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El uso de preparaciones de Cannabis Sativa comodrogas pasatiempo se remonta a las primeras civiliza-ciones. Sin embargo, los modelos animales de adiccióna cannabinoides que permiten la exploración de lascorrelaciones neurales del uso de cannabinoides se handesarrollado solo recientemente. Nosotros revisamosestos modelos y el papel del receptor cannabinoideCB1, la diana principal de los cannabinoides naturales,y su interacción con la transmisión de opioides y dopa-mina en los circuitos de recompensa.

Están disponibles extensas revisiones sobre lasbases moleculares de la acción cannabinoide (Piomelliy col., 2000; Schlicker y Kathmann, 2001).

Estudios neuropsicofarmacológicos han clarificadola controversia social acerca de la propensión al abusode cannabinoides demostrando que estas drogas cum-plen la mayoría de las características comunes atribui-dos a los compuestos con propiedades de refuerzo(Tabla 1). Había diversas razones para el retraso detales modelos. (1) La estructura y producción de etanol,cocaína, opiáceos y nicotina se identificaron precoz-mente, mientras los cannabinoides psicoactivos que seproducen naturalmente no se aislaron y sintetizaronhasta finales de la década de 1960. (Mechoulam, 1970).(2) Los cannabinoides son sustancias hidrofóbicas quese redistribuyen en depósitos grasos con una baja tasade excreción. Esta característica y propiedades famaco-cinéticas adicionales hicieron difícil descifrar un recep-tor cannabinoide e imposibilitó la identificación de lasneuro adaptaciones asociadas con el inicio de la depen-dencia y la abstinencia. (3) Estudios iniciales del refuer-zo inducido por los cannabinoides usaron altas dosis norelacionadas con aquellas que inducen efectos subjeti-vos en humanos. Hallazgos mucho más precoces seña-laron un perfil aversivo para los cannabinoides(Elsmore y Fletcher, 1972).

Tras la identificación de nuevos cannabinoides sin-téticos, a finales de los 80 se identificó y clonó unreceptor cannabinoide (Matsuda y col., 1990) (Fig. 1).Empleando un acercamiento más racional se han estu-diado los efectos subjetivos de los cannabinoides conparadigmas clásicos en modelos animales tales como ladiscriminación de drogas. Las propiedades motivacio-nales y las medidas indirectas de refuerzo se identifica-ron mediante auto estimulación intracraneal (ICSS) yparadigmas de condicionamiento preferencial al sitio(CPPs) Las propiedades de refuerzo directo de los can-nabinoides se demostraron recientemente medianteauto administración intravenosa (ISA) (Gardner yVorel, 1998). Adicionalmente, se ha verificado la induc-ción de tolerancia y dependencia y la identificación deun síndrome de abstinencia de cannabinoides. Estudiosbioquímicos y electrofisiológicos también han clarifi-cado los efectos de los cannabinoides sobre los circui-tos cerebrales responsables de las propiedades adictivasde las drogas. Estos incluyen el análisis de las accioneagudas y crónicas de los cannabinoides sobre las neuro-nas dopaminérgicas mesolímbicas (DA), la modulacióncannabinoide de la transmisión de GABA y glutamatoen los circuitos de recompensa y las interacciones can-nabinoides con los neuropéptidos relevantes para elproceso de la motivación tales como los péptidos opiá-ceos y el factor liberador de corticotropina (CRF). Másrecientemente, se generaron y emplearon el receptorcannabinoide CB1 (CB1R) y otros ratones knock-outdeficientes en diferentes componentes de los sistemasopioides endógenos para comprender la contribución deestos sistemas endógenos en la dependencia cannabi-noide (Ledent y col., 1999; Valverde y col., 2000;Zimmer y col., 1999, 2001; Ghozland y col., 2002).

revista de toxicoman asRET

3RET, Revista de Toxicomanías. Nº. 43 - 2005

Adicción a los cannabinoides: modelos decomportamiento y correlaciones neurales

Rafael Maldonado1; Fernando Rodríguez de Fonseca21 Laboratorio de Neurofarmacología, Facultat de Ciències de la Salut y de la Vida, Universidad Pompeu Fabra, 08003 Barcelona, España

2 Fundación Hospital Carlos Haya, Unidad de Investigación, 29010 Málaga, España

Artículo publicado en la revista “Journal of Neuroscience”, 2002.

MODELOS DE COMPORTAMIENTO PARA ELESTUDIO DE LAS PROPIEDADES

MOTIVACIONALES Y DE REFUERZODE LOS CANNABINOIDES

Discriminación de drogas

Estudios anteriores identificaron las propiedadesestimulantes discriminatorias del !9- tetrahidrocanna-binol (THC), el principal componente psicoactivo delcannabis. Dado que los animales no se auto administrancannabinoides fácilmente, los estudios iniciales anali-zaron las propiedades subjetivas de los cannabinoidescon esta tarea. Los animales asocian fácilmente las pro-piedades farmacológicas de bajas dosis de THC (0,20mg/kg) con una correcta respuesta por una recompensa(es decir, comida) en una tarea de discriminación dedrogas mediante dos palancas (Jarbe y col., 1976). Losefectos estimulantes discriminatorios del THC son far-macológicamente selectivos. Generalmente las drogasno cannabinoides no se sustituyen por THC mientrasque las drogas miméticas a los cannabinoides se susti-tuyen completamente por THC en palomas, ratas ymonos (Wiley y col., 1995). Un componenteGABAérgico puede estar implicado en la discrimina-ción de drogas cannabinoides, como desveló la sustitu-ción parcial obtenida con diazepam (Wiley y Martin1999). Los efectos discriminatorios de los cannabinoi-des se previenen con pretratamiento con el antagonistaSR141716A del CB1R (Wiley y col., 1995). La ananda-mida y análogos estables de este endocannabinoide nose sustituyen completamente por THC, indicando unperfil farmacológico diferente para los cannabinoidessintéticos y los endocannabinoides (Wiley, 1999).

Paradigmas de condicionamiento preferencial alsitio y condicionamiento aversivo gustativo

Estudios iniciales con THC mostraron que estecanabinoide obtenía respuestas aversivas tanto en elprocedimiento CPP como en el procedimiento de con-dicionamiento aversivo gustativo (CTA) (Elsmore yFletcher, 1972). El racional de estos test Pavlovianos esestablecer asociaciones condicionadas entre ciertosentornos o ciertos gustos y las acciones motivacionalesde la droga testada. Los efectos positivos de la recom-

pensa se asocian con sitios preferentes. Sin embargo,diversas drogas de abuso producen CTA cuando seemparejan con un cierto sabor. El THC y otros agonis-tas cannabinoides inducen CTA y aversión de sitio.Estos efectos aversivos son dependientes de dos varia-bles: altas dosis inducen fuerte aversión mientras quedosis bajas inducen aversión solo cuando se prueban enanimales elementales (Gardner y Vorel, 1998). Dehecho, la preexposición a cannabinoides previo al con-dicionamiento elimina el componente aversivo de losefectos cannabinoides, ocasionando el desarrollo deCPP (Valjent y Maldonado, 2000). Estos efectos aversi-vos parecen estar mediados por CB1Rs (Chaperon ycol., 1998) y ser dependientes de la transmisión endó-gena de dinorfina (Zimmer y col., 2001) mediante laactivación de los receptores opioides k (KORs)(Ghozland y col., 2002). El CPP inducido por agonistascannabinoides se puede prevenir también bloqueando elCB1R (Navarro y col., 2001) y los sistemas endógenosopioides participantes en esta respuesta. En concordan-cia, el CPP inducido por THC fue suprimido en ratonesKO deficientes en receptores opioides m (MORs) (Fig.2) pero no se afectó en ratones que carecían de recepto-res opioides d (DORs) o KORs, sugiriendo una impli-cación selectiva de MORs en esta respuesta a THC(Ghozland y col., 2002). Esta interacción entre los sis-temas cannabinoides y opioides parece ser bidireccio-nal dado que los efectos de recompensa de la morfinaen el paradigma CPP están bloqueados en ratonesCB1R KO (Martin y col., 2000). Además, el antagonis-ta SR141716A del CB1R bloquea la adquisición deCPP por morfina, así como los efectos de recompensade otras drogas de abuso (Chaperón y col., 1998).

Auto estimulación intracraneal

Este paradigma de comportamiento permite lamonitorización in vivo de los efectos de las drogassobre los circuitos cerebrales de recompensa evaluandola auto descarga de estimulación eléctrica de recompen-sa de la rama medial del cerebro anterior. Las drogascapaces de activar los circuitos de recompensa facilitanla ICSS. Bajas dosis de THC mejoran la ICSS disminu-yendo los umbrales de recompensa (Gardner y col.,1988). Este efecto varía en diferentes cepas de ratas.Las ratas de Lewis, que son muy sensibles a los refuer-


4 RET, Revista de Toxicomanías. Nº. 43 - 2005

zos positivos, muestran los efectos más robustos(Gardner y Vorel, 1998). El antagonista SR141716A delCB1R disminuye la sensitividad a la estimulación eléc-trica, un efecto observado también tras la retirada deltratamiento con THC (1 mg/kg) (Gardner y Vorel,

1998). Estas observaciones sugieren que la activacióndel CB1R en los circuitos de recompensa facilita losefectos de los reforzadores positiva, aunque la magni-tud de este efecto ha sido cuestionada (Arnold y col.,2001). La naloxona bloquea los efectos facilitatorios



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del THC sobre la ICSS, sugiriendo un componenteopioide en estos efectos de recompensa inducidos porTHC (Gardner y Vorel, 1998).

Auto administración intravenosa

Desde 1970, han fracasado todos los intentos deobtener un procedimiento robusto para la auto adminis-tración de THC. Este fracaso ha sido fundamental parareclamar un estatus diferencial para los cannabinoidescon respecto a las principales drogas de abuso. La dis-ponibilidad de nuevos compuestos miméticos de loscannabinoides que activan los CB1Rs y tienen propie-dades farmacocinéticas diferentes al THC condujo a laprimera observación de la administración intravenosa(ISA) de cannabinoides en ratones. Ratones libres dedroga se auto administran el amino alkyndole WIN55,212-2 (Martellotta y col., 1998), el cannabinoidebicíclico CP 55,940 y el derivado del THC, HU-210(Navarro y col., 2001). Estos compuestos cubren lastres principales clases de compuestos químicos de tipocannabinoide. Las ratas también muestran ISA (Fattorey col., 2001) de agonistas cannabinoides sintéticos. Entodos los casos, se observa una relación de U-invertidaentre la dosis cannabinoide y la frecuencia de inyec-ción, para la mayoría de las drogas auto administradas.Aunque el THC es incapaz de mantener la ISA en rato-nes y ratas la auto administración de compuestos mimé-ticos cannabinoides sintéticos fue contrarrestada por elagonista SR141716A, indicando un rol importante paralos CB1Rs. El hecho de que los monos ardilla (Tanda ycol., 2000) se auto administren THC, un efecto quepuede ser evitado por el antagonismo de CB1R, indicadiferencias específicas entre especies en las farmacoci-néticas y farmacodinámicas del THC entre primates yroedores que imposibilitan de la auto administración deTHC en modelos murinos. En cualquier caso, ambosparadigmas ISA requieren manipulaciones del estadomotivacional del animal para alcanzar patrones establesde auto administración. Los roedores deben ser alimen-tados restringidamente, mientras la auto administraciónde THC en monos se alcanza tras la adquisición previa

de auto administración de cocaína. La auto administra-ción de cannabinoides es dependiente no solo de CB1Rsi no que se observa también un componente opioide; lanaloxona bloquea este comportamiento en ratones yratas (Fattore y col., 2001; Navarro y col., 2001), mien-tras la naltrexona bloque la ISA de THC en monos(Tanda y col., 1997, 2000). Esta interacción entre lossistemas cannabinoide y opioide es también bidireccio-nal. La ISA de morfina se suprime en ratones KO CB1R(Ledent y col., 1999).

CORRELACIONES NEURALES DELREFUERZO POSITIVO CANNABINOIDE

Las neuronas DA de las proyecciones ascendentesmesocorticolímbicas del área tegmental ventral (VTA)muestran una respuesta consistente a las principalesdrogas de abuso y parece ser un sustrato común para laspropiedades de recompensa de las drogas de abuso. Lamayoría de las drogas de abuso activan las neuronasDA del VTA, tal como se monitoriza por la liberaciónde DA en áreas terminales [especialmente el núcleoacumbens (NAc) y córtex prefrontal (PFC) o medianteestimulación de las neuronas DA del VTA. El THC yotras drogas miméticas cannabinoides incrementan elflujo de DA en el NAc y el PFC y aumenta la estimu-lación de células DA en el VTA (French y col., 1997).Este efecto no está causado por activación directa deneuronas DA porque no expresan CB1Rs. Aunque losefectos sobre la liberación de DA pueden estar bloquea-dos por el antagonista opioide naloxona (Tanda y col.,1997), no se puede bloquear la estimulación de la esti-mulación de DA en el VAT (French y col., 1997), sugi-riendo un papel diferencial para los sistemas opioidessintéticos como un modulador de acciones cannabinoi-des en las células DA y los campos terminales. Losefectos cannabinoides pueden implicar también inputsglutamatérgicos y GABAérgicos hacia el NAc y VTA,porque los CB1Rs regulan la liberación de glutamato yGABA en estas áreas (Schlicker y Kathmann, 2001). Sehan propuesto mecanismos postsinápticos adicionalesimplicando interacciones directas entre receptores DAD2 y CB1Rs (Giufrida y col., 1999). En concordanciacon estas acciones de los cannabinoides en los circuitos



de recompensa del cerebro, la exposición repetida a loscannabinoides puede inducir sensibilización del com-portamiento (Cadoni y col., 2001), similar a otras dro-gas de abuso. La administración crónica de cannabinoi-de también produce sensibilización cruzada con losefectos locomotores de los psicoestimulantes (Gorriti ycol., 1999) y opioides (Pontieri y col., 2001).

Modelos de comportamiento para el estudio de latolerancia, la dependencia y la abstinencia de cannabi-noides

TOLERANCIA

La administración crónica de agonistas de CB1Rconduce a la tolerancia para la mayoría de las respues-tas. Por supuesto, diversos estudios han mostrado tole-rancia a los efectos cannabinoides sobre la antinocicep-ción, locomoción, hipotermia, catalepsia, supresión decomportamiento operativo, tránsito gastrointestinal,peso corporal, acciones cardiovasculares, actividadanticonvulsionante, ataxia y liberación de corticostero-na. Esta tolerancia se da en roedores, palomas, perros ymonos (Abood y Martin, 1992). El desarrollo de tole-rancia a cannabinoides es rápido, produciéndose en lasegunda administración (Abood y Martin, 1992). Latolerancia es máxima tras un tratamiento cannabinoidea corto plazo (Bass y Martin).

En la tolerancia cannabinoide están implicadosdiferentes mecanismos farmacocinéticas, incluyendocambios en la absorción de la droga, distribución, bio-transformación y excreción. Sin embargo, el papel detales mecanismos farmacocinéticas parece menor(Dewey y col., 1972). Por el contrario, los eventos far-macodinámicos juegan un papel crucial en la toleranciacannabinoide. De hecho, durante la administración cró-nica de cannabinoides se produce un descenso signifi-cativo en bastantes áreas cerebrales del número total deCB1Rs (Rodriguez de la Fonseca y col., 1994) y nive-les de RNAm CB1R (Romero y col., 1998). Un descen-so extendido en los niveles de RNAm de las proteínasG_i- G_s acompaña al tratamiento crónico con canna-binoides (Rubino y col., 1997). Los cambios en laexpresión de la G-proteína se relacionan con la desen-sibilización de CB1Rs. En las ratas tratadas crónica-

mente con cannabinoides se ven en la mayoría de lasregiones cerebrales una reducción de la fijación de can-nabinoide estimulada por el agonista [35S]GTP_S (Simy col., 1996).

Existe tolerancia cruzada entre diferentes agonistasCB1R exógenos en relación con la antinocicepción,hipolocomoción, catalepsia e hipotermia (Pertwee ycol., 1993). También es frecuente la tolerancia cruzadaentre compuestos opioides y cannabinoides. El THC yla morfina tienen tolerancia cruzada en ratones para lanocicepción y ritmo cardíaco (Hine, 1985). Sin embar-go, no se ha reportado modificación (Martin, 1985) oincluso una potenciación (Melvin y col., 1993) de laantinocicepción en ratas dependientes de morfina. Seha reportado también tolerancia cruzada entre agonistasCB1R y agonistas KOR en la antinocepción (Rowen ycol., 1998). De forma similar, la administración de oli-godeoxinucleótidos antisense para bloquear la expre-sión KOR aumenta el desarrollo de tolerancia a THC(Rowen y col., 1998). El desarrollo de tolerancia a THCestá ligeramente modificado en ratones KO KOR peroestá inalterada tanto en ratones KO MOR o DOR(Ghozland y col., 2002). Estos resultados concuerdancon el aumento de la liberación del agonista endógenoKOR dinorfina inducida por THC agudo. Sin embargo,no parece haber correlación entre la liberación de dinor-fina A inducida por THC y el desarrollo de tolerancia ala antinocicepción por THC (Mason y col., 1999), yesta tolerancia a THC no se modifica en ratones KO conel gen de la prodinorfina (Zimmer y col., 2001). Deforma interesante, los ratones KO que carecen del gende la pre-proencefalina muestran un descenso en el des-arrollo de tolerancia a la antinocicepción THC y unaligera atenuación de la tolerancia a la hipolocomociónpor THC (Fig. 2), sugiriendo la implicación de péptidosopioides endógenos derivados de este precursor(Valverde y col., 2000).

Dependencia cannabinoide y abstinencia

Diversos estudios han reportado la ausencia de sig-nos somáticos de abstinencia espontánea tras tratamien-to crónico con THC en roedores, palomas, perros ymonos incluso a dosis extremadamente altas (Diana ycol., 1998; Aceto y col., 2001). Sin embargo, un estudio



reciente ha reportado signos somáticos de abstinenciaespontánea tras la interrupción brusca del tratamientocrónico con el agonista cannabinoide WIN 55,212-2(Aceto y col., 2001), quizás debido a las diferentes pro-piedades farmacocinéticas de THC y WIN 55,212-2.Contrariamente, la administración del agonistaSR141716A del CB1R en animales tratados crónica-mente con THC pueden precipitar manifestacionessomáticas de abstinencia. En roedores, la abstinencia decannabinoides se caracteriza por un gran número designos somáticos y ausencia de manifestaciones vegeta-tivas. Las manifestaciones vegetativas más característi-cas en los roedores son sacudidas de perro mojado, tem-blores de cabeza, enrojecimiento facial, temblores delas patas delanteras, ataxia, temblor corporal, posturaencorvada, ptosis, piloerección, hipolocomoción, mas-ticación, relamidos, enrojecimiento y rascado (Aceto ycol., 2001; Hutcheson y col., 1998; Ledent y col.,1999). También se producen importantes fallos motoresdurante la abstinencia de cannabinoides (Hutcheson ycol., 1998; Tzavara y col., 2000). Las dosis de THCrequeridas para inducir dependencia en roedores sonmuy altas, y la abstinencia precipitada por SR141716Ase ve tras la administración crónica de THC a dosis de10-100 mg/kg día (Aceto y col., 1996, 2001; Hutchesony col., 1998; Ledent y col., 1999; Tzavara y col., 2000).El CB1R media las manifestaciones somáticas de laabstinencia de cannabinoides. Por tanto, la administra-ción de SR141716A en ratones KO CB1R que recibentratamiento crónico con THC fracasa en precipitar cual-quier manifestación de abstinencia de cannabinoides(Ledent y col., 1999).

Se han reportado interacciones bidireccionalesentre dependencia a cannabinoides y opioides. Laadministración del antagonista SR141617A del CBR1precipita abstinencia en ratas dependientes de morfina,(Navarro y col., 1998) mientras la naloxona precipitó laabstinencia en ratas dependientes de cannabinoides(Navarro y col., 1998). Sin embargo, estas interaccio-nes no se observan en ratones dependientes de opioidesy cannabinoides tras desafío con naloxona ySR141716A (Litchman y col., 2001). Además, la seve-

ridad de la abstinencia cannabinoide no se modifica enratones KO MOR, DOR o KOR (Ghozland y col.,2002) o en ratones KO prodinorfina (Zimmer y col.,2001) tratados crónicamente con THC. Sin embargo, laseveridad de la abstinencia cannabinoide está disminui-da en ratones KO dependientes de THC carentes delgen de la pre-proencefalina (Fig. 2) (Valverde y col.,2000) y en ratones KO MOR tratados crónicamente condosis más altas de THC (Litchman y col., 20001). Portanto, los péptidos opioides endógenos derivados de lapre-proencefalina son importantes para la expresiónsomática de la abstinencia cannabinoide actuando sobrelos MOR y otros receptores opioides. Contrariamente,la severidad de la abstinencia de morfina está atenuadaen ratones KO CB1R (Ledent y col., 1999). El uso com-binatorio de ratones KO carentes de dos o tres recepto-res opioides clarificará estos hallazgos.

CORRELACIONES NEURALES DE LAABSTINENCIA CANNABINOIDES

Aspectos comunes de los síndromes de abstinenciaproducidos por diversas drogas de abuso incluyen eleva-ciones de los niveles extracelulares de CRF en el siste-ma mesolímbico y una marcada inhibición de la activi-dad mesolímbica de DA (Koob, 1996). Tales cambios sehan reportado durante la abstinencia cannabinoide.Durante el síndrome de abstinencia cannabinoide preci-pitado por SR141716A se produce en la amígdala cen-tral la liberación aumentada del CRF y el incremento dela inmunoreactividad Fos (Rodriguez de Fonseca y col.,1997). Esta alteración de la función CRF del sistemalímbico puede mediar los síntomas tipo estrés y los efec-tos negativos que acompañan la abstinencia cannabinoi-de. En conformidad con esta hipótesis la estimulaciónespontánea de las neuronas DA del VTA está reducidadurante la abstinencia (Diana y col. 1998) lo que proba-blemente está relacionado con las consecuencias aversi-vas y disfóricas de la abstinencia cannabinoide.

De forma similar a los opioides, la abstinencia can-nabinoide se asocia con cambios compensatorios en la



vía del AMPc. Inicialmente, la activación aguda deCB1Rs inhibe la actividad adenilciclasa (Fig. 1).Contrariamente, la abstinencia de THC precipitada porSR141716A aumenta la actividad adenilciclasa in vivo(Hutcheson y col., 1998). A pesar de los mecanismosbioquímicos comunes, diferentes estructuras cerebralesestán implicadas en las manifestaciones físicas de laabstinencia cannabinoide y opioide. Las estructuras deltronco encefálico, tales como el locus ceruleus son res-ponsables de los signos somáticos de la abstinencia deopioides (Maldonado y col., 1992) pero el cerebelojuega un papel crucial en la expresión somática de laabstinencia de THC (Hutcheson y col., 1998; Tzavara ycol., 2000). Las actividades basal, forskolin ycalcio/calmodulin estimuladas por adenilciclasa seincrementaron selectivamente durante la abstinenciacannabinoide en el cerebelo pero no en otras estructurascerebrales (PFC, hipocampo, estriado y la materia gris

periacueductal) (Hutcheson y col., 1998). Además, laabstinencia cannabinoide está marcadamente reducidacuando la protein cinasa AMPc dependiente está activa-da en el cerebelo (Tzavara y col., 2000).

Conclusiones

2Actualmente se dispone de diferentes modelos ani-males para evaluar la dependencia cannabinoide y lapropensión al abuso. Estas propiedades cannabinoides serevelan en paradigmas similares a aquellos usados paraotras drogas de abuso. Sin embargo, se requieren condi-ciones experimentales particulares para mostrar las pro-piedades de recompensa en los paradigmas CPP e ISA.De forma similar, la dependencia cannabinoide requieretípicamente altas dosis de agonista y desafío antagonis-ta. Estos modelos han proporcionado una mejor com-prensión de los mecanismos neurobiológicos implicadosen las acciones del THC y han revelado características



Fig. 1 Dianas moleculares de las principales drogas de abuso. Los cannabinoides, como los opiáceos, activan un receptor apareado a una proteína G, en estecaso el CB1R, que se acopla en los mecanismos de transducción, principalmente la adenilciclasa (AC) y los canales de calcio y potasio por medio de las peque-ños receptores CRB1 que fijan las pequeñas proteínas de fijación GTP, Gs/olf y Gio modulando de este modo el potencial de membrana en reposo y las con-centraciones intracelulares de AMPc. La consiguiente modificación de la actividad de las protein cinasas específicas, principalmente PKA, pero también lasprotein cinasas activadas por el mitógeno, ocasionan tanto las respuestas agudas (modulación del liberador del neurotransmisor o pulsos de estimulación) ylas adaptaciones a largo plazo asociadas con la dependencia y la abstinencia.

PCPBARBITURICOSETANOL

CITOPLASMA

NUCLEO

MEMBRANAPLASMÁTICA

ETANOL

ETANOLBABITURICOSBDZ

CANNABINOIDES (CB1)OPIACEOS (_-OPIOIDE)DOPAMINA (D-1/D-2)

PSICOESTIMULANTES

ACTIVIDAD DE PROTEIN CINASAS

FACTORES DETRANSCRIPCIÓN:

CREB, JUN, FOS, A, FOSB

comunes entre los cannabinoides y otras drogas de abusoen relación con los procesos adictivos. Por tanto, el sis-tema DA mesolímbico está claramente implicado en laspropiedades de recompensa de los cannabinoides asícomo en las consecuencias motivacionales de la absti-nencia cannabinoide. Una alteración de la función meso-límbica del CRF también está relacionada con los efec-tos disfóricos de la abstinencia cannabinoide. Las inter-acciones bidireccionales entre los sistemas cannabinoi-des endógenos y opioides son cruciales para las propie-dades motivacionales de los cannabinoides y el desarro-llo de la tolerancia y dependencia cannabinoide.



FIGURA 2. Implicación del sistema opioide endógeno en las propiedades motivacionales, la tolerancia y la dependencia cannabinoide. A, el CPP inducido por

THC, está abolido en ratones KO MOR. Las puntuaciones se calculan como la diferencia entre el test y el tiempo de precondicionamiento gastado en el com-

partimiento de drogas pareadas (de Ghozland y col., 2002). B, Tolerancia la antinocicepción inducida por THC está reducida en ratones KO deficientes del gen

de pre-proencefalina (de Valverde y col., 2000). C, La severidad del síndrome de abstinencia de THC precipitado por SR141716A está atenuada en ratones KO

deficientes en el gen de pre-proencefalina. Una puntuación global de abstinencia para cada animal dando a cada signo individual (temblor, sacudidas de perro

mojado, temblor de patas delanteras, ataxia, masticación, postura encorvada, olfateo, piloerección y lametones peneanos) un peso proporcional (de Valverde y

col., 2000). Los valores se expresan como media ± DEM;__p<0.05____p<0.01, comparación entre tratamientos; __ p<0.05,_____p<0.01, comparación entre

genotipos (ANOVA de una vía).

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