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Revisión de evidencia experimental Agosto 2007 9 La Ateroesclerosis se erigió durante el siglo XX como la principal causa de enfermedad y muerte. Procurando su prevención se iden- tificaron factores de riesgo determi- nantes, muchos de ellos evitables; por lo cual se procuró su elimina- ción, optimizando la corrección de la hipertensión, hipercolesterolemia, diabetes, tabaquismo, obesidad, se- dentarismo. El éxito de los mismos inspiró pre- visiones tan optimistas que pronos- ticaban para fines del siglo XX la erradicación de la enfermedad. Esto no se cumplió y la ateroesclerosis seguirá siendo por muchos años más la mayor causa de morbimortalidad. Es necesario identificar otros facto- res patogénicos. Con este objetivo se profundiza el estudio de los infiltrados inflamato- rios que, presentes en todas las le- siones y habiendo sido descriptos por Virchow y Rokintansky desde el siglo XIX, [23] fueron ignorados por mucho tiempo. Se obtienen nume- rosas evidencias sugerentes de un proceso inflamatorio inmune me- diado motivando la revisión de la hipótesis clásica, que describía la ateroesclerosis como lesión intimal por acumulación pasiva de lípidos, favorecida por hipercolesterolemia, hipertensión y demás factores de riesgo, la que no sólo fracasó como guía exclusiva para prevenir la en- fermedad, sino que además es insu- ficiente para explicar muchos aspec- tos clínicos y evolutivos. En efecto: a) se observa ateroesclerosis grave en pacientes sin factores de riesgo, ó con factores insuficientes para jus- tificar su precocidad y severidad; b) no es posible predecir el riesgo de las complicaciones más temibles: infarto, stroke, muerte súbita. Objetivos Procuraremos fundamentar una hipó- tesis actual, planteando la ateroescle- rosis como un proceso inflamatorio crónico, inmuno mediado, interrela- cionado con alteraciones del metabo- lismo lipoproteico; que surge como respuesta a la injuria endotelial, pro- ducida por diversos factores, entre los cuales se destacan los factores de ries- go clásicos (Figura 1). Sobre esta base procuraremos desarrollar estra- tegias preventivas y terapéuticas más efectivas. Prof. Dr. Gaspar Catalá Profesor de Clínica Médica I Hospital Maciel. Ateroesclerosis: inflamatoria inmune mediada ? ¿ respuesta Método En el presente trabajo analizaremos: I. La ateroesclerosis como proce- so inflamatorio. II. Infecciones como desencadenan- tes. III. Enfermedades autoinmunes sis- témicas pro-aterogénicas. IV. Acciones pleiotrópicas de fárma- cos utilizados en su tratamiento. V. Proyecciones futuras. Ateroesclerosis como proceso inflamatorio Evidencia clínica e histórica Estudios basados en autopsias de- muestran que la ateroesclerosis está presente desde la infancia, en niños y adolescentes, con presentaciones

Revisión de evidencia experimental Ateroesclerosis · Las citocinas originadas de macró-fagos tisulares: IL-12 e IL-18, pre-sentes en elevadas concentraciones en lesiones humanas

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Diarrea Aguda

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mica y epidémica a nivel mundial. Con pro-pósito práctico se clasifican en ocho catego-rías: Tabla 4• E.coli enteropatógeno típico t-EPEC• E.coli enteropatógeno atípico a-EPEC• E. coli enterotoxígeno ETEC• E. coli enteroinvasivo ECEI• E. coli enteroadherente difuso ECEAD• E. coli enteroagregante ECEA• E. coli enterohemorrágico ECEH• E. coli shiga-toxina productora ECSTE. Coli no diarrogénicas.Intervenciones actuales1) Rehidratación: TRO-Parenteral(3)

Plan: A-B-C2) Alimentación precoz: L. natural; artificial;

mixta; completa.(3)

3) Antibióticos: D. A. seleccionados segúnsensibilidad y áreas geográficas.(4)

4) Drogas: Antimotilidad: prohibido < 5 años.Antisecretoras: racecadroxilo.(4, 5, 7)

5) Suplementos de Zn-Cu: < frecuencia y se-veridad D. A.(5)

6) Prebióticos-Probióticos: No usar en D. A.invasivas.(5)

7) Antiparasitarios8) Vacunas: Rotavirus, Cólera, Shigella y

otros.(5)

ResultadosLa mortalidad infantil ha disminuido a expen-sas de disminución de mortalidad por D. A.La TRO disminuye la mortalidad y mejorala morbilidad por D. A.La consulta precoz y atención de calidad, me-jora la morbimortalidad por D. A.¿Qué más se podría hacer?• Mejorar educación familiar sobre EDA -

IRA - Nutrición.• Mejorar infraestructura sanitaria.• Mayor y mejor utilización de TRO.• Acceso libre y garantizado a los servicios

médicos, en especial para menores de 5 años.

Hallazgos paraclínicos Tabla 3Laboratorio Central FCM-UNA 2002-2006

Normal Hipo HiperGlicemia 25 8 10Sodio 33 52 4

Etiología 2005-2006 - n=53BACTERIAS PARASITOS VIRUS

Shigella fl. 11 Giardia 14 Rotavirus 28Shigella sonnei 9 Criptosporidium 4 Adenovirus 2Salmonella 7 Ascaris 25E.C.E.P. 10 Strongiloides 4E.C.E.I. 2 Uncinarias 2

Tabla 4

• Coordinación de servicios públicos y pri-vados en la atención de las urgencias.

• Atención e inscripción de todos los pacien-tes sin excepción.

• Disminuir desnutrición y fomentar alimen-tación correcta en atención y preparación.Insistir en la promoción de la lactancia ma-terna.

• Centros centinelas para determinar etiolo-gía de D. A. y sensibilidad ATB de los gér-menes asociados con mayor frecuencia.

• Vacunas.

1. Inmunización en las Américas. Resumen 2005 OPS/OMS. Unidadde Inmunización. Área de Salud Familiar y Comunitaria.2. Inmunización en las Américas. Resumen 2006 OPS/OMS.Unidad de Inmunización, Area de Salud Familiar y Comuni-taria.3. Pajares R; Pajares J. M.: Preguntas y Respuestas sobreDiarrea. Grupo Saned. Saned 2005. Madrid España.4. Aemon K. Et al: An Evidence and Consensus based guideline for acute diarrhea management. Arch. Dis Child2001; 85: 132-142.

5. Suarez L. Gastroenteritis Aguda: Rehidratación oral y trata-miento nutricional. ¿Hacemos lo qué debemos hacer? An.Esp. Pediatr. 2001; 55: 2-4.6. Salazar - Lindo E, et al: Receccadotrial in the treatment ofacute watery diarrhea in children. N. Engl. J. Med. 2000; 343:463-467.7. Cojocaru B. Bocquet N; Timsit S et al: Efecto del rececadro-trilo sobre el empleo de recursos sanitarios en el tratamientode las diarreas agudas del lactante y del niño. Archives dePédiatrie. Separata en Español. Ag. 2002 - 9(8): 774-9.

Bibliografía

Revisión de evidencia experimental

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La Ateroesclerosis se erigió duranteel siglo XX como la principal causade enfermedad y muerte.Procurando su prevención se iden-tificaron factores de riesgo determi-nantes, muchos de ellos evitables;por lo cual se procuró su elimina-ción, optimizando la corrección dela hipertensión, hipercolesterolemia,diabetes, tabaquismo, obesidad, se-dentarismo.El éxito de los mismos inspiró pre-visiones tan optimistas que pronos-ticaban para fines del siglo XX laerradicación de la enfermedad. Estono se cumplió y la ateroesclerosisseguirá siendo por muchos años másla mayor causa de morbimortalidad.Es necesario identificar otros facto-res patogénicos.Con este objetivo se profundiza elestudio de los infiltrados inflamato-rios que, presentes en todas las le-siones y habiendo sido descriptospor Virchow y Rokintansky desde elsiglo XIX,[23] fueron ignorados pormucho tiempo. Se obtienen nume-rosas evidencias sugerentes de unproceso inflamatorio inmune me-diado motivando la revisión de lahipótesis clásica, que describía laateroesclerosis como lesión intimalpor acumulación pasiva de lípidos,favorecida por hipercolesterolemia,hipertensión y demás factores deriesgo, la que no sólo fracasó comoguía exclusiva para prevenir la en-fermedad, sino que además es insu-ficiente para explicar muchos aspec-tos clínicos y evolutivos. En efecto:

a) se observa ateroesclerosis grave enpacientes sin factores de riesgo, ócon factores insuficientes para jus-tificar su precocidad y severidad;

b) no es posible predecir el riesgo delas complicaciones más temibles:infarto, stroke, muerte súbita.

ObjetivosProcuraremos fundamentar una hipó-tesis actual, planteando la ateroescle-rosis como un proceso inflamatoriocrónico, inmuno mediado, interrela-cionado con alteraciones del metabo-lismo lipoproteico; que surge comorespuesta a la injuria endotelial, pro-ducida por diversos factores, entre loscuales se destacan los factores de ries-go clásicos (Figura 1). Sobre estabase procuraremos desarrollar estra-tegias preventivas y terapéuticas másefectivas.

Prof. Dr. Gaspar CataláProfesor de Clínica Médica I

Hospital Maciel.

Ateroesclerosis:inflamatoriainmunemediada?

¿respuesta

MétodoEn el presente trabajo analizaremos:I. La ateroesclerosis como proce-

so inflamatorio.II. Infecciones como desencadenan-

tes.III. Enfermedades autoinmunes sis-

témicas pro-aterogénicas.IV. Acciones pleiotrópicas de fárma-

cos utilizados en su tratamiento.V. Proyecciones futuras.

Ateroesclerosiscomo procesoinflamatorioEvidencia clínicae históricaEstudios basados en autopsias de-muestran que la ateroesclerosis estápresente desde la infancia, en niñosy adolescentes, con presentaciones

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Ateroesclerosis e inmunidad

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precoces como aumento del grosorde la intima arterial y estrías lipídi-cas; con menor frecuencia se obser-van estadios más avanzados. Unimportante estudio en este sentidoes el Bogalusa Heart Study y Patho-biological Determinants of Atheros-clerosis in Youth; (PDAY); sobre3500 autopsias en menores de 34años fallecidos por causas no car-diovasculares (accidentes y suici-dios). Además, en todas las etapas ypresentaciones existen infiltrados in-flamatorios. Por último estudios his-tológicos e inmunohistoquímicos(IHQ) confirman la composición delos infiltrados inflamatorios, con ca-racterística de una respuesta inmu-ne mediada debido a la presencia de:• linfocitos T,• monocitos transformados en ma-

crófagos tisulares (MM) que alactivarse por la inflamación ex-presan receptores CD 36: “sca-venger”, a través del cual fagoci-tan LDL-ox, hasta transformarseen células espumosas ó “foamcells” (FC),

• células dendríticas (CD) presen-tadoras “profesionales” de Ag,

• células endoteliales (CE), que ac-tivadas por la inflamación e In-terferón gamma (IFN-γ) desarro-llan la expresión “aberrante” deAg HLA-II que las transforma enpresentadoras de Ag “no profesio-nales”,

• células de músculo liso (CML)que migran desde la media a laíntima.

Los LT manifiestan el fenotipo ca-racterístico, expresando en su mem-brana moléculas CD 25 que son re-ceptores de IL-2 (R-IL2), y produ-cen IFN-γ y TNF-α, como respues-ta al contacto con su Ag específico.

Generalmente estos receptores son85% alfa-beta, y 15% receptoresgama-delta. Este porcentaje es lla-mativamente elevado. En cambio losLT circulantes de los pacientes delPDAY, tienen en un 1% receptoresgama-delta. Estos están relacionadosa las mucosas por lo cual se los de-nomina MALT; su presencia en lapared vascular, plantea denominar-los VALT: Linfocitos T asociados alos vasos.La alta concentración en estos infil-trados de células presentadoras deAg, CD y MM constituye otra evi-dencia de respuesta inflamatoria in-mune mediada.Las técnicas de IHQ, permitieronconfirmar en el material conservadode Rokitansky,[19,20] la presencia cons-tante de los infiltrados inflamatorios,con las características analizadas.

EvidenciasexperimentalesEn ratones con factores predispo-nentes como déficit de Apolipopro-teína E o receptor de LDL, se indu-jo aterogénesis acelerada. Se obser-vó que las lesiones presentaban in-filtrados inflamatorios iguales a losde las lesiones humanas con: LT,CD, MM, CML, IFN-γ y TNFα.Las citocinas originadas de macró-fagos tisulares: IL-12 e IL-18, pre-sentes en elevadas concentracionesen lesiones humanas y experimen-tales, aumentan la activación de LTy producción de IFN-γ.Si se cruzan ratones con factores pre-disponentes con otros inmunodepri-midos, (sin respuesta inmune), se vioque no desarrollan ateroesclerosis.Lo mismo acontece con ratones im-pedidos de producir IL-12.

Los LT obtenidos de placas, transfe-ridos a otros animales demuestran sucapacidad de aumentar índices infla-matorios y producción de IFN-γ.La inyección de IFN-γ en animalesde experimentación acelera la ate-rogénesis. La IL-18 acelera la ate-rogénesis ya que induce IFN-γ enMM, natural killers (NK) y célulasendoteliales (CE).[21] El IFN-γ acti-va CE vecinas, determinando expre-sión aberrante de Ag HLA-II, quelas transforma en células presenta-doras de Ag (“no profesionales”).El TNF-α es también una citocinapro-inflamatoria aterogénica, su in-hibición es atero-preventiva.FisiopatologíaEl endotelio fisiológicamente pro-mueve la permeabilidad vascular,generando factores antitrombóti-cos, propiedades que pierde frentea diversas injurias y estados infla-matorios. La agresión puede surgirdesde la luz, desde tejidos adyacen-tes, o a través de los vasa vasorum.Los desencadenantes de la injuriaendotelial son señalados en la Ta-bla 1 y esquematizados en las figu-ras 1,2 y 4.El endotelio injuriado genera fac-tores pro coagulantes e inflamato-rios: moléculas de adhesión, inte-grinas, selectinas; quimioquinas(MCP: proteína quimioatractiva demacrófago), factores de crecimien-to celular (plaquetarios, fibroblás-ticos, macrofágicos: FCDP, FGF,FCMM), interleuquinas, TNF-α(Tabla 2). Todos ellos (Figuras 2,3, 4) promueven:• adhesión y migración de LT y

MM circulantes, que primero ad-hieren y luego atraviesan el en-dotelio, colonizando la íntima.

Tabla 1. Factores que activan el endotelio:• Infecciones, productos microbianos.• Hipertensión, vinculada a hormonas y productos vasoactivos.• Hipercolesterolemia, aumento de LDL, stress oxidativo (LDL-ox).• Diabetes con productos avanzados de glicosidación.• Tabaquismo con productos tóxicos.• Hiperinsulinismo: citocinas inflamatorias producidas por tejido

adiposo.• Enf. autoinmunes sistémicas: inmunocomplejos, complemento,

citocixidad celular.• Mecánicas: traumatismos, compresiones, cirugías.

Tabla 2.Factores producidos porel endotelio activado:• Moléculas de adhesión:

integrinas, adhesinas(VCAM, ELAM, ICAM).

• Quimioquinas MCP-1.• Citocinas: IL1, IL2, TNF-α.• Factores de crecimiento: FDCP,

FGF, TGF, FCMM.

Revisión de evidencia experimental

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ce sobre la media la migración decélulas de músculo liso (CML) ha-cia la íntima (Figura 3) donde acti-vadas producen colágeno y matrizextracelular, sobre la cual se adhie-ren lipoproteínas y glúcidos. LasCML también adquieren la propie-dad de fagocitar LDL-ox y consti-tuir FC. Los MM, FC y CML pro-ducen matriz extracelular, colágeno,MMP y FT.En la progresión de la actividad in-flamatoria, el incremento de MMPno equilibrada por su inhibidor, de-grada matriz, colágeno y tejidos fi-bróticos, fisurando placas y pared,permitiendo la exposición a la luzde estructuras subendoteliales y FT,lo que sumado a la activación delendotelio, genera la trombosis sobreplacas: aterotrombosis, responsa-bles de los eventos.Histología paralelaa la fisiopatologíaLa secuencia de eventos fisiopato-lógicos analizados permite explicarlas distintas presentaciones, o eta-pas histo-patológicas de la ateroes-clerosis (Tabla 3):1. aumento del grosor parietal, de-

bido al infiltrado con migraciónde células hacia la íntima (LT,MM, FC, CML, LDL-ox);

2. estrías lipídicas por acumulaciónde células cargadas de grasa (FC),cuya muerte celular determina de-pósito de lípidos en la matriz in-tercelular;

3. remodelación progresiva, conpérdida de la compliance vascu-lar, engrosamiento y endureci-miento de la pared, aumento dematriz extracelular y colágeno,

• a los mediadores pro inflamato-rios endoteliales se agregan inte-grinas, citocinas, quimioquinas,producidas por MM, LT, FC,CML.

• LDL-ox en la circulación, atravie-san el endotelio activado, haciala íntima (Figuras 2, 4). En el am-biente inflamatorio de la íntimase produce mayor oxidación deLDL; las LDL modificadas setransforman en un neo Ag, queaumenta la respuesta de LT y pro-ducción de Auto Ac anti LDL-ox,por los LB. Las LDL-ox se unencon la glucoproteína (betaGPI),[22] transportadora de fosfo-lípidos, “blanco” de los Auto Acanti fosfolípidos. GPI y LDL-oxforman complejos, contra los cua-les se describen Auto Ac, consti-tuyendo inmunocomplejos circu-lantes (ICC). Tanto los comple-jos LDL-ox-GPI, como los inmu-nocomplejos Auto Ac-LDL-ox-

GPI, han sido detectados en co-lagenopatías, diabetes, síndromemetabólico.[22]

El proceso intimal como se descri-bió aumenta la activación endoteliala través de IFN-γ, con la citada ex-presión de Ag de histocompatibili-dad HLA-II, que transforman a es-tas células en presentadoras de Ag.Entre los Auto Ag, se destacan laHSP 60 (Heat Shock Proteins ó pro-teínas de choque térmico) y LDL-ox.En la íntima, MM activados porMCP y FCMM, expresan molécu-las CD 36 (receptores “scavenger”),fagocitan LDL-ox, hasta transfor-marse en FC, que producen más ci-tocinas inflamatorias IL-12 y 18,además de MetilmetaloproteasaMMP y factor tisular pro coagulan-te (FT).La cadena de factores de crecimien-to, quimioquinas y citocinas, indu-

Tabla 3.Estadios histológicosde ateroesclerosis:1- aumento del grosos parietal,

intima arterial,2- estrías lipídicas,3- placas con fibrosis,

calcificación,estenosis progresiva,

4- aneurismas ateroinflamatorios,

5- aterotrombosis.

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depósitos de calcio sobre lípidosy restos necróticos; estenosis vas-cular por progresión de placas fi-broescleróticas y calcificaciones;

4. dilataciones, ya que cuando elproceso inflamatorio afecta laelasticidad de la media, se pro-ducen dilataciones aneurismáti-cas. Los aneurismas ateroinfla-matorios, predominan en la aor-ta abdominal, donde pueden aso-ciarse con Fibrosis Retroperito-neal. Esta es una afección sisté-mica inmune mediada que sedescribe vinculada a tumores oidiopática, y que últimamentetambién se relaciona a Aortitisabdominal. En nuestra experien-cia con varias observaciones[18]

se comprueba, que las lesionesde la fibrosis retroperitoneal querodean al aneurima aórtico infla-matorio, tiene igual constituciónque las lesiones ateroescleróticasde la íntima, con LT, FC, inmu-nocomplejos, MM, colágeno ydepósito de ICC constituidos porAuto Ac-LDL-ox;

5. eventos trombóticos (atero-trom-bosis), como IAM, stroke, angor,arritmias, muertes bruscas; queno dependen del grado de este-nosis de las lesiones, sino de laseveridad y evolución del proce-so inflamatorio. Como se anali-zó, la trombosis ocurre sobre le-siones arteriales, por el grado de

luego no se confirmaron en ensayosmayores (estudio WIZARD).Infecciones y estados inflamatoriosrelacionados, se vinculan al desen-cadenamiento de eventos. En pa-cientes con lesiones, los eventos sedesencadenan con afecciones queaumentan la actividad inflamatoria.Se describe un posible efecto pleio-trópico de las vacunas antigripal yantineumocóccica con trabajos quedetectan en vacunados menor fre-cuencia de eventos.Los siguientes mecanismos explica-rían la acción desencadenante de lasinfecciones:• Exposición a Ag ocultos. Lesio-

nes tisulares se exponen a Ag pro-pios normalmente ocultos e igno-rados.

• Ambiente inflamatorio. Aporte decitocinas, adhesinas, quimioquinas,que favorecen la respuesta inmunefrente a la presentación del Ag.

• Mimetismo molecular. Ag am-pliamente expresados en toda laescala zoológica, (desde seresunicelulares a los más comple-jos, como el hombre) denomina-dos “públicos”. Entre ellos sedestacan: HSP (proteínas de cho-que térmico), moléculas chape-ronas que tienden a proteger lascélulas, reparando el daño de di-ferentes agresiones físicas, bio-lógicas y químicas. Las HSP es-tán presentes en: chlamydias,mycoplasmas, porfiromonas, te-jidos humanos como el endote-lio vascular, con muy escasas di-ferencias en su composición.

Reiteradas infecciones de gérmenescon HSP, activan LT memoria, es-pecíficos frente a ellos.

Tabla 4.Células involucradaspor activación endotelial.• Plaquetas.• Leucocitos.• Monocitos - macrófagos (MM);

células grasosas (FC)• Linfocitos T.• Células de músculo liso (CML).• Mastocitos, fibroblastos.

activación y lesión endotelial, fi-sura de la placa mediante MMP,con exposición de colágeno su-bendotelial y FT (Figura 4).

Indices deactividad inflamatoriaParámetros humorales que miden laactividad inflamatoria, se relacionancon el desarrollo de enfermedad ysus complicaciones. La proteína Creactiva, se describe como un mar-cador sensible de actividad inflama-toria, relacionado a la frecuencia deateromas y sus complicaciones.[3,18]

En pacientes con ateroesclerosis co-nocida, estados inflamatorios, eleva-ciones de PCR, fibrinógeno, y leu-cocitosis, son marcadores de riesgode eventos trombóticos.InfeccionesEvidencias clínicas - epidemiológi-cas y la presencia de gérmenes o pro-ductos de ellos en los ateromas, su-gieren que las infecciones en algu-nos casos actuarían como desenca-denantes.Se describen asociaciones con chla-mydias, citomegalovirus, herpes yporfiromonas gingivalis.Entre los procesos inflamatorios cró-nicos vinculados a la etiopatogeniase describen la periodontitis.Estudios iniciales basados en el usopreventivo de antibióticos como azi-tromicina, sugirieron beneficios que

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La presencia de LT autorreactivosy Ag específicos no es suficientepara el desarrollo de respuesta in-mune; se necesita que el Ag seaprocesado y presentado por célu-las especializadas (CD, MM, en-dotelio activado con Ag HLA-II)en conjunto con moléculas coesti-mulantes y un microambiente in-flamatorio (adhesinas, integrinas,citocinas).

Enfermedadesautoinmunessistémicas (EAIS)Mejores estrategias terapéuticas de-terminaron importantes incrementosen la expectativa de vida, actualmente

Con estos objetivos realizamos unestudio descriptivo en nuestra pobla-ción de pacientes con EAIS,[18] de-tectándose:a) 53.8% de pacientes con ateroes-

clerosis clínica, 43,8% con pla-cas de ateroma, 52.1% con dis-función endotelial. Figuras5,7,8.[11.12.13.14.15]

b) El registro de eventos fue muyelevado, 18 veces superior a unapoblación general.

c) La prevalencia de los factores deriesgo clásicos de Framingham,no demostró diferencias signifi-cativas (Figura 6) entre los pa-cientes con y sin ateroesclerosis.De modo que dichos factores noexplican las particularidades enestudio.

d) Se detectó relación significativaentre la prevalencia de ateroes-clerosis y la actividad clínica deEAIS. (Figura 7)

e) Los niveles de PCR demostraronestar significativamente relacio-nados a la frecuencia de ateroes-clerosis (Figura 8) y al grado dedisfunción endotelial.[18]

De estos hallazgos se destaca queson similares a referencias interna-cionales, aunque en estas últimas nose estudió la disfunción endotelial.[11,12, 13, 14, 15 ]

En consecuencia se propone:• considerar a los pacientes

con EAI crónicas como po-blación de riesgo vascular,similar a pacientes diabéti-cos, estableciendo los contro-les y medidas preventivas ne-cesarias;

• destacar que en ellos obtenery mantener la remisión com-pleta de su EAIS, no sólo me-jora su pronóstico intrínseco,sino que disminuye los riesgosde morbi-mortalidad, por ate-roesclerosis.

Los mecanismos propuestos paraexplicar lo observado son:

• oxidación intravascular de LDLpor la actividad inflamatoria;

• alta concentración de media-dores inflamatorios: moléculasde adhesión, citocinas, TNFα,quimioquinas;

más del 80% de los pacientes con lu-pus sobreviven a los 10 años. Lascausas de muerte dependen cada vezmenos de la propia afección y másde infecciones y ateroesclerosis. Portanto se plantea que la ateroesclero-sis es más frecuente, precoz, severay mayor causa de muerte en estos pa-cientes.[11,12,13,14,15,16,17,18]

Para conocer su prevalencia y ex-plicar esta mayor severidad,[11, 12, 13,14, 15, 16, 17, 18] se evalúan:

• Vinculación a efectos adversosde los fármacos empleados enlas EAIS.

• Incidencia de los factores deriesgo clásicos.

• Relación con la actividad de laafección inmune inflamatoria.

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• inmunocomplejos circulantesque adhieren y “perforan” elendotelio, activación del com-plemento (C) por vías alterna-tivas. Se ha documentado lapresencia de depósito de C enplacas de ateroma;

• Ac anti fosfolípidos (AcA-FFL), frecuentes en EAIS. Seha confirmado complejos cir-culantes de LDL-ox–GPI e in-munocomplejos Auto Ac LDL-ox–GPI en placas de ateroma.

• Ac antiendotelio, generandoactivación y acciones procoa-gulantes,

• Ac antinucleares, sobretodoanti DNA nativo adheridos alendotelio.

Efectos pleiotrópicosde fármacos enateroesclerosisEstatinas. Procurando demostrar subeneficio en prevención primaria ysecundaria de cardiopatía isquémi-ca, se comprobó:

• Beneficios muy precoces (4 a6 meses) y superiores a los es-perados, sólo por descenso delcolesterol.

• En pacientes transplantadosrenales, además de prevenirvasculopatías, mejoran los ín-dices de tolerancia del injerto.

Surgen así evidencias de sus propie-dades inmunomoduladoras:

• Reducen la inducción de Ag dehistocompatibilidad HLA-IIendoteliales.

• Inhiben moléculas de adhesión(ICAM, ELAM , VCAM), in-

tegrinas, selectinas, citocinasinflamatorias.

• Inhiben activación del factorde transcripción nuclear queinduce citocinas inflamato-rias, determinando descensode IL-6.

• Modulan la respuesta de LT yMM, propiedad documentadaen ensayos experimentales yen Esclerosis Múltiple, moti-vando ensayos terapéuticos endesarrollo.

• Inhiben MMP. Se documentódescenso de actividad inflama-toria de las placas, con dismi-nución de heterogeneidad tér-mica de las mismas, menorexpresión de FT, reducción dereactividad plaquetaria, todo locual explica su demostradapropiedad de prevenir eventos.

• Reducen disfunción endotelialexpresada a través de la produc-ción de NO (óxido nítrico).

Inhibidores de la enzima de con-versión de Angiotensina. Ademásde sus conocidas propiedades, secomprueban acciones antiinflama-torias, que al igual que lo referidoa las estatinas, multiplica sus accio-nes preventivas en ateroesclerosis,más allá del control de la hiperten-sión:

• reducen MMP, IL-6 mediado-res inflamatorios y aumentanIL-10 que tiene propiedadesanti inflamatorias;

• inhiben oxidación de LDL;• modulan la activación de las

células de músculo liso de lamedia y su hipercontractilidad;

• inducen aumento de bradikini-na con vasodilatación.

Revisión de evidencia experimental

• Agosto 2007 • 15

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Bibliografía

Acido acetil salicílico. El Physician’sHealth Study, comprobó 44% de re-ducción de eventos. Se demostróque el beneficio era significativa-mente superior en el grupo de pa-cientes con PCR elevada.Agonistas del receptor reguladorde genes inflamatorios (PPAR).Además de su utilidad en la resis-tencia a la insulina en la diabetes,

regulan el metabolismo lipoprotei-co, disminuyen la activación endo-telial, reducen MMP y desciendenniveles de PCR y PAI.ProyeccionesEn base a los conceptos incor-porados, los objetivos seríanidentificar nuevos factores, si-tuaciones y poblaciones de ries-

go, para avanzar en prevenciónprimaria.A los pacientes con EAIS, demos-trados como nuevo grupo de ries-go, proyectamos sumar, otras si-tuaciones. En este aspecto estamosiniciando, un estudio caso controlevaluando una afección altamenteprevalente como la periodontitis.Procurar un mejor conocimiento dela fisiopatología del síndrome me-tabólico; causa más importante deateroesclerosis. Valorando el rol del“tejido adiposo” como fuente de me-diadores inflamatorios, que intervie-nen en la resistencia a la insulina yaterogénesis.Mejorar la sensibilidad, para detec-tar y prevenir los eventos vasculares.Estos conceptos permitirán tambiénprogresar en prevención secundaria,mejorando la utilización de los fár-macos disponibles, al reconocerlespropiedades adicionales (pleiotrópi-cas), e identificando nuevos “blan-cos”, para obtener más y mejores es-trategias terapéuticas.