Resume af GAIA / CLL13 forsøget - rigshospitalet.dk · Resume af GAIA / CLL13 forsøget I forsøget testes tre forskellige behandlingsregimer, der består af kemoterapi -frie lægemidler

Resume af GAIA / CLL13 forsøget I forsøget testes tre forskellige behandlingsregimer, der består af kemoterapi-frie lægemidler og et antistof, i forhold til den nuværende standardbehandling, en kombination af intensiv kemoterapi (arten af kemoterapi er afhængig af patientens alder) og et antistof. Hvis du har indvilliget i at deltage i forsøget, og du opfylder kriterierne for deltagelse, vil der blive trukket lod om hvilken af de fire mulige behandlingsarme (beskrevet nedenfor) du skal behandles efter. Din behandling vil bestå af: Standardbehandling, kemoterapi og et antistof (rituximab):

Denne behandling udgør standardbehandlingen uden for kliniske forsøg. Afhængig af din alder vil du modtage fludarabin og cyclofosfamid (≤ 65 år) eller bendamustin (> 65 år) som kemoterapi. Antistoffet vil bestå af rituximab, der er rettet mod CD20-molekylet på ovefladen af de syge CLL-celler.

Behandlingen administreres i seks cyklusser (28 dage hver), så omkring seks måneder i alt. eller Rituximab plus Venetoclax (RVE):

Venetoclax erstatter kemoterapi. Venetoclax er et lægemiddel i tabletform, som hæmmer aktiviteten af et protein i cellen (såkaldt bcl-2 antagonist), hvilket medfører at de syge CLL-celler går til grunde. RVE administreres i tolv cyklusser (28 dage hver), så omkring tolv måneder i alt. eller Obinutuzumab plus Venetoclax (GVE):

Venetoclax bibeholdes, i stedet for rituximab gives et andet antistof, obinutuzumab i kombination med venetoclax. Obinutuzumab er ligesom rituximab rettet mod CD20-molekylet på ovefladen af de syge CLL-celler, men det undersøges om obinutuzumab er mere effektivt end rituximab. GVE administreres i tolv cyklusser (28 dage hver), så omkring tolv måneder i alt. eller Obinutuzumab plus Ibrutinib plus Venetoclax (GIVE):

Der tillægges ibrutinib til den ovenfor beskrevne kombination af obinutuzumab og venetoclax. Ibrutinib er et lægemiddel i tabletform, der hæmmer et andet protein i cellen (Brutons tyrosinkinase, BTK) hvorved de syge CLL cellers vækst hæmmes.

CLL13 resume a patient information version 1 Oktober

GIVE administreres i tolv cyklusser (28 dage hver), så omkring tolv måneder i alt, hvis der fortsat er synlig sygdom efter endt behandling, kan ibrutinib fortsættes i op til 3 år.

Under og efter afslutning af behandling vil der være regelmæssige besøg ved din behandlende læge. Ud over blodprøver vil der ca. 15 måneder efter behandlingsstart blive foretaget en knoglemarvsbiopsi for at bestemme andelen ar resterende syge CLL celler. Da anvendelsen af venetoclax, ibrutinib, obinutuzumab og rituximab i de beskrevne kombinationer er eksperimentel, kan der opstå bivirkninger, som ikke er kendte. Mulige bivirkninger:

CLL er en sygdom, der påvirker knoglemarven. Således er det forståeligt, at den hyppigst observerede bivirkning under behandling med de ovenfor anførte lægemidler, er et fald i hvide blodlegemer eller blodplader, hvorved der kan være øget risiko for infektioner eller blødningstendens. Under især den første administration af antistofferne rituximab eller obinutuzumab kan der opstå en slags allergisk reaktion med feber, blodtryksændringer, hjertebanken, hovedpine, åndenød og kulderystelser, denne bivirkning begrænses med præmedicinering før den første infusion af antistof. Under behandling med venetoclax kan man opleve påvirkning af nyrefunktionen grundet at de syge CLL celler hurtigt går til grunde. En sådan mulig nyrepåvirkning kaldes tumorlyse. For at opdage og behandle tegn til tumorlyse i tide, tages der ekstra blodprøver før og efter påbegyndelse af behandling med venetoclax. Derudover opjusteres venetoclax dosis langsomt (hver uge) fra 20mg → 50mg → 100mg → 200mg → 400 mg, hvorved risikoen for tumorlyse begrænses yderligere. Under behandling med ibrutinib kan der opstå uregelmæssig hjerterytme (atrieflimren) og blødningsproblemer. Man må derfor ikke få stærke blodfortyndende midler samtidig med ibrutinib.

CLL13 resume a patient information version 1 Oktober

Deltagerinformation og samtykkeerklæring til deltagelse i et videnskabeligt forsøg til patienter med kronisk lymfatisk leukæmi (CLL) TITEL:

ET PROSPEKTIVT, UBLINDET, MULTICENTER-, RANDOMISERET FASE III-FORSØG MED HENBLIK PÅ SAMMENLIGNING AF EFFEKT OG SIKKERHED VED KEMOIMMUNTERAPI (FCR/BR) VERSUS RITUXIMAB PLUS VENETOCLAX VERSUS OBINUTUZUMAB PLUS VENTOCLAX VERSUS OBINUTUZUMAB PLUS VENETOCLAX PLUS IBRUTINIB HOS TIDLIGERE UBEHANDLEDE PATIENTER MED CLL CLL13 (GAIA)

PROTOKOLNUMMER: BO25323/CLL13

SPONSOR: Universitetet i Köln i samarbejde med de tyske, hollandske og nordiske grupper for studie af kronisk lymfatisk leukæmi

HOSPITALETS NAVN: Rigshospitalet Investigator Carsten Utoft Niemann

HOSPITALETS ADRESSE: Hæmatologisk Afdeling 4042; Blegdamsvej 9; 2100 København Ø

NAVN PÅ DEN ETISKE KOMITE: De Videnskabsetiske Komiteer for Region Hovedstaden

1 CLL13 Deltagerinformation version 1. 3 med Oktober 2016, samtykkeerklæring, Biobank, Dk

Indledning Vi vil spørge, om du vil deltage i et Sundhedsvidenskabeligt forsknings projekt for behandling af kronisk lymfatisk leukæmi (CLL). Lægemidlerne Venetoclax (også kaldet GDC 0199) og evt. Ibrutinib gives i kombination med Rituximab eller Obinutuzumab. Lægen vil forklare det kliniske forsøg for dig. Din deltagelse er helt frivillig. Det betyder, at du på ingen måde er forpligtet til at deltage i forsøget, og at afvisning heraf ikke vil påvirke din lægelige behandling. Giv dig god tid til at beslutte, om du vil deltage. Du kan drøfte din beslutning med din familie og venner. Du kan også drøfte den med dit behandlingsteam. Hvis du har spørgsmål, kan du bede lægen om yderligere forklaring. Du bliver spurgt, om du vil deltage i dette forsøg, fordi du har kronisk lymfatisk leukæmi (CLL). For at gøre det muligt for dig at træffe en beslutning om, hvorvidt du vil deltage eller ej i dette forskningsforsøg, indeholder dette dokument en beskrivelse af formålet med forsøget, dine rettigheder, de nødvendige procedurer i forsøget og de mulige risici og fordele ved at deltage i forsøget. Hvad er formålet med dette forsøg? Formålet med dette forsøg er at undersøge effekterne, såvel gode som dårlige, af fire forskellige behandlinger, der består af en kombination af lægemidler, der anvendes til at behandle din CLL. Forsøgsbehandlingen består af en kombination af to eller tre af lægemidlerne Venetoclax, Ibrutinib og Obinutuzumab eller Rituximab (de eksperimentelle lægemidler) overfor standardbehandlingen med kemoimmunterapi. Kombinationen med Venetoclax er endnu ikke godkendt af noget tilsynsorgan (f.eks. de amerikanske sundhedsmyndigheder (FDA) eller Det Europæiske Lægemiddelagentur (EMA)) til behandling af CLL. Når du indgår i forsøget, vil du få tildelt én af de i alt fire behandlingsarme vilkårligt ved anvendelse af en computergenereret lodtrækning. Programmet er opsat således, at du vil have ca. 25 % sandsynlighed for at indgå i hver af de fire arme i forsøget, det vil sige ca. 25 % sandsynlighed for at få standardbehandlingen og ca. 75 % sandsynlighed for at få en af de tre eksperimentelle behandlinger. Hvem sponserer og finansierer dette forsøg? Dette forskningsforsøg støttes globalt af medicinalfirmaerne Roche, Janssen og AbbVie, og forsøget udføres i samarbejde med den tyske CLL-forsøgsgruppe som sponsor. Det beløb, der betales for en patient, som fuldender de 12 behandlingscyklusser, er ca. 190.000 kr., men beløbet kan være højere afhængigt af hospitalsindlæggelser og andre ekstra ydelser. Dette dækker forsøgscentrets udgifter i forbindelse med forsøget. Beløbet vil blive overført til en forskningsfond, der er underkastet offentlig revision. Forsøgspersonalet og lægerne har ingen økonomisk tilknytning til hverken lægemiddelfirmaerne eller sponsor. Forsøgsdeltagerne får ingen betaling eller dækning af eventuelle udgifter.

Der vil deltage 920 patienter i dette forsøg på verdensplan – heraf forventes der 80 patienter i Danmark. Hvem har kontrolleret dette forsøg? Dette forsøg er godkendt af Lægemiddelstyrelsen (2016092587) og De Videnskabsetiske Komiteer for Region Hovedstaden (j.nr. H-16034081). Hvilke forpligtelser har jeg, hvis jeg deltager i forsøget? Hvis du beslutter dig for at deltage i dette forsøg, vil vi bede dig møde til flere besøg i afdelingen, overholde de anvisninger, du får af forskningspersonalet, og tage forsøgsmedicinen efter anvisningerne. Du må ikke


deltage i et andet forskningsforsøg, mens du deltager i dette forsøg. Du skal til enhver tid under forsøget have dit deltagerkort på dig, hvorpå det er anført, at du deltager i dette forsøg. Hvad sker der, hvis jeg deltager i dette videnskabelige forsøg? Inden du starter på forsøget, skal du gennemgå følgende undersøgelser og procedurer for at finde ud af, om du er egnet til at deltage i forsøget. Hvis du har gennemgået nogle af disse for nylig, behøver de måske ikke at blive gentaget. Inden for 28 dage før din første behandling

• Drøftelse af dette forsøg og gennemgang samt underskrivelse af den informerede samtykkeerklæring

• Registrering af din fødselsdato, køn og race

• Gennemgang og registrering af dine syge-, operations- og kræfthistorier.

• Gennemgang og registrering af enhver medicin (herunder natur- og kosttilskud), som du tager eller har taget inden for de seneste 30 dage

• Udfyldelse af livskvalitets-spørgeskema

• Få foretaget fysisk undersøgelse, måling og vejning

• CT-scanning af dit bryst, mave, bækken og hals.

• Hjertefrekvens, blodtryk, temperatur- og performance status (din evne til at udføre daglige aktiviteter)

• Elektrokardiogram (EKG) til registrering af dit hjertes elektriske aktivitet

• Hvis det er klinisk krævet: En evaluering af dit hjertes pumpefunktion (enten et ekkokardiogram, en ultralyds- eller MUGA-scanning)-

Inden for 7 dage før den indledende forsøgsbehandling

• Hvis du er kvinde i den fødedygtige alder, skal du, også selv om du er kirurgisk steriliseret, have taget blodprøve til graviditetstest.

Laboratorievurderinger

• En blodprøve på30-45 ml blod sendes til et laboratorium i Tyskland for at evaluere CLL diagnosen samt måle hvor godt dit blod størkner og vurdere dine blodtal, din blodkemi, lever- og nyrefunktion, test for virus og andre undersøgelser.

• Der kan blive fortaget en knoglemarvsbiopsi og -aspirat fra hoftebenskammen for at måle CLL-celler i din knoglemarv.

Forsøgsbehandling Det er et ublindet forsøg, hvilket betyder, at du og lægen vil vide, hvilken behandling du modtager. Der er fire forskellige muligheder for behandling. Via et computerprogram bliver der trukket lod om hvilken behandling du skal have:


Forsøgsarm 1: Standardbehandling (kemoimmunbehandling): Fludarabin, Cyclophosphamid og Rituximab (R-FC) for patienter ≤ 65 år Man får behandling med R-FC i 28 dages intervaller (en cyklus, a maksimum 6 cyklusser). Fludarabin - med en dosis på 25 mg per kvadratmeter legemsoverflade - og Cyclophosphamid - med en dosis på 250 mg / m2 legemsoverflade - vil blive givet tre dage i træk pr cyklus. Kemoterapien vil blive givet i en blodåre. Rituximab bliver givet i den første cyklus med en dosis på 375 mg / m² og i de følgende cykler med 500 mg / m² som langsom infusion i en blodåre. Der gives medicin forud for infusionen, som begrænser risikoen for bivirkninger. Bendamustin og Rituximab (BR) for patienter> 65 år Man får behandling med BR i 28 dages intervaller (en cyklus, maksimum 6 cyklusser).). Bendamustin vil blive givet to dage i træk, med 90 mg / m² legemsoverflade pr dag i kombination med Rituximab, som skitseret ovenfor. Begge lægemidler indgives som infusion i en blodåre jf. nedenfor.

Forsøgsarm 2: Rituximab plus Venetoclax (RVE) En behandlingscyklus er 28 dage. Der vil være 6 cyklusser med Rituximab og 12 cyklusser med behandling med Venetoclax. Det kan være krævet, at du skal overnatte på hospitalet på enkelte dage, hvis der vurderes at være en høj risiko for tumorlysesyndrom (TLS; der findes en forklaring heraf på side 8 i denne information). Dosen af Venetoclax vil stige hver syvende dag til måldosen på 400 mg jf. tabellen nedenfor og bilag 1.


Forsøgsarm 3: Obinutuzumab plus Venetoclax (GVE) En behandlingscyklus er 28 dage. Der vil være 6 cyklusser med Obinutuzumab og 12 cyklusser med Venetoclax. Det kan være nødvendigt, at du skal overnatte på hospitalet i Cyklus 1, Dag 1, efter den første infusion af Obinutuzumab (100 mg). Overnatning på hospitalet kan også blive nødvendigt på andre dage, hvis der vurderes at være en høj risiko for tumorlysesyndrom (TLS; der findes en forklaring heraf på side 10 i denne information). Dosen af Venetoclax vil stige hver syvende dag til måldosen på 400 mg jf. nedenfor og bilag 2.

Forsøgsarm 4: Obinutuzumab plus Ibrutinib plus Venetoclax (GIVE) En behandlingscyklus er 28 dage. Der vil være 6 cyklusser med Obinutuzumab og 12 cyklusser med Ibrutinib og Venetoclax. Det kan være krævet, at du skal overnatte på hospitalet i Cyklus 1, Dag 1, efter den første infusion af Obinutuzumab (100 mg). Overnatning på hospitalet kan også være krævet på andre dage, hvis der vurderes at være en høj risiko for tumorlysesyndrom (TLS; der findes en forklaring heraf på side 10 i denne information). Dosen af Venetoclax vil stige hver syvende dag til måldosen på 400 mg jf. nedenfor og bilag 3. Afhængigt af effekten af behandlingen, kan Ibrutinib behandlingen skulle fortsætte udover de 12 cyklusser.


Ibrutinib Ibrutinib er designet til at blokere en signaleringsvej i CLL cellerne, som er med til at holde sygdommen i gang. Ibrutinib tabletter tages dagligt i en dosis på 420 mg svarende til tre tabletter på ca. samme tid hver dag en halv time efter morgenmaden. Kapslerne skal sluges hele. Hvis der findes minimal residual sygdom (MRD: synlig mængde af resterende kræftceller i blodet) efter 12 cyklusser vil behandlingen med Ibrutinib fortsætter i op til 36 måneder. Hvis der ikke findes MRD, slutter behandlingen efter 12 cyklusser. Kapslerne skal opbevares ved stuetemperatur. Hvis du glemt at tage en dosis, kan du tage denne op til seks timer efter det sædvanlige tidspunkt. I tilfælde af at du ikke når det indenfor seks timer, skal du springe den glemte dosis over. Grundet øget risiko for blødning under behandling med Ibrutinib, må du ikke tage Marevan under behandlingen, og du skal diskutere det med din læge, hvis du tager anden blodfortyndende medicin eller naturlægemidler under forsøget. Du må ikke drikke grapefrugtjuice eller spise grapefrugt/sevilla appelsiner/stjernefrugt, men gerne almindelige appelsiner, mens du får Ibrutinib, da det kan påvirke omsætningen af medicinen.

Venetoclax Venetoclax er designet til at blokere for virkningen af visse beskyttende proteiner i kræftceller, der bevirker, at de lever længere og gør dem mere modstandsdygtige over for at blive dræbt i forbindelse med kræftbehandlinger. Selv om nogle normale celler også dør hurtigt, når du tager denne medicin, er kræftcellerne mere følsomme over for virkningerne af Venetoclax, fordi de indeholder højere niveauer af de målrettede beskyttende proteiner, end normale celler gør.

Venetoclax er en stor tablet, som du skal tage sammen med et glas vand senest 30 minutter efter morgenmaden eller dit første måltid på dagen. Du vil modtage den første dosis på 20 mg, 22 dage efter den første dag med behandling. Derefter vil du få Venetoclax hjemme, men du kan skulle tage den første dosis af et nyt dosisniveau på hospitalet. Antallet af tabletter varierer i løbet af forsøget, som angivet i bilag 1-3 for hver forsøgsarm. Tabletterne skal opbevares ved stuetemperatur. Hvis du glemmer at tage en dosis, kan du tage denne op til otte timer efter det sædvanlige tidspunkt. I tilfælde af at du ikke når det indenfor otte timer, skal du springe den glemte dosis over. Du vil blive informeret om hvor vidt du nogle dage skal tage Venetoclax tabletterne på hospitalet i stedet for hjemme.

Du må ikke drikke grapefrugtjuice eller spise grapefrugt/sevilla appelsiner/stjernefrugt, men gerne almindelige appelsiner, mens du får Venetoclax, da det kan påvirke omsætningen af medicinen. Obinutuzumab Obinutuzumab bindes til et specifikt protein på overfladen af CLL-cellerne og nogle normale lymfocytter. . Dette protein betegnes CD20. Når Obinutuzumab bindes til CD20 på leukæmicellerne, gør det cellerne mere synlige for kroppens immunsystem. Dette gør det så muligt for immunsystemet at angribe og destruere disse celler. Obinutuzumab vil blive givet til dig som en infusion direkte i en vene (i en blodåre, dvs. intravenøst (IV)). Infusionen kan tage flere timer (ca. 3-5 timer), og i den periode vil du blive omhyggeligt overvåget af en læge eller sygeplejerske. Ved infusionens afslutning skal du observeres i ca. 1-2 timer, inden du kan tage hjem. Det er også muligt, at du skal blive på hospitalet natten over, normalt kun i forbindelse med den første infusion, hvor der kan være kraftigere reaktion på infusionen. Der gives medicin forud for infusionen, som begrænser risikoen for bivirkninger. Vurderinger under forsøget Hvis de første screeningsvurderinger viser, at du kan deltage i forsøget, og du vælger at deltage i det, skal du have foretaget de undersøgelser og procedurer, der er anført nedenfor. Inden behandlingsstart I de sidste 2 døgn før behandlingen med Venetoclax starter, skal du mindst drikke 1½-2 L liter vand pr. dag. Fra 3 dage før behandlingens start skal du tage tbl Allopurinol 300 mg/dag for at beskytte din krop mod nedbrydningsprodukterne fra de tumorceller, der bliver dræbt af kræftbehandlingen. Dette kaldes Tumorlysesyndrom forkortet som TLS i resten af deltagerinformationen.


Indlæggelse Hvis der er en høj risiko for TLS (dette afhænger af størrelsen på dine lymfeknuder og antallet af hvide blodlegemer i dit blod), vil du blive indlagt fra du får din første dosis Venetoclax og indtil 24 timer efter dosering. Hvis du skal indlægges med henblik på Venetoclax pga. høj risiko for TLS, vil du blive indlagt på hospitalet aftenen før den planlagte doseringsdag. Du vil så få væske i en blodåre (IV) for at forebygge TLS. Evalueringer

• Fysisk undersøgelse og måling af puls, blodtryk og temperatur ved hvert besøg

• Registrering af ikke-forsøgsmedicin, som du har taget siden dit sidste besøg, ved hvert forsøgsbesøg

• Registrering af bivirkninger af forsøgsmedicinen og andre bivirkninger ved hvert besøg

• Evaluering af din almen tilstand (din evne til at udføre daglige aktiviteter)

• CT-scanning for responsevaluering 3 måneder efter du har gennemført behandlingen med forsøgsmedicin (forsøgsmåned 9 (arm 1) eller 15 (arm 2-4).

• En knoglemarvsbiopsi og -aspirat vil blive foretaget hos patienter, hvis knoglemarven har vist tegn på involvering forud for starten på forsøgsbehandlingen. Biopsien vil gøre det muligt at måle tilbageblevne CLL-celler i din knoglemarv.

Undersøgelser i løbet af forsøget Der vil blive taget blodprøver ved hvert besøg, hvor der udtages ca. 15-30 ml blod, dette for blandt andet at vurdere dine blodtal, lever- og nyrefunktion. De første 7 uger tages der blodprøver hver uge, enkelte gange 2 blodprøver på en dag, herefter tages blodprøver hver måned mens man får medicin og efterfølgende hver 3-6. måned indtil 5 år. Der sendes prøver hvor prøveidentifikationen er anonymiseret med et patient identifikationsnummer til centrale laboratorier i Tyskland før behandlingsstart, ved start af cyklus 2, cyklus 10, cyklus 13 og cyklus 16. Disse prøver håndteres i henhold til lovgivningen i Tyskland.

Der vil blive foretaget detaljerede vurderinger af behandlingens effekt med tre måneders intervaller. Dette består af en blodprøve som nævnt i ovenstående afsnit, en fysisk undersøgelse og- hvis det er klinisk indiceret - en ultralyd eller CT-scanning. Hvis du får en alvorlig bivirkning under forsøget, kan du blive bedt om at aflægge besøg på klinikken med henblik på opfølgningsundersøgelser, selv efter at du har gennemført dine almindelige forsøgsbesøg.

Yderligere foretages såkaldte MRD-undersøgelser (vurdering af Minimal Residual sygdom i form af synlig mængde af resterende kræftceller i blodet) blive udført. Til denne undersøgelse vil en blodprøve på 10 ml blod blive taget måned 2, 9, 13 og 15 efter behandlingsstart. Denne prøveudtagning ville ikke finde sted uden for et klinisk forsøg, men vil blive foretaget i forbindelse med andre planlagte blodprøvetagninger.

For at kortlægge livskvalitet under forsøget, vil du blive bedt om at udfylde standardiserede spørgeskemaer hver tredje måned under behandlingen og herefter årligt.

Videnskabelige undersøgelser. I stedet for at destruere overskydende materiale fra dine blod- og knoglemarvsprøver, vil vi gerne bruge dem til fremtidige videnskabelige undersøgelser. Disse videnskabelige undersøgelser har til formål at forbedre forståelsen af sygdommen CLL og at finde frem til bedre behandlinger for sygdommen.

Nogle af de prøver (3 x 10 ml) der tages i løbet af forsøget anvendes ikke til rutinemæssige undersøgelser ved CLL men vil blive sendt til de centrale laboratorier i Amsterdam (Holland), København (Danmark), Kiel


(Tyskland), Köln (Tyskland) og Ulm (Tyskland). Håndteringen af prøverne vil ske i henhold til lovgivningen i det land hvor de opbevares. Prøveidentifikationen vil være anonymiseret, det betyder at kun dit patient identifikationsnummer vil blive brugt til at identificere dine prøver. Det samme vil gælde for de laboratorie resultater og andre data, som vil blive sendt mellem din behandlende læge og det centrale studiekontor i den tyske CLL Study Group.

Du kan finde yderligere oplysninger om dette i dokumentet "samtykkeerklæring til opbevaring af blod og knoglemarvsprøver«. Et separat samtykke er nødvendigt for denne del af forsøget.

Deltagelse i forsøget vil ikke være betinget af din beslutning om hvorvidt prøver må gemmes til yderligere videnskabelige undersøgelser.

Information af andre læger Hvis du bliver behandlet af andre læger under forsøget, skal du informere dem om din deltagelse i dette forsøg, især om indtagelse af Venetoclax og evt. Ibrutinib. Du vil derfor modtage et identifikationskort og en folder om din deltagelse i forsøget, som du bedes bære på dig, og vise til sundhedspersonalet, såfremt du får behov for anden behandling under forsøget. Vil vi venligst bede dig om at informere din kontaktperson hvor du deltager i forsøget, om enhver anden lægebehandling, du modtager under forsøget, specielt hvis hospitalsindlæggelse bliver nødvendig.

Indhentning af information fra danske sundhedsregistre: For at modtage oplysninger om flere aspekter af din helbredstilstand efter afslutningen af studiet samt for at sikre langsigtet opfølgning angående varigheden af effekten af behandlingen og evt. behov for yderligere behandlinger, vil vi gerne bede om tilladelse til indhentning af oplysninger fra danske sundhedsregistre inkl. den danske CLL database også efter at forsøget er afsluttet. Det er frivilligt om du vil give tilladelse til dette og det vil ikke påvirke din mulighed for deltagelse i dette forsøg.

Afslutning af forsøget/afslutning før planlagt Hvis du stopper din planlagte forsøgsbehandling tidligere end planlagt, uanset årsagen (sygdomsforværring, du og lægen beslutter at stoppe din forsøgsbehandling pga. uacceptable bivirkninger, du beslutter, at du ikke længere vil deltage mv.), vil følgende vurderinger blive foretaget senest 30 dage efter din sidste dag med forsøgsbehandling. Bemærk, at du, hvis du stopper behandlingen uden at din CLL forværres, vil vi bede om at du fuldender opfølgningsvurderingerne (som anført nedenfor) hver tredje måned fra din sidste behandling, indtil forværring af din sygdom, eller indtil du begynder at få anden behandling for din CLL. Denne proces er adskilt fra de engangsvurderinger, som skal foretages, når du ophører med at modtage forsøgsbehandlingen i dette forsøg. Vurdering ved afslutning af forsøget/afslutning før planlagt:

• Tumorvurderinger

• Fysisk undersøgelse

• En responsvurdering af din CLL ved CT-scanning

Hvor lang tid skal jeg deltage i forsøget? Forsøgsbehandlingen strækker sig over 6 cyklusser for arm 1, 12 cyklusser for arm 2-4. Hvis du får behandlingsarm 4, vil du muligvis blive bedt om at fortsætte behandlingen med ibrutinib i op til 36 måneder (3 år). Se figurer for oversigt for hver behandlingsarm på side 5. Du skal for alle behandlingsarme besøge ambulatoriet senest 30 dage efter din sidste dosis forsøgsmedicin. Du vil derefter have besøg hver tredje måned i 2 år og derefter hver sjette måned indtil forsøgets afslutning,


din CLL forværres, eller du starter på en anden behandling. Forsøget vil fortsætte indtil ca. 5 år efter sidste patient er gået ind. Din samlede forsøgsdeltagelse, inklusive screening, behandling og opfølgning, forventes at vare i 5 år. Efter afslutning af de almindelige opfølgningsbesøg kan lægen kontakte dig telefonisk i yderligere 3 år for at spørge, om du fortsat har det godt, således at den samlede opfølgning er på op til 5 år efter sidste patient indgik i forsøget. Endvidere vil vi i det danske CLL register følge dig i forhold til overlevelse og evt ny behandling. Kan jeg holde op med at deltage i forsøget? Ja, du kan når som helst holde op. Fortæl det til lægen, hvis du overvejer eller beslutter at stoppe. Lægen vil evaluere eventuelle risici ved at stoppe behandlingen og drøfte, hvilken opfølgende behandling og hvilke undersøgelser, der vil være mest hensigtsmæssige for dig. Lægen vil bede dig komme til opfølgningsbesøg, også selv om du har stoppet forsøgsbehandlingerne, for at se, om din sygdom er forværret.

Lægen kan til enhver tid standse din deltagelse i dette forsøg, også selv om du måtte ønske at fortsætte, af årsager, der indbefatter, men ikke er begrænset til følgende:

• Der er risiko for din sikkerhed ved fortsat deltagelse i forsøget, f.eks. bivirkninger.

• Du ikke har fulgt anvisningerne eller procedurer korrekt

• Du har behov for en behandling, der ikke må gives i forsøget.

• Forsøget er annulleret Du vil fortsat i alle tilfælde modtage korrekt medicinsk behandling for din sygdom. Hvad er de mulige bivirkninger eller risici i forbindelse med deltagelse i forsøget? Du kan få bivirkninger fra de lægemidler eller procedurer, der anvendes i forsøget. Bivirkninger kan variere fra milde til meget alvorlige og kan variere fra person til person. Alle, der deltager i forsøget, vil blive omhyggeligt overvåget for bivirkninger. Det er dog ikke alle bivirkninger, der kan forekomme, som kendes. Mange bivirkninger forsvinder hurtigt, når årsagen til dem fjernes. I nogle tilfælde kan bivirkninger være alvorlige, langvarige eller aldrig forsvinde. Der er ligeledes en sjælden risiko for at dø. Du bør tale med lægen, hvis du får bivirkninger mens du deltager i forsøget. Ibrutinibs, Venetoclax’s og Obinutuzumabs sikkerhedsprofiler er beskrevet i det følgende; imidlertid kan der forekomme yderligere ukendte og muligvis alvorlige bivirkninger ved brug af disse lægemidler i kombination. Tumorlysesyndrom (TLS) TLS et problem der kan opstå, når kræftceller nedbrydes og kroppen skal udskille de nedbrudte celledele. Det har været et problem i tidligere forsøg ved Venetoclax behandling, hvorfor det beskrives nøjere her. Nogle gange kan din krop ikke fjerne celledelene hurtigt nok, således at mængden af affaldsprodukter i dit blod, såsom salte og syrer, kan stige. Dette kan navnlig ske hos patienter med store tumorer eller et højt antal hvide blodlegemer i blodet. Patienter med en stor mængde af CLL er mere udsatte for at udvikle TLS efter behandling med Venetoclax. TLS kan føre til alvorlige problemer, såsom indvirkninger på dine nyrer og dit hjerte (herunder unormal hjerterytme). Disse bivirkninger kan medføre behov for dialyse (en særlig maskine til at fjerne giftstoffer fra blodet som nyren normalt fjerner) eller kan være livstruende. Hvis du udvikler TLS, vil lægen overvåge dig nøje og behandle dig efter behov for at forsøge at forebygge disse komplikationer. Blodprøver har vist TLS hos nogle patienter, der har modtaget den første dosis Venetoclax, eller efter de har modtaget en højere dosis Venetoclax end tidligere modtaget. Der er endvidere indberettet 2 dødsfald hos patienter, der har haft TLS efter at have modtaget Venetoclax i en høj dosis og uden de forholdsregler med langsom opjustering af dosis, som indgår i det nuværende forsøg, og der har været behov for dialyse for 1 patient med TLS. Din læge vil bede dig drikke rigeligt med væske. Din læge vil give dig medicin før starten på behandling, som hjælper din krop med at udskille de nedbrudte celledele fra din kræft. Hvis du udvikler TLS, kan du opleve ét eller flere af disse symptomer: feber, kuldegysninger, kvalme, opkastning, diarré,


forvirring, åndenød, hjertebanken, mørk eller tyk urin, uklar urin, unormal træthed, muskelsmerte, led gener. Hvis du bemærker nogle af disse symptomer, skal du straks underrette lægen eller sygeplejersken. Hvis ændringer i laboratorieresultater antyder, at du måske er ved at udvikle TLS, kan indlæggelse og/eller ekstra blodprøver eller speciel overvågning (såsom overvågning af din hjerterytme) blive nødvendig. Med den måde Venetoclax gives på i dette forsøg, har der ikke været observeret alvorlige tilfælde af TLS. Der kan også opstå TLS ved enkelte af de andre behandlinger, som anført nedenfor.

Fludarabin: En del af standardbehandlingen, Fludarabin er en form for kemoterapi som indgår i standardbehandlingen af CLL og har været brugt til dette i mere end 20 år, så der er lang erfaring med både effekt og bivirkninger.

Meget almindelige (over 10%)

Feber, Træthed. Diarré, Kvalme, Opkastning. Hoste. Blodmangel, Øget risiko for infektioner pga. mangel på hvide blodlegemer, Øget tendens til blødning pga. fald i antallet af blodplader. Infektioner.

Almindelige (1-10%)

Kulderystelser, Nedsat appetit. Mundbetændelse. Hævelser pga. væskeophobning i kroppen. Leukæmi, Påvirkning af knoglemarvens produktion af blodlegemer. Nervebetændelse fx på arme og ben. Betændelse i slimhinder, Hududslæt. Synsforstyrrelser.

Ikke almindelige (0,1-1%)

Blødning i mave-tarmkanalen, Leverpåvirkning. Arvæv i lungerne, Lungebetændelse, Åndenød. Blodmangel, Småblødninger i hud og slimhinder. Forvirring.

Sjældne (0,01-0,1%)

Hjerterytmeforstyrrelser, Hjertestop. Koma, Kramper, Uro og rastløshed. Alvorlig hudreaktion, Alvorlig hudreaktion hvor huden går til grunde, Hudkræft. Blod i urinen. Betændelse i synsnerven, Blindhed.

Ukendt hyppighed Blødning i lungerne, Hjerneblødning.

TLS (se ovenfor)

Cyclophosphamid Indgår i standardbehandlingen, Cyclophosphamid har været brugt i behandlingen af CLL sammen med Fludarabin i mere end 15 år, hvor det har vist at øge effekten, der er således mange års erfaring med bivirkninger og effekt af lægemidlet.



Feber. Påvirkning af knoglemarvens produktion af blodlegemer. Hårtab. Blod i urinen, Blærebetændelse.

Almindelige (1-10%) Kraftesløshed, Kulderystelser. Infektioner. Nedsat antal sædceller i sædvæsken.


Hjertesvigt, Nedsat effekt af hjertets pumpefunktion, Påvirkning af ekg, Sygdom i hjertemuskulaturen. Nervebetændelse fx på arme og ben. Anafylaktisk chok - en akut alvorlig allergisk tilstand, Blodforgiftning. Høretab.

Sjældne (0,01-0,1%) Leverpåvirkning. Hjerterytmeforstyrrelser. Udebleven menstruation.

Meget sjældne under (0,01 %) Alvorlig hudreaktion, Alvorlig hudreaktion hvor huden går til grunde.

Bendamustin Indgår i standardbehandlingen Bendamustin er et registeret lægemiddel til behandling af CLL, som anses for at være mere skånsomt end Fludarabin og Cyclophosphamid, hvorfor det i de sidste 10 år er blevet brugt til især patienter over 65 år, der er således en del års erfaring med effekt og bivirkninger forbundet med dette lægemiddel.


Feber, Træthed. Kvalme, Opkastning. Blodmangel, Øget risiko for infektioner pga. mangel på hvide blodlegemer, Øget tendens til blødning pga. fald i antallet af blodplader. Betændelse i slimhinder. Infektioner. Forhøjet kreatinin i blodet, Forhøjet urinstof i blodet.

Almindelige (1-10%)

Kulderystelser, Nedsat appetit, Smerter. Diarré, Forhøjet galdefarvestof, Forstoppelse, Leverpåvirkning, Mundbetændelse. Forhøjet blodtryk, Hjertebanken, Hjertekrampe, Hjerterytmeforstyrrelser, Lavt blodtryk, Nedsat vejrtrækning. Blødning, Øget risiko for infektioner pga. mangel på hvide blodlegemer. For lidt kalium i blodet, Væskemangel. Søvnløshed. Hudreaktioner, Hårtab. Allergiske reaktioner. Udebleven menstruation.


Ikke almindelige (0,1-1%) Væskeophobning i hjertesækken.

Sjældne (0,01-0,1%) Kredsløbschok. Anafylaktisk chok - en akut alvorlig allergisk tilstand, Blodforgiftning.

Meget sjældne (under 0,01%)

Hjertestop.

TLS (se ovenfor)

Rituximab Indgår i standardbehandlingen og forsøgsarm 2, Rituximab er et antistof, som er designet til at angribe dine leukæmiceller. Det et godkendt lægemiddel, som hidtil er blevet givet til ca. 2 million patienter. Man har derfor en stor viden om stoffets sikkerhed og effekt ved behandling af patienter med CLL. Behandling med Rituximab har til hensigt at mindske din sygdom og øger effekten af den øvrige behandling.


Feber, Kraftesløshed, Kulderystelser, Reaktioner og ubehag under infusionen (fx hovedpine, rødme og allergiske reaktioner). Diarré, Kvalme. Forhøjet blodtryk, Hoste, Næseblod, Væskeophobning i fx arme og ben, Åndenød. Lavt indhold af immunglobulin i blodet, Øget risiko for infektioner pga. mangel på hvide blodlegemer, Øget tendens til blødning pga. fald i antallet af blodplader. Ledsmerter, Muskelkramper. Hovedpine, Søvnløshed. Hudkløe, Hududslæt, Hårtab. Infektioner.

Almindelige (1-10%)

Nedsat appetit, Vægttab. Fordøjelsesbesvær, Forstoppelse, Mavesmerter, Mundbetændelse, Opkastning, Synkebesvær. Afslapning af karrenes muskler, Blodprop i hjertet, Blodtryksfald når man rejser sig, Hjerterytmeforstyrrelser, Hurtig puls, Muskelsammentrækninger i luftrørene. Blodmangel. For lidt kalk i blodet, For meget kalium i blodet, Forhøjet blodsukker, Hedeture. Muskelsmerter, Rygsmerter. Angst, Svimmelhed, Uro og rastløshed, Ændring i hudens følesans. Acne, Nældefeber, Øget svedtendens. Overfølsomhed. Tinnitus, Øjenbetændelse, Øresmerter.


Ændring i blodets evne til at størkne. Depression, Nervøsitet.


Sjældne (0,01-0,1%) Anafylaktisk chok - en akut alvorlig allergisk tilstand.

Meget sjældne (under 0,01%)

Alvorlig hudreaktion, Alvorlig hudreaktion hvor huden går til grunde. Nyresvigt. Synstab.

Alvorlige virusinfektion betegnet som progressiv multifokal leukoencefalopati,

der kan medføre hjerneskade og potentiel død

Reaktivering af hepatitis B og C virusinfektion.

TLS (se ovenfor)

• Alvorligt høretab forekommer (frekvens ukendt). • Øget risiko for infektion på grund af mangel på hvide blodlegemer kan forekomme flere måneder

efter, at behandlingen er afsluttet.

Obinutuzumab Indgår i forsøgsarm 3 og 4, Obinutuzumab minder om Rituximab og er et monoklonalt antistof godkendt til behandling af CLL hos patienter med andre sygdomme, som gør at de ikke kan få standardbehandling. På verdensplan er der erfaring fra behandling af mange tusinde patienter, men da det er et nyt stof, er der fortsat begrænsede erfaringer med langtidseffekt og bivirkninger.


Feber, Reaktioner og ubehag under infusionen. Diarré. Blodmangel, Øget risiko for infektioner pga. mangel på hvide blodlegemer, Øget tendens til blødning pga. fald i antallet af blodplader.

Almindelige (1-10%)

Vægtøgning. Forstoppelse. Forhøjet blodtryk, Halsbetændelse, Hjerterytmeforstyrrelser, Hoste, Høfeber. Øget risiko for infektioner pga. mangel på hvide blodlegemer. Brystsmerter, Forhøjet urinsyre i blodet. Ledsmerter, Rygsmerter. Hudkræft, Hårtab, Infektioner med herpesvirus. Urinvejsinfektion.

Meget sjældne (under 0,01-0,1 %)

Alvorlig hudreaktion, Alvorlig hudreaktion hvor huden går til grunde. Nyresvigt. Synstab.

Alvorlige virusinfektion betegnet som progressiv multifokal leukoencefalopati,

der kan medføre hjerneskade og potentiel død

Reaktivering af hepatitis B og C virusinfektion .

TLS (se ovenfor)


Venetoclax Behandling med Venetoclax har i forsøg medført følgende bivirkninger:

Meget almindelige (> 10%)

Blodmangel

Nedsat antal blodlegemer, lavt antal blodplader

Diarre

Kvalme

Forkølelse

Almindelige (1-10%)

Nedsat antal hvide blodlegemer, svampeinfektion,

Bakteriel hudinfektion (helvedesild som er en smertefuld hudsygdom forårsaget af herpesvirus), influenza, lungebetændelse eller bronkitis, betændelse i næse eller hals.

Svampe- eller virusinfektion i munden eller i andre dele af kroppen, blodforgiftning, urinvejsinfektion,

tumorlysesyndrom (se ovenfor, forekommer dog kun sjældent ved den dosering som bruges i dette forsøg).

Sjældne (0,01-0,1%)

Infektion

Betændelse i mavetarmsystemet virus, infektion.

lungeinfektion forårsaget af en bakterietype kaldet pseudomonas,

Bivirkninger, der er forekommet i dyreforsøg, men endnu ikke bekræftet i kliniske forsøg med mennesker, indbefatter følgende:

- Et fald i sædceller, - områder, hvor hårfarven ændres, - mindre læsion i galdeblære (et organ i din krop, der hjælper med til at nedbryde mad) - hævelse og kløe på overfladen af dit hoved, dine ører og lemmer

Betydningen af disse fund for mennesker er uklar. Du vil blive tæt overvåget for tegn på disse og andre eventuelle bivirkninger. Hvis du har ualmindelige symptomer, skal du straks kontakte lægen. Ibrutinib Ibrutinib er godkendt til behandling af CLL i bestemte situationer siden 2014. På verdensplan er der erfaring fra behandling af mange tusinde patienter, men da det er et nyt stof, er der fortsat begrænsede erfaringer med langtidseffekt og bivirkninger.

Bivirkninger

Meget almindelige Feber. Diarré, Forstoppelse, Kvalme, Mundbetændelse, Opkastning.


(over 10%) Bihulebetændelse, Lungebetændelse, Næseblod, Væskeophobning i fx arme og ben. Blodansamling, Blodmangel, Øget risiko for infektioner pga. mangel på hvide blodlegemer, Øget tendens til blødning pga. fald i antallet af blodplader. Ledsmerter, Muskel- og ledsmerter. Hovedpine, Svimmelhed. Betændelse i huden, Hududslæt, Småblødninger i hud og slimhinder. Luftvejsinfektion. Urinvejsinfektion.

Almindelige (1-10%)

Mundtørhed. Hjerterytmeforstyrrelser. Forhøjet antal hvide blodlegemer. Forhøjet urinsyre i blodet, Væskemangel. Blodansamling i hjernehinderne. Blodforgiftning. Sløret syn.

Ikke almindelige (0,1-1%) Allergisk hævelse i ansigtet samt mundhulen og strubehovedet.

Ukendt hyppighed Rødme.

Mulige risici og ubehag ved biopsier Risiciene forbundet med biopsier indbefatter smerte, rødmen, hævelse, excessiv blødning, blå mærker eller lækage på kanylens indføringssted, unormal sårheling, feber, infektion og allergisk reaktion over for den medicin, der anvendes til at bedøve huden over biopsistedet. Mulige risici og gener forbundet med CT-scanning CT-scanning er en særlig røntgentest anvendt til undersøgelse af indre organer og knogler i din krop, og den er nødvendig til måling af effekten af din behandling. CT-scanninger indebærer udsættelse for stråling. I Danmark er baggrundsstrålingen ca. 3 mSv (milliSievert) pr. år. Udsættelsen for stråling ved en CT-scanning er omtrent 10-15 milliSievert (mSv). Det svarer til den gennemsnitlige mængde af naturlig stråling fra omgivelserne – f.eks. vand, jord og baggrundsstråling, du udsættes for over en periode på fire og et halvt år. Hvis det er nødvendigt med en før og efter CT-scanning, kan udsættelsen for stråling være højere – omkring 24 mSv. Det svarer til den gennemsnitlige mængde af naturlig stråling, du udsættes for over en periode på ca. syv år. Din læge fortæller dig, om det er nødvendigt. I forbindelse med CT-scanningen skal der eventuelt indtages et kontrastmiddel via munden (oralt) og/eller injiceres i din vene for at få visse organer og sygdomssteder til at blive synlige på scanningen. Et oralt kontrastmiddel kan give bivirkninger, såsom kvalme, forstoppelse, diarré og oppustet mave. Smerte, blå mærker, rødmen, hævelse eller infektion kan forekomme på det sted, hvor kanylen indføres, for at indgive kontrastmidlet i din vene. Det er normalt at opleve varme og rødmen, når kontrastmidlet indgives. Du kan eventuelt få allergiske reaktioner på kontrastmidlet, som forårsager udslæt, nældefeber, åndenød, hvæsende vejrtrækning, og kløe og meget sjældent får dit hjerte til at ophøre med at banke (med andre ord hjertestop). Anvendelsen af kontrastmiddel under disse undersøgelser vil være en normal del af målingen af effekten af behandlingen, også selv om du ikke deltager i dette forskningsforsøg Risici ved graviditet Både mænd og kvinder kan deltage i dette forsøg. Effekten af Obinutuzumab og Venetoclax på et ufødt barn kendes ikke og kan være skadelig. Chlorambucil kan bevirke fødselsskader hos et barn af en mandlig eller kvindelig deltager såvel som fertilitetsproblemer både for mænd og kvinder.


Risici for kvinder Hvis du er gravid eller bliver gravid, eller hvis du ammer, kan du ikke deltage i dette forsøg, da du eller dit barn kan blive udsat for en ukendt risiko. Hvis du er en kvinde i den fødedygtige alder, skal du have foretaget en graviditetstest, før du kan deltage i forsøget. Du skal indvillige i at anvende et svangerskabsforebyggende middel med dobbeltbarriere, mens du deltager i dette forsøg og i mindst 30 dage efter den sidste dosis Venetoclax eller i mindst 18 måneder efter den sidste dosis Obinutuzumab, alt efter hvad der er sidst. Lægemiddelstyrelsen anser følgende svangerskabsforebyggende metoder for sikre i forbindelse med kliniske forsøg: spiraler, hormonale svangerskabsforebyggende midler (p-piller, implantater, depotplastre, hormonvaginalringe eller depotinjektioner). Hvis du har mistanke om, at du er blevet gravid under forsøget, skal du informere lægen indenfor 28 dage efter sidste dosis af Venetoclax eller indenfor 18 måneder efter sidste dosis af Obinutuzumab. Lægen eller forskningspersonalet vil rådgive dig om mulige risici for dit ufødte barn og om de valgmuligheder, du har. Hvis du bliver gravid, skal du straks ophøre med at tage Venetoclax og underrette lægen. Din læge vil rådgive dig om din lægelige behandling og spørge dig om tilladelse til at videregive oplysninger om din graviditet, fødslen og din barns helbred.

Risici for mænd Hvis du er mand og kan blive far til et barn, er du ansvarlig for at underrette din partner om, at virkningerne af Venetoclax på det ufødte foster eller embryoet er ukendte. Du skal endvidere indvillige i at bruge svangerskabsforebyggende midler, mens du deltager i dette forsøg, og mindst 30 dage efter den sidste dosis Venetoclax eller i mindst 18 måneder efter den sidste dosis Obinutuzumab, alt efter hvad der indtræffer sidst for at undgå at udsætte dit barn for en ukendt risiko. Du skal indvillige i at træffe passende foranstaltninger (anvende et kondom plus en ekstra svangerskabsforebyggende metode) for at undgå at blive far til et barn. Fortæl det straks til lægen, hvis din partner bliver gravid under forsøget eller indenfor 28 dage efter endt behandling med Venetoclax eller indenfor 18 måneder efter sidste dosis af Obinutuzumab. Lægen og sundhedspersonalet vil rådgive dig om mulige risici for dit ufødte barn og vil bestræbe sig på at komme i kontakt med din partner for at opnå hendes tilladelse til at videregive oplysninger om graviditeten. Uanset hvad din partner beslutter, kan du fortsat deltage i dette forsøg. Du og din partner kan blive stillet spørgsmål om resultatet af graviditeten og om barnet. Venetoclax kan indvirke på din mulighed for at blive far til et barn i fremtiden. Det vides ikke, om denne virkning er permanent. Mænd, der ønsker at få børn i fremtiden, bør overveje sæd deponering, men bør afstå fra at donere sæd under behandlingsperioden og i mindst 90 dage efter sidste dosis af Venetoclax.. Er der fordele ved at deltage i forsøget? Der er ingen garanti for, at du vil drage fordel af dette forsøg, selvom deltagelse i forsøget muligvis kan bevirke at dit helbred forbedres. Oplysninger fra dette forsøg kan hjælpe læger med at opnå større viden om Venetoclax kombineret med CLL-standardbehandlinger. Disse oplysninger kan komme andre patienter med CLL eller en tilsvarende tilstand til gavn i fremtiden. Vil jeg blive underrettet om nye oplysninger? Vi vil under forsøget i rette tid fortælle dig om nye oplysninger eller ændringer i forsøget, som kan påvirke dit helbred eller din villighed til fortsat at være med i forsøget. Når du har fået disse nye oplysninger at vide, og hvis du accepterer fortsat at være med i forsøget, vil vi bede dig underskrive en opdateret samtykkeerklæring. Hvilke andre muligheder har jeg, hvis jeg ikke deltager i dette forsøg? Hvis du beslutter dig for ikke at deltage i forsøget, vil du få tilbudt standardbehandlingen for CLL. Lægen vil drøfte fordele og risici ved andre behandlinger med dig.


Vil jeg stadig modtage forsøgsmedicinen, når forsøget er ovre? Efter afslutningen af forsøget, eller hvis du er stoppet eller er blevet trukket ud af forsøget vil sponsoren GCLLSG og lægen informere dig om du kan fortsætte behandlingen, skal have anden behandling eller overgå til behandlingsfri observation. Får jeg betaling, hvis jeg deltager i dette forsøg? Du vil ikke blive betalt for din deltagelse i dette forsøg. Du vil få refunderet rimelige udgifter i såsom kørsel og parkering, som er relateret i forbindelse med dine hospitalsbesøg. Hvad sker der, hvis jeg bliver skadet, fordi jeg deltog i dette forsøg? Det er vigtigt, at du fortæller lægen, hvis du mener, at du er skadet på grund af din deltagelse i dette forsøg. I tilfælde af skade i forbindelse med din deltagelse i forsøget er du dækket af kompensationsklausulen fra Loven om patientforsikring og Lov om klage- og erstatningsadgang inden for sundhedsvæsenet. Hvilke rettigheder har jeg, hvis jeg deltager i forsøget? Du vælger selv, om du vil deltage i dette forsøg. Hvis du beslutter dig for at deltage i dette forsøg, kan du på ethvert tidspunkt trække dig ud af forsøget. Ligegyldigt hvad du vælger, vil det ikke få negative konsekvenser for din øvrige behandling, og du vil ikke miste nogen af de fordele, som du ellers ville være berettiget til. Hvis du trækker dig ud af forsøget, vil dette ikke påvirke din lægebehandling. Du vil ikke i tilfælde af en skade som følge af dette forsøg miste nogle af dine juridiske rettigheder til at søge godtgørelse ved at underskrive denne erklæring. Læs gerne Forsøgspersoners rettigheder i et sundhedsvidenskabeligt forskningsprojekt fra Videnskabsetiske Komite, som er udleveret sammen med deltagerinformationen. Vil de medicinske oplysninger om mig blive opbevaret fortroligt? Som led i dette forskningsforsøg vil lægen, sygeplejersker og andet hospitalspersonale indhente og vidergive data om dig. Disse data vil omfatte medicinske og personlige oplysninger om dig, som for eksempel oplysninger om dit almene helbred, hvordan du reagerede på forsøgsmedicinen, eventuelle bivirkninger, som du har oplevet samt resultater af alle undersøgelser, som er udført under forsøget. De oplysninger, der i videregives om dig, vil blive opbevaret af hospitalet og Roche. Du har visse rettigheder til få tilgang til og rette eventuelle unøjagtigheder i de personlige oplysninger der er videregivet om dig. For at hjælpe med til at sikre, at dine medicinske og personlige oplysninger holdes fortrolige, vil du få tildelt et unikt deltageridentifikationsnummer. Dine erklæringer, journaler og prøver i forbindelse med dette forsøg, vil blive mærket med dette identifikationsnummer. De vil ikke blive mærket med dit navn, billede eller andre oplysninger, der kan identificere dig personligt. Hvis du samtykker, vil din egen læge blive informeret om din deltagelse i forsøget. Sponsor, sponsors repræsentanter og Lægemiddelstyrelsen kan få adgang til alle nødvendige oplysninger fra din sygejournal på hospitalet med henblik på overvågning og kontrol. Alt involveret personale er forpligtet til fortrolighed.

Opbevaring af biologiske prøver Nogle blodprøver analyseres i klinikkens eget laboratorie. Prøverne håndteres ifølge laboratoriets almindelige fremgangsmåde, hvilket betyder, at de destrueres straks efter analysen (få dage). Andre prøver fra biopsier og blodprøver opbevares i en biobank, som etableres til forskningsformål. En samlet mængde blod på ca. 1.2 liter (fordelt over mere end et halvt år) videregives til dette formål. Prøverne og resultaterne opbevares i Deutsche CLL Studie gruppe (DCLLSG) biobanken, Klinik I für Innere Medizin, Uniklinik Köln, 50924 Köln, Tyskland. Nogle blodprøver tages, for at man kan måle mængden af forsøgslægemiddel i din krop, og hvordan din krop nedbryder det. Andre blodprøver bruges til at bekræfte din diagnose og til at måle udviklingen af din sygdom.


Hvis der er taget en lympfeknudebiopsi inden begyndelsen på behandlingen, bruges den blandt andet til at måle, om der resistens mod forsøgslægemidlet Venetoclax. En evt. knoglemarvsbiopsi analyseres for at måle CLL-cellernes antal og aktivitet. Alle prøverne håndteres uden navn eller personligt identifikationsnummer. En kode forbinder dig med prøverne via en navneliste. Det betyder, at oplysningerne er gjort anonyme. Listen, der kan forbinde dit navn til kodenummeret, bliver kun opbevaret på selve hospitalet, og der er kun autoriseret forsøgspersonale, der har adgang til listen. Prøverne destrueres, når forsøget er færdigt. Du har til enhver tid i forsøget ret til at anmode om, at dine prøver destrueres. Oplysningerne, der allerede er blevet vidergivet, bliver ikke slettet, men der bliver ikke foretaget nye analyser. Dine prøver og dine personlige oplysninger behandles i overensstemmelse med Persondataloven og Sundhedsloven. Forsøgsresultater En klinisk forsøgsrapport, der indeholder resultaterne fra dette forsøg, vil blive gjort tilgængelig for enhver, der anmoder om en kopi heraf. Inden denne rapport udleveres, vil der blive truffet ekstra foranstaltninger for at beskytte dine oplysninger mod at kunne forbindes med dig. Hvis oplysningerne fra dette forsøg offentliggøres i et medicinsk tidsskrift eller fremlægges på videnskabelige møder, vil du ikke blive identificeret ved navn, billede eller andre oplysninger, der personligt identificerer dig. En beskrivelse af dette forsøg vil kunne fås på http://www.ClinicalTrials.gov, i henhold til amerikansk lov. Dette websted vil ikke indeholde oplysninger, som kan identificere dig. Webstedet vil højst indeholde et referat af resultaterne. Du kan gå ind på dette websted når som helst.

Hvordan vil sundhedsoplysninger, der identificerer mig, blive beskyttet? Hvis du underskriver denne samtykkeerklæring, giver du hospitalet tilladelse til at anvende eller videregive dine sundhedsoplysninger, som identificerer dig, alene til forskningsforsøget og til forskning, der er direkte relateret til CLL, anvendelse af Venetoclax i sygdomsbehandling og/eller udvikling af test, der hjælper med til påvisning eller forståelse af din sygdom. Du er ikke tvunget til at underskrive denne samtykkeerklæring, men hvis du ikke gør det, vil du ikke kunne deltage i dette forskningsforsøg. De helbredsoplysninger, som du giver tilladelse til anvendelse og deling af, omfatter samtlige sundhedsoplysninger, der er oprettet eller modtaget af hospitalet, og som er i dine sygejournaler, der opbevares af hospitalet. Dine helbredsoplysninger og data kan i anonymiseret form blive analyseret af forskere i andre lande. Hvordan finansieres forsøget Forsøget ledes af (sponsoreres af) universitetet i Köln som et samarbejde mellem de tyske, hollandske, schweiziske og nordiske CLL studiegrupper. De firmaer som markedsfører medicinen som indgår i forsøget har støttet forsøget økonomisk og ved at levere medicin til forsøget. Det er universitetet i Köln og de involverede studiegrupper, som har ejerskab til resultaterne af forsøget, men de firmaer som markedsfører medicin som indgår i forsøget og de relevante sundhedsmyndigheder kan får adgang til resultater fra forsøget. Hvem kan besvare mine spørgsmål om forsøget? Hvis du har spørgsmål om dette forskningsforsøg eller spørgsmål om, hvad du skal gøre, hvis du bliver syg, mens du deltager i forsøget, kan du ringe til lægen: Navn: Carsten Niemann Hospital: Rigshospitalet Tlf: Hvis du har behov for akut behandling, eller hvis du indlægges på et hospital, bedes du venligst underrette den behandlende læge om, at du deltager i et forsøg, der udføres af den læge, der er anført på første side af denne deltagerinformation.


Du modtager et kort, der viser, at du deltager i dette forsøg. Dette kort vil indeholde navnet og telefonnummeret til lægen. Du bedes altid have dette kort med dig så længe du deltager i forsøget.


Informeret samtykke Et prospektivt, ublindet, multicenter-, randomiseret fase III-forsøg med henblik på sammenligning af effekt og sikkerhed ved kemoimmunterapi (FCR/BR) versus Rituximab plus Venetoclax versus Obinutuzumab plus Venetoclax versus Obinutuzumab plus Venetoclax plus Ibrutinib hos tidligere ubehandlede patienter med CLL. Jeg underskriver denne samtykkeerklæring af fri vilje. Jeg forstår, at jeg ved at underskrive denne erklæring ikke mister nogen rettighed, som jeg ellers ville være berettiget til. Jeg har læst og forstået deltagerinformationen og har fået svar på alle mine spørgsmål. Jeg forstår, at jeg vil modtage en underskrevet og dateret kopi af denne erklæring. Jeg har haft den nødvendige betænkningstid tid til at sætte mig ind i formål og procedurer, forsøgets mulige risici og fordele og andre tilgængelige behandlinger af min tilstand. Jeg indvilliger i at samarbejde med det medicinske personale og i at tage medicinen og følge behandlingerne i henhold til anvisningerne. Ved at underskrive denne samtykkeerklæring giver jeg tilladelse til frigivelse af mine medicinske oplysninger og registreringer som beskrevet i afsnittet “Fortrolighed og tilladelse til at indhente, anvende og videregive personlige medicinske oplysninger og journaler”. Jeg indvilger i, at min praktiserende læge informeres om min deltagelse i dette forskningsforsøg (sæt kryds på den dertil beregnede linje). Ved underskrivelse af denne samtykkeerklæring accepterer jeg også indsamling og opbevaring af biologisk materiale. ___ Ja ___ Nej Hvis vigtige oplysninger om mit helbred kommer frem i løbet af forsøget, vil jeg gerne underrettes om dem. ___ Ja ___ Nej Når forsøget er afsluttet, vil jeg gerne se resultaterne af forsøget og finde ud af, hvilke konsekvenser det kan have for mig. ___ Ja ___ Nej Jeg vil altid blive informeret om årsagen, hvis jeg trækkes ud af forsøget. ___________________________________ Deltagerens navn (blokbogstaver) _______________________________________ Deltagerens underskrift

___________________ Dato

Underskrevne læge har fuldt ud gennemgået indholdet i dette informerede samtykke for ovennævnte deltager. ______________________________________________________________ Navn på den læge, der har forestået drøftelsen om det informerede samtykke (blokbogstaver) _____________________________________________ Underskrift af den læge, der har forestået drøftelsen om informeret samtykke

____________________ Dato


Fuldmagt Et prospektivt, ublindet, multicenter-, randomiseret fase III-forsøg med henblik på sammenligning af effekt og sikkerhed ved kemoimmunterapi (FCR/BR) versus Rituximab plus Venetoclax versus Obinutuzumab plus Venetoclax versus Obinutuzumab plus Venetoclax plus Ibrutinib hos tidligere ubehandlede patienter med CLL. Da forsøget er underlagt reglerne for God Klinisk Praksis, er det en forudsætning, at der gives adgang til din sygejournal med det formål at gennemføre mulig overvågning, kontrol og inspektion (kvalitetskontrol). Dette sikrer, at undersøgelsesdataene er veldokumenterede og korrekte, således at der opnås troværdige undersøgelsesresultater, der kan bruges som dokumentation i forbindelse med et lægemiddels godkendelse og anvendelse til behandling af patienter. Denne fuldmagt gælder samtlige informationer i din sygejournal, og den kan til enhver tid tilbagekaldes. Alle oplysninger vil blive behandlet strengt fortroligt. Udover dette kan jeg give tilladelse til at oplysninger om min sundhedstilstand og evt. senere behandlinger kan indhentes fra danske sundhedsregistre inkl. den danske CLL database efter at forsøget er afsluttet, for at sikre information om langtidseffekter af behandlingen. Ved underskrivelse af denne samtykkeerklæring giver jeg tilladelse til indhentning af information om min sundhedstilstand fra danske sundhedsregistre ___ Ja ___ Nej ”Jeg giver fuldmagt til, at mine lægejournaler kan ses af udenlandske sundhedsmyndigheder i op til 15 år efter forsøgets afslutning.” _____________________________________________ Deltagerens navn (blokbogstaver) _______________________________________ Deltagerens underskrift:

________________________ Dato:


Samtykke til valgfri indsamling af prøver til GAIA/CLL13's biobank Indledning De tyske, hollandske og nordiske CLLSG’er (Chronic Lymphocytic Leukaemia Study Groups - kronisk lymfatisk leukæmiforsøgsgrupper) ønsker at forbedre forståelsen og behandlingen af kronisk lymfatisk leukæmi (CCL). Til opfyldelse af dette mål ønsker CLLSG’erne at indhente og vidergive alt overskydende (ubrugt) serum, blod og andet prøvemateriale fra forsøgsrelaterede procedurer, der er udført på de centrale laboratorier (universiteterne i Kiel, Køln, Ulm, Amsterdam og København) under dette forsøg. Hvis du indvilliger i at donere prøver til forskning, vil de blive opbevaret i GAIA/CLL13's biobank, hvor prøver fra mennesker opbevares på en sikker måde. Dine prøver vil blive opbevaret i biobanken i op til 30 år, efter at den sidste deltager er indgået i forsøget. Det er helt frivilligt at deltage i biobank-delen af forsøget. Ligegyldigt hvad du beslutter dig for, vil det ikke påvirke din deltagelse i hovedforsøget eller din lægebehandling. Hvorfor indhentes disse prøver? Prøverne i biobanken kan anvendes af forskere til:

• Bedre at forstå, hvorfor nogle mennesker har større sandsynlighed for at udvikle resistens over for behandling

• Bedre at forstå, hvordan og hvorfor CLL og relaterede sygdomme reagerer forskelligt fra person til person

• At udvikle bedre måder til forebyggelse eller tidligere behandling af sygdomme

• At udvikle eller forbedre test, der hjælper med til påvisning eller forståelse af CLL og relaterede sygdomme, samt til at finde den rigtige medicin til den rigtige patient

• Undersøgelserne af prøverne vil inkludere funktionel og genetisk karakterisering inkl. næste generations sekventering, dog vil der ikke blive foretaget undersøgelser for arvelige sygdomme baseret på sekventering af hele arvematerialet

Resultaterne fra denne forskning vil blive baseret på oplysninger fra samtlige deltagere, der bidrager med prøver. Prøverne planlægges opbevaret indtil 2046 mhp disse undersøgelser. Håndteringen af prøverne vil ske i henhold til lovgivningen i det land hvor de opbevares. Hvad sker der, hvis jeg donerer en prøve? Hvis du indvilliger i at donere prøver til biobanken, vil alle resterende serum- og blodprøver, som er til rådighed fra test, der kræves i forsøget, blive sendt til biobanken (du skal ikke gennemgå nogen yderligere procedurer).. Hvilke mulige bivirkninger og risici er der? De risici, der er forbundet med blodprøvetagning, er beskrevet tidligere i dette informerede samtykke (se "Mulige risici og gener i forbindelse med blodprøvetagning"). Der er ingen ekstra risici forbundet med at donere dine overskydende serum- og blodprøver til DCLLSG's biobank. Er der fordele ved at donere prøver? Du vil ikke drage direkte fordel af at donere dine prøver. Forskning, der udføres på disse prøver, kan komme andre patienter med CLL eller en lignende tilstand til gode i fremtiden.

Vil jeg få betaling for at donere prøver? Du vil ikke blive betalt for at donere prøver til biobanken. Hvordan beskyttes mit privatliv?


Til sikring af, at dine sundhedsoplysninger holdes fortrolige, vil erklæringer, registreringer og prøver, der opbevares af biobanken, kun blive mærket med dit deltageridentifikationsnummer. De vil ikke blive mærket med dit navn, billede eller andre oplysninger, der identificerer dig personligt. Prøverne og dine sundhedsoplysninger vil blive opbevaret under samme beskyttelse af privatlivet som beskrevet i hovedforsøget. CLLSG’erne kan anvende nogle af de indhentede blodprøver og vidergive dem til forskning om genetiske (nedarvede) faktorer. Når biobanken modtager dine blodprøver og sundhedsoplysninger, vil disse blive mærket med dit unikke deltageridentifikationsnummer. Biobanken vil udskifte dit deltageridentifikationsnummer med et nyt nummer. Forbindelsen mellem dit deltageridentifikationsnummer og det nye nummer vil blive gemt sikkert i en database, der kun er tilgængelig for autoriserede personer. Dette betyder, at der er et ekstra lag beskyttelse af dit privatliv i forhold til disse prøver. Selvom denne genetiske forskning vil blive udført på en måde, hvor du ikke identificeres, kan det blive nødvendigt at sammenkoble det nye nummer, dine prøver har fået tildelt, til dine sundhedsoplysninger med dit deltageridentifikationsnummer. Dette vil kun ske, hvis det er nødvendigt for at finde din prøve, når opbevaringsperioden er ovre, eller hvis du ændrer mening med hensyn til opbevaring af prøver i biobanken, hvis forskningsresultaterne skal indgå i de oplysninger, der sendes til sundhedsmyndighederne, eller af sikkerhedsmæssige årsager. Dine prøver og sundhedsoplysninger vil kun blive ført tilbage til dit deltageridentifikationsnummer, aldrig til dit navn. Dine genetiske forskningsdata kan deles med forskere, der ikke deltager i forsøget, eller indsendes til statslige eller sundhedsforskningsdatabaser for bred deling med andre forskere. Du vil ikke blive identificeret ved navn eller andre personligt identificerende oplysninger ved en sådan deling af genetiske forskningsdata. Kan jeg ændre mening om opbevaring af mine prøver i biobanken? Ja. Du kan til enhver tid ændre mening. Hvis du ønsker at trække dit samtykke til anvendelse af dine prøver tilbage under forsøget, skal du fortælle din læge, at du ikke længere ønsker, at dine prøver skal opbevares eller anvendes til forskning. Hvis du ønsker at trække dit samtykke tilbage efter fuldendelse af forsøget, skal du følge de anvisninger, du får lægen. Enhver resterende prøve vil herefter blive destrueret. Hvis du ændrer mening, og dine prøver allerede er testet, vil disse resultater forblive en del af de generelle forskningsdata. Hvis du afgår ved døden, vil dine prøver og data fortsat blive anvendt som en del af biobanken. Hvis du trækker dig eller bliver trukket ud af hovedforsøget, vil dine prøver fortsat blive opbevaret og anvendt til forskning, medmindre du specifikt anmoder om, at de destrueres.


Samtykke til valgfri indsamling af prøver til GAIA/CLL13's biobank Et prospektivt, ublindet, multicenter-, randomiseret fase III-forsøg med henblik på sammenligning af effekt og sikkerhed ved kemoimmunterapi (FCR/BR) versus Rituximab plus Venetoclax versus Obinutuzumab plus Venetoclax versus Obinutuzumab plus Venetoclax plus Ibrutinib hos tidligere ubehandlede patienter med CLL. Jeg giver frivilligt tilladelse til, at mine prøver vidergives til GAIA/CLL13's biobank og anvendes til de ovenfor anførte forskningstyper. Valgfri fremtidig forskning med overskydende prøver Overskydende materiale fra prøver, der er indsendt til CLLSG'ernes laboratorier under hovedforsøget, kan anvendes til fremtidig forskning inden for CLL og CLL-relaterede sygdomme. __________________________________________________ Deltagerens navn (blokbogstaver) __________________________________________________ ____________________ Deltagerens underskrift Dato Undertegnede læge har fuldt ud forklaret denne informerede samtykkeerklæring for deltageren, der er anført ovenfor. __________________________________________________ Navn på den læge, der har forestået drøftelse af det informerede samtykke (blokbogstaver) __________________________________________________ ____________________ Underskrift af den læge, der har forestået Dato drøftelse af det infor111merede samtykke.



Forsøgspersoners rettigheder i et sundhedsvidenskabeligt

Forskningsprojekt

Som deltager i et sundhedsvidenskabeligt forskningsprojekt skal du vide, at:

› din deltagelse i forskningsprojektet er helt frivillig og kun kan ske efter, at du har

fået både skriftlig og mundtlig information om forskningsprojektet og underskrevet

samtykkeerklæringen.

› du til enhver tid mundtligt, skriftligt eller ved anden klar tilkendegivelse kan trække

dit samtykke til deltagelse tilbage og udtræde af forskningsprojektet. Såfremt du trækker

dit samtykke tilbage påvirker dette ikke din ret til nuværende eller fremtidig behandling

eller andre rettigheder, som du måtte have.

› du har ret til at tage et familiemedlem, en ven eller en bekendt med til

informationssamtalen.

› du har ret til betænkningstid, før du underskriver samtykkeerklæringen.

› oplysninger om dine helbredsforhold, øvrige rent private forhold og andre fortrolige

oplysninger om dig, som fremkommer i forbindelse med forskningsprojektet, er omfattet

af tavshedspligt.

› opbevaring af oplysninger om dig, herunder oplysninger i dine blodprøver og væv,

sker efter reglerne i databeskyttelsesforordningen, databeskyttelsesloven samt

sundhedsloven.

› der er mulighed for at få aktindsigt i forsøgsprotokoller efter offentlighedslovens

bestemmelser. Det vil sige, at du kan få adgang til at se alle papirer vedrørende din

deltagelse i forsøget, bortset fra de dele, som indeholder forretningshemmeligheder eller

fortrolige oplysninger om andre.

› der er mulighed for at klage og få erstatning efter reglerne i lov om

klage- og erstatningsadgang inden for sundhedsvæsenet. Hvis der

under forsøget skulle opstå en skade kan du henvende dig til

Patienterstatningen, se nærmere på www.patienterstatningen.dk.

http://www.patienterstatningen.dk/

http://www.patienterstatningen.dk/

De Videnskabsetiske Komiteer for Region Hovedstaden (6 komiteer) Tlf.: +45 38 66 63 95 E-mail: [email protected] Hjemmeside: www.regionh.dk/vek

Den Videnskabsetiske Komité for Region Sjælland Tlf.: +45 93 56 60 00 E-mail: [email protected]

Hjemmeside: www.regionsjaelland.dk/

sundhed/forskning/forfagfolk/ videnskabsetisk-komite/Sider/default.aspx

De Videnskabsetiske Komiteer for Region Syddanmark (2 komiteer) Tlf.: + 45 76 63 82 21 E-mail: [email protected] Hjemmeside: www.regionsyddanmark.dk/komite

De Videnskabsetiske Komiteer for Region Midtjylland (2 komiteer) Tlf.: +45 78 41 01 83 / +45 78 41 01 82 / +45 78 41 01 81 E-mail: [email protected] Hjemmeside: www.komite.rm.dk

Den Videnskabsetiske Komité for Region Nordjylland Tlf.:

+45 97 64 84 40 E-mail: [email protected] Hjemmeside: www.vek.rn.dk

National Videnskabsetisk Komité Tlf.: +45 72 21 68 55 E-mail: [email protected] Hjemmeside: www.nvk.dk

Dette tillæg er udarbejdet af det videnskabsetiske komitésystem og kan vedhæftes den skriftlige information om det sundhedsvidenskabelige forskningsprojekt. Spørgsmål til et konkret projekt skal rettes til projektets forsøgsansvarlige. Generelle spørgsmål til forsøgspersoners rettigheder kan rettes til den komité, som har godkendt projektet.

Revideret juli 2018 1/1

http://www.regionh.dk/vek

http://www.regionsjaelland.dk/sundhed/forskning/forfagfolk/videnskabsetisk-komite/Sider/default.aspx




http://www.regionsyddanmark.dk/komite

http://www.komite.rm.dk/

http://www.vek.rn.dk/

http://www.nvk.dk/

Documents

Resume af GAIA / CLL13 forsøget - rigshospitalet.dk · Resume af GAIA / CLL13 forsøget I forsøget testes tre forskellige behandlingsregimer, der består af kemoterapi -frie lægemidler