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Revisão
Resumo Conceitualmente, as gônadas disgenéticas são gônadas que não sofreram
uma completa diferenciação. Em vista disso, constituem parte de uma ampla gama de entidades clínicas
possuidoras de fenótipos e de genótipos diversos. Seus cariótipos contêm o cromossomo Y ou seus fragmentos,
ou raramente não os contêm. Essas alterações geram maior risco para a ocorrência de neoplasias nessas
gônadas. Na sequência deste estudo apresentamos as neoplasias mais comumente associadas aos diversos tipos
de disgenesias gonadais. A neoplasia mais comum é o gonadoblastoma e outros como os disgerminomas e os
tumores do seio endodérmico também podem estar associados. A detecção dessas anormalidades de modo
precoce é o que nos motivou para a presente revisão.
Abstract By definition, dysgenetic gonads are those that did not undergo a complete
differentiation. They make up a vast array of clinical entities, having different phenotypes and genotypes. Their
kariotypes contain the Y chromosome or fragments of it, and, in rare cases, do not contain it. Such alterations
generate greater potential for the occurrence of neoplasms in such gonads. This study presents neoplasms
which are most commonly associated with several types of gonadal dysgenesis. The most common neoplasia
is gonadoblastoma and others like disgerminoma or yolk sac tumors may be associated. The early detection of
such potential is the reason for this review.
Mauri José Piazza1
Almir Antônio Urbanetz2
Newton Sérgio de Carvalho3
Eduardo Schunemann Jr.4
Ana Paula Lisboa Peixoto5
Palavras-chaveDisgenesia gonadal 46,XY
Insuficiência ovariana primáriaTranstornos gonadaisNeoplasias ovarianas
Gonadoblastoma
KeywordsGonadal dysgenesis 46,XY
Primary ovarian insufficiencyGonadal disorders
Ovarian neoplasmsGonadoblastoma
1 Professor Titular de Ginecologia do Departamento de Tocoginecologia da Universidade Federal do Paraná (UFPR) – Curitiba (PR), Brasil.2 Professor Titular de Obstetrícia do Departamento de Tocoginecologia da UFPR – Curitiba (PR), Brasil.3 Professor Adjunto do Departamento de Tocoginecologia da UFPR – Curitiba (PR), Brasil.4 Professor-Assistente do Departamento de Tocoginecologia da UFPR – Curitiba (PR), Brasil.5 Médica em Especialização no Departamento de Tocoginecologia da UFPR – Curitiba (PR), Brasil. Endereço para correspondência: Mauri José Piazza – Rua Padre Agostinho, 1.923 – apto.701 – CEP: 80710-000 – Curitiba (PR), Brasil –
E-mail: [email protected]
Neoplasias em gônadas disgenéticasNeoplasms in dysgenetic gonadal
Piazza MJ, Urbanetz AA, Carvalho NS, Schunemann Jr. E , Peixoto APL
FEMINA | Junho 2011 | vol 39 | nº 6320
Introdução
As disgenesias gonadais constituem uma ampla gama de
entidades que se apresentam somaticamente e geneticamente de
modos distintos. É essencial que se dê atenção às pacientes com
tal problema, pois, além de toda a orientação do ponto de vista
hormonal e reprodutivo que se faz necessária, devemos exigir con-
veniente acompanhamento devido ao maior risco de apresentarem
ocorrência de neoplasias sobre estas gônadas disgenéticas.
As disgenesias gonadais poderão suceder pela diferenciação
anormal das gônadas e são classificadas do seguinte modo:
Fenótipo masculino Síndrome de Klinefelter 47,XXY ou similares
Fenótipo femininoDisgenesia gônado-somática 45,X ou similares
Disgenesia gonadal pura 46,XX ou 46,XY
Fenótipo feminino/ambíguo ou masculino
Disgenesia gonadal mista46,XY/45,X ou
similares
Síndrome de Denys-Drash 46,XY
A gônada disgenética é aquela que, por diversos mecanis-
mos, principalmente devido a erros cromossômicos ou gênicos,
não sofre uma perfeita diferenciação e em vista disto, sua(s)
estrutura(s) histológica(s) acaba(m) sendo formada(s) por tecido
fibroso oriundo da crista germinal do embrião.
Nos indivíduos geneticamente masculinos, os testículos
imaturos apresentam anormalidades tubulares e intersticiais,
contendo também graus variáveis de fibrose e hialinização.
Consequentemente, ocorrerá uma insuficiência na produção de
androgênios pelas células de Leydig e também uma menor ação
das células de Sertoli na vida fetal.
Deste modo, haverá menor ação androgênica nos genitais externos
desses fetos masculinos com quadro de ambiguidade sexual ou genitais
externos femininos assim como diversas anomalias na diferenciação
dos genitais internos pela ação insuficiente do fator inibidor das
estruturas mullerianas (MIF-mullerian inhibition factor).
Nas pacientes geneticamente femininas ou nas que apresentarem
a monosomia do cromossomo X, os ovários não se diferenciarão
adequadamente e essas gônadas indiferenciadas terão o aspecto
de “estria conjuntiva” branca, sendo geralmente desprovidas de
função endócrina e da produção dos gametas.
Analisaremos os diversos grupos dessa entidade e também
as que apresentam o maior risco para a ocorrência de neoplasias
nas gônadas disgenéticas.
Metodologia
Foram analisados os trabalhos anteriormente publicados e
existentes nos bancos de dados da PubMed com o intuito de
obter trabalhos preferentemente de língua inglesa e que apre-
sentassem evidências cientificas da melhor qualidade. A seleção
inicial foi feita com o indicador Disgenesia Gonadal, tendo sido
evidenciado na PubMed que existem 8663 trabalhos relacionados
no período de 1945 a 2011.
Posteriormente, inserindo-se os indicadores Disgenesia
Gonadal e Neoplasias constatamos a existência de 181 tra-
balhos no período de 1960 a 2010 e que de 1995 a 2010
existem somente 42 trabalhos publicados, o que nos motivou
a efetuarmos a presente revisão.
Também na Scielo evidenciamos existirem 18 trabalhos
no período de 1998 a 2011 e na Medline, com os indicadores
Neoplasias e Disgenesias gonadais, existem 160 trabalhos pu-
blicados no período de l966 a 2011.
Disgenesia gônado-somática - síndrome de turner
Trata-se de entidade bastante característica, tendo sido
anteriormente descrita por Turner1 (C) em 1938. As suas mani-
festações clínicas com os conhecidos estigmas são patognomô-
nicos e, pela análise hormonal, configura-se um hipogonadismo
hipergonadotrófico.
O estudo genético revela um cariótipo 45,X, em 60% dos
casos2 (D), mas outras anormalidades cromossômicas poderão
ser evidenciadas, como mosaicos associados à linhagem 45,X
tipo 45,X/46,XX ou 45,X/47,XXX.
Outras aberrações estruturais, como os isocromossomos de
braço curto ou de braço longo do cromossomo X tipo 46,X,i(Xq
ou Xp), as deficiências de braço longo ou do braço curto com
deleções parciais tipo 46,X del Xq ou 46,X del Xp e também
o cromossomo X em anel poderão ser determinados2 (D).
Por outro lado, torna-se importante na análise do cariótipo
se há ou não a presença do cromossomo Y, podendo o mesmo
estar íntegro ou ter sofrido deleções tipo 45,X/46,XYq- ou
45,X/46,Xi(Yp)3 (B).
Os achados histológicos das gônadas disgenéticas mostram
estroma gonadal tipo conjuntivo e total ausência de células
germinativas naquelas pacientes com cariótipo 45,X .
Lippe2 (D), em estudo anterior em 1996, demonstrou que
as células germinativas migram normalmente para as cris-
tais germinais do embrião até o terceiro mês de gestação. A
partir desse período, sucede um processo degenerativo com
eliminação de células germinativas e simultânea aceleração
no processo de fibrose no estroma gonadal. É devido a esta
anormalidade na organogênese gonadal que será capaz de
induzir um maior risco para o desenvolvimento de neoplasias
nestas gônadas.
Neoplasias em gônadas disgenéticas
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Disgenesia gonadal pura
É uma entidade também configurada hormonialmente
como um hipogonadismo hipergonadotrófico, sendo as gônadas
formadas por estrias conjuntivas e os cariótipos podendo ser
46,XX ou 46,XY.
Fenotipicamente, são pacientes do sexo feminino com estru-
turas mullerianas normais, mas infantis pela falta de conveniente
estimulo hormonal. A disgenesia gonadal pura 46,XX acontece
devido a uma mutação gênica de característica autossômica
recessiva4 (D).
Por sua vez, a disgenesia gonadal pura 46,XY descrita
por Swyer é clinicamente idêntica à anterior. Nessa entidade,
as gônadas disgenéticas apresentam um risco em torno de
30% de desenvolverem neoplasias tipo gonadoblastomas ou
disgerminomas5,6 (B).
A sua possível etiologia genética deve-se a uma anormalidade
gênica autossômica, podendo ter características recessivas ou domi-
nantes, mas sua expressão é limitada ao sexo masculino. Em estudos
anteriores, Simpson7 (D), Scherer et al.8 (B) e Assumpção et al.9 (B)
evidenciaram que essa disgenesia gonadal seria condicionada por
uma mutação ou deleção do SRY em 10 a 15% dos casos, mas a
sua etiologia permanece indeterminada em 70 a 80%.
Disgenesia gonadal mista
Trata-se de anormalidade infrequente quando coexistem
de um lado uma gônada disgenética em estria e do outro
lado um testículo que também pode não estar totalmente
diferenciado10 (C).
Em vista disto, há, de um lado, o desenvolvimento de estru-
turas mullerianas, e do outro, a inibição dessas estruturas pela
presença do fator inibidor do MIF (mullerian inhibition factor)
de produção testicular nas células de Sertoli.
Os genitais externos se apresentam com graus variáveis de
androgenização e são dependentes da ação dos androgênios tes-
ticulares. Poderemos, deste modo, observar que poderá suceder
uma ampla gama de manifestações clínicas, que vão desde uma
genitália externa masculina, às vezes com graus de hipospadia,
a outros com genitais ambíguos e até femininos.
A disgenesia gonadal mista (DGM) é também conceituada
como disgenesia gonadal assimétrica ou atípica e o estudo gené-
tico demonstra um cariótipo com mosaicismo tipo 45,X/46,XY.
Muitas vezes, evidenciam-se também alguns estigmas da
síndrome de Turner . Em estudos anteriores, Alvarez-Nava
et al.10 (C),Verp e Simpson6 (B) e Mendez et al.11 (C) relataram
que existiria um maior risco de desevolvimento de neoplasias
nessas gônadas disgenéticas ou mesmo de testículo disgenético
contra-lateralmente.
Síndrome de denys-drash
É uma entidade na qual coexistem, em indivíduos geneticamente
masculinos 46,XY, quadros de insuficiência renal, tumor de Wilms
e genitais externos que poderão variar, tendo um aspecto ambíguo
ou totalmente feminino ou mesmo masculino12 (C). As gônadas
poderão ser disgenéticas ou testículos rudimentares e imaturos.
Por isso, os genitais internos poderão ter o desenvolvimento de
estruturas Wolffianas ou Mullerianas. O gene WT-1, localizado
no braço curto do cromossomo 11-região11p13, foi identificado
como oncogene responsável pelo favorecimento ao aparecimento do
tumor de Wilms13 (B). Em vista disto, há também um maior risco
de surgimento de neoplasias gonadais, como os gonadoblatomas.
Tumores gonadais
A anormalidade no desenvolvimento gonadal é o fator de-
sencadeador para o aparecimento de neoplasias nessas gônadas
disgenéticas. São diversos os tumores que poderão se desenvolver
e eles são geralmente tumores da linha germinativa, sendo co-
nhecidos também como tumores das ”células germinativas”.
Gonadoblastoma
É um tumor misto de células indiferenciadas, sendo na grande
maioria das vezes evidenciado em crianças do sexo feminino e
em 1/3 dessas com idade inferior a 15 anos. A sua localização
também sucede mais frequentemente na gônada direita do que
na esquerda, embora tenha sido detectado com alta frequência
bilateralmente.
Clinicamente, apresenta-se em pacientes com retardo no
desenvolvimento puberal e que sofrem algum grau de virilização
devido à ação dos androgênios produzidos. O tamanho desses tu-
mores variam desde lesões histológicas até, no máximo, 8 cm.
Histologicamente, essa neoplasia é um tumor composto de
duas linhagens celulares com células germinativas semelhantes as
dos disgerminomas e cordões sexuais que são similares a células
de Sertoli imaturas ou a células da granulosa. O estroma também
poderá conter ninhos de células semelhantes as células de Leydig,
contendo cristais de Reinke. Tais “ninhos” de células geralmente
são pequenos e sólidos, sendo de formato oval ou redondo, podendo
conter depósitos de cálcio no seu interior. O gonadoblastoma, sendo
um tumor misto e de células indiferenciadas, é capaz de originar e
associar-se a outros tipos de neoplasias, como os disgerminomas, em
Piazza MJ, Urbanetz AA, Carvalho NS, Schunemann Jr. E , Peixoto APL
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60% das situações14,15 (C), mas nunca foram observadas metástases
ou comportamento maligno dos gonadoblastomas.
Foram Scully16 (C) e Rutgers17 (B) que estabeleceram que seria o
cromossomo Y presente no cariótipo dessas pacientes disgenéticas
o fator desencadeador para o aparecimento de neoplasias nestas
gônadas.
Foram identificados, no cromossomo Y, “loci” específicos de
genes, os quais seriam os fatores desencadeadores ao surgimento
dos tumores. Evidenciou-se que esses genes estariam localizados no
braço curto do cromossomo Y, junto do seu centrômero.
Em 1987, Page18 (D) fizera essa postulação, afirmando existir
no cromossomo Y um GBY (gonadoblastoma locus on Y chromossome)
próximo ao centrômero ou no seu braço longo. Também Tsuchiya
et al.19 (B) e Salo et al.20 (B) identificaram no cromossomo Y uma
distinta e pequena região junto do centrômero e que foi estimada
em 1-2Mb.
Portanto, a identificação desses marcadores genéticos no cro-
mossomo Y torna-se muito importante como fator preditor para a
possibilidade da ocorrência futura de neoplasias.
Em nosso meio, Bagnoli21 (C) e Piazza et al.22 (C) anteriormente
descreveram a ocorrência de neoplasias em gônadas disgenéticas, re-
velando sua preocupação em vista dessa possibilidade (Figura 1).
Disgerminoma
É um tumor maligno no qual sucede a proliferação de células
germinativas primitivas associado a septos de tecido conjuntivo.
É a segunda neoplasia em incidência associada ao gonadoblasto-
ma, ou que se desenvolve em gônadas disgenéticas. Esse tumor é
idêntico ao seminoma testicular e sucede geralmente na segunda
década de vida.
Macroscopicamente, são tumores bem encapsulados e unilaterais
em 90% dos casos. O envolvimento contralateral sucede em 10% e
também em 10% dos casos esse envolvimento é considerado oculto
e será somente detectado através de biópsias.
O aspecto histológico mostra uma proliferação de células
germinativas com aspecto poligonal ou oval, agregadas em
cordões e com um citoplasma vacuolado, abundante e pálido.
Há também um infiltrado crônico de linfócitos T e a taxa de
mitoses é variável, bem como a anisocariose, conferindo o seu
grau de malignidade. Capito et al.23 (C) descreveram a ocorrência
infrequente desse tumor associado à gonadoblastoma em seis
crianças, com idade média de 11 anos, com disgenesia gonadal
pura e geneticamente 46,XY. O comportamento desse tumor,
contendo ou não tecido trofoblástico produtor de gonadotrofina
coriônica (beta hCG), deverá ser pesquisado e acompanhado
como seu marcador.
Outras referências da associação de disgerminomas com gona-
doblatomas foram feitas por Yilmaz et al.14 (C), Maleki et al.15 (C),
Subbiah et al.24 (C) e Talerman et al.25 (B) contendo descrições de
diversas anomalias anátomo-patológicas, cromossômicas e gênicas
(Figura 2).
Tumor do seio endodérmico
Conhecido também como “yolk sac tumour”, é um tumor mor-
fologicamente heterogêneo originário de estruturas endodérmicas
e caracterizado pela produção de alfa-fetoproteina, que funciona
como um marcador da linha epitelial desse tumor, embora não seja
sua exclusividade. São tumores relativamente bem encapsulados,
amolecidos e de aspecto acinzentado, mas contendo áreas centrais
necróticas.
Histologicamente, ele tem característica reticular com estroma
arborescente e contém diversos graus de atipia, sendo os corpúsculos
de Schiller-Duval patognômonicos dessa neoplasia
A positividade do teste com citoqueratina poderá fazer a
diferenciação entre os tumores de seio endodérmico sólido dos
disgerminomas.
Figura 1 - Aspecto microscópico de Gonadoblastoma Bilateral, que consiste de ninhos de células germinativas circundadas por derivados dos cordões sexuais e estroma do tecido conjuntivo.
Figura 2 - Aspecto microscópico do disgerminoma em gônada disgenética. Proliferação de células germinativas em cordões.
Neoplasias em gônadas disgenéticas
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Leituras suplementares
1. Turner HH. A syndrome of infantilism, congenital webbed neck and cubitus valgus. Endocrinol. 1938;23:566-74.
2. Lippe B. Turner syndrome. In: Sperling MA Editor. Turner Syndrome. Philadelphia: WB Saunders Co; 1996. p. 387-22.
3. Oliveira RM, Verreschi IT, Lipay MV, Eça LP, Guedes AD, Bianco B. Y chromosome in Turner syndrome: review of the literature. São Paulo Med J. 2009;127(6):373-8.
4. De Mello MP, Assumpção JG, Hackel C. Genes envolvidos na determinação diferenciação do sexo. Arq Bras Endocrinol Metab. 2005;49(1):14-25
5 Gourlay WA, Johnson HW, Pantzar JT, McGilliwray R, Crawford R, Nielsen W. Gonadal tumors in disorders of sexual differentiation. Urology. 1994;43:537-40
6. Verp MS, Simpson JL. Abnormal sexual differentiation and neoplasia. Cancer Genet Cytogenet. 1987;25:191-218.
Figura 3 - Aspecto da microscopia do tumor de seio endodérmico (Yolk sac tumour) com corpúsculos de Schiller-Duval.
Essa neoplasia poderá se manifestar na infância e é amolecido e
mais sensível à quimioterapia. Posteriormente, na vida adulta, tem
aspecto misto e há menor resposta aos quimioterápicos. Além da
sua localização nas gonadas disgenéticas, poderá ser detectado em
outros locais do organismo, como nos testículos, vagina, ovários,
uraco, retroperitoneo ou mesmo no mediastino. Através de estudos
citogenéticos foi caracterizada sua maior ocorrência no isocromos-
somo i (12p) ou em deleções tipo 1p36.
Evidenciou-se também que a perda do gene RUNX3 no cro-
mossomo 1p36.1 favoreceria o desenvolvimento tumoral, pois a
presença desse gene agiria como fator supressor tumoral.
Estudos anteriores de Nam et al.26 (C), Riopel et al.27 (C), Ito e Ka-
wamata28 (C), Looijenga et al.29 (C) e Madiwale et al.30 (C) descreveram
essa neoplasia em pacientes com gônadas disgenéticas (Figura 3).
Outras neoplasias foram descritas ainda como possíveis de
ocorrerem em gônadas disgeneticas, como os teratomas e os tumores
juvenis de células da granulosa.
Os teratomas habitualmente referidos como teratomas maduros
são císticos e formados por tecidos maduros. Sendo geralmente de
origem epitelial, são conhecidos como “cistos dermoides” e ocorrem
geralmente durante os primeiros anos da menacme e representam
em torno de 58% dos tumores ovarianos benignos. Outros tecidos
benignos poderão estar presentes nessas neoplasias, como o da
tireoide, conhecido como “struma ovarii”, tumor carcinoide ou os
adenomas produtores de corticotrofina ou de prolactina.
Os teratomas imaturos representam 3% de todos os teratomas
e 1% de todos os cânceres ovarianos, sendo geralmente unilaterais
e sólidos.
Seus marcadores são feitos pela determinação da subunidade beta do
hCG, da alfafetoproteína e do T4 (tiroxina) plasmáticos. Norris et al.31(C)
estabeleceram classificação dos teratomas imaturos conforme seus
graus de indiferenciação celular entre os graus 1-2 e 3.
Os teratomas imaturos grau 1 e 2 são de característica diploide
em 90% dos casos, enquanto que os de grau 3 são aneuploides em
66% ou com outras anormalidades cariotípicas31 (C).
Os carcinomas embrionários ou poliembriomas são tumores
de ocorrência rara e que poderão originar-se simultaneamente do
componente misto das células germinativas dos gonadoblastomas.
Devido à ampla e variada produção hormonal, as suas manifes-
tações clinicas serão diversas, tais como uma pseudo-puberdade
precoce na infância ou sangramento vaginal anormal durante o
menacme32 (C).
A ocorrência desses outros tipos de neoplasias, conforme Troche
e Hernandez33 (C), seria em torno de 9.8%.
Deste modo, concluímos que a maior incidência de tumores
das células germinativas nas disgenesias gonadais seria devido
à anormalidade gênica-cromossômica, que induziria à ausência
de células germinativas nessas gônadas e, consequentemente, a
uma maior ocorrência de neoplasias naquelas localizadas intra-
abdominalmente. Esse tecido gonadal indiferenciado e localizado
em local de temperatura anormal induziria a alterações das taxas
metabólicas e, consequentemente, a maior risco de surgimento de
neoplasias. Como hipóteses para essas ocorrências, há a possibili-
dade de que os genes mutantes poderiam alterar os antígenos de
superfície nas células embrionárias, ou que as ocorrências sejam
devido ao surgimento de linhagens celulares com aneuploidia nas
células germinativas e que os genes mutados poderiam ser genes
supressores tumorais nessas mutações, Esse tecido gonadal indife-
renciado presente nas gônadas disgenticas já seria, pela sua própria
natureza, mais propenso ao desenvolvimento de neoplasias34 (B).
Também foi determinado existir, junto do centrômero e próximo
ao braço longo do cromossomo Y, uma região de 1-2Mb de DNA
que coincidiria com a região de GBY e que seria, assim, o gene
determinante do crescimento dos tumores20 (B).
Piazza MJ, Urbanetz AA, Carvalho NS, Schunemann Jr. E , Peixoto APL
FEMINA | Junho 2011 | vol 39 | nº 6324
7. Simpson JL. Dysgenesis gonadal type XY. In: Buyse ML Editor. Birth defects. Cambridge: Blackwell Scientific Pub; 1990. p. 806-7.
8 Scherer G, Held M, Erdel M, Meschede D, Horst J, Lesniewicz R et al. Three novel SRY mutations in XY gonadal dysgenesis and the enigma of XY gonadal dysgenesis cases without SRY mutations. Cytogenet Cell Genet. 1998;80:188-92.
9. Assumpção JG, Benedetti CE, Maciel-Guerra AT, Guerra-Junior G, Baptista MT, Scolfaro MR et al. Novel mutations affecting SRY DNA-binding activity: the HMG box N65H associated with 46,XY pure gonadal dysgenesis and the familial non-HMG box R301 associated with variable phenotypes. J Mol Med. 2002;80:782-90.
10 Alvarez-Nava F, Gonzalez S, Soto S, Pineda L, Morales-Machin A. Mixed gonadal dysgenesis: a syndrome of broad clinical, cytogenetics and histopathologic spectrum. Genet Couns. 1999;10:233-43.
11 Mendez JP, Ulloa-Aguirre A, Kofman-Alfaro S, Mutchinik O, Fernandez-del-Castilho C et al. Mixed gonadal dysgenesis:clinical, cytogenetics, endocrinological and histopathogical findings in 16 patients. Am J MedGenet. 1993;46:263-7.
12. Muller RF. Syndrome of the month: The Denys-Drash syndrome. J Med Genet. 1994;31:471-7.
13. Hastle ND. Dominant negative nutations in the Wilms tumor (WT1) gene cause Denys-Drash syndrome-proof that a tumour-supressor gene plays crucial role in normal genitourinary development. Nat Genet. 1992;1:293-5.
14. Yilmaz B, Gungor T, Bayramoglu H, Soysal S, Mollamahmutoglu L. Bilateral ovarian gonadoblastoma with coexisting dysgerminoma in a girl with 46,XY karyotype. J Obstet Gynaecol. 2010;36(3):697-700.
15. Maleki Z, Loveless M, Fraig M. Coexistence of gonadoblastoma and dysgerminoma in a dysgenetic gonad on touch preparation: A case report. Diagn Cytopathol. 2011;38(1):42-4.
16. Scully RE. Neoplasia associated with anomalous sexual development and abnormal sex chromossomes. Pediatr Adolesc Endocrinol. 1981;8:203-17.
17. Rutgers JL, Scully RE. Pathology of the testis in intersex disorders. Semin Diag Pathol. 1987;4:275-91.
18. Page DC. Hypothesis:a Y-chromossomal gene causes gonadoblastoma in dysgenetic gonads. Development. 1987;101:151-5.
19. Tsuchiya K, Reijo R, Page DC, Disteche CM. Gonadoblastoma: molecular definition of the susceptibility region on the Y chromossome. Am J Hum Genet. 1995;57:1400-7.
20. Salo P, Kaariainen H, Petrovic V, Peltomaki P, Page DC, de la Chapelle A. Molecular mapping of the putative gonadoblastoma locus on the Y chromosome. Genet Chrom Câncer. 1995;14:210-4.
21. Bagnoli,VR. Análise do potencial oncogênico da gônada disgenética na disgenesia gonadal. Ginecol Obstet Brás. 1984;7(2):229-268.
22. Piazza MJ, Teixeira AC, Amaral MF, Sarraf-Neto A, Marçallo FA. Bilateral gonadoblastoma with chromossomal aberration. Obstet Gynecol. 1977;50:35-8.
23. Capito C, Arnaud A, Hameury F, Fremond B, Landy H, Leclair MD, Heloury Y. Dysgerminoma and gonadal dysgenesis: The need for a new diagnosis tree for suspected ovarian tumours. J Pediatr Urol. 2011. No prelo.
24. Subbiah V, Huff V, Wolff JE, Ketonen L, Lang FF, Stewart J, Langford L, Herzog CE. Bilateral gonadoblastoma with dysgerminoma and pilocytic astrocytoma with WT1 GT-IVS9 mutation: A 46,XY phenotypic female with Frasier syndrome. Pediatr Blood Cancer. 2009;53(7):1349-51.
25. Talerman A, Roth LM. Recent advances in the pathology and classification of gonadal neoplasm composed of germ cells and sex cord derivatives. Int J Gynecol Pathol. 2007;26(3):313-21.
26. Nam JH, Chung DG, Kim YM, Mok JE. Endodermal sinus tumor arising from a dysgenetic gonad in a 46,XX female combined with mullerian agenesis. Gynecol Oncol. 1994;55(3):465-68.
27. Riopel MA, Spellerberg A, Griffin CA, Perlman EJ. Genetic analysis of ovarian germ cell tumors by comparative genomic hybridization. Cancer Res. 1998;58:3105-10.
28. Ito K, Kawamata Y, Osada H, Ijichi M, Takano H et al. Pure yolk sac tumor of the ovary with mosaic 45,X/46,X+mar Turner’s syndrome with a Y chromossomal fragment. Arch Gynecol Obst. 1998; 262:87-90.
29. Looijenga LH, Hersmus R, de Leeuw BH, Stoop H, Cools M et al. Gonadal tumors and disorders of sex development. Best Prat Res Clin Endocrinol Metab. 2010;24(2):291-10.
30. Madiwale CV, Fernandes GC, Pandit AA, Kane SV. Gonadoblastoma with distinctly unusual pattern of yolk sac tumour overgrowth. Images in Pathol. 2003;49(2):175-6.
31. Norris HJ, Zirkin HJ, Benson WL. Immature (malignant) teratoma of the ovary: a clinical and pathologic study of 58 cases. Cancer. 1976;37:2359-72.
32. Lewis HS. Tumors of the testis in intersex syndromes. Urol Clin North Am. 2000;27:543-51.
33. Troche V, Hernandez E. Neoplasia arising in dysgenetic gonads. Obstet Gynec Survey. 1986;41(2):74-79.
34. Lipay MV, Bianco B, Verreschi ITN. Disgenesias gonadais e tumores: aspectos genéticos e clínicos. Arq Bras Endocrinol Met. 2005;49(1):60-70.