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EJE HIPOTÁLAMO-HIPÓFISIS-SUPRARRENAL
ANATOMÍA
Dos glándulas suprarrenales que yacen sobre cada riñón en el espacio retroperitoneal,
tienen una forma piramidal aplanada.
Medidas: 3-5 cm de alto, 2-3 de ancho, 1 cm de espesor.
Peso: 3.5-5 g
Desde su desarrollo embrionario, se dividen en dos zonas estructural y funcionalmente:
Corteza suprarrenal: constituye 80 a 90% de la glándula
o Produce hormonas esteroideas esenciales para la vida
Glucocorticoides
Mineralocorticoides
Andrógenos
Médula suprarrenal: pequeña y al centro de la glándula
o Sintetiza tres catecolaminas: norepinefrina, epinefrina, dopamina
Se encuentra cubierta por una cápsula de tejido conectivo, altamente vascularizadas:
Irrigación
Ramas del tronco celiaco de la aorta abdominal
o Arterias frénicas inferiores derecha e izquierda
Arterias suprarrenales superiores
Arterias suprarrenales medias
Rama colateral de las arterias renales
Arteria suprarrenal inferior
Relación en regulación con el eje-hipotálamo-CRH-hipófisis-ACTH
DIVISIÓN DE LA CORTEZA
1. Zona glomerulosa
o Células en estructuras esféricas y columnas arqueadas
o Mineralocorticoides
Aldosterona
Afectan la homeostasis de minerales
2. Zona fasciculata
o Células acomodadas en columnas largas
o Es la zona más ancha de la corteza
o Glucocorticoides
Cortisol (hidrocortisona), costicoesterona, cortisona
Afectan la homeostasis de la glucosa
3. Zona reticularis
o Células dispuestas en cuerdas que dan ramas
o Andrógenos en pequeñas cantidades
Dehidroepiandrosterona (DHEA)
Efectos masculinizantes
Se transforman en estrógenos
>>>>>> SÍNTESIS DE LAS HORMONAS ADRENOCORTICOTROPAS
<<<<<< [A partir de colesterol]
ENZIMAS ESTEROIDOGÉNICAS
Enzima Estímulo Cromosoma Gen P450 Función Zona
P450scc ACTH 15q23-24 CYP11A * División de la cadena lateral
del colesterol
P450c11 ACTH 8q21-22 CYP11B1 *
Media la 11B-hidroxilación en
la zona reticular y fasciculada
11-desoxicortisol a cortisol y 11-
desoxicortisona a cortisona
P450aldo (Aldosterona
sintasa)
Sistema
R-A-A 8q24.3 CYP11B2 *
Media la 11B-hidroxilación, 18-
hidroxilación y 18-oxidación
para convertir:
11DOC a corticoesterona, 18-
hidroxialdosterona y
aldosterona
Glomerulosa
P450c17 ACTH 10q24-25 CYP17 * Media la actividad de la 17a-
hiroxilasa y de la 17,20-liasa
Fasciculada
y reticular
P450c21 ACTH 6p21.3 CYP21A2 *
Media la 21-hidroxilación de la
progesterona y de la 17-
hidroxiprogesterona
3B-hidroxiesteroide
deshidrogenasa(HS
D)/isomerasa ACTH 1p13
3B-Hidroxiesteroide
deshidrogenasa
tipo 1
/
Media la conversión de la 17a-
hidroxipregnenolona a 17a-
hidroxiprogesterona
Fasciculada
y reticular
StAR ACTH 8p11.2 StAR /
Activador del receptor de
benzodiacepina tipo periférico
que estimula el ingreso de
colesterol a la membrana
interna de la mitocondria
ZONAS Y ESTEROIDOGÉNESIS
Glomerulosa: carece de CYP17 y de la 3B-hidroxiesteroide deshidrogenasa
(no interviene en la conversión de progesterona). Posee la CYP11B2 única
para la obtención de aldosterona.
Fasciculada y reticular: no expresan CYP11B2, por lo que no pueden
convertir 11-DOC en aldosterona
o Producen cortisol, andrógenos y pequeñas cantidades de
estrógenos
De esta manera, las diferencias enzimáticas dividen la corteza suprarrenal en dos
subunidades separadas con regulación y productos de secreción distintos.
FUENTES DE COLESTEROL PARA LA SÍNTESIS
Todas las hormonas esteroideas dependen de colesterol para su síntesis.
<< Captación >>
Las lipoproteínas LDL explican alrededor de 80% del colesterol suministrado para la
función de la glándula.
+ un fondo de colesterol libre como reserva dentro de la glándula en forma de
colesteril ésteres
<< Síntesis dentro de la glándula>>
Una vez que el colesterol está disponible dentro de las células suprarrenales: los
estímulos esteroidogénicos de la ACTH están mediados por la proteína reguladora
aguda esteroidogénica StAR: fosfoproteína mitocondrial que aumenta el
transporte de colesterol desde la membrana mitocondrial externa hacia la
externa.
PRIMER PASO EN EL METABOLISMO DEL COLESTEROL
Conversión de colesterol en pregnenolona.
Ocurre en las mitocondrias.
1. CYP11A: media dos hidroxilaciones del colesterol que requieren oxígeno
molecular y un par de electrones (donados por NADPH) + acción de la
P450 reductasa llegan a la P450scc división de la cadena lateral de
colesterol pregnenolona
SÍNTESIS DE CORTISOL
En el retículo endoplásmico liso.
2. 17a-hidroxilación de la pregnenolona por la CYP17 para convertirla en 17a-
hidroxipregnenolona
3. 3B-hidroxiesteroide deshidrogenasa convierte el doble enlace 5,6 de la
17a-hidroxipregnenolona en doble enlace 4,5 de 17a-hidroxiprogesterona
Retorno a la mitocondria
4. CYP21A2 21-hidroxilación de 17a-hidroxiprogesterona para formar 11-
desoxicortisol
5. CYP11B1 11B-hidroxila el 11-DOC para formar Cortisol.
En condiciones basales: 8 a 25 mg/día (media de 9.2 mg/día)
Las zonas fasciculada y reticulada carecen de CYP11B2 = no producen
aldosterona
SÍNTESIS DE ANDRÓGENOS
CYP17 (P450c17) realiza la 17a-hidroxilación de pregnenolona y progesterona.
- La 17a-hidroxipregnenolona pierde dos carbonos en C17 por 17,20
desmolasa (CYP17) DHEA con un grupo ceto en C17
- Fosfocinasa suprarrenal sulfata DHEA
- La 17a-hidroxiprogesterona + CYP17 DHEA + CYP17 Androstenediona
(que puede convertirse en testosterona)
DHEA y DHEA sulfatadas se producen en cantidad pero la Androstenediona tiene
mayor valor cualitativo en cuanto a efecto androgénicos.
SÍNTESIS DE ALDOSTERONA
Se relacionan con los glucocorticoides y andrógenos hasta la formación de 11-
Desoxicorticosterona, a partir de la cual la P450aldo única de la zona glomerulosa
continúa la transformación hasta obtener aldosterona:
- Corticoesterona
- 18-Hidorxicorticosterona
- Aldosterona.
>>>> REGULACIÓN DE LA SECRECIÓN DE HORMONAS DE LA
CORTEZA <<<<
SECRECIÓN DE CRH – Hipotalámico ACTH – hipofisaria
ACTH es la hormona trófica de las zonas fasciculada y reticular, y el principal
regulador de la síntesis de cortisol y andrógeno suprarrenal
CRH regula la secreción de ACTH (control neuroendocrino) >> la [plasmática] de
ACTH y cortisol corren parejas. Mecanismos de control:
1. Ritmos circadianos. Los episodios de secreción importantes inician durante
la sexta a octava horas sueños (antes de despertar) se secreta la mitad
del cortisol/día. La [plasmática] de cortisol declina durante el día. En
respuesta a ingesta y al ejercicio = se eleva la secreción. Factores que
alteran el ritmo circadiano:
a. Cambios en patrón de sueño
b. Luz-oscuridad
c. Horas de alimentación
d. Estrés físico y psicológico
e. Sx de Cushing
f. IRC
g. Alcoholismo
2. Capacidad de respuesta al estrés. Elevación de secreción en cuestión de
minutos por respuesta al estrés (cirugía, enfermedad, hipoglucemia). Si el
estrés es prolongado supresión circadiana
3. Inhibición por retroacción. Retroalimentación negativa a nivel hipotálamo-
hipofisario por la tasa de secreción de glucocorticoides. Por la dosis
administrada (de sintéticos):
a. Rápida: depende de la tasa de aumento pero no de la dosis
(receptor membranal)
b. Lenta: depende de la dosis y del tiempo (administración continua =
supresión gradual de ACTH en respuesta a estimulación)
Efectos de ACTH sobre los andrógenos
DHEA y Androstenediona muestran periodicidad circadiana en conjunto con la
ACTH y el cortisol.
**La administración de glucocorticoide bloquea la síntesis de andrógenos.
SECRECIÓN DE ALDOSTERONA
1. CONTROL DEL EJE R-A-A
Restricción de sodio <-> Disminución del volumen de LEC menor
perfusión renal detección por células YG renina cataliza la
conversión de angiotensinógeno a angiotensina I ECA en el pulmón
transforma angiotensina I en angiotensina II actúa sobre el receptor de
angiotensina de la zona glomerulosa de la corteza suprarrenal secreción
de Aldosterona
2. Estimulación secundaria de renina: catecolaminas, hipopotasemia,
decremento de absorción de NaCl en células de la mácula densa
3. Estimulación directa de aldosterona: ACTH e hiperpotasemia
Mecanismos de regulación:
- Retroalimentación negativa por ACTH
- Escape mineralocorticoide: en caso de secreción o administración
excesiva de Mineralocorticoides; mecanismos: hemodinámicos renales,
liberación aumentada de PNA (péptido natriurético auricular).
- Secreción incontrolada: hipertensión por expansión del volumen y aumento
de la resistencia vascular periférica total
>>>>>>>>>> CIRCULACIÓN DE ESTEROIDES <<<<<<<<<<
Se distribuyen unidos a proteínas plasmáticas vida media determinada por:
magnitud de unión y desactivación metabólica.
Se secretan en estado libre y al entran en la circulación se unen a proteínas.
Mientras están unidos son biológicamente inactivos (no estructuralmente).
PROTEÍNAS DE UNIÓN PLASMÁTICAS A CORTISOL
10% del circulante es libre – vida media de 60 a 90 minutos
75% unido a globulina fijadora de corticoesteroides
o Se une con afinidad alta
o Fija el cortisol a concentraciones de 25 ug/dL si se eleva, la
fracción libre será mayor del 10% porque la CBG no está uniendo el
cortisol extra
Durante el embarazo la progesterona ocupa 25% de los sitios
de unión en CBG = > fracción libre de cortisol
Sólo la prednisolona se une de manera significativa a la CBG,
el resto de los glucocorticoides sintéticos circulan de manera
libre
15% unido a albúmina
o Tiene una capacidad cuantitativamente mayor de unión pero,
afinidad más baja que la CBG.
> cortisol unido a albúmina, cuando la [plasmática] se eleva
Los glucocorticoides sintéticos se fijan en grandes cantidades
(75%) a la albúmina
UNIÓN DE ANDRÓGENO
DHEA, DHEA sulfatada y Androstenediona se fijan débilmente a albúmina y así
circulan
La testosterona se fija fuertemente a la globulina transportadora de hormonas
sexuales (SHBG)
ALDOSTERONA
30 a 50% circula libre, vida media plasmática de 15 a 20 minutos
EFECTOS METABÓLICOS DE LAS
HORMONAS ADRENOCORTICOTROPAS (De la corteza suprarrenal)
MINERALOCORTICOIDES
La aldosterona es el mineralocorticoide más abundante de la producción
en la zona glomerulosa.
Funciones:
o Regula el equilibrio de iones Na+ y K+
o Ayuda a regular la presión arterial y el volumen sanguíneo
o También promueve la excreción de H+ a través de los riñones hacia
la orina, por lo tanto regula el pH eliminando hidrogeniones que
pueden disminuir el pH normal
o Participación en el Eje-Renina-Angiotensina-Aldosterona:
o Estímulo inicial: deshidratación, hiponatremia, hemorragia
causan hipovolemia y TA baja
o Estos cambios son percibidos en las células yuxtaglomerulares
de los riñones secretan la enzima renina hacia el torrente
sanguíneo
o En el hígado la renina, cataboliza la transformación de
angiotensinógeno angiotensina 1, que circula hacia la
sangre
o En los capilares (>pulmonares), la enzima convertidora de
angiotensina ECA, convierte la angiotensina 1 angiotensina
2 que estimula la corteza suprarrenal para secretar
aldosterona.
o La aldosterona recircula a los riñones
Incrementa la reabsorción de Na+ y agua
Incrementa la excreción de K+ y H+ hacia la orina
o Resultado: ahorro de agua = el volumen sanguíneo aumenta,
la TA se normaliza
o La angiotensina 2 también estimula al músculo liso de las
arteriolas vasoconstricción que eleva la TA
o La hipercalemia también estimula la secreción de
aldosterona
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EQUILIBRIO DE SODIO/POTASIO
La aldosterona regula el volumen de LEC y la homeostasis del potasio al unirse a
receptores de mineralocorticoide de las células epiteliales principales de los
conductos colectores de la corteza renal
** El receptor de mineralocorticoide (MR) pierde su afinidad a
glucocorticoides en el epitelio renal aumentando su expresión de 11B-
hidroxiesteroide deshidrogenasa que actúa como desintegradora de
glucocorticoide, evitando su unión en los riñones.
Mecanismo de acción en célula epitelial principal del conducto colector de la
corteza renal:
1. Unión al MR activado se transloca hacia el núcleo y se une el elemento
de respuesta glucocorticoide GRE = función como factor de transcripción
2. Aumento de la expresión de cinasa inducible por suero fosforila y
desactiva el gen que codifica Nedd4-2 que se encarga de degradar el
canal de sodio epitelial (ENaC) = se bloquea la desintegración del ENaC
mayor resorción de Na en el túbulo colector cortical
a. < Na = > electronegatividad luminal aumento de secreción
tubular de K
3. También activa la Na/K ATPasa en la membrana basolateral promoviendo
captación de potasio y la exportación de sodio
OTROS EFECTOS
Expresión de genes que codifican para colágeno
Activación de genes que controlan factores de crecimiento tisulares (TGF-
Beta, inhibidor del activador de plasminógeno-1)
Expresión de genes que median la inflamación
Un desequilibrio entre volumen, Na/K y la concentración de aldosterona,
favorecen a microangiopatías, necrosis aguda y fibrosis en corazón, vasos y
riñones.
GLUCOCORTICOIDES
Regulan el metabolismo y la resistencia al estrés
El cortisol es el glucocorticoide que se produce en mayor proporción (95%)
en la zona fasciculata de la corteza
Regulación de la secreción de cortisol (retroalimentación negativa clásica)
o Baja de niveles de glucocorticoides (cortisol principalmente)
estimulan células neurosecretoras del hipotálamo hormona
liberadora de corticotropina CRH
En respuesta a una variedad de respuestas físicas y
emocionales el hipotálamo también incrementa la secreción
de CRH = prepara al organismo para estrés físico y mental
o CRH + cortisol bajo promueven la liberación de ACTH desde la
adenohipófisis hacia la circulación
o ACTH llega a la corteza suprarrenal activa la secreción de
glucocorticoides
Efectos de los glucocorticoides
o Proteólisis: incrementan la ruptura de proteínas en músculo elevando
los Aá en sangre que pueden ser utilizados por las células para la
síntesis de nuevas proteínas o para la producción de ATP
o Gluconeogénesis: anabolismo hepático de Aá o lactato hacia
nueva glucosa que podrán utilizar células del SNC o de otros tejidos
para producir ATP
o Lipólisis: separación de triglicéridos que liberan ácidos grasos libres
(FFA) desde el tejido adiposo hacia la sangre
o Resistencia al estrés: incrementan niveles de glucosa que ayudan a
mantener un rango de estrés (ejercicio, ayuno, miedo, temperaturas
extremas, altitud elevada, hemorragia, infección, cirugía, trauma y
enfermedad cualquiera. Incrementan la sensitividad de los vasos a
otras hormonas que son vasoconstrictoras y se eleva la TA
o Efectos antiinflamatorios: inhiben leucocitos, retardan la
regeneración tisular
o Depresión de las respuestas inmunes: inmunocompromiso por
fármacos o hiperproducción endógena
ANDRÓGENOS
Secreción estimulada por ACTH
En hombres y mujeres, la corteza suprarrenal sintetiza pequeñas cantidades
de dehidroepiandrosterona DHEA.
Después de la pubertad, la mayor parte de la testosterona se produce en
los testículos; por lo que esta función suprarrenal es casi insignificante.
o Promueve caracteres secundarios (vello)
En las mujeres, los andrógenos suprarrenales cumplen funciones
importantes:
o Libido
o Se transforman en estrógenos (esteroides feminizantes)
o Promueve caracteres secundarios (vello)
o Después de la menopausia (producción ovárica detenida), todos los
estrógenos provienen de la glándula adrenal
>>>>>>> METABOLISMO DE LOS ESTEROIDES SUPRARRENALES
<<<<<<<
CORTISOL
Conversión en el hígado
• Desactivación irreversible por A4-reductasas dihidrocortisol
• Dihidrocortisol 3-hidroxiesteroide deshidrogenasa
tetrahidrocortisol
• 11B-HEDH: transforma cortisol a su forma inactiva: cortisona
tetrahidrocortisona
• Ácidos cortoicos: cortoles y cortolonas
Conjugación hepática 95% Con glucuronato
Eventos que lo alteran Mecanismo
Enfermedad hepática
crónica
Alteración con disminución de excreción de
metabolitos
Hipotiroidismo Disminuye el metabolismo y la excreción
Anorexia Depuración reducida
Embarazo Cifras altas de CBG = reducción de niveles libres
(activos
Aumentado por fármacos Barbitúricos, fenitoína, rifampina
ALDOSTERONA
Al alcanzar la circulación hepática: se inactiva rápidamente en el hígado hacia
tetrahidroaldosterona.
ANDRÓGENOS
• Degradación y desactivación
– DHEA DHEA sulfatada: puede excretarse
– Androstenediona: reducción hacia androsterona
– Testosterona dihidrotestosterona androstenediol
– Se conjugan con glucurónidos o sulfatos y se excretan en la orina
• Conversión periférica hacia andrógenos potentes
– Androstenediona testosterona
