesperança de vida foi publicado por McCay et al.
(1935).
Alimentou ratos com uma dieta contendo celuloseindigestível
Dramática extensão no tempo máximo de vida dessesanimais (McCay et al., 1935)
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Reconhecimento científico
Outros estudos:
Camundongos (Weindruch e Walford, 1988; Sprott,
1997) Insectos (Chapman e Partridge, 1996)
Nematódeos (Houthoofd et al., 2002)
Pulgas d’água, aranhas e peixes (Weindruch eWalford, 1988).
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Resultados dos experimentos:
Perfil dos roedores mantidos em dietas com restriçãocalórica, quando comparados com os ratos alimentadossem restrição:
Menores Mais magros Menor taxa de gordura corporal Orgãos importantes em menor tamanho Geralmente são mais ativos
São mais vulneráveis à baixas temperaturas
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Resultados dos experimentos:
A expectativa de vida é prolongada conforme aingestão calórica é reduzida, até o ponto de inanição
O período da vida em que é iniciado e a duração doregime de restrição calórica determina o valor peloqual o tempo é prolongado
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Resultados dos experimentos:
RC e JI diminuíram a gravidade dos fatores de riscopara doenças, como diabetes, doençascardiovasculares em roedores (Anson et al, 2003;.
Wan et alii, 2003).
Manutenção dos ratos em JI e CR durante 2-4 mesesresultou em resistência dos neurônios do hipocampopara degeneração induzida quimicamente (Bruce-Keller et al., 1999a, b).
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Mecanismos moleculares da neuroproteção por
RC e JI
os neurônios do cérebro de ratos e camundongosmantidos em RC ou JI apresentam aumento daresistência à oxidação, e a insultos metabólicos e
excitotóxicos
Quais mecanismos moleculares são afetados
pela restrição calórica e o jejum intermitenteresultando em benefícios para um
envelhecimento neuronal saudável ?
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Resposta ao estresse
Aquisição do alimento é um comportamento natural de umorganismo
Remoção de fontes de alimentação, energia causa um certoestresse psicológico e fisiológico no organismo como um todo
A restrição calórica impõe um estresse leve às células
Resulta na ativação de respostas adaptativas ao estressecelular
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Resposta ao estresse
Quantificação de proteínas indicadorasde estresse celular no cérebro de ratosmantidos com alimentação SR e com RCpor 3 meses
Proteínas de choque térmico, como HSP-70
Protepinas glicose-reguladas, como GRP-78
Essas proteínas são protéinas chaperonas
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Resposta ao estresse
Elas podem interagir e modificar a função de proteínasapoptóticas (Beere et al, 2000;. Ravagnan et al, 2001).
Ex: caspases
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Resposta ao estresse
HSP-70 e GRP-78: elevadas no córtex, hipocampo e neurônios doestriado de ratos submetidos RC, quando comparado com ratos demesma idade, mas alimentados diferentemente, sem controle (Lee etal. 1999; Mattson, 1998)
O aumento de proteínas chaperonas durante o envelhecimento atuacomo uma Resposta Protetora (Lee et al., 1999, 2000a, b).
Estudos in vivo: HSP-70 e GRP-78 podem proteger os neurônios contralesões oxidativas e excitotoxicas e a morte, em experimento commodelos de doenças neurodegenerativas.
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Fatores neurotróficos
Os fatores neurotróficos constituem um grupo
heterogêneo de polipeptídeos solúveis, que permitemsobrevivência, diferenciação, manutenção e, quandopossível, a regeneração axonal nos sistemas nervosos
central (SNC) e periférico (SNP)
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Os fatores neurotróficos
O mecanismo neuroprotetor desencadeado pelo JI não éconhecido
JI promove hiper-sensibilização de fatores neurotróficosderivados do cérebro, tais como BDNF e fator neurotróficoderivado de células gliais (GDNF), bem como a ativação deproteínas de choque térmico
Foi associado ao aumento da neurogênese no hipocampoem ratos e camundongos e diminuição do dano neuronal
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Corpos cetônicos
Segunda fonte energéticapara o tecido nervoso
Disponibilidade reduzida deglicose, faz com que a
energia seja derivada daconversão de gorduras paracorpos cetônicos
Jejum alimentar resulta em
aumento da produção decorpos cetônicos. Ex: β-hidroxibutirato
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Ratos alimentados com dieta cetogênica:
Aumento da resistência a crises de estresse (Boughet al.,1999)
β-hidroxibutirato em si pode proteger os neurônios deroedores em modelos Alzheimer e de Parkinson (Kashiwayaet al., 2000).
São prescritas para alguns pacientes com epilepsia(Gilbert et al. 2000), visto que este é profilática contra aprogressivo dano neuronal
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Corpos cetônicos melhoram a respiraçãomitocondrial
Resultado:
Diminuição da formação de espécies reativas deoxigênio (ROS)
Aumento da produção de ATP
Diminuição da atividade de enzima apoptóticas, como
a proteína fosfatase 2A
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Glicose e insulina / sinalização
Altos níveis de glicose no sangue, integrada ao longo dotempo:
Altos níveis de glicação
não-enzimática à proteína
Diminuição da sensibilidade
à insulina
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Glicose insulina / sinalização
FI e CR reduzem os níveis de insulina e glicose sanguínea de modosemelhante
Um estudo longitudinal em ratos do sexo masculino (Masoro et al.,1992) demonstraram que RC diminuiu a concentração média deglicose plasmática em 24 horas por cerca de 15 mg / dl e aconcentração de insulina para cerca de 50%.
RC também foi relacionado a redução dos níveis plasmáticos dasconcentrações de glicose e insulina durante o jejum em macacosrhesus (Kemnitz et al., 1994).
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Glicose insulina / sinalização
Animais que seguem o regime da RCutilizam glicose na mesma taxa que oratos alimentados sem restrição
Propõe-se que RC aumenta a eficáciada resposta à glicose ou-e à insulina
RC pode aumentar a sensibilidade àinsulina
A manutenção de baixos níveis deglicose e insulina controla as açõesbenéficas e prolonga a vida doindivíduo que segue a CR
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Citocinas
Há evidências que sugerem que processos inflamatórios podemestar criticamente envolvidos no desenvolvimento de patologiasrelacionadas com a idade, tais como aqueles observados nadoença de Alzheimer
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Citocinas
O IFN-γ mediador de plasticidade neuronal:
Aumentar a sinaptogênese
Regular a plasticidade sináptica
Regular o controle da neurogênese
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Citocinas
Recentemente, foi relatado que os níveis de IFN-γ estão aumentados em leucócitos circulantes demacacos que tinham sido mantidos em uma dieta de
CR (Mascarucci et al., 2002).
Também foi demonstrado que a RC eleva aexpressão do IFN-γ no hipocampo, onde ele exerceuma ação excitoprotetora (Lee et al., 2006).
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Citocinas
Podem ser produzidaspor órgãos viscerais,como o tecido adiposo
Fator de necrosetumoral α (TNFa) Mostrado como um
gatilho para a
resistência à insulinaem animais
RC e JI Tecido
adiposo
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Fator nuclear (NF)-kB é um fator de transcrição queinduz a expressão de TNF-α
Foi demonstrado que a RC atenua a superexpressãorelacionada com a idade do (NF)-kB
A atenuação de TNF-α pode aumentar a capacidadede utilização da glicose do organismo
Citocinas
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Sirtuínas
Família de enzimas com atividade desacetilase de histonas que acredita-seque promovem a expressão vários genes cujos produtos estão relacionadosao aumento da longevidade
Encontram-se num grande espectro de organismos, desde leveduras até sereshumanos
Sirtuína 1 (SIRT1), dentre as 7 mamíferas, é a melhor estudada atualmente eregula diversos aspectos fisiológicos do organismo como diferenciação,
sobrevivência e o metabolismo celular
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Sirtuínas
Superregulação SIR em resposta a estresse celular
SIRT1 regulada ativamente pelo estresse leve induzido por RC/ JI
Vários relatórios recentes mostram o aumento dos níveis naproteína SIRT1 em resposta à privação de alimento
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Sirtuínas
Melhora da função mitocondrial
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Sirtuínas
A SIRT1 foi recentemente mostrada como umdesacetilador e regulador mantendo em níveis baixos oNF-kB (Yeung et al., 2004) TNFα
Aumento observado na sensibilidade à insulina
Redução na inflamação Redução de apoptose
Estimulam o dobramento corretos das proteínas
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Sirtuínas
SIRT1 atua na regulação de diversos fatorestranscripcionais. Exemplo:
PPARs (receptores nucleares ativados porproliferadores de peroxissomos)
Importantes reguladores da função do tecidoadiposo
Regula expressão do gene aP2
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Sirtuínas
O gene aP2 codifica uma proteína que auxilia o armazenamentode gordura
SIRT1 pode agir como um repressor do gene PPAR, assim atenua aexpressão de genes, como o gene de rato aP2
A ativação da SIRT1 durante o jejum
Repressão do gene PPAR
Atenuação da expressão do gene aP2
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Sirtuínas
Resultado:
Mobilização de gorduras Redução depósitos de gordura
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Sirtuínas
Estudos genéticos com leveduras, mostraram queo gene SIR2 estava diretamente relacionado
com o aumento no tempo de vida doorganismo
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Uma melhor compreensão do impacto do CR e SE noenvelhecimento do sistema nervoso provavelmente
conduzirá a novas abordagens para a prevenção e
tratamento de doenças neurodegenerativas.
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Bibliografia:
MARTIN, Bronwen; MATTSON, Mark P.; MAUDSLEY,Stuart et al. Caloric restriction and intermittent fasting:Two potential diets for successful brain aging. Ageing
Res Rev, Baltimore, p.1-21, 13 jan. 2009.
Disponível em: <http://www.scielo.br/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S0004-27302009000400003>.Acesso em: 12-10-2011
Disponível em: <http://www.scielo.br/scielo.php?pid=S0100-40422000000200018&script=sci_arttext>.Acesso em: 12-10-2011