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Réunion de préparation de la réponse à l'AAP
"Hétérogénéité fonctionnelle des relations cellulaires des tumeurs dans leur écosystème"
Jeudi 5 novembre 2015 – Lille
François TROTTEIN, Centre d’Infection et d’Immunité de Lille/Equipe 12
Influenza A virus Streptococcus pneumoniae
Role of innate immune cells in host defense and pathogenesis
IL-4
TCR
iNKT cell CD1d
IFN-γ
IL-17
Innate and acquired immunity
Natural Killer T cells and γδ T lymphocytes
* Recognize non-peptide antigens (narrow spectrum) * Rapid activation
Role in anti-tumor immunity NKTOPT (2013-2016) GTcancer (2014-2017)
α-galactosylceramide
OH
OH
O O
OH O
OH OH
OH HN Clinical trials (cancer)
Macho et al (2014). J. Immunol Faveeuw et al (2014). Cancer. Res
Anti-tumor CTL response
α-GalCer
DC CD8α DC
Optimal iNKT cell activation
Pre-clinical systems Humans
PLGA-based nanoparticles
α-GalCer + tumor Ag
Targeting to the «good» Ag presenting cells ?
Réunion de préparation de la réponse à l'AAP
"Hétérogénéité fonctionnelle des relations cellulaires des tumeurs dans leur écosystème"
Jeudi 5 novembre 2015 – Lille
David TULASNE, Institut de Biologie de Lille
MET
Gefitinib
EGFR Résistance
Modèles cellulaires Résistance + ↗ motilité et invasion
Mécanismes de résistance aux anti-EGFR dans le cancer du poumon
Résistances -Nouvelles mutations de l’EGFR -Activation d’autres RTK -Activation des voies de signalisation
Modèles animaux Progression métastatique ?
Bio-banque Résistance CHRU Lille Conséquences des résistances chez les patients ?
Analyse globale des voies de signalisations
Signalisation
EGFR
Les résistances résident dans l’hétérogénéité tumorale
Patient présentant une mutation activatrice de l’EGFR
Fluidigm C1 Single-Cell
-Isolation des cellules
-extraction et amplification de l’ADN génomique
Séquençage haut-débit Full-exome sur cellule unique
Hétérogénéité à l’échelle cellulaire des mutations
potentiellement impliquées dans les résistances
Dissociation
Réunion de préparation de la réponse à l'AAP
"Hétérogénéité fonctionnelle des relations cellulaires des tumeurs dans leur écosystème"
Jeudi 5 novembre 2015 – Lille
Samuel Valable, Caen UMR 6301 ISTCT, imagerie et stratégies thérapeutiques des
pathologies cérébrales et tumorales Equipe CERVOxy, Hypoxie, physiopathologies cérébrovasculaire
et tumorale, Dir. M. Bernaudin
Equipe CERVOxy, UMR 6301 ISTCT
Jordan B and Sonveaux, 2012
Physiopathologie Letourneur et al., 2015
Leblond M et al., 2015
Thérapies
Pérès EA et al., 2015
Bordji K et al., 2014 Calipel A, Lux et al., 2015
Quittet MS et al., 2015
Imagerie
Collet S et al., 2015
Corroyer-Dulmont A et al., 2015
Corroyer-Dulmont A et al., 2015
Temps tardifTemps précoce
Contrôle
TMZ+Bevacizumab
AngiogenèseInflammation….
Cellules tumorales
HYPOXIE(HIF-1,2)
Equipe CERVOxy, UMR 6301 ISTCT Imagerie Modèles
Moléculaires: siRNA/ sh RNA (EPO/B3T…) Cellulaires: MØ, CSM Thérapies conventionnelles : Rayons X, CT Hadronthérapie
In vitro: cultures cellulaires / cultures organotypiques Normoxie / hypoxie In vivo: Rongeurs (rats, souris) - GBM orthotopiques (primaires, récidive) Primate (marmousets) -Tissu cérébral sain
IRM: CBV, StO2, DTI… TEP: FDG, FMISO, FLT Biphotonique
Stratégies thérapeutiques
ONCOModels ICORE CURB
Plat
efor
mes
Post-doctoral fellows A Letourneur A Kaczmarczyk PhD students A Corroyer-Dulmont A Gerault MS Quittet C Orczyk B Menard M Leblond A Chakhoyan Master 2 C Valentin C Anfray J Loret
Researchers M Bernaudin *, DR, CNRS S Valable *, CR, CNRS N Colloc’h *, CR CNRS ET MacKenzie *, DR, CNRS Lecturers and clinical researchers JM Derlon *, PU-PH, CHU Caen JS Guillamo *, PU-PH, CHU Caen E Lechapt-Zalcman *, PU-PH, CHU Caen F Mouriaux *, PU-PH, CHU Caen E Petit *, Pr, UCBN S Roussel *, MCF, UCBN O Touzani *, Pr, UCBN
Engineers D Divoux, IE CNRS J Toutain, IE CNRS K Bordji *, IR CNRS L Chazalviel, AI CNRS L Durand, IE CDD CNRS Administrators F Couteau, TCS CNRS C Loslier, TCN CNRS
Equipe CERVOxy, UMR 6301 ISTCT
Réunion de préparation de la réponse à l'AAP
"Hétérogénéité fonctionnelle des relations cellulaires des tumeurs dans leur écosystème"
Jeudi 5 novembre 2015 – Lille
Fabien VANDEN ABEELE, Inserm U1003, Lille
*Dubois & Vanden Abeele et al., Cancer Cell. 2014; **Dubois et al., En révision dans Cancer Cell.
Redefining the Ca2+-Apoptosis Link Reveals Mitochondria as a Crucial Determinant of Autophagy-mediated Chemosensitivity**Charlotte Dubois, Artem Kondratskyi, Gabriel Bidaux, Gilbert Lepage, Robert-Allain Toillon, Dominique Tierny, Jean-Louis Bonnal, Guido Kroemer, Natalia Prevarskaya and Fabien Vanden Abeele.
Principaux Résultats:• MPTP opening driven by [Ca2+]m overload is not sufficient to induce cell death in cancer cells• Apoptosis mediated by [Ca2+]m overload requires inhibition of autophagy• Inhibition of autophagy allows mitochondrial fission, depolarization and Cyt C release• Combined [Ca2+]m overload and autophagy inhibition is crucial for chemosensitivity
Patent deposit (SATT Nord Valorisation) Number 1000275443: “Utilisation conjointe de ASP-8ADT et d’un inhibiteur de l’autophagie dans le traitement du cancer”
Perturbations de l’homéostasie Ca2+: rôle dans la progression tumorale et la résistance aux traitements
Principaux Résultats:• Disrupted dynamic equilibrium of ORAI channels determines cancer cell phenotype• Microenvironment perturbations induce ORAI1/3 association and Ca2+ entry remodeling• ORAI1/3 heteromers promote proliferation by arachidonic acid-mediated Ca2+ entry• The ORAI3 oncogenic switch represents a therapeutic target in prostate cancer
*
Microenvironnement tumoral et Perturbations de l’homéostasie Ca2+: rôle dans la progression tumorale
et la résistance aux traitements
CompétencesEtude in vitro & in vivo (xénogreffes) ; Modèle « ex-vivo » d’étude du cancer à partir de biopsie humaine; Imagerie Calcique; Imagerie Confocale; Imagerie petit animal…
Projet :
1. Evaluation préclinique dans des modèles in vivo de cancers spontanés chez l’animal du potentielthérapeutique d’un stress calcique associé à une inhibition de l'autophagie pour diminuer les résistancesaux chimiothérapies: Rôle du microenvironnement?Collaborations: Pr Michel Salzet & Clinique OCR (OncoLille).
2. Exploration du rôle du système immunitaire dans l’efficacité du potentiel thérapeutique du stresscalciqueCollaborations: SIRIC SOCRATE (Pr L Zitvogel) & Pr. M Salzet et le Pr. I Fournier (Laboratoire PRISM; OncoLille).
Fabien VANDEN ABEELE, CR1, Inserm U1003Laboratory of Excellence, Ion Channels Science and Therapeutics
Equipe labellisée par la Ligue Nationale Contre le Cancer, SIRIC ONCOLilleUniversité des Sciences et Technologies de Lille (USTL), Villeneuve d’Ascq, 59656 France
m/z 798.538
Molecular Classification: Gliomic
114797 140689
11903 102894
35447 19868
83707 56982
55561 142143851 39856
47579
Necrosis
Tumor
MS Imaging
Histology
Evaluate MS Imaging Classification… …vs Histology/IHC – MRI- genomic data
PRC Gliomic CHRU Lille
Unsupervised Molecular classification of 26 biopsies patients grade III-IV glioma
Drone MacrophagesImmunotherapy: Can Macrophages be reactivated in Tumors ?
MSI Images
Duhamel et al. Mol. Cell. Proteomics 14(1) Nov 2015 3D spheroids co-culture
Primary Human glioma & human microglial Cell Lines
Financial support OncoLille M. Duhamel PhD funding
• Organelle proteomics afterCD36 TLR4/TLR6 activation
by Taxol of PC1/3 KO macrophages
• Enhancement of Tumorinhibitors and pro-
inflammatory cytokines secretions
Anti-tumor effect of TLR3 agonist supplemented with PC1/3 drug inhibitor
Réunion de préparation de la réponse à l'AAP
"Hétérogénéité fonctionnelle des relations cellulaires des tumeurs dans leur écosystème"
Jeudi 5 novembre 2015 – Lille
Vincent SENEZ, IEMN-CNRS/BioMEMS
10 permanents (CNRS & Lille1)
Expertise en microfluidique et microbiocapteur
Accès à la plateforme de microfabrication (1600m2) + et de biomicrofluidique de l’IEMN
Développement d’outils analytiques intégrés pouranalyse ‘in-vitro’ de système biologique complexe
Groupe BioMEMS
Techniques microfluidiques continue et digitale
Couplage microfluidique, photonique etmicroélectronique
Etude de l’adhésion / (trans)-migration cellulaire
Culture long terme d’explants et de co-cultures
Bio-fonctionnalisation localisée par impression jetd’encre
Compétences en micro-système
Réunion de préparation de la réponse à l'AAP "Hétérogénéité fonctionnelle des relations
cellulaires des tumeurs dans leur écosystème" Jeudi 5 novembre 2015 – Lille
Nicolas Wicker, UFR maths Lille 1/probas-stats
Détection de zones d'activations de gènes
Comparaison de graphes/hypergraphes
Graphes et analyse de données
Réunion de préparation de la réponse à l'AAP
"Hétérogénéité fonctionnelle des relations cellulaires des tumeurs dans leur écosystème"
Jeudi 5 novembre 2015 – Lille
Michael SALSON, Equipe CRIStAL, Université de Lille 1 et INRIA Lille
Hétérogénéité clonale V(D)J, NGS et VidjilSIRIC OncoLille, Axe 2 “Dormance tumorale et maladie résiduelle”, Bruno Quesnel
But : explorer, par séquençage haut-débit, la diversité despopulations de lymphocytes pour améliorer le suivi V D J
HématologieCHRU Lille, INSERM U-837
BioinformatiqueCRIStAL (CNRS, U. Lille), Inria
Plateforme génomiqueLille 2, IR-174, IRCL
Logiciel Vidjil▶ algorithme ultra-rapide et fiable de détection de
réarrangements V(D)J sur données NGS▶ utilisation en routine au diagnostic : plus fiable et plus rapide
Utilisation de Vidjil en onco-hématologie
Paris NeckerCaractérisation de l’anormalité
PragueNouveau critère de stratification
Kotrova et al, Blood, 2015
Utilisation de Vidjil en onco-hématologie
Paris NeckerCaractérisation de l’anormalité
PragueNouveau critère de stratification
BristolMise en place du suivi au Royaume-Uni
Pitié-SalpêtrièreHétérogénéité clonale
Réunion de préparation de la réponse à l'AAP
"Hétérogénéité fonctionnelle des relations
cellulaires des tumeurs dans leur écosystème" Jeudi 5 novembre 2015 – Lille
Catherine BAUGE et Karim BOUMEDIENE, Equipe BioConnect, EA4652 MILPAT, Caen
L’EQUIPE
7 chercheurs, enseignants-chercheurs Karim BOUMEDIENE (PhD)
Catherine BAUGE (PhD)
2 techniciens Marion BERTHELOT Quentin BRUEY
Sylvain LECLERCQ, PhD, MD Anne DOMPMARTIN, PhD, MD
Hervé BENATEAU, MD Céline BAZILLE, MD Alexis VEYSSIERE, MD
3 étudiants en thèse + 1 post-doc
EXPERTISES
Culture cellulaire (cellules
primaires, hypoxie, 3D)
Biologie cellulaire Extinction génique
Recherche biologique: in vitro et in silico
Essai préclinique /clinique
Modèles « animal »: in vivo
Biochimie (Elisa, Western-Blot)
Biologie moléculaire, clonage Expression génique (qPCR,
EMSA, ChiP…)
Séquençage génomique Transcriptomique (microarrays)
Bioinformatique
Greffe de tumeurs Souris KO Modèles animaux de maladies Irradiations
HUMAIN
CARTILAGE TRANSCRIPTION
PHYSIOPATHOLOGIE
PHENOTYPE
BIOTECHNONOLOGIE
MORT CELLULAIRE
THERAPIE
MODELE IMPLANTATION
POLYMORPHISME
ADHESION CELLULAIRE
TUMEUR
FACTEUR DE TRANSCRIPTION
CYTOKINE FACTEURS DE CROISSANCE
HYPOXIE
BIOMATERIAUX
PROLIFERATION CELLULAIRE
OS
PEAU GENE
BIOINFORMATIQUE
GENETIQUE
CHONDROCYTE
CELLULES SOUCHES
TENDON
ANIMAL
HYPERTROPHIE RESISTANCE AUX TRAITEMENTS
HISTONE METHYLATION
ADN COLLAGENE
SIGNALISATION
METABOLISME
PROTEINE
ARNm
REGULATION
APOPTOSE
HADRONTHERAPIE
RADIOTHERAPIE
ARTHROSE CHONDROSARCOME
INGENIERIE TISSULAIRE
REPARATION CELLULAIRE
EPIGENETIQUE
MECANISME
MOLECULAIRE
CANCER
ARTICULATION
Equipe BioConnecT - EA4652 MILPAT – Université de Caen Normandie http://bioconnect.unicaen.fr/
BioConnecT
Biology of connective and cutaneous tissues
http://bioconnect.unicaen.fr/
LES AXES DE RECHERCHE
• Etude de la réponse des chondrosarcomes aux agents endommageant l’ADN
• Etude des mécanismes de résistance des chondrosarcomes à la radio- et à lachimio-thérapie Rôle de l’hypoxie et du microenvironnement dans la résistance aux
traitements des chondrosarcomes Apport de la génétique moléculaire pour l’étude des mécanismes de
résistance aux traitements et de l’hétérogénéité des tumeurs
• Apport de l’hadronthérapie par ions carbone pour le traitement deschondrosarcomes
• Thérapie épigénétique et traitement du chondrosarcome
• Réparation tissulaire après des séquelles liées aux traitements
BioConnecT
Biology of connective and cutaneous tissues
BioConnecT
Biology of connective and cutaneous tissues
http://bioconnect.unicaen.fr/
QUELQUES REFERENCES
Programmes de recherche
• Programme emergent “CAEn” (Region Basse-Normandie : 2014-2016;Cancéropole Nord-Ouest : 2012-2013)
• Fédération Hospitalo-Universitaire FHU “SURFACE” (2015-2020)
• PHRC “Exorhum” (2014 – 2020)
• ANR “EpiCart” (2015-2019)
• FP6 “Genostem”
Publications majeures
• Manna et al. Nature Commun 2015 Sep 2;6:8152.
• Baugé, Boumediene. Stem cells Int 2015;2015:438026
• Girard et al. Plos One 2014 May;9(5): e98176.
• Baugé et al. Future Med Chem 2014; 6(17), 1927-1948
• Duval et al. Biomaterials 2012 Sep;33(26):6042-51.
Réunion de préparation de la réponse à l'AAP
"Hétérogénéité fonctionnelle des relations cellulaires des tumeurs dans leur écosystème"
Jeudi 5 novembre 2015 – Lille
Hélène CASTEL Equipe Astrocyte et Niche vasculaire,
Inserm U982, Rouen
Equipe Astrocyte et Niche Vasculaire - Inserm U982 - Rouen
Molecular/cellular events in glioma invasion, angiogenesis and mesenchymal transition
Coord. : Dr Hélène Castel [email protected]
1 DR et 1 CR Inserm, 1 PU, 2 PUPH, 2 PH, 1 MCU, 1 IR CNRS, 1 IE Inserm,
1 post-doc, 1 IE Inserm CDD, 4 PhD students & 4 M2
Axe “Cancer et Neurosciences”
Platform “cancer et cognition”
Migration glioma cells
GPCRs
Gαβγ proteins
Signalings Invasion Angiogenesis Resistance Recur
• Migration/adhesion during gliomagenesis
Control
Vinculin
UII
UT-GFP Actin UT-GFP
Lecointre et al., Oncogene, 2015, 34:5080-5094 Brulé et al., Faseb J., 2014, 28:5148-5162
Equipe Astrocyte et Niche Vasculaire – Compétences/Expertises
• Inhibition of autophagy and migration/invasion+/- SDF-1 ou UII
UT CXCR4
UIISDF1
EGFP-LC3
Coly et al., submitted
Total Rho
Activated Rho
Y27632 LY294002 0
25
50
75
100
125
150
175 ** ns
Mig
ratio
n (%
of c
ontro
l)
ns
UII Control
• Antibody microarraysProteome Profiler Human XL Cytokine Array Proteome profiler Human Soluble Receptor Array Proteome Profiler Human Cell Stress Array
Control UII Hypoxia
U251 glioma cell line
Equipe Astrocyte et Niche Vasculaire – In vivo -
UT/αSMA
H/E UII UT SDF1α CXCR4
H/E UII UT SDF1α CXCR4
H/E UII UT SDF1α CXCR4 CA9
N
PP
• Human tumor biopsies • Glioblastoma growth in Nude miceVehicle hUII urantide hUII +
urantide
-10 0 10 200
500
1000
1500
Days
Tum
orvo
lum
e (m
m3 )
*
*
** ******
***
****
***
***
***
Micro-spect imaging
Vehicle hUII urantide
A P A A P
D V D V D V SP
EC
T im
agin
g of
99m
Tc-R
GD
P
99m
Tc-R
GD
M
erge
H
E
Vehicle urantide hUII
N P
Le Joncour et al, Submitted
Collaboration, P. Véra, P. Bohn, Centre H. Becquerel, Rouen
• Drug design for in vivo imaging/diagnostic/theranostic
0,0 5,0 10,0 15,0 20,0 26,9-50
100
200
300
400 12 05 2015 #7 DOTA-U2 + In* + 100°C 20 min Raytest_Chan_BmV
min
1 - 22,587
Flow: 1,000 ml/min
%B: 0,0 %
%C: 0,0 %
Eau: 95,0 %
5,0Diagnostic imaging use SPECT/CT PET/CT
Therapy use
Theranostic use
Vascular contrast agents CT Pharmacology Pharmacokinetic