REVISIÓN SISTEMÁTICA: “Utilidad diagnóstica de la ECO y ... · evidencia disponible sobre la utilidad de la Ecografía (ECO) y de la Resonancia Magnética Nuclear (RMN) como

1

REVISIÓN SISTEMÁTICA: “Utilidad diagnóstica de la ECO y Resonancia Magnética Nuclear en la gota”

Autores:

1. Félix M. Francisco Hernández

2. Mª Piedad Rosario

3. Estíbaliz Loza

1. Objetivos

Identificar, sintetizar y evaluar, mediante una revisión sistemática de la literatura, la mejor

evidencia disponible sobre la utilidad de la Ecografía (ECO) y de la Resonancia Magnética

Nuclear (RMN) como métodos diagnósticos en los pacientes adultos con artritis gotosa e

hiperuricemia asintomática en términos de fiabilidad, aplicabilidad, sensibilidad,

especificidad, etc.

2. Métodos

a) Criterios de selección de estudios

Se seleccionaron estudios que incluyesen (PICO, tipo de estudio):

• Pacientes adultos (> 18 años) con gota (diagnosticada por la presencia de cristales

de urato monosódico en el líquido sinovial o en los tofos mediante microscopía

óptica de luz polarizada) o hiperuricemia asintomática (≥7 mg/dl al menos 2 veces

en los últimos 2 años), que se consideraron como gold standard. Se excluyeron otro

tipo de artritis, enfermedad inflamatoria intestinal, psoriasis, neoplasias,

hemodiálisis, prótesis o traumatismo en la articulación evaluada.

• Intervención: ECO/RMN musculoesquelética.

• Comparador: grupo control (pacientes sanos/pacientes con otras artritis).

• Medidas de resultado: sensibilidad, especificidad, valor predictivo positivo (VPP),

valor predictivo negativo (VPN), LHR + (likelihood ratio positive, razón de

verosimilitud positiva), LHR - (likelihood ratio negative, razón de verosimilitud

negativo), AUC (área debajo de la curva), correlaciones, etc.

• Medidas de resultado de seguridad: acontecimientos adversos relacionados, otros.

• Estudios: meta-análisis, revisiones sistemáticas, ensayos clínicos, cohortes de

calidad, estudios diagnósticos de validación y relacionados.

La revisión se limitó a los idiomas español, francés e inglés.

b) Estrategia de búsqueda

Para esta revisión se han cribado las siguientes bases de datos bibliográficas: Medline (desde

su inicio hasta Enero de 2012), Embase (desde su inicio hasta Enero de 2012) y Cochrane

Central (desde su inicio hasta Enero de 2012). Además se buscó en los abstracts a los

congresos de EULAR y ACR de los años 2010 y 2011. Finalmente se realizó una búsqueda

manual entre los artículos que finalmente se incluyeron.

Estos son los términos utilizados para la captura de estudios:

2

Tabla 1. Estrategia de búsqueda en Pubmed.

# Términos de búsqueda Citas

#21 Search #18 AND #12 AND #13 Limits: Humans, English, French, Spanish 79


Search #18 AND #12 AND #13 110

#19 Search #18 AND #7 AND #13 450

#18 Search (("Gout"[Mesh]) OR Gouts OR "Arthritis, Gouty"[Mesh] OR Gouty Arthritis OR Arthritides, Gouty OR

Gouty Arthritides) OR ("Juvenile gout"[Supplementary Concept] OR Gouty nephropathy, familial juvenile OR

Nephropathy, familial, with gout OR Familial juvenile hyperuricaemic nephropathy) OR (acute gout) OR (gouty)

OR (gouty arthritis) OR (acute gouty arthritis) OR (tophaceous gout) OR (cronic tophaceous gout) OR (chronic

tophaceous gout) OR (gout hyperuricemia) OR (gout renal) OR (hyperuricemia gout) OR (gout arthritis) OR

(chronic gout) OR ("Hyperuricemia"[Mesh]) OR ("Uric Acid"[Mesh] OR Acid, Uric OR Trioxopurine OR 2,6,8-

Trihydroxypurine OR Potassium Urate OR Urate, Potassium OR Urate OR Ammonium Acid Urate OR Acid Urate,

Ammonium OR Urate, Ammonium Acid OR Sodium Urate Monohydrate OR Monohydrate, Sodium Urate OR

Urate Monohydrate, Sodium OR Monosodium Urate Monohydrate OR Monohydrate, Monosodium Urate OR

Urate Monohydrate, Monosodium OR Sodium Acid Urate Monohydrate OR Sodium Urate OR Urate, Sodium

OR Monosodium Urate OR Urate, Monosodium OR Sodium Acid Urate OR Acid Urate, Sodium OR Urate,

Sodium Acid) OR (intercritical gout) OR (monohydrate crystals) OR (primary gout) OR (secondary gout)

36.218

#17 Search #13 OR #14 OR #15 OR #16 3.493.631

#16 Search "Likelihood Functions"[Mesh]OR Function, Likelihood OR Functions, Likelihood OR Likelihood Function

OR Maximum Likelihood Estimates OR Estimate, Maximum Likelihood OR Estimates, Maximum Likelihood OR

Maximum Likelihood Estimate

21.989

#15 Search ("Predictive Value of Tests"[Mesh]) OR "False Negative Reactions"[Mesh] OR False Negative Reaction

OR Reaction, False Negative OR Reactions, False Negative OR False Positive Reaction OR Positive Reaction,

False OR Positive Reactions, False OR Reaction, False Positive OR Reactions, False Positive

147.869

#14 Search (("Limit of Detection"[Mesh] OR Detection Limit OR Detection Limits OR Limits of Detection) OR "ROC

Curve"[Mesh] OR Curve, ROC OR Curves, ROC OR ROC Curves OR Analysis, ROC OR Analyses, ROC OR ROC

Analyses OR ROC Analysis OR Receiver Operating Characteristic OR Characteristic, Receiver Operating OR

Characteristics, Receiver Operating OR Receiver Operating Characteristics) OR "Signal-To-Noise Ratio"[Mesh]

OR Signal-To-Noise Ratio

123.538

#13 Search ((((((((((((((((((((((("Reproducibility of Results"[Mesh] OR Reproducibility of Findings OR Reliability AND

(Epidemiology) OR Reliabilities AND (Epidemiology) OR Validity AND (Epidemiology) OR Validities AND

(Epidemiology) OR Validity of Results OR Reliability and Validity OR Validity and Reliability OR Reliability of

Results)) OR ("Feasibility Studies"[Mesh] OR Feasibility Study OR Studies, Feasibility OR Study, Feasibility OR

Feasibility)) OR ("Validation Studies as Topic"[Mesh])) OR (construct validity)) OR (validation studies)) OR

(validation study)) OR (validity reliability)) OR (reliability validity)) OR (validity)) OR (validated)) OR (validated

study)) OR (validated studies)) OR (applicability)) OR (clinimetric properties)) OR ("Psychometrics"[Mesh] OR

Psychometric)) OR (remission)) OR (responsive OR responsivenness)) OR (validation[tiab] OR validate[tiab]))

OR (reproducib*[tiab] OR "psychometrics"[MeSH] OR psychometr*[tiab] OR clinimetr*[tiab] OR

clinometr*[tiab] OR reliab*[tiab] OR valid*[tiab])) OR ("Sensitivity and Specificity"[Mesh] OR Specificity and

Sensitivity OR Specificity OR Sensitivity OR sensitiv*[Title/Abstract] OR (specificity[Title/Abstract]))) OR

("Evaluation Studies as Topic"[Mesh] OR Evaluation OR Evaluations OR Evaluation Indexes OR Indexes,

Evaluation OR Evaluation Report OR Evaluation Reports OR Report, Evaluation OR Reports, Evaluation OR Use-

Effectiveness OR Use Effectiveness OR Methodology, Evaluation OR Evaluation Methodologies OR

Methodologies, Evaluation OR Evaluation Methodology OR Pre-Post Tests OR Pre Post Tests OR Pre-Post Test

OR Test, Pre-Post OR Tests, Pre-Post OR Qualitative Evaluation OR Evaluation, Qualitative OR Evaluations,

Qualitative OR Qualitative Evaluations OR Quantitative Evaluation OR Evaluation, Quantitative OR Evaluations,

Quantitative OR Quantitative Evaluations OR Theoretical Effectiveness OR Effectiveness, Theoretical OR

Critique OR Critiques OR Evaluation Research OR Research, Evaluation)) OR (Evaluation Studies[Publication

Type])) OR ("Validation Studies "[Publication Type])

3.428.179

#12 Search #8 OR #9 OR #10 OR #11 476.587

#11 Search magnetic resonance OR magnetic resonance imaging OR magnetic resonance spectroscopy OR

functional magnetic resonance OR functional magnetic resonance imaging

457.431

#10 Search "Magnetic Resonance Spectroscopy"[Mesh] OR Magnetic Resonance Spectroscopies OR Resonance

Spectroscopy, Magnetic OR Spectroscopy, Magnetic Resonance OR MR Spectroscopy OR Spectroscopy, MR OR

Spectroscopy, Nuclear Magnetic Resonance OR NMR Spectroscopy OR NMR Spectroscopies OR Spectroscopies,

NMR OR Spectroscopy, NMR OR Nuclear Magnetic Resonance OR Magnetic Resonance, Nuclear OR

467.904

3

Resonance, Nuclear Magnetic OR In Vivo NMR Spectroscopy OR NMR Spectroscopy, In Vivo OR Magnetic

Resonance OR Resonance, Magnetic

#9 Search "Echo-Planar Imaging"[Mesh] OR Echo Planar Imaging OR Echo-Planar Imagings OR Imaging, Echo-

Planar OR Imagings, Echo-Planar OR Magnetic Resonance Imaging, Echo-Planar OR Magnetic Resonance

Imaging, Echo Planar OR Echoplanar Imaging OR Echoplanar Imagings OR Imaging, Echoplanar OR Imagings,

Echoplanar OR Magnetic Resonance Imaging, EchoplanarEcho-Planar Magnetic Resonance ImagingEcho Planar

Magnetic Resonance Imaging OR Echoplanar Magnetic Resonance Imaging OR Echo-Planar MR Tomography

OR Echo Planar MR Tomography OR Echo-Planar MR Tomographies OR MR Tomographies, Echo-Planar OR

Tomographies, Echo-Planar MR OR Tomography, Echo-Planar MR OR Echoplanar MR Tomography OR

Echoplanar MR Tomographies OR MR Tomographies, Echoplanar OR Tomographies, Echoplanar MR OR

Tomography, Echoplanar MR OR MR Tomography, Echoplanar OR MR Tomography, Echo-Planar OR MR

Tomography, Echo Planar

5.263

#8 Search "Magnetic Resonance Imaging"[Mesh] OR Imaging, Magnetic Resonance OR NMR Imaging OR Imaging,

NMR OR Zeugmatography OR Tomography, MR OR Tomography, NMR OR MR Tomography OR NMR

Tomography OR Tomography, Proton Spin OR Proton Spin Tomography OR Magnetization Transfer Contrast

Imaging OR MRI Scans OR MRI Scan OR Scan, MRI OR Scans, MRI OR fMRI OR MRI, Functional OR Functional

MRI OR Functional MRIs OR MRIs, Functional OR Magnetic Resonance Imaging, Functional OR Imaging,

Chemical Shift OR Chemical Shift Imagings OR Imagings, Chemical Shift OR Shift Imaging, Chemical OR Shift

Imagings, Chemical OR Chemical Shift Imaging

305.543

#7 Search #1 OR #2 OR #3 OR #4 OR #5 OR #6 1.368.268

#6 Search (((((("Gout/ultrasonography"[Mesh]) OR "Musculoskeletal System"[Mesh]) OR

"Hyperuricemia/ultrasonography"[Mesh]))) OR "Joints/ultrasonography"[Mesh]) OR "Arthritis,

Gouty/ultrasonography"[Mesh]

1.072.481

#5 Search "Ultrasonography, Doppler"[Mesh] OR Doppler Ultrasonography OR Doppler Ultrasound Imaging OR

Doppler Ultrasound Imagings OR Imaging, Doppler Ultrasound OR Imagings, Doppler Ultrasound OR

Ultrasound Imaging, Doppler OR Ultrasound Imagings, Doppler

65.948

#4 Search "Ultrasonography, Doppler, Duplex"[Mesh] OR Duplex Doppler Ultrasonography OR Duplex

Ultrasonography, Doppler OR Doppler Ultrasonography, Duplex OR Ultrasonography, Duplex Doppler OR

Doppler Duplex Ultrasonography OR Ultrasonography, Doppler Duplex

20.149

#3 Search "Ultrasonography, Doppler, Pulsed"[Mesh] OR Pulsed Doppler Ultrasonography OR Pulsed

Ultrasonography, Doppler OR Doppler Ultrasonography, Pulsed OR Ultrasonography, Pulsed Doppler OR

Doppler Pulsed Ultrasonography OR Ultrasonography, Doppler Pulsed

5.542

#2 Search "Ultrasonography, Doppler, Color"[Mesh] OR Color Ultrasonography, Doppler OR Doppler Color

Ultrasonography OR Doppler Ultrasonography, Color OR Ultrasonography, Color Doppler OR Color Doppler

Ultrasonography OR Ultrasonography, Doppler Color

18.725

#1 Search "Ultrasonography"[Mesh] OR Ultrasonic Imaging OR Imaging, Ultrasonic OR Imagings, Ultrasonic OR

Ultrasonic Imagings OR Sonography, Medical OR Medical Sonography OR Echography OR Echotomography OR

Echotomographies OR Echotomography, Computer OR Computer Echotomography OR Tomography, Ultrasonic

OR Ultrasonic Tomography OR Diagnosis, Ultrasonic OR Diagnoses, Ultrasonic OR Ultrasonic Diagnoses OR

Ultrasonic Diagnosis

320.078

Tabla 2. Estrategia de búsqueda en Embase. # Términos de la búsqueda Citas

59 #9 AND #29 AND #55 ([english]/lim OR [french]/lim OR [spanish]/lim) AND [humans]/lim AND

[embase]/lim

45

58 #9 AND #29 AND #55 46

57 #9 AND #19 AND #55 AND ([english]/lim OR [french]/lim OR [spanish]/lim) AND [humans]/lim AND

[embase]/lim

68

56 #9 AND #19 AND #55 70

55 #30 OR #31 OR #32 OR #33 OR #34 OR #35 OR #36 OR #37 OR #38 OR #39 OR #40 OR #41 OR #42 OR #43

OR #44 OR #45 OR #46 OR #47 OR #48 OR #49 OR #50 OR #51 OR #52 OR #53 OR #54

458.398

54 'concurrent validity' OR 'consensual validity' OR 'construct validity' OR 'content validity' OR 'criterion

related validity' OR 'discriminant validity' OR 'external validity' OR 'face validity' OR 'internal validity' OR

'multitrait multimethod' OR 'predictive validity' OR 'qualitative validity' AND [embase]/lim

23.707

53 'evaluation studies' OR 'evaluation studies as topic' AND [embase]/lim 1.544

4

52 'evaluation'/de AND [embase]/lim 60.082

51 'likelihood functions' OR 'linear model' OR 'linear models' OR 'logistic models' OR 'models econometric'

OR 'models economic' OR 'models, statistical' AND [embase]/lim

10.767

50 'statistical model'/exp AND [embase]/lim 27.608

49 'negative predictive value' OR 'positive predictive value' OR 'predictive value of tests' AND [embase]/lim 27.979

48 'predictive value'/exp AND [embase]/lim 10.806

47 'negative predictive value' OR 'positive predictive value' OR 'predictive value of tests' AND [embase]/lim 27.979

46 'predictive value'/exp AND [embase]/lim 10.806

45 'hierarchical summary receiver operating characteristic' OR 'hsroc' OR 'receiver operating characteristic

curve' OR 'receiver operating characteristics' OR 'roc analysis' OR 'roc curve' OR 'roc plot' OR sroc OR

'summary receiver operating characteristic' AND [embase]/lim

20.831

44 'receiver operating characteristic'/exp AND [embase]/lim 22.498

43 'detection limit' OR 'detection limits' OR 'limits of detection' OR 'lod (limit of detection)' AND

[embase]/lim

41.504

42 'limit of detection'/exp AND [embase]/lim 3.815

41 'specificity and sensitivity' AND [embase]/lim 4.897

40 'sensitivity and specificity'/exp AND [embase]/lim 90.599

39 'psychometric screening' OR 'psychometric test' OR psychometrics OR 'psychomimetic technique' AND

[embase]/lim

2.153

38 'psychometry'/exp AND [embase]/lim 32.177

37 'validation studies' OR 'validation studies as topic' AND [embase]/lim 2.975

36 'validation study'/exp AND [embase]/lim 14.161

35 'feasibility studies' AND [embase]/lim 665

34 'feasibility study'/exp AND [embase]/lim 28.912

33 'reliability'/exp AND [embase]/lim 83.790

32 'validity'/exp AND [embase]/lim 27.164

31 'reproducibility of results' OR reproductivity AND [embase]/lim 1.476

30 'reproducibility'/de AND [embase]/lim 48.772

29 #20 OR #21 OR #22 OR #23 OR #24 OR #25 OR #26 OR #27 OR #28 677.138

28 'magnetic resonance'/exp OR 'magnetic resonance imaging'/exp OR 'magnetic resonance spectroscop'

OR 'functional magnetic resonance' OR 'functional magnetic resonance imaging'/exp

648.588

27 'f 19 nuclear magnetic resonance spectrometry' OR 'fluorine 19 nuclear magnetic resonance

spectrometry' OR 'high field nmr' OR 'magnetic resonance spectroscopy' OR 'mnr spectroscopy' OR 'mr

spectroscopy' OR 'n 15 nuclear magnetic resonance spectrometry' OR 'nmr spectral analysis' OR 'nmr

spectral identification' OR 'nmr spectrometry' OR 'nmr spectroscopy' OR 'nmr spectrum' OR 'nuclear

magnetic resonance spectral analysis' OR 'nuclear magnetic resonance spectrometry' OR 'nuclear

magnetic resonance spectrum' OR 'p 32 nuclear magnetic resonance spectrometry' OR 'spectroscopy

nuclear magnetic resonance' AND [embase]/lim

71.516

26 magnetic AND resonance OR magnetic AND resonance AND imaging OR magnetic AND resonance AND

spectroscopy OR functional AND magnetic AND resonance OR functional AND magnetic AND resonance

AND imaging AND [embase]/lim AND [2008-2012]/py

53.539

25 'f 19 nuclear magnetic resonance spectrometry' OR 'fluorine 19 nuclear magnetic resonance

spectrometry' OR 'high field nmr' OR 'magnetic resonance spectroscopy' OR 'mnr spectroscopy' OR 'mr

spectroscopy' OR 'n 15 nuclear magnetic resonance spectrometry' OR 'nmr spectral analysis' OR 'nmr

spectral identification' OR 'nmr spectrometry' OR 'nmr spectroscopy' OR 'nmr spectrum' OR 'nuclear

magnetic resonance spectral analysis' OR 'nuclear magnetic resonance spectrometry' OR 'nuclear

magnetic resonance spectrum' OR 'p 32 nuclear magnetic resonance spectrometry' OR 'spectroscopy

nuclear magnetic resonance' AND [2008-2012]/py

25.513

24 'nuclear magnetic resonance spectroscopy'/exp AND [embase]/lim 45.063

23 'echo planar imaging' OR 'echo planar magnetic resonance imaging' OR 'echo planar mri' OR 'echoplanar

imaging' OR 'echoplanar magnetic resonance imaging' OR 'echoplanar mri' AND [embase]/lim

2.602

22 'echo planar imaging'/exp AND [embase]/lim 1.281

21 'imaging magnetization transfer' OR 'magnetic resonance imaging' OR 'magnetic resonance imaging, cine'

OR 'magnetic resonance imaging functional' OR 'magnetization transfer imaging' OR 'mr imaging' OR mri

OR 'nmr imaging' AND [embase]/lim

387.974

20 'nuclear magnetic resonance imaging'/exp AND [embase]/lim 355.796

5

19 #10 OR #11 OR #12 OR #13 OR #14 OR #15 OR #16OR #17 OR #18 371.644

18 'doppler echo'/exp OR 'duplex doppler ultrasonography'/exp OR 'echography doppler'/exp OR 'pulsed

doppler ultrasonography'/exp OR 'transcranial doppler'/exp OR 'transcranial ultrasonography'/exp OR

'ultrasonography doppler duplex'/exp OR 'ultrasonography doppler pulsed'/exp OR 'ultrasonography

doppler transcranial'/exp OR 'ultrasonography transcranial doppler'/exp AND [embase]/lim

23.272

17 'doppler echo'/exp OR 'duplex doppler ultrasonography'/exp OR 'echography doppler'/exp OR 'pulsed

doppler ultrasonography'/exp OR 'transcranial doppler'/exp OR 'transcranial ultrasonography'/exp OR

'ultrasonography doppler duplex'/exp OR 'ultrasonography doppler pulsed'/exp OR 'ultrasonography

doppler transcranial'/exp OR 'ultrasonography transcranial doppler'/exp

25.277

16 'doppler echography'/exp AND [embase]/lim 23.272

15 'doppler echo' OR 'duplex doppler ultrasonography' OR 'echography doppler' OR 'pulsed doppler

ultrasonography' OR 'transcranial doppler' OR 'transcranial ultrasonography' OR 'ultrasonography

doppler duplex' OR 'ultrasonography doppler pulsed' OR 'ultrasonography doppler transcranial' OR

'ultrasonography transcranial doppler' AND [embase]/lim

7.511

14 'doppler echography'/exp AND [embase]/lim 23.272

13 'color doppler' OR 'color doppler flowmetry' OR 'doppler color flowmetry' OR 'doppler color ultrasound

flowmetry' OR 'doppler ultrasound color flowmetry' OR 'flowmetry color ultrasound' OR 'ultrasonography

doppler color' OR 'ultrasound color flowmetry' AND [embase]/lim

9.228

12 'color ultrasound flowmetry'/exp AND [embase]/lim 16.518

11 doptone OR 'duplex echography' OR echogram OR echoscopy OR echosound OR 'high resolution

echography' OR 'scanning ultrasonic' OR sonogram OR sonography OR 'ultrasonic detection' OR

'ultrasonic diagnosis' OR 'ultrasonic echo' OR 'ultrasonic examination' OR 'ultrasonic scanning' OR

'ultrasonic scintillation' OR ultrasonography OR 'ultrasound diagnosis' OR 'ultrasound scanning' AND

[embase]/lim

96.970

10 'echography'/exp AND [embase]/lim 340.453

9 #1 OR #2 OR #3 OR #4 OR #5 OR #6 OR #7 OR #8 25.170

8 'acute gout' OR gouty OR 'gouty arthritis' OR 'acute gouty arthritis' OR 'tophaceous gout' OR 'cronic

tophaceous gout' OR 'chronic tophaceous gout' OR 'gout hyperuricemia' OR 'gout renal' OR

'hyperuricemia gout' OR 'gout arthritis' OR 'chronic gout' AND [embase]/lim

2.432

7 #7'2, 6, 8 trioxypurine'/exp OR 'uric acid dihydrate'/exp AND [embase]/lim 14.475

6 'uric acid'/exp AND [embase]/lim 14.475

5 'hyperuricacidemia'/exp OR 'hyperuricaemia'/exp OR 'senile hyperuricemia'/exp AND [embase]/lim 7.073

4 #4'hyperuricemia'/exp AND [embase]/lim 7.073

3 'juvenile gout' AND [embase]/lim 18

2 'gout'/exp AND [embase]/lim 8.353

1 arthragra OR arthritis AND urica OR 'arthritis gouty' OR 'gouty arthritis' OR 'gouty attack' OR 'urate

inflammation' OR 'uric arthritis' AND [embase]/lim

943

Tabla 3. Estrategia de búsqueda en Cochrane. # Términos de la búsqueda Citas

#1 MeSH descriptor Gout explode all trees 139

#2 MeSH descriptor Arthritis, Gouty explode all trees 36

#3 MeSH descriptor Hyperuricemia explode all trees 52

#4 MeSH descriptor Uric Acid explode all trees 746

#5 "tophaceous gout":ti,ab,kw 2

#6 "Juvenile gout":ti,ab,kw 0

#7 (acute gout) OR (gouty) OR (gouty arthritis) OR (acute gouty arthritis) OR (tophaceous gout) OR (cronic

tophaceous gout) OR (chronic tophaceous gout) OR (gout hyperuricemia) OR (gout renal) OR

(hyperuricemia gout) OR (gout arthritis) OR (chronic gout) :ti,ab,kw

193

#8 (#1 OR #2 OR #3 OR #4 OR #5 OR #6 OR #7) 903

#9 MeSH descriptor Reproducibility of Results explode all trees 7.905

#10 (Reproducibility of Results):ti,ab,kw 8.629

#11 MeSH descriptor Feasibility Studies explode all trees 2.531

6

#12 (Feasibility Studies):ti,ab,kw 5.068

#13 MeSH descriptor Validation Studies as Topic explode all trees 18

#14 (construct validity) OR (validation studies) OR (validation study) OR (validity reliability) OR (reliability

validity) OR (validity) OR (validated) OR (validated study) OR (validated studies) OR (applicability) OR

(clinimetric properties)

35.395

#15 MeSH descriptor Psychometrics explode all trees 2.017

#16 MeSH descriptor Sensitivity and Specificity explode all trees 13.224

#17 MeSH descriptor Limit of Detection explode all trees 6

#18 MeSH descriptor ROC Curve explode all trees 798

#19 MeSH descriptor Predictive Value of Tests explode all trees 4.861

#20 MeSH descriptor False Negative Reactions explode all trees 304

#21 MeSH descriptor False Positive Reactions explode all trees 449

#22 MeSH descriptor Likelihood Functions explode all trees 305

#23 MeSH descriptor Evaluation Studies as Topic explode all trees 79.426

#24 (#9 OR #10 OR #11 OR #12 OR #13 OR #14 OR #15 OR #16 OR #17 OR #18 OR #19 OR #20 OR #21 OR #22

OR #23)

114.784

#25 MeSH descriptor Ultrasonography explode all trees 6.514

#26 (Ultrasonography):ti,ab,kw 8.922

#27 MeSH descriptor Ultrasonography, Doppler, Color explode all trees 459

#28 (Ultrasonography, Doppler, Color):ti,ab,kw 15.322

#29 MeSH descriptor Ultrasonography, Doppler, Pulsed explode all trees 120

#30 (Ultrasonography, Doppler, Pulsed):ti,ab,kw 20.284

#31 MeSH descriptor Ultrasonography, Doppler, Duplex explode all trees 710

#32 (Ultrasonography, Doppler, Duplex):ti,ab,kw 12.112

#33 MeSH descriptor Ultrasonography, Doppler explode all trees 2.214

#34 (Ultrasonography, Doppler):ti,ab,kw 11.845

#35 MeSH descriptor Magnetic Resonance Imaging explode all trees 4.286

#36 (Magnetic Resonance Imaging):ti,ab,kw 5.305

#37 MeSH descriptor Echo-Planar Imaging explode all trees 66

#38 (Echo-Planar Imaging):ti,ab,kw 97

#39 MeSH descriptor Magnetic Resonance Spectroscopy explode all trees 415

#40 (Magnetic Resonance Spectroscopy):ti,ab,kw 558

#41 magnetic resonance OR magnetic resonance imaging OR magnetic resonance spectroscopy OR functional

magnetic resonance OR functional magnetic resonance imaging

6.650

#42 (#25 OR #26 OR #27 OR #28 OR #29 OR #30 OR #31 OR #32 OR #33 OR #34 OR #35 OR #36 OR #37 OR #3

8 OR #39 OR #40 OR #41)

31.178

#43 8# AND 24# AND 42# 11

c) Selección de estudios

7

Medline (n=419) EMBASE (n=113) Cochrane (n=11) ACR (n=0)

EULAR (n=0)

Duplicados (n=69)

543 artículos

474 artículos

Excluidos tras la lectura del título y abstract

(n=414)

62 artículos

Incluidos

3 artículos

Excluidos tras la lectura en detalle

(n=60)

Búsqueda manual (n=1)

8

d) Estudios incluidos:

• Descripción general de los incluidos n total, tipo de estudio, tipo de población, etc.

Se incluyeron 3 estudios (un estudio transversal con hiperuricemia asintomática (1) y 2 estudios retrospectivos de 12 meses de duración de gota (2) (3)) con

152 sujetos.

Tabla 4. Descripción general de los estudios.

(1) Transversal descriptive study to investigate the prevalence of gout in patients with asymptomatic hyperuricemia (AH) and the accuracy of

US in the diagnosis of gout in this population. 26 consecutive patients with AH were enrolled, 24 ♂, mean age 56.3 yrs. A standardised US in

the knees and feet to search double contour sign (DCS) or hyperechoic cloudy area (HCA) were performed.

RECOMMENDATION

GRADE B. LEVEL OF

EVIDENCE 2b.

(2)

Retrospective study of 12 months duration to determine the characteristic sonographic features of gouty arthritis and to evaluate the

diagnostic value of US for gouty arthritis. 80 active arthritis patients were enrolled: 34 gouty patients (52 knees or ankles), 28 ♂, median

age 74.0 yrs; and 46 no gouty patients (52 knees or ankles) with other arthritis, 22 ♂, median age 66.0 yrs. DCS, hyperechoic depositions in

the synovium (bright stippled foci or hyperechoic area with a hypoechoic rim: tophus), hyperechoic aggregations in the synovial effusion,

bone erosions, or PD signal were searched.

RECOMMENDATION

GRADE B. LEVEL OF

EVIDENCE 2b.

(3)

Controlled longitudinal retrospective descriptive study of 12 months duration to establish the usefulness of US for diagnosing gout and to

determine whether there are sonographic features that are characteristic for gout but not for other arthropathies. 23 symptomatic gouty patients (37 joints), 17 ♂, mean age 59.9 yrs, and 23 patients with other symptomatic rheumatic disease (33 joints), 8 ♂, mean age 54.9 yrs.

Cartilage of the humeral head, humero-radial joint, MCP, femoral cartilage, and MTP were studied by US searching DCS, tophi, synovial

effusions and erosions. A double contour sign, typical tophi or a combination of both were considered diagnostic.

RECOMMENDATION

GRADE C. LEVEL OF

EVIDENCE 4.

• Descripción del resultado por estudio/resultados.

Tabla 5. Descripción de resultados principales.

(1) DCS or HCA: Se 100%, Sp 88.2%, PPV 81.8%, NPV 100%, LR + 8.47, LHR – 0.00, accuracy 92.3%.

DCS: Se 100%, Sp 100%, PPV 100%, NPV 100%, LHR – 0.00, accuracy 100%.

κ coefficient for inter-reader US images: 0.79–0.93.

(2)

1. DCS: Se 36.8%, Sp 97.3%, PPV 93.3%, NPV 60.0% , LHR+ 13.63, LHR – 0.65, accuracy 66.7%.

2. Hyperechoic deposition in the synovium like bright stippled foci: Se 76.9%, Sp 65.4%, PPV 69.0%, NPV 73.9%, LHR + 2.22, LHR – 0.35, accuracy 71.2%.

If both signs were considered: Se 23.7%. Sp 100%, PPV 100%, NPV 56.1% in the diagnosis of gouty arthritis.

If any of these signs were considered: Se 86.5%. Sp 63.5%, PPV 70.3%, NPV 82.5% in the diagnosis of gouty arthritis.

9

Hyperechoic area with a hypoechoic rim (tophus) in synovium: Se 11.5%, Sp 100%, PPV 100%, NPV 53.1%, LHR - 0.88, accuracy 57.8%.

3. Hyperechoic aggregations in the synovial effusion, bone erosions and synovial vascularization score did not have significance differences between gouty and no gouty

joints.

4. Erosions: Se 11.5%, Sp 96.1%, PPV 75.0%, NPV 51.6%, LHR + 2.94, LHR - 0,92, accuracy 53.4%.

Interobserver correlation: excellent for DCS (k=0.86) and for bone erosion (k=0.86) and good for bright stippled foci (k=0.73), hyperechoic aggregations in SE (k=0.71), and

for synovial vascularity score (weighted k=0.67).

Intraobserver correlation: excellent for DCS (k=1.00), bone erosion (k=1.00), bright stippled foci (k=0.88), hyperechoic aggregations in SE (k=0.81), and synovial vascularity

score (weighted k=0.83).

(3) 1. DCS: Se 91.9%, Sp 100%, PPV 100%, NPV 91.7%, LHR - 0.08, accuracy 95.7%.

2. Tophi: Se 73.0%, Sp 100%, PPV 100%, NPV 76,7%, LHR - 0.27, accuracy 85.7%.

3. Erosions: Se 43.2%, Sp 97.0%, PPV 94.1%, NPV 60.4%, LHR + 14.27, LHR - 0.59, accuracy 68.6%.

A continuación en la siguiente tabla (tabla 6) mostramos las principales características de los artículos incluidos en la presente revisión sistemática.

Tabla 6. Tabla de evidencia.

10

Study Population Intervention Outcome measures Comments

(1)

Spain

Transversal descriptive

study

Financed by grants from

the National Health

Service

Objective: To investigate

the prevalence of gout in

patients with

asymptomatic hyperuricemia (AH) and

the accuracy of US in the

diagnosis of gout in this

population.

N=26 consecutive

patients. 24 ♂, mean

age 56.3 (SD 12.2) yrs

(range 29-78).

Inclusion criteria:

Consecutive

asymptomatic

hyperuricemia (≥7 mg/dl

at least twice in the last

2 years) from

Rheumatology.

- A standardised US assay

was performed in the

knees and feet to assess

patients for the presence

of ultrasound double

contour sign (DCS) or

hyperechoic cloudy area

(HCA).

- Aspiration guided by US

in every patient for the

presence of birefringent

MSU in the synovial fluid

(gold standard). 2

experienced,

independent, blinded

observers.

Mean uricemia 8.5 (SD 0.7; range 7.1-9.9) mg/dl.

Mean duration of hyperuricemia 6.2 (SD 5.8; range 2-28) yrs.

DCS: 7/26. HCA: 9/26. DCS or HCA: 11/26.

MSU crystals: 9/26 (34.6%).

Sensitivity 100%. Specificity 88.2%. PPV 81.8%. NPV 100%. LR+ 8.47.

κ coefficient for inter-reader US images: 0.79–0.93.

MSU in SF

Present Absent

US (DCS or HCA) + 9 2 11

US (DCS or HCA) - 0 15 15

9 17 26

95 % CI

Lower limit Upper limit

Disease prevalence 34.62% 17.94% 55.64%

Patients diagnosed correctly 92.31% 73.40% 98.66%

Sensitivity 100.00% 62.88% 98.97%

Specificity 88.24% 62.25% 97.94%

Positive predictive value 81.82% 47.75% 96.79%

Negative predictive value 100.00% 74.65% 99.39%

Positive likelihood ratio 8.50 2.31 31.25

Negative likelihood ratio 0.00 #¡NUM! #¡NUM!

MSU in SF

Present Absent

US HCA + 9 0 9

US HCA - 0 17 17

9 17 26

95 % CI




Sensitivity 100.00% 62.88% 98.97%

Specificity 100.00% 77.08% 99.46%

RECOMMENDATION

GRADE B. LEVEL OF

EVIDENCE 2b.

Conclusions: In patients

with asymptomatic

hyperuricemia, US finding

of DCS or HCA in the

presence of UMS crystals

in SF had a sensitivity

100%, specificity 88.2%,

PPV 81.8%, NPV 100%,

LR+ 8.47.

More prevalent than

previously described in

the detection crystals in

symptomatic

hyperuricemia (34.6%),

could be a result of the

use of US in the selection

of the area of aspiration.

Limitations: Few patients.

11



Positive likelihood ratio #¡DIV/0! #¡DIV/0! #¡DIV/0!

Negative likelihood ratio 0.00 #¡NUM! #¡NUM!

(2)

Taiwan

Retrospective study

Study period March

2009/March 2010.

No financed

Objective: To determine

the characteristic

sonographic features of

gouty arthritis and to

evaluate the diagnostic

value of US for gouty

arthritis.

N=80 active arthritis patients.

A. Gout (N=34, 52 joints:

24 knees, 12 ankles). 28

♂ (82.4%), median age

74.0 (IQR 63.5-80.8) yrs.

Median uricemia 7.0

(IQR 6.4-8.7; range 3.5-

14.8) mg/dl during

active arthritis. Median uricemia 10.5 (IQR 9.2-

12.5; range 6.7-14.8)

mg/dl at the highest

historical. Median hyperuricemia duration

8.0 (IQR 3.0-8.7, range

0.1-11) yrs.

B. Non gout (N=46, 52

joints: 32 knees, 7 ankles): CPPD (n=5),

septic arthritis (n=14),

RA (n=4), osteoarthritis

(n=5),

spondyloarthropathy

(n=2), and other

inflammatory arthritis

(n=16). 22 ♂ (47.8%),

median age 66.0 (52.8-

76.0) yrs.

Inclusion criteria:

Patients with acute or

subacute mono or

oligoarthritis with US-

guided arthrocentesis to

diagnose from

Rheumatology.

Protocolized US with

Philips EnVisor series

ultrasound machine

(Philips Medical Systems,

USA) equipped with a 5-

12 MHz linear transducer;

PD (frequency: 12 MHz,

PRF: 0.6 KHz); color gain

adjusted to optimize the

flow image without

“noise”.

US findings:

1. Hyperechoic deposition

in hyaline cartilage: DCS.

2. Hyperechoic deposition

in the synovium: bright

stippled foci or

hyperechoic area with a

hypoechoic rim: tophus.

3. Hyperechoic

aggregations in the

synovial effusion.

4. Bone erosion.

5. Synovial

hypervascularity at PD

(score 0-3).

Intraobserver correlation:

each digitally stored US

image was re-read again

at least 1 month later.

Interobserver correlation:

the digitally stored US

images were reviewed by

1. DCS: gouty and no gouty arthritis prevalence [14/38 (36.8%) vs. 1/37 (2.7%), p<0.001), sensitivity 36.8%, specificity

97.3%, predictive positive value 93.3%, negative predictive value 60.0% and precision 66.7%. The proportion of joints

with DCS with respect to the total of joints in patients with ranged from 33.3% to 100%. In no gout, only one patient with

DCS in ankle osteoarthritis. The sex difference between the two groups was observed that there was not a confounding

factor, the DCS was significantly associated with gouty arthritis in men and women (both p <0.05).

Gouty arthritis

Present Absent

DCS + 14 1 15

DCS - 24 36 60

38 37 75

95 % CI




Sensitivity 36.84% 22.29% 54.00%

Specificity 97.30% 84.19% 99.86%




Negative likelihood ratio 0.65 0.51 0.83

2. Hyperechoic deposition in the synovium like bright stippled foci: gouty and no gouty arthritis prevalence [40/52

(76.9%) vs. 18/52 (34.6%), p<0.001), suggested gout with a sensitivity 76.9%, specificity 65.4%, positive predictive value

69.0%, negative predictive value 73.9% and precision 71.2%.

Gouty arthritis

Present Absent

Bright stippled foci + 40 18 58

Bright stippled foci - 12 34 46

52 52 104

95 % CI




Sensitivity 76.92% 62.83% 87.02%

Specificity 65.38% 50.83% 77.67%



RECOMMENDATION

GRADE B. LEVEL OF

EVIDENCE 2b.

Conclusions: DCS is very

specific gouty arthritis.

The presence of DCS and

bright punctate foci

indicate gouty arthritis

among patients with

acute mono or

oligoarthritis. US can play

an important role in the

diagnosis of gouty

arthritis.

Limitations: Patients with

gout are predominantly

older and men compared

with other arthritides. 1.

The most joints were

knees and ankles, may not

reflect the sensitivity of

the DCS in other joints. 2.

The longer duration of the

disease and higher levels

of hyperuricemia may

theoretically contribute to

a higher prevalence of

DCS and bright punctate

foci in gout. This should

be taken into account

when extrapolating the

results to other patients.

3. In this study all patients

had active arthritis, so the

results may not be

applicable to

12

a second blinded

experienced

rheumatologist.

A blinded and unique

observer.



If you consider both signs, the specificity was 100% and sensitivity 23.7% and accuracy in the diagnosis of gouty arthritis.

Ultrasonographic signs value in the diagnosis of gouty arthritis

Ultrasonographic signs DCS BSF DCS or BSF DCS and BSF

Sensitivity (%)

Specificity (%)

Positive predictive value (%)

Negative predictive value (%)

Accuracy (%)

36.8

97.3

93.3

60.0

66.7

76.9

65.4

69.0

73.9

71.2

86.5

63.5

70.3

82.5

64.3

23.7

100

100

56.1

61.9

DCS = double contour sign; BSF = bright stippled foci

Bright stippled foci were present in 6 of 8 joints with PCCD disease, 5 of 14 with septic arthritis, 1of 7 with RA and 6 of 16

joints with other arthritis.

Hyperechoic area with a hypoechoic rim (tophus) in synovium: in gouty arthritis 6/52 (11.5%) and none in no gouty

arthritis.

Gouty arthritis

Present Absent

Hyperechoic area with a hypoechoic rim + 6 0 58

Hyperechoic area with a hypoechoic rim - 46 52 46

52 52 104

95 % CI




Sensitivity 11.54% 4.78% 24.13%

Specificity 100.00% 91.43% 99.82%





3. Hyperechoic aggregations in the synovial effusion [12/47 (25.5%) gouty joints and 9/50 (18.0%) no gouty joints

(p=0.37)], bone erosions [6/52 (11.5%) gouty joints and 2/51 (3.9%) no gouty joints (p=0.14)] and synovial vascularization score [mean score 1.6 (0.8%) in gouty joints and 1.7 (0.7%) in no gouty joints (p=0.54)] did not have

significance differences between gouty and no gouty joints.

Gout

Present Absent

Hyperechoic aggregations in SE + 12 9 21

Hyperechoic aggregations in SE - 35 41 76

47 50 97

The diagnostic criterion of

gouty arthritis was very

specific but less sensitive.

It is reported that the

sensitivity of microscopic

examination MSU crystals

in SF is 78% (4).

13

95 % CI




Sensitivity 25.53% 14.42% 40.64%

Specificity 82.00% 68.08% 90.95%





Gout

Present Absent

US erosions + 6 2 8

US erosions - 46 49 95

52 51 103

95 % CI




Sensitivity 11.54% 4.78% 24.13%

Specificity 96.08% 85.41% 99.32%





Interobserver correlation: excellent for DCS (k=0.86) and for bone erosion (k=0.86) and good for bright stippled foci

(k=0.73), hyperechoic aggregations in synovial effusion (k=0.71), and for synovial vascularity score (weighted k=0.67).

Intraobserver correlation: excellent for DCS (k=1.00), bone erosion (k=1.00), bright stippled foci (k=0.88), hyperechoic

aggregations in synovial effusion (k=0.81), and synovial vascularity score (weighted k=0.83).

(3)

USA

Controlled longitudinal

retrospective descriptive

study

Follow up from November

2003 to December 2004.

- N=23 symptomatic gouty patients (37

joints), diagnosed MSU

crystals by PLM.

17 ♂, mean age 59.9 (SD

16.13, range 33-88) yrs,

disease duration >6 m,

except in 1. Uricemia

High-frequency, linear

transducer (10 lb, 5–10

MHz, footprint 40x9 mm,

GE Medical Systems,

Milwaukee, WI) on a GE

Logic 3 ultrasound

machine.

Cartilage of the humeral

Specific features: DCS in 34/37 joints (92%) in gout and 0% in controls (p <0.001); tophi, seen in all MTP (n = 23) and all

MCP (n = 4) in gout and none of the controls (p <0.001); erosions adjacent to tophi in 15/23 joints (65%) MTP and ¼

(25%) MCP. An erosion was seen in a MTP of a control with psoriatic arthritis.

No tophi and no erosions in shoulders, elbows and knees. Hypervascularity with PD was observed in 2 MTP without

clinical signs of acute gout and a control with psoriatic arthritis.

Synovial effusions in 17/23 (74%) MTP in gout and 8/11 (73%) MTP in controls.

RECOMMENDATION

GRADE C. LEVEL OF

EVIDENCE 4.

Conclusions: US can

detect the MSU crystals

deposit on hyaline

cartilage surfaces

(p<0.001) and the typical

14

No financed

Objective: To establish the

usefulness of US for

diagnosing gout and to

determine whether there

are sonographic features

that are characteristic for

gout but not for other

arthropathies, which

would help provide an

early, non-invasive

diagnostic tool.

>6.8 mg/dl in 19 patients

(mean 11.2 mg/dl).

- N=23 randomly

selected patients (33

matching, symptomatic joints) with other

rheumatic disease no

gout (comparator

group).

8 ♂, mean age 54.9 (SD

16.69, range 30-87) yrs.

Inclusion criteria:

Patients come from

Rheumatology who had

undergone an US and

symptomatic gout

suffering, demonstrated

by UMS crystals to MLP.

head examined in

maximal internal rotation

(anterior, transverse

view); humero-radial joint

(volar, longitudinal view);

MCP (dorsal and volar in

longitudinal and

transverse); femoral

cartilage (suprapatellar

longitudinal and

transverse view); MTP

(dorsal, plantar and

medial aspect in

longitudinal and

transverse view).

Duration of performing US

for experienced

sonographer was 5–15

min per joint area. A

second rheumatologist

was blinded to the

patients’ diagnoses:

double contour sign, tophi

(hypoechoic to

hyperechoic,

inhomogeneous material

surrounded by a small

anechoic rim), synovial

effusions and erosions. A

double contour sign,

typical tophi or a

combination of both were

considered diagnostic.

Gout

Positive Negative Total (joints)

Positive 34 0 34 DCS

Negative 3 33 36

Total (joints) 37 33 70

95 % CI




Sensitivity 91.89% 76.98% 97.88%

Specificity 100.00% 87.02% 99.72%





Gout


Positive 27 0 27 Tophi

Negative 10 33 43


95 % CI




Sensitivity 72.97% 55.61% 85.63%

Specificity 100.00% 87.02% 99.72%


Negative predictive value 76,74% 61.00% 87.72%



Gout


Positive 16 1 17 Erosions

Negative 21 32 53


95 % CI



tophaceus material and

erosions. US may serve as

a noninvasive method for

the diagnosis of gout.

Limitations: No known

duration of

hyperuricemia; it is not

known how long it takes

to dissolve the

precipitates after reaching

the normouricemia; few

patients; retrospective

study , that lets you know

how many cases of gout

are recognized if the

examiner know the final

diagnosis of patient.

15


Sensitivity 43.24% 27.50% 60.36%

Specificity 96.97% 82.49% 99.84%





Diagnostic Odds ratio 24.38 3.00 197.90

Abreviaturas: AH=asymptomatic hyperuricaemia; BME=bone marrow edema; BMI=body mass index; DCS=double contour sign; GS=grey scale (B mode); HCA=hyperechoic cloudy area; ICC=intraclass correlation

coefficient values; MCP=metacarpophalangeal joints; MSU=monosodium urate crystals; MTP= metatarsophangeal joints; OA=osteoarthritis; PD=power Doppler; PLM=polarised light microscopy; PRF=pulse repetition

frequency; PsA=psoriatic arthritis; RA=rheumatoid arthritis; Se=sensibility; SE=Synovial effusion; SDD=smallest detectable difference; SF=synovial fluid; SH=synovial hypertrophy; Sp= specificity; SP=synovial pannus;

STE=soft tissue oedema; STT=soft tissue tophi; US=ultrasound: X-ray=conventional radiograph.

16

Tabla 7. Resumen de resultados principales.

Study

GS/comparator Gout Variable Accuracy Intraobserver correlation k

Interobserver correlation k

Se% Sp% PPV NPV LHR+ LHR- Acy

DCS 36.8 97.3 93.3 60.0 13.6 0.65 66.7 1.0 0.86

BSF 76.9 65.4 69.0 73.9 2.22 0.35 71.2 0.88 0.73

DCS or BSF 86.5 63.5 70.3 82.5 64.3

DCS and BSF 23.7 100 100 56.1 61.9

Tophi 11.5 100 100 53.1 - 0.88 55.8

HASE 25.5 82.0 57.1 54.0 1.42 0.91 54.6 0.81 0.71

(2)

MSU

crystals/US 34

Erosions 11.5 96.1 75.0 51.6 2.94 0.92 53.4 1.0 0.86

DCS 95.7 91.9 100 91.7 - 0.08 95.7

Tophi 73.0 100 100 76.7 - 0.27 85.7

(3)

MSU

crystals/US 23

Erosions 43.2 97.0 94.1 60.4 14.3 0.59 68.6

DCS or HCA 100 88.2 81.8 100 8.47 - 92.3 (1) MSU

crystals/US 26

HCA 100 100 100 100 - 0.00 100 0.79–0.93

17

e) Estudios excluidos.

A continuación en la siguiente tabla se muestran los estudios excluidos y los motivos de la

exclusión.

Tabla. Estudios excluidos y motivos de exclusión.

Study Exclusion reasons

(5) X-ray is performed for the joint study. US or MRI were not used

(6) US or MRI were not used

(7) Diagnosis of gout by intracellular MSU crystals in SF or a tophus in 8 patients; or

1977 ARA diagnostic criteria for gout (8) in 19 patients

(9) A descriptive study of a series of patients with tophi in knee

(10) X-ray is performed for the joint study. US or MRI were not used


(12) Case series describing the US features of tophi

(13) Diagnosis of gout by 1977 ARA diagnostic criteria for gout (8)




(17) Retrospective MRI characteristics in tophaceous gout





(22) Validate the utility of measuring the tophi by US as an outcome measure of the

effectiveness of urate-lowering therapy

(23) Study focused primarily on the diagnostic value of bone marrow edema on MRI to

differentiate between uncomplicated gout and complicated with osteomyelitis.

(24) Descriptive study of MRI in hands and wrists of 7 patients with tophaceous gout

(Rettenbacher,

Ennemoser et al.

2008)

Definite diagnoses of gout was established by microscopy of aspirates or by

characteristic clinical and laboratory findings


(26) Series of few cases of acute and chronic gout with insufficient information for

statistical inference

(27) Determine the optimal MRI protocol for visualisation of tophi and assess

reproducibility in the quantification of the volumes of tophi visualised by MRI.











(38) Retrospective descriptive study of the characteristics of tophi in MRI in 9 patients

18

3. Conclusión:

• En la gota, diagnosticada mediante artrocentesis y visualización de cristales de

UMS, parece que los signos ecográficos más específicos, tanto en sujetos con

HA como con artritis gotosa, son el DCS, los tofos y los focos moteados

brillantes, pero también son menos sensibles. Los pocos estudios disponibles y

la discordancia entre ellos hacen que se considere necesario realizar más

investigaciones en este sentido. Por lo cual, actualmente la US en el

diagnóstico de gota tiene una recomendación C y un nivel de evidencia 4.

• Respecto a la RMN, no se puede emitir una recomendación porque no se han

encontrado estudios que avalen de forma robusta su utilidad en la gota.

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1

REVISIÓN SISTEMÁTICA: “Valor diagnóstico de las pruebas de función renal habituales en la insuficiencia renal crónica”

Autores:

1) Jesús Maese

2) Estibaliz Loza

3) María Piedad Rosario

Introducción:

a) Prevalencia y aumento de enfermedad renal crónica

En nuestro país, más de cuatro millones de adultos presenta enfermedad renal crónica (ERC) y cerca de dos millones han evolucionado a una insuficiencia renal (IR)1. La enfermedad renal crónica es un problema de salud pública importante que según datos del estudio EPIRCE afecta aproximadamente al 10% de la pobla-ción adulta española, a más del 20% de los mayores de 60 años. Se considera que está infradiagnosticada. En pacientes seguidos en atención primaria con enfermedades tan frecuentes como la hipertensión arterial o la diabetes, su prevalencia puede alcanzar el 35-40%2.

Un estudio en España sobre ERC en atención primaria, demuestra una alta prevalencia de ERC, con filtrado glomerular estimado inferior a 60 ml/min en los pacientes que acuden a los Centros de AP, con uno de cada cinco españoles que pasa por la consulta del médico de AP presenta insuficiencia renal. El conjunto de es-tos pacientes presentan mayor número de riesgo cardiovascular y se hacen necesarias medidas de detec-ción precoz que permitan una mayor intervención sobre este grupo de pacientes3, además como en este estudio se expone, el conocimiento de esta función renal puede modificar la prescripción de medicamentos con efectos secundarios sobre el riñón.

Si en el año 2004 más de un millón de personas en el mundo sobreviven gracias a un tratamiento sustituti-vo de la función renal, se piensa que esta cifra se duplicará en 10 años con los consiguientes problemas so-cioeconómicos que esto conlleva. Los factores que determinan este incremento son fundamentalmente el envejecimiento progresivo de la población en los países desarrollados, y el aumento de la diabetes y sus consecuencias2, 4.

El diagnostico precoz es critico para retrasar la progresión de la ERC a los estadios finales y así reducir la comorbilidad cardiovascular. En 2004 hubo la primera reunión para la definición global y a clasificación de la ERC y la organización internacional independiente Kidney Disease Improving Global Outcome (KDIGO). La definición y la clasificación de la K/DOQI fueron aceptadas con aclaraciones. Se define la ERC como el daño renal o la tasa de filtracio´n glomerular (TFG) <60 mL/min/1,73m2 que se presentan durante 3 meses o más, independientemente de la causa. Se puede determinar el daño renal en muchas nefropatıías por la presen-cia de albuminuria, que a su vez se define como una relación albúmina-creatinina > 30 mg/g en dos de tres muestras de orina al azar. Se puede estimar la TFG a partir de la creatinina sérica calibrada y fórmulas de es-timación, tales como la fórmula del Modification of Diet in Renal Disease Study (MDRD – Estudio de modifi-cación de la dieta en las nefropatías) o la fórmula de Cockcroft-Gault y CKD-EPI5.

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Esta enfermedad se asocia a una importante morbi-mortalidad cardiovascular, así como costes muy signifi-cativos. En España el coste anual asociado al tratamiento de las fases más avanzadas de ERC se estima en más de 800 millones de euros1.

Estas recomendaciones se han aceptado por la comunidad de nefrólogos5, 6. La gravedad de la enfermedad renal crónica se ha clasificado en 5 estadios en función del filtrado glomerular y de la presencia de proteinu-ria. El deterioro del filtrado glomerular es una característica de los estadios 3-5, sin que sea necesaria la pre-sencia de otros signos de lesión renal, la cual sí se requiere en los estadio 1 y 25.

b) Ámbito de reumatología. Estimación de la función renal:

Según expone Fernández Fresnedo, se debe hacer una planificación previa respecto al riesgo que tienen los pacientes con insuficiencia renal, que se puede agravar por medicamentos que interfieren con la hemodi-námica glomerular, como los antiinflamatorios no esteroideos, los inhibidores de la ECA, etc, con un cono-cimiento exacto del grado de la función renal, mediante el desarrollo de guías para prevenir el deterioro de la función en los pacientes que tienen un riesgo elevado7. Específicamente en gota, la utilidad de la estima-ción del filtrado glomerular es de vital importancia, por las limitaciones a la prescripción y correcciones de dosis aplicadas en ficha técnica a colchicina, AINE, alopurinol, febuxstat y benzbromarona.

Se pueden citar algún estudio sobre los test de función renal en el ámbito de reumatología, así, por ejem-plo, Nived O. et al estudió si la concentración de creatinina sérica es un indicador fiable de la función renal en las enfermedades reumáticas8, además del estudio de Sato H. et al 9 en un estudio de AR con amiloidosis secundaria, la cistatina C tuvo una mayor sensibilidad (92.3%) y un mayor valor predictivo negativo (VPN:78.6%) que creatinina sérica. En otra área de conocimiento dentro del ámbito de reumatología, en es-tudios sobre gota, un estudio de Choe J-Y10 et al se encuentra que la cistatina C sérica en pacientes con gota tiene más exactitud diagnóstica en comparación con la creatinina sérica, mientras en otro estudio las esti-maciones con MDRD o Cockroft son más precisas en pacientes con insuficiencia renal que en pacientes con función renal normal, y se emplean habitualmente en la practica clínica diaria para corregir las dosis de fár-macos a prescribir en pacientes con insuficiencia renal 11.

El grado de filtración glomerular (FG) es el mejor indicador global de la función renal en sanos y pacientes. En la práctica clínica, la creatinina serica es el indicador más ampliamente utilizado para la evaluación no invasiva del FG. A pesar de su especificidad, la creatinina serica muestra una sensibilidad inadecuada, en particular en los estadios precoces del deterioro renal12. Aunque es una medida útil tiene muchas limitacio-nes pues sus valores pueden influenciarse por la edad, el sexo, la raza y otros13. También, este test tiene li-mitaciones significativas, a causa de la variabilidad interindividual en la masa muscular y la secreción tubu-lar de creatinina14. Hoy en día se utilizan otros métodos para estimar la función renal, como pueden ser las formulas MDRD, Cockcroft -Gault, y posteriormente la CKD-EPI. Todas según Díaz Encarnación, pueden sus-tituir la creatininemia pues resultan más precisas y fiables, para estimar la función renal. Además, hay otros métodos pero son mas costosos y laboriosos como el EDTA-FGR, aunque parecen resultar más sensibles pa-ra detectar una disminución leve de la función renal13.

El gold standard para determinar el FG es la medida del aclaramiento de sustancias exógenas, tales como inulina, iohexol, 51Cr-EDTA, 99mTc-labeled diethylenetriamine pentaacetic acid (DTPA), o 125I-labeled iot-halamate. Estas técnicas, sin embargo, ocupan mucho tiempo y esfuerzo, costes, y requieren administra-ción de sustancias que las hacen incompatibles con la rutina de la monitorización. Por lo tanto, la medicióm de sustancias endógenas en sangre para calcular el FG es una práctica común, según Laterza, el cual expone como las propiedades de una sustancia ideal endógena para calcular el FG deberían incluir la liberación al interior del corriente sanguíneo en proporción constante, libre filtración por los glomerulos, ausencia de reabsorción o secreción por los tubulos renales, y la eliminación exclusiva por vía renal8,15.

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c) Estimación del filtrado glomerular

A continuación describimos los métodos más conocidos para estimar el filtrado glomerular.

Estimación del filtrado glomerular mediante la depuración de marcadores exógenos

La depuración de inulina

Depuración de otros marcadores exógenos

Marcadas isotopicamente 99Tm-DTPA 51CR-EDTA 125I-iotalamato

No Marcadas: iohexol16, iotalamato

El empleo de estas moléculas es infrecuente por que su ejecución es compleja en la práctica habitual por el esfuerzo que demanda el elevado coste y la metodología

Estimación del filtrado glomerular mediante la depuración de marcadores endógenos

Depuración de creatinina

Depuración de creatinina después del tratamiento con cimetidina

Concentración de creatinina en suero como estimador del filtrado glomerular

Estimación del filtrado glomerular mediante ecuaciones

Cockcroft-Gault17

Estudio Modification of Diet in Renal Disease18

Cistatina C como estimador del filtrado glomerular

El cálculo del grado de filtración glomerualr (FG) es el test más ampliamente utilizado de la función refle-jando la masa relativa del tejido funcional renal y por lo tanto el número de neuronas funcionantes. Los metodos basados en la medición de sustancias exógenas como la inulina, 51Cr-EDTA, 99mTc-diethylenetriaminepentaacetic acid, y el iohexol es preciso pero demasiado complejo y laborioso para el uso rutinario en la clínica; por lo tanto, la medición de sustancias endogenas plasmáticas es una práctica común. La creatinina sérica o plasmática y su aclaramiento renal sonlas aproximaciones más frcuentemente utilizadas a pesar de su reconocida falta de fiabilidad, según Harmoinen et al19.

La inicativa de la guía de la Kidney Disease Outcomes Quality Initiative (K/DOQI), subraya la necesidad de evaluar la función renal utilizando ecuaciones predictivas en lugar de la creatinina sérica aislada. Según Hojs et al, en Europa, la fórmula de Cockcroft y Gault (C&G) es ampliamente utilizada para calcular el aclara-miento de creatinina desde la concentración sérica de creatinina con una una corrección para la edad, ma-sa muscular, y genero. Sin embargo, todas estas formulas están también limitadas por la ausencia de la va-lidación en una gran variedad de FG al cual se aplican.20

La reciente revisión sistematica de Early et al21, sugiere unos criterios para desarrollar y validar las ecuacio-nes que estiman el filtrado glomerular.

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Tabla 1. Criterios sugeridos por Earley et al para desarrollar y validar ecuaciones que calculen el filtrado glomerular.

The equation should be developed and validated in separate populations. Both populations should be representative of the population of intended use. A study should have sufficient sample size to detect a substantial improvement in equation performance, which we suggest is a relative reduction in bias of 50% or RMSE of 20% in relevant age and FG strata. These values correspond to the improvements found in performance of the CKD-EPI over the MDRD Study equation.

The measured FG should be based on urine or plasma clearance of an exogenous filtration marker. The clearance method and filtration marker assay, including typical performance characteristics, should be stated. The accuracy of the FG measurement procedure compared with urinary inulin clearance should be documented if not already known

The serum creatinine assay used in both the development and validation data sets should be standard-ized against SRM (standard reference material). The method, reagent manufacturer, and analytic plat-form should be stated together with typical performance characteristics of the assay (such as impreci-sion). When available, traceability data should be provided from robust crossover studies against the ref-erence method. These same recommendations apply to other filtration markers, including cystatin C.

Measures of equation performance should include bias, precision, and accuracy. Accuracy is probably the best single measure for comparing equations because it incorporates bias and precision. Studies should report P30 and P20

(como por ejemplo, lo hace en 2012, el estudio de Inker et al de creatinina sérica y Cis-tatina C22. For precision, RMSE (root mean square error) should be reported. However, the best measure may vary depending on the particular population and study hypotheses.

Validation should include comparison of a newly developed estimating equation with ≥ 1 previously de-veloped equation in the population of interest to identify which equation is superior. To facilitate com-parison of equations across studies in heterogeneous populations, we suggest including a common com-parator. We currently suggest comparing the performance of any new or adapted equations with that of the unmodified CKD-EPI equation.

d) fórmulas más comunes para el cálculo del FG

A continuación mostramos las fórmulas más conocidas para el cálculo del FG. Indicar que MDRD son resul-tados ajustados por 1,73 SQM, mientras que CG no.

MDRD simplificado (4 variables):

186 × creatinina–1,154 × edad–0,203 × (0,742 en mujeres) × (1,21 en pacientes de raza negra)

MDRD (6 variables)

170 × creatinina–0,999 × edad–0,176 × BUN–0,170 × albúmina 0,318 × (0,762 en mujeres)

× (1,18 en pacientes de raza negra)

Ecuación de Cockcroft-Gault

(140 – edad) × peso (kg)/(72 × creatinina) × (0,85 en mujeres)

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Aclaramiento de creatinina (orina de 24 h)

Creatinina en orina (mg/dl) × volumen en orina (ml/min)/creatinina sérica (mg/dl)

BUN: nitrógeno ureico en sangre.

Alternativas adicionales como el empleo de cimetidina, semisuma del ClCr y urea o la cistatina no se aplican en la práctica cotidiana y han visto su uso muy reducido.

Existen varios sitios web que proporcionan las ecuaciones más comunes para el cálculo de la tasa de filtra-ción glomerular23.

e) Guías de practica clínica relacionadas:

La guía publicada de la National Kidney Foundation6 recomendó que el FG sea calculado por ecuaciones predictivas que tengan en cuenta la concentración de cretinina sérica y algunas de las siguientes variables: edad, genero, etnia, y tamaño corporal.

Otras guías y documentos de consenso son: Documento de consenso SEN-semFYC sobre la enfermedad re-nal crónica1, Recomendaciones sobre la utilización de ecuaciones para la estimación del filtrado glomerular en adultos de la Sociedad Española de Bioquímica Clínica y Patología Molecular (SEQC) y Sociedad Española de Nefrología (SEN)24, las que se exponen por Stevens et al25, y otras como por ejemplo: United Kingdom Chronic Kidney Disease Guidelines(UK CKD26), Canadian Society of Nephrology Guidelines27, y Caring for Aus-tralasians with Renal Impairment28.

Justificación:

La filtración glomerular (FG) proporciona una excelente medición de la capacidad del filtrado renal. Una disminución o un menor filtrado glomerular es un buen indicador de enfermedad crónica renal. Puesto que el filtrado glomerular total del riñón (FGR) es igual a la suma del filtrado proporcional en cada una de las ne-fronas funcionantes, el FGR puede ser utilizado como un indicador de la masa total funcionante del riñón

Una disminución en el FGR precede a la insuficiencia renal en todas las formas de la progresión de la en-fermedad renal. Los cambios en la monitorización del grado de filtrado glomerular son un fuerte predictor del tiempo de comienzo de la insuficiencia renal, así como del riesgo de las complicaciones. Además, la es-timación del FGR en la práctica clínica permite una adecuada dosis de los medicamentos excretados a tra-ves del glomérulo para evitar una potencial toxicidad de los fármacos.

El grado de la filtracion glomerular no se puede medir directamente. Si una sustancia en una concentración equilibrada en el plasma es fisiologicamente inerte, filtrada libremente por el glomerulo, y no es secretada reabsorbida, sintetrizada ni metabolizada por el riñon, la cantidad filtrada de esa sustancia por el glomerulo es igual a la excretada por la orina.El polisacarido inulina tiene cada una de las propiedades anteriormente citadas y se ha considerado una sustancia ideal para calcular el FG. La cantidad de inulina filtrada por el glomerulo es igual al FG multiplicado por la concentración plasmática de inulina: FG × Pin. La cantidad excre-tada de inulina es igual a la concentración de inulina en orina (Uin) multiplicada por el valor del flujo de ori-na (V, volumen excretado por unidad de tiempo).

La concentración de la creatinina sérica, por su rapidez y sencillez, se ha utilizado como medida del FG, aunque presenta inconvenientes derivados de sus variaciones en relación con la masa muscular, el sexo, la edad y la superficie corporal de los pacientes. El ejemplo característico son los ancianos, que con un valor de creatinina sérica normal pueden tener una ERC importante. Por estos motivos, la determinación de

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creatinina no debe utilizarse de forma aislada para valorar el grado de función renal. El FG es el parámetro que mejor refleja la masa renal funcionante y en la práctica habitual se recomienda su estimación a partir de las ecuaciones basadas en la creatinina sérica, mejor que la determinación del aclaramiento de creatini-na con recogida de orina de 24 h.

La estimación del aclaramiento de creatinina mediante la cuantificación de orina de 24 horas es un método sujeto a imprecisiones, sobre todo en los ancianos, por una incorrecta y difícil recogida de orina29.

El aclaramiento de inulina es ampliamente considerado como el gold standard para la medición del grado de filtración glomerular. El aclaramiento de las mediciones de inulina en sanos, adultos jóvenes con buen estado de hidratación (ajustado para un area de superficie corporal standard de 1,73 m2 tiene un valor me-dio de 127 mL/min/1.73 m2 en varones y 118 mL/min/1.73 m2 en mujeres con una desviación standard de aproximadamente de 20 mL/min/1.73 m2.

Entre los pacientes adultos, numerosos estudios sugieren que el grado de filtrado glomerular sugiere que la filtración glomerular es inferior en edades avanzadas. Después de la década de los 20 a los 30 años el FGR disminuye aproximadamente 1 mL/min/1.73 m2 por año con una importante variación interindividual aún entre individuos sanos14. Si esta disminución promedio con la edad puede pronosticar el riesgo de compli-caciones por la disminucuón de la función renal y la mortalidad se desconoce.

Justificación para indicadores alternativos:

El método clásico del aclaramiento de inulina requiere infusión intravenosa y tiempo programado para la recolección de orina durante un período de varias horas haciéndolo costoso e incomodo. En consecuencia se han diseñado varias mediciones alternativas para estimar el FGR. El aclaramiento en orina de los marca-dores radiactivos exogenos (125I-iothalamate y 99mTc-DTPA) provee una excelente medición del FG pero no facil de conseguir. El aclaramiento plasmatico de sustancias exogenas ncluyendo iohexol y 51Cr-EDTA se ha utilizado igualmente pero requiere medición corporal, lo cual disminuye su precisión. La electroforesis capi-lar permite mediciones de iothomolato no radioactivo en sangre y orina con resultados prometedores.La Cistatina C sérica se ha utilizado para calcular el FGR pero los datos son contradcitorios con respecto a si provee una mejora suficiente para justificar un extendido uso clinico. en la práctica clinica la medición del FG mas utilizada se basa en el aclaramiento de creatinina a las 24 horas o en la concentración sérica de creatinina. Como se discute posteriormente, cada una de estas mediciones está asociada con limitaciones diferentes.

Las ecuaciones para predecir el FGR y el aclaramiento de creatinina desde la creatinina sérica se han proba-do en un gran número de estudios cuyos resultados son revisados. El uso de ecuaciones relevantes en niños y adulyos se ha mostrafdo que dan mas validez a las estimaciones del FGR que la creatinina sérica sola. Además, para los proveedores de cuidados de salud, puede ser más fácil reconocer cambios clínicos impor-tantes en la función renal cuando tratan de estimar grandes números de un parámetro fisiológicamente re-levante (FGR) más que de pequeños números (creatinina sérica) la cual se relaciona inversamente con el parámetro relevante.

La exactitud de una ecuación para la estimación del FGR combina su sesgo y la precisión:

En la elección de una ecuación predictiva para estimar el FGR se debería considerar tanto el sesgo como la precisión de la ecuación que genera la evaluación. El sesgo expresa la desviación sistemática desde la medi-ción del gold standard del filtrado glomerular. Una ecuación predictiva que consistentemente sobreestima o infraestima la medida del gold standard del FGR produce un cálculo segado.

Una medición igualmente importante de la utilidad de una ecuación de predicción es una medida de su precisión. La precisión expresa la variabilidad (dispersión) de las estimaciones de la ecuación de predicción alrededor de la medida del gold standard del FGR.

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La exactitud combina la precisión y el sesgo. Una medida útil de la exactitud es una descripción de los per-centiles de la distribución de las diferencias entre el FGR estimado y el medido. Es decir, si el 99% de las ve-ces una ecuación de predicción obtiene un cálculo dentro del 10% del FGR, podría ser una herramienta clí-nica muy exacta y útil. El conseguir un alto nivel de exactitud requiere ambos: sesgo bajo y alta precisión. La descripción de los porcentajes calculados estando dentro de 30% y 50% por arriba o por debajo del FGR medido es una medida útil de la exactitud

Las medidas del funcionamiento de las ecuaciones:

Según Stevens las caracteristicas del funcionamiento de las ecuaciones que estiman el FG están condicio-nadas por la relación entre el FG medido y el FG estimado. Los indicadores más frecuentes del funciona-miento pueden ser clasificadas como el sego que describen, la precisión o la exactitud, según exponen en su documento30.

La creatinina séríca sola no es un indicador exacto del nivel del FGR (R):

La utilización del valor de la creatinina sérica como un índice del FGR se basa en tres importantes asuncio-nes:

(1) la creatinina no es un marcador de filtración ideal cuyo aclaramiento aproxima al FGR, (2) el grado de la excreción de creatinina es constante entre las personas y durante el tiempo, y (3) la medición de la cratini-na sérica es un valor exacto y reproducible de todos los laboratorios clínicos. Aunque la concentración de creatinina sérica puede proveer un indicador aproximado del nivel del FGR, ninguna de estas asunciones es estrictamente fiel y exacta, y numerosos factores pueden inducir a a errores en la valoración del grado de la FGR desde la concentración de creatinina sérica aisladamente.

La excreción de creatinina por el riñón:

La creatinina es filtrada libremente por el glomérulo, pero también es secretada por el túbulo proximal. Así pues, la cantidad de creatinina excretada en la orina es la combinación de la creatinina filtrada y secretada y puede representarse por la ecuación siguiente:

(3) UCr x V=FG x PCr + TSCr

Donde TSCr es el porcentaje de la secreción tubular de creatinina.

Dividiendo por PCr:

(4) CCr=FG+CTSCr donde la CTSCres el aclaramiento de creatinina debido a la secreción tubular.así pues, el aclaramiento de creatinina sobrestima sistemáticamente el FGR.

Esta sobreestimación es aproximadamente del 0% al 40% en personas normales, aunque es mayor y más impredecible en pacientes con enfermedad crónica renal. Otros factores diferentes al nivel de FGR pueden influenciar también la secreción de creatinina. La secreción de creatinina es inhibida por algunos medica-mentos, por ejemplo cimetidina y trimetoprim. Además, la medida del aclaramiento de creatinina no es fa-cil. Las mediciones del aclaramiento en orina requieren tiempo para la recogida de orina, lo cual dificulta la obtención y frecuentemente implica errores en la recogida. Además, existe una variación diaria en la excre-ción de creatinina, que hace imprecisa la medición del FGR, aún después de una válida recogida de orina de 24 h.

Metabolismo de la creatinina:

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La excreción de creatinina en orina representa la diferencia entre la producción de creatinina en el orga-nismo (GCr) y la eliminación de creatinina extrarrenal (ECr):

(5) UCr x V = GCr - ECr

Substituyendo en la ecuación 3 y reordenando por PCr se obtiene:

(6) PCr = GCr -TSCr - Ecr / FG

Se puede inferir por consiguiente que la relación entre creatinina sérica y el FGR se ve afectada por la pro-ducción y excreción extrarrenal de creatinina, así como también la filtración y la secreción de creatinina por el riñon. La creatinina principalmente se obtiene como resultado desde el metabolismo de la creatina en el músculo, y la producción es proporcional a la masa muscular total. Como resultado, la producción media de creatinina es mayor en los varones que las mujeres, en jovenes que en las personas más mayores de edad, y en la raza negra que en los blancos. Esto induce a las diferencias en la concentración de creatinina sérica según la edad, el sexo, y la raza, aún después de ajustar por el FGR. La pérdida muscular también está aso-ciada con la producción disminuida de creatinina dando como resultado una concentración de creatinina sérica inferior a la esperada para el nivel del FGR en pacientes malnutridos con enfermedades crónicas. La producción de creatinina también está afectada por la ingesta de carne en cierta medida, porque el proceso de cocinado de la carne transforma una parte variable de la creatina a creatinina. En consecuencia, la crea-tinina es inferior a la esperada para el nivel del FGR en los pacientes que siguen una dieta baja en proteinas.

Aunque la excreción de creatinina extrarenal es minima en las personas con la función renal normal, está aumentada en los pacientes con enfermedad renal crónica a causa de la biodegradacion de la creatinina por el sobrecrecimiento bacteriano en el intestino delgado. Hasta los dos tercios del total diario de la ex-creción de creatinina puede tener lugar por la eliminación extrarenal en los pacientes con grave disminu-ción de la función renal. Como una consecuencia de todos esos factores, la concentración de creatinina en la excreción en orina es inferior en la enfermedad renal crónica, llevando a haciendo creer una sistematica sobreestimación del FGR de la creatinina sérica. La creatinina sérica puede seguir siendo menor que 2.0 mg/dL a pesar de una disminución en el FGR tan solo de a partir de 15 a 20 mL/min/1.73 m2. Así, una crea-tina sérica elevada es un indicador insensible del FG disminuido. Solamente el 60% de los pacientes con FGR disminuido tuvo la creatinina sérica aumentada. Expresado de otra forma, el 40% de las personas con el FGR disminuido tuvo un nivel de creatinina sérica dentro del rango normal por el laboratorio.

Medición de creatinina:

En los adultos jovenes, el nivel normal para la concentración de la creatinina sérica es aproximadamente de 1.0 mg/dL. El test tradicional para la medición de creatinina es el método picrato alcálino, el cual detecta los cromogenos no creatinina en el suero (aproximadamente0.2 mg/dL), tanto como la creatinina. La orina no contiene cromogenos no creatinina, ni estos compuestos son retenidos en la enfermedad renal crónica.

Así, históricamente, la medición del aclaramiento de creatinina ha infraestimado sistemáticamente el ver-dadero aclaramiento de creatinina. Por coincidencia, la diferencia entre el medido y el aclaramiento de creatinina verdadero es similar en cantidad al aclaramiento de creatinina debido a la secreción tubular. Por lo tanto, el aclaramiento de creatinina medido se ha aproximado históricamente al nivel del FGR. Los auto-analizadores modernos utilizan análisis de creatinina serica con menor interferencia por los cromógenos no-creatinina (por ejemplo, kinetic alkaline cinetica de picrato alcalino o métodos enzimáticos, como el mé-todo imidohydrolase). En consecuencia, los niveles normales de ceatinina sérica son actualmente inferiores, y resultan en valores mayores para el aclaramiento de creatinina medido y sobreestiman el FGR. Con el propósito de disminuir esta sobrestimación del FGR, los fabricantes de los autoanalizadotes y los laborato-rios clinicos pueden calibrar los instrumentos para comunicar mayores valores de creatinina sérica. Esta ca-libración no está estandarizada, induciendo a variaciones dentro y entre los laboratorios. La variación es proporcionalmente más grande a los valores de creatinina sérica bajos que a los valores mayores. Además

9

de los cromógenos no creatinina, otras sustancias pueden también interferir con los analisis de creatinina sérica. Estas sustancias incluyen cetona y algunos medicamentos, los cuales pueden inducir a aumentos fic-ticios en la concentración sérica de creatinina y la infraestimación del FGR. En resumen, la creatinina sérica es influida por el nivel del FGR y por los factores independientes del FGR, incluyendo la edad, género, raza, tamaño corporal, dieta, determinados medicamentos, y métodos analíticos de laboratorio. En consecuen-cia, la creatinia séricano es un indicador exacto del grado de la función renal, y el nivel de creatinina sérica aislado no debe ser utilizado para evaluar el estadío de la enfermedad renal.

Las ecuaciones estimando el FGR basado en la creatinina sérica son más exactas y precisas que las esti-

maciones del FGR a partir de la medición aislada de la creatinina serica (R: revisión de artículos origina-

les seleccionados y revisiones, C: compilación de artículos originales):

Muchos artículos han documentado que la producción de creatinina varia sustancialmente entre genero, edad y etnia14, las ecuaciones tienen la ventaja de proporcionar una estimación del FGR que combina empí-ricamente todos los efectos promediados aunque aceptando las pronunciadas diferencias en la producción de creatinina entre individuos. Un número de ecuaciones se ha desarrollado para predecir directamente el FGR en pacientes adultos y niños. Además de las ecuaciones que predicen directamente el FGR, la ecuación mas frecuentemente utilizada en adultos para estimar el FGR es la ecuación Cockcroft-Gault31 la cual se desarrolló para estimar el aclaramiento de creatinina pero ha sido puesta a prueba ampliamente en la pre-dicción del FGR. Otra ecuación desarrollada en 1971 para el cálculo del aclaramiento de creatinina por Je-lliffe se ha utilizado ampliamente.

Segun dice Froissart32 estas guías subrayan la necesiad de evaluar la función renal utilizando ecuaciones predictivas en lugar de creatinina sérica aislada. Sinn embargo, también subrayan que stas ecuaciones aún necesitan ser validadas en grandes muestras de personas, en concreto deberían ser puestas a prueba en población no estadounidense y en individuos con una leve disminución en la función renal o con FG normal.

Métodos:


Se seleccionaron estudios que incluyesen (PICO, tipo de estudio).

P: Insuficiencia renal crónica (IRC), adultos

I: pruebas de función renales habituales (filtrado glomerular, creatinina sérica, ratios, fórmulas, ecuaciones…)

C: gold standard

O: sensibilidad, especificidad, valor predictivo positivo (VPP), valor predictivo negativo (VPN), LHR + (likelihood ratio positive, razón de verosimilitud positiva), LHR - (likelihood ratio negative, razón de verosimilitud negativo), AUC (área debajo de la curva), coeficientes de correlación, sensibilidad al cambio, etc.

La pregunta objetivo de la investigación de la revisión sistemática es sobre el valor de las pruebas de fun-ción renales habituales (filtrado glomerular, proteinuria, ecuaciones…) para el diagnóstico de Insuficiencia Renal Crónica (IRC) en adultos, con exclusión de edades extremas.

Se seleccionaron estudios que tuvieron pacientes con criterios de “chronic kidney disease” (CKD) y que in-cluyeron el test, en los que se midió la utilidad y validez (accuracy) de una prueba diagnóstica, o comunica-ron resultados o los compararon en terminos de validez de una prueba diagnostica como la sensibilidad y

10

especificidad, VPP, VPN, likelihood ratio, y los que comunicaron resultados según curvas ROC. También, es-tudios que declararan como objetivo del estudio la validacion del test (así lo expresaron algunos en el estu-dio, de acuerdo a uno de los elementos de la inicativa STARD). También, estudios con mediciones del fun-cionamiento o rendimiento de las ecuaciones de la función renal como sesgo, precision, y exactitud.

Según KDOQI el mejor criterio para comparar la exactitud comunica el porcentaje de mediciones para cada ecuación que resultó en un valor dentro del 30% por arriba o por abajo al valor obtenido utilizando el mé-todo de referencia (P30%), como se utiliza en algún estudio22, 33-37 de los incluidos en la revisión sistemática GipClinGot. Este parámetro combina sesgo y exactitud y se estableció por KDOQI como el mejor criterio pa-ra compara la exactitud de las diferentes ecuaciones en el cálculo del grado de FG38.

La identificación de artículos de diagnóstico presenta más dificultades que la búsqueda de ensayos clínicos. No existe como tal un término MeSH (Medical Subject Heading) específico que sea comparable al término «randomized controlled trial». El término «sensitivity and specificity» puede ser el más adecuado, pero no en todas las bases de datos está bien indexado. Muchos de los estudios de diagnóstico se realizan alrede-dor de la propia práctica clínica sin la existencia de un protocolo registrado y/o aprobado por comités éticos de investigación, con lo que se dificulta su seguimiento. No existe una base de datos centralizada de estu-dios de diagnóstico equivalente a la de ensayos clínicos (excepto MEDION Database. Disponible en: http://www.mediondatabase.nl/). Además, hay estudios que presentan resultados de validez diagnóstica de una prueba sin que éste sea su objetivo principal. Todo esto dificulta el proceso de búsqueda y conlleva que no sea recomendable el uso de filtros metodológicos para intentar restringir y focalizar la búsqueda39.

Quizás por lo apuntado anteriormente, en la recuperación manual hubo 20 estudios estudios de validación sobre los test de función renal (diagrama de flujo. Figura 1).


Para esta revisión se han cribado las siguientes bases de datos bibliográficas: Medline (desde su inicio hasta Enero de 2012), Embase (desde su inicio hasta Enero de 2012) y Cochrane Central (desde su inicio hasta Ene-ro de 2012). Finalmente se realizó una búsqueda manual entre los artículos que finalmente se incluyeron.


Tabla 2. Estrategia de búsqueda en Medline.

# Términos de la búsqueda Citas

14 Search (((#3) AND #6) AND #11) AND #12 Limits: Humans, English, French, Spanish 3.315

13 Search (((#3) AND #6) AND #11) AND #12 3.641

12 Search ((((((((((((((("Review"[Publication Type] OR Review, Systematic OR Review, Multicase OR Review Literature OR Review, Ac-ademic OR Review of Reported Cases OR Review)) OR ((("Clinical Trial"[Publication Type]) OR "Validation Studies"[Publication Type]) OR "Evaluation Studies"[Publication Type])) OR ("Clinical Trial, Phase I"[Publication Type] OR Clinical Trial, Phase 1)) OR ("Clinical Trial, Phase II"[Publication Type] OR Clinical Trial, Phase 2 OR Clinical Trial, Phase II)) OR ("Clinical Trial, Phase III"[Publication Type] OR Clinical Trial, Phase 3 OR Clinical Trial, Phase III)) OR ("Clinical Trial, Phase IV"[Publication Type] OR Clini-cal Trial, Phase 4 OR Clinical Trial, Phase IV)) OR ("Controlled Clinical Trial"[Publication Type])) OR ("Multicenter Study"[Publication Type] OR Multicenter Studies OR Multicenter Study)) OR ("Randomized Controlled Trial"[Publication Type] OR Randomized Controlled Trial)) OR ("Cohort Studies"[Mesh] OR Cohort Study OR Studies, Cohort OR Study, Cohort OR Concurrent Studies OR Studies, Concurrent OR Concurrent Study OR Study, Concurrent OR Historical Cohort Studies OR Studies, Historical Cohort OR Cohort Studies, Historical OR Cohort Study, Historical OR Historical Cohort Study OR Study, Historical Cohort OR Analy-sis, Cohort OR Analyses, Cohort OR Cohort Analyses OR Cohort Analysis OR Closed Cohort Studies OR Cohort Studies, Closed OR Closed Cohort Study OR Cohort Study, Closed OR Study, Closed Cohort OR Studies, Closed Cohort OR Incidence Studies OR Inci-dence Study OR Studies, Incidence OR Study, Incidence OR Cohort Studies)) OR ("Cohort Studies"[Mesh] OR cohort study OR studies, cohort OR study, cohort OR concurrent studies OR studies, concurrent OR concurrent study OR study, concurrent OR his-torical cohort studies OR studies, historical cohort OR cohort studies, historical OR cohort study, historical OR historical cohort study OR study, historical cohort OR analysis, cohort OR analysis, cohort OR cohort analyses OR cohort analysis OR closed cohort studies OR cohort studies, closed OR closed cohort study OR cohort study, closed OR study, closed cohort OR studies, closed co-hort OR incidence studies OR incidence study OR studies, incidence OR study, incidence OR cohort studies)) OR ("Longitudinal Studies"[Mesh] OR Longitudinal Study OR Studies, Longitudinal OR Study, Longitudinal OR Longitudinal Survey OR Longitudinal

4.065.287

11

Surveys OR Survey, Longitudinal OR Surveys, Longitudinal OR Longitudinal Studies)) OR ("Follow-Up Studies"[Mesh] OR Follow Up Studies OR Follow-Up Study OR Studies, Follow-Up OR Study, Follow-Up OR Followup Studies OR Followup Study OR Studies, Fol-lowup OR Study, Followup OR Follow-Up Studies)) OR ("Prospective Studies"[Mesh] OR Prospective Study OR Studies, Prospective OR Study, Prospective OR Prospective Studies)) OR ("meta-analysis"[Publication Type] OR "meta-analysis as topic"[MeSH Terms] OR "meta-analysis"[All Fields])

11 Search ((("Renal Insufficiency, Chronic"[Mesh] AND Terms : Chronic Renal Insufficiencies OR Renal Insufficiencies, Chronic OR Chronic Renal Insufficiency OR Chronic Kidney Insufficiency OR Kidney Insufficiency, Chronic OR Chronic Kidney Insufficiencies OR Kidney Insufficiencies, Chronic)) OR ("Kidney Failure, Chronic"[Mesh] OR End-Stage Kidney Disease OR Disease, End-Stage Kidney OR End Stage Kidney Disease OR Kidney Disease, End-Stage OR Chronic Kidney Failure OR End-Stage Renal Disease OR Disease, End-Stage Renal OR End Stage Renal Disease OR Renal Disease, End-Stage OR Renal Disease, End Stage OR Renal Failure, End-Stage OR End-Stage Renal Failure OR Renal Failure, End Stage OR Renal Failure, Chronic OR Chronic Renal Failure OR ESRD)) OR ("Frasier Syndrome"[Mesh] OR Frasier Syndrome)

98.604

6 Search (((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((("Creatinine"[Mesh] OR Krebiozen OR Creatinine Sulfate Salt OR Salt, Creatinine Sulfate OR Sulfate Salt, Creatinine)) OR ("Creatinine/analysis"[Mesh] OR "Creatinine/blood"[Mesh] OR "Creatinine/isolation and purifica-tion"[Mesh] OR "Creatinine/urine"[Mesh])) OR (creatinuria)) OR ("creatinine clearance" OR "prediction creatinine clearance" OR "estimation creatinine clearance" OR "estimating creatinine clearance" OR "creatinine purification" OR "creatinine depuration")) OR ("creatinine level")) OR ("urine albumin creatinine")) OR ("creatinine uric acid")) OR ("urea creatinine")) OR ("creatinine urine")) OR ("urinary creatinine")) OR ("albumin creatinine ratio")) OR ("protein creatinine ratio")) OR ("albumin creatinine")) OR ((("Proteinuria"[Mesh] OR Proteinurias) OR "Albuminuria"[Mesh] AND Albuminurias) OR "Hemoglobinuria"[Mesh])) OR (("Hema-turia"[Mesh] OR Hematurias) OR ("Proteinuria/blood"[Mesh] OR "Proteinuria/urine"[Mesh]))) OR (("Hematuria"[Mesh] OR He-maturias) OR ("Proteinuria/blood"[Mesh] OR "Proteinuria/urine"[Mesh]))) OR ("Hematuria/blood"[Mesh] OR "Hema-turia/urine"[Mesh])) OR (microalbuminuria)) OR ("Urea"[Mesh] OR Carbamide OR Basodexan OR Carmol)) OR ("Kidney Function Tests"[Mesh] OR Function Test, Kidney OR Function Tests, Kidney OR Kidney Function Test OR Test, Kidney Function OR Tests, Kidney Function)) OR ("Blood Urea Nitrogen"[Mesh] OR Nitrogen, Blood Urea OR Urea Nitrogen, Blood OR BUN)) OR ("Glomeru-lar Filtration Rate"[Mesh] OR Filtration Rate, Glomerular OR Filtration Rates, Glomerular OR Glomerular Filtration Rates OR Rate, Glomerular Filtration)) OR (serumcreatinine)) OR (serum creatinine)) OR ("glomerular function")) OR ("tubular function")) OR ((("Kidney Glomerulus"[Mesh] OR glomerular function) OR "Renal Plasma Flow, Effective"[Mesh] OR Plasma Flow, Renal, Effective OR ERPF OR Effective Renal Plasma Flow) OR "Renal Blood Flow, Effective"[Mesh] OR Effective Renal Blood Flow OR Blood Flow, Renal, Effective OR ERBF)) OR ("Kidney Tubules"[Mesh] OR Kidney Tubule OR Tubule, Kidney OR Tubules, Kidney)) OR ("seric urea")) OR ("creatinine seric")) OR (seric creatinine)) OR ("seric creatinine")) OR ("serum creatinine")) OR ("excretory renal func-tion")) OR ("estimated Glomerular Filtration Rate" OR eGFR)) OR ("serum uric acid")) OR ("serum urea")) OR ("dipstick analysis")) OR ("Urinalysis"[Mesh] OR Urinalyses)) OR ("modification of diet in renal disease" OR MDRD)) OR ("Cockcroft-Gault")) OR ("CKD-EPI" OR "CKD-EPI function")) OR ("electrolyte excretory")) OR ("Osmolar Concentration"[Mesh] OR Concentration, Osmolar OR Concentrations, Osmolar OR Osmolar Concentrations OR Osmolarity OR Osmolarities OR Ionic Strength OR Ionic Strengths OR Strength, Ionic OR Strengths, Ionic OR Osmolality OR Osmolalities)) OR ("sodium excretion")) OR (("Potassium"[Mesh] OR Potas-sium Ion Level OR Ion Level, Potassium OR Level, Potassium Ion) OR ("Potassium/blood"[Mesh] OR "Potas-sium/metabolism"[Mesh] OR "Potassium/urine"[Mesh]))) OR (("Sodium"[Mesh] OR Sodium Ion Level OR Ion Level, Sodium OR Level, Sodium Ion) OR ("Sodium/blood"[Mesh] OR "Sodium/urine"[Mesh]))) OR (((("Sodium, Dietary"[Mesh] OR Dietary Sodium) OR ("Sodium, Dietary/blood"[Mesh] OR "Sodium, Dietary/urine"[Mesh])) OR "Sodium Chloride, Dietary"[Mesh] OR Table Salt OR Salt, Table OR Dietary Sodium Chloride OR Chloride, Dietary Sodium) OR ("Sodium Chloride, Dietary/blood"[Mesh] OR "Sodium Chloride, Dietary/urine"[Mesh]))

905.386

3 (((((((((((((((((((((((("Reproducibility of Results"[Mesh] OR Reproducibility of Findings OR Reliability AND (Epidemiology) OR Reliabilities AND (Epidemiology) OR Validity AND (Epidemiology) OR Validities AND (Epidemiology) OR Validity of Results OR Reliability and

OR Validity and Reliability OR Reliability of Results)) OR ("Feasibility Studies"[Mesh] OR Feasibility Study OR Studies, Feasibility OR Feasibility OR Feasibility)) OR ("Validation Studies as Topic"[Mesh])) OR (construct validity)) OR (validation studies)) OR (validation OR (validity reliability)) OR (reliability validity)) OR (validity)) OR (validated)) OR (validated study)) OR (validated studies)) OR

(applicability)) OR (clinimetric properties)) OR ("Psychometrics"[Mesh] OR Psychometric)) OR (remission)) OR (responsive OR responsiven-OR (validation[tiab] OR validate[tiab])) OR (reproducib*[tiab] OR "psychometrics"[MeSH] OR psychometr*[tiab] OR clinimetr*[tiab]

clinometr*[tiab] OR reliab*[tiab] OR valid*[tiab])) OR ("Sensitivity and Specificity"[Mesh] OR Specificity and Sensitivity OR Specificity OR Sensitivity OR sensitiv*[Title/Abstract] OR (specificity[Title/Abstract]))) OR ("Evaluation Studies as Topic"[Mesh] OR Evaluation OR Evaluations OR Evaluation Indexes OR Indexes, Evaluation OR Evaluation Report OR Evaluation Reports OR Report, Evaluation OR Reports, Evaluation OR Use-Effectiveness OR Use Effectiveness OR Methodology, Evaluation OR Evaluation Methodologies OR Methodologies, Evaluation OR Evaluation Methodology OR Pre-Post Tests OR Pre Post Tests OR Pre-Post Test OR Test, Pre-Post OR Tests, Pre-Post OR Qualitative Evaluation OR Evaluation, Qualitative OR Evaluations, Qualitative OR Qualitative Evaluations OR Quantitative Evaluation OR Evaluation, Quantitative OR Evaluations, Quantitative OR Quantitative Evaluations OR Theoretical Effectiveness OR Effectiveness, Theoretical OR Critique OR Critiques OR Evaluation Research OR Research, Evaluation)) OR (Evaluation Studies[Publication Type])) OR ("Validation Studies "[Publication Type])) OR ((("Limit of Detection"[Mesh] OR Detection Limit OR Detection Limits OR Limits of Detection)

"ROC Curve"[Mesh] OR Curve, ROC OR Curves, ROC OR ROC Curves OR Analysis, ROC OR Analyses, ROC OR ROC Analyses OR ROC Analysis OR Receiver Operating Characteristic OR Characteristic, Receiver Operating OR Characteristics, Receiver Operating OR Receiver Operating Characteristics) OR "Signal-To-Noise Ratio"[Mesh] OR Signal-To-Noise Ratio) OR (("Predictive Value of Tests"[Mesh]) OR "False Negative Reactions"[Mesh] OR False Negative Reaction OR Reaction, False Negative OR Reactions, False Negative OR False Positive Reaction OR Positive Reaction, False OR Positive Reactions, False OR Reaction, False Positive OR Reactions, False Positive) OR ("Likelihood Functions"[Mesh] OR Function, Likelihood OR Functions, Likelihood OR Likelihood Function OR Maximum Likelihood Estimates OR Estimate, Maximum Likelihood OR Estimates, Maximum Likelihood OR Maximum Likelihood Estimate)

3.506.127

Tabla 3. Estrategia de búsqueda en Embase.


12

73 #65 AND #70 AND #71 AND ([english]/lim OR [french]/lim OR [spanish]/lim) AND [humans]/lim AND [embase]/lim 115

72 #65 AND #70 AND #71 136

71 #71.26 #71.1 OR #71.2 OR #71.3 OR #71.4 OR #71.5 OR #71.6 OR #71.7 OR #71.8 OR #71.9 OR #71.10 OR #71.11 OR #71.12 OR #71.13 OR #71.14 OR #71.15OR #71.16 OR #71.17 OR #71.18 OR #71.19 OR #71.20 OR #71.21 OR #71.22 OR #71.23 OR #71.24 OR #71.25

461.274

71.25 'concurrent validity' OR 'consensual validity' OR 'construct validity' OR 'content validity' OR 'criterion related validity' OR 'dis-criminant validity' OR 'external validity' OR 'face validity' OR 'internal validity' OR 'multitrait multimethod' OR 'predictive validity' OR 'qualitative validity' AND [embase]/lim

71.24 'evaluation studies' OR 'evaluation studies as topic' AND [embase]/lim

71.23 'evaluation'/de AND [embase]/lim

71.22 'likelihood functions' OR 'linear model' OR 'linear models' OR 'logistic models' OR 'models econometric' OR 'models economic' OR 'models, statistical' AND [embase]/lim

71.21 'statistical model'/exp AND [embase]/lim

71.20 'negative predictive value' OR 'positive predictive value' OR 'predictive value of tests' AND [embase]/lim

71.19 'predictive value'/exp AND [embase]/lim

71.18 'negative predictive value' OR 'positive predictive value' OR 'predictive value of tests' AND [embase]/lim

71.17 'predictive value'/exp AND [embase]/lim

71.16 'hierarchical summary receiver operating characteristic' OR 'hsroc' OR 'receiver operating characteristic curve' OR 'receiver op-erating characteristics' OR 'roc analysis' OR 'roc curve' OR 'roc plot' OR sroc OR 'summary receiver operating characteristic' AND [embase]/lim

71.15 'receiver operating characteristic'/exp AND [embase]/lim

71.14 'detection limit' OR 'detection limits' OR 'limits of detection' OR 'lod (limit of detection)' AND [embase]/lim

71.13 'limit of detection'/exp AND [embase]/lim

71.12 'specificity and sensitivity' AND [embase]/lim

71.11 'sensitivity and specificity'/exp AND [embase]/lim

71.10 'psychometric screening' OR 'psychometric test' OR psychometrics OR 'psychomimetic technique' AND [embase]/lim

71.9 'psychometry'/exp AND [embase]/lim

71.8 'validation studies' OR 'validation studies as topic' AND [embase]/lim

71.7 'validation study'/exp AND [embase]/lim

71.6 'feasibility studies' AND [embase]/lim

71.5 'feasibility study'/exp AND [embase]/lim

71.4 'reliability'/exp AND [embase]/lim

71.3 'validity'/exp AND [embase]/lim

71.2 'reproducibility of results' OR reproductivity AND [embase]/lim

71.1 'reproducibility'/de AND [embase]/lim

70 #66 OR #67 OR #68 OR #69 24.237

69 'frasiers syndrome' AND [embase]/lim 0

68 'frasier syndrome'/exp AND [embase]/lim 72

67 'chronic kidney insufficiency'/exp OR 'chronic renal failure'/exp OR 'chronic renal insufficiency'/exp OR 'kidney chronic fail-ure'/exp OR 'kidney failure, chronic'/exp OR'renal insufficiency, chronic'/exp AND [embase]/lim

24.170

66 'chronic kidney failure'/exp AND [embase]/lim 24.170

65 #1 OR #2 OR #3 OR #4 OR #5 OR #6 OR #7 OR #8 OR #9 OR #10 OR #11 OR #12 OR #13 OR #14 OR #15 OR #16 OR #17 OR #18 OR #19 OR #20 OR #21 OR #22 OR #23 OR #24OR #25 OR #26 OR #27 OR #28 OR #29 OR #30 OR #31 OR #32 OR #33 OR #34 OR #35 OR #36 OR #37 OR #38 OR #39 OR #40 OR #41 OR #42 OR #43 OR #44 OR #45 OR #47 OR#48 OR #49 OR #50 OR #51 OR #52 OR #53 OR #54 OR #55 OR #56 OR #57 OR #58 OR #59 OR #60 OR #61 OR #62 OR #63 OR #64

474.065

64 'na OR natrium OR 'sodium isotopes' OR 'sodium radioisotopes' OR 'sodium salt' OR 'sodium space' OR toxynan AND [em-base]/lim

152.692

63 'sodium'/exp AND [embase]/lim 45.812

62 'k 39' OR kalium OR 'potassium content' OR 'potassium isotopes' OR 'potassium radioisotopes' AND [embase]/lim 1.154

61 'potassium'/exp AND [embase]/lim 49.740

60 'feces osmolality' OR 'osmolar concentration' AND [embase]/lim 57

59 'osmolarity'/exp AND [embase]/lim 8.469

58 'electrolyte excretory' AND [embase]/lim 8

57 'ckd-epi' OR 'ckd-epi function' AND [embase]/lim 291

56 'cockcroft-gault' AND [embase]/lim 1.115

55 'modification of diet in renal disease' OR mdrd AND [embase]/lim 3.100

54 'test, urinary' OR 'test, urine' OR 'urinary analysis' OR 'urinary test' OR 'urine analysis' OR 'urine examination' OR 'urine investiga-tion' OR 'urine sample' OR 'urine test' OR'urine testing' AND [embase]/lim

6.637

5253 'urinalysis'/exp AND [embase]/lim 52.268

51 'dipstick analysis' AND [embase]/lim 70

13

50 'blood urea' OR 'plasma urea' OR 'serum urea' OR 'serum ureum' OR 'urea serum level' OR 'urea, blood' OR 'urea, plasma' AND [embase]/lim

13.480

49 'urea blood level'/exp AND [embase]/lim 5.358

48 'serum urea' AND [embase]/lim 1.872

47 'serum uric acid' AND [embase]/lim 3.012

46 'estimated glomerular filtration rate' OR egfr AND [embase]/lim 27.027

45 'excretory renal function' AND [embase]/lim 50

44 'serum creatinine' AND [embase]/lim 26.428

43 'seric creatinine' AND [embase]/lim 12

42 'creatinine seric' AND [embase]/lim 1

41 'seric urea' AND [embase]/lim 4

40 'arteriovenous glomerulus' OR 'corpuscula renis' OR 'corpusculum renis' OR 'glomeruli renis' OR 'kidney corpuscle' OR 'kidney cortical glomerulus' OR 'kidney glomerulus'OR 'malpighian corpuscle' OR 'malpighian glomerulus' OR 'renal corpuscle' OR 'renal glomerulus' AND [embase]/lim

696

39 'glomerulus'/exp AND [embase]/lim 23.898

38 'kidney tubular function' OR 'kidney tubulus function' OR 'renal tubular function' OR 'renal tubule function' OR 'renal tubulus function' OR 'tubular function' AND [embase]/lim

1.754

37 'kidney tubule function'/exp AND [embase]/lim 14.240

36 'glomerular filtration rate' OR 'glomerulofiltration rate' OR 'kidney gfr' OR 'kidney glomerulus filtration rate' AND [embase]/lim 23.392

35 'glomerulus filtration rate'/exp AND [embase]/lim 31.782

34 'filtration fraction, kidney' OR 'glomerular filtration' OR 'glomerular filtration fraction' OR 'glomerular permeability' OR glomeru-lofiltration OR 'glomerulus hyperfiltration'OR 'glomerulus permeability' OR 'kidney filtration' OR 'kidney filtration fraction' OR 'kidney glomerular filtration' OR 'kidney glomerulus filtrate' OR 'kidney glomerulus filtration' OR 'kidney glomerulus permeability' OR 'renal filtration fraction' OR 'renal glomerular filtration' OR 'renal glomerulus filtration' AND [embase]/lim

27.436

33 'glomerulus filtration'/exp AND [embase]/lim 36.491

32 'blood urea nitrogen' OR bun OR 'plasma urea nitrogen' OR 'serum bun' OR 'serum urea nitrogen' AND [embase]/lim 10.621

31 'urea nitrogen blood level'/exp AND [embase]/lim 10.146

30 'function test, kidney' OR 'kidney function tests' OR 'kidney testing' OR 'renal function test' OR 'renal function testing' OR 'renal split function test' OR 'split function test'AND [embase]/lim

558

29 'kidney function test'/exp AND [embase]/lim 3.656

28 'alphadrate OR aquacare OR aquadrate OR aqurea OR balisa OR banjil OR basodexan OR calmurid OR calmuril OR carbamide OR 'carbamide cream' OR carbonamideOR carbonyldiamide OR carmed OR carmol OR 'carmol-40' OR elacutan OR 'elaqua xx' OR 'epimide 50' OR euderm OR ferzea OR 'gordons urea' OR hyanit ORkeratinamin OR laceran OR linola OR 'nubral crème' OR nu-traplus OR onychomal OR 'soft u derm' OR 'sterile urea' OR ultramide OR 'urea cream' OR 'urea rea' OR 'urea solution' OR ureaphil OR ureate OR urecare OR uremol OR ureophil OR urepearl OR ureum OR urevert OR uricrim OR vanamide AND [em-base]/lim

772

27 'urea'/exp AND [embase]/lim 28.743

26 'allergic hematuria' OR 'erythrocyte excretion' OR erythrocyturia OR 'essential haematuria' OR 'essential hematuria' OR 'gross hematuria' OR haematuria OR 'idiopathic hematuria' OR microhematuria OR 'recurrent hematuria' OR 'urinary bleeding' AND [embase]/lim

5.506

25 'hematuria'/exp AND [embase]/lim 19.559

24 'albumin creatinine clearance ratio' OR 'albuminuria, micro' OR 'micro-albuminuria' OR 'pauci albuminuria' OR 'relative albumin clearance' AND [embase]/lim

204

23 'microalbuminuria'/exp AND [embase]/lim 9.342

22 'macro-albuminuria' AND [embase]/lim 54

21 'macroalbuminuria'/exp AND [embase]/lim 265

20 'albuminuria'/exp AND [embase]/lim 12.454

19 'digestive proteinuria' OR 'tubule proteinuria' AND [embase]/lim 1

18 'albuminuria'/exp AND [embase]/lim 12.454

17 'albumin creatinine' AND [embase]/lim 1.655

16 'protein creatinine ratio' AND [embase]/lim 499

15 'albumin creatinine ratio' AND [embase]/lim 1.253

14 'urinary creatinine' AND [embase]/lim 1.507

13 'creatinine urine'/exp AND [embase]/lim 4.450

12 'urea creatinine' AND [embase]/lim 1.375

11 'creatinine uric acid' AND [embase]/lim 352

10 'albumin creatinine clearance ratio' OR 'lbuminuria, micro' OR 'micro-albuminuria' OR 'pauci albuminuria' OR 'relative albumin clearance' AND [embase]/lim

188

9 'microalbuminuria'/exp AND [embase]/lim 9.342

8 'blood creatinine' OR 'creatinine, serum' OR 'plasma creatinine' OR 'serum creatinine' AND [embase]/lim 29.425

14

7 'creatinine blood level'/exp AND [embase]/lim 42.278

6 'clearance, creatinine' OR 'creatine clearance' OR 'creatinin clearance' OR 'endogenous creatinine clearance' AND [embase]/lim 880

5 'creatinine clearance'/exp AND [embase]/lim 16.754

4 'creatinine excretion' OR 'creatinine urine' OR creatininuria OR 'excretion, creatinine' OR 'urinary creatinine' OR 'urine creatinine' AND [embase]/lim

6.116

3 #3 'creatinine urine level'/exp AND [embase]/lim 4450

2 '1 methylglycocyamidine' OR '1 methylhydantoin 1 imide' OR '2 imino 1 methyl 4 imidazolinone' OR creatinin OR 'creatinine hy-drochloride' OR kreatinin ORmethylglycocyamimine AND [embase]/lim

888

1 #1 'creatinine'/exp AND [embase]/lim 61,108

Tabla 4. Estrategia de búsqueda en la Cochcrane Library.


1 (Reproducibility of Results):ti,ab,kw 8.630

2 MeSH descriptor Feasibility Studies explode all trees 2.531

3 (Feasibility Studies):ti,ab,kw 5.094

4 MeSH descriptor Validation Studies as Topic explode all trees 18

5 (construct validity) OR (validation studies) OR (validation study) OR (validity reliability) OR (reliability validity) OR (validity) OR (validated) OR (validated study) OR (validated studies) OR (applicability) OR (clinimetric properties)

35.533

6 MeSH descriptor Personality Tests explode all trees 2.440

7 MeSH descriptor Sensitivity and Specificity explode all trees 13.224

8 MeSH descriptor Limit of Detection explode all trees 6

9 MeSH descriptor ROC Curve explode all trees 798

10 MeSH descriptor Predictive Value of Tests explode all trees 4.861

11 MeSH descriptor False Negative Reactions explode all trees 304

12 MeSH descriptor False Positive Reactions explode all trees 449

13 MeSH descriptor Likelihood Functions explode all trees 305

14 MeSH descriptor Evaluation Studies as Topic explode all trees 79.426

15 (#1 OR #2 OR #3 OR #4 OR #5 OR #6 OR #7 OR #8 OR #9 OR #10 OR #11 OR #12 OR #13 OR #14) 115.645

16 MeSH descriptor Creatinine explode all trees 3.019

17 (Creatinine):ti,ab,kw 8.201

18 MeSH descriptor Creatinine explode all trees with qualifiers: BL,IP,AN,UR 2.621

19 (creatinuria):ti,ab,kw 3

20 "creatinine clearance" OR "prediction creatinine clearance" OR "estimation creatinine clearance" OR "estimating creatinine clear-ance" OR "creatinine purification" OR "creatinine depuration":ti,ab,kw

1.853

21 "creatinine level":ti,ab,kw 385

22 "urine albumin creatinine":ti,ab,kw 18

23 "creatinine uric acid":ti,ab,kw 30

24 "urea creatinine":ti,ab,kw 120

25 "creatinine urine":ti,ab,kw 681

26 "urinary creatinine":ti,ab,kw 123

27 "albumin creatinine ratio":ti,ab,kw 68

28 "protein creatinine ratio":ti,ab,kw 24

29 "albumin creatinine":ti,ab,kw 89

30 MeSH descriptor Proteinuria explode all trees 1.590

31 (Proteinuria):ti,ab,kw 1.723

32 MeSH descriptor Albuminuria explode all trees 890

33 (Albuminuria):ti,ab,kw 1.170

34 MeSH descriptor Hemoglobinuria explode all trees 12

35 (Hemoglobinuria):ti,ab,kw 51

36 MeSH descriptor Hematuria explode all trees 144

37 (Hematuria):ti,ab,kw 407

38 MeSH descriptor Proteinuria explode all trees with qualifiers: BL,UR 278

39 MeSH descriptor Hematuria explode all trees with qualifiers: BL,UR 6

40 (microalbuminuria):ti,ab,kw 729

41 MeSH descriptor Urea explode all trees 3.363

42 (Urea):ti,ab,kw 3.428

15

43 MeSH descriptor Kidney Function Tests explode all trees 2.731

44 "Kidney Function Tests":ti,ab,kw 914

45 MeSH descriptor Blood Urea Nitrogen explode all trees 464

46 "Blood Urea Nitrogen":ti,ab,kw 778

47 MeSH descriptor Glomerular Filtration Rate explode all trees 1.552

48 "Glomerular Filtration Rate":ti,ab,kw 2.572

49 (serumcreatinine):ti,ab,kw 0

50 "serum creatinine":ti,ab,kw 2.550

51 "glomerular function":ti,ab,kw 42

52 "tubular function":ti,ab,kw 147

53 MeSH descriptor Kidney Glomerulus explode all trees 137

54 "Kidney Glomerulus":ti,ab,kw 127

55 MeSH descriptor Kidney Tubules explode all trees 267

56 "Kidney Tubules":ti,ab,kw 274

57 "seric urea":ti,ab,kw 0

58 "creatinine seric":ti,ab,kw 0

59 "seric creatinine":ti,ab,kw 1

60 "serum creatinine":ti,ab,kw 2.550

61 "excretory renal function":ti,ab,kw 0

62 "estimated Glomerular Filtration Rate" OR eGFR:ti,ab,kw 574

63 "serum uric acid":ti,ab,kw 333

64 "serum urea":ti,ab,kw 158

65 "dipstick analysis":ti,ab,kw 1

66 MeSH descriptor Urinalysis explode all trees 185

67 (Urinalysis):ti,ab,kw 988

68 "modification of diet in renal disease" OR MDRD:ti,ab,kw 203

69 "Cockcroft-Gault":ti,ab,kw 75

70 "CKD-EPI" OR "CKD-EPI function":ti,ab,kw 6

71 "electrolyte excretory":ti,ab,kw 0

72 MeSH descriptor Osmolar Concentration explode all trees 1.170

73 "Osmolar Concentration":ti,ab,kw 1.117

74 "sodium excretion":ti,ab,kw 915

75 MeSH descriptor Potassium explode all trees 1.957

76 MeSH descriptor Potassium explode all trees with qualifiers: BL,ME,UR 1.622

77 MeSH descriptor Sodium explode all trees 1.784

78 MeSH descriptor Sodium explode all trees with qualifiers: BL,UR 1.140

79 MeSH descriptor Sodium, Dietary explode all trees 442

80 MeSH descriptor Sodium, Dietary explode all trees with qualifiers: BL,UR 25

81 MeSH descriptor Sodium Chloride, Dietary explode all trees 165

82 MeSH descriptor Sodium Chloride, Dietary explode all trees with qualifiers: BL,UR 7

83 (#16 OR #17 OR #18 OR #19 OR #20 OR #21 OR #22 OR #23 OR #24 OR #25 OR #26 OR #27 OR #28 OR #29 OR #30 OR #31 OR #32 OR #33 OR #34 OR #35 OR #36OR #37 OR #38 OR #39 OR #40 OR #41 OR #42 OR #43 OR #44 OR #45 OR #46 OR #47 OR #48 OR #49 OR #50 OR #51 OR #52 OR #53 OR #54 OR #55 OR #56 OR#57 OR #58 OR #59 OR #60 OR #61 OR #62 OR #63 OR #64 OR #65 OR #66 OR #67 OR #68 OR #69 OR #70 OR #71 OR #72 OR #73 OR #74 OR #75 OR #76 OR #77OR #78 OR #79 OR #80 OR #81 OR #82)

21.709

84 MeSH descriptor Renal Insufficiency, Chronic explode all trees 3.036

#85 MeSH descriptor Kidney Failure, Chronic explode all trees 2932

#86 MeSH descriptor Frasier Syndrome explode all trees 0

#87 (#84 OR #85 OR #86) 3036

#88 (#87 AND #83 AND #15) 190

16

c) Selección de estudios:

Figura 1. Flujo de los artículos.

Estudios incluidos:

El total de indivduos incluidos es 45.972, y abarca los períodos de tiempo entre 1997 y 2002, con una cali-dad global de los estudios incluidos que según QUADAS se muestran en la tabla 2.

Según el tipo de estudio, Los estudios de validación incluidos son: el estudio de Pozuelos G et al29 (analiza la validez de ecuaciones de Cockroft-Gault31 DRD40); el estudio de Teruel JL et al37 (validación de la ecua-ción CKD-EPI para estimar el grado de FG en pacientes con insuficiencia renal crónica avanzada); Levey AS et al 41, (medida del FGR mediante marcadores de filtración exógenos y capacidad para calibrar las deter-minaciones de creatinina, y poblaciones con FGR medido); estudio de Nyman U et al 34; estudio de Al Wa-keel JS42 (validación predictiva de ecuaciones para FG en población saudí); Björk J et al43; Vervoort G et al

Medline (n=3315) EMBASE (n=115) Cochrane (n=90)

Duplicados (n=187)

3620 artículos

3433 artículos

Excluidos tras la lectura del título y abstract (n=122) de 149 se excluyen – 27 para lectura

n=27 artículos

Excluidos tras la lectura en detalle (n=17) de los 27 para lectura detallada. Incluidos n=10

Incluidos por recuperación manual (n=21)

Incluidos

n=31 artículos

17

40, (validity of a new (MDRD) prediction equation); Bostom A. G. et al44 (validación en población con CKD documentada y creatinina sérica normal); Estudio de Inker L. A. et al45; estudio de Levey AS et al18 (sobre un método más exacto para calcular el FG desde la creatinina sérica: una nueva ecuación de predicción); Ma Y. Ch., et al46, el estudio de Du X. et al47 (validated the CKD-EPI equation from 142 participants); Pradit-pornsilpa K. et al48; Stevens L.A et al36; Rostoker G. et al49; Rule A.D. et al35 ; Hallan S. et al, 50 (Validation of the Modification of Diet in Suecia). Almond A. et al51; Froissart et al 200532. la revisión sistemática de Amy Earley, BS et al21. Los metanálisis de Dharnidharka, V.R. et al52, Roos J. F. et al53 (estudio de la exactitud diagnostica de cystatina C comparada a creatinina sérica y el gold standard es inulina, en adultos y niños), y Campens D, et al54 (de tests de función renal). Entre los estudios de eficacia diagnóstica se recuperaron: estudio de “diagnostic accuracy” de Choe J-Y10 , estudio comparativo de exactitud diagnóstica de Hojs R55 2006; Hojs R20 2008, Hojs R, et al 56; Rigalleau V. et al57, Mussap M et al12, Sato H9 (utiliza el índice de You-den o versión 2 de la probabilidad corregida de detectar enfermedad (IJ). Una medida conjunta de eficien-cia de un medio diagnostico propuesta por W.J. Youden en 1950. Su estructura algebraica es la siguiente: IJ = S+E-1 = S-(1-E) Simplemente refleja la diferencia entre la tasa de verdaderos positivos y la de falsos positi-vos. Un buen test debe tener alta esta diferencia58).

Según la heterogeneidad de gold standard empleados:

Gold standard utilizados: microalbuminuria29; inulina 40,42,36,49,53; iothalamate (para desarrollo y la valida-ción interna, y los datos de filtración de otros marcadores de filtración para la validación externa en Inker et al45)18, 35, 39, 41, 45; iohexol34, 43, 44; Tc-DTPA46, 48; 51CrEDTA12, 20, 32, 50, 55-57, 59, DTPA renal dynamic imaging47; aclaramiento de creatinina revisado (r24-hCCr)9; aclaramiento creatinina 24-h. 10; media aritmética de los aclaramientos de urea y de la creatinina (AclUrCr)37; combinación de urea y aclaramiento de creatinine de <15 ml/min51. Se utilizaron el aclaramiento en orina o plasmático de un marcador de filtración exógeno en la revisión sistematica de Amy Earley, BS et al21. En los metanálisis se utilizaron varios: metodos estándar de medición de FG como aclaramiento de inulina de los marcadores 51Cr-EDTA, 99Tm-DTPA, iothalamate, o iohexol en Dharnidharka, V.R.52. En Campens D, et al54, se utilizaron aclaramiento de inulina, aclaramiento de inulina 3-192 ml/m, 51 Cr-EDTA, aclaramiento de I25-Iotamalato, aclaramiento de I25-Iotamalato 3-157 ml/min.

Según el tipo de población:

La población incluida en esta revisión sistemática según los diferentes paises es, Alemania: Bostom A. G.44 et al. Arabia Saudí: Al Wakeel42. Australia: Roos J. F. et al53. Belgica: Campens D. et al54, Corea: Choe J-Y et al10. China: Ma Y. Ch. et al46; Du X. et al47. España: Teruel J.L. et al37; Pozuelos G et al29. EEUU: Lesley A. In-ker et al45; Levey A.S. et al18; Levey AS41 et al; Rule A.D. et al35; Dharnidharka, V.R.52. EE.UU y Francia: Ste-vens L.A. et al36. Eslovenia: Hojs R, et al 562008; Hojs R20 2008; Hojs R. et al55, 2006. Finlandia: Harmoinen A.P. et al59. Francia: Rigalleau V. et al57; Froissart et al32, Rostoker et al49. Italia: Mussap M et al12. Inglater-ra : Almond A. et al51; Amy Earley, B.S. et al21. Japan: Sato H. et al9. Noruega: Hallan S.50. Países Bajos: Ver-voort G.40 et al. Suecia: Nyman U.34 et al; Björk J. et al43. Tailandia : Praditpornsilpa K et al48.

Descripción del resultado por estudio/resultados:

A continuación en la siguiente tabla se muestran las principales características de los artículos incluidos en la presente revisión sistemática.

18


Estudio Población Intervención Medidas de desenlace Comentarios

Autor, año

Seguimiento

Tipo de estudio

• N, % mujeres, edad media…

• Criterios de inclusión o exclusión relevan-tes

Pruebas de función renal (fil-trado glomerular, creatinina sérica, ratios, ecuaciones…)

• S, E, VPP, VPN, LHR +, LHR – AUC (área debajo de la curva), coeficientes de correlación sensibilidad al cam-bio, etc. , Eventos adversos (…)

• Calidad

• Otros

Roos J. F. et al53, 2007

Metanálisis

Cross-sectional, cohort and case–control studies.

Australia

(no se encuentra en lista de estu-dios a revisar)

No cita financia-ción

Busqueda en MEDLINE y EMBASE (enero 1984–febrero 2006). N=27 grupos de pobla-ción en 24 estudios (n=2007), n= 1963 rango de edad 0.2 a 93 años, en general varones había más que mujeres, aunque la informa-ción sobre genero se perdió en 7 grupos de población. El valor de punto de corte para la evaluación del deterioro renal tuvo un rango de 0.82 a 1.64 mg/L para CysC y de 70.7 a 130.74 μmol/L para SCr. La mediana del pun-to de corte (rango) utilizado en el test de re-ferencia para determinar función renal nor-mal vs. anormal era 80 mL/min/1.73 m2 (60–90 mL/min/1.73 m2).

Inclusión: 1) evaluaron CysC contra un ‘gold standard’ reconocido para calcular FG utili-zando analisis de curva ROC y 2) incluyeron datos que se pudieron extraer en tabla 2 por 2. El objetivo era una revisión sistemática comparando la exactitud diagnóstica de CysC respecto a SCr.

-The positive and negative likelihood ratios (LR) were

calculated for studies which used inulin as the ‘gold standard’

-Cystatin C

-Cr sérica

-CysC versus MDRD equa-tion (which uses SCr) and studies directly comparing CysC-based equation ver-sus MDRD equation.

REM: random effects model. FEM: fixed ef-fects model.

The results of this meta-analysis indicate that CysC had higher pooled sensitivity (81%) and similar specificity (88%) compared to SCr (69%; 88%). This was confirmed by the DOR results with

CysC 54.0 and SCr 16.3, indicating that CysC has a higher chance of detecting a true posi-

tive renal impairment. The diagnostic odds ratios (DORs) (95% CI) of predicting renal dysfunction derived from a Moses–Littenberg linear regression model were 3.99 (3.41–4.57) for CysC and 2.79 (2.12–3.46) for SCr.

Positive and negative likelihood ratios and heterogeneity (p-values) for cystatin C (CysC) and serum creatinine (SCr), using a cut-off value for renal impairment for the ‘gold stan-dard’ inulin between 60 and 79 mL/min/1.73 m2 and cystatin C (CysC) concentrations be-tween 0.9 and 1.4 mg/L

(punto corte entre 60 y 79 mL/min/1.73 m2

(LRs) Heterogeneity (P-values)

+ - LR+ LR-

Cystatin C 10.11 (4.12–24.81 0.23 (0.16–0.34) P=0.87 P=0.82

Cr sérica 8.57 (3.02–24.36) 0.34 (0.23–0.48) P=0.35 P=0.35

Cystatin C

Sens 95% IC Spec 95% IC

Pool MER 0,81 0,76-0,85 0,88 0,84-0,91

Pool FIJos 0,78 0,75-0,80 0,86 0,83-0,88

Cr sérica

Sens 95% IC Spec 95% IC

Pool MER 0,69 0,61-0,76 0,88 0,83-0,92

Pool FIJos 0,65 0,62-0,68 0,84 0,81-0,87

Calidad de nº de estudios Cistatina C vs. creatinina sé-rica

Spectrum of patients represent who will re-ceive the test in practice: 24/27

24/27

All patients participated in accuracy tests: 23/27

23/27

Analytical methods Described: 25/27

25/27

Description of the study Population: 21/27

21/27

‘Gold standard’ is likely to correctly classify the target condition: 27/27

27/27

All patients received same ‘gold stan-dard’:27/27

27/27

19

Amy Earley, BS et al21, 2012

Revisión sistemá-tica

EE.UU.

Inglaterra

The evidence re-view

team was sup-ported by KDIGO

Búsqueda sistemática en MEDLINE, sin res-tricción de idioma, entre 1999 y 21 octubre 2011. n=23 incluidos Inclusión: Estudios transversales en adultos que compararon el funcionamiento de 2 o más ecuaciones que calcularon el FG basándose en creatinina con una medición de referencia del FG. Las ecua-ciones elegibles fueron derivadas o reexpre-sadas y validadas por la utilización de medi-ciones de creatina comparadas al estandard de referencia. Metodos de referencia acep-tables para calcular FG en el desarrollo y las poblaciones de la validación eran el aclara-miento plasmatico de un marcador exógeno de filtración. Incluyeron ecuaciones que fue-ron desarrolladas originalmente por la utili-zación de mediciones de creatinina serica es-tandarizada o aquellas para las que los coefi-cientes eran recalculados para utilizar con mediciones de creatinina serica estandariza-da, a las cuales se refieren como reexpresa-das. También, incluyen un estudio para el que se pudo aplicar un factor de conversión post hoc46. Se requirió evaluación de la ecua-ción en un conjunto de datos que era externo al cual se había desarrollado, con muestra in-dependiente del desarrollado y poblaciones de validación. Los test de creatinina tenían que ser de origen localizable a la matriz seri-ca de material de referencia estándar (SRM), también, métodos estandarizados contra di-lución isotópica espectrometría de masas, Exclusión: estudios que utilizaran un test no enmarcable en el SRM, el conjunto mínimo era de 100.

- las referencias aceptables de los métodos para calcu-lar el grado de FG en las poblaciones del desarrollo y la validación, eran el aclaramiento en orina o plasmático de un marca-dor de filtración exógeno

- compararon las ecuació-nes o sus modificaciones de MDRD (Modification

of Diet in Renal Disease) Study y la ecuación CKD-EPI (Chronic Kidney

Disease Epidemiology Co-llaboration)

In 12 studies in North America, Europe, and Australia, the CKD-EPI equation performed better at higher GFRs (approximately >60 mL/min per 1.73 m2) and the MDRD Study equation performed better at lower GFRs.

In 5 of 8 studies in Asia and Africa, the equations were modified to improve their performance by adding a coef-ficient derived in the local population or removing a coefficient. Our search yielded 3250 abstracts; of these, 100 articles were reviewed in full text and 23 met our inclusion criteria. The main reason for exclusion was that

the equations had not been developed or reexpressed for use with creatinine assays traceable to the SRM.

Estimating Equations Developed in Adult Populations in North America, Europe, or Australia: Across the 12 studies, P30 ranged from 59% to 95%.The CKD-EPI equation was more accurate than the MDRD Study equation in 10 studies and less accurate in 2 studies. Bias ranged from 14.6 a 22 mL/min per 1.73 m2.The CKD-EPI equa-tion was less biased than the MDRD Study equation in 7 studies and more biased in 5 studies. The CKD-EPI equa-tion seems to be more accurate and less biased in studies with higher mean measured GFRs (approximately >60 mL/min per 1.73 m2), whereas the MDRD Study equation has greater accuracy and less bias at lower GFRs. No clear pattern by GFR measurement method was observed.

Estimating Equations Developed in Adult Populations Outside North America, Europe, or Australia: Eight stud-ies met our criteria. All studies examined the MDRD Study and CKDEPI

equations or modifications thereof. Comparing the performance: the unmodified MDRD Study and CKD-EPI equations were less accurate (P30 ranging from 29% to 94%) than in the studies of populations in North Amer-ica, Europe, and Australia. In 5 studies, adding or removing a coefficient improved the accuracy of in accuracy and bias were larger at higher GFRs and

smaller at lower GFRs.

Methods of GFR measure-ment and study populations were heterogeneous.

It was restricted to studies that compared at least 2 equations. Although this omits studies that developed and validated a single GFR estimating equation, it probably did not alter your conclusions because such equations are unlikely to have been developed in large populations and tested as widely as the equations that they included

20

Inker L.A.et al45, 2012

EE.UU.

cross-sectionai anaiyses de vali-dación

beca de National Institute of Dia-betes and Diges-tive and Kidney Diseases

Desarrollaron ecuaciones basadas en cistati-na C unicamente y en combinacion con crea-tinina en poblaciones diversas, con un total de n= 5.352 (♂ 3.107(58%), 47±15 años) de 13 estudios que fueron aleatorizados en con-juntos de datos separados para el desarrollo (3.522) y la validación interna (1.830).

Estas ecuaciones se validaron en validación externa 1.119 (edad media 50±17 años, ♂=663 (59%)) participantes de 5 estudios di-ferentes.

Exclusión: estudios de trasplantados porque sus análisis preliminares mostraron grandes variaciones entre estos estudios en la rela-ción entre la cistatina C serica y el FG calcula-do.

Evalúan el uso de una nueva ecuación para clasificación de CKD en la población de la va-lidación externa by means.of the net reclassi-fication index statistic.

- tests creatinina sérica calibrada o creatinina sérica medida con metodo enzimatico Roche.

-Tests Cistatina C sérica o calculada

Con metodo Siemens Dade Behring.

- Se usaron datos de etu-dios del aclaramiento de iothalamate para desarro-llo y la validación interna, y los datos de filtración de otros marcadores de filtra-ción para la validación ex-terna.

- El objetivo era desarrollar dos ecuaciones para calcu-lar el FG: una utilizando cistatina C sérica (la ecua-ción cystatin C) y otra usando ambas: cystatin C sérica y creatinina sérica (ecuación creatinina-cystatin C).

- CKD-EPI creatinine equa-tionz

- CKD-EPI cystatin C equa-tions

- CKD-EPI creatinine-cystatin C

Use ofthe CKD-EPI Creatinine Equation (2009), CKD-EPI Cystatin C Equation (2012), and CKD-EPI Creatinine-Cystatin C Equations (2012) in the External-Validation Data Set Comprising 1119 participants.*

Variable Estimated FG ml/min/l. 73 m2 of body-surface area

Overall <60 60-89 >90

Bias - median difference (95% CI)

Creatinine equation 3.7 (2.8-4.6) 1.8 (1.1 -2.5) 6.6 (3.5 to9.2) 11.1 (8.Oto 12.5)

Cystatin C equation 3.4 (2.3 to4.4) 0.4 (-0.5 to 1.4) 6.0 (4.6t08.5) 8.5 (6.5 to 11.2)

Creatinine-cystatin C equation

3.9 (3.2t04.5) 1.3 (0.5 tol.8) 6.9 (5.0t08.9) 10.6 (9.5 to12.7)

Average of creatinine and cystatin C†

3.5 (2.8t04.1) 0.4 (-0.3 to0.8) 6.5 (4.6t08.4) 11.9 (9.9t013.9)

Precision - IQR of the difference (95% CI)

Creatinine equation 15.4 (14.3- 16.5) 10.0 (8.9 to 11.0) 19.6 (17.3 to 23.2) 25.0 (21.6 to 28.1)

Cystatin C equation 16.4 (14.8- 17.8) 11.0 (10.0 to 12.4) 19.6 (16.1 to 23.1) 22.6 (18.8 to 26.3


13.4 (12.3- 14.5) 8.1 (7.3 to 9.1) 15.9 (13.9 to 18.1) 18.8 (16.8 to 22.5)

Promedio ecuaciones creatinina y cistatina C †

13.9 (12.9 to 14.7) 7.9 (7.1 to9.0) 15.8 (13.9 to 17.7) 18.6 (16.1 to 22.2)

Accuracy - % (95% Cl)‡

1 - p30


Cystatin C equation 14.1 (12.2- 16.2) 21.4 (18.2 to 24.9) 12.7 (8.5 to 17.4) 2.2 (0.6 to 3.9)

Creatinine-Cistatina C-ecuación

8.5 (7.0-10.2) 13.3 (10.7 to16.1) 5.3 (2.7 to8.2) 2.3 (0.9 to4.2)


8.2 (6.7-9.9) 12.1 (9.5 to 14.8) 6.4 (3.6 to 9.7) 2.9 (1.3 to 4.9)

1 - p20


Cystatin C equation 33.0 (30.3-35.7) 42.1 (38.2 to 46.1) 29.3 (23.6 to 35.4) 19.4 (15.4 to 23.7)


22.8 (20.4- 25.2) 28.6 (25.1 to 32.4) 17.8 (13.3 to 22.9) 16.2 (12.4 to 20.5)


23.7 (21.3- 26.1) 29.1 (25.7 to 32.8) 17.6 (13.2 t0 22.4) 18.8 (14.6 to 23.2)

* La ecuación se dá en tabla. CI= intervalo de confianza. IQR = rango intercuartílico. † Promedios son para FG calculado unicamente de la ecuación CKD-EPI creatinina41 y la ecuación CKD-EPI cistatina C. ‡ Eexactitud se calculó como el porcentaje de estimaciones que diferieron del FG medido en más de un 30% (1-P,,) y el porcentaje que difirió por más de un 20% (1-P,,).

Concluyen que la combina-ción de creatinina sérica y cistatina C sérica es más exacta que otro marcador aislado para calcular el FG.

Preespecifican un proceso para desarrollar y validar ecuaciones descrito en apéndice suplementario al que no se tiene acceso.

Comentario [T1]: ESTA MEZ-CLADO INGLES Y CASTELLANO

Comentario [T3]: ALGUN CO-MENTARIO SOBRE LA PRECISIÓN, ENTRE EL 8 Y EL 15%?. HAY ENSA-YOS PUBLICADOS EN LOS QUE UNA VARIACIÓN DEL 4% ESTADÍS-TICAMENTE SIGNIFICATIVA (PERO DENTRO DEL RANGO DE VARIABI-LIDAD ESPERADA) SE CONSIDERA – CREO QUE MAL ENTENDIDA – COMO CIERTA

Comentario [T2]: EDITAR

21

Nyman U34 et al, 2011.

Study cohort de validación

Suecia


N=850 cohorte descrita previamente (Lund-Malmö Study43). Inclusión: pacientes conse-cutivos (Suecia, caucasianos, >18 años) refe-ridos para calcular FG a Hospital Universitario (n= 436, Lund) y (n=414, Malmö), cohorte combinada de estudio=850, mediana edad

(años)= 60 (rango 5- 95), n=474 ♂, n=376 ♀.

Área superficie corporal (m2)=1,88 (1,45 a

2,31).Índice masa corporal (kg/m 2)= 25 (18 a 38). Exclusión: diálisis, lesión traumática de medula espinal, mielomeningocele y otras enfermedades musculares consuntivas.

Objetivo del presente estudio fue la valida-ción externa a la nueva ecuación CKD-EPI en comparación con la ecuación MDRD en esta cohorte de Suecia.

-Gold standard= aclara-miento plasmático de io-hexol por cromatograpía (FG medido)

-Ecuación MDRD basada en IDMS-creatinina (méto-do colorimétrico enzimáti-co): 175*(pCr/88.4)-1,154-* edad

-0.203* 0.742 (si mu-

jer)*1.210 (si Afro Ameri-cano).

-Ecuación CKD-EPI para Caucasianos

Comparison of the CKD-EPI and MDRD equations in estimating measured FG.

Variables CKD-EPI MDRD Percentage difference in accuracy CKD-EPI - MDRD

Bias

Median difference, mL/min/1.73 m2 (95% CI)

2.3 (1.4 – 3.2) 1.2 (0.5 – 2.1)

Median percentage diffe-rence (95% CI)

5.4 (3.9 – 7.9) 3.4 (1.3 – 5.5)

Precision , mL/min/1.73 m 2 (95% CI)

Interquartile range of diffe-rences

13.5 (12.1 – 14.8) 13.8 (12.4 – 14.9)

Accuracy, percent (95% CI)

Mediana % absoluto dife-rencia

15.1 (13.4 – 16.3) 15.4 (14.3 – 16.9) - 0.4 (-1.0 – 0.1) a

P 10 a 35.6 (32.4 – 38.9) 33.9 (30.6 – 36.9) 1.9 (-1.3 – 5.0)

P 30 a 79.5 (76.8 – 82.2) 79.9 (77.2 – 82.6) - 0.4 (-2.5 – 1.7) a P 10 and P 30 refer to percentage of FG estimates within 10% and 30%, respectively, of measured FG.

En general la ecuación desarrollada recientemente CKD-EPI desempeña bien aunque no es superior a la ecua-ción MDRD.

Ambas ecuaciones causaron un considerable sesgo positivo en adultos joves, y varones de bajo peso. Los resultados basados en pequeños números y la incerti-dumbre estadistica era en con-secuencia considerable en el cáculo de la exactitud para esos subgrupos

Teruel JL et al37, 2011

Retrospective study.

España


N=89 enfermos con enfermedad renal cróni-ca en estadios 4 y 5, (59 hombres y 30 muje-res). Edad (años) media ± DE =71 ± 12 (32-87).

N=4 Sur América (Colombia,

Ecuador, y Peru), 2 Rumania, 1 Marruecos, resto Español, ninguno de Africa.Ningún am-putado.

Población que tiene unas características an-tropométricas distintas de las de la población norteamericana.

Validation of the CKD-EPI equation to esti-mate the FG in patients with advanced chronic renal failure.

- Método de referencia pa-ra medir FG: media arit-mética de los aclaramien-tos de urea y de la creati-nina (AclUrCr).

- el estimado por las ecua-ciones: MDRD,

CKD-EPI y la Cockcroft-Gault (CG).

El filtrado glome-rular medido por el AclUrCr y el es-timado por las

ecuaciones MDRD, CKD-EPI y CG fue, respecti-vamente, de 14,5 ± 5,5, 14,3 ± 5,5, 13,6 ± 5,4 y 16,8 ± 6,5 ml/min/1,73 m2.

No hay diferencia estadísticamente significativa del AclUrCr con la ecuación MDRD, pero sí con la ecuación CPK-EPI (p <0,01) y con la ecuación CG (p <0,001).

Se midió el porcentaje de mediciones para cada ecuación que resultó en un valor dentro del 30% por arriba o por abajo al valor obtenido utilizando el método de referencia (P30%). Este parámetro combina sesgo y exac-titud y se estableció por KDOQI como el mejor criterio para compara la exactitud de las diferentes ecuaciones en el cálculo del grado de FG38

Estudio de concordancia entre el filtrado glomerular y las ecuaciones de MDRD, CKD-EPI y CG

MDRD CKD-EPI CG

Diferencia (ml/min/1,73 m2)

Media ± DE –0,2 ± 3,1 –0,8 ± 2,8 2,3 ± 3,8a

Intervalo de confianza (–0,8; 0,5) (–1,4; 0,2) (1,5; 3,1)

Diferencia absoluta (ml/min/1,732)

Media ± DE 2,3 ± 2,1 2,3 ± 1,9 3,4 ± 2,8a

Variabilidad (%)

Media ± DE 16 ± 12,2 16,7 ± 12,1 22 ± 15,6a

P30% 85% 88% 70%b

Limitación de tamaño muestral Concluyen que en esta pobla-ción con ERC avanzada, la ecua-ción CKD-EPI tiene una equiva-lencia con el filtrado glomerular medido como la media de los aclaramientos de urea y creati-nina, similar a la ecuación MDRD. Con la Cr estandarizada, la ecuación CG pierde concor-dancia y su uso debe ser recon-siderado.

22

Du X. et al47, 2011

China

Cohorte.

validated

the CKD-EPI equation from 142 participants. Financiado por beca de Founda-tion

of Science Tech-nology Develop-ment Program.

N=142 CKD > 18 años, de junio 2009 a junio 2010 en Hospital. CKD se define según guía de practica clínica NFK—Kidney Disease Out-comes Quality Initiative (K/DOQI)6se clasifi-can según esta guia. Edad media años= 65.2 ± 14.5, n= ♂ 85 (59.9%), n ♀= 57 (40.1%).

Excluidos: insuficiencia renal aguda, edema, atrofia muscular esqueletica, edema pleural o abdominal, amputación, insuficiencia car-diaca, cetoacidosis, ttº actual con cimetidina.

-FGR estandarizado por area de superficie corporal (sGFR), se midió por diet-hylenetriaminepentaacetic acid renal dynamic ima-ging method, se comparó con eGFR:

- La ecuación CKD-EPI cal-culó el GFR (eGFR) y se comparó con

- ecuación MDRD

Desviación=eGFR – sGFR. Exactitud se midió como porcentaje de resultados no desviados más de 15%, 30%, y 50% del sGFR.

Resultados: eGFR se correlacionó positivamnte con sGFR (r = 0.838, p < 0.001). eGFR del 15%, 30%, y 50% de exactitud era 31.0%, 57.7%, y 76.8%, respectivamente. la desviación promedio del eGFR respecto a sGFR era -0.92 ±16.36 mL/min/1.73 m2 (p = 0.506). No hubo desviación significativa en los estadios 2 a 5 de la cKD Sin embargo, en el estadio 1, la desviación se aumento con el valor de 13.36 ± 18.44 mL/min/1.73 m2 (p = 0.023).

The accuracy of eGFR compared with sGFR.

Exactitud dentro del±15% Exactitud dentro del±30% Exactitud dentro del±50%

CKD stages CKD-EPI MDRD CKD-EPI MDRD CKD-EPI MDRD

1 38.5 61.5 92.3 92.3 92.3 92.3

2 13.3 20.0 66.7 60.0 100 86.7

3 38.5 46.2 61.5 63.1 73.4 72.3

4 22.6 19.4 51.6 48.4 74.2 77.4

5 22.2 13.3 22.2 27.8 55.6 61.1

Conclusion: CKD-EPI equation might be widely used in evaluation of Chinese CKD patients of different stages, with a less deviation and higher accuracy. However, in CKD stage 1, eGFR was higher than sGFR on average. It was suggested that eGFR might be overcorrected or overestimated.

The renal dynamic imaging method for thedetermination of GFR is simple, fast and con-venient,

does not require blood and urine, and is able to determine

split renal GFR. Therefore, it is very useful for the evaluation of renal function. But many re-searchers

have proven that Gates’ method may result in bias.7,28

Praditpornsilpa K. et al48 et al, 2011

Prospective

Thailand.

Financiado por universidad

N=350, aleatorizado en dos cohortes, grupo n=250 casos de prueba y grupo de validación de n=100 casos.

(♂193 ♀157), edad media ± DS = 59,5 ± 13,6. Peso (kg) (media±SD) 60,0 ± 15,1. inclusión: CKD adultos Thai >18 años. CKD se diagnosti-có y clasificó según la guía K/DOQI. Etiología más común nefropatía diabetica. Ambulato-rio. Exclusión: insuficincia renal aguda, ampu-tación, malnutrición, encamados, infeccion, edema, hemorragia gastrointestinal, inufi-ciencia cardíaca, hospitalizado.

The newly derived equations were compared to the existing equations to assess its diag-nostic performance (n=100). The accuracy of the newly derived equations was significantly

higher compared to the existing equations by accuracy within

10, 15 and 30% (P < 0.05) (Tabla de resulta-dos)

-GS = 99mTc-DTPA.

- Plasma serum creatinine

- Cr Enz era también medido por metodo Jaffe’s

Los valores de Cr Jaffe eran usados para ecuación China, mientras los valores de Cr Enz eran usados para la ecuación reexpresada

MDRD, CKD-EPI y la ecuación japonesa.

-Los valores de eFG eran cal-culados para la IDMS -traceable MDRD reexpresada,ecuación CKD-EPI, ecuación China, ecuacion Japonesa.

Validation of FG estimating equations using measurements obtained from 99mTc-DTPA plasma clearance to pre-dict FG (n ¼ 100)

Exactitud

Percentil Exactitud interior

Media FG(mL/min/1.73 m2)

Corre-lación

50th 75th 90th sesgo

precisión CRMSE 10% 15% 30%

FG refer-encia

51.1 ± 28.4 (9.8–143.5)

NA NA NA NA NA NA NA NA NA NA

Thai eFG equation

50.1 ± 25.5 (11.7–125.3)

0.943 5.7 9.4 15.8 7.2 6.3 9.47 40.7 62.7 90.0

MDRD re-expresada correccion racial Thai

47.3 ± 31.7 (5.4–141.2)

0.914 8.6 15.2 21.5 10.3 8.5 11.57 24.0 37.3 73.3

ecuación MDRD rexpresada

41.9 ± 28.1 (4.8–124.9)

0.910 9.7 16.3 23.0

11.9 8.8 11.58 17.3 27.3

62.7

ecuación CKD-EPI

43.2 ± 29.1 (4.7–125.4)

0.928 10.0 15.6 21.1 10.9 7.8 10.62 22.0 30.7

68.0

The reexpressed MDRD equation for Thais is as follows: 175 x CrEnz (_1.154)

x Age (0.203)

x 0.742 (if female) x 1.129 (if Thai).

Las discrepancias en la ecua-ción eFG y el coeficiente racial para las ecuaciónes basadas enMDRD entre la poblaciónes asiaticas pueden ser causadas por las diferencias en determi-nar el metodo de referencia

del FG. El GS de FG en el estu-dio de poblacion japonesa se realizó con aclaramiento renal de inulina y en el estudio de China se obtuvo del aclara-mientp plasmatico de un radioi-sotopo

23

Sato H. et al, 20109

estudio no incluido en listado de estu-dios a revisar.

Estudio de cohortes prospectivo

Japan.

N=50 RA con amiloidosis secundaria (edad me-dia 60,99±11,2 años; 45 ♀ evaluadas.

Se usó como referencia para FG, r24-hCCr , y la r24-hCCr < 60 mL/min/1.73 m2 era diagnostico de Fg disminuido, según criterios de chronic kid-ney disease5 .

- GS= aclaramiento creatinina revisado 24-h (r24-hCCr), de-terminado por multiplicar el valor original por 0.719.

-The screening potential of the serum cysC and some es-timates of the FG calculated from the serum cysC (cysC-eFG: eFG Hoek and eFG Rule) for detecting a reduced FG (r24-hCCrB60 mL/min/1.73 m2) were analysed

In receiver operating characteristic (ROC) curve analyses of a reduced FG, serum cysC gave a greater area under the curve (AUC=0.958) than the sCr-eFG (0.939-0.942). The specificity and positive predictive value (PPV) reached 100% when serum cysC > 1.365 mg/L was used

Using screening levels determined with the Youden index, cysC had a higher sensitivity (92.3%) and a higher negative predictive value (NPV:78.6%) than serum Cr and sCr-eFGs at the same specificity level (100%) and posi-tive predictive value (PPV: 100%) in identifying a reduced FG, indicating that serum cysC had the best screening potential.

Puntos de corte potencial determinados con indice de Youdex para identificar FGR reducido

ROC Sens esp VPP VPN

Cr serica 0,92 82,1 100 100 61,1

FGR3 0,94 84,6 100 100 64,7

FGRjmdrd 0,94 82,1 100 100 61,1

Cystatina C serica 0,96 92,3 100 100 78,6

Utilizan el índice Youden o ver-sión 2 de la probabilidad corre-gida de detectar enfermedad (IJ). Una medida conjunta de eficiencia de un medio diagnos-tico propuesta por W.J. Youden en 1950. IJ = S+E-1 = S-(1-E) re-fleja la diferencia entre la tasa de verdaderos positivos y la de falsos positivos. Un buen test debe tener alta esta diferen-cia58.

Población es AR con amiloido-sis

Levey AS41 et al, 2009

Estudio transver-sal de validación.

EE.UU

Subvención insti-tuto nacional di-abetes, digestivo y enfermedades renales y admi-nistración de cui-dado de salud

Búsquedas en Medline y contactos con inves-tigadores, se identificaron estudios con crite-rios de inclusión: medida del FGR mediante marcadores de filtración exógenos y capaci-dad para calibrar las determinaciones de creatinina, y poblaciones con FGR medido. Pool separado de base de datos para desa-rrollo y validación de ecuación (National Health Nutrition Examination Survey (NHA-NES). 10 estudios, n=8.254 se aleatorizaron en dos, para desarrollo (n=5.504) y validación interna (n=2.750). Otros 16 estudios, n= 3.896 para validación externa.

Edad desarrollo (n=5.504)

Validación Interna (n=2.750) y externa (n=

Media (DE) 47 (15) 47 (15) 50 (15)

- Se incluyeron sólo estu-dios de cálculo del FGR con iothalamato. Además, se obtuvieron otros 16 estu-dios, con 3.896 participan-tes, para la validación ex-terna. En éstos, el cálculo del FGR empleó iotalama-to y otros marcadores.

- CKD-EPI

- MDRD

La FGR media en el grupo de desarrollo fue de 68 ml/min/1,73 m2, al igual que el en grupo de validez externa. Este grupo difirió de los grupos de desarrollo y validez interna en la edad, tamaño corporal, proporción de razas, donantes de riñón y receptores de trasplantes.

In the validation dataset, the CKD-EPI performed better than the MDRD Study equation (p<0.001 for all subse-quent comparisons), especially at higher FG: lesser bias (median difference between measured and estimated FG of 2.5 vs. 5.5 mL/min/1.73 m2, respectively); improved precision (interquartile range of the differences of 16.6 vs. 18.3 mL / min/1.73 m2, respectively); and greater accuracy (percent of estimated FG within 30% of measured FG of 84.1 vs. 80.6%, respectively. In NHANES, median (interquartile range) estimated FG was 94.5 (79.7 – 108.1) vs. 85.0 (72.9 – 98.5) mL/min/1.73 m2,

Comparison of Performance of MDRD Study and CKD-EPI Equations

There was no difference between the CKD-EPI and MDRD Study equations in ROC curves to detect GFR <90, <75, <60, <45, <30 and <15 ml/min/1.73 m2. Areas under ROC curves were 0.95, 0.96, 0.96, 0.97, 0.97, and 0.98, re-spectively, for both equations. For detection of measured GFR <60 ml/min/1.73 m2, the estimated GFR value with highest combination of sensitivity and specificity was 59 ml/min/1.73 m2 for the CKD-EPI equation and 55 ml/min/1.73 m2 for the MDRD Study equation. The sensitivity and specificity of estimated GFR <60 ml/min/1.73 m2 were 91% and 87%, respectively, using the CKD-EPI equation and 95% and 82%, respectively, using the MDRD Study equation (p<0.001 for both comparisons).

Conclusions: The CKD-EPI creatinine equation is more accurate than the MDRD Study equation and could replace it for routine clinical use.

Número limitado de mayores y minorias etnicas con FG.

24

Levey AS et al18, 1999 Cross-sectional study

EE.UU

Subvención insti-tuto nacional di-abetes, digestivo y enfermedades renales y admi-nistración de cui-dado de salud

n=1628 (91%) recibieron mediciones de FG y otras variables (peso, altura, genero, etnia, edad, diabetes, conc. Creatinina sérica, N2 sé-rico, albúmina, T.A. creatinina orina,, etc.) del estudio de Modification of Diet in Renal Di-sease (MDRD, n=1785), n=1070 selecciona-dos aletoriamente de 1628 como la muestra de prueba, los otros 558 pacientes eran la muestra de validación (172 con concentra-cion sérica de creatinina > 221 +μmol/L [2.5 mg/dL]). Compararon 7 ecuaciones para su rendimiento en la predicción del FG en la muestra de validación. Edad media (2 SD)=50.6±12.7 años. ♂ = 60%, 88% etnia blanca y 6% diabeticos.

- FG=125-iothalamato

- creatinina sérica: FG = 0.69 X [100/PCr].

- Cockcroft-Gault: FG = 0.84 x [Cockcroft-Gault formula].

- Creatinine clearance. FG = 0.81 X [CCr].

- Average of creatinine and urea clearance.FG = 1,11 X [(CCr + C urea)/2].

-Acl. creatinina, urea y varia-bles demográficas: FG=1 .O4 x [Ccr]

+0751 x [CureaJ+0, 226 x [1,109

si negro].

- variables demográficas séri-ca y orina: FG =198x[Pcr]

-

0858x[edad]-0, 167x0.822♀x1,178 si negro]x[SUN]-0,293x[UUN]0,249.

– solo demográfica y sérica = 170 x [Pcr]

-0,999 x [edad]-0, 176

x[0,762 ♀]x[1,180 ne-gro]x[SUN]-0,170 x[Alb]+0,318

Results: To sirnplify prediction of GFR, the equation included only dernographic and serum variables. Inde-pendent factors associated with a lower GFR included a higher serurn creatinine concentration, older age, female sex, nonblack ethnicity, higher serurn urea nitrogen levels, and lower serum albumin levels (P < 0.001 for al1 factors). The multiple regression model explained 90.3% of the variante in the logarithm of GFR in the validation sarnple. Measured creatinine clearance overestimated GFR by 19%, and creatinine clearance pre-dicted by the Cockcroft-Gault formula overestimated GFR by 16%. After adjustment for this overestirnation, the percentage of variance of the logarithm of GFR predicted by measured creatinine clearance or the Cock-croft-Gault formula was 86.6% and 84.2%, respectively

Según Montañés R et al60 las li-mitaciones derivan de la pobla-ción utilizada en su desarrollo, mayoritariamente con distintos grados de CKD (FG medio de 40 mL/min/1,73 m2. con más im-precisión para FG>90 ml/min/1,73 m

2

Ventaja: usa el metodo para medir creatinina sérica que ha sido más aceptado en laborato-rios USA (the kinetic alkaline pi-crate, ha validado en una co-horte de pacientes (la muestra de validación) que difiere de la cohorte utilizada para obtenerla (la muestra de prueba) predice sobre un amplio rango de valo-res puede ser util para varios fi-nes, p.ej: ajuste de dosis, diag-nosticar IR y su comienzo

Al Wakeel JS42, 2009.

Cross-sectional study

Validación pre-dictiva de ecua-ciones para FG en población saudí

Arabia Saudí

N=32 (15 CKD, 9 pos-trasplante renal, 8 sanos), ♂ 19 (59,4%), ♀ 13 (40,6%), edad media (años)=42,3± 15,2 (19-74), altura me-dia=160±10,5 cm (134-178), peso medio = 68,6 ±17,7 kg (42,6-125,7). Clínica nefrológica de hos-pital.

Inclusión: > 18 con diagº de CKD según guía K/DOQUI6 para la estratificación de CKD, pos-trasplante renal estable durante 3 meses y sanos sin enfermedad renal y sin medicación. Exclu-sión: insuficiencia renal aguda, edema insufi-ciencia cardiaca, ascitis, embarazo , infección

- GS: aclaramiento inulina.

- Tests: Cockcroft-Gault, MDRD, cistatina C sérica, creatinina sérica

El FGR estimado por la formula MDRD fue 52,7±32 mL/min (7-123) y 56,3±33,3 (10,2±128) por la formula Cockcroft-Gault, entre el FGR estimado por el MDRD y la formula Cockcroft-Gault, y esta con el aclaramiento de inulina era 0,464± 7,3 y -5,44±10,2 mL/min respectivamente, P=0,001. Ambas formulas predictivas corre-lacionaron bien con el aclaramiento de inulina con relativa mayor ventaja para la MDRD respecto a la formula Cockcroft-Gault (r=0,976, P=0,000 r=0,953, P=0,000 respectivamente). Los plots Bland-Altman mostraron que el FGR estimado por la formula MDRD era más exacto cuando se comparó con el “gold standard” aclaramien-to de inulina. Se observó una relación lineal entre el FGR estimado por Cockcroft-Gault y las formulas DMRD y el aclaramiento de inulina (y=0,9456 x + 8,21), R

2=0,9073 y (y=0,9706 x + 1,14), R

2=0,9518.además, el FGR

estimado por los otros marcadores incluyendo cistatina C y creatinina sérica, y sus reciprocas mostraron una relación lineal con el FGR medido por el aclaramiento de inulina. Sin embargo los coeficientes de correlación eran menores (cistatina C: r=0,76; creatinina sérica: r=-0,867, reciproca de cistatina C r=0,852 y reciproca de creatinina sérica: r=0,929) a los obtenidos por la MDRD y la formula Cockcroft-Gault.

Limitaciones: poco tamaño de-muestra, personas sanas, hay heterogeneidad con trasplante y CKD, no especifica la causa de CKD. Cita referencias que no concuerdan con la bibliografía, como por ejmplo, Ma YC,2007

25

Stevens L.A et al, 2008.36

EE.UU, Francia

Ssupported by rant numbers UO1 DK

N=3.418, edad (años) 52 (13), ♀37%, altura m=171 (10), peso (Kg)= 83(20). El analisis ac-tual se basa en un conjunto de datos agru-pado del the Modification of Diet in Renal Di-sease (MDRD) Study, African American Study of Kidney Disease (AASK)61, Collaborative Study Group (CSG), y una población clinica, para desarrollar y comparar ecuaciones que calculan el FG utilizando creatinina sérica. Cada estudio se ha descrito previamente. Los tres priemros se utilizaron para desarrollar el modelo y la validación interna, y el cuarto es-tudio se utilizó para la validación externa.

Inclusión: CKD. FG medidos por investigado-res con experiencia y documentada calidad en control de datos; capacidad para calibrar creatinina sérica; y los investigadores quisie-ron compartir datos.

El pool de conjunto de datos de la creatinina consistió de 10 estudios (Categoría 1) para el desarrollo (selección aleatoria de 2/3 de los datos desde los estudios US) y la validación interna (1/3 de los datos restantes) y los 16 estudios (Categoria 2) para la validación ex-terna en el estudio Paris.

- referencia: Measured FG(mGFR): aclaramiento orina de125I-iothalamato en MDRD Study, AASK and CSG (estu-dios USA) y aclaramiento ori-na de 51Cr-EDTA en estudioParis

- Index Test: Estimated FG us-ing the four new equations based on Scys alone, Scys, Scr or both with age, sex and race.

Las nuevas ecuaciones se de-sarrollaron utilizando regre-sión con log FG en 2/3 de los datos de los estudios US. La validación interna se realizó en el restante 1/3 de los da-tos de estudios US de CKD; la validación externa se realizó en estudio Paris.

Bias, Precision and Accuracy in Validation for Different Models for Estimating FG

Difference Percent Difference Model

Mediana (95% CI)*

IQR** (95% CI)

Mediana (95% CI)

IQR* (95% CI)

P30

(95% CI)

RMSE

(95% CI)

Internal Validation (n=1045)

Cystatin C 0 (−1,1) 13 (12,14) 0 (−2,2) 29 (27,31) 82 (81,83) 0.257 (0.238, 0.275)

Cistatina C, edad, sexo y raza

0 (0,1) 12 (11,13) 1(−1,3) 28 (26,29) 84 (83,85) 0.250 (0.231, 0.267)

Creatinine, age, sex, and race

0 (−1,1) 10 (9,11) 1 (−1,2) 26 (24,28) 85 (84,86) 0.226 (0.209, 0.244)

Cistatina C y creatini-na, edad, sexo y raza

0 (0,1) 10 (9,11) 0 (−1,2) 23 (21,24) 89 (88,90) 0.200 (0.184, 0.215)

Ecuación MDRD 1 (0,1) 10 (9,11) 2 (1,3) 26 (24,28) 85 (84,86) 0.226 (0.210, 0.244)

Average #1 & # 5 eGFR Scys & MDRD

1 (0,1) 10 (9,11) 2 (0,3) 23 (21,24) 88 (87,89) 0.204 (0.190, 0.220)

External Validation (n=438)

Cystatin C −3 (−3,−2) 8 (7, 9) −10 (−13,−7) 31 (28, 36) 73 (72,74) 0.264 (0.239, 0.289)

Cystatin C, age, sex and race

−2 (−2,−1) 8 (7, 9) −6 (−8,−4) 30 (26, 32) 79 (78,80) 0.248 (0.223, 0.271)

Creatinine, age, sex, and race

2 (1,3) 8 (7, 9) 7 (4,9) 25 (22, 29) 84 (83,85) 0.229 (0.210, 0.247)

Cysatin C and creatinine, age, sex and race

0 (0,1) 7 (6, 8) 1 (−1,3) 22 (20, 25) 90 (89,91) 0.193 (0.174, 0.211)

Ecuación MDRD 2 (2,3) 8 (7, 9) 8 (6,11) 24 (22, 27) 85 (84,86) 0.231 (0.213, 0.249)

Average #1 & # 5 eGFR Scys & MDRD

0 (−1,1) 7 (6, 8) 1 (−2,3) 24 (22, 27) 90 (89,91) 0.196 (0.176, 0.217)

The equation coefficients were derived from a pooled analysis of individual studies,

rather than from a represen-tative population, with some studies representing a sub-stantial

portion of certain demo-graphic groups (e.g. Blacks in AASK).

También, las ecuaciones no fueron comparadas con res-pecto a la clasificación de pacientes con FG menor que versus mayor o igual 60 ml/min/

1.73 m2.

26

Difference is calculated as measured GFR-estimated GFR. Units are in mL/min per 1.73 m2. To convert GFR from mL/min/1.73 m2 to mL/sec per 1.73 m2, multiply by 0.01666. Percent difference is calculated as (measured GFR-estimated GFR)/measured GFR, and units are in percent. Median values measure bias and the inter-quartile ranges measure precision. P30 is calculated as the percentage of estimated GFR within 30% of measured GFR. IQR, inter-quartile range; RMSE, root mean square error; CI, confidence interval; MDRD Study, Modification of Diet in Renal Disease Study; eGFR, estimated glomerular filtration rate; Scys, serum cystatin C.

Rostoker G. et al

49, 2007

cross-sectional study de valida-ción.

Francia.

Supported by As-sociation Quincy Recherche

Clinique et Thé-rapeutique

N=269 Europeos adultos prospectivamente (et-nia blanca, n=250; etnia Caribbean n=14; etnia Africana n=15), referidos en años recientes a ne-frologo (G.R.) por enfermedad renal cróni-ca.N=176 ♂y 93 ♀, mediana de edad de 41 años(rango 16-74). N=72 nefropatía primaria IgA, 35nefropatía idiopática membranosa, 32 síndromenefrótico idiopático, 38 glomerulonefritis, 22 enf. sistémicas (16 lupus eritematoso; 4 síndro-me seco primario, 4; 1 Behçet; 1 esclerosis sis-témica), 10 nefritis hipertensiva, 9 nefritis diabe-tes mellitus, 17 nefritis hereditaria. Ningún pa-ciente obeso (IMC >30). El diagnóstico se basó en criterios histológicos cuando había biopsia(n=180), y estudio precoz por el manejo de su nefrólogo.

- GS=aclaramiento inulina.

- Creatinina utilizando un mé-todo modificado de Jaffé.

- concentración de creatinina sérica utilizando la ecuación modificada Cockcroft-Gault, tomando area superficie cor-poral (BSA) como sigue: BSA-formula Cockcroft-Gault mo-dificada= (1.73 m2 × FG-Cockcroft-Gault) / BSA.

- ecuación MDRD abreviada: FG = 186 × (creatinina sérica)–1.154 × (edad)–0.203 × (0.742 si ♀) × (1.210 si etnia Afro-Americana, Africana o Carib-bean)

Proportion of estimated FGR values within 25% (accuracy 25%), 50% (accuracy 50%) and 75% (accuracy75%) of the corrsponding inulin clearance values.

Estadio CKD Total n=269 1 (n=78) 2 (n=91) 3 (n=80) 4 (n=20)

Exactitud IC95%

% 25 50 75 25 50 75 25 50 75 25 50 75 25 50

Cockroft-Gault

75 (69-80)

19 (15-24)

6 (3-10)

74 (63-84)

22 (13-33)

4 (1-11)

75 (65-83)

20 (12-29)

5,5 (2-12)

80 (70-88)

16 (9-26)

3,7 (1-11)

60 (36-81)

15 (3-38)

MDRD abreviada

78 (73-83)

20,5 (16-26)

1,1 (0-3)

82 (72-90)

15 (8-25)

2,6 (0-9)

81 (72-89)

19 (11-28)

0( 76 (65-85)

24(15-35)

0 60 (36-81)

35 (15-59)

Cockroft-Gault mo-dificada con BSA

84,7 (80-89)

12,3 (9-27)

3 (1-6)

89,7 (81-95)

7,7 (3,3-16)

2,6 (0-9)

84,6 (76-91)

10,9(5-19)

4,4 (1-11)

83,7 (74-91)

15 (8-25)

1,25 (0-7)

70 (46-88)

15 (3-38)

Among the 269 patients, inulin clearance values were distributed as follows: 29% (n=78) in CKD stage 1, 34% (n=91) in stage 2, 30% (n=80) in stage 3 and 7% (n=20) in stage 4, as defined by K/DOQI (7). Accuracy is re-ported in Table III. In the whole population the BSA-modified Cockcroft-Gault formula was significantly more accurate than the original Cockcroft-Gault estimate and the abbreviated MDRD equation: more than 84% of the GFR values predicted by the BSA-modifiedwith the abbreviated MDRD equation and 75% with the stan-dard Cockcroft-Gault estimate (p<0.05 in the chisquare test). Cockcroft-Gault formula fell within 25% of the corresponding inulin clearance values, as compared with 78%

Se sugiere que el metodo modificado Cockcroft-Gault BSA debería preferirse par < 65 años y conestadio 1 CKD, mientras que la formula MDRD abreviada debería ser la mejor utilizada en diabe-tes 2, sobrepeso, > 65 años con estadio final de insufi-ciencia renal .

No se valida personas con normal función renal, diabe-ticos y etnia de no blancos con CKD

27

Pozuelos G29k 2007.

(sí se encuentra en lista de estudios a revisar).

España.

N = 113, Mujeres (n = 63; 55,8%) edad media de69,4 años. Se incluyó a todos los pacientes adul-tos mayores de 60 años, sin deterioro cognitivo, con criterios diagnósticos de HTA (PAS ≥ 140 mmHg y/o PAD ≥ 90 mm Hg), sin historia de insufi-ciencia renal conocida (cifras de creatinina plasmática < 1,4 mg/dl en ♂ y < 1,3 mg/dl en ♀ ) y les solicitó MAPA. La clasificación de los esta-dios de la ERC se hizo siguiendo las guías K/DOQI 2002 de la National Kidney Foundation62

- Presencia de microalbumi-nuria, como expresión de da-ño renal ≥ 30 mg/L.

- Para la estimación del FG se utilizaron las ecuaciones MDRD abreviada y Cockroft-Gault..

La eficacia definida como el % de casos correctamente diag-nosticados. Utilidad 0,9 0,3 Los índices de validez de las ecuaciones de Cockroft-Gault y MDRD para el diagnóstico de ERC en estadios 2 y 3, aceptando como expresión de daño renal la presencia de concentraciones de microalbuminuria ≥ 30 mg/l

muestran una sensibilidad del 71,7 y el 65,8% y una especificidad del 26,9 y el 13,3% en toda la muestra, con unasensibilidad discretamente superior en los mayores de 70 años.

Cockroft-Gault MDRD Sensibilidad 71,7% 65,8%

Especificidad 26,9% 13,3%

VPP 40,2% 27,8% VPN 58,1% 43,5%

CP+ 1,0 0,8 CP- 1,1 2,6

Eficacia 45,1% 31,0%

Utilidad 0,9 0,3

Análisis de la validez de ecua-ciones de Cockroft-Gault31 y MDRD40 para el diagnóstico de ERC en estadios 2 y 3.

Análisis de concordancia entre ambas ecuaciones.

Björk J et al43

, 2007

Suecia, cohorte

Estudio de vali-dación

N=436/Lund derivación set se usó para derivar una ecuación basada en creatinina plasmáti-ca/edad/genero y otra con la adición de masa corporal magra. Ambas se validaron en una muestra separada de n=414/Malmö (validation set). 376 ♀ 474 ♂. Dos conjuntos de pacientes:suecos, Caucasianos >18 years), (Lund Hospital (el “derivation set”; Set D Malmo Hospital (el “validation set”; Set V).) los datos del set D se utilizaron en construir nuevos modelos, que fue-ron vaidados en el set V. Inclusion: ambos D y V incluyeron pacientes consecutivos referidos para determinar FG por aclaramiento de iohexol. Set D incluyó 451 reclutados durante 6 febrero al 14 octubre de 2003 y el Set V 425 en periodo 1 ene-ro a 31 Diciembre 2004. Se refirieron por dia-gnóstico y seguimiento de CKD, evaluación de función renal anterior a la dosis de fármacos fil-trados por los riñones, evaluación de potencialesdonantes renales, seguimiento de nefrectomiza-dos unilaterales y evaluación preoperatoria con hiperparatiroidismo. El Set D, pero no el Set V, también incluyó pacientes referidos para control de trasplante renal (n=43). Exclusión: n=4 diáli-sis, 11 lesión traumática medula espinal, mielo-meningocele y enfermedades musculares con-suntivas del set D, y del set V n=11 por valores perdidos o errores técnicos.

- GS= plasma clearance of iohexol

- Modification of Diet in Renal Disease (MDRD)

- Mayo Clinic equations.

- Lund equations

The Lund equations performed similarly in both samples. Both Lund equations correlated slightly better (ad-justed R2) to iohexol clearance than the MDRDIDMS equation, and had no marked bias. Accuracy of the two Lund equations was significantly higher (p(0.007) than that of the MDRDIDMS equation in Set V.

Correlation (adjusted R2 in percent), bias (median percent error) and accuracy (percent estimates within¡30 % of iohexol clearance) of various equation models to predict FG (mL/min per 1.73 m2) in the derivation (n=436) and validation sets (n=414).

Derivation set* Validation set*

Prediction equation mo-dels

Correlation Bias Accuracy Correlation Bias Accuracy

MDRDCC 87.3 11.1 73.9 89.8 9.4 72.9

MDRDIDMS 87.3 4.3 80.7 89.8 2.7 79.0

Mayo Clinic 86.5 21.7 62.2 91.9 17.4 66.9

Lund-1 (without body weight)

89.8 25.1 86.2 91.8 24.1 84.1

Lund-2 (with lean body mass)

90.3 24.6 87.4 92.0 23.2 84.3

MDRDCC5Conventional calibration four-variable Modification of Diet in Renal Disease MDRD) Study equation. MDRDIDMS5IDMS-traceable calibration four-variable MDRD Study equation.*Derivation and validation sets for the Lund equations.

A diferencia de MDRD la nueva ecuación no incluye etnia.

Por lo tanto su aplicación en otras poblaciones con diferente edad, BMI, geografía, ethnia ycomposicion de masa muscular es cuestionable hasta que no se valide. Las ecuaciones no han sido validadas en relevantes subgrupos: embarazadas, grave comorbilidad o en receptores detrasplante renal. La ecuacion LM infraestima el FG>90 mL/min 1.73 m2, podria in-fluenciar poco su exactitud en separar estadio 1–2 de estadio 3–5 de CKD.

28

Ma Y. Ch., et al46, 2006.

China

cross-sectional

study. funded by National “211 Pro-ject” Peking Univer-sity

Evidence Based Medicine Group

N=684 (36 outliers de 720) adultos con CKD de 9 institutos renales en hospitales universitarios de China, n=454 incluidos en el conjunto de da-tos de la muestra de colaboración, media edad=49,9 años, n(%)♂=352, ♀=332 (48.53).N= 230 pacientes incluidos en la muestra de expe-rimentación en la que validan. Inclusión: pa-cientes> 18 años con CKD. CKD se diagnosticó y clasificó según la guía de práctica clínica K/DOQI6. Excluidos: pacientes con IRC, edema, atrofia muscular, pleuritis o ascitis, malnutrición, amputación, insuficiencia cardiaca, o cetoacido-sis, cimetidina o trimetoprim, o cualquier tipo de ttº de trasplante.

- GS=99mTc-DTPA (plasma). La ecuaciónes original MDRDera modificada por dos meto-dos: primero, al añadir un fac-tor racial para Chinos en la ecuaciones original, y segun-do, al aplicar regresión lineal múltiple a la muestra de prueba y modificar el coefi-ciente que se asocia con cada variable en la original ecua-ciones MDRD y validar enton-ces en la muestra de prueba y comparar con la ecuaciones original MDRD.

Diagnostic Performance of the Equation First, the overall diagnostic performance was compared among equations 1 through 6. Linear regressions were made using eGFR against rGFR.

Original MDRD equation, calibrated to the Cleveland Clinic creatinine measurements (study equation 2)††

-7.8 (-21.5 a -1.8) ND 66.1

Original MDRD equation, calibrated to Cleveland Clinic creatinine measurements, with Chinese coefficient (study equation 4)††

-0.9 (-9.6 a 7.4) 77.8

Chinese equation (study equation 6)‡‡ -0.8 (-9.7 a 7.4) 79.6

††Derived by using the original MDRD equation (with the 186 coefficient). For use with an SCr traceable to the SRM, the 186 coefficient should be replaced with the 175 coefficient from the reexpressed MDRD equa-tion.‡‡ Derived by using the original MDRD equation (with the 186 coefficient). For use with an SCr traceable to the SRM, the SCr should be replaced by SCr x 0.95, which represents the calibration factor relating the SCr assay in the Cleveland Clinic laboratory to the standardized SCr assay.

two studies conducted in Asian populations showed that the MDRD based formula underes-timated glomerular filtration rate (GFR) in Chinese patients by 23% and overestimated GFRin Japanese patients by 12%

29

Rule A.D. et al35

EE.UU

Transversal

Financiado por servicio nacional investigación y mayo Clinic

N=320 tenian test de medición de FG por nefro-logo de N=501 consecutivos con un test aclara-miento tiomalato por evaluación CKD conocida o sospechada definida por clinica y no por punto de corte de FG, entre octubre 1999 y marzo de 2000, exclusión: n=51 evaluación potenciales donantes renales, n=97 por quimioterapia o pro-tocolo de monitorización de trasplante no renal,n=7 por < 17 años y n=26 po valores perdidos de creatinina sérica.

N=580 sanos con un test aclaramiento tiomalato por evaluación donación renal, historias en Clini-ca Mayo de 1996 a 2002, se excluyó (n=18) de n=599 por < 17 años y valores perdidos de crea-tinina sérica.

Sanos (n=580), edad media = 41±11 (18 a72),♀=334(58).CKD (n=320) edad media = 53 ±15 (17 a 87),♀=126(39

)

- GS= inyección subcuta-nea de tiomalato no ra-dioetiquetado. Ecuación aclaramiento UV/P por promedio de 2 muestras séricas y 1 de orina, por electroforesis, espresada por 1,73 m2/BSA.

- FG calculado por ecua-ción abreviada MDRD.

- ecuacion MDRD original, n=1628 CKD.

- ecuacion MDRD remode-lada,n=320 pacientes prin-cipalmente blancos.

- ecuacion MDRD remode-lada n=580 sanos princi-palmente blancos.

- ecuacion MDRD remode-lada con indicador varia-ble, (n=320 pacientes CKD y 580 sanos).

- Ecuación cuadratica, (n=320 CKD y 580 sanos).

Exactitud yprecision de la modificación abreviada de dieta en ecuación enfermedad renal en CKD y sanos

Variable CsiKD Subset CKD (paciente con FG ≥ 60mL/min/ por 1,73m

2

sanos

Tamaño muestra 320 49 580

FG medido ml/min/1,73 m2†

48 ± 25 (5-133) 80 ± 20 (34-124) 101 ± 17 (63-177)

FG calculado ml/min/1,73 m2 ‡

43 ± 18 (6-134) 72 ± 14 (60-134) 72 ± 11 (40-127)

Sesgo ± SE ml/min/1,73 m2

§ -5,5 ± 0,8 -8,1 ± 2,8 -29 ± 1

Porcentaje sesgo * ± SE -6,2 ± 1,6 -8,5 ± 3,7 -29 ± 1

P30%¶ 75 84 54

R2 logaritmico 0,786 0,152 0,186

† FG medido por aclaramiento iothomalato en media ± DE (rango) † FG calculado por ecuación abreviada MDRD en media ± DE (rango) § sesgo se refiere según (FG calculado-FG estimado) *Porcentaje de sesgo según individual([FG calculado-FG medidio]/FG medido) x 100% ¶ P30% era porcentaje de FG calculado dentro del 30% del FG medido

La MDRD infraestima el FG en 6,2% en pacientes con CKD y en 29% en los sanos.Los coeficientes recalculados para creatinina sérica y seco fueron similares a la ecuación original DMRD en las series de CKD pero no en las series de sanos. Al mismo nivel creatinina sérica, edad y sexo, el FG era un promedio 26% mayor en personas sanas que en pacientes con CKD (p<0,001).

Una ecuación cuadrática de FG se desarrolló para calcular el logaritmo del FG de las siguientes covariables: 1/creatina sérica, 1/ creatina sérica2, edad, y sexo.

La ecuación cuadrática del FG asume que personas con un valor normal de creatini-na sérica pueden ser repre-sentadas por una población en la cual 14% de los pacien-tes tienen CKD y 86% eran potenciales donantes rena-les.

También, carece de de re-presntación adecuada de mayores y etnia no-blanca

30

Hallan S. et al, 200450,

Norway.

Validation of the Modification of Diet in Suecia.

Retrospective

N=219, entre 1996 y 2003, en St Olav’s Hospital, 112♀, 103♂, Caucasianos todos excepto 1.

Validación de la ecuación de la Modificación de Dieta en Enfermedad Renal calculando FG con especial énfasis en calibración del test de creati-nina sérca.

Inclusión: 215 adultos, ≠ grados de CKD (n=107), donadores renales (n=63), y quimioterapia ne-frotoxica (n= 45).

Mean (SD) Median Range

Age (y) 56.3 (17.2) 58 16–88

Weight (kg) 71.0 (15.4) 69 29–111

Height (m) 1.699 (0.104) 1.70 1.02–2.02

- GS=Cr51-EDTA

- MDRD

- CG

- Cockcroft GFR

- Jelliffe and Jelliffe

- Salazar and Corcoran

- Mawer et al

- Bjornsson

- Gates

Bias, Precision, and Accuracy of the Serum Creatinine–Based FG Formulae Compared With Measured Plasma Cleaance of Cr-EDTA

Bland-Altman* Accuracy Within

Bias Precision 15% 30% 50%

MDRD18 2,275 58 37,7 62.3 81.4

Gates63 2,075 65 34.9 62.8 83.3

Jelliffe and Jelliffe45 2,112 58 24.7§ 54.9† 81.4

Mawer et al64 1,060 65 27.9‡ 56.7 74.9†

Cockcroft FG 1,327 85 25,6 § 51.6‡ 76.3

Bjornsson48 700 72 26.0§ 52.1‡ 68.8§

Salazar and Corcoran65 775 70 24.2§ 50.2§ 70.7§

CG17 630 95 26.5‡ 48.8§ 68.8§

Formulae are ordered according to decreasing accuracy score (sum of accuracies for the 3 different cutoff values). *Based on Bland-Altman difference plots: bias is measured as the absolute area between the regression line dscribing the estimated difference between the methods and the zero line of difference from 0 to 140. A large area means a large bias. Precision is measured as the width (mL/min/1.73 m2) between the 95% limits of agreement. A large width means a low precision.. †P <0.10 comparing accuracy of MDRD to other formulae. ‡P <0.05 comparing accuracy of MDRD to other formulae. §P<0.01 comparing accuracy of MDRD to other form

Vervoort G40

, et al ,2002.

validity of a new (MDRD) predic-tion equation.

cross-sectional study.

Paises Bajos. No financiación.

N=46 sanos y 46 Diabéticos tipo 1 no complica-dos con aumento de FGR. Edad (años) 28,2±6.1 (sanos), 27,3±6.7 (diabeticos 1). ♀/♂ sanos 23/23 ♀/♂diabeticos 25/21 pacientes diabéticos reclutados de clínica diabéticos, comienzo <40 años, ttº dentro de 1º año del diagº y duración 5 -12 años, todos normotensos, normoalbuminú-ricos y sin retinopatía. Sanos de la población lo-cal. No se permitió medicación excepto contra-ceptivos orales en ♀.

- GS = aclaramiento inuli-na.

- se determinaron niveles de cratinina en suero y orina según metodo Jaffe, , se comparó aclaramiento Creatinina, fórmula Cock-croft–Gault, y la ecuación MDRD equation

Resultados: en los sanos, la media del FG (±SD) era 107±11 en comparación a 122±18 ml/min por 1,73 m2 en pacientes diabeticos. Esta diferencia en el FG se reflejó por un valor inferior de creatinina sérica (76±8 vs 71±8 μmol/l) en los pacientes diabeticos.

En los controles sanos, las diferencias absolutas de la mediana (y los percentiles 50–75–90de las diferencias absolutas de los porcentajes) entre el FG predecido y el medido = 5.2 ml/min por 1,73 m2 (4.9–9.8–18.5%) para aclaramiento de creatinina, de 9.0 ml/min por 1.73 m2 (8.6–14.3–24.6%) para la formula Cockcroft–Gault, y de 10.7 ml/min por 1.73 m2 (10.9–16.3–25.5%) para la ecuación MDRD. En pacientes diabéticos, es-tas diferencias eran 8.3 ml/min por 1.73 m2 (7.6–9.3–13.0%) para aclaramiento de creatinina; 11.8 ml/min por 1.73 m2 (10.1–16.0–22.5%) para la formula Cockcroft–Gault, y 18.8 ml/min por 1.73 m2 (16.0–24.2–31.9%) para la ecuación MDRD.

Concluyen que la nueva ecua-ción MDRD al menos en Cauca-sianos es menos exacta que el aclaramiento de creatinina co-rregido o la fórmula Cockcroft–Gault y no tiene ventajas en personas con FG normal o au-mentado.

31

Bostom A. G.44 et al, 2002

Cohorte vali-dated for this particular sub-population.

Austria, Alema-nia.

Supported by the United States

Department of Agriculture

N=109 de cohorte previa de CKD descrita previamente 66 de N=227. Reclutamiento ex-aminados al menos una vez en 1997, en uno de varios departamentos de nefrología, para evaluación o tratamiento de enf. renales: glomerulonefritis, n= 64 (58.7%); riñón poli-quistico, n= 9 (8.3%); pielonefritis, n= 6 (5.5%); otros, n= 19 (17.4%); causa descono-cida, n=11 (10.1%). (Proteinuria, sedimento activo urinario o aliteraciones anatómica), con CKD y nivel de creatinina sérica en rango normal66. Caucasianos, edad (años)= 43±13 (18 a 64), ♂= 77% ± 70,6.

- GS = plasma iohexol clear-ance method

- Cockroft-Gault

- MDRD 1

- MDRD 2

- Jelliffe 1

- Jelliffe 2

- Mawer

- Bjornsson

- Gates

Los resultados de ocho ecua-ciones predictivas que usron niveles de creatinina sérica para predecir la función renalse compararon con iohexol GFR. El punto de corte para conc. Creatinina se definió a priori ≤1.5 mg/dl.

Bias, precision, and accuracy of renal function equations

Accuracy (% within Specified Range of Iohexol FG) Renal Function Equations

Precisiona Biasb

30% 50%

Cockroft-Gault 0.17 -26.5 59 88

MDRD 1 0.31 -46.0 24 71

MDRD 2 0.29 -41.7 28 82

Jelliffe 1 0.28 -43.3 30 77

Jelliffe 2 0.26 -39.8 36 82

Mawer 0.04 -15.2 53 80

Bjornsson 0.17 -23.9 62 89

Gates 0.24 -38.6 35 86

aAs assessed with the R2 statistic. bAs assessed with the mean prediction error. ml/min per 1.73 m2.

The most accurate results were obtained with the Cockroft-Gault and Bjornsson equations.

The most precise formulae were the Modification of Diet in Renal Disease Study equations, although they were highly biased. Even the most accurate results exhibited levels of error that made them suboptimal for clinical treatment of these patients.

These results suggest that measurement of GFR with endogenous or exogenous filtration markers might be the most prudent strategy for the assessment of renal function in the CKD population with normal serum creatinine levels

Según los autores no es infre-cuente para estos pacientes te-ner niveles de creatinina sérica normales a causa de la limitada sensibilidad de esta mediciión en detectar disminución del FG.Entonces se hace la evaluación clinica basasdose en la funcion renal de una formula que de-pende demasiado de niveles de la creatinina sérica para la ca-pacidad predictiva y no se han validado para esta subpoblación que se quiere evaluar.

32

Dharnidharka, V.R.52

metanalisis


USA.


Hasta 31 diciembre de 2001, identificaron 46 es-tudios que compararon la eficacia de Cys C con un metodo estándar de FG. 33 estudios compa-raron el coeficiente de correlación con el de creatinina sérica. Identificaron 16 articulos que compararon curvas ROC para la Cys C con un método estándar.

Hubo 54 conjuntos de datos que incorporaron4.492 de individuos incluidos. Primero se com-pararon 36 conjuntos de datos para coeficientes de correlación Cys C con 29 para creatinina séri-ca.

Además identificaron 14 estudios con 1.643 muestras de individuos que publicaron curvasROC y plots de area bajo la curva.

- GS: clearance of inulin or the tracers 51Cr-EDTA, 99Tm-DTPA, iothalamate, or io-hexol.

- A bibliographic search was performed for all published articles pertaining to the use of serum or plasma Cys C as marker of renal function or FG.

The overall correlation coefficient for the reciprocal of serum Cys C (r= 0.816; 95% confidence interval [CI], 0.804 to 0.826) was superior to that of the reciprocal of serum Cr (r= 0.742; 95% CI, 0.726 to 0.758; P < 0.001).

Similarly, receiver operating characteristic (ROC)-plot area under the curve (AUC) values for 1/Cys C had greater identity with the reference test for FG (mean ROC-plot AUC for Cys C, 0.926; 95% CI, 0.892 to 0.960) than ROC-plot AUC values for 1/Cr (mean ROC-plot AUC for serum Cr, 0.837; 95% CI, 0.796 to 0.878; P < 0.001). Immunonephelometric methods of Cys C assay produced significantly greater correlations than other assay methods (r= 0.846 versus r= 0.784; P <0.001).

Comparison of Correlation Coefficients and ROC-Plot AUC Values for Reciprocals of Cys C and Cre to GFR Reference Standard

Parameter Test No. k* Mean (95% CI)

Cys C 3.703 36 0,816 (0,804-0,826)† Correlation coefficient r Cr 3.701 29 0,742 (0,726-0,758)

Cys C 997 11 0,926 (0,892-0,960) ROC-plot AUC

Cr 997 11 0,837 (0,796-0,878)†

*Number of data sets. †P < 0.001 in comparison to Cr.

Choe J-Y10

2010


Corea

Cross-sectional study.

No cita finacia-ción

N=68 ♂ pacientes con gota, coreanos con insufi-ciencia renal, no hospitalizados Dptº de Reuma-tología. Inclusión: cumpliendo criterios prelimi-nares de gota primaria de ACR, consentimiento informado. Edad media (años)=54.6±11.5 y du-ración 6.4±5,6 años. Exclusion: dialisis, enfer-medad renal crónica en estadio IV or V según la guía de práctica clínica de National Kidney Foundation de EE.UU según la Kidney DiseaseOutcomes Quality Initiative (K/DOQI)6, y los pa-cientes con nefropatía diabética o nefropatía hipertensiva. Basados en guía K/DOQI se asigna-ron a los grupos: normal FG (≥90 mL/min/1.73 m2 y albuminuria persistente, estadio 1 de CKD;FG algo disminuido (60-89 mL/min/1.73 m2 y al-buminuria persistente, estadio 2 CKD, y dismi-nución moderada de FG (30-59 mL/min/1.73 m2, estadio 3 de CKD.

- GS: concentración aclara-miento creatinina en orina 24-hr (Ccr).

- cistatina C sérica

El FG calculado se corrigió por area de superficie corporal de 1.73 m2 según el metodo de DuBois

N=28 patients were in the stage 1 of CKD, n= 22 patients in stage 2 of CKD, and n=18 patients in stage 3 of CKD.

AUC for serum cystatin C had greater areas compared with that of serum creatinine (AUC 0.804, P<0.001 vs. AUC 0.745, P=0.001).

This findings demonstrated serum cystatin C in gout patients has more diagnostic accuracy compared with serum creatinine.

Las limitaciones del GS se ex-ponen es estudios previos.

Los datos exponen una debil asociación positiva entre VSG yserum cystatina C sérica lo cual les sugiere que puede influen-ciarse por los cambios inflama-torios, lo cual está acorde con los rsultados de estudios pre-vios.

33

Almond A. et al51, 2008

estudio prospec-tivo

Inglaterra.

No cita financia-ción.

n= 97 CKD y creatinina sérica >200 μmol/l (2,26 mg / dl), de 115 consecutivos de predia-lisis estable, por omisión de todos los datos en 18. n=71 Caucasianos ♂, media edad = 64 años (rango 19 a 87), n=26 Caucasianos ♀, media edad=60 años (rango 34 a 84), Unidad Renal de Hospital.

Calculan VPP, VPN y curvas ROC utilizando una combinación de urea y aclaramiento de creatinine de <15 ml/min para indicar la pro-bable existencia de estadio final de CKD (CKD estadio 5).

- GS: media aritmetica combinada de urea y de concentración aclaramien-tos creatinina de 24 h <15 ml/min, corregida por su-perfice corporal

- ecuación de 4 variables MDRD con 175 como cons-tante

- ecuación Cockcroft y Gault con y sin ajustar por peso ideal según IMC de 22.5.

- aclaramiento de urea semanal corregida por agua total corporal (Kt/V)

Relation between different tests of residual renal function

Measure VP VN FP FN Sens. Esp. VPN VPP ROC

First measurement (n = 97)

Aclaramiento combinado <15 ml/min 57 40 0 0

4-Variable MDRD <15 ml/min 42 32 8 12 79 80 73 85 0.89

Cockcroft Gault <15 ml/min 23 40 0 34 40 100 54 100 0.88 aIdeal Cockcroft <15 ml/mina 34 36 4 23 60 90 61 89 0.86 bUrea clearance (Kt/V) <2b 28 38 2 29 49 95 57 93 0.87

Highest measurement (n = 97)

Combined clearance <15 ml/min 75 22 0 0

4-Variable MDRD <15 ml/min 67 14 8 8 89 64 64 89 0.93

Cockcroft Gault <15 ml/min 42 22 0 33 56 100 40 100 0.89 aIdeal Cockcroft <15 ml/min 57 17 5 18 76 77 49 92 0.89 bUrea clearance (Kt/V) <2 51 20 2 24 68 91 45 96 0.91

All measurements (n = 388)

Combined clearance <15 ml/min 261 127 0 0 84 82 71 90 0.91

4-Variable MDRD <15 ml/min 219 104 23 42 84 82 71 90 0.91 Cockcroft Gault <15 ml/min 100 124 3 161 38 98 44 97 0.84 aIdeal Cockcroft <15 ml/min 171 113 14 90 66 89 56 92 0.86 bUrea clearance (Kt/V) <2 144 120 7 117 55 94 51 95 0.90 aideal Cockcroft <15 ml/min = estimated creatinine clearance adjusted for ideal body weight <15 ml/min; burea clearance (Kt/V) <2 = urea clearance corrected for estimated total body water <2 burea clearance (Kt/V) <2 = urea clearance corrected for estimated total body water <2;

The 4-variable MDRD for-mula l nevertheless

over estimate residual renal function when this is signifi-cantly impaired in up to 36% cases.

Hojs R, et al 562008

Estudio compara-tivo de exactitud diagnostica (sí se encuentra en lis-ta de estudios a revisar)

Eslovenia. No cita financiación.

N=592 con CKD referidos para Cr-EDTA51

por nefrólogos, diabetologos, cardiólogos o in-ternista por sospecha de disfunción renal es-tablecida. Edad media 57,8 años (rango 18 a 90) 251 ♀, 341 ♂, El objetivo era comparar ecuaciones basadas en creatinina sérica:

- GS: Cr-EDTA51

en ml/min/1,73 m2 en esta-dios de CKD según punto de corte estándar 60 l/min/1,73 m2 definido por la NKF.

- Formula CG para Acl.Cr.

-Formula MDRD para Acl.Cr. Ecuación (describe método Jaffé)

- cystatina C (metodo in-munofelefolometrico)

Exactitud diagnostica (ROC, sensibilidad, especificidad) y comparación de curvas ROC en valores de corte para FG de 60 ml/min/1,73 m2 de aclaramiento de formuls C y G, formula MDRD, y formula cistatina C..Gold standard=CrEDTA51

Ecuación AUC Sens Esp P valor P valor

Formula C y G

0,948 89,6 88,2

Formula MDRD

0,977 92,7 93,2 0,002

Formula cystatina C

0,980 96,4 92,2 0,003 0,663

Los resultados indican que la ecuación cistatina C sérica es un indicador fiable de FG con alta exactitud dia-gnóstica y capacidad para predecir pacientes con CKD y FG inferior a 60/mL/min/1,73m2

Estudio similar al anterior.

34

Hojs R20 2008

Estudio comparativo (sí se encuentra en lista de estudios a revisar)

Eslovenia.

No cita financiación

N=252 con CKD y FG <90 mL/min/1.73m2 que habían hecho 51CrEDTA clearance

♀ 118 (46.8%) y ♂134 (53.2%). Edad media 59,8 años rango 14-85 años.

Consentimiento informado.

GS= aclaramiento de 51CrEDTA, se evaluó creatini-na sérica y cystatin C sérica. Creatinina sérica se midió método cinético según Jaffe, y cystatin C sérica por metodo mejorado de particula immu-noneflometrico. El aclara-miento de 51CrEDTA se calcu-ló por el peso y altura y mL/min/1.73m2 (formula Cockcroft y Gault). Aclara-miento creatinina según for-mula C&G= [140-edad en años] peso (kg)/ [0.815 serum creatinine (µmol/L)] y se es-tandarizó por 1,73 m2 Para ♀se usó el factor de corrección 0,85.

Exactitud diagnostica según área bajo la curva se muestra en la tabla según puntos de corte para FG de 80, 70, 60, 50, 40, y 30 mL/min/1.73 m2 ROC curves comparisons for serum cystatin C, serum creatinine, and calculated creatinine clearance from Cockcroft-Gault formula

FG cut-off level Parameter AUC p

Cystatin C 0.924

Creatinine 0.900 0.352

80 mL/min/1.73 m2

Creatinine clearance (C&G) 0.889 0.468 Cystatin C 0.943

Creatinine 0.906 0.032*

70 mL/min/1.73 m2

Creatinine clearance (C&G) 0.901 0.173

Cystatin C 0.970


60 mL/min/1.73 m2

Creatinine clearance (C&G) 0.918 0.028*

Cystatin C 0.977


50 mL/min/1.73 m2


Cystatin C 0.983


40 mL/min/1.73 m2


Cystatin C 0.954

Creatinine 0.953 0.927

30 mL/min/1.73 m2

Creatinine clearance (C&G) 0.936 0.211

Estudio muy similar a los dos anteriores.

No hay criterios inclusión ni ex-clusión

Hojs R. et al55, 2006 no se en-cuentra en lista de estudios a re-visar.

Exactitud diag-nostica (accura-cy).

Eslovenia

Sin citar financia-ción

N=164 con CKD estdios 2–3 (FG 30–89 ml/min/1.73m2), realizaron 51CrEDTA , por sospecha o establecida disfunción renal.

♀=78 (47.6%) y ♂ =86 (52.4%), edad media

(años)=57,5 rango (14 a 86), media altu-ra=168 cm (rango de 142 a 187 cm), media peso (kg)=77,5 (rango de 46 a 142). Exclui-dos: CKD estadio 1 (normal o FG conservado y alteraciones structurales/funcionales) y es-tadios 4–5 (GFR <30 ml/min/1.73 m2).

- “Gold stan-dard”=CrEDTA51

- serum creatinine

- serum cystatin C.

- Creatinine clearance se-gún las ecuaciones Cock-croft–Gault (C&G) y (MDRD) .

Exactitud diagnostica (ROC. Sens. Esp.) en valores de punto de corte para FGR 60 mL/min/1,73 m2de cis-tatina C sérica, creatinina sérica, aclaramiento creatinina de formulas C&G y MDRD. “Gold stan-dard”=CrEDTA

51

ROC (media±ES) Sen (%) Esp(%) p-valor

Todos los pacientes

Cystatin C 0.916±0.022 94.6 76.7

creatinina 0.850±0.030 70.0 91.9 0,029

formula C&G 0.753±0.039 67.8 77.0 0,001

formula MDRD. 0.902±0.026 84.4 86.5 0,574

♂

Cystatin C 0.902±0.034 77.8 97.6

creatinina 0.945±0.025 91.1 90.2 0.243

formula C&G 0.791±0.05 66.7 87.8 0.03

formula MDRD. 0.941±0.027 86.7 95.1 0.289

♀

Cystatin C 0.915±0.032 75.6 97.0

creatinina 0.839±0.044 68.9 84.8 0.04

formula C&G 0.720±0.06 77.8 57.6 0.001

Las curva (ROC) para punto de corte de FG= 60ml/min/ 1.73m2 mostró exactitud diag-nostica significativamente ma-yor a cystatin C que creatinina sérica y aclaramiento de creati-nina de la formula C&G (P<0.0001). En ♀ cystatin C tuvo significativamente mayor exac-titud diagnostica que creatinina serica y aclaramiento creatininade la formula C&G.

El estudio de Froissart et al32

mostró que C&G y MDRD care-cían de precision sobre todo en FG ≥60ml / min / 1.73m2.

35

Rigalleau V. et al57, 2007

Francia

N=200 pacientes adultos diabeticos, clinica, servicio de nutrición diabetológica, Hospital,

enero 2001 a enero 2005. ♂ (n=118), n=139

diabetes tipo 2; n=61 diabetes tipo 1), edad (años) 63±13 (19–83), con un IMC= 27.5±4.7 (15.6–48.9); n=50 obesos.

Inclusión: insuficiencia renal o al menos da-ño renal definido por FG isotopico <90 ml/min/1.73m2 y microalbuminuria >30 mg/24 h, y se incluyó algún diabetico sin da-ño renal en un estudio del valor de cystatin C. Exclusión: proteinuria nefrótica (>3 g/24 h), edema clínico. No ttº por dialisis ni cimetidi-na o cotrimoxazol.

- GS:51Cr-EDTA

- calculo de creatinina en el día antes de la medición isotópica [SCr mg/dl)]

para calcular:

- formula Cockcroft y Gault (CG), ecuación abreviada de Modificación de Diet in Renal Disease stu-dy(MDRD). Mayo Clinic Quadratic (MCQ)35

Diagnostic accuracy and quality of stratification The ROC curves for the diagnosis of moderate (FG<60) and severe (FG<30) CKD are depicted. In both cases, the AUC of the MDRD and the MCQ were similar (0.92 for moderate and 0.95 for severe CKD), and significantly better than the CG (0.86 for moderate and 0.89 for severe CKD). Mean±SD estimated FG by the three equations, compared with the isotopic FG

CG MDRD MCQ

Estimated FG (ml/min/1.73m2) 61.2±35.6 51.2±24.4 60.5±31.4

P vs isotopic FG (paired t-test) 0.007 0.0001 0.001

Correlation with isotopic FG R=0,75 R=0.82* R=0.84*

Absolute difference with isotopic FG: mean±SD 44.2±53.8% 29,3±36.6% **, *** 32.5±44.6% **

(5th-95th centiles) (1–157%) (1–73%) (1–88%)

Isotopic FG: 56.5±34.9 ml/min/1.73m2. *P<0.05, **P<0.001 vs CG, ***P<0.05 vs MCQ.

The CG and MCQ overestimated mean GFR, whereas the MDRD underestimated it. Correlation coefficients and areas under the ROC curves were better for theMDRDand theMCQ as compared with the CG, which was biased by body weight (30% overestimation in obese diabetic subjects) In contrast with the MDRD, the MCQ did not underestimate normal GFR, and its performance for stratification was uniformly good over a wide GFR range.

escasa performance de ecuación CG sobrestima FG, en especial en el rango bajo, y estaba menos correlacio-nada con los valores medi-dos, con inferior precisión y exactitud iagnóstica que las otras dos ecuaciones.

Froissart et al 200532

Retrospective-France.


N=2095 Europeos adultos (n=1933 CKD y n=162 sanos potenciales donadores renales), n=863 ♀ y n=1232 ♂, mediana de edad=53,2 años; mediana FG medido, 59,8 ml/min por 1.73 m2). Departamento de Fisiología entre enero 1990 y abril 2004 medición FG revisa-da retrospectivamente. Excluidos: trasplante renal y < 18 años. y 83 etnia negra.

- GS: aclaramiento renal de-51Cr-EDTA (excepto 219 (10,5%) que se obtuvo por metodo descrito por Broch-ner-Mortensen).

era comparado con FG calcu-lado según las dos ecuaciones para predecir FG desde crea-tinina

- Cockcroft and Gault:

CGGFR= {[140-edad(años)] x peso(kg)/7,2 x PCr(mg/dl ] x

0,85 si ♀

-MDRD CG =

MDRDGFR x186.3

PCr(mg/dl)-1,154x

x edad(años)-0,203(1.212 si negro) x 0.742

si♀),

Bias and precision of the MDRD and CG formulas

Measured FG (ml/min per 1.73 m2)

N MDRD Formula (ml/min per 1.73 m2)

CG Formula (ml/min per 1.73 m2)

MDRD Formu-la

(ml/min per 1.73 m2)

Bias Precision

≥90 482 -6.2 (-5.3) 18.8 (17.3) -0.3 (0.2) 22.7 (21.2)

60–89 576 -0.8 (-1.1) 15.1 (20.4) 0.9 (0.9) 15.9 (21.4)

30–59 597 0.6 (1.6) 9.5 (22.6) 2.6 (6.7) 10.9 (25.8)

15–29 312 2.3 (11.3) 7.2 (35.0) 4.9 (24.0) 8.0 (38.7)

<15 128 2.4 (26.8) 5.1 (54.7) 5.2 (54.2) 5.3 (58.7)

Results obtained with these formulas were compared with FG values obtained by measuring the renal clear-ance of 51Cr EDTA. The study population was divided into five categories according to the FG levels used to define the five stages of CKD in the K/DOQI CKD classification. Bias is defined as the mean difference between estimated and measured GFR. Precision is 1 SD of bias. MDRD, Modification of Diet in Renal Disease; CG, Cockcroft-Gault; CKD, chronic kidney disease; K/DOQI, Kidney Disease Outcomes Quality Initiative

Performances of the MDRD and CG formulas according to CKD classes in CKD patientsa

MDRD Formula (ml/min per 1.73 m2)

CG Formula (ml/min per 1.73 m2)

Measured GFR (ml/min per 1.73 m2)

N

Bias Preci-sion

Sensiti-vity

Specifi-city

Bias Preci-sion

Sensiti-vity

Specifi-city

When the entire study popu-lation was considered, the CG and MDRD equations showed very limited bias.

They overestimated meas-ured GFR by 1.94 ml/min per 1.73 m2 and underestimated it by 0.99 ml/min per 1.73 m2, respectively. analysis of subgroups defined by age, gender, body mass index, and GFR level showed that the biases of the two formu-las could be much larger in selected populations.

The CGformula was less pre-cise than the MDRDone in most cases.

36

donde PCr es conc. Creatinina plasma

>90 370 -6.3 19.8 65.7 94.9 -1.4 24.0 69.2 93.5

60–89 526 -1.0 15.5 62.7 86.1 0.2 15.9 59.7 85.9

30–59 597 0.6 9.5 78.1 86.8 2.6 10.9 77.9 84.5

15–29 312 2.3 7.2 78.9 93.9 4.9 8.0 67.6 92.8

_15 128 2.4 5.1 64.8 99.3 5.2 5.3 43.0 99.5

aCKD patients were divided into five categories, according to the GFR levels used to define the five stages of CKD in the K/DOQI CKD classification (5). Results obtained with these formulas were compared with GFR values ob-tained by measuring the renal clearance of 51Cr EDTA. Sensitivity and specificity of each formula for assigning pa-tients to the K/DOQI categories of CKD as defined by GFR were also analyzed. Bias is defined as the mean differ-ence between estimated and measured GFR. Precision is 1 SD of bias. Sensitivity is the percentage of well-classified patients within each CKD class. Specificity is the percentage of patients who do not belong to the CKD class of interest and are not classified in this category by the formula.

Harmoinen A.P. et al

59, 2003

Retrospectivo

Finlandia


N=112 pacientes (55 ♂ y 57 ♀). Media edad= 57 añoss (rango 17 a 89 años). Indice masa corporal=15,2–42,4 kg/m2, y se requirió acla-ramiento 51Cr-EDTA. Diagnostico mas común era: nefropatía diabetica (n=27), artritis reu-matoide y enf. relacionadas (n=20),y glome-rulonefritis cronica (n=20)

- GS = aclaramiento 51Cr-EDTA plasma

- cystatin C plasma (1/cystatin C)

- creatinina plasma (1/creatinina)

- GFRCG (formula Cockcroft–

Nonparametric ROC plots for the diagnostic accuracy of cystatin C (CysC), creatinine (Cre), FGCG, and GFRMDRD in distinguishing between normal and reduced GFR [51Cr-EDTA clearance < 80 mL x min

-1 x (1.73

m2)-1]. All participants (n=112). CysC area = 0.9728 (SE, 0.0173); Cre area = 0.9316 (SE, 0.0246); GFRCG area = 0.9908 (SE, 0.0071); GFRMDRD area = 0.9786 (SE, 0.0105). All P values are listed in the online Data Supple-ment.

Individuals with 51Cr-EDTA clearance > 40 mL / min-1

x(1.73 m2)-1

(n=34). CysC area = 0.8812 (SE, 0.0647); Cre area = 0.7063 (SE, 0.0943); GFRCG area = 0.9604 (SE, 0.0296); GFRMDRD area = 0.9083 (SE, 0.0552). All P val-ues are listed in the online Data Supplement.

Siguiendo guía de National Kid-ney

Foundation6 que recomendó que FG se calcule predicción te-niendo en cuenta conc. de creatinina sérica y alguna de las siguientes variables: ead, gene-ro, raza, y tamaño corporal

Mussap M et al12, 2002

italia

Incluido en el metanálisis de Ross JF53

Cohorte.


N=52 diabetes tipo 2, hospital, diagnostico > 40 años, ttº dieta sola o conhipoglucemiante oral y/o insulina, no insulina en dos primeros años del diagº, en hipertensos IECA o blo-queantes Ca

++, diuréticos si necesitan, se des-

carta en hiperlbuminuria (≥20μg/min) enf. renal no diabéticas por eco, bacteriuria, mi-croscopia y biopsia renal. Dos grupos:n=28 con reducido FG ≤ 80 mL/min/1.73 m2; n=24 normal FG (>80 mL/min/1.73 m2), raza blan-ca con excreción anormal de albúmina, 33 ♂, 19 ♀, mediana edad=59 conrango edad 43 a 73 años

- GS:referencia: 51Cr-EDTA

- Función renal evaluada por medición de excreción de albumina (AER), creati-nina sérica, cystatin C séri-ca. También la formula (Cockcroft and Gault calcu-la FG)

Análisis ROC para Cystatina C y creatinina en diabetes mellitus 2

marcador bioquimico Punto de corte

Sens. Espec. VPP VPN Eficacia diagnos-tica

Creatinine lmol/L 15 VP 3 FP

9 FN 25 VN

87.5 62 89 83 73 77

Cockcroft and Gault (FG mL/min)

75 82 87 88 81 85a

Cystatin C mg/L

30 1

4 17

93 97 81 88 94 90a

Creatinine lmol/L 133 100 29 54 100 61

Cockcroft and Gault FG mL/min 129 100 12 57 100 60

Cystatin C mg/L 1.05 100 61 69 100 79

Creatinine lmol/L 71 12 100 100 57 60

Cockcroft and Gault FG mL/min 58 36 100 100 57 65

Cystatin C mg/L 0.78 67 100 100 78 85

Concluyen que la cistatina C sérica puede considerarse un indicador sérico más exacto que la creatinina séri-ca o la fórmula Cockcroft-Gault al estimar el FG en di-abetes tipo 2 con FG reduci-do

37

Campens D, et al54, 1997

Revisión sistemá-tica,

Belgica

Búsqueda en Medline, Ealth y Aidsline de 1966 a 1992 y adicionales por MESH, n=150 artículos.

Inclusión: el estudio tuvo al menos diez me-diciones por test comparar al menos un test de función renal con gold standar, alguna de las medidas de sensibilidad y especificidad, VPP y VPN, o coeficiente de correlación, po-blación bien definida, exclusión de recien na-cidos, o que permitieran calcular uno o más de estos parametros, solo publicados depués de 1972. n = 26 seleccionados

- gold standard: aclara-miento inulina, aclara-miento inulina 3-192 ml/m, 51 Cr-EDTA, aclara-miento I25-Iotamalato, aclaramiento I25-Iotamalato 3-157 ml/min

- Creatinina sérica, urea sérica, aclaamiento de rea-tinina 24 h., formula Cock-croft-Gault, aclaramiento de urea, y (aclaramiento urea+aclaramiento creati-nina/2)

Pool de Coeficiente correlación de cada test al gold standard

Nº estudios Nº pacientes Coeficiente correlación IC 95%

Aclaramiento creatina medido

17 1541 0,82 0,74-0,92

7 1036 0,84 0,76-0,91 Aclaramiento creatina formula Cock-croft-Gault

Creatinina plasma 3 278 0,71 0,59-0,83

Aclaramiento urea medido

2 46 0,81 0,50-1,0

Aclaramiento urea + aclaramiento creatinina/2

2 46 0,87 0,56-1,0

Valor diagnostico de cada test al gold standard

parametro

Sensibilidad especificidad VPP VPN

Aclaramiento creatinina medido

pool 0,66 0,74 0,75 0,70

IC 95% 0,56-0,75 0,61-0,84 0,36-0,96 0,41-0,91

Creatinina

Pool 0,67 0,87 0,88 0,64

IC 95% 0,48-0,81 0,75-0,95 0,74-0,96 0,42-0,82

Realizaron un pool de propor-ciones (sensibilidad, especific-dad, Valores Predictivos) para un modelo de efectos aleato-rios, utilizando Fastpro 1.7. ademas presentan una curva SROC según resultados de 4 es-tudios. Para el pool de coefi-cientes de correlación se calcu-ló un estadistico Z, de los que se promedió y calculó ES ponde-rando por nº de pacientes

38

d) Estudios excluidos.

A continuación en la siguiente tabla se muestran los estudios excluidos y los motivos de la exclusión.

Tabla 6. Estudios excluidos y motivos de exclusión.

Estudio Razones de exclusión

Ajayi A. A.67, 1991 No localizado

Alvarez-Gregori JA et al68, 2011

Pedido a ICOMEM y no recibido, no localizado

Ando M69. et al, 2011 Development of categorical scoring models for predicting incident CKD in the derivation data set

Botev R. et al70,2009 estimate the GFR measured by Cin in a large cohort of adults with a broad spectrum of GFR and diverse demographic characteristics and renal pathology No ERC. No es estudio sobre validación de test diagnostico

G. Fernández-Fresnedo et al7, 2003

Estudio de cribado de la función renal con la formula pe-so/creatinina

N. Fontsere71 et al, 2006 Utilidad de ecuaciones predictivas con respecto al estado nu-tricional y la edad

Guy M et al72, 2009 Estudio sobre un test diagnostico

Horio M et al73, 2010 Compara coeficiente japonés de la ecuación CKD-EPI modifi-cada y las ecuaciones MDRD

Kang Y S et al74 , 2005 Valida en población general sana

Schück O. et al75, 2005 No es estudio sobre validación de test diagnostico

Segarra A et al76 Estudio en hospitalizados unstable renal function (≥25% increase or decrease in creatinine since admission). sin IRC de validación de la Chronic Kidney Disease Epidemiol-ogy Collaboration (CKD-EPI) equation and four cystatin C (CysC

Silveiro S.P. et al77, 2011 No es estudio sobre validación de test diagnostico

Sterner et al78, 2009 Utiliza una muestra de pacientes no adultos. Selecciona pa-cientes con GFR variando de normal a función renal escasa.

Stevens LA et al79, 2007 Studio descriptivo de la performance de MDRDStudy equation, con analisis por subgrupos

Varricatt V.P. et al77, 2009 Estudia la puntuación del test Liano como factor pronostico de insuficiencia renal aguda

39

Tabla 7. Tabla de resultados.

Instrumento GS Validez Fiabilidad

Precisión Sensibilidad al cambio

Viabilidad Aplicabilidad

Α Cronbach Intraobs Interobs S E VPP VPN LHR+ LHR- AUC

J. F. Roos53

, Cystatin C

Inulin

10.11 (4.12–24.81

0.23 (0.16-0.34)

Dharnidharka, V.R.

52

1/Cys C

0.926; 95% CI, 0.892 to 0.960

serum Cr,

clearance of inulin or the tracers 51Cr-EDTA, 99Tm-DTPA, iotha-lamate, or io-hexol.

0.837; 95% CI, 0.796 to 0.878

Choe J-Y10

cystatin C

(AUC 0.804, P<0.001

Serum creatinine

Ccr

AUC 0.745, P=0.001).

Pozuelos G29

Cockroft-Gault

71,7 26,9 40,2 58,1 1,0 1,1

MDRD

microalbumi-nuria,

65,8 13,3 27,8 45,5 0,8 2,6

Sato H9

serum cysC GS= aclara-miento crea-tinina revisa-do 24-h (r24-hCCr),

92,3 100 100 78,6 serum cysC gave a greater area under the curve (AUC_0.958) than the sCr-eFG (0.939_0.942

40

Hojs R55

Cystatin C creatinina formula C&G formula MDRD.

“Gold stan-dard”=CrEDTA

51

94.6

70.0

67.8

84.4

76.7

91.9

77.0

86.5

0.916±0.022

0.850±0.030

0.753±0.039

0.902±0.026

Abreviaturas: GS=gold standard; Intraobs=intraobservador; Interobs= Interobservadores; S=sensibilidad; E=especificidad; VPP=valor predictivo positivo; VPN=valor predictivo negativo; LHR+=razón de verosimilitud positiva; LHR-= razón de verosimilitud negativa; AUC=área debajo la curva.

41

Conclusiones:

SUGGESTIONS FOR CLINICAL CARE28

(Suggestions are based on Level III and IV sources)

◦ Los marcadores de filtracion exogenos utilizados habitualmente (iothalamate, DTPA, ED-TA, iohexol) proveen unas medidas aceptables del grado de la filtración glomerular (FG), aunque tienden a sobrestimar el aclaramiento de inulina en varios mL/min (3,5-8,0 mL/min). (nivel III de evidencia).

◦ Las medidas del aclaramiento de creatinina se han mostrado generalmente que indican menos fiabilidad del cálculo de FG que las ecuaciones que predicen el FG. (nivel III de evidencia, multiple large cohort studies in community and institutional settings, surro-gate outcomes, strong effect).

◦ La saobreestimación del FG por el aclaramiento de creatinina por un variable número por la administración de cimetidina oral o por dar como promedio con el aclaramiento de urea (nivel III de evidencia).

Debido a las limitaciones del cálculo del FG mediante el aclaramiento de las sustancias ante-riormente mencionadas, se han desarrollado una serie de ecuaciones que tratan de estimar el FG en la mayoría de los casos a partir de la creatinina sérica y determinadas variables antro-pométricas y demográficas. Las ecuaciones de estimación del FG son más exactas que la valo-ración del mismo a partir de la medida exclusiva de creatinina (nivel de recomendación A). Las fórmulas más utilizadas son Cockcroft-Gault y MDRD (Modification of Diet in Renal Disease) en adultos, y Schwartz y Counahan- Barratt en población pediátrica.

A New Equation to Estimate Glomerular Filtration Rate.Andrew S. Levey41

NIVEL DE EVIDENCIA: II.

GRADO DE RECOMENDACIÓN: B.

Recomendaciones sobre la utilización de ecuaciones para la estimación del filtrado glomeru-lar en adultos

Documento de consenso

Sociedad Española de Bioquímica Clínica y Patología Molecular (SEQC) y Sociedad Española de Nefrología (SEN). Comité Científico24.

Grupo de Trabajo sobre Función Renal (SEQC) y Grupo de Acción Estratégica (SEN)

RECOMENDACIONES

La concentración de creatinina sérica no debe ser utilizada como única magnitud biológica pa-ra evaluar la función renal (fuerza de recomendación A).

42

El filtrado glomerular debe ser estimado a partir de ecuaciones que tengan en cuenta la con-centración sérica de creatinina y algunas de las siguientes variables: edad, sexo, etnia, peso y talla. Estas ecuaciones son más exactas que la determinación exclusiva de creatinina en la eva-luación de la función renal (fuerza de recomendación A).

De acuerdo con la mayoría de sociedades científicas recomendamos la utilización de la ecua-ción de MDRD-4 o MDRD-IDMS en función de si el método para la medida de creatinina pre-senta o no trazabilidad respecto al método de referencia de espectrometría de masas por dilu-ción isotópica.

En los informes del laboratorio clínico la determinación de creatinina sérica debe acompañarse de una estimación del filtrado glomerular obtenido a partir de ecuaciones de estimación (fuer-za de recomendación C).

Estas ecuaciones tratan de obtener una estimación del FG a partir de la concentración de crea-tinina sérica, y de algunas variables demográficas y antropométricas (edad, sexo, peso, talla y etnia), obviando la necesidad de recoger orina de 24 horas. Las ecuaciones de estimación del FG son más exactas y precisas que la valoración del mismo a partir de la medida exclusiva de creatinina. (nivel de evidencia R, C).

Anexo 1. Niveles de evidencia y fuerza de las recomendaciones.

Los niveles de evidencia científica y fuerza de las recomendaciones utilizadas en este docu-mento y que se presentan a continuación son los que se presentan en el documento de Con-sendo de la Sociedad Española de Bioquímica Clínica y Patología Molecular (SEQC) y Sociedad Española de Nefrología (SEN), y que son los utilizados por la NKF80, 81.

Niveles de evidencia

S Análisis de datos de pacientes individuales provenientes de un único estudio amplio, o de un estudio de gran calidad metodológica

(p. ej., NHANES III)

C Recopilación de artículos originales (tablas de evidencia)

R Revisión de revisiones y artículos seleccionados

O Opinión

Fuerza de las recomendaciones

A Existe una fuerte evidencia científica para recomendar dicha práctica en la población diana; existe fuerte evidencia científica de que dicha práctica produce una mejora en los resultados en salud

B Se recomienda que los clínicos sigan esta guía en la población diana; existe una evidencia científica moderada de que dicha práctica produce una mejora de los resultados en salud

C Se recomienda a los clínicos que consideren seguir la guía en la población diana; esta reco-mendación se basa en una débil evidencia científica o en la opinión de los miembros del K/DOQI Work Group y revisores en que dicha práctica puede producir una mejora de los resultados en

43

salud

La creatinina séríca sola no es un indicador exacto del nivel del FGR (R

Las ecuaciones estimando el FGR basado en la creatinina sérica son más exactas y precisas

que las estimaciones del FGR a partir de la medición aislada de la creatinina serica (R: revi-

sión de artículos originales seleccionados y revisiones, C: compilación de artículos origina-

les).)

44

Tabla 7. Calidad de los estudios.

Ítem Si Dudoso No

Ro

os

J.F.

53

et a

l, 2

007

Earl

ey

B.S

.

et a

l, 2

012

In

ker

L.A

.et

al4

5 , 201

2

Nym

an U

34 e

t al

, 201

1.

Teru

el e

t al

37,

20 1

1

Du

X

. et

al

47,

20

11

Pra

dit

po

rnsi

lpa

K.

et

al4

8

et

al,

20

11

Sato

H.

et a

l, 20

109

Leve

y A

S et

al

18, 1

999

Leve

y A

S41

et

al, 2

009

Al

Waa

kel

JS,

2009

Stev

ens

L.A

et

al,

20

08.3

6

Ro

sto

ker

G.

et a

l49, 2

007

Po

zuel

os

G2

9k

2007

Bjö

rk

J et

al

43 , 2

007

Ma

Y. C

h.,

et

al4

6, 2

006

R

ule

A

.D.

et

al3

5

Was the spectrum of patients representa-tive of the patients who will receive the test in practice? (rep-resentative spec-trum)

� If: a)the popu-lation was typi-cal patients with CKD AND b) recruitment was prospec-tive or con-secutive

� If insufficient information is given to pass judgement

� If a)requirements for Yes are not fulfilled OR b) recruitment of groups with and without the target dis-ease were dif-ferent OR c) healthy con-trols are used

dudoso du-doso

si dudoso Si Si du-doso

du-doso

du-doso

Du-doso

si si no si Du-doso

Is the reference standard likely to classify the target condition correctly? (acceptable refer-ence standard)

� If reference standard is ap-propriate

� Insufficient in-formation is given to pass judgement

� If reference standard is not appropriate

si si si No: acl. Cr puede ser re-feren-cia

Si Si du-do-so

si si Si si si si si si

Is the time period between reference standard and index test (pruebas de function renal) short enough to be rea-sonably sure that target condition did not change between the two tests? (ac-ceptable delay be-tween tests)

� YES


� NO

du-doso

du-doso

si No: retro-spec-tivo

Si Si Si du-doso

du-doso

Si dudoso

si si si Si

45

Did the whole sam-ple or a random se-lection of the sample receive verification using the intended reference standard? (partial verification avoided)

� If all patients who received the index test went on to have a refer-ence test


� If not all pa-tients who had the index test had a reference standard to verify disease status

Si si si si Si Si si Si si si si si si Si Si

Did patients receive the same reference standard irrespective of the index test? (differential verifica-tion avoided)

� If all patients received the same reference standard


� If the choice for reference standard varied between indi-viduals

si si si si Si Si si Si si si si si si si Si

Was the reference standard independ-ent of the index test? (incorporation avoided)

� If the index test does not from part of the ref-erence stan-dard


� If the index test is included in the reference standard

Si Si si no Si Si si si si si si si si si si

Were the reference standard results in-terpreted without knowledge of the re-sults of the index test? (index test re-sults blinded)

� If the reference standard was performed blinded to the results of the index tests


� If the reference standard was performed NOT blinded to the results of the index tests

no no no no No no no no no

no no no No no no

Were the index test results interpreted without knowledge of the results of the reference standard? (reference standard results blinded)

� If the index tests were in-terpreted blinded to the results of the ref. standard


� If the index tests were in-terpreted NOT blinded to the reference standard

No No no no no No No no no No no no No no No

Were the same clini-cal data available when test results were interpreted as would be available when the test is used in practice? (relevant clinical information)

� If clinical data that would normally be available when interpreting the index test were available. Given that many index tests are labo-


� If a) clinical da-ta was unavail-able when in-terpreting in-dex test or if b) too much clini-cal data was available when interpreting the index tests

no si si si Si si si si si Si si si Si si Si

46

ratory findings and equations, consider on a per study basis.

Were uninter-pretable /intermediate test results reported? (uninterpretable re-sults reported)

� If a) number for uninter-pretable test results is stated OR b) number of results re-ported agrees with number of patients re-cruited


� If a) it states that uninter-pretable test results oc-curred or were excluded but does not report how many

du-doso

no dudoso

si du-doso

du-doso

no si dudoso

Du-soso (Fig. 4)

si si si

Were withdrawals from the study ex-plained? (withdraw-als explained)

� If it is clear what happened to all patients who entered the study (ie flow diagram)


� If it appears that some pa-tients who en-tered the study did not com-plete the study and these are not accounted for

du-doso

du-doso

si du-doso

no si dudoso

du-doso

si du-doso

si

Continuación de tabla 2. Calidad de los estudios incluidos

Ítem Si Dudoso No

Ru

le A

.D. e

t al

200

450,

,200

2.

al, 2

002

V.R

.52

Ch

oe

J-Y

10

201

0

Alm

on

d

A.

et

al5

1, 2

008

Ho

js

R,

et

al

5620

08

Ho

js R

20

08

Ho

js

R.

et

al55

, 2

006

Rig

alle

au

V.

et

al5

7, 2

007

Fro

issa

rt

et

al

200

532

Har

mo

inen

A.P

. et

al

59, 2

003

Mu

ssap

M

et

al

12, 2

002

Cam

pen

s D

, et

al

, 19

97

47

Was the spectrum of patients representa-tive of the patients who will receive the test in practice? (rep-resentative spec-trum)

�

If: a)the popu-lation was typi-cal patients with CKD AND b) recruitment was prospec-tive or con-secutive

�

If insufficient information is given to pass judgement

�

If a)requirements for Yes are not fulfilled OR b) recruitment of groups with and without the target dis-ease were dif-ferent OR c) healthy con-trols are used

No no no du-doso

du-doso

dudoso si dudoso du-doso

dudoso

no no du-doso

Is the reference standard likely to classify the target condition correctly? (acceptable refer-ence standard)

�

If reference standard is ap-propriate

�

Insufficient in-formation is given to pass judgement

�

If reference standard is not appropriate

Si si Si si si Si si si si si si si si

Is the time period between reference standard and index test (pruebas de function renal) short enough to be rea-sonably sure that target condition did not change between the two tests? (ac-ceptable delay be-tween tests)

� YES

�


� NO

dudoso

du-doso

Si si du-doso

si si si si si si no no

Did the whole sam-ple or a random se-lection of the sample receive verification using the intended reference standard? (partial verification avoided)

�

If all patients who received the index test went on to have a refer-ence test

�


�

If not all pa-tients who had the index test had a reference standard to verify disease

si si si si si si si Si si si si Si si

48

status

Did patients receive the same reference standard irrespective of the index test? (differential verifica-tion avoided)

�

If all patients received the same reference standard

�


�

If the choice for reference standard varied between indi-viduals

Si si Si si si si si si si si si Si si

Was the reference standard independ-ent of the index test? (incorporation avoided)

�

If the index test does not from part of the ref-erence stan-dard

�


�

If the index test is included in the reference standard

si si si si Du-doso

si si si si si si si si

Were the reference standard results in-terpreted without knowledge of the re-sults of the index test? (index test re-sults blinded)

�

If the reference standard was performed blinded to the results of the index tests

�


�

If the reference standard was performed NOT blinded to the results of the index tests

no no no no no no no no no no no no no

Were the index test results interpreted without knowledge of the results of the reference standard? (reference standard results blinded)

�

If the index tests were in-terpreted blinded to the results of the ref. standard

�


�

If the index tests were in-terpreted NOT blinded to the reference standard

no no No no no no no no no no no no no

Were the same clini-cal data available when test results were interpreted as would be available when the test is used in practice? (relevant

�

If clinical data that would normally be available when interpreting the index test

�


�

If a) clinical da-ta was unavail-able when in-terpreting in-dex test or if b) too much clini-

dudoso

si si si du-doso

du-doso

si si si si si si si

49

clinical information) were available. Given that many index tests are labo-ratory findings and equations, consider on a per study basis.

cal data was available when interpreting the index tests

Were uninter-pretable

/intermediate test results reported? (uninterpretable re-sults reported)

�

If a) number for uninter-pretable test results is stated OR b) number of results re-ported agrees with number of patients re-cruited

�


�

If a) it states that uninter-pretable test results oc-curred or were excluded but does not report how many

si du-doso

si si du-doso

si si si si si si du-doso

si

Were withdrawals from the study ex-plained? (withdraw-als explained)

�

If it is clear what happened to all patients who entered the study (ie flow diagram)

�


�

If it appears that some pa-tients who en-tered the study did not com-plete the study and these are not accounted for

si du-doso

dudoso

du-doso

du-doso

si du-doso

si si du-doso

du-doso

si

50

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51

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1

REVISIÓN SISTEMÁTICA: Eficacia del tratamiento no farmacológico en la gota”

Autores:

1. Esther Toledano.

2. Isabel Castrejón.

3. María Piedad Rosario.

4. Estíbaliz Loza.

1. INTRODUCCIÓN

Dentro del abordaje integral del paciente con gota, el tratamiento no farmacológico constituye

uno de los pilares fundamentales. Medidas como la dieta baja en purinas, el abandono del

tabaco y del alcohol, la práctica de ejercicio físico, el consumo de bebidas no alcohólicas como

bebidas de soja, se recomiendan de forma sistemática en la práctica clínica. Además,

recientemente se ha establecido que el cumplimiento de este conjunto de medidas mejora el

pronóstico de la enfermedad (1). Sin embargo, hasta la actualidad, no ha sido evaluada la

calidad y el grado de evidencia que sustentan este conjunto de recomendaciones de forma

sistemática y robusta.

La presente revisión sistemática evalúa la eficacia del tratamiento no farmacológico en

pacientes con gota.

2. OBJETIVOS

Valorar la eficacia del tratamiento no farmacológico en la gota.

3. MÉTODOS


Tipo de estudios

Se incluyeron meta-análisis, revisiones sistemáticas, ensayos clínicos y cohortes de calidad.

Tipo de participantes

Se seleccionaron pacientes mayores de 18 años con diagnostico de gota. El diagnóstico se

realizó mediante la visualización de cristales de urato monosódico en líquido sinovial o

según los criterios establecidos por Sociedades Científicas Internacionales.

Tipo de intervención

Se buscaron estudios donde se comparara un tratamiento no farmacológico (dieta,

abandono del tabaco, alcohol, ejercicio físico, bebidas no alcohólicas, leche…) con placebo

o con cualquier otro comparador activo con efecto terapéutico demostrado en la

evolución natural de la enfermedad.

Medidas de desenlace o resultado

Las medidas de desenlace principales fueron medidas de eficacia, como número de

ataques, número de articulaciones inflamadas, niveles de ácido úrico, número de tofos,

desaparición de tofos o calidad de vida.

Como medidas de desenlace secundarias se eligieron medidas de resultado de seguridad,

como aparición de acontecimientos adversos.

2

Criterios de exclusión.

Se excluyeron aquellos estudios realizados en animales o ciencia básica.


Para esta revisión se han cribado las siguientes bases de datos bibliográficas: Medline

(desde su inicio hasta Enero de 2012), Embase (desde su inicio hasta Enero de 2012) y

Cochrane Central (desde su inicio hasta Enero de 2012). Dos revisores (ET, IC) se

encargaron de la selección por título y abstract de los artículos rescatados de la

estrategia de búsqueda de forma independiente. Las diferencias se resolvieron

mediante consenso. Un tercer revisor (EL) tomó la decisión en caso de no alcanzarse

éste. Finalmente se realizó una búsqueda manual entre los artículos que finalmente se

incluyeron.




53 Search #50 AND #49 AND #51 Limits: Humans, English, French, Spanish 1.247

52 Search #50 AND #49 AND #51 1.552

51 Search ((((((((((((((("Review"[Publication Type] OR Review, Systematic OR Review, Multicase OR Review Literature OR

Review, Academic OR Review of Reported Cases OR Review)) OR ((("Clinical Trial"[Publication Type]) OR "Validation

Studies"[Publication Type]) OR "Evaluation Studies"[Publication Type])) OR ("Clinical Trial, Phase I"[Publication Type] OR

Clinical Trial, Phase 1)) OR ("Clinical Trial, Phase II"[Publication Type] OR Clinical Trial, Phase 2 OR Clinical Trial, Phase II))

OR ("Clinical Trial, Phase III"[Publication Type] OR Clinical Trial, Phase 3 OR Clinical Trial, Phase III)) OR ("Clinical Trial,

Phase IV"[Publication Type] OR Clinical Trial, Phase 4 OR Clinical Trial, Phase IV)) OR ("Controlled Clinical

Trial"[Publication Type])) OR ("Multicenter Study"[Publication Type] OR Multicenter Studies OR Multicenter Study)) OR

("Randomized Controlled Trial"[Publication Type] OR Randomized Controlled Trial)) OR ("Cohort Studies"[Mesh] OR

Cohort Study OR Studies, Cohort OR Study, Cohort OR Concurrent Studies OR Studies, Concurrent OR Concurrent Study

OR Study, Concurrent OR Historical Cohort Studies OR Studies, Historical Cohort OR Cohort Studies, Historical OR Cohort

Study, Historical OR Historical Cohort Study OR Study, Historical Cohort OR Analysis, Cohort OR Analyses, Cohort OR

Cohort Analyses OR Cohort Analysis OR Closed Cohort Studies OR Cohort Studies, Closed OR Closed Cohort Study OR

Cohort Study, Closed OR Study, Closed Cohort OR Studies, Closed Cohort OR Incidence Studies OR Incidence Study OR

Studies, Incidence OR Study, Incidence OR Cohort Studies)) OR ("Cohort Studies"[Mesh] OR cohort study OR studies,

cohort OR study, cohort OR concurrent studies OR studies, concurrent OR concurrent study OR study, concurrent OR

historical cohort studies OR studies, historical cohort OR cohort studies, historical OR cohort study, historical OR

historical cohort study OR study, historical cohort OR analysis, cohort OR analysis, cohort OR cohort analyses OR cohort

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closed cohort OR studies, closed cohort OR incidence studies OR incidence study OR studies, incidence OR study,

incidence OR cohort studies)) OR ("Longitudinal Studies"[Mesh] OR Longitudinal Study OR Studies, Longitudinal OR

Study, Longitudinal OR Longitudinal Survey OR Longitudinal Surveys OR Survey, Longitudinal OR Surveys, Longitudinal OR

Longitudinal Studies)) OR ("Follow-Up Studies"[Mesh] OR Follow Up Studies OR Follow-Up Study OR Studies, Follow-Up

OR Study, Follow-Up OR Followup Studies OR Followup Study OR Studies, Followup OR Study, Followup OR Follow-Up

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Prospective Studies)) OR ("meta-analysis"[Publication Type] OR "meta-analysis as topic"[MeSH Terms] OR "meta-

analysis"[All Fields])

4.056.121

50 Search #29 OR #48 1.465.116

49 Search (("Gout"[Mesh]) OR Gouts OR "Arthritis, Gouty"[Mesh] OR Gouty Arthritis OR Arthritides, Gouty OR Gouty

Arthritides) OR ("Juvenile gout"[Supplementary Concept] OR Gouty nephropathy, familial juvenile OR Nephropathy,

familial, with gout OR Familial juvenile hyperuricaemic nephropathy) OR (acute gout) OR (gouty) OR (gouty arthritis) OR

(acute gouty arthritis) OR (tophaceous gout) OR (cronic tophaceous gout) OR (chronic tophaceous gout) OR (gout

hyperuricemia) OR (gout renal) OR (hyperuricemia gout) OR (gout arthritis) OR (chronic gout) OR

("Hyperuricemia"[Mesh]) OR ("Uric Acid"[Mesh] OR Acid, Uric OR Trioxopurine OR 2,6,8-Trihydroxypurine OR Potassium

Urate OR Urate, Potassium OR Urate OR Ammonium Acid Urate OR Acid Urate, Ammonium OR Urate, Ammonium Acid

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36.265

3

Monohydrate OR Monohydrate, Monosodium Urate OR Urate Monohydrate, Monosodium OR Sodium Acid Urate

Monohydrate OR Sodium Urate OR Urate, Sodium OR Monosodium Urate OR Urate, Monosodium OR Sodium Acid Urate

OR Acid Urate, Sodium OR Urate, Sodium Acid) OR (intercritical gout) OR (monohydrate crystals) OR (primary gout) OR

(secondary gout)

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OR #45 OR #46 OR #47

206.063

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46 Search "Alcoholism"[Mesh] OR Alcoholic Intoxication, Chronic OR Chronic Alcoholic Intoxication OR Intoxication, Chronic

Alcoholic OR Alcohol Abuse OR Abuse, Alcohol

85.188

45 Search ("Alcohol Drinking/adverse effects"[Mesh]) OR "Alcohol Drinking"[Mesh] OR Alcohol Consumption OR

Consumption, Alcohol OR Drinking, Alcohol

67.694

44 Search "Smoking Cessation"[Mesh] OR Cessation, Smoking OR Cessations, Smoking OR Smoking Cessations 23.365

43 Search "Wrestling"[Mesh] OR Wrestlings 1.000

42 Search "Weight Lifting"[Mesh] OR Lifting, Weight OR Liftings, Weight OR Weight Liftings 4.903

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36 Search "Skating"[Mesh] OR Skatings OR Skateboarding OR Skateboardings OR Ice Skating OR Ice Skatings OR Skating, Ice

OR Skatings, Ice

954

35 Search "Racquet Sports"[Mesh] OR Racquet Sport OR Sport, Racquet OR Sports, Racquet OR Racket Sports OR Racket

Sport OR Sport, Racket OR Sports, Racket OR Squash (Sport) OR Racquetball OR Racketball OR Racket Ball OR Ball, Racket

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1.866

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33 Search "Tai Ji"[Mesh] OR Tai-ji OR Tai Chi OR Chi, Tai OR Tai Ji Quan OR Ji Quan, Tai OR Quan, Tai Ji OR Taiji OR Taijiquan

OR T'ai Chi OR Tai Chi Chuan

963

32 Search "Martial Arts"[Mesh] OR Arts, Martial OR Tae Kwon Do OR Karate OR Kung Fu OR Gongfu OR Gong Fu OR Fu,

Gong OR Aikido OR Judo

1.909

31 Search "Hockey"[Mesh] OR Hockeys OR Ice Hockey OR Hockey, Ice OR Hockeys, Ice OR Ice Hockeys OR Field Hockey OR

Hockey, Field OR Hockeys, Field

1.826

30 Search "Gymnastics"[Mesh] OR Gymnastic OR Calisthenics OR Calisthenic 2.783

29 Search #1 OR #2 OR #3 OR #4 OR #5 OR #6 OR #7 OR #8 OR #9 OR #10 OR #11 OR #12 OR #13 OR #14 OR #15 OR #16 OR

#17 OR #18 OR #19 OR #20 OR #21 OR #22 OR #23 OR #24 OR #25 OR #26 OR #27 OR #28

1.321.947

28 Search "Golf"[Mesh] OR Golfs 1.528

27 Search "Football"[Mesh] OR Footballs OR Rugby OR Rugbies 5.726

26 Search "Boxing"[Mesh] OR Boxings 1.161

25 Search "Basketball"[Mesh] OR Basketballs 2.105

24 Search "Baseball"[Mesh] OR Softball OR Softballs OR Baseballs 2.026

23 Search "Physical Endurance"[Mesh] OR Endurance, Physical OR Endurances, Physical OR Physical Endurances 25.027

22 Search "Athletic Performance"[Mesh] OR Athletic Performances OR Performance, Athletic OR Performances, Athletic OR

Sports Performance OR Performance, Sports OR Performances, Sports OR Sports Performances

23.212

21 Search "Exercise Movement Techniques"[Mesh] OR Movement Techniques, Exercise OR Exercise Movement Technics OR

Pilates-Based Exercises OR Exercises, Pilates-Based OR Pilates Based Exercises OR Pilates Training

4.686

20 Search "Sports"[Mesh] OR Sport OR Athletics OR Athletic 142.747

19 Search "Physical Fitness"[Mesh] OR Fitness, Physical OR Physical Conditioning, Human OR Conditioning, Human Physical

OR Conditionings, Human Physical OR Human Physical Conditioning OR Human Physical Conditionings OR Physical

Conditionings, Human

25.264

4

18 Search "Physical Exertion"[Mesh] OR Exertion, Physical OR Exertions, Physical OR Physical Exertions OR Physical Effort OR

Effort, Physical OR Efforts, Physical OR Physical Efforts

63.435

17 Search "Exercise Therapy"[Mesh] OR Therapy, Exercise OR Exercise Therapies OR Therapies, Exercise 64.408

16 Search "Walking"[Mesh]OR Ambulation 46.936

15 Search ("Swimming"[Mesh]) OR "Diving"[Mesh] OR Divings 17.820

14 Search "Jogging"[Mesh] OR Joggings 1.381

13 Search "Running"[Mesh] OR Runnings 39.681

12 Search "Resistance Training"[Mesh] OR Training, Resistance OR Strength Training OR Training, Strength OR Weight-

Lifting Strengthening Program OR Strengthening Program, Weight-Lifting OR Strengthening Programs, Weight-Lifting OR

Weight Lifting Strengthening Program OR Weight-Lifting Strengthening Programs OR Weight-Lifting Exercise Program OR

Exercise Program, Weight-Lifting OR Exercise Programs, Weight-Lifting OR Weight Lifting Exercise Program OR Weight-

Lifting Exercise Programs OR Weight-Bearing Strengthening Program OR Strengthening Program, Weight-Bearing OR

Strengthening Programs, Weight-Bearing OR Weight Bearing Strengthening Program OR Weight-Bearing Strengthening

Programs OR Weight-Bearing Exercise Program OR Exercise Program, Weight-Bearing OR Exercise Programs, Weight-

Bearing OR Weight Bearing Exercise Program OR Weight-Bearing Exercise Programs

15.400

11 Search "Plyometric Exercise"[Mesh] OR Exercise, Plyometric OR Exercises, Plyometric OR Plyometric Exercises OR

Plyometric Drill OR Drill, Plyometric OR Drills, Plyometric OR Plyometric Drills OR Plyometric Training OR Plyometric

Trainings OR Training, Plyometric OR Trainings, Plyometric OR Stretch-Shortening Exercise OR Exercise, Stretch-

Shortening OR Exercises, Stretch-Shortening OR Stretch Shortening Exercise OR Stretch-Shortening Exercises OR Stretch-

Shortening Drill OR Drill, Stretch-Shortening OR Drills, Stretch-Shortening OR Stretch Shortening Drill OR Stretch-

Shortening Drills OR Stretch-Shortening Cycle Exercise OR Cycle Exercise, Stretch-Shortening OR Cycle Exercises, Stretch-

Shortening OR Exercise, Stretch-Shortening Cycle OR Exercises, Stretch-Shortening Cycle OR Stretch Shortening Cycle

Exercise OR Stretch-Shortening Cycle Exercises

433

10 Search "Muscle Stretching Exercises"[Mesh] OR Exercise, Muscle Stretching OR Exercises, Muscle Stretching OR Muscle

Stretching Exercise OR Dynamic Stretching OR Stretching, Dynamic OR Isometric Stretching OR Stretching, Isometric OR

Active Stretching OR Stretching, Active OR Static-Active Stretching OR Static Active Stretching OR Stretching, Static-Active

OR Static Stretching OR Stretching, Static OR Passive Stretching OR Stretching, Passive OR Relaxed Stretching OR

Stretching, Relaxed OR Static-Passive Stretching OR Static Passive Stretching OR Stretching, Static-Passive OR Ballistic

Stretching OR Proprioceptive Neuromuscular Facilitation (PNF) Stretching

52

9 Search "Exercise"[Mesh] OR Exercises OR Exercise, Physical OR Exercises, Physical OR Physical Exercise OR Physical

Exercises OR Exercise, Isometric OR Exercises, Isometric OR Isometric Exercises OR Isometric Exercise OR Warm-Up

Exercise OR Exercise, Warm-Up OR Exercises, Warm-Up OR Warm Up Exercise OR Warm-Up Exercises OR Exercise,

Aerobic OR Aerobic Exercises OR Exercises, Aerobic OR Aerobic Exercise

246.653

8 Search ( "Gout/diet therapy"[Mesh] OR "Gout/prevention and control"[Mesh] ) 254

7 Search "Patient Education as Topic"[Mesh] OR Education of Patients OR Education, Patient OR Patient Education AND

gout

104

6 Search "Patient Education as Topic"[Mesh] OR Education of Patients OR Education, Patient OR Patient Education 185.450

5 Search "Attitude to Health"[Mesh] OR Health, Attitude to OR Health Attitude OR Attitude, Health OR Attitudes, Health

OR Health Attitudes

337.044

4 Search "Health Behavior"[Mesh] OR Behavior, Health OR Behaviors, Health OR Health Behaviors 210.392

3 Search "Life Style"[Mesh] OR Life Styles OR Lifestyle OR Lifestyles OR Life Style Induced Illness 89.121

2 Search "Food Habits"[Mesh] OR Food Habit OR Habit, Food OR Habits, Food OR Dietary Modification OR Dietary

Modifications OR Modification, Dietary OR Modifications, Dietary OR Diet Modification OR Diet Modifications OR

Modification, Diet OR Modifications, Diet OR Dietary Habits OR Dietary Habit OR Habit, Dietary OR Habits, Dietary OR

Diet Habits OR Diet Habit OR Habit, Diet OR Habits, Diet

36.232

1 Search "Diet"[Mesh] OR Diets 336.277

Tabla 2. Estrategia de búsqueda Embase.


5

41 #40 ([english]/lim OR [french]/lim OR [spanish]/lim) AND [humans]/lim AND [embase]/lim 670

40 #18 AND #27 AND #39

39 #28 OR #29 OR #30 OR #31 OR #32 OR #33 OR #34 OR #35 OR #36 OR #37 OR #38 855.447

38 'cohort analysis'/exp OR 'cohort analysis' OR 'analysis cohort'/exp OR 'analysis cohort' OR 'cohort fertility'/exp OR 'cohort

fertility' OR 'cohort life cycle'/exp OR'cohort life cycle' OR 'cohort studies'/exp OR 'cohort studies' OR 'cohort study'/exp

OR 'cohort study' OR 'fertility cohort'/exp OR 'fertility cohort' AND [embase]/lim

37 'meta analysis'/exp OR 'analysis meta' OR 'meta analysis' OR metaanalysis AND [embase]/lim

36 'systematic review'/exp OR 'review systematic' AND [embase]/lim

35 'phase 4 clinical trial'/exp OR 'clinical trial phase 4' OR 'phase iv clinical study' OR 'phase iv clinical trial' AND

[embase]/lim

34 'phase 3 clinical trial'/exp OR 'clinical trial phase 3' OR 'phase iii clinical study' OR 'phase iii clinical trial' AND

[embase]/lim

33 'phase 2 clinical trial'/exp OR 'clinical trial phase 2' OR 'phase 2 clinical study' OR 'phase 2 study' OR 'phase 2 trial' OR

'phase ii clinical study' OR 'phase ii clinical trial' OR 'phase ii study' OR 'phase ii trial' AND [embase]/lim

32 'phase 1 clinical trial'/exp AND 'clinical trial phase 1' OR 'phase 1 clinical study' OR 'phase 1 study' OR 'phase 1 trial' OR

'phase i clinical study' OR 'phase i clinical trial' OR 'phase i study' OR 'phase i trial' AND [embase]/lim

31 'multicenter study'/exp OR 'multicenter trial' OR 'study multicenter' OR 'trial multicenter' AND [embase]/lim

30 'randomized controlled trial'/exp OR 'controlled trial randomized' OR 'randomised controlled trial' OR 'trial randomized

controlled' AND [embase]/lim

29 'controlled clinical trial'/exp OR 'clinical trial controlled' AND [embase]/lim

28 'clinical trial'/exp OR 'trial clinical' AND [embase]/lim

27 #19 OR #20 OR #21 OR #22 OR #23 OR #24 OR #25 OR #26 25.219

26 'acute gout' OR gouty OR 'gouty arthritis' OR 'acute gouty arthritis' OR 'tophaceous gout' OR 'cronic tophaceous gout' OR

'chronic tophaceous gout' OR 'gout hyperuricemia' OR 'gout renal' OR 'hyperuricemia gout' OR 'gout arthritis' OR 'chronic

gout' AND [embase]/lim

25 '2, 6, 8 trioxypurine'/exp OR 'uric acid dihydrate'/exp AND [embase]/lim

24 'uric acid'/exp AND [embase]/lim

23 'hyperuricacidemia'/exp OR 'hyperuricaemia'/exp OR 'senile hyperuricemia'/exp AND [embase]/lim

22 'hyperuricemia'/exp AND [embase]/lim

21 'juvenile gout' AND [embase]/lim

20 'gout'/exp AND [embase]/lim

19 arthragra OR arthritis AND urica OR 'arthritis gouty' OR 'gouty arthritis' OR 'gouty attack' OR 'urate inflammation' OR

'uric arthritis' AND [embase]/lim

18 #1 OR #2 OR #3 OR #4 OR #5 OR #6 OR #7 OR #8 OR #9 OR #10 OR #11 OR #12 OR #13 OR #14 OR #15 OR #16 OR #17 1.117.874

17 'alcohol abstinence'/exp OR teatotaler OR temperance AND [embase]/lim 2.926

16 'alcoholism'/exp OR 'addiction alcohol' OR 'alcohol induced disorders' OR 'alcohol induced disorders nervous system' OR

'alcoholrelated disorders' OR 'alcohol addiction'OR 'alcohol dependence' OR 'alcohol polyneuropathy' OR alcoholic OR

'alcoholic neuropathy' OR 'alcoholic polyneuritis' OR 'alcoholic polyneuropathy' OR alcoholics OR'chronic alcoholism' OR

'dependence alcohol' OR dipsomania OR 'ethanol dependence' OR 'polyneuritis alcoholic' OR 'problem drinker' AND

[embase]/lim

98.480

15 'drinking behavior'/exp OR 'alcohol drinking' OR 'controlled drinking' OR 'drinking habit' OR 'drinking pattern' OR 'social

drinking' AND [embase]/lim

17.159

14 'smoking cessation'/exp OR 'abstination smoking' OR 'cessation smoking' OR 'dehabituation smoking' OR 'nicotine

abstination' OR 'nicotine cessation' OR 'smoking abstinence' OR 'smoking dehabituation' OR 'smoking stopping' OR

'stopping smoking' OR 'tobacco use cessation' AND [embase]/lim

23.842

13 'exercise'/exp OR 'biometric exercise' OR 'effort' OR 'exercise capacity' OR 'exercise performance' OR 'exercise training'

OR 'exertion' OR 'fitness training' OR 'physical effort' OR 'physical exercise' OR 'physical exertion' OR 'restraint, physical'

AND [embase]/lim OR ('fitness'/exp OR 'fitness, physical' OR 'physical fitness' AND [embase]/lim) OR ('endurance'/exp

OR 'physical endurance' AND [embase]/lim) OR ('muscle training'/exp OR 'muscle strengthening' OR 'myofunctional

636.149

6

therapy' OR 'training, muscle' AND [embase]/lim) OR ('joint mobility'/exp OR 'internal rotation' OR 'joint flexibility' OR

'joint motility' OR 'mobility, joint' AND [embase]/lim) OR ('aerobic exercise'/exp OR 'aerobic dance' OR 'aerobic dancing'

OR 'aerobics' OR 'aerobics exercise' OR 'dancing, aerobic' OR 'exercise, aerobic' OR 'low impact aerobic exercise' OR 'low

impact aerobics'OR 'step aerobics' AND [embase]/lim) OR ('swimming'/exp OR 'bathing beaches' OR 'swimmer' AND

[embase]/lim) OR ('walking'/exp OR 'forest walking' AND [embase]/lim) OR ('running'/exp OR runner AND [embase]/lim)

OR ('jogging'/exp AND [embase]/lim) OR ('bicycle'/exp OR 'bicycling'/exp AND [embase]/lim) OR ('cycling'/exp OR cyclist

AND [embase]/lim) OR ('rowing'/exp OR 'canoe racer' OR 'canoeing' OR 'kayaking' OR 'sculling' AND [embase]/lim) OR

('training'/exp OR 'army training' OR 'athletic training' OR'athletic training program' OR 'athletics' OR 'detraining' OR

'military training' OR 'physical training' OR 'sport specific training' OR 'technical training' OR 'training athlete'OR 'training

course' OR 'training program' OR 'training, athletic' OR 'training, military' OR 'training, physical' AND [embase]/lim) OR

('rehabilitation'/exp OR 'bibliotherapy'OR 'functional readaptation' OR 'medical rehabilitation' OR 'mouth rehabilitation'

OR 'prevention, tertiary' OR 'readaption' OR 'readjustment' OR 'rehabilitation concept'OR 'rehabilitation engineering' OR

'rehabilitation equipment' OR 'rehabilitation potential' OR 'rehabilitation process' OR 'rehabilitation program' OR

'rehabilitation, medical' OR 'rehabilitative treatment' OR 'resocialization' OR 'resocialization therapy' OR 'revalidation' OR

'section 19' OR 'tertiary prevention' AND [embase]/lim) OR ('physical education'/exp OR 'adapted physical education' OR

'calisthenics' OR 'education, physical' OR 'gymnastics' OR 'physical education and training' AND [embase]/lim) OR

('hydrotherapy'/exp OR 'kneipp therapy' OR 'kneipp treatment' OR 'water immersion therapy' AND [embase]/lim) OR

('physiotherapy'/exp OR 'physical therapy' OR'physical therapy (specialty)' OR 'physical therapy modalities' OR 'physical

therapy service' OR 'physical therapy techniques' OR 'physical treatment' OR 'physio therapy'OR 'physiotherapy

department' OR 'therapy, physical' AND [embase]/lim) OR ('tai chi'/exp OR 'tai chi chuan' OR 'tai ji' AND [embase]/lim)

OR (martial AND arts AND [embase]/lim) OR ('martial arts'/exp AND [embase]/lim) OR ('kinesiotherapy'/exp OR 'exercise

movement techniques' OR 'exercise therapy' OR 'exercise treatment' OR'kinesitherapy' OR 'therapeutic exercise' OR

'therapy, exercise' OR 'treatment, exercise' AND [embase]/lim) OR ('music therapy'/exp OR 'dance therapy'/exp OR

'therapy, music'/exp AND [embase]/lim) OR ('tennis'/exp OR 'racket ball' OR 'ball racket' AND [embase]/lim) OR

('stretching exercise'/exp OR 'stretching exercise' OR 'muscle stretching exercises'/exp OR 'muscle stretching exercises'

OR 'stretching exercises'/exp OR 'stretching exercises' AND [embase]/lim) OR ('yoga'/exp OR 'hatha yoga' AND

[embase]/lim) OR ('pilates'/exp OR 'pilates exercise' AND [embase]/lim) OR ('alternative medicine'/exp OR 'alternative

therapies' OR 'alternative therapy' OR 'anthroposophy' OR'complementary medicine' OR 'complementary therapies' OR

'diet fads' OR 'eclecticism, historical' OR 'laughter therapy' OR 'medicine, unani' OR 'medicine, alternative'OR 'mental

healing' OR 'mind-body relations (metaphysics)' OR 'mind-body therapies' OR 'mind body technique' OR 'mind body

therapies' OR 'mind body therapy' OR'naturopathy' OR 'orthomolecular medicine' OR 'polarity therapy' OR 'radiesthesia'

OR 'reflexotherapy' OR 'shamanism' OR 'spiritual therapies' OR 'therapeutic cults' OR'therapeutic touch' AND

[embase]/lim) OR ('leisure'/exp OR 'book collecting' OR 'hobbies' OR 'hobby' OR 'holiday' OR 'holidays' OR 'leisure

activities' OR 'leisure activity' OR'leisure time' OR 'nudism' OR 'numismatics' OR 'relaxation' OR 'vacation' AND

[embase]/lim)

12 'exercise'/exp OR 'biometric exercise' OR effort OR 'exercise capacity' OR 'exercise performance' OR 'exercise training'

OR exertion OR 'fitness training' OR 'physical effort' OR 'physical exercise' OR 'physical exertion' OR 'restraint physical'

AND [embase]/lim

201.150

11 'diet therapy'/exp OR 'diet treatment' OR 'dietary therapy' OR 'dietary treatment' OR 'nutrition therapy' AND

[embase]/lim

149.360

10 'patient education'/exp OR 'education patient' OR 'patient education as topic' AND [embase]/lim 34.922

9 'health attitude' OR 'health knowledge attitudes practice' AND [embase]/lim 108

8 'attitude to health'/exp AND [embase]/lim 4.858

7 'behavior health' OR 'health behaviour' OR 'health promoting behavior' OR 'health promoting behaviour' OR 'health

related behavior' OR 'health related behaviour' AND [embase]/lim

2.869

6 'health behavior'/exp AND [embase]/lim 111.777

5 'lifestyle'/exp OR 'life style' 63.884

4 'alimentary behavior' OR 'behavior alimentary' OR 'behavior eating' OR 'eating behavior' OR 'feeding behaviour' OR

'feeding habit' OR 'feeding pattern' OR 'feeding program' OR 'feeding time' OR 'food habit' OR 'food habits' OR 'meal

time' OR 'nutrition habit' OR 'nutrition pattern' OR 'nutritional habit' OR phagotherapy AND [embase]/lim

5.775

3 'feeding behavior'/exp AND [embase]/lim 59.501

2 'diet influence' OR 'diet regimen' OR 'diet surveys' OR 'dietary effect' OR 'dietary influence' OR 'dietary survey' OR

'dietary surveysdieting' AND [embase]/lim

1.104

1 'diet'/exp AND [embase]/lim 111.158

7

Tabla 3. Estrategia de búsqueda Cochrane Central.


1 MeSH descriptor Gout explode all trees 139

2 MeSH descriptor Arthritis, Gouty explode all trees 36

3 MeSH descriptor Hyperuricemia explode all trees 54

4 MeSH descriptor Uric Acid explode all trees 748

5 "tophaceous gout":ti,ab,kw 2

6 "Juvenile gout":ti,ab,kw 0

7 (acute gout) OR (gouty) OR (gouty arthritis) OR (acute gouty arthritis) OR (tophaceous gout) OR (cronic tophaceous gout)

OR (chronic tophaceous gout) OR (gout hyperuricemia) OR (gout renal) OR (hyperuricemia gout) OR (gout arthritis) OR

(chronic gout):ti,ab,kw

195

8 #1 OR #2 OR #3 OR #4 OR #5 OR #6 OR #7) 906

9 MeSH descriptor Diet explode all trees 10.168

10 (Diet):ti,ab,kw 19.768

11 MeSH descriptor Food Habits explode all trees 821

12 (Food Habits):ti,ab,kw 1.026

13 MeSH descriptor Life Style explode all trees 2.062

14 (Life Style):ti,ab,kw 1.907

15 MeSH descriptor Health Behavior explode all trees 9.167

16 (Health Behavior):ti,ab,kw 7.366

17 MeSH descriptor Attitude to Health explode all trees 20.340

18 (Attitude to Health):ti,ab,kw 3.443

19 MeSH descriptor Patient Education as Topic explode all trees 5.486

20 MeSH descriptor Diet Therapy explode all trees 3.443

21 (diet therapy):ti,ab,kw 8.292

22 MeSH descriptor Exercise explode all trees 8.681

23 (Exercise):ti,ab,kw 31.862

24 MeSH descriptor Muscle Stretching Exercises explode all trees 196

25 (Muscle Stretching Exercises):ti,ab,kw 372

26 (Plyometric Exercise):ti,ab,kw 53

27 'Plyometric Exercise':ti,ab,kw 0

28 MeSH descriptor Resistance Training explode all trees 622

29 'Resistance Training':ti,ab,kw 0

30 MeSH descriptor Running explode all trees 1.011

31 MeSH descriptor Jogging explode all trees 35

32 MeSH descriptor Swimming explode all trees 292

33 MeSH descriptor Walking explode all trees 1.988

34 MeSH descriptor Exercise Therapy explode all trees 5.160

35 MeSH descriptor Physical Exertion explode all trees 3.124

36 MeSH descriptor Physical Fitness explode all trees 1.812

8

37 MeSH descriptor Sports explode all trees 7.121

38 MeSH descriptor Exercise Movement Techniques explode all trees 874

39 MeSH descriptor Athletic Performance explode all trees 2.345

40 MeSH descriptor Physical Endurance explode all trees 3.619

41 MeSH descriptor Baseball explode all trees 46

42 MeSH descriptor Basketball explode all trees 77

43 MeSH descriptor Boxing explode all trees 12

44 MeSH descriptor Football explode all trees 115

45 MeSH descriptor Golf explode all trees 32

46 MeSH descriptor Gymnastics explode all trees 51

47 MeSH descriptor Hockey explode all trees 33

48 MeSH descriptor Martial Arts explode all trees 198

49 MeSH descriptor Tai Ji explode all trees 160

50 MeSH descriptor Mountaineering explode all trees 86

51 MeSH descriptor Racquet Sports explode all trees 50

52 MeSH descriptor Tennis explode all trees 38

53 MeSH descriptor Skating explode all trees 12

54 MeSH descriptor Snow Sports explode all trees 81

55 MeSH descriptor Skiing explode all trees 78

56 MeSH descriptor Soccer explode all trees 213

57 MeSH descriptor Track and Field explode all trees 31

58 MeSH descriptor Volleyball explode all trees 20

59 MeSH descriptor Weight Lifting explode all trees 740

60 MeSH descriptor Wrestling explode all trees 23

61 MeSH descriptor Smoking Cessation explode all trees 2.474

62 MeSH descriptor Alcohol Drinking explode all trees 2.021

63 MeSH descriptor Alcoholism explode all trees 2.101

64 MeSH descriptor Temperance explode all trees 232

65 (#9 OR #10 OR #11 OR #12 OR #13 OR #14 OR #15 OR #16 OR #17 OR #18 OR #19 OR #20 OR #21 OR #22 OR #23 OR #24

OR #25 OR #26 OR #27 OR #28 OR #29 OR #30 OR #31 OR #32 OR #33 OR #34 OR #35 OR #36 OR #37 OR #38 OR #39 OR

#40 OR #41 OR #42 OR #43 OR #44 OR #45 OR #46 OR #47 OR #48 OR #49 OR #50 OR #51 OR #52 OR #53 OR #54 OR #55

OR #56 OR #57 OR #58 OR #59 OR #60 OR #61 OR #62 OR #63 OR #64)

84.432

66 (#8 AND #65) 117


9

d) Calidad de los estudios

La calidad de los estudios se evaluó mediante la escala de Jadad (2) y la escala de Oxford

modificada.

5. RESULTADOS

a) Estudios incluidos

Tras la selección por título y abstract, se incluyeron 23 artículos (1, 3-24) para revisión

en detalle, de los que finalmente se seleccionaron 3 (12, 14, 18) que cumplían los

criterios de inclusión: 1 ensayo clínico (12) y 2 revisiones sistemáticas (14, 18). En total

se incluyeron 234 pacientes con gota y tratamiento no farmacológico como

intervención. En las 2 revisiones sistemáticas (14, 18) se incluían también tratamientos

farmacológicos como intervención y se valoraban pacientes con otras enfermedades

reumáticas. Para esta revisión sistemática únicamente se han tenido en cuenta los

pacientes cuyo diagnóstico era de gota y la intervención realizada tratamiento no

farmacológico.

La calidad de los 3 estudios incluidos en general fue baja. Las características de los

estudios incluidos se detallan en la tabla 4.

El primer estudio es un ensayo clínico (W. Ji ,2005) (12), con una calidad Jadad 1.

Incluye un total de 90 participantes con diagnóstico de gota aguda. En cuanto a los

resultados de la intervención (gránulos de Rebixiao, -RBXG-, n= 60, obtenidos con una

fórmula centenaria modificada “Bixie Fenqing”), experimentaron curación 16 pacientes

(26,7%), mejoría 41 (68,3%) y sin cambios 3 (5%). La tasa total efectiva fue 95%. En

cuanto al comparador (diclofenaco, n= 30), se alcanzó la curación en un porcentaje

menor (3 pacientes, 10%), la mejoría también fue menor (24, 80%) y la mayoría de

pacientes no tuvieron cambios (3, 90.0%). La tasa total efectiva fue 90%. La tasa de

curación del grupo de la intervención fue superior al grupo control (p< 0,010). Entre

Medline (n=1.247) EMBASE (n=630) Cochrane (n=117)

Duplicados (n=218)

1.994 artículos

1.776 artículos

Excluidos tras la lectura del título y abstract (n=1.753)

23 artículos

Incluidos

3 artículos

Excluidos tras la lectura en detalle (n=20)

10

otras variables evaluadas, los niveles ácido úrico en el grupo de intervención (RBXG)

antes del tratamiento fueron 496±107,2 μmol/L y después del tratamiento 429±88,9

μmol/L (p<0,050). En el grupo comparador (diclofenaco), antes del tratamiento fueron

494.7±69.2 μmol/L y después 462.2±76.9 μmol/L. La VSG disminuyó con el tratamiento

con gránulos de RBXG de 33,9±13,6 mm/h a 15,7±7,1 mm/h, siendo esta diferencia

estadísticamente significativa (p< 0,010). También hubo descenso significativo de VSG

en el grupo del diclofenaco de 35,6±28,2 mm/h a 19,4±7,7 mm/h (p< 0,010). Por

último, los niveles de PCR en el grupo de la intervención (gránulos de RBXG) antes del

tratamiento fue 18,9±17.2 mg/L y después del tratamiento 10,6±6,2 mg/L (p< 0,050).

Con el diclofenaco, antes del tratamiento 20,3±17,1 mg/L y después del tratamiento

13,1±11,7 mg/L (p<0,050). Los eventos adversos notificados fueron leves: náuseas,

vómitos, dolor epigástrico y heces de consistencia blanda. Se registraron en el 3,3% del

grupo activo (7 pacientes) y en el 30% del grupo del diclofenaco.

El segundo estudio incluido (S. Sutaria, 2006) (14) es una revisión sistemática. Del

número total de participantes al inicio del estudio (n= 740) únicamente 19 cumplían

los criterios de inclusión para esta revisión sistemática (Schlesinger, n=19 (25).Este

estudio con calidad Jadad 0, compara la terapia con hielo local aplicada durante 1 sem

conseguía una reducción del dolor de 7,75 cm (± DS 2,58 cm) medida mediante una

escala visual analógica (EVA), p= 0,021 en relación con 4,42 cm (± DS 2,96) de mejoría

sin la aplicación del hielo local. Otras variables analizadas fueron circunferencia de la

articulación afectada, niveles de ácido úrico, VSG o análisis de líquido articular, que no

mostraron diferencias estadísticamente significativas. No se registraron eventos

adversos.

Se incluyó una tercera revisión sistemática (Choi, 2011) (18) que analizaba como

intervención la moxibustión en distintas enfermedades reumáticas, una técnica de la

Medicina Tradicional China que utiliza el calor generado mediante la combustión de

preparados que hierbas que contienen Artemisia vulgaris para la estimulación de

puntos de acupuntura. De los 14 ensayos clínicos incluidos, únicamente 2 hacían

referencia a la gota como enfermedad, ambos con calidad muy baja, que se incluyeron

(Gu, 2008 (26) y Feng, 2003 (27)). Las tasas de respuesta alcanzadas se midieron en RR

y fueron de 0,96 (0,80-1,16) no significativo, en el artículo de Gu (26) y de RR 1,33

(1,08-1,63) p=0,007, en el de Feng (27). En cuanto a los eventos adversos, no hubo

ninguno en el artículo de Gu (26) y no se registraron en el estudio de Feng (27).

11

Tabla 4. Tabla de evidencia de los estudios incluidos.


Ji W (2005) (12)

Seguimiento 4 años

Ensayo Clínico

China

n=90

Aleatorización: 100%.

Gránulos Rebixiao (RBXG) -grupo activo-n=60 hombres, edad media

56±5 años

Diclofenaco sódico (Futalin) -grupo control- n=30 hombres, edad media

49± 3 años

Criterios de inclusión: artritis gotosa

aguda (Arthritis Association Standard

1977); ≥2 brotes en último año;

uricemia elevada; edad 18-75 años

Criterios de exclusión: gota

secundaria

Gránulos RBXG: 2 paquetes 3 veces/día vo

hasta remisión; 1 paquete 3 veces/día vo

Mantener dosis 1 mes después de la

remisión. Ingesta con agua caliente.

Diclofenaco sódico: 25 mg 3 veces/día hasta

alcanzar remisión; 2 veces/día 1 semana.

En ambos grupos: reposo, elevación de

extremidades afectadas, evitar factores

desencadenantes, dieta baja en purinas,

abstención vino o alcohol, no marisco, evitar

la saciedad y las grandes cantidades de

alimentos con soja y harina, e ingesta hídrica

adecuada para mantener una eliminación

orina superior a 1.500 ml, alcalinización

urinaria mediante la ingesta de tabletas de

soda 1.0 g 3 veces al día.

Criterios de mejoría (según el

diagnóstico sintomático de la TCM y la

eficacia estándar de la TCM

Proffesional Standard of P. R. China

1995):

Curación: desaparición de los síntomas,

determinaciones de laboratorio

normal.

Mejoría: dolor y tumefacción articular

aliviados, de laboratorio mejoría> 70%.

Sin cambios: síntomas y

determinaciones laboratorio sin

cambios.

Acontecimientos adversos: náuseas,

vómitos, dolor epigástrico, heces de

consistencia blanda.

-No se contaron pérdidas de

seguimiento.

-No análisis por intención tratar.

-Grupos similares al inicio.

-No se describen diferencias en el

seguimiento ni los abandonos

-Jadad: 1

-Financiación: Project of Science

and Technology Commission

Foundation of Jiangsu Province.

-El estudio integra un estudio

observacional (humanos) y un

estudio experimental (animales),

este último no incluido por no

cumplir los criterios de inclusión.

Sutaria S (2006) (14)

Hasta final de 2004

Revisión sistemática

Schlesinger (25)

1 febrero 1996 a 1

de mayo de 1997

Ensayo clínico

Estados Unidos

Sutaria (14)

n= 740

Criterios de inclusión: ensayos clínicos

aleatorizados con tratamientos

farmacológicos, estilos de vida y otras

intervenciones para tratamiento gota

aguda y prevención gota recurrente.

Criterios de exclusión: estudios no

aleatorizados, ≥1 intervención no

realizable rutinariamente.

Schlesinger (25)

n=19

Schlesinger (25)

Intervención: terapia hielo local.

n= 10, dosis 30 min 4 veces/día vía tópica.

Placebo:

n=9.

No terapia tópica hielo.

Co-intervenciones.

-Prednisolona 30 mg/2 días; 20 mg/2 días; 10

mg/2 días vo.

-Colchicina 0,6 mg/día vo.

-Alopurinol si se usaba previamente.

Reducción dolor (EVA: 10 cm).

Acontecimientos adversos. No

registrados.

S. Sutaria (14).

Calidad Oxford 2009: 1 A.

La mayor parte de los ensayos tenía

baja calidad (sólo 4/13 incluía

artículos alta calidad).

Schlesinger (25)

Seguimiento: no datos.

Calidad (Jadad): 0.

Financiación: Becas de Research

Advisory Board.

12

Criterios de inclusión: cristales de

urato.

Choi TY (2011) (18)

Hasta mayo de

2010.

Revisión

Sistemática.

Gu (26)

Feng (27)

Ensayos clínicos

Corea del Sur.

Criterios de inclusión: ensayos clínicos

aleatorizados si moxibustión utilizada

como única intervención o asociada a

otro tratamiento estándar para

cualquier condición reumática y si

grupo control recibía el mismo

tratamiento que el grupo de la

moxibustión.

Criterios de exclusión: ensayos que no

permitían la evaluación de la eficacia

de la moxibustión o que compararan

grupos de tratamiento que se

esperara que fuera a ser similar a la

moxibustión (p. ej. acupuntura),no

restricciones de idioma

Gu (26), n=60

Feng (27), n=65

Gu (26).

Intervención: Moxa Lilium speciosum and

Dryobalanops aromatica

n=3, 1 sesión=nr 1 vez/2 días, 10

veces/sesión. Descanso 1 sem, total 2

sesiones.

Comparador activo: Benzbromarona.

n=30, 25-100 mg; Moxa 1 sesión= 1/día 15

días. Descanso 1 sem, total 2 sesiones.

Feng (27)

Intervención: Moxa.

n= 33, 1 sesión= nr 1 vez/día, 7 veces/sesión.

Descanso 1 sem, total 1 sesión; Alopurinol

0.1 g 3/día, 7 días.

Comparador activo: Alopurinol

n= 32, 0,1 g 3/día, 7 días.

Tasa de respuesta

Gu (26)

n=60, RR

Feng (27)

n= 65, RR

Acontecimientos adversos

Gu. Ninguno.

Feng. No registrado.

Choi TY (2011) (18)

Calidad Oxford 2009: 1 A

Gu (26)

Jadad: 0.

Feng (27)

Jadad: 0.

Seguimiento: no datos.

Financiación: dos autores (TYC y

MSL) becados por KIOM.

Abreviaturas: vo: vía oral; TCM=Traditional Chinese Medicine; nr: no registrado; RR=riesgo relativo.

13

b) Estudios excluidos.


exclusión.

Tabla 5. Estudios excluidos y motivos de exclusión.


M. S. Meier (1966) (3) Lengua no conocida (alemán)

W. Loffler (1988) (4) No cumple criterio de inclusión pacientes con gota adultos

P. H. Dessein (2000) (5) No cumple criterio de inclusión comparador con placebo/comparador activo

R. Terkeltaub (2000) (6) No cumple criterio de inclusión estudio calidad (carta al director en relación

con artículo Dessein 2000)

H. K. Choi (2004) (7) No cumple criterio de inclusión pacientes con gota adultos

H. K. Choi (2004) (8) No cumple criterio de inclusión pacientes con gota adultos

H. K. Choi (2005) (9) No cumple criterio de inclusión estudio calidad (revisión narrativa)


A. G. Fam (2005) (11) No cumple criterio de inclusión estudio calidad (revisión narrativa)

S. J. Lee (2006) (13) No cumple criterio de inclusión estudio calidad (revisión narrativa)

A. E. Hak (2008) (15) No cumple criterio de inclusión estudio calidad (revisión narrativa)

N. Dalbeth (2009) (16) No cumple criterio de inclusión pacientes con gota adultos


A. R. Ogdie (2010) (17) No cumple criterio de inclusión estudio calidad (revisión narrativa)

N. Dalbeth (2011) (19) No cumple criterio de inclusión estudio calidad (revisión narrativa)

No cumple criterio de inclusión pacientes con gota adultos

S. P. Juraschek (2011) (20) No cumple criterio de inclusión pacientes con gota adultos

G. A. Kelley (2011) (21) No cumple criterio de inclusión pacientes con gota adultos

S. Li (2011) (22) No cumple criterio de inclusión estudio calidad (revisión narrativa)


M. Messina (2011) (23) No cumple criterio de inclusión estudio calidad (revisión narrativa)


H. Oh (2011) (24) No cumple criterio de inclusión comparador con placebo/comparador activo

5. CONCLUSIÓN

5.1. Conclusiones generales de la revisión sistemática

El resultado más llamativo de esta revisión es la falta de estudios que evaluaran la utilización

de los tratamientos no farmacológicos más empleados en la práctica clínica. Una parte

significativa de los estudios excluidos tenían como objetivo primario registrar los casos

incidentes de gota o el aumento de los niveles de ácido úrico en sangre, por lo que la eficacia

de los tratamientos no farmacológicos valorados en estos estudios no ha podido ser

examinada.

Así mismo existen numerosas revisiones narrativas publicadas (1, 9-11, 13, 15-17, 22, 23) que

hablan del tratamiento no farmacológico de la gota, a pesar de la escasa evidencia científica y

la cuestionable calidad metodológica de los ensayos clínicos específicamente diseñados para

tal fin. De nuevo, muchas de las recomendaciones y concusiones emitidas parten de la

extrapolación de los resultados estudios sobre casos incidentes de gota.

14

En cuanto a las recomendaciones habituales de alimentación que se realizan a los pacientes

con gota, no están basadas hasta el momento en evidencia científica firme. Este hecho,

asociado a la percepción subjetiva del médico y del paciente, limitan la posibilidad de

establecer recomendaciones precisas (1, 22). Aunque se ha visto que las dietas pobres en

purinas pueden conseguir una disminución de los niveles de ácido úrico en torno a 1 mg/día

(1), este efecto terapéutico no ha sido confirmado todavía en pacientes con gota. Esto,

asociado al difícil cumplimiento que plantean, nos hace cuestionar la idoneidad de la

recomendación sistemática de este tipo de dietas a los pacientes con gota. Otros alimentos,

bebidas y preparados dietéticos ricos en fructosa se asocian con un incremento de gota

incidente (28), pero esta posibilidad no ha sido estudiada en población con gota prevalente. De

la misma manera actualmente es difícil establecer la magnitud del efecto que estas

recomendaciones puedan tener.

El consumo de alcohol ha demostrado que incrementa el riesgo de gota y los niveles séricos de

urato en otros estudios con pacientes sin historia previa de gota (7). Son necesarios estudios

en pacientes con gota que nos permitan valorar el efecto la magnitud del mismo de estas

bebidas en la evolución de la enfermedad.

Igualmente, no existen evidencias concluyentes sobre el efecto beneficioso de los suplementos

de ácidos grasos omega-3 de origen vegetal o vitamina B en la prevención de los ataques

agudos de gota o los niveles séricos de ácido úrico, así como el ejercicio.

Cualquier otra intervención no farmacológica salvo las tres que recoge esta revisión

sistemática no ha sido valorada hasta el momento en pacientes con el diagnóstico de gota.

En esta revisión sistemática no hemos encontrado evidencia sobre qué recomendaciones de

tratamiento no farmacológico pueden ser dadas en práctica clínica. Es necesario realizar más

estudios al respecto con estudios específicamente diseñados que estudien al menos las

posibilidades más frecuentes de tratamiento no farmacológico en población con gota

prevalente, antes de permitirnos realizar recomendaciones sistemáticas en nuestra práctica

clínica habitual.

5.2. Conclusiones de los resultados

1. El tratamiento con gránulos de Rebixiao (RBXG) de la Medicina Tradicional China

parece superior al grupo control con diclofenaco a dosis bajas con un nivel de

evidencia 2c, grado de recomendación B (12).

2. La aplicación de hielo tópico puede reducir el dolor en pacientes con artritis gotosa,

con nivel de evidencia 2c, grado de recomendación B (14).

3. La moxibustión, también dentro de la Medicina Tradicional China, puede ser más eficaz

que el tratamiento con alopurinol en pacientes con gota, con un nivel de evidencia 2c,

grado de recomendación B (18) (27) (26).

BIBLIOGRAFÍA

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Curr Opin Rheumatol. 2010 Mar;22(2):165-72.

2. Jadad AR MR, Carroll D, Jenkinson C, Reynolds DJ, Gavaghan DJ. Assessing the quality

of reports of randomized clinical trials: is blinding necessary? Controlled clinical trials. 1996

Feb;17(1):1-12.

15

3. Meier MS. [Spa Treatment of increased uric acid and cholesterol levels]. Münchener

medizinische Wochenschrift (1950) [serial on the Internet]. 1966; (11): Available from:

http://www.mrw.interscience.wiley.com/cochrane/clcentral/articles/492/CN-

00001492/frame.html.

4. Loffler W, Grobner W. A study of dose-response relationships of allopurinol in the

presence of low or high purine turnover. Klin Wochenschr. 1988 Feb 15;66(4):153-9.

5. Dessein PH, Shipton EA, Stanwix AE, Joffe BI, Ramokgadi J. Beneficial effects of weight

loss associated with moderate calorie/carbohydrate restriction, and increased proportional

intake of protein and unsaturated fat on serum urate and lipoprotein levels in gout: a pilot

study. Ann Rheum Dis. 2000 Jul;59(7):539-43.

6. Terkeltaub R. Syndrome X and gout: benefits of altered diet. Curr Rheumatol Rep. 2001

Feb;3(1):9-10.

7. Choi HK, Atkinson K, Karlson EW, Willett W, Curhan G. Alcohol intake and risk of

incident gout in men: a prospective study. Lancet. 2004 Apr 17;363(9417):1277-81.

8. Choi HK, Atkinson K, Karlson EW, Willett W, Curhan G. Purine-rich foods, dairy and

protein intake, and the risk of gout in men. N Engl J Med. 2004 Mar 11;350(11):1093-103.

9. Choi HK. Dietary risk factors for rheumatic diseases. Curr Opin Rheumatol. 2005

Mar;17(2):141-6.

10. Choi HK, Curhan G. Gout: epidemiology and lifestyle choices. Curr Opin Rheumatol.

2005 May;17(3):341-5.

11. Fam AG. Gout: excess calories, purines, and alcohol intake and beyond. Response to a

urate-lowering diet. J Rheumatol. 2005 May;32(5):773-7.

12. Ji W, Zhu XX, Tan WF, Lu Y. Effects of Rebixiao granules on blood uric acid in patients

with repeatedly attacking acute gouty arthritis. Chin J Integr Med. 2005 Mar;11(1):15-21.

13. Lee SJ, Terkeltaub RA, Kavanaugh A. Recent developments in diet and gout. Curr Opin

Rheumatol. 2006 Mar;18(2):193-8.

14. Sutaria S, Katbamna R, Underwood M. Effectiveness of interventions for the treatment

of acute and prevention of recurrent gout--a systematic review. Rheumatology (Oxford). 2006

Nov;45(11):1422-31.

15. Hak AE, Choi HK. Lifestyle and gout. Current Opinion in Rheumatology. 2008;20(2):179-

86.

16. Dalbeth N, Horne A, Gamble GD, Ames R, Mason B, McQueen FM, et al. The effect of

calcium supplementation on serum urate: Analysis of a randomized controlled trial.

Rheumatology. 2009;48(2):195-7.

17. Ogdie AR, Hoch S, Dunham J, Von Feldt JM. A roadmap for education to improve the

quality of care in gout. Curr Opin Rheumatol. 2010 Mar;22(2):173-80.

18. Choi TY, Kim TH, Kang JW, Lee MS, Ernst E. Moxibustion for rheumatic conditions: A

systematic review and meta-analysis. Clinical Rheumatology. 2011;30(7):937-45.

19. Dalbeth N, Palmano K. Effects of dairy intake on hyperuricemia and gout. Curr

Rheumatol Rep. 2011 Apr;13(2):132-7.

20. Juraschek SP, Miller Iii ER, Gelber AC. Effect of oral vitamin C supplementation on

serum uric acid: A meta-analysis of randomized controlled trials. Arthritis Care and Research.

2011;63(9):1295-306.

16

21. Kelley GA, Kelley KS, Hootman JM, Jones DL. Effects of community-deliverable exercise

on pain and physical function in adults with arthritis and other rheumatic diseases: A meta-

analysis. Arthritis Care and Research. 2011;63(1):79-93.

22. Li S, Micheletti R. Role of diet in rheumatic disease. Rheum Dis Clin North Am. 2011

Feb;37(1):119-33.

23. Messina M, Messina VL, Chan P. Soyfoods, hyperuricemia and gout: a review of the

epidemiologic and clinical data. Asia Pac J Clin Nutr. 2011;20(3):347-58.

24. Oh H, Park J, Seo W. Development of a web-based gout self-management program.

Orthop Nurs. 2011 Sep-Oct;30(5):333-41; quiz 42-3.

25. Schlesinger N DM, Holland BK, Baker DG, Beutler AM, Rull M et al. Local ice therapy

during bouts of acute gouty arthritis. J Rheumatol. 2002;29:331-4.

26. Gu Y WW. Clinical observation of herb-paste moxibustion in treating gouty arthritis.

Shanghai J Tradit Chin Med. 2008;42:44-5.

27. Feng WM LJ. Ginger cake separated moxibustion treatment for acute gouty arthritis of

33 cases. J Clin Acupunct Moxibustion. 2003;19:39-40.

28. Choi HK, Curhan G. Soft drinks, fructose consumption, and the risk of gout in men:

prospective cohort study. BMJ. 2008 Feb 9;336(7639):309-12.

1

REVISIÓN SISTEMÁTICA: “Seguridad del alopurinol en pacientes con gota”

Autores:

1. Isabel Castrejón

2. Esther Toledano

3. María Piedad Rosario

4. Estíbaliz Loza

INTRODUCCION

Por su mecanismo de acción hay 3 tipos de fármacos hipouricemiantes: los inhibidores de la

xantina oxidasa, entre los que se encuentran el alopurinol y el febuxostat (aprobado su uso en

la Union Europea y Estados Unidos en 2009), los uricosúricos, como probenecid,

benzbromarona y la sulfinpirazona y las uricasas como la pegoticasa.

Los fármacos hipouricemiantes se utilizan para disminuir la uricemia por debajo de la

saturación de urato, con lo que se disuelven los cristales de urato monosódico y finalmente se

previen los brotes agudos de gota y la formación de tofos. Según la mayoría de

recomendaciones lo ideal es mantenerlo por debajo de 6mg/dl al menos (1). El alopurinol es el

fármaco hipouricemiante más utilizado en práctica clínica. La dosis inicial recomendada es de

100 mg/día con una dosis de mantenimiento de 100-200 mg/día en situaciones leves, 300-600

mg en moderadas y hasta dosis de 700-900 mg en casos graves. Los pacientes en tratamiento

con alopurinol pueden desarrollar acontecimientos adversos que pueden limitar su uso. Se

estima que en torno al 2% de los pacientes en tratamiento con alopurinol desarrolla algún tipo

de reacción de hipersensibilidad, de las que el 20% son graves, es el conocido como síndrome

de Stevens-Johnson (incluye rash, necrólisis epidermiológica tóxica, hepatitis, nefritis

intersticial y muerte). En esta revisión se compara la seguridad de alopurinol con otros

fármacos hipouricemiantes, con especial atención a las reacciones de hipersensibilidad, ya que

hay casos descritos en la literatura de reacciones de hipersensibilidad graves, aunque estén

descritas como raras (2). En este sentido recientemente un estudio ha sugerido justar dosis de

inicio al filtrado glomerular para evitar el desarrollo de este tipo de reacciones (3).

OBJETIVOS

Evaluar sistemáticamente la literatura publicada en relación a la seguridad del alopurinol (en

relación con las reacciones de hipersensibilidad) comparado con placebo o con otros fármacos

hipouricemiantes.

METODOS


Tipo de estudios

Se incluyeron ensayos clínicos randomizados (ECR), cohortes de calidad, meta-análisis y

revisiones sistemáticas.

2

Tipo de participantes

Se seleccionaron pacientes mayores de 18 años, con diagnostico de gota o hiperuricemia

(acido úrico>8mg/dl). El diagnóstico de gota se hizo en presencia de cristales de urato

monosódico en líquido sinovial o según los criterios ARA (American Rheumatism

Association) (4).

Tipo de intervención

Se buscaron estudios donde se comparara alopurinol con placebo o con cualquier otro

fármaco con efecto hipouricemiante.

Medidas de desenlace o resultado

Las medidas de desenlace principales fueron medidas de seguridad, como aparición de

acontecimientos adversos (hipersensibilidad, síndrome de Steven Johnsosn, DRESS, etc.) y

muerte.



(desde su inicio a Enero de 2012), Embase (desde su inicio a Enero de 2012) y

Cochrane Central (desde su inicio a Enero de 2012) con la ayuda de una experta

documentalista. Dos revisores (IC, ET) se encargaron de la selección por título y

abstract de los artículos rescatados de la estrategia de búsqueda de forma

independiente. Las diferencias se resolvieron mediante consenso. Un tercer revisor

(EL) tomó la decisión en caso de no alcanzarse éste. Finalmente se realizó una

búsqueda manual entre los artículos que finalmente se incluyeron. Estos son los

términos utilizados para la captura de estudios (tablas 1, 2 y 3):



#10 Search #1 AND #3 AND #7 AND #8 Limits: Humans, English, French, Spanish 346

#9 Search #1 AND #3 AND #7 AND #8 418

#8 Search (((((((((((((("Review"[Publication Type] OR Review, Systematic OR Review, Multicase OR

Review Literature OR Review, Academic OR Review of Reported Cases OR Review)) OR

((("Clinical Trial"[Publication Type]) OR "Validation Studies"[Publication Type]) OR "Evaluation

Studies"[Publication Type])) OR ("Clinical Trial, Phase I"[Publication Type] OR Clinical Trial, Phase

1)) OR ("Clinical Trial, Phase II"[Publication Type] OR Clinical Trial, Phase 2 OR Clinical Trial,

Phase II)) OR ("Clinical Trial, Phase III"[Publication Type] OR Clinical Trial, Phase 3 OR Clinical

Trial, Phase III)) OR ("Clinical Trial, Phase IV"[Publication Type] OR Clinical Trial, Phase 4 OR

Clinical Trial, Phase IV)) OR ("Controlled Clinical Trial"[Publication Type])) OR ("Multicenter

Study"[Publication Type] OR Multicenter Studies OR Multicenter Study)) OR ("Randomized

Controlled Trial"[Publication Type] OR Randomized Controlled Trial)) OR ("Cohort

Studies"[Mesh] OR Cohort Study OR Studies, Cohort OR Study, Cohort OR Concurrent Studies OR

Studies, Concurrent OR Concurrent Study OR Study, Concurrent OR Historical Cohort Studies OR

Studies, Historical Cohort OR Cohort Studies, Historical OR Cohort Study, Historical OR Historical

Cohort Study OR Study, Historical Cohort OR Analysis, Cohort OR Analyses, Cohort OR Cohort

Analyses OR Cohort Analysis OR Closed Cohort Studies OR Cohort Studies, Closed OR Closed

Cohort Study OR Cohort Study, Closed OR Study, Closed Cohort OR Studies, Closed Cohort OR

Incidence Studies OR Incidence Study OR Studies, Incidence OR Study, Incidence OR Cohort

Studies)) OR ("Cohort Studies"[Mesh] OR cohort study OR studies, cohort OR study, cohort OR

concurrent studies OR studies, concurrent OR concurrent study OR study, concurrent OR

historical cohort studies OR studies, historical cohort OR cohort studies, historical OR cohort

study, historical OR historical cohort study OR study, historical cohort OR analysis, cohort OR

analysis, cohort OR cohort analyses OR cohort analysis OR closed cohort studies OR cohort

studies, closed OR closed cohort study OR cohort study, closed OR study, closed cohort OR

4.037.621

3

studies, closed cohort OR incidence studies OR incidence study OR studies, incidence OR study,

incidence OR cohort studies)) OR ("Longitudinal Studies"[Mesh] OR Longitudinal Study OR

Studies, Longitudinal OR Study, Longitudinal OR Longitudinal Survey OR Longitudinal Surveys OR

Survey, Longitudinal OR Surveys, Longitudinal OR Longitudinal Studies)) OR ("Follow-Up

Studies"[Mesh] OR Follow Up Studies OR Follow-Up Study OR Studies, Follow-Up OR Study,

Follow-Up OR Followup Studies OR Followup Study OR Studies, Followup OR Study, Followup OR

Follow-Up Studies)) OR ("Prospective Studies"[Mesh] OR Prospective Study OR Studies,

Prospective OR Study, Prospective OR Prospective Studies)

#7 Search #3 OR #4 OR #5 OR #6 4.818.173

#6 Search ((("Allopurinol/adverse effects"[Mesh]) OR ( "Gout Suppressants/adverse effects"[Mesh]

OR "Gout Suppressants/toxicity"[Mesh] )) OR ( "Drug Eruptions/chemically induced"[Mesh] OR

"Drug Eruptions/complications"[Mesh] )) OR ( "Eosinophilia/chemically induced"[Mesh] OR

"Eosinophilia/complications"[Mesh] ) OR DRESS OR "drug related eosinophilia with systemic

symptoms"

8.156

#5 Search "Stevens-Johnson Syndrome"[Mesh] OR Stevens Johnson Syndrome 2.547

#4 Search "Hypersensitivity"[Mesh] OR Hypersensitivities OR Allergy OR Allergies OR Allergic

Reaction OR Allergic Reactions OR Reaction, Allergic OR Reactions, Allergic

325.029

#3 Search (((((((((((((((((((((("adverse effects "[Subheading] OR side effects OR undesirable effects

OR injurious effects)) OR ("Safety"[Mesh] OR Safeties)) OR ("Drug Toxicity"[Mesh] OR Drug

Toxicities ORToxicities, Drug OR Toxicity, Drug OR Drug Safety OR Safety, Drug OR Adverse Drug

Reaction OR Adverse Drug Reactions OR Drug Reaction, Adverse OR Drug Reactions, Adverse OR

Reaction, Adverse Drug OR Reactions, Adverse Drug OR Adverse Drug Event OR Adverse Drug

Events OR Drug Event, Adverse OR Drug Events, Adverse OR Event, Adverse Drug OR Events,

Adverse Drug)) OR ("toxicity "[Subheading] OR toxic potential OR margin of safety)) OR (drug

fatality)) OR ('drug mortality' OR 'fatal adverse drug reaction' OR 'fatal adverse reaction' OR

'fatal side effect')) OR (drug mortality OR fatal adverse drug reaction OR fatal adverse reaction

OR fatal side effect)) OR ("poisoning "[Subheading] OR poisonous effects)) OR ("Drug

Hypersensitivity"[Mesh] OR Drug Hypersensitivities OR Hypersensitivities, Drug OR Drug Allergy

OR Allergies, Drug OR Drug Allergies OR Hypersensitivity, Drug OR Allergy, Drug)) OR ('drug

sensitivity' OR 'drug sensitivity test' OR 'drug subsensitivity' OR 'drug susceptibility' OR 'parasitic

sensitivity tests' OR 'susceptibility, drug')) OR (drug sensitivity OR drug sensitivity test OR drug

subsensitivity OR drug susceptibility OR parasitic sensitivity tests OR susceptibility, drug)) OR

(sensitivity drug)) OR ("Drug Interactions"[Mesh] OR Drug Interaction OR Interaction, Drug OR

Interactions, Drug)) OR ("drug effects "[Subheading] OR pharmacologic effects OR effect of

drugs)) OR ("Adverse Drug Reaction Reporting Systems"[Mesh] OR Drug Reaction Reporting

Systems, Adverse)) OR ('adverse drug reaction' OR 'adverse drug effect' OR 'adverse drug

eventor adverse effect' OR 'adverse reaction' OR 'adverse reaction, drug' OR 'drug adverse

effect' OR 'drug adverse reaction' OR 'drug reaction, adverse' OR 'drug side effect')) OR ('adverse

drug reaction' OR 'adverse drug effect' OR "adverse drug eventor" OR "adverse effect" OR

'adverse reaction' OR 'adverse reaction, drug' OR 'drug adverse effect' OR 'drug adverse

reaction' OR 'drug reaction, adverse' OR 'drug side effect')) OR (adverse drug reaction OR

adverse drug effect OR "adverse drug eventor" OR "adverse effect" OR adverse reaction OR

adverse reaction, drug OR drug adverse effect OR drug adverse reaction OR drug reaction,

adverse OR drug side effect)) OR ("drug carcinogenicity" OR 'carcinogenicity, drug induced')) OR

("drug carcinogenicity" OR carcinogenicity, drug induced)) OR ("drug cytotoxicity" OR

"cytotoxicity, drug")) OR ("Treatment Outcome"[Mesh] OR Outcome, Treatment OR

Rehabilitation Outcome OR Outcome, Rehabilitation OR Treatment Effectiveness OR

Effectiveness, Treatment OR Treatment Efficacy OR Efficacy, Treatment)

4.635.257

#2 Search "Allopurinol"[Mesh] OR Zyloprim OR Wellcome Brand of Allopurinol OR Allopurinol

Wellcome Brand OR Zyloric OR Glaxo Wellcome Brand of Allopurinol OR Allopurin OR Bicther

Brand of Allopurinol OR Allopurinol Bicther Brand OR Allorin OR Douglas Brand of Allopurinol OR

Allopurinol Douglas Brand OR Allpargin OR Merz Brand of Allopurinol OR Allopurinol Merz Brand

OR Allural OR Pan Quimica OR Quimica, Pan OR Apulonga OR Dorsch Brand of Allopurinol OR

Allopurinol Dorsch Brand OR Apurin OR Multipharma Brand of Allopurinol OR Allopurinol

Multipharma Brand OR Atisuril OR Byk Gulden Brand of Allopurinol OR Bleminol OR gepepharm

Brand of Allopurinol OR Allopurinol gepepharm Brand OR Caplenal OR Rhône-Poulenc Rorer

Brand of Allopurinol OR Rhône Poulenc Rorer Brand of Allopurinol OR APS Brand of Allopurinol

OR Allopurinol APS Brand OR Capurate OR Fawns

8.152

#1 Search (("Gout"[Mesh]) OR Gouts OR "Arthritis, Gouty"[Mesh] OR Gouty Arthritis OR Arthritides,

Gouty OR Gouty Arthritides) OR ("Juvenile gout"[Supplementary Concept] OR Gouty

36.222

4

nephropathy, familial juvenile OR Nephropathy, familial, with gout OR Familial juvenile

hyperuricaemic nephropathy) OR (acute gout) OR (gouty) OR (gouty arthritis) OR (acute gouty

arthritis) OR (tophaceous gout) OR (cronic tophaceous gout) OR (chronic tophaceous gout) OR

(gout hyperuricemia) OR (gout renal) OR (hyperuricemia gout) OR (gout arthritis) OR (chronic

gout) OR ("Hyperuricemia"[Mesh]) OR ("Uric Acid"[Mesh] OR Acid, Uric OR Trioxopurine OR

2,6,8-Trihydroxypurine OR Potassium Urate OR Urate, Potassium OR Urate OR Ammonium Acid

Urate OR Acid Urate, Ammonium OR Urate, Ammonium Acid OR Sodium Urate Monohydrate OR

Monohydrate, Sodium Urate OR Urate Monohydrate, Sodium OR Monosodium Urate

Monohydrate OR Monohydrate, Monosodium Urate OR Urate Monohydrate, Monosodium OR

Sodium Acid Urate Monohydrate OR Sodium Urate OR Urate, Sodium OR Monosodium Urate OR

Urate, Monosodium OR Sodium Acid Urate OR Acid Urate, Sodium OR Urate, Sodium Acid) OR

(intercritical gout) OR (monohydrate crystals) OR (primary gout) OR (secondary gout)



#30 # 29 AND ([english]/lim OR [french]/lim OR [spanish]/lim) AND 127

#29 #9 AND #22 AND #28 129

#28 #23 OR #24 OR #25 OR #26 OR #27 522.960

#27 'cohort analysis' OR 'analysis cohort' OR 'cohort fertility' OR 'cohort life cycle' OR 'cohort

studies' OR 'cohort study' OR 'fertility cohort' AND [embase]/lim

119.348

#26 'randomized controlled trial'/exp OR 'controlled trial randomized' OR 'randomised controlled

trial' OR 'trial randomized controlled' AND [embase]/lim

224.768

#25 'meta analysis'/exp OR 'analysis meta' OR 'meta analysis' OR metaanalysis AND [embase]/lim 65.891

#24 'controlled clinical trial'/exp OR 'clinical trial controlled' AND [embase]/lim 319.089

#23 'systematic review'/exp OR 'review systematic' AND [embase]/lim 47.603

#22 #10 OR #11 OR #12 OR #13 OR #14 OR #15 OR #16 OR #17 OR #18 OR #19 OR #20 OR #21 2.182.797

#21 'eosinophilia'/exp AND [toxicology and drug dependence]/lim 497

#20 'fixed drug eruptions' OR 'fixed eruption' OR 'fixed eruptions' AND [embase]/lim 212

#19 'fixed drug eruption'/exp AND [embase]/lim 309

#18 'dermatitis medicamentosa'/exp OR 'dermatitis drug'/exp OR 'drug dermatitis'/exp OR 'drug

eruptions'/exp OR 'drug exanthema'/exp OR 'drug rash'/exp OR 'eruption drug'/exp OR

'exanthema medicamentum'/exp AND [embase]/lim

#17 'drug eruption'/exp AND [embase]/lim 16.768

#16 'allopurinol hypersensitivity syndrome' OR 'anticonvulsant hypersensitivity syndrome' OR

'dapsone hypersensitivity syndrome' OR 'drug hypersensitivity syndrome' OR 'drug induced

hypersensitivity syndrome' OR 'drug rash with eosinophilia and systemic symptom' OR 'drug

rash with eosinophilia and systemic symptoms' OR 'drug rash with eosinophilia and systemic

symptoms syndrome' OR 'drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms syndrome'

OR 'hypersensitivity syndrome' AND [embase]/lim

1.023

#15 'dress syndrome'/exp AND [embase]/lim 861

#14 'ectodermosis erosiva pluriorificialis' OR 'ectodermosis pluriorificialis' OR 'erythema

exudativum multiforme major' OR 'erythema multiforme major' OR 'pluriorificial erosive

ectodermosis' OR 'rendu fiessinger syndrome' OR 'steven johnson syndrome' OR 'stevens

johnson syndrome' OR 'stevens johnson disease' OR 'stevens johnson multiorificial syndrome'

OR 'syndrome stevens johnson' AND [embase]/lim

5.532

#13 'stevens johnson syndrome'/exp AND [embase]/lim 5.291

#12 'hypersensitivity'/exp AND [embase]/lim 316.713

#11 'side effect'/exp OR 'side reaction' AND [embase]/lim OR ('drug fatality'/exp AND 'drug

mortality' OR 'fatal adverse drug reaction' OR 'fatal adverse reaction' OR 'fatal side effect'

AND [embase]/lim) OR ('drug safety'/exp AND [embase]/lim) OR ('drug toxicity and

intoxication'/exp AND [embase]/lim) OR ('drug fatality'/exp OR 'drug mortality' OR 'fatal

adverse drug reaction' OR 'fatal adverse reaction' OR 'fatal side effect' AND [embase]/lim) OR

('drug intoxication'/exp OR acute OR 'drug intoxication' OR 'acute drug poisoning' OR 'drug

emergency' OR 'drug poisoning' OR 'poisoning, drug' AND [embase]/lim) OR ('drug

1.981.679

5

exposure'/exp AND [embase]/lim) OR ('drug hypersensitivity'/exp OR allergic AND drug AND

reaction OR allergic AND reaction, AND drug OR allergy, AND drug AND induced OR drug AND

allergic AND reaction OR drug AND allergy OR drug AND contact AND hypersensitivity OR

drug AND induced AND allergy OR drug AND intolerance OR drug AND reaction, AND allergic

AND [embase]/lim) OR ('drug sensitivity'/exp OR 'drug sensitivity test' OR 'drug subsensitivity'

OR 'drug susceptibility' OR 'parasitic sensitivity tests' OR 'susceptibility, drug' AND

[embase]/lim) OR ('drug interaction'/exp OR 'drug interactions' OR 'interaction, drug' AND

[embase]/lim) OR ('drug efficacy'/exp OR 'drug effectiveness' OR 'drug effectivity' OR 'drug

efficiency' AND [embase]/lim) OR ('adverse drug reaction'/exp OR 'adverse drug effect'/exp

OR 'adverse drug eventor adverse effect' OR 'adverse reaction'/exp OR 'adverse reaction,

drug'/exp OR 'drug adverse effect'/exp OR 'drug adverse reaction'/exp OR 'drug reaction,

adverse'/exp OR 'drug side effect'/exp AND [embase]/lim) OR ('drug carcinogenicity'/exp OR

'carcinogenicity, drug induced' AND [embase]/lim) OR ('drug cytotoxicity'/exp OR

'cytotoxicity, drug' AND [embase]/lim) OR ('undesirable effects' OR 'injurious effects' AND

[embase]/lim)

#10 '1h pyrazolo 3 4 d pyrimidin 4 ol' OR '4 hydroxy pyrazolo 3 4 d pyrimidine' OR '4

hydroxypyrazolo 3 4 d pyrimidine' OR adenock OR alinol OR allnol OR 'allo basan' OR 'allo 300'

OR 'allo puren' OR 'allo purinol' OR allohexal OR allopin OR allopur OR allopuren OR

'allopurinol 300' OR 'allopurinol sodium' OR alloril OR allorin OR allosig OR allozym OR allural

OR allurase OR allurit OR aloprim OR alopron OR alopurin OR alositol OR alpurase OR alpurin

OR aluline OR alunlan OR alurin OR aluron OR anoprolin OR anzief OR 'apo allopurinol' OR

aprinol OR apulonga OR apurin OR apurol OR atisuril OR bleminal OR burmadon OR 'bw 56

158' OR 'bw 56158' OR 'bw56 158' OR bw56158 OR caplenal OR capurate OR cellidrin OR clint

OR cosuric OR dabrosan OR dabroson OR epidropal OR epuric OR erloric OR etindrax OR

foligan OR gichtex OR hamarin OR isoric OR kemorinol OR ketanrift OR 'ketobun a' OR litinol

OR llanol OR 'lo-uric' OR lopurin OR lopurine OR 'lysuron 300' OR masaton OR medoric OR

mefanol OR mephanol OR milurit OR 'milurit 100' OR 'milurit 300' OR miniplanor OR mylurit

OR nektrohan OR neufan OR nipurol OR 'no uric' OR progout OR proxuric OR puricemia OR

puricos OR purinase OR purinol OR purinox OR puristen OR ranpuric OR remid OR riball OR

rinolic OR salterprim OR sigapurol OR takanarumin OR tonsaric OR trianol OR 'unizuric 300'

OR uricad OR uriconorm OR urinol OR uripurinol OR urogquad OR uroquad OR urosin OR

valeric OR vitralgin OR xanturat OR xylono OR zylapour OR zylol OR zyloprim OR zyloric OR

zyroric AND [embase]/lim

3.908

#9 #1 OR #2 OR #3 OR #4 OR #5 OR #6 OR #7 OR #8 25.170

#8 'acute gout' OR gouty OR 'gouty arthritis' OR 'acute gouty arthritis' OR 'tophaceous gout' OR

'cronic tophaceous gout' OR 'chronic tophaceous gout' OR 'gout hyperuricemia' OR 'gout

renal' OR 'hyperuricemia gout' OR 'gout arthritis' OR 'chronic gout' AND [embase]/lim

2.432

#7 '2, 6, 8 trioxypurine'/exp OR 'uric acid dihydrate'/exp AND [embase]/lim 14.475

#6 'uric acid'/exp AND [embase]/lim 14.475

#5 'hyperuricacidemia'/exp OR 'hyperuricaemia'/exp OR 'senile hyperuricemia'/exp AND

[embase]/lim

7.073

#4 'hyperuricemia'/exp AND [embase]/lim 7.073

#3 'juvenile gout' AND [embase]/lim 18

#2 'gout'/exp AND [embase]/lim 8.353

#1 arthragra OR arthritis AND urica OR 'arthritis gouty' OR 'gouty arthritis' OR 'gouty attack' OR

'urate inflammation' OR 'uric arthritis' AND [embase]/lim

943

Tabla 3. Estrategia de búsqueda en la Cochrane Collaboration.







6


#7 (acute gout) OR (gouty) OR (gouty arthritis) OR (acute gouty arthritis) OR (tophaceous gout) OR

(cronic tophaceous gout) OR (chronic tophaceous gout) OR (gout hyperuricemia) OR (gout renal)

OR (hyperuricemia gout) OR (gout arthritis) OR (chronic gout):ti,ab,kw

193

#8 (#1 OR #2 OR #3 OR #4 OR #5 OR #6 OR #7) 903

#9 MeSH descriptor Allopurinol explode all trees 325

#10 (Allopurinol):ti,ab,kw 474

#11 (#9 OR #10) 474

#12 (Drug Toxicity ):ti,ab,kw 6427

#13 MeSH descriptor Drug Eruptions explode all trees 358

#14 Drug Eruptions :ti,ab,kw 522

#15 (side effects ):ti,ab,kw 43.989

#16 MeSH descriptor Safety explode all trees 2.942

#17 MeSH descriptor Abnormalities, Drug-Induced explode all trees 64

#18 MeSH descriptor Poisoning explode all trees 2.274

#19 MeSH descriptor Drug Hypersensitivity explode all trees 741

#20 "drug sensitivity":ti,ab,kw 196

#21 "drug mortality":ti,ab,kw 3

#22 MeSH descriptor Drug Interactions explode all trees 6.543

#23 "drug effects":ti,ab,kw 93.032

#24 MeSH descriptor Adverse Drug Reaction Reporting Systems explode all trees 80

#25 "adverse drug reaction":ti,ab,kw 12.676

#26 adverse OR "side effect" OR "side effects" OR "sentinel event" OR "sentinel events" OR

hypersensitive OR hypersensitivity OR hypersensitivities OR sensitivity OR sensitivities OR

allergic OR allergy OR allergies OR allergenic OR drug-induced drug-related OR chemically-

induced OR "drug reaction" OR "drug reactions" OR "drug interaction" OR "drug interactions"

OR eruption* OR hive OR hives OR urticaria OR urticarial OR exanthem* OR rash OR rashes OR

anaphyla* OR SJS[tiab] OR Stevens-Johnson OR "stevens johnson" OR "toxic epidermal

necrolysis" OR irritant* OR extravasat* OR safe OR safety OR safely OR teratogen* OR

carcinogen* OR epileptogen* OR nephrotoxic* OR hepatotoxic* OR cardiotoxic* OR toxic OR

toxicity OR toxicities OR contraindicat* OR biohazard* OR hazard* OR danger OR dangers OR

dangerous OR endanger* OR precaution* OR caution* OR "safety glasses" OR "protective

clothing" OR gown OR gowns OR gowned OR gloved OR gloves OR respirator OR respirators OR

hood OR hoods OR biocontain* OR exposure OR exposures

243.369

#27 "drug carcinogenicity":ti,ab,kw 0

#28 "cytotoxicity, drug":ti,ab,kw 15

#29 MeSH descriptor Treatment Outcome explode all trees 75.771

#30 ("Outcome, Treatment" OR "Rehabilitation Outcome" OR "Outcome, Rehabilitation" OR

"Treatment Effectiveness" OR "Effectiveness, Treatment" OR "Treatment Efficacy" OR "Efficacy,

Treatment"):ti,ab,kw

3.619

#31 (Hypersensitivities OR Allergy OR Allergies OR Allergic Reaction OR 'Allergic Reactions' OR

'Reaction, Allergic' OR 'Reactions, Allergic'):ti,ab,kw

7.371

#32 MeSH descriptor Stevens-Johnson Syndrome explode all trees 10

#33 'Stevens Johnson Syndrome':ti,ab,kw 0

#34 (#12 OR #13 OR #14 OR #15 OR #16 OR #17 OR #18 OR #19 OR #20 OR #21 OR #22 OR #23 OR

#24 OR #25 OR #26 OR #27 OR #28 OR #29 OR #30 OR #31 OR #32 OR #33)

325.533

#35 (#8 AND #11 AND #34) 71


7

Dos revisores (IC y ET) realizaron la selección de los artículos por título y abstract de

forma independiente siguiendo los criterios de inclusión. Se llegó a un consenso en

aquellos artículos en los que se estaba en desacuerdo inicialmente. A continuación, en

la figura 1 mostramos el flujo de artículos.


d) Extracción de los datos

Los artículos seleccionados se revisaron en detalle y finalmente se incluyeron 11

artículos de los cuales 7 son ECR y 4 revisiones sistemáticas. Los datos se extrajeron

usando una hoja de recogida de datos estándar para todas las revisiones. Solo se

recogieron variables relacionadas con seguridad. Cuando la información necesaria no

aparecía en el texto se calculó a partir de los datos de las tablas y/o figuras.

e) Calidad de los estudios

La calidad de los estudios se evaluó utilizando la escala de Jadad (5). Esta escala evalúa

los ensayos clínicos en función de la asignación aleatoria de las intervenciones (0 a 2

puntos), el enmascaramiento de la intervención asignada durante el estudio (0 a 2

puntos) y el conteo de las pérdidas durante el seguimiento de los participantes (0 a 1

punto).

RESULTADOS

a) Estudios incluidos


Duplicados (n=102)

544 artículos

442 artículos

Excluidos tras la lectura del título y abstract (n=410)

32 artículos

INCLUIDOS

11 artículos (7ECR y 4RS)

Excluidos tras la lectura en detalle (n=21)

8

Un total de siete ECR se han incluido en esta revisión. Además, parte de los resultados

de estos ECR están recogidos en 4 revisiones, dos como parte de las recomendaciones

del Instituto Nacional de salud y Excelencia Clínica (NICE) (6, 7), otra como revisión

narrativa sobre febuxostat (8) y por último una revisión sobre seguridad de febuxostat

comparado con alopurinol (9) la cual solo considera acontecimientos adversos graves y

cardiovasculares.

En esta revisión nos centraremos en los resultados de los ECR ya que la mayoría de las

revisiones recogen información sobre eficacia en lugar de seguridad por lo que hay

más datos sobre seguridad en los ECR de donde proviene originalmente la

información.

De los 7 ECR solo uno incluye placebo como comparador (10). Hay dos estudios del

mismo autor que compara alopurinol con benzbromarona (11) y probenecid (12) y los

otros 4 comparan alopurinol con distintas dosis de febuxostat en un rango que va de

40mg a 120mg (13-16).

Todos los estudios incluyen poblaciones mixtas de pacientes con hiperuricemia y/o

gota, definida según los criterios ARA o ACR o por la presencia de cristales de urato

monosódico en el líquido sinovial. La mayoría de los estudios incluyen un mayor

porcentaje de hombres y en ninguno de los estudios hubo diferencia entre los grupos

de intervención. El número de pacientes en cada grupo de intervención se detalla en la

tabla 2.

En prácticamente todos los estudios los acontecimientos adversos se recogen como

número de acontecimientos totales, número de acontecimientos adversos geves y

acontecimientos adversos más frecuentes definidos por los autores o sin definición

específica, en el orden de más del 2 o el 5%.

La calidad de la de la metodología de los estudios fue variables, baja en los artículos de

Kamatani et al (15, 16) donde se describen las pérdidas de forma adecuada pero no se

da información sobre la asignación aleatoria ni el enmascaramiento. Moderada en los

estudios de Becker (13, 14) y Reinders (12) donde no está descrito el enmascaramiento

y fueron de alta calidad en los estudios de Schumacher (10) y Reinders (11)

A continuación, en las siguientes tablas mostramos las principales características de los

artículos incluidos en la presente revisión sistemática.

Tabla 4: Tabla de evidencia de las revisiones sistemáticas.

Revisiones sistemáticas y meta-análisis

Stevenson 2011 (6)

Evidence Review Group:

recomendaciones para NICE

Incluye 2 ECR ya incluidos en esta revisión:

• Becker 2005

• Schumacher ACR-1837 (2005)

Singh 2010 (9)

Metanalisis sobre seguridad de

febuxostat y alopurinol


• Becker 2010

• Schumacher 2008

9

• Becker 2005

Stevenson 2009 (7)

Evidence Review Group:

recomendaciones para NICE


• Becker 2005


Yu 2007 (8)

Revision de la literatura sobre eficacia

de Febuxostat


• Becker 2005


Abreviaturas: ECR=ensayo clínico aleatorizado; NICE=National Institute for Clinical and

Health Excellence; ACR=American College of Rheumatology.

10

Tabla 5. Tabla de evidencia de los ensayos clínicos aleatorizados.

Estudio Población Intervención Medidas de desenlace: acontecimientos adversos (AA Comentarios

Becker 2005 (14) 52 semanas

ECR doble ciego multicéntrico USA y Canada

n=762 pacientes con gota (criterios ACR) o

acido úrico>8 mg/dl

-Alopurinol 300 mg (253) -Febuxostat 80 mg (256)

-Febuxostat 120 mg (251)

-% cualquier AA y muertes -% AA graves (definidos por el autor)

-% AA frecuentes (>2% sujetos): alteración transaminasas, diarrea, dolor de cabeza, afectación articular no gota, síntomas GI, síntomas neurológicos (mareo), astenia/fatiga, rash

-Asignación aleatoria descrita y apropiada -No descrito el enmascaramiento

-Descritas las perdidas -Jadad=3

Schumacher 2008 (10) 28 semanas ECR doble ciego fase III

USA

n=1.072 pacientes con

gota (criterios ACR) o acido úrico> 8mg/dl y creatinina>2

-Alopurinol 300 mg (268), 100

mg si insuficiencia renal moderada (10) -Placebo (134)

-Febuxostat 80 mg (267) -Febuxostat 120 mg (267) -Febuxostat 240 mg (134)

-% cualquier AA

-% AA graves (cardiovasculares) -% AA frecuentes (>5% sujetos): infección respiratoria alta, síntomas musculoesqueléticos, alteración transaminasas, diarrea, dolor de

cabeza, afectación articular no gota, síntomas GI, síntomas neurológicos (mareo), astenia/fatiga, HTA

-Asignación aleatoria descrita y apropiada

-Descrito el enmascaramiento -Descritas las perdidas -Jadad=5

Becker 2010 (13) USA

n=2.268 pacientes con gota según los criterios ARA

-Alopurinol 300 mg (756), 200 mg si insuficiencia renal moderada (145)

-Febuxostat 40 mg (757) -Febuxostat 80 mg (756)

-% cualquier AA y muertes -% AA graves (descritos por el autor) -% AA frecuentes (>5% sujetos): infección respiratoria alta, alteración

transaminasas, rash, diarrea, síntomas musculoesqueleticos. -% AA cardiovasculares

-Asignación aleatoria descrita y apropiada -Enmascaramiento no descrito -Descritas las perdidas

-Jadad= 3

Kamatani 2011 (16) Japón

n=244 pacientes con hiperuricemia (>8mg/dL) incluyendo gota

-Alopurinol 200 mg (120) -Febuxostat 40 mg (122)

-% AA frecuentes (≥5% sujetos): nasofaringitis, infección respiratoria alta, diarrea, alteración transaminasas

-Asignación aleatoria no descrita -Enmascaramiento no descrito -Descritas las perdidas

Jadad= 1

Kamatani 2011 (15) Japón

n=45 pacientes con hiperuricemia incluyendo gota

-Alopurinol 200 mg (19) -Febuxostat 40 mg (10) / 60mg (9)

-% AA frecuentes (no tabla) -Asignación aleatoria no descrita -Enmascaramiento no descrito -Descritas las perdidas

-Jadad=1

Reinders 2009 (11) Holanda

n=78 pacientes con gota, diagnosticados por su

medico

-Alopurinol 300 mg (36) -Benzbromarona 200 mg (29)

-% cualquier AA -% AA frecuentes: síntomas GI, síntomas neurológicos (mareo),

hepatitis y rash

-Asignación aleatoria descrita y apropiada -Descrito el enmascaramiento

-Descritas las perdidas -Jadad=5

Reinders 2009 (12) Holanda

n= 96 pacientes con

gota, diagnosticados por su medico

Etapa 1: Alopurinol (82)

Etapa 2: Benzbromarona (27), Probenecid (35)

-% cualquier AA

-% AA frecuentes: síntomas GI, síntomas neurológicos (mareo), fatiga, calambres, hepatitis, rash y alteración visual

-Asignación aleatoria solo etapa 2

-Enmascaramiento dudoso -Descritas las perdidas -Jadad=2

Abreviaturas: ECR=ensayo clínico randomizado; ACR=American Colleche of Rheumatology; mg=miligramo; dL=decilitro; GI=gastrointestinal; HTA=hipertensión arterial.

11

b) Estudios excluidos.


exclusión.

Tabla 6: Estudios excluidos y motivos de exclusión.


Kamatani 2011 (16) Eficacia y seguridad de febuxostat comparado con placebo, no incluido

alopurinol como tratamiento

Becker 2011 (17) Acontecimientos adversos en pacientes con gota tratados con alopurinol o

febuxostat pero dependiendo de la edad no del tratamiento, ≥65 años

comparado con <65 años

Suarez-Almanzor 2010 (18) Protocolo para revisar el uso de febuxostat en el tratamiento de la gota

Saito 2010 (19) Ensayo clínico en pacientes con hiperuricemia, no gota

Poon 2009 (20) Descripción narrativa del tratamiento de la hiperuricemia sin datos de

seguridad de alopurinol

Luk 2009 (21) Estudio de mortalidad en pacientes con hiperuricemia tratados con alopurinol

(casos) versus pacientes con hiperuricemia no tratados (controles)

Reinders 2007 (22) Compara eficacia de alopurinol versus alopurinol + probenecid

Sundy 2007 (23) Revisión narrativa sobre fallo de tratamiento en pacientes con gota y ensayos

clínicos sobre febuxostat y uricasa

Pascual 2007 (24) Revisión narrativa sobre avances en gota

Catton 2006 (25) Protocolo para revisar el uso de alopurinol en el tratamiento de la gota

Pohar 2006 (26) Recomendaciones canadienses para el uso de febuxostat

Kim 2006 (27) Revisión narrativa sobre febuxostat

Wortmann 2005 (28) Revisión narrativa sobre el tratamiento de la gota aguda y crónica

Takahashi 2003 (29) Compara fenofibrato con losartán, ambos en combinación con un

antihiperuricemiante

Hanvivadhanakul 2002 (30) Reducción de acido úrico en pacientes con hiperuricemia

Vazquez-Mellado 2001 (31) Prevalencia de acontecimientos adversos en 120 pacientes con gota en

tratamiento con alopurinol

Pascual 2000 (32) Revisión narrativa sobre gota

Stolbach 1982 (33) Ensayo clínico para evaluar la posible toxicidad de medula ósea con alopurinol

en pacientes con linfoma maligno

Gibson 1982 (34) No medidas de seguridad de alopurinol

Kuzell 1966 (35) Serie de casos

Delbarre 1966 (36) Serie de casos

c) Acontecimientos adversos

Estudios que comparan alopurinol con placebo y/o febuxostat.

En el estudio de Becker et al (14) se compara alopurinol con dos dosis de febuxostat

(80 mg y 120 mg) y la incidencia de efectos adversos es similar en los tres grupos de

tratamiento, incluidos los acontecimientos adversos más graves. La mayoría de efectos

adversos fueron de severidad moderada. Cuatro pacientes en los grupos de febuxostat

murieron (0.8%) y ninguno en el grupo de alopurinol, aunque estas muertes no se

relacionaron con febuxostat. Sin embargo, sí existieron diferencias estadísticamente

12

significativas en el número de abandonos entre la dosis más alta de febuxostat (120

mg) y alopurinol, 98 (n=251) frente a 66 (n=253) (p=0,003). Las causas más frecuentes

de abandono fueron pérdidas de seguimiento, acontecimientos adversos y brotes de

gota. El acontecimiento adverso que con más frecuencia obligó a la retirada del

fármaco fue la alteración de enzimas hepáticas con retirada del fármaco en 7 pacientes

con 120 mg de febuxostat y uno con alopurinol (p=0,040).

Los acontecimientos adversos ocurrieron con una frecuencia similar en todos los

grupos de tratamiento en el estudio de Schumacher y colaboradores donde se

compara alopurinol con placebo y tres dosis distintas de febuxostat (80 mg, 120 mg y

240 mg)(10). Sin embargo, la incidencia de diarrea y mareo fue mayor en el grupo de

febuxostat a dosis de 240 mg comparado con los otros grupos de tratamiento aunque

no con placebo. Todos los acontecimientos tipo rash se combinaron para evaluar si

existía alguna diferencia entre los grupos de tratamiento. Estos acontecimientos tipo

rash tuvieron una incidencia similar en todos los grupos (entre el 5 y 6%). Los

acontecimientos adversos graves más frecuentes fueron los acontecimientos

cardiovasculares, en todos los pacientes con historia previa de patología cardiaca, un

caso en el grupo placebo, alopurinol y febuxostat 240 mg (<1%) frente a 5 casos en el

grupo de febuxostat 80 mg y 120 mg (2%). No hubo muertes durante este estudio.

Los acontecimientos adversos también ocurrieron con una frecuencia similar en todos

los grupos de tratamiento en el estudio de Becker y colaboradores (13). Además, en

este estudio se incluyeron pacientes con insuficiencia renal, moderada a severa, en los

que los acontecimientos adversos tuvieron una incidencia similar al grupo total de

pacientes. Cinco pacientes murieron durante el estudio, 2 en los grupos de febuxostat

y 3 en el de alopurinol, pero estas muertes no fueron relacionadas con los

tratamientos según los investigadores. Tampoco existieron diferencias en el

porcentaje de pacientes que abandonaron el tratamiento, siendo la causa más

frecuente de abandono la alteración de las enzimas hepáticas (2% en el grupo de

febuxostat 40 mg y 1% en febuxostat 80 mg y alopurinol). La incidencia de rash fue

similar en los tres grupos. La incidencia de acontecimientos cardiovasculares fue de 5%

en cada grupo de febuxostat y 6% en el de alopurinol, sin diferencias significativas.

En el estudio de Kamatani y colaboradores (16) no se encontraron diferencias en la

incidencia de acontecimientos adversos entre el grupo de febuxostat (40 mg) y

alopurinol. Los acontecimientos adversos aparecieron principalmente entre las

semanas 2 y 6 en el grupo de febuxostat y en la semana 2 en el grupo de alopurinol. En

otro estudio de Kamatani del mismo año(15) no se observaron acontecimientos

adversos graves en los grupos de tratamiento.

Estudios que comparan alopurinol con benzbromarona y probenecid.

Hay dos estudios de 2009 que comparan la seguridad de alopurinol con

benzbromarona y probenecid. En el primero de Reinders y colaboradores (12) se

administra alopurinol 300 mg a 86 pacientes durante 2 meses. Si el tratamiento con

alopurinol no es tolerado o no se consigue el objetivo terapéutico de acido úrico por

debajo de 5mg/dl, los pacientes son aleatorizados a benzbromarona o probenecid

durante otros 2 meses. Estos tres brazos de tratamiento son comparados en cuanto a

eficacia y seguridad. En este artículo los acontecimientos adversos se expresan como la

proporción de pacientes en los que se suspende el fármaco debido a un

acontecimiento adverso entre el total de acontecimientos adversos. Un mayor

porcentaje de pacientes suspenden el tratamiento debido a efectos adversos en el

grupo de probenecid (26%, 95% IC 12-45%), seguido de alopurinol (11%, 95% IC 5-20%)

13

y por ultimo benzbromarona (4%, 95% IC 0-19%). Las molestias gastrointestinales son

más frecuentes en el grupo de probenecid 23%, comparado con benzbromarona 12% y

alopurinol 7% pero en pocas ocasiones obligan a la retirada del fármaco, tan solo en 5

pacientes (16%) en el grupo de probenecid y 1 paciente (1%) en el grupo de alopurinol.

Los casos de rash son más frecuentes en el grupo de alopurinol donde obligan a retirar

el fármaco en 6 pacientes (7%) frente a 1 paciente (3%) en probenecid y ninguno en

benzbromarona.

En el segundo estudio, también de Reinders (11), los pacientes son aleatorizados a

alopurinol o benzbromarona. Más pacientes suspendieron el tratamiento en el grupo

de benzbromarona (12%) frente a alopurinol (7%). El acontecimiento adverso más

frecuente en el grupo de benzbromarona fueron molestias gastrointestinales (8%) y

mareo (4%) frente a ningún caso en el grupo de alopurinol. Solo dos pacientes

presentaron rash (7%) en el grupo de alopurinol.

14

Tablas 7. Acontecimientos adversos del alopurinol versus placebo y/u otros fármacos hipouricemiantes.

FEBUXOSTAT ESTUDIO D ALOPURINOL

40 mg 80 mg 120 mg 240 mg

BENZBROMARONA

PROBENECID

PLACEBO

CUALQUIER ACONTECIMIENTO ADVERSO

Becker 2005 (14) 13 m 215/253 (85) -- 205/256 (80) 189/251 (75) -- -- -- --

Schumacher 2008(10)

7 m 200/268 (75) -- 161/267 (68) 183/269(68) 98/134(73) -- -- 97/134(72)

Becker 2010(13) 6 m 433/756 (57.3) 410/756 (54.2) 429/757 (56.7) -- -- -- -- --

Kamatani 2011(16) 2 m 49/121(38.6) 51/122 (41.8) -- -- -- -- -- --

Kamatani 2011(15) 3 m 16/19 (84.2) 13/19 (68.4) -- -- -- -- -- --

Reinders 2009(11) 4m 2/30 (7) -- -- -- -- 5/25 (20) -- --

Reinders 2009(12) 2 m 18/82 (22) -- -- -- -- 5/24 (20) 12/31 (39) --

ACONTECIMIENTOS ADVERSOS GRAVES

Becker 2005* (14) 13 m 19/253 (8) -- 11/256 (4) 21/251 (8) -- -- -- --

Schumacher 2008(10)

7 m 1/268 (<1) -- 5/267 (2) 5/269(2) 1/134(<1) -- -- 1/134(<1)

Becker 2010**(13) 6 m 31/756 (4.1) 19/757 (2.5) 28/756 (3.7) -- -- -- -- -- ACONTECIMIENTOS ADVERSOS CARDIOVASCULARES

Schumacher 2008(10)

7 m 1/268 (0.4) -- 5/267 (2) 5/269 (2) 1/134 (0.7) -- -- 1/134(0.7)

Becker 2010(13) 6 m 3/756 (0.4) 0/757 (0) 3/756 (0.4) -- -- -- -- --

Total acontecimiento adverso/total pacientes (%)

*4 pacientes en el grupo de Febuxostat murieron (0,8%) y ninguno en el de alopurinol, aunque los investigadores no vieron relación de estas muertes con el

tratamiento

**5 pacientes murieron durante el estudio: 2 con febuxostat y 3 con alopurinol, aunque los investigadores no vieron relación de estas muertes con el

tratamiento

15

Tabla 8. Acontecimientos Adversos más frecuentes de alopurinol versus placebo y/o otros fármacos hipouricemiantes.

FEBUXOSTAT ESTUDIO D ALOPURINOL

40 mg 80 mg 120 mg 240 mg

BENZBROMARONA

PROBENECID

PLACEBO

ALTERACIÓN DE LAS ENZIMAS HEPÁTICAS

Becker 2005 (14) 13 m 11/253 (4) -- 9/256 (4) 13/251 (5) -- -- -- --

Schumacher 2008(10)

7 m 15/268 (6) -- 17/267 (6) 10/269(4) 6/134(4) -- -- 3/134(2)

Becker 2010(13) 6 m 50/756 (6.6) 63/756 (8.3) 52/757 (6.9) -- -- -- -- -- Kamatani 2011(16) 2 m 7/121(5.8) 3/122 (2.5) -- -- -- -- -- -- Kamatani 2011(15) 3 m 0/19 (0) 2/19 (10.5) -- -- -- -- -- --

DIARREA

Becker 2005 (14) 13 m 8/253 (3) -- 8/256 (3) 7/251 (3) -- -- -- --

Schumacher 2008(10)

7 m 17/268 (6) -- 16/267 (6) 19/269(7) 18/134(13) -- -- 11/134(8)

Becker 2010(13) 6 m 57/756 (7.5) 45/756 (5.9) 47/757 (6.2) -- -- -- -- -- Kamatani 2011(16) 2 m 9/121(7.4) 4/122 (3.3) -- -- -- -- -- -- RASH

Becker 2005 (14) 13 m 4/253 (1.6) -- 1/256 (0.4) 1/251 (0.4) -- -- -- --

Becker 2010(13) 6 m 55/756 (7.3) 44/756 (5.8) 42/757 (5.6) -- -- -- -- -- Kamatani 2011(16) 2 m 3/121 (2.5) 0/122 (0) -- -- -- -- -- -- Reinders 2009(12) 2 m 6/82 (7) -- -- -- -- 0/24 (0) 1/31 (3) --

Reinders 2009(11) 4m 2/30 (7) -- -- -- -- 0/25 (0) -- --

Total acontecimiento adverso/total pacientes (%); D: duración del estudio. La casilla en rojo es el único dato que mostró diferencias estadísticamente

significativas.

16

3. Conclusión

Los estudios incluidos son muy heterogéneos en cuanto al seguimiento, que oscila entre 2

meses y 13 meses, en cuanto al número de pacientes incluidos, de 45 en el estudio de

Kamatani (15) a 2.268 en el estudio de Becker (13), y en cuanto al sistema de codificación

de acontecimientos adversos empleado.

Aunque la dosis de alopurinol utilizada en la mayoría de los estudios es similar, de 200 a

300 mg, hay que tener en cuenta que la dosis de alopurinol debe ser ajustada en cada

paciente por lo que quizá esta dosis tan estándar no se corresponda con el escenario

clínico habitual. Por otro lado la dosis utilizada en los grupos de febuxostat es muy variable

de unos estudios a otros. Oscila entre dosis de 40 mg, por debajo de la recomendada en

práctica clínica, hasta dosis de 240 mg superiores a las usadas en práctica clínica.

La incidencia de cualquier acontecimiento adverso es muy variable entre los estudios, con

porcentajes que van desde 7% a 85% en el grupo de alopurinol, 42% a 80% en el de

febuxostat, 20% en el grupo de benzbromarona, 39% probenecid y de 0,7 a 72% en el

grupo placebo, sin diferencias estadísticamente significativas entre los grupos de

tratamiento. Posiblemente la variabilidad en estos porcentajes se deba a una metodología

distinta a la hora de recoger los acontecimientos adversos. Algunos estudios consideran

solo acontecimientos directamente relacionados con el fármaco y otros todos los

acontecimientos adversos que aparecen. También pueden influir considerablemente los

distintos periodos de seguimiento entre los estudios.

Aunque la mayoría de los estudios concluyen no encontrar diferencias significativas en

cuanto a seguridad entre los distintos brazos de tratamiento cabría destacar varios

aspectos.

• Los abandonos de tratamiento y la alteración de enzimas hepáticas fueron

mayores en dosis altas de febuxostat (120 mg) comparado con alopurinol siendo

esta diferencia estadísticamente significativa (14). Además, se produjeron más

casos de diarrea y mareo con dosis aún mayores de febuxostat (240 mg)

comparado con dosis menores del mismo fármaco y con alopurinol (10). De estos

datos podemos concluir que alopurinol a dosis de 300 mg es más seguro que dosis

de febuxostat por encima de 120 mg.

• En los estudios que comparan alopurinol con uricosúricos, hubo mayor porcentaje

de abandonos con probenecid comparado con alopurinol. Las molestias gástricas

también fueron más frecuentes en el grupo de probenecid. Según estos datos

alopurinol es más seguro que probenecid, pero no más seguro que

benzbromarona.

• En cuanto la aparición de rash, como reacción de hipersensibilidad no grave, en

todos los estudios hay una tendencia mayor en el grupo de alopurinol, aunque las

diferencias no son estadísticamente significativas. No hubo ningún caso de rash en

el caso de tratamiento con benzbromarona, aunque sí con probenecid, pero en un

menor porcentaje que en el grupo de alopurinol. En relación al caso en concreto

de las reacciones de hipersensibilidad del alopurinol más graves, como el síndrome

de DRESS, no se detectaron casos en la presente revisión sistemática.

• En el caso de los acontecimientos cardiovasculares, aunque los datos del estudio

de Becker en 2005 produjeron cierta alarma inicial (14), con cuatro muertes en el

grupo de febuxostat y ninguna en el de alopurinol, en un estudio del mismo autor

en 2010 (13) no hubo mayor riesgo de acontecimientos cardiovasculares en el

17

grupo de febuxostat comparado con alopurinol. Parece que hay una tendencia

mayor aunque no significativa de acontecimientos adversos con febuxostat

comparado con placebo, pero no hay diferencia al compararlo con alopurinol.

Limitaciones de esta revisión:

� Los estudios fueron muy heterogéneos

� Los acontecimientos adversos fueron evaluados en tiempos de seguimiento muy

dispares debido a la gran variabilidad en la duración de los ensayos clínicos

incluidos y el sistema de codificación del acontecimiento adverso empleado

� La seguridad no fue la medida de desenlace primaria en ninguno de los estudios,

ya que ninguno de estos estudios fue diseñado para evaluar seguridad.

� Posiblemente la duración del seguimiento sea insuficiente en la mayoría de los

estudios.

Recomendación:

• El uso de alopurinol es en general seguro nivel de evidencia 1b, grado de

recomendación A

• Alopurinol parece más seguro que otros fármacos como febuxostat a dosis por

encima de 120 mg con un nivel de evidencia 1b, grado de recomendación B y

probenecid con un nivel de evidencia 1c, grado de recomendación B

• Las reacciones de hipersensibilidad leves son relativamente frecuentes nivel de

evidencia 1a-1b, grado de recomendación B

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20

1

REVISIÓN SISTEMÁTICA: “¿Son más eficaces y seguros los corticoides que los AINE en la gota aguda?”.

Autores:

1. Ana Ortiz

2. Miguel Angel Abad

1. Objetivos

Se realizó una revisión sistemática para evaluar la eficacia y seguridad de los corticoides en el

tratamiento de la gota aguda en comparación con los antiinflamatorios no esteroideos.

2. Métodos

a) Criterios de selección de estudios Se seleccionaron estudios que incluyesen:

- Pacientes: adultos con ataque agudo de gota.

- Intervención: tratamiento con corticoides a cualquier dosis y con

administración oral, intramuscular o intravenosa.

- Comparador: AINEs (cualquier dosis o pauta de administración).

- Medidas de resultado de eficacia: número de ataques, número de

articulaciones inflamadas, niveles de ácido úrico, número de tofos,

desaparición de los tofos, calidad de vida, etc).

- Medidas de resultado de seguridad: acontecimientos adversos.

- Tipos de estudio: preferentemente meta-análisis, revisiones sistemáticas,

ensayos clínicos y cohortes de calidad aunque se incluyen también estudios

abiertos


Para esta revisión se han revisado las siguientes bases de datos bibliográficas:

- Medline (desde su inicio hasta Enero de 2012).

- Embase (desde su inicio hasta Enero de 2012).

- Cochrane Central (desde su inicio hasta Enero de 2012).

Además se revisaron los resúmenes de los Congresos EULAR (2011 y 2012) y ACR (2010

y 2011).

Finalmente se realizó una búsqueda manual en la bibliografía de los artículos incluidos

en la revisión.

Estos son los términos utilizados para la captura de estudios (tablas 1, 2 y 3):

Tabla 1. Estrategia de búsqueda de Medline. # Términos de la búsqueda Citas

6 Search #5 Limits: Humans, English, French, Spanish 112

5 Search #1 AND #2 AND #3 AND #4 135

4 Search ((((((((((((((("Review"[Publication Type] OR Review, Systematic OR Review, Multicase OR

Review Literature OR Review, Academic OR Review of Reported Cases OR Review)) OR ((("Clinical

Trial"[Publication Type]) OR "Validation Studies"[Publication Type]) OR "Evaluation

Studies"[Publication Type])) OR ("Clinical Trial, Phase I"[Publication Type] OR Clinical Trial, Phase 1))

4.059.306

2

OR ("Clinical Trial, Phase II"[Publication Type] OR Clinical Trial, Phase 2 OR Clinical Trial, Phase II)) OR

("Clinical Trial, Phase III"[Publication Type] OR Clinical Trial, Phase 3 OR Clinical Trial, Phase III)) OR

("Clinical Trial, Phase IV"[Publication Type] OR Clinical Trial, Phase 4 OR Clinical Trial, Phase IV)) OR

("Controlled Clinical Trial"[Publication Type])) OR ("Multicenter Study"[Publication Type] OR

Multicenter Studies OR Multicenter Study)) OR ("Randomized Controlled Trial"[Publication Type] OR

Randomized Controlled Trial)) OR ("Cohort Studies"[Mesh] OR Cohort Study OR Studies, Cohort OR

Study, Cohort OR Concurrent Studies OR Studies, Concurrent OR Concurrent Study OR Study,

Concurrent OR Historical Cohort Studies OR Studies, Historical Cohort OR Cohort Studies, Historical

OR Cohort Study, Historical OR Historical Cohort Study OR Study, Historical Cohort OR Analysis,

Cohort OR Analyses, Cohort OR Cohort Analyses OR Cohort Analysis OR Closed Cohort Studies OR

Cohort Studies, Closed OR Closed Cohort Study OR Cohort Study, Closed OR Study, Closed Cohort OR

Studies, Closed Cohort OR Incidence Studies OR Incidence Study OR Studies, Incidence OR Study,

Incidence OR Cohort Studies)) OR ("Cohort Studies"[Mesh] OR cohort study OR studies, cohort OR

study, cohort OR concurrent studies OR studies, concurrent OR concurrent study OR study,

concurrent OR historical cohort studies OR studies, historical cohort OR cohort studies, historical OR

cohort study, historical OR historical cohort study OR study, historical cohort OR analysis, cohort OR

analysis, cohort OR cohort analyses OR cohort analysis OR closed cohort studies OR cohort studies,

closed OR closed cohort study OR cohort study, closed OR study, closed cohort OR studies, closed

cohort OR incidence studies OR incidence study OR studies, incidence OR study, incidence OR cohort

studies)) OR ("Longitudinal Studies"[Mesh] OR Longitudinal Study OR Studies, Longitudinal OR Study,

Longitudinal OR Longitudinal Survey OR Longitudinal Surveys OR Survey, Longitudinal OR Surveys,

Longitudinal OR Longitudinal Studies)) OR ("Follow-Up Studies"[Mesh] OR Follow Up Studies OR

Follow-Up Study OR Studies, Follow-Up OR Study, Follow-Up OR Followup Studies OR Followup Study

OR Studies, Followup OR Study, Followup OR Follow-Up Studies)) OR ("Prospective Studies"[Mesh]

OR Prospective Study OR Studies, Prospective OR Study, Prospective OR Prospective Studies)) OR

("meta-analysis"[Publication Type] OR "meta-analysis as topic"[MeSH Terms] OR "meta-analysis"[All

Fields])

3 Search ("Anti-Inflammatory Agents, Non-Steroidal"[Mesh] OR Anti Inflammatory Agents, Non

Steroidal OR Anti Inflammatory Agents, Nonsteroidal OR NSAIDs OR Antiinflammatory Agents, Non

Steroidal OR Antiinflammatory Agents, Nonsteroidal OR Agents, Nonsteroidal Antiinflammatory OR

Nonsteroidal Antiinflammatory Agents OR Non-Steroidal Anti-Inflammatory Agents OR Agents, Non-

Steroidal Anti-Inflammatory OR Non Steroidal Anti Inflammatory Agents OR Nonsteroidal Anti-

Inflammatory Agents OR Agents, Nonsteroidal Anti-Inflammatory OR Anti-Inflammatory Agents,

Nonsteroidal OR Nonsteroidal Anti Inflammatory Agents OR Anti-Rheumatic Agents, Non-Steroidal

OR Agents, Non-Steroidal Anti-Rheumatic OR Anti Rheumatic Agents, Non Steroidal OR Non-Steroidal

Anti-Rheumatic Agents OR Antirheumatic Agents, Non-Steroidal OR Agents, Non-Steroidal

AntirheumaticOR Antirheumatic Agents, Non Steroidal OR Non-Steroidal Antirheumatic Agents OR

Aspirin-Like Agents OR Agents, Aspirin-Like OR Aspirin Like Agents OR Analgesics, Anti-Inflammatory

OR Analgesics, Anti Inflammatory OR Anti-Inflammatory Analgesics) OR ("Cyclooxygenase

Inhibitors"[Mesh] OR Inhibitors, Cyclo-Oxygenase OR Inhibitors, Cyclo Oxygenase OR Inhibitors,

Cyclooxygenase OR Prostaglandin Synthesis Antagonists OR Antagonists, Prostaglandin Synthesis OR

Inhibitors, Prostaglandin-Endoperoxide Synthase OR Inhibitors, Prostaglandin Endoperoxide Synthase

OR Prostaglandin Endoperoxide Synthase Inhibitors OR Prostaglandin Synthase Inhibitors OR Cyclo-

Oxygenase Inhibitors OR Cyclo Oxygenase Inhibitors OR Inhibitors, Prostaglandin Synthase) OR

("Cyclooxygenase 2 Inhibitors"[Mesh] OR 2 Inhibitors, Cyclooxygenase OR Inhibitors, Cyclooxygenase

2 OR COX2 Inhibitors OR Inhibitors, COX2 OR Cyclooxygenase-2 Inhibitors OR Inhibitors,

Cyclooxygenase-2 OR COX-2 Inhibitors OR COX 2 Inhibitors OR Inhibitors, COX-2 OR Coxibs) OR

("Ibuprofen"[Mesh] OR alpha-Methyl-4- AND (2-methylpropyl) AND benzeneacetic acid OR

ibuprofen, AND (R) AND isomer OR ibuprofen, AND (S) AND isomer OR ibuprofen, aluminum salt OR

aluminum salt ibuprofen OR brufen OR ibuprofen, calcium salt OR calcium salt ibuprofen OR

ibuprofen, copper AND (2) AND salt OR ibumetin OR ibuprofen i.v. solution OR i.v. solution,

ibuprofen OR ibuprofen-zinc OR ibuprofen zinc OR IP-82 OR IP 82 OR IP82 OR ibuprofen, potassium

salt OR potassium salt ibuprofen OR ibuprofen, magnesium salt OR magnesium salt ibuprofen OR salt

ibuprofen, magnesium OR motrin OR ibuprofen, sodium salt OR salt ibuprofen, sodium OR sodium

salt ibuprofen OR nuprin OR rufen OR salprofen OR trauma-dolgit gel OR trauma dolgit gel OR

traumadolgit gel OR ibuprofen, zinc salt OR salt ibuprofen, zinc OR zinc salt ibuprofen OR ibuprofen,

isomer) OR ("Indomethacin"[Mesh] OR Indometacin OR Indocid OR Osmosin OR Indomet 140 OR

Indomethacin Hydrochloride OR Hydrochloride, Indomethacin OR Metindol OR Amuno OR Indocin)

OR ("Naproxen"[Mesh] OR MNPA OR Methoxypropiocin OR Anaprox OR Proxen OR Synflex OR Aleve

OR Naprosin OR Naprosyn) OR ("Diclofenac"[Mesh] OR Diclophenac OR Dicrofenac OR Dichlofenal

OR Diclofenac Sodium OR Sodium Diclofenac OR Diclofenac, Sodium OR Diclonate P OR Feloran OR

Voltarol OR Novapirina OR Orthofen OR Ortofen OR Orthophen OR SR-38 OR SR 38 OR SR38 OR

Voltaren OR Diclofenac Potassium OR GP-45,840 OR GP 45,840 OR GP45,840) OR ("Anti-

Inflammatory Agents, Non-Steroidal"[Pharmacological Action] OR 1- AND ((4-methylsulfonyl) AND

phenyl) AND -3-trifluoromethyl-5- AND (4-fluorophenyl) AND pyrazole OR 2- AND (4- AND (quinolin-

2-yl-methoxy) AND phenyl) AND -2-cyclopentylacetic acid OR 2-aminomethyl-4-t-butyl-6-iodophenol

OR 2-diethylaminoethanol OR 4,5-Dihydro-1- AND (3- AND (trifluoromethyl) AND phenyl) AND -1H-

pyrazol-3-amine OR 4- AND (5- AND (4-chlorophenyl) AND -3- AND (trifluoromethyl) AND -1H-

pyrazol-1-yl) AND benzenesulfonamide OR 4-bromo-2,7-dimethoxy-3H-phenothiazin-3-one OR 6-

AND (4-fluorophenyl) AND -2,3-dihydro-5- AND (4-pyridinyl) AND imidazo AND (2,1-b) AND thiazole

197.858

3

OR 6-acetylaminocaproic acid OR A 771726 OR aceclofenac OR acemetacin OR acetaminophen,

aspirin, caffeine drug combination OR acetaminophen, butalbital, caffeine drug combination OR

acetaminophen, hydrocodone drug combination OR acetosyringone OR acetovanillone OR

acetylsalicylic acid guaiacolic ester OR acetylsalicylic acid lysinate OR adapalene OR alclofenac OR

alminoprofen OR alpha-pentyl-3- AND (2-quinolinylmethoxy) AND benzenemethanol OR amiprilose

OR Ampyrone OR andrographolide OR anisodamine OR anisodine OR antiflammin P2 OR Antipyrine

OR Apazone OR Arteparon OR Arthrotec OR Aspirin OR aspirin, aluminum hydroxide, magnesium

hydroxide drug combination OR aspirin, butalbital and caffeine drug combination OR aspirin,

meprobamate drug combination OR azulene OR baicalin OR balsalazide OR bendazac lysine OR

bendazolic acid OR benorilate OR benoxaprofen OR benzobarbital OR berbamine OR betulinic acid

OR bevonium OR biphenylylacetic acid OR boldine OR boswellic acid OR bredinin OR bromfenac OR

bucillamine OR Bufexamac OR bumadizone OR butibufen OR carbon fiber OR carprofen OR

caryophyllene OR castanospermine OR CDP 571 OR celecoxib OR cepharanthine OR chloroquine

diphosphate OR choline magnesium trisalicylate OR chrysarobin OR Clofazimine OR Clonixin OR CNI

1493 OR CP 96345 OR Curcumin OR dan-shen root extract OR dauricine OR dexketoprofen

trometamol OR Diclofenac OR diclofenac hydroxyethylpyrrolidine OR difenpiramide OR Diflunisal OR

dimephosphon OR Dipyrone OR diucifon OR droxicam OR DuP 697 OR ebselen OR Efamol OR eltenac

OR enfenamic acid OR enkephalin-Leu, Ala AND (2) AND -Arg AND (6) AND Epirizole OR ethenzamide

OR Ethonium OR Etodolac OR etofenamate OR etoricoxib OR fenamic acid OR fenbufen OR

fenclofenac OR fenflumizole OR Fenoprofen OR fentiazac OR fepradinol OR ferulic acid OR

floctafenine OR flosulide OR flunoxaprofen OR fluproquazone OR Flurbiprofen OR flurbiprofen axetil

OR FR 167653 OR FR 173657 OR glucametacin OR helenalin OR heliodermin OR hemodes OR

higenamine OR Ibuprofen OR ibuproxam OR icatibant OR IH 764-3 OR imidazole-2-hydroxybenzoate

OR indobufen OR Indomethacin OR Indoprofen OR inositol 1,2,6-triphosphate OR iodoantipyrine OR

isoxicam OR kebuzone OR Ketoprofen OR ketoprofen lysine OR Ketorolac OR Ketorolac

Tromethamine OR L 745337 OR lipoxin A4 OR lipoxin B4 OR lisofylline OR lobenzarit OR lonazolac OR

lornoxicam OR loxoprofen OR lumiracoxib OR Magnesium Salicylate OR magnolol OR manoalide OR

Meclofenamic Acid OR Mefenamic Acid OR meloxicam OR Mesalamine OR mofezolac OR N- AND (2-

cyclohexyloxy-4-nitrophenyl) AND methanesulfonamide OR N- AND (9H- AND (2,7-dimethylfluoren-

9-ylmethoxy) AND carbonyl) AND leucine OR nabumetone OR nafamostat OR Naproxen OR

Nebacetin OR Niflumic Acid OR nimesulide OR nitroaspirin OR Nordihydroguaiaretic Acid OR

olopatadine OR olsalazine OR olvanil OR oren gedoku to OR orgotein OR oxaprozin OR

Oxyphenbutazone OR palmidrol OR parecoxib OR parthenolide OR peoniflorin OR phenidone OR

Phenylbutazone OR pimecrolimus OR pirfenidone OR Piroxicam OR piroxicam-beta-cyclodextrin OR

pirprofen OR Prenazone OR proglumetacin OR propacetamol OR propionylcarnitine OR

propyphenazone OR proquazone OR pyranoprofen OR pyrazolone OR pyrogenal OR resveratrol OR

rofecoxib) OR (("Cyclooxygenase Inhibitors"[Pharmacological Action]) OR "Cyclooxygenase 2

Inhibitors"[Pharmacological Action])

2 Search (("Adrenal Cortex Hormones"[Mesh] OR Hormones, Adrenal Cortex OR Corticosteroids OR

Corticoids) OR ("17-Ketosteroids"[Mesh] OR 17 Ketosteroids OR 17-Oxosteroids OR 17 Oxosteroids)

OR ("Androstenedione"[Mesh] OR delta-4-Androstenedione OR delta 4 Androstenedione OR 4-

Androstene-3,17-dione OR 4 Androstene 3,17 dione) OR ("Androsterone"[Mesh] OR 5 alpha-

Androstan-3 alpha-ol-17-one OR 5 alpha Androstan 3 alpha ol 17 one OR 3-alpha-Hydroxy-5-alpha-

Androstan-17-One OR 3 alpha Hydroxy 5 alpha Androstan 17 One OR Epiandrosterone) OR

(("Dehydroepiandrosterone"[Mesh] OR 5-Androsten-3-beta-hydroxy-17-one OR 5 Androsten 3 beta

hydroxy 17 one OR DHEA OR Prasterone OR Androstenolone OR Dehydroisoandrosterone OR

Prasterone, 3 alpha-Isomer OR Prasterone, 3 alpha Isomer OR 5-Androsten-3-ol-17-one OR 5

Androsten 3 ol 17 one) OR "Dehydroepiandrosterone Sulfate"[Mesh] OR Sulfate,

Dehydroepiandrosterone OR Prasterone Sulfate OR Sulfate, Prasterone OR DHA Sulfate OR Sulfate,

DHA OR Dehydroisoandrosterone Sulfate OR Sulfate, Dehydroisoandrosterone OR DHEA Sulfate OR

Sulfate, DHEA) OR ("Estrone"[Mesh] OR estrone, AND (8 alpha) AND isomer OR estrone, AND (9 beta)

AND isomer OR wehgen OR hauck brand of estrone OR folliculin OR kestrone OR hyrex brand of

estrone OR unigen OR vojtech brand of estrone OR estrone, isomer OR estrovarin) OR

("Etiocholanolone"[Mesh] OR 5-beta-Androsterone OR 5 beta Androsterone OR 3-alpha-Hydroxy-5-

beta-Androstan-17-One OR 3 alpha Hydroxy 5 beta Androstan 17 One) OR ("Glucocorticoids"[Mesh]

OR Glucocorticoid Effect OR Effect, Glucocorticoid OR Glucorticoid Effects OR Effects, Glucorticoid)

OR (("Hydroxycorticosteroids"[Mesh]) OR "18-Hydroxycorticosterone"[Mesh] OR 18-

Hydrocorticosterone OR 18 Hydrocorticosterone OR 18 Hydroxycorticosterone OR

Hydroxycorticosterone, 18) OR (((((((("Hydroxycorticosteroids"[Mesh]) OR "11-

Hydroxycorticosteroids"[Mesh] OR 11 Hydroxycorticosteroids) OR "18-

Hydroxycorticosterone"[Mesh] OR 18-Hydrocorticosterone OR 18 Hydrocorticosterone OR 18

Hydroxycorticosterone OR Hydroxycorticosterone, 18) OR "Aldosterone"[Mesh] OR Aldosterone,

AND (11 beta, 17 alpha) AND -Isomer OR Aldosterone, AND -Isomer) OR "Corticosterone"[Mesh]) OR

"Hydrocortisone"[Mesh] OR Cortisol OR Hydrocortisone, AND (9 beta, 10 alpha, 11 alpha) AND -

Isomer OR Hydrocortisone, AND (11 alpha) AND -Isomer OR Epicortisol OR 11-Epicortisol OR 11

Epicortisol OR Cortifair OR Cortril)) OR "Tetrahydrocortisol"[Mesh]) OR ((((("17-

Hydroxycorticosteroids"[Mesh]) OR "Cortisone"[Mesh] OR Adreson) OR "Cortodoxone"[Mesh] OR

11-Desoxycortisol OR 11 Desoxycortisol OR Reichstein's Substance S OR Reichstein Substance S OR

Reichsteins Substance S OR S, Reichstein's Substance OR Substance S, Reichstein's OR Cortexolone

OR 11-Deoxycortisol OR 11 Deoxycortisol OR 11-Desoxycortisone OR 11 Desoxycortisone) OR

841.228

4

"Hydrocortisone"[Mesh] OR Cortisol OR Hydrocortisone, AND (9 beta, 10 alpha, 11 alpha) AND -


Epicortisol OR Cortifair OR Cortril) OR "Tetrahydrocortisol"[Mesh] OR "Tetrahydrocortisone"[Mesh])

OR ((("Desoxycorticosterone"[Mesh] OR 21-Hydroxy-4-pregnene-3,20-dione OR 21 Hydroxy 4

pregnene 3,20 dione OR Desoxycortone OR Cortexone OR Deoxycorticosterone OR 11-

Decorticosterone OR 11 Decorticosterone OR 21-Hydroxyprogesterone OR 21 Hydroxyprogesterone

OR DOCA OR Desoxycorticosterone Acetate OR Acetate, Desoxycorticosterone OR Decortin) OR "18-

Hydroxydesoxycorticosterone"[Mesh] OR 18-Hydroxy-11-Deoxycorticosterone OR 18 Hydroxy 11

Deoxycorticosterone OR 18-Hydroxy-11-Desoxycorticosterone OR 18 Hydroxy 11

Desoxycorticosterone OR 18 Hydroxydesoxycorticosterone OR Hydroxydesoxycorticosterone, 18) OR

"Pregnenolone"[Mesh] OR 5-Pregnen-3-beta-ol-20-one OR 5 Pregnen 3 beta ol 20 one) OR (("17-

alpha-Hydroxypregnenolone"[Mesh]) OR (17 alpha Hydroxypregnenolone) OR

(Hydroxypregnenolone) OR (17-Hydroxypregnenolone, AND (3beta, 17alpha) AND -Isomer) OR

(17alpha-Hydroxypregnenolone) OR (17alpha Hydroxypregnenolone) OR (17 alpha-

Hydroxypregnenolone) OR (17-Hydroxypregnenolone) OR (17 Hydroxypregnenolone) OR (17-

Hydroxypregnenolone, AND (3beta, 13alpha, 17alpha) AND -Isomer) OR (17-Hydroxypregnenolone,

AND (3beta, 13alpha) AND -Isomer) OR (17-Hydroxypregnenolone, AND (3alpha) AND -Isomer)) OR

("Adrenal Cortex Hormones"[Pharmacological Action] OR "Glucocorticoids"[Pharmacological Action]

OR alclometasone dipropionate OR amcinonide OR Beclomethasone OR Betamethasone OR

Betamethasone 17-Valerate OR betamethasone dipropionate, betamethasone sodium phosphate

drug combination OR betamethasone sodium phosphate OR Budesonide OR Clobetasol OR

clobetasone butyrate OR clocortolone pivalate OR Desoximetasone OR Dexamethasone OR

dexamethasone 21-phosphate OR Dexamethasone Isonicotinate OR dichlorisone acetate OR

diflorasone diacetate OR Diflucortolone OR difluprednate OR Flumethasone OR flumethasone

pivalate OR Fluocinolone Acetonide OR Fluocinonide OR fluocortin butyl ester OR Fluocortolone OR

Fluorometholone OR fluprednidene acetate OR Fluprednisolone OR Flurandrenolone OR fluticasone,

salmeterol drug combination OR medrysone OR Melengestrol Acetate OR Methylprednisolone OR

Methylprednisolone Hemisuccinate OR Paramethasone OR prednicarbate OR Prednisolone OR

prednisolone hemisuccinate OR prednisolone phosphate OR Prednisone OR rimexolone OR

Triamcinolone OR Triamcinolone Acetonide)) OR ("Steroids"[Mesh] OR Catatoxic Steroids OR

Steroids, Catatoxic) OR ("Prednisone"[Mesh] OR delta-Cortisone OR Dehydrocortisone OR Winpred

OR ICN Brand of Prednisone OR Cortancyl OR Panafcort OR Aventis Brand of Prednisone OR Cutason

OR mibe Brand of Prednisone OR Dacortin OR Merck Brand of Prednisone OR Decortin Brand of

Prednisone OR Decortisyl OR Hoechst Brand of Prednisone OR Deltasone OR Pharmacia Brand of

Prednisone OR Encortone OR Encorton OR Enkortolon OR Kortancyl OR Liquid Pred OR Meticorten

OR Schering-Plough Brand of Prednisone OR Orasone OR Solvay Brand of Prednisone OR Panasol OR

Seatrace Brand of Prednisone OR Predni Tablinen OR Lichtenstein Brand of Prednisone OR Prednidib

OR Diba Brand of Prednisone OR Predniment OR Ferring Brand of Prednisone OR Prednison acsis OR

acis Brand of Prednisone OR Prednison Galen OR GALENpharma Brand of Prednisone OR Prednison

Hexal OR Hexal Brand of Prednisone OR Pronisone OR Rectodelt OR Trommsdorff Brand of

Prednisone OR Ultracorten OR Sone OR Fawns) OR (((("Prednisolone"[Mesh] OR Predate OR

Predonine OR Di-Adreson-F OR Di Adreson F OR DiAdresonF) OR "Fluprednisolone"[Mesh]) OR

"Methylprednisolone"[Mesh] OR Metipred OR 6-Methylprednisolone OR 6 Methylprednisolone OR

Urbason OR Medrol OR Hemisuccinate, Methylprednisolone OR Methylprednisolone Succinate OR

Succinate, Methylprednisolone OR Urbason-Soluble OR UrbasonSoluble OR Methylprednisolone

Hemisuccinate Monosodium Salt OR Solu-Medrol OR Solumedrol OR 6 alpha-Methylprednisolone

Sodium Hemisuccinate OR Methylprednisolone Sodium Succinate OR Sodium Succinate,

Methylprednisolone OR Methylprednisolone Sodium Hemisuccinate OR Sodium Hemisuccinate,

Methylprednisolone OR A-MethaPred) OR "Prednimustine"[Mesh] OR Leo-1031 OR Leo 1031 OR

Leo1031 OR NSC-134087 OR NSC 134087 OR NSC134087 OR Stereocyt OR Stereocyt OR Pharmacia

Brand of Prednimustine OR Sterecyt) OR ("Cortisone"[Mesh] OR Adreson) OR

("Hydrocortisone"[Mesh] OR Cortisol OR Hydrocortisone, AND (9 beta, 10 alpha, 11 alpha) AND -


Epicortisol OR Cortifair OR Cortril) OR (("Triamcinolone"[Mesh] OR Volon OR Aristocort OR

Acetonide, Triamcinolone OR Cinonide OR Tricort-40 OR Tricort 40 OR Tricort40 OR Kenalog OR

Kenalog 40*40, Kenalog OR Azmacort OR Kenacort A OR A, Kenacort) OR "Triamcinolone

Acetonide"[Mesh]) OR (("Dexamethasone"[Mesh] OR Methylfluorprednisolone OR Hexadecadrol OR

Decaject-L.A. OR Decaject L.A. OR Merz Brand 2 of Dexamethasone OR Decameth OR Foy Brand of

Dexamethasone OR Decaspray OR Merck Brand of Dexamethasone OR Oradexon OR Dexpak OR ECR

Brand of Dexamethasone OR Hexadrol OR Maxidex OR Alcon Brand of Dexamethasone OR

Millicorten OR Decaject OR Merz Brand 1 of Dexamethasone OR Dexasone OR ICN Brand of

Dexamethasone) OR "Dexamethasone Isonicotinate"[Mesh] OR Isonicotinate, Dexamethasone OR

HE-111 OR HE 111 OR HE111 OR Auxison) OR ("Betamethasone"[Mesh] OR Flubenisolone OR

Betadexamethasone OR Cellestoderm OR Celestone OR Celeston OR Celestona) OR

("Beclomethasone"[Mesh] OR Beclometasone OR Apo-Beclomethasone OR Apotex Brand of

Beclomethasone Dipropionate OR Asmabec Clickhaler OR Celltech Brand of Beclomethasone

Dipropionate OR Medeva Brand of Beclomethasone Dipropionate OR Ascocortonyl OR Beclamet OR

Beclo Asma OR Aldo Brand of Beclomethasone Dipropionate OR Beclo AZU OR Azupharma Brand of

Beclomethasone Dipropionate OR Beclocort OR Beclomet OR Bemedrex Easyhaler OR Orion Brand of

Beclomethasone Dipropionate OR Beclomethasone Dipropionate OR Dipropionate, Beclomethasone

5

OR Beclorhinol OR Becloturmant OR Sanasthmax OR Asche Brand of Beclomethasone Dipropionate

OR Beclovent OR GlaxoSmithKline Brand 3 of Beclomethasone Dipropionate OR Beconase OR Allen)

OR ("Paramethasone"[Mesh]) OR ("amcinonide"[Supplementary Concept] OR triamcinolone 16,17-

cyclopentylidenedioxy-21-acetate OR Amcininide OR Taro brand of amcinonide OR Penticort OR

Pharmadeveloppement brand of amcinonide OR Cyclocort OR Stiefel brand of amcinonide OR

Fujiwasa brand of amcinonide OR Cyclort OR Amciderm OR Hermal brand of amcinonide OR CL

34,699) OR ("betamethasone acetate phosphate"[Supplementary Concept] AND *betamethasone

acetate phosphate, disodium salt OR Celestone-R OR Celestone Chronodose OR Celestone Soluspan)

OR ("paramethasone acetate"[Supplementary Concept]) OR ("methylprednisolone

acetate"[Supplementary Concept] OR methylprednisolone-21-acetate OR acetyl-methylprednisolone

OR methylprednisolone acetate, AND (11beta, 16beta) AND -isomer OR methylprednisolone acetate,

AND (11beta, 16alpha) AND -isomer OR Depo-Medrol OR Depo-Medrone)

1 Search (("Gout"[Mesh]) OR Gouts OR "Arthritis, Gouty"[Mesh] OR Gouty Arthritis OR Arthritides,

Gouty OR Gouty Arthritides) OR ("Juvenile gout"[Supplementary Concept] OR Gouty nephropathy,

familial juvenile OR Nephropathy, familial, with gout OR Familial juvenile hyperuricaemic

nephropathy) OR (acute gout) OR (gouty) OR (gouty arthritis) OR (acute gouty arthritis) OR

(tophaceous gout) OR (cronic tophaceous gout) OR (chronic tophaceous gout) OR (gout

hyperuricemia) OR (gout renal) OR (hyperuricemia gout) OR (gout arthritis) OR (chronic gout) OR

("Hyperuricemia"[Mesh]) OR ("Uric Acid"[Mesh] OR Acid, Uric OR Trioxopurine OR 2,6,8-

Trihydroxypurine OR Potassium Urate OR Urate, Potassium OR Urate OR Ammonium Acid Urate OR

Acid Urate, Ammonium OR Urate, Ammonium Acid OR Sodium Urate Monohydrate OR

Monohydrate, Sodium Urate OR Urate Monohydrate, Sodium OR Monosodium Urate Monohydrate

OR Monohydrate, Monosodium Urate OR Urate Monohydrate, Monosodium OR Sodium Acid Urate

Monohydrate OR Sodium Urate OR Urate, Sodium OR Monosodium Urate OR Urate, Monosodium

OR Sodium Acid Urate OR Acid Urate, Sodium OR Urate, Sodium Acid) OR (intercritical gout) OR

(monohydrate crystals) OR (primary gout) OR (secondary gout)

36.284

Tabla 2. Estrategia de búsqueda de Embase. # Términos de la búsqueda Citas

118 #117 AND ([english]/lim OR [french]/lim OR [spanish]/lim) AND [humans]/lim AND [embase]/lim 367

117 #66 AND #95 AND #104 AND #116 375

116 #105 OR #106 OR #107 OR #108 OR #109 OR #110 OR #111 OR #112 OR #113 OR #114 OR #115 OR

#116

856.742

115 'cohort analysis'/exp OR 'cohort analysis' OR 'analysis cohort'/exp OR 'analysis cohort' OR 'cohort

fertility'/exp OR 'cohort fertility' OR 'cohort life cycle'/exp OR 'cohort life cycle' OR 'cohort

studies'/exp OR 'cohort studies' OR 'cohort study'/exp OR 'cohort study' OR 'fertility cohort'/exp OR

'fertility cohort' AND [embase]/lim

114 'meta analysis'/exp OR 'analysis meta' OR 'meta analysis' OR metaanalysis AND [embase]/lim

113 'systematic review'/exp OR 'review systematic' AND [embase]/lim

112 'phase 4 clinical trial'/exp OR 'clinical trial phase 4' OR 'phase iv clinical study' OR 'phase iv clinical

trial' AND [embase]/lim

111 'phase 3 clinical trial'/exp OR 'clinical trial phase 3' OR 'phase iii clinical study' OR 'phase iii clinical

trial' AND [embase]/lim

110 'phase 2 clinical trial'/exp OR 'clinical trial phase 2' OR 'phase 2 clinical study' OR 'phase 2 study' OR

'phase 2 trial' OR 'phase ii clinical study' OR 'phase ii clinical trial' OR 'phase ii study' OR 'phase ii trial'

AND [embase]/lim

109 'phase 1 clinical trial'/exp AND 'clinical trial phase 1' OR 'phase 1 clinical study' OR 'phase 1 study' OR

'phase 1 trial' OR 'phase i clinical study' OR 'phase i clinical trial' OR 'phase i study' OR 'phase i trial'

AND [embase]/lim

108 'multicenter study'/exp OR 'multicenter trial' OR 'study multicenter' OR 'trial multicenter' AND

[embase]/lim

107 'randomized controlled trial'/exp OR 'controlled trial randomized' OR 'randomised controlled trial'

OR 'trial randomized controlled' AND [embase]/lim

106 'controlled clinical trial'/exp OR 'clinical trial controlled' AND [embase]/lim

105 'clinical trial'/exp OR 'trial clinical' AND [embase]/lim

104 #96 OR #97 OR #98 OR #99 OR #100 OR #101 OR #102 OR #103 25.266

103 'acute gout' OR gouty OR 'gouty arthritis' OR 'acute gouty arthritis' OR 'tophaceous gout' OR 'cronic



102 '2, 6, 8 trioxypurine'/exp OR 'uric acid dihydrate'/exp AND [embase]/lim

101 'uric acid'/exp AND [embase]/lim

100 'hyperuricacidemia'/exp OR 'hyperuricaemia'/exp OR 'senile hyperuricemia'/exp AND [embase]/lim

99 'hyperuricemia'/exp AND [embase]/lim

6

98 'juvenile gout' AND [embase]/lim

97 'gout'/exp AND [embase]/lim

96 arthragra OR arthritis AND urica OR 'arthritis gouty' OR 'gouty arthritis' OR 'gouty attack' OR 'urate


95 #87 OR #88 OR #89 OR #90 OR #91 OR #92 OR #93 OR #94 1.177.600

94 'diclofenac'/exp AND [embase]/lim

93 '2 6 methoxy 2 naphthyl propionic acid' OR '2 naphthaleneacetic acid 6 methoxy alpha methyl' OR '6

methoxy alpha methyl 2 naphthaleneacetic acid' OR acusprain OR aflamax OR aflaxen OR agilex OR

agilxen OR aleve OR alpoxen OR alpron OR 'anaprox-ds' OR anaprox AND ds OR anexopen OR 'apo-

naproxen' OR apranax OR apraxin OR apronax OR artagen OR artron OR artroxen OR 'axer alfa' OR

babel OR bipronyl OR bonyl OR congex OR crysanal OR dafloxen OR daprox OR 'daprox entero' OR

deflamox OR 'dextro naproxen' OR diferbest OR diocodal OR dysmenalgit OR 'dysmenalgit n' OR 'ec

naprosyn' OR equiproxen OR femex OR flanax AND forte OR floginax OR flonax OR floxene OR fuxen

OR gibixen OR headlon OR iraxen OR laraflex OR lefaine OR leniartil OR 'levo naproxen' OR licorax OR

methoxypropiocin OR 'methoxypropiocin sodium' OR nafasol OR naixan OR napolon OR naposin OR

'naprelan 375' OR naprelan AND 500 OR napren OR naprium OR naprius OR naproflam OR naprogesic

OR naprong OR naprontag OR naprorex OR naprosyn OR 'naprosyn le' OR 'naprosyn lle' OR 'naprosyn

lle forte' OR naprosyne OR naprovite OR 'naproxen sodium' OR 'naproxi 250' OR 'naproxi 500' OR

naproxyn OR naprozyne OR naprux OR napxen OR narma OR narocin OR narox OR 'narox e' OR naxen

OR 'naxen-f cr' OR 'naxen f' OR naxopren OR naxyn OR 'naxyn 250' OR 'naxyn 500' OR neprossin OR

norswel OR 'novo-naprox' OR novonaprox OR novuran OR nuprafem OR nycopren OR pactens OR

prexan OR priaxen OR primeral OR prodilor OR pronaxen OR proxen OR 'proxen lle' OR proxidol OR

rahsen OR 'rs 3540' OR 'rs 3650' OR rs3540 OR rs3650 OR sanomed OR saritilron OR seladin OR

shiprosyn OR 'sodium naproxen' OR sutolin OR synaprosyn OR synflex OR tohexen OR 'u- ritis' OR

uniflam OR velsay OR veradol OR vinsen OR wintrex OR xenar OR 'xenar cr' OR xenobid AND

[embase]/lim

92 'naproxen'/exp AND [embase]/lim

91 'indometacin'/exp AND [embase]/lim

90 '2 4 isobutylphenyl propionic acid' OR '2 para isobutylphenyl propionic acid' OR '2 4 2 methylpropyl

phenyl propionic acid' OR 'aches n-pain' OR 'act 3' OR 'adex 200' OR 'adex liquigels' OR advil OR 'advil

infantile' OR 'advil liqui gels' OR 'advil migraine liquigels' OR 'advil pediatric' OR afebril OR aktren OR

algif OR algofen OR allipen OR 'alpha 4 isobutylphenyl propionic acid' OR 'am fam 400' OR anadvil OR

analgyl OR anbifen OR anco OR andran OR anflagen OR antarene OR antiflam OR 'apo-ibuprofen' OR

'atril 300' OR attrition OR balkaprofen OR bestafen OR betaprofen OR bifen OR bluton OR brufanic

OR brufen OR 'brufen 400' OR 'brufen retard' OR brufort OR brugesic OR brumed OR buburone OR

bufect OR bufectforte OR bufohexal OR bupogesic OR burana OR butacfortelone OR caldol OR 'cap

profen' OR cenbufen OR 'childrens advil' OR 'childrens advil flavored' OR 'childrens elixsure' OR

'childrens ibuprofen' OR 'childrens motrin' OR 'codral period pain' OR combiflam OR contraneural OR

cuprofen OR 'dc 7034' OR 'dc7034' OR 'dg 7034' OR 'dg7034' OR dibufen OR 'diffutab sr 600' OR

'dolan fp' OR dolgit OR dolocyl OR dolodolgit OR 'dolofen f' OR dolomax OR dolormin OR dolval OR

'donjust b' OR dorival OR druisel OR easifon OR ecoprofen OR emflam OR 'emflam-200' OR epobron

OR exidol OR expanfen OR febratic OR febryn OR femapirin OR fenalgic OR fenbid OR flamicon OR

'focus drug' OR 'gyno neuralgin' OR 'h loniten' OR halprin OR haltran OR 'ib-100' OR ibofen OR

ibosure OR ibu OR 'ibu-4' OR 'ibu-6' OR 'ibu-8' OR 'ibu-slow' OR 'ibu-tab' OR 'ibu-tab 200' OR 'ibu

slow' OR ibudak OR ibufen OR ibuflam OR ibufug OR ibugel OR ibugesic OR ibulgan OR ibuloid OR

ibumetin OR ibupen OR ibupirac OR ibuprin OR ibuprocin OR 'ibuprofen klinge 600' OR 'ibuprofen

potassium' OR ibuprohm OR iburon OR ibusal OR ibusynth OR ibutop OR 'idyl sr' OR infibu OR ipren

OR irfen OR isdol OR isodol OR junifen OR 'strength advil' OR 'strength ibuprofen' OR juni OR

'strength motrin' OR kontraneural OR lamidon OR librofem OR lidifen OR liptan OR lopane OR

malafene OR maxagesic OR 'mcn r 1451' OR medicol OR medipren OR mediprin OR mensoton OR

'midol 200' OR 'midol liquid gels' OR motrin OR 'motrin childrens' OR 'motrin ib' OR 'motrin migraine

pain' OR mynosedin OR 'nagifen d' OR napacetin OR neobrufen OR nerofen OR neutropain OR

nobfelon OR nobgen OR 'norflam t' OR noritis OR norton OR novogent OR 'novogent n' OR

novoprofen OR nugin OR nuprin OR nureflex OR nurofen OR 'nurofen f' OR children OR 'nurofen ge'

OR optifen OR opturem OR ostarin OR ostofen OR paduden OR panafen OR pedea OR 'pediacare

fever' OR 'pediatric advil' OR perofen OR 'potassium ibuprofen' OR proartinal OR profen OR profeno

OR proflex OR proris OR provon OR quadrax OR rafen OR ranofen OR rebugen OR renidon OR reuvol

OR rhelafen OR 'rhelafen forte' OR roidenin OR rufen OR rupan OR schufen OR seclodin OR 'solufen

lidose' OR spedifen OR spifen OR syntofene OR 'tab profen' OR tabalon OR 'tabalon 400' OR taskine

OR tatanal OR tofen OR trendar OR umafen OR unipro OR upfen OR uprofen OR urem OR zofen AND

[embase]/lim

89 'ibuprofen'/exp AND [embase]/lim

88 'cyclooxygenase 2 inhibitor'/exp OR 'cox-2 inhibitor' OR 'cox 2 inhibitor' OR 'cox2 inhibitor' OR coxib

OR coxibs OR 'cyclooxygenase 2 inhibitors' AND [embase]/lim

87 'prostaglandin synthase inhibitor'/exp OR 'cyclooxygenase inhibitor' OR 'cyclooxygenase inhibitors'

OR 'prostaglandin synthetase inhibitor' AND [embase]/lim

86 #67 OR #68 OR #69 OR #70 OR #71 OR #72 OR #73 OR #74 OR #75 OR #76 OR #77 OR #78 OR

7

#79 OR #80 OR #81 OR #82 OR #83 OR #84 OR #85 AND [embase]/lim

85 tribuzone OR 'triethanolamine salicylate' OR tropesin OR tryptamide OR ufenamate OR valategrast

OR valdecoxib OR vedaprofen OR verramed OR ximoprofen OR zaltoprofen OR zaurategrast OR

zidometacin OR 'zinc salicylate' OR zoliprofen OR zomepirac

84 pemedolac OR perisoxal OR phenylbutazone OR 'phenylbutazone megallate' OR 'picolamine

salicylate' OR piketoprofen OR pimeprofen OR pipebuzone OR piproxen OR pirazolac OR piroxicam

OR 'piroxicam beta cyclodextrin' OR pirprofen OR 'potassium salicylate' OR pralnacasan OR

pranoprofen OR prinomide OR 'prinomide triethanolamine' OR proglumetacin OR 'proglumetacin

maleate' OR proquazone OR pyrazinobutazone OR resatorvid OR rimacalib OR rimazolium OR

'imazolium metilsulfate' OR robenacoxib OR rofecoxib OR romazarit OR 'rosmarinic acid' OR 'salicylic

acid' OR 'salicylic acid methyl ester' OR 'salicylic acid phenyl ester' OR salnacedin OR salsalate OR

scalaradial OR semapimod OR sudoxicam OR 'sulfosalicylate samarium' OR sulindac OR 'sulindac

sulfide' OR suprofen OR suxibuzone OR talniflumate OR tazofelone OR tenidap OR tenosal OR

tenosiprol OR tenoxicam OR tepoxalin OR teriflunomide OR 'tiaprofenic acid' OR tiaramide OR

tilmacoxib OR 'tilnoprofen arbamel' OR tilomisole OR timegadine OR tioxamast OR tioxaprofen OR

'tolfenamic acid' OR tolmetin OR 'tolmetin glycinamide'

83 isoxicam OR kebuzone OR ketoprofen OR 'ketoprofen lysine' OR ketorolac OR 'ketorolac trometamol'

OR 'lansoprazole plus naproxen' OR leflunomide OR licofelone OR lobuprofen OR lonazolac OR

'lonazolac calcium' OR lornoxicam OR losmiprofen OR loxoprofen OR lumiracoxib OR lyprinol OR

'lysine acetylsalicylate' OR mabuprofen OR 'magnesium salicylate' OR manoalide OR mapracorat OR

mavacoxib OR 'meclofenamate sodium' OR 'meclofenamic acid' OR 'mefenamic acid' OR meloxicam

OR 'menthol plus salicylic acid methyl ester' OR mesalazine OR 'metiazinic acid' OR metoxibutropate

OR mipragoside OR mirococept OR miroprofen OR mofebutazone OR mofezolac OR morazone OR

morniflumate OR 'n (1, 3 dithiolan 2 ylidene) 4 hexylaniline' OR 'n (2, 7 dimethyl 9

fluorenylmethoxycarbonyl) leucine' OR 'n (2 cyclohexyloxy 4 nitrophenyl) methanesulfonamide' OR

'n (2 ethylsulfonylamino 5 trifluoromethyl 3 pyridyl) cyclohexanecarboxamide' OR 'n (3, 5 dichloro 4

pyridyl) [1 (4 fluorobenzyl) 5 hydroxy 3 indolyl] glyoxylic acid amide' OR 'n (4, 6 dimethyl 2 pyridyl)

benzamide' OR nabumetone OR naproxcinod OR naproxen OR 'naproxen plus pseudoephedrine' OR

'naproxen plus sumatriptan' OR 'naproxen plus sumatriptan succinate' OR nepafenac OR neurofenac

OR neurotropin OR nictindole OR niflumic AND acid OR nimesulide OR odalprofen OR olsalazine OR

orpanoxin OR oxaceprol OR oxametacin OR oxaprazine OR oxaprozin OR 'oxicam derivative' OR

oxindanac OR oxyphenbutazone OR palifermin OR parcetasal OR parecoxib OR pelubiprofen

82 epirizole OR 'esomeprazole plus naproxen' OR etodolac OR etofenamate OR etoricoxib OR excedrin

OR 'famotidine plus ibuprofen' OR felbinac OR 'felbinac ethyl ester' OR 'fenamic acid derivative' OR

fenbufen OR fenclofenac OR 'fenclozic acid' OR fendosal OR fenflumizole OR fenoprofen OR

'fenoprofen calcium' OR fentiazac OR fepradinol OR feprazone OR firategrast OR firocoxib OR

flobufen OR flosulide OR 'flufenamate aluminum' OR 'flufenamic acid' OR flunixin OR flunoxaprofen

OR fluproquazone OR flurbiprofen OR 'flurbiprofen 4 nitroxybutyl ester' OR 'flurbiprofen axetil' OR

flutiazin OR fosfosal OR furaprofen OR furcloprofen OR furobufen OR furofenac OR glucametacin OR

'gluconate zinc' OR guacetisal OR guaimesal OR 'gw 406381' OR 'histamine plus salicylic acid methyl

ester' OR 'hydrocodone bitartrate plus ibuprofen' OR ibufenac OR ibuprofen OR 'ibuprofen arginine'

OR 'ibuprofen lysine' OR 'ibuprofen plus oxycodone' OR 'ibuprofen plus phenylephrine' OR 'ibuprofen

plus pseudoephedrine' OR ibuproxam OR icoduline OR iguratimod OR ilonidap OR 'imidazole

salicylate' OR 'imisopasem manganese' OR 'incb 3284' OR incyclinide OR indameth OR indometacin

OR 'indometacin 2 [n [3 [3 (piperidinomethyl) phenoxy] propyl] carbamoylmethylthio] ethyl ester' OR

'indometacin farnesil' OR 'indometacin meglumine' OR indoprofen OR ipsalazide OR isofezolac OR

isonixin OR isoxepac

81 'atropine plus benzoic acid plus hyoscyamine plus methenamine plus methylene blue plus salicylic

acid phenyl ester' OR bakeprofen OR balsalazide OR bardoxolone OR 'bardoxolone methyl' OR

bendazac OR 'bendazac lysine' OR benorilate OR benoxaprofen OR bermoprofen OR bimosiamose OR

'bis [2 (2 octenoylamino) ethyl] disulfide' OR 'boric acid plus salicylic acid plus tannin' OR bromfenac

OR broperamole OR bucloxic AND acid OR bucolome OR bufexamac OR butibufen OR camobucol OR

'carbasalate calcium' OR 'carbasalate calcium plus mepyramine maleate plus pheniramine maleate

plus phenylpropanolamine plus troleandomycin' OR carotegrast OR carprofen OR celecoxib OR

centchroman OR 'chloral hydrate plus salicylic acid methyl ester' OR 'chlorpheniramine maleate plus

ibuprofen plus pseudoephedrine' OR cicloprofen OR cimicoxib OR cinmetacin OR cinnoxicam OR

clidanac OR 'clofenamic acid' OR clofezone OR clonixin OR 'clonixin lysine' OR cloximate OR

darbufelone OR dehydrozingerone OR demethoxycurcumin OR deracoxib OR dexibuprofen OR

dexketoprofen OR dexpemedolac OR diclofenac OR 'diclofenac colestyramine' OR 'diclofenac

diethylamine' OR 'diclofenac epolamine' OR 'diclofenac potassium' OR didemethoxycurcumin OR

diflunisal OR diftalone OR 'dimethyl sulfoxide' OR 'diphenhydramine plus ibuprofen' OR

diphenpyramide OR ditazole OR droxicam OR duometacin OR ebselen OR elsibucol OR emorfazone

OR endolac OR 'enfenamic acid'

80 'acetylsalicylic acid plus pravastatin' OR 'acetylsalicylic acid plus prednisolone' OR aclantate OR

actarit OR 'ajulemic acid' OR alclofenac OR alminoprofen OR aloxiprin OR 'aluminum hydroxide plus

calcium ascorbate plus calcium carbonate plus pantothenate calcium plus potassium salicylate plus

prednisone' OR amfenac OR 'aminobenzoic acid plus ascorbic acid plus hydrocortisone plus

potassium salicylate' OR 'aminophenazone plus phenylbutazone' OR 'aminosalicylic acid' OR

'aminosalicylic acid plus isoniazid' OR ampiroxicam OR 'amtolmetin guacil' OR anacin OR anirolac OR

8

antiflammin OR 'antiflammin 2' OR apadenoson OR araprofen OR arthrotec OR ascriptin OR

atliprofen OR 'atliprofen methyl ester'

79 'acetylsalicylic acid plus dexamethasone plus orphenadrine' OR 'acetylsalicylic acid plus

dextropropoxyphene' OR 'acetylsalicylic acid plus dextropropoxyphene napsilate' OR 'acetylsalicylic

acid plus dihydrocodeine plus mephentermine plus phenacetin plus promethazine' OR 'acetylsalicylic

acid plus esomeprazole' OR 'acetylsalicylic acid plus ethoheptazine' OR 'acetylsalicylic acid plus

guaifenesin plus phenyltoloxamine citrate' OR 'acetylsalicylic acid plus hydrocodone bitartrate' OR

'acetylsalicylic acid plus hydroxychloroquine sulfate' OR 'acetylsalicylic acid plus hyoscyamine plus

methocarbamol plus phenacetin plus phenobarbital' OR 'acetylsalicylic acid plus levopropoxyphene

napsilate' OR 'acetylsalicylic acid plus mephentermine plus phenacetin plus promethazine' OR

'acetylsalicylic acid plus meprobamate' OR 'acetylsalicylic acid plus methamphetamine plus

phenacetin' OR 'acetylsalicylic acid plus methocarbamol' OR 'acetylsalicylic acid plus

methylprednisolone' OR 'acetylsalicylic acid plus oxycodone plus oxycodone terephthalate' OR

'acetylsalicylic acid plus pentazocine' OR 'acetylsalicylic acid plus pentobarbital'

78 'acetylsalicylic acid plus caffeine plus doxylamine plus phenacetin' OR 'acetylsalicylic acid plus

caffeine plus hexacycline plus phenacetin plus phenyltoloxamine citrate' OR 'acetylsalicylic acid plus

caffeine plus homatropine terephthalate plus oxycodone plus oxycodone terephthalate plus

phenacetin' OR 'acetylsalicylic acid plus caffeine plus methapyrilene plus phenacetin' OR

'acetylsalicylic acid plus caffeine plus orphenadrine citrate' OR 'acetylsalicylic acid plus caffeine plus

phenacetin plus phenindamine' OR 'acetylsalicylic acid plus caffeine plus phenacetin plus

pheniramine' OR 'acetylsalicylic acid plus caffeine plus phenacetin plus phenyltoloxamine citrate' OR

'acetylsalicylic acid plus caffeine plus phenacetin plus prednisolone' OR 'acetylsalicylic acid plus

calcium carbonate plus methylprednisolone' OR 'acetylsalicylic acid plus calcium carbonate plus

prednisolone' OR 'acetylsalicylic acid plus carisoprodol' OR 'acetylsalicylic acid plus carisoprodol plus

codeine phosphate' OR 'acetylsalicylic acid plus chlormezanone' OR 'acetylsalicylic acid plus

clopidogrel' OR 'acetylsalicylic acid plus codeine phosphate' OR 'acetylsalicylic acid plus codeine

phosphate plus paracetamol' OR 'acetylsalicylic acid plus cyclopentobarbital'

77 'acetylsalicylic acid plus ascorbic acid plus menadione' OR 'acetylsalicylic acid plus butalbital' OR

'acetylsalicylic acid plus butalbital plus caffeine' OR 'acetylsalicylic acid plus butalbital plus caffeine

plus codeine phosphate' OR 'acetylsalicylic acid plus caffeine citrate plus cyclopentamine plus

methapyrilene plus penicillin v potassium plus phenacetin plus pyrrobutamine' OR 'acetylsalicylic

acid plus caffeine plus chlorpheniramine maleate' OR 'acetylsalicylic acid plus caffeine plus

chlorpheniramine maleate plus codeine phosphate plus phenacetin' OR 'acetylsalicylic acid plus

caffeine plus dextropropoxyphene' OR 'acetylsalicylic acid plus caffeine plus dihydrocodeine' OR

'acetylsalicylic acid plus caffeine plus dihydroxyaluminum sodium carbonate plus magnesium

carbonate plus phenacetin'

76 'acetylsalicylate copper' OR 'acetylsalicylic acid' OR 'acetylsalicylic acid 3 (nitroxymethyl) phenyl

ester' OR 'acetylsalicylic acid 4 nitroxybutyl ester' OR 'acetylsalicylic acid calcium' OR 'acetylsalicylic

acid derivative' OR 'acetylsalicylic acid plus aluminum glycinate plus magnesium carbonate' OR

'acetylsalicylic acid plus aluminum hydroxide plus ascorbic acid plus prednisone' OR 'acetylsalicylic

acid plus aluminum hydroxide plus dexamethasone' OR 'acetylsalicylic acid plus ascorbic acid plus

isothipendyl plus phenacetin plus phenylephrine'

75 '5 allyl 1, 2 dihydro 10 methoxy 2, 2, 4 trimethyl 5h 1 benzopyrano [3, 4 f] quinoline' OR '5 bromo 2 (4

fluorophenyl) 3 (4 methylsulfonylphenyl) thiophene' OR '(5h dibenzo [a, d] cyclohepten 5 ylidene)

acetic acid' OR '6 (2, 4 difluorophenylthio) 5 methanesulfonamido 1 indanone' OR '6, 7 dihydroxy 3, 4

dimethoxyisoflavan' OR '6 methoxy 2 naphthylacetic acid' OR '7 butyl 4, 5, 6, 7 tetrahydro 3

methylamino 4, 6 dioxo 5 propyl 2h pyrazolo [3, 4 d] pyrimidine 2 carboxylic' OR 'acid methyl ester'

OR aceclofenac OR acemetacin OR acetaminosalol OR 'acetylsalicylate aluminum' OR 'acetylsalicylate

aluminum plus fenyramidol'

74 '4 aminobenzoate potassium plus ascorbic acid plus hydrocortisone plus potassium salicylate' OR '4

aminobenzoate potassium plus ascorbic acid plus potassium salicylate plus prednisolone' OR '4

benzyl 2 methyl 1, 2, 4 thiazolidine 3, 5 dione' OR '4 methoxy 6, 7 methylenedioxyisoflavan' OR '[5 (2,

4 dichlorobenzoyl) 2 hydroxyphenyl] acetic acid' OR '5 (3, 5 di tert butyl 4 hydroxybenzylidene) 3

methyl 4 thiazolidinone' OR '5 (3, 5 di tert butyl 4 hydroxybenzylidene) 4 thiazolidinone'

73 '4 [5 (4 bromophenyl) 3 trifluoromethyl 1h pyrazol 1 yl] benzenesulfonamide' OR '4 [5 (4

chlorophenyl) 3 trifluoromethyl 1h pyrazol 1 yl] benzenesulfonamide' OR '4, 7, 8 trihydroxyisoflavan'

OR '4 acetyl 2 (2, 4 difluorophenoxy) methanesulfonanilide' OR '4 allyl 1, 8 diethyl 2, 3, 4, 9

tetrahydro 1h carbazole 1 acetic acid'

72 '3 (3 fluorophenyl) 5, 5 dimethyl 4 (4 methylsulfonylphenyl) 2 (5h) furanone' OR '3 (4 acetoxy 5 ethyl

3 methoxy 1 naphthyl) 2 methyl 2 propenoic acid' OR '3, 5 diisopropylsalicylic acid' OR '3

(difluoromethyl) 1 (4 methoxyphenyl) 5 [4 (methylsulfinyl) phenyl] pyrazole' OR '4 [(1, 3 dithiolan 2

ylidene) amino] phenylacetic acid' OR '4 (1 acetoxytridecyl) 5 hydroxy 2 (5h) furanone' OR '4 [3 [4 (3,

4 dichlorobenzyl) 2 morpholinylmethyl] ureidomethyl] benzamide' OR '4 (3, 5 di tert butyl 4

hydroxyphenyl) 2 methyl 1, 2 oxazin 3 one' OR '4 (3 carboxyphenyl) 3, 7 dimethyl 9 (2, 6, 6 trimethyl

1 cyclohexenyl) 2, 4, 6, 8 nonatetraenoic acid' OR '4 (3 chlorophenyl) 1, 7 diethylpyrido [2, 3 d]

pyrimidin 2 (1h) one'

71 '2 [4 (3 methyl 2 thienyl) phenyl] propionic acid' OR '2, 6 di tert butyl 4 [2 (5 methyl 1h pyrazol 3 yl)

vinyl] phenol' OR '2 aminomethyl 4 tert butyl 6 propionylphenol' OR '2 benzyl 1 naphthol' OR '3 (3, 5

9

di tert butyl 4 hydroxybenzylidene) 1 methoxy 2 pyrrolidinone'

70 '2 (1 naphthyloxymethyl) quinoline' OR '2, 3 dihydro 6 3 (2 hydroxymethylphenyl) allyl 5

benzofuranol'

69 '1(4 chlorobenzyl) 2 dimethylaminomethylcyclohexene' OR '1 [4 [n chloroacetyl n (2 isopropoxyethyl)

amino] benzoyl] 4 [2 (4 chlorophenyl) ethyl] piperazine' OR '1, 6, 7, 8, 9, 9a hexahydro 1, 6 dimethyl 4

oxo 4h pyrido [1, 2 a] pyrimidine 3 carboxamide' OR '1 [7 (4 fluorophenyl) 1, 2, 3, 4 tetrahydro 8 (4

pyridyl) pyrazolo [5, 1 c] [1, 2, 4] triazin 2 yl] 2 phenylethanedione' OR '1 (7 tert butyl 2, 3 dihydro 3, 3

dimethylbenzo [b] furan 5 yl) 4 cyclopropyl 1 butanone' OR '1 methoxy 6 (2 naphthylmethoxy) 1 (2

thiazolyl) indan' OR '[10 methoxy 4h benzo [4, 5] cyclohepta [1, 2 b] thiophen 4 ylidene] acetic acid'

68 'anti-inflammatory agents, non-steroidal' OR 'anti inflammatory agents, non steroidal' OR

'antiinflammatory agent, nonsteroid' OR 'non steroid antiinflammatory agent' OR 'non steroid

antiinflammatory drug' OR 'non steroidal anti inflammatory agent' OR 'non steroidal anti

inflammatory drug' OR 'non steroidal antiinflammatory agent' OR 'non steroidal antiinflammatory

drug' OR 'nonsteroid antiinflammatory drug' OR 'nonsteroid antirheumatic agent' OR 'nonsteroidal

anti inflammatory drug' OR 'nonsteroidal antiinflammatory agent' OR 'nonsteroidal antiinflammatory

drug' OR nsaid AND [embase]/lim

67 'nonsteroid antiinflammatory agent'/exp AND [embase]/lim

66 #36 OR #37 OR #38 OR #39 OR #40 OR #41 OR #42 OR #43 OR #44 OR #45 OR #46 OR #47 OR #48 OR

#49 OR #50 OR #51 OR #52 OR #53 OR #54 OR #55 OR #56 OR #57 OR #58 OR #59 OR #60 OR #61 OR

#62 OR #63 OR #64 OR #65

1.175.523

65 '6 alpha methylprednisolone acetate' OR '6 methylprednisolone acetate' OR '6alpha

methylprednisolone (21 acetate)' OR '6alpha methylprednisolone 21 acetate' OR '6alpha

methylprednisolone acetate' OR 'depmedalone 40' OR 'depmedalone 80' OR 'depo-medrate' OR

'depo-medrol' OR 'depo-medrone' OR 'depo-moderin' OR 'depo-nisolone' OR 'depo medrate' OR

'depo medrol' OR 'depo medrone' OR depomedrol OR depomedron OR depomedrone OR 'depot

medrate' OR 'epizolone-depot' OR 'm-predrol' OR 'medrol acetate' OR 'medrol enpak' OR mepred OR

'methyl 6 delta hydrocortisone acetate' OR 'methyl prednisolon acetate' OR 'methyl prednisolone

acetate' OR 'urbason retard' OR 'veriderm medrol'

1.453

64 'methylprednisolone acetate'/exp AND [embase]/lim 2.480

63 '16 alpha methyl 6 alpha fluoroprednisolone acetate' OR '6 alpha fluoro 16 alpha methylprednisolone

acetate' OR '6alpha fluoro 11beta, 17alpha, 21 trihydroxy 16alpha methyl 1, 4 pregnadiene 3, 20

dione 21 acetate' OR '6alpha fluoro 16alpha methylprednisolone 21 acetate' OR alondra OR

cortidene OR depodillar OR dilar OR 'dilar inj' OR dillar OR flumethone OR haldrate OR haldrone OR

monocortin OR netilar OR 'paramethasone 21 acetate' OR 'paramethasone acetat' OR

'paramethazone acetate' OR 'syntecort or triniol'

163

62 'paramethasone acetate'/exp AND [embase]/lim 120

61 amciderm OR amcinil OR amicla OR 'cl 34699' OR cl34699 OR cyclocort OR penticort OR

'triamcinolone cyclic 16 17 acetal with cyclopentanone 21 acetate' OR visderm OR 'visderm h' AND

[embase]/lim

145

60 'amcinonide'/exp AND [embase]/lim 355

59 '16alpha methyl 6alpha fluoro prednisolone' OR '16alpha methyl 6alpha fluoroprednisolone' OR '6

alpha fluoro 16 alpha methylprednisolone' OR '6alpha fluoro 11beta, 17alpha, 21 trihydroxy 16alpha

methyl 1, 4 pregnadiene 3, 20 dione' OR '6alpha fluoro 16alpha methyl prednisolone' OR '6alpha

fluoro 16alpha methylprednisolone' OR 'alfa 6' OR alfa6 OR aloxicort OR cortiden OR metilar OR 'para

methasone' OR paramesone OR parametazon OR paramethason OR paramethazone OR paramezone

44

58 'paramethasone'/exp AND [embase]/lim 439

57 '9 chloro 11beta, 17, 21 trihydroxy 16beta methylpregna 1, 4 diene 3, 20 dione' OR '9alpha chloro

16beta methylprednisolone' OR beclomethasone OR 'prednisolone, 9alpha chloro 16beta methyl' OR

'pregna 1, 4 diene 11beta, 17, 21 triol 3, 20 dione, 9 chloro 16beta methyl'

3.261

56 'beclometasone'/exp AND [embase]/lim 5.377

55 dermobet OR diprolen OR flubenisolone OR methasone OR 'nsc 39470' OR 'nsc39470' OR

'prednisolone 9alpha fluoro 16beta methyl' OR 'pregna 1 4 diene 11beta 17alpha 21 triol 3 20 dione

9alpha fluoro 16beta methyl' OR 'pregna 1 4 diene 3 20 dione 11 17 21 triol 9 alpha fluoro 16beta

methyl' OR 'rg 833' OR rg833 OR rinderon OR 'sch 4831' OR 'sch4831' OR walacort AND [embase]/lim

336

54 '16beta methyl 9alpha fluoro delta 1 hydrocortisone' OR '16beta methyl 9alpha fluoroprednisolone'

OR '9alpha fluoro 11beta 17 21 trihydroxy 16beta methylpregna 1 4diene 3,20 dione' OR '9alpha

fluoro 11beta 17alpha 21 trihydroxy 16beta methylpregna 1 4 diene 3 20 dione' OR '9alpha fluoro

16beta methyl 1 4 pregnadiene 3 20 dione 11beta 17alpha 21triol' OR '9alpha fluoro 16beta

methylprednisolone' OR adbeon OR becasone OR 'benoson (500 mcg)' OR beprogel OR 'beta-

phos/ac' OR 'beta methason' OR 'beta methasone' OR betacortril OR betadexamethasone OR

betametasone OR betamethasolone OR betamethason OR 'betamethasone 17 21

(methylorthobenzoate)' OR 'betamethasone 17alpha 21 orthobenzoate' OR 'betamethasone alcohol'

OR betamethasonium OR betamethasonum OR betamethazone OR 'betason (500 mcg)' OR betnasol

OR betnelan OR 'betnelan (500 mcg)' OR 'betnesol h' OR 'betnesol v' OR 'betnovate a' OR betsolan

OR betsolon OR betsopart OR celestan OR 'celestan depot' OR 'celestan v' OR celestene OR celeston

OR 'celeston chronodose' OR celestona OR celestone OR 'celestone (500 mcg)' OR 'celestone

1.695

10

phosphate' OR cidoten AND [embase]/lim

53 'betamethasone'/exp AND [embase]/lim 11.218

52 '9alpha fluoro 1 4 pregnadiene 3 20 dione 11beta 16alpha 17alpha 21 tetro' OR '9alpha fluoro 11beta

16alpha 17alpha, 21 tetrahydroxypregna 1 4 diene 3 20 dione' OR '9alpha fluoro 16alpha

hydroxyhydrocortisone' OR '9alpha fluoro 16alpha hydroxyprednisolone' OR acetocot OR adcortyl OR

aristocort OR 'aristocort forte' OR aristodan OR 'aristospan injection' OR azmacor OR celeste OR 'cl

19823' OR 'cl19823' OR clinacort OR clinalog OR delphicort OR fluoxiprednisolone OR

fluoxyprednisolone OR 'ken-jec 40' OR kenacort OR 'kenacort retard' OR korticoid OR ledercort OR

omcilon OR polcortolon OR 'rp 8357' OR rp8357 OR simacort OR sterocort OR 'tac 3' OR

tramcinolone OR triacortyl OR 'triam-a' OR 'triam-forte' OR triamcinolon OR triamcort OR triamcot

OR 'triamonide 40' OR triamsicort OR triancinolon OR 'u-tri-lone' OR volon AND [embase]/lim

3.757

51 triamcinolone AND [embase]/lim 18.213

50 '11beta, 17, 21 trihydroxypregn 4 ene 3, 20 dione' OR '11beta, 17alpha, 21 trihydroxypregn 4 ene 3,

20 dione' OR '17 hydroxycorticosterone' OR '4 pregnene 11beta, 17alpha, 21 triol 3, 20 dione' OR '4

pregnene 3, 20 dione n beta, 17alpha, 21 triol' OR acticort OR 'acticort 100' OR 'aeroseb-hc' OR

'aeroseb hc' OR 'ala-cort' OR 'ala-scalp' OR 'ala-scalp hp' OR alfacort OR algicortis OR 'alpha derm' OR

alphaderm OR 'anucort-hc' OR 'anumed-hc' OR 'anusol-hc' OR 'anutone-hc' OR 'aquanil hc' OR

'balneol-hc' OR 'barseb hc' OR 'beta-hc' OR biacort OR cetacort OR cobadex OR colocort OR

'compound f' OR 'cordicare lotion' OR coripen OR 'cort-dome' OR 'cort-dome high potency' OR 'cort

dome' OR cortef OR 'cortef cream' OR cortenema OR cortibel OR corticorenol OR cortifan OR

cortifoam OR cortiment OR cortiphate OR cortisol OR cortisole OR cortispray OR cortoderm OR cortril

OR cotacort OR covocort OR 'cremicort-h' OR cutaderm OR 'derm-aid cream' OR 'dermacrin hc lotion'

OR dermaid OR 'dermaid soft cream' OR dermocare OR dermocortal OR dermolate OR dioderm OR

duomedihaler OR eczacort OR 'ef cortelan' OR efcortelan OR egocort OR 'egocort cream' OR eksalb

OR eldecort OR 'emo-cort' OR epicort OR ficortril OR filocot OR flexicort OR 'gly-cort' OR glycort OR

'h-cort' OR 'hc (hydrocortisone)' OR 'hc no' AND 1 OR 'hc no. 4' OR hebcort OR 'hebcort v' OR

'hemorrhoidal hc' OR 'hemril-30' OR 'hemril-hc uniserts' OR 'hi-cor' OR hidrotisona OR hycor OR

hycort OR hydracort OR hydrasson OR 'hydro-rx' OR 'hydro ricorte x' OR hydrocort OR

hydrocorticosteroid OR hydrocortisate OR hydrocortison OR 'hydrocortisone 1% in absorbase' OR

'hydrocortisone acetonide' OR 'hydrocortisone astier' OR 'hydrocortisone in absorbase' OR

'hydrocortisone ointment' OR 'hydrocortisone plus saline' OR 'hydrocortisone steroid' OR

'hydrocortisone, topical' OR hydrocortisonum OR hydrocortisyl OR hydrocortone OR hydroderm OR

hydrogalen OR hydrokort OR hydrokortison OR hydrotopic OR hysone OR hytisone OR hytone AND

lotion OR 'incortin h' OR 'instacort 10' OR kyypakkaus OR 'lacticare-hc' OR 'lacticare hc' OR 'lemnis

fatty cream hc' OR lenirit OR 'medihaler cort' OR 'medihaler duo' OR medrocil OR mildison OR

'mildison-fatty' OR 'mildison fet krem' OR 'mildison lipocream' OR 'mitocortyl demangeaisons' OR

munitren OR 'neo cortef' OR neocortef OR 'nogenic hc' OR novohydrocort OR 'nsc 10483' OR 'nsc

741' OR nsc10483 OR nutracort OR optef OR 'otosone f' OR penecort OR plenadren OR prepcort OR

'prevex hc' OR 'pro cort' OR procort OR 'procto-kit 1%' OR 'procto-kit 2.5%' OR proctocort OR

'proctocream-hc' OR 'proctosert hc' OR 'proctosol-hc' OR proctosone OR 'proctozone hc' OR

procutan OR 'rectasol-hc' OR rectocort OR rederm OR sanatison OR 'scalp-aid' OR schericur OR

'schericur 0.25%' OR 'scherosone f' OR 'sistral hydrocort' OR skincalm OR 'solu cortef mix o vial' OR

'stie-cort' OR 'substance m' OR synacort OR texacort OR 'triburon-hc' OR unicort OR vasocort

160

49 'hydrocortisone' AND [embase]/lim 81.226

48 '11 dehydro 17 hydroxy corticosterone' OR '11 dehydro 17 hydroxycorticosterone' OR '17 hydroxy 11

dehydrocortisone' OR '17alpha, 21 dihydroxy 4 pregnene 3, 11, 20 trione' OR '4 pregnene 17alpha,

21 diol 3, 11, 20 trione' OR adrenalex OR 'compound e (kendall)' OR corlin OR cortadren OR cortagen

OR cortandren OR cortane AND orcortisal OR cortisate OR cortison OR 'cortisone sodium' OR cortistal

OR cortivite OR cortogen

583

47 'cortisone'/exp AND [embase]/lim 9.109

46 '1 2 dehydro hydrocortison' OR '1 4 pregnadien 11beta 17alpha 21 triol 3 20 dion' OR '1 4

pregnadiene 11beta 17alpha 21 triol 3 20 dione' OR '1 4 pregnadiene 3 20 dione 11beta 17alpha 21

triol' OR '11beta 17 21 trihydroxypregna 1 4 diene 3 20 dione' OR '11beta 17alpha 21 trihydroxy 1, 4

pregnadien 3 20 dion' OR '11beta 17alpha 21 trihydroxy 1 4 pregnadien 3 20 dion' OR '11beta

17alpha 21 trihydroxypregna 1 4 diene 3 20 dione' OR '3 20 dioxo 11beta 17alpha 21 trihydroxy 1 4

pregnadiene' OR 'adelcort' OR 'antisolon'

5

45 'antisolone' OR 'aprednislon' OR 'aprednislone' OR 'benisolon' OR benisolon OR 'benisolone' OR

benisolone OR 'berisolon' OR berisolon OR 'berisolone' OR berisolone OR 'caberdelta' OR caberdelta

OR 'capsoid' OR capsoid OR 'co hydeltra' OR 'codelcortone' OR codelcortone OR 'compresolon' OR

compresolon OR 'cortadeltona' OR cortadeltona OR 'cortadeltone' OR cortadeltone OR 'cortalone'

OR cortalone OR 'cortelinter' OR cortelinter OR 'cortisolone' OR cortisolone OR 'cotolone' OR

cotolone OR 'dacortin' OR 'dacortin h' OR 'dacrotin' OR 'decaprednil' OR decaprednil OR 'decortin h'

OR 'decortril' OR 'dehydro cortex' OR 'dehydro hydrocortison' OR 'hydrocortisone' OR

'dehydrocortex' OR 'dehydrocortisol' OR 'dehydrocortisole' OR 'dehydrohydrocortison' OR

'dehydrohydrocortisone' OR 'delcortol' OR 'delta-cortef' OR 'delta 1 17 hydroxycorticosterone 21

acetate' OR 'delta 1 hydrocortisone' OR 'delta cortef' OR 'delta cortril' OR 'delta ef cortelan' OR 'delta

f' OR 'delta hycortol' OR 'delta hydrocortison' OR 'delta hydrocortisone' OR 'delta ophticor' OR 'delta

stab' OR 'delta1 dehydrocortisol' OR 'delta1 dehydrohydrocortisone' OR 'delta1 hydrocortisone' OR

1.327

11

'deltacortef' OR deltacortef OR 'deltacortenolo' OR deltacortenolo OR 'deltacortil' OR deltacortil OR

'deltacortoil' AND ordeltacortoil OR 'deltacortril' OR deltacortril OR 'deltaderm' OR deltaderm OR

'deltaglycortril' OR deltaglycortril OR 'deltahycortol' OR deltahycortol OR 'deltahydrocortison' OR

deltahydrocortison OR 'deltahydrocortisone' OR deltahydrocortisone OR 'deltaophticor' OR

deltaophticor OR 'deltasolone' AND ordeltasolone OR 'deltastab' OR deltastab OR 'deltidrosol' OR

deltidrosol OR 'deltisilone' OR deltisilone OR 'deltisolon' OR deltisolon OR 'deltisolone' AND

ordeltisolone OR 'deltolasson' OR deltolasson OR 'deltolassone' OR deltolassone OR 'deltosona' OR

deltosona OR 'deltosone' OR deltosone OR 'depo-predate' OR 'dermosolon' OR dermosolon OR

'dhasolone' OR dhasolone OR 'di-adreson-f' OR 'di adreson f' OR 'di adresone f' OR 'diadreson f' OR

'diadresone f' OR 'dicortol' OR 'domucortone' OR 'encortelon' OR 'encortelone' OR encortelone OR

'encortolon' OR encortolon OR 'fernisolone-p' OR 'glistelone' OR glistelone OR 'hefasolon' OR

hefasolon OR 'hostacortin h' OR 'hostacortin h vet' OR 'hydeltra' OR hydeltra OR 'hydeltrone' OR

hydeltrone OR 'hydrelta' OR hydrelta OR 'hydrocortancyl' OR 'hydrocortidelt' OR 'hydrodeltalone' OR

'hydrodeltisone' OR hydrodeltisone OR 'hydroretrocortin' OR hydroretrocortin OR

'hydroretrocortine' OR hydroretrocortine OR 'inflanefran' OR inflanefran OR 'insolone' OR insolone

OR 'keteocort h' OR 'key-pred' OR 'key-pred sp' OR 'lenisolone' OR lenisolone OR 'leocortol' OR

leocortol OR 'liquipred' OR liquipred OR 'lygal kopftinktur n' OR 'mediasolone' OR mediasolone OR

'meprisolon' OR meprisolon OR 'meprisolone' OR 'metacortalon' OR 'metacortalone' OR

'metacortandralon' OR 'metacortandralone' OR 'metacortelone' OR 'meti-derm' OR 'meti derm' OR

'meticortelone' OR 'metiderm' OR 'morlone' OR 'mydrapred' OR 'neo delta' OR 'nisolon' OR 'nisolone'

OR 'nsc 9120' OR 'nsc9120' OR 'opredsone' OR opredsone OR 'panafcortelone' OR 'panafcortolone'

OR 'panafort' OR panafort OR 'paracortol' OR paracortol OR 'phlogex' OR phlogex OR 'pre cortisyl' OR

'preconin' OR preconin OR 'precortalon' OR precortalon OR 'precortancyl' OR precortancyl OR

'precortisyl' OR precortisyl OR 'pred-ject-50' OR 'predacort 50' OR 'predaject-50' OR 'predalone 50'

OR 'predartrina' OR predartrina OR 'predartrine' OR predartrine OR 'predate-50' OR 'predeltilone' OR

predeltilone OR 'predisole' OR predisole OR 'predisyr' OR predisyr OR 'predne dome' OR 'prednecort'

OR prednecort OR 'prednedome' OR prednedome OR 'prednelan' OR 'predni-helvacort' OR 'predni

coelin' OR 'predni h tablinen' OR 'prednicoelin' OR prednicoelin OR 'prednicort' OR prednicort OR

'prednicortelone' OR prednicortelone OR 'prednifor drops' OR 'predniment' OR predniment OR

'predniretard' OR predniretard OR 'prednis' OR prednis OR 'prednisil' OR prednisil OR 'prednisolon'

OR prednisolon OR 'prednisolona' OR prednisolona OR 'prednisolone alcohol' OR 'prednisolone h' OR

'prednisolone oleosae sr 82' OR 'prednisolone, topical' OR 'prednivet' OR prednivet OR

'prednorsolon' OR prednorsolon OR 'prednorsolone' OR prednorsolone OR 'predonine' OR predonine

OR 'predorgasolona' OR predorgasolona OR 'predorgasolone' OR predorgasolone OR 'pregna 1, 4

diene 11beta, 17alpha, 21 triol 3, 20 dione' OR 'prelon' OR prelon OR 'prelone' OR prelone OR

'prenilone' OR prenilone OR 'prenin' OR 'prenolone' OR 'preventan' OR 'prezolon' OR prezolon OR

'rubycort' OR rubycort OR 'scherisolon' OR scherisolon OR 'scherisolona' OR scherisolona OR

'serilone' OR serilone OR 'solondo' OR solondo OR 'solone' OR solone OR 'solupren' OR solupren OR

'soluprene' OR soluprene OR 'spiricort' OR spiricort OR 'spolotane' OR spolotane OR 'sterane' OR

sterane OR 'sterolone' OR sterolone OR 'supercortisol' OR supercortisol OR 'supercortizol' OR

supercortizol OR 'taracortelone' OR taracortelone OR 'walesolone' OR walesolone OR 'wysolone' OR

wysolone AND [embase]/lim

44 'prednisolone'/exp AND [embase]/lim 73.635

43 '1, 2 dehydrocortisone' OR '17, 21 dihydroxypregna 1, 4 diene 3, 11, 20 trione' OR ancortone OR

'apo-prednisone' OR biocortone OR colisone OR cortan OR cortidelt AND orcortiprex OR cutason OR

dacorten OR 'de cortisyl' OR decortancyl OR decortin OR 'decortin e merck' OR decortine OR

decortisyl OR dehydrocortisone OR dekortin OR delitisone OR 'dellacort a' OR 'delta-dome' OR 'delta

1 dehydrocortisone' OR 'delta cortelan' OR 'delta cortisone' OR 'delta dome' OR 'delta e' OR 'delta

prenovis' OR deltacorten OR deltacortene OR deltacortisone OR deltacortone OR deltasone OR

deltison OR deltisona OR deltra OR 'di-adreson' OR 'di adreson' OR diadreson AND ordrazone OR

encorton OR encortone OR enkorton OR fernisone OR hostacortin OR insone OR 'liquid pred' OR

lodotra OR 'me-korti' OR meprison OR metacortandracin AND ormeticorten OR meticortine OR

nisona OR 'nsc 10023' OR 'nsc10023' OR orasone OR orisane OR panafcort OR paracort OR pehacort

OR precort OR precortal OR 'prednicen-m' OR prednicorm OR prednicot OR prednidib OR prednison

OR 'prednisone alcohol' OR 'prednisone intensol' OR 'prednisone test' OR prednitone OR 'pregna 1, 4

diene 3, 11, 20 dione 17, 21 diol' OR pronison OR pronisone OR pronizone OR pulmison OR rectodelt

OR servisone OR steerometz OR sterapred OR 'sterapred ds' OR 'ultracortenor urtilone' OR winpred

632

42 'prednisone'/exp AND [embase]/lim 105.195

41 'spirostan derivative' OR 'steroid hormone' 1.049.794

40 'heterocyclic steroid' OR homosteroid OR hydroxysteroid OR 'n, n diethyl 4 methyl 3 oxo 4 aza 5alpha

androst 1 ene 17beta carboxamide' OR neurosteroid OR 'norsteroid oroxosteroid' OR pamaqueside

OR 'pregnane derivative' OR rostafuroxin OR sarsasapogenin OR secosteroid

20.726

39 azasteroid OR 'catatoxic steroid' OR 'chandonium iodide' OR diosgenin OR 'estrane derivative' OR

etiocholanolone OR fluasterone OR 'fluorinated steroid' OR ganaxolone OR 'gonane derivative' OR

hecogenin

4.267

38 '17 oxosteroid' OR '19 norsteroid' OR '21 aminosteroid' OR '5alpha androstane derivative' OR '5beta

androstane derivative' OR '8 azasteroid' OR 'androsta 1, 4, 6 triene 3, 17 dione' OR 'androstane

derivative'

11.285

12

37 'steroid'/exp OR cyclosteroids OR 'steroid compound' OR 'steroid derivative' OR 'steroidal compound'

OR steroids OR 'steroids brominated' OR 'steroids chlorinated' AND [embase]/lim

843.902

36 #11 OR #12 OR #13 OR #14 OR #15 OR #16 OR #17 OR #18 OR #19 OR #20 OR #21 OR #22 OR #23 OR

#24 OR #25 OR #26 OR #27 OR #28 OR #29 OR #30 OR #31 OR #32 OR #33 OR #34 OR #OR 35

583.403

35 '18 hydroxy 19 norcorticosterone' OR '18 hydroxycorticosterone' OR '18

hydroxydeoxycorticosterone' OR '18 hydroxyhydrocortisone' OR '18 oxohydrocortisone' OR '19

nordeoxycorticosterone' OR '3alpha, 21 dihydroxy 5alpha pregnan 20 one' OR aldosterone OR

'aldosterone derivative' OR corticosterone OR 'corticosterone 21 acetate' OR 'corticosterone

derivative' OR dehydrocorticosterone OR deoxycorticosterone OR 'deoxycorticosterone acetate' OR

'deoxycorticosterone phenpropionate plus nandrolone phenpropionate' OR 'deoxycorticosterone

pivalate' OR fludrocortisone OR 'fludrocortisone acetate' OR 'fludrocortisone acetate plus gramicidin

plus neomycin' OR 'fludrocortisone acetate plus gramicidin plus neomycin plus nystatin' OR

'fludrocortisone acetate plus neomycin plus nystatin plus polymyxin b' OR

tetrahydrodeoxycorticosterone

34 'corticoid mineral' OR 'corticosteroid mineral' OR 'mineral corticoid' OR 'mineral corticosteroid' OR

mineralcorticosteroid OR 'mineralocorticoid hormone' OR mineralocorticoids OR 'mineralocorticoids

synthetic' OR mineralocorticosteroid OR minerocorticoid OR 'minerocorticoid hormone' AND

[embase]/lim

33 'mineralocorticoid'/exp AND [embase]/lim

32 '11alpha hydroxycorticosterone' OR '16alpha hydroxycorticosteroid' OR '16alpha

hydroxycorticosterone' OR '17 hydroxysteroid' OR '20 hydroxycorticosteroid' OR '6 beta

hydroxycorticosterone' OR '7 hydroxycorticosteroid' OR hydroxycorticoid OR hydroxycorticosteroids

OR 'hydroxycorticosteroids synthetic' OR hydroxycorticosterone OR 'n hydroxycorticosteroid' OR

oxycorticosteroid AND [embase]/lim

31 'hydroxycorticosteroid'/exp AND [embase]/lim

30 '11beta, 17alpha, 21 trihydroxy 3, 20 dioxopregna 1, 4 diene 16alpha carboxylic acid methyl ester' OR

'11beta, 17beta dihydroxy 17 (1 propynyl) androsta 1, 4, 6 trien 3 one' OR '11beta, 17beta dihydroxy

6 methyl 17alpha (1 propynyl) androsta 1, 4, 6 trien 3 one' OR '16alpha hydroxyprednisolone' OR

'16beta methylprednisolone' OR '18 hydroxyhydrocortisone' OR '18 oxohydrocortisone' OR '20

dihydroprednisolonic acid methyl ester'

29 '4 aminobenzoate potassium plus ascorbic acid plus hydrocortisone plus potassium salicylate' OR '4

aminobenzoate potassium plus ascorbic acid plus potassium salicylate plus prednisolone' OR '4

aminobenzoic acid plus ascorbic acid plus hydrocortisone plus salicylamide' OR '6alpha, 9alpha

difluoro 11beta, 17alpha dihydroxy 16beta methyl 17beta methylthiocarbonylandrosta 1, 4 dien3

one 17 acetate' OR '6alpha, 9alpha difluoro 11beta, 17alpha dihydroxy 16beta methyl 17beta

methylthiocarbonylandrosta 1, 4 dien 3 one 17 propionate' OR '6beta hydroxyhydrocortisone' OR

'acetic acid plus desonide' OR 'acetic acid plus hydrocortisone' OR 'acetic acid plus hydrocortisone

plus neomycin' OR 'acetylsalicylic acid plus aluminum hydroxide plus ascorbic acid plus prednisone'

OR 'acetylsalicylic acid plus aluminum hydroxide plus dexamethasone' OR 'acetylsalicylic acid plus

caffeine plus phenacetin plus prednisolone' OR 'acetylsalicylic acid plus calcium carbonate plus

methylprednisolone' OR 'acetylsalicylic acid plus calcium carbonate plus prednisolone' OR

'acetylsalicylic acid plus dexamethasone plus orphenadrine' OR 'acetylsalicylic acid plus

methylprednisolone' OR 'acetylsalicylic acid plus prednisolone' OR 'aciclovir plus hydrocortisone'

28 alclometasone OR 'alclometasone dipropionate' OR algestone OR 'algestone acetonide' OR

'aluminum hydroxide plus aminobenzoic acid plus ascorbic acid plus hydrocortisone' OR 'aluminum

hydroxide plus ascorbic acid plus prednisone plus salicylamide' OR 'aluminum hydroxide plus calcium

ascorbate plus calcium carbonate plus cortisone acetate plus salicylate sodium' OR 'aluminum

hydroxide plus calcium ascorbate plus calcium carbonate plus pantothenate calcium plus' AND

'potassium salicylate plus prednisone' OR 'aluminum hydroxide plus magnesium trisilicate plus

pantothenate calcium plus prednisolone' OR 'aluminum hydroxide plus magnesium trisilicate plus

prednisone' OR amcinonide OR amelometasone OR 'amfomycin plus hydrocortisone acetate plus

neomycin' OR 'aminobenzoic acid plus ascorbic acid plus hydrocortisone plus potassium salicylate'

OR 'arsthinol plus hydrocortisone' OR 'ascorbic acid plus chlorpheniramine maleate plus prednisone'

OR 'ascorbic acid plus chlorpheniramine maleate plus triamcinolone' OR 'ascorbic acid plus

chlorpheniramine plus prednisone' OR 'ascorbic acid plus dexamethasone plus dexchlorpheniramine

maleate' OR 'ascorbic acid plus triamcinolone' OR 'bacitracin plus hydrocortisone acetate plus

neomycin plus polymyxin b' OR 'bacitracin zinc plus hydrocortisone plus neomycin' OR 'bacitracin

zinc plus hydrocortisone plus neomycin plus polymyxin b' OR 'balsam peru plus belladonna alkaloid

plus bismuth carbonate plus bismuth iodide oxide plus boric acid plus ephedrine sulfate plus

hydrocortisone acetate' OR baycuten OR beclometasone OR 'beclometasone dipropionate' OR

'benzoyl peroxide plus hydrocortisone' OR betamethasone

27 'betamethasone acetate' OR 'betamethasone acetate plus betamethasone sodium phosphate' OR

'betamethasone benzoate' OR 'betamethasone derivative' OR 'betamethasone dipropionate' OR

'betamethasone dipropionate plus calcipotriol' OR 'betamethasone dipropionate plus clotrimazole'

OR 'betamethasone sodium phosphate' OR 'betamethasone sodium phosphate plus neomycin' OR

'betamethasone valerate' OR budesonide OR 'budesonide plus formoterol' OR 'budesonide plus

formoterol fumarate' OR butixocort OR 'butixocort 21 propionate' OR 'carisoprodol plus

prednisolone' OR celestamine OR 'chloramphenicol plus hydrocortisone acetate' OR

13

'chloramphenicol plus hydrocortisone acetate plus paromomycin' OR 'chloramphenicol plus

hydrocortisone acetate plus polymyxin b' OR 'chloramphenicol plus prednisolone' OR 'chlorbutol plus

phenylephrine plus prednisolone acetate' OR chloroprednisone OR 'chloroxylenol plus

hydrocortisone plus pramocaine' OR 'chlorpheniramine gluconate plus prednisolone acetate' OR

'chlorpheniramine maleate plus cortisone acetate' OR 'chlorquinaldol plus hydrocortisone' OR

'chlorzoxazone plus paracetamol plus prednisolone' OR 'chymotrypsin trypsin plus hydrocortisone

acetate plus neomycin palmitate' OR ciclesonide

26 ciprocinonide OR 'ciprofloxacin plus dexamethasone' OR 'ciprofloxacin plus hydrocortisone' OR

'clioquinol plus dexamethasone' OR 'clioquinol plus flumetasone pivalate' OR 'clioquinol plus

hydrocortisone' OR 'clioquinol plus hydrocortisone plus neomycin' OR 'clioquinol plus hydrocortisone

plus nystatin' OR clobetasol OR 'clobetasol butyrate' OR 'clobetasol propionate' OR clobetasone OR

'clobetasone butyrate' OR clocortolone OR 'clocortolone pivalate' OR cloprednol OR 'coal tar plus

diiodohydroxyquin plus hydrocortisone' OR 'coal tar plus hydrocortisone' OR 'coal tar plus

hydrocortisone plus neomycin' OR 'colistin plus hydrocortisone acetate plus neomycin plus

tonzonium bromide' OR 'conjugated estrogen plus hydrocortisone' OR cortisone OR 'cortisone

acetate' OR 'cortisone acetate plus neomycin' OR 'cortisone derivative' OR cortisporin OR cortivazol

OR 'crotamiton plus hydrocortisone' OR 'cyproheptadine plus dexamethasone' OR daktacort

25 deflazacort OR desonide OR desoximetasone OR dexamethasone OR 'dexamethasone 17, 21

dipropionate' OR 'dexamethasone 17 valerate' OR 'dexamethasone 21 mesilate' OR 'dexamethasone

acetate' OR 'dexamethasone cipecilate' OR 'dexamethasone derivative' OR 'dexamethasone

isonicotinate' OR 'dexamethasone plus neomycin plus polymyxin b' OR 'dexamethasone plus

phenyltoloxamine citrate' OR 'dexamethasone plus tobramycin'

24 'dexamethasone sodium phosphate' OR 'dexamethasone sodium phosphate plus isoprenaline' OR

'dexamethasone sodium phosphate plus lidocaine' OR 'dexamethasone sodium phosphate plus

neomycin'

23 dexatopic OR 'dexpanthenol plus hydrocortisone' OR diflorasone OR 'diflorasone diacetate' OR

diflucortolone OR 'diflucortolone valerate' OR difluprednate

22 'diiodohydroxyquin plus hydrocortisone' OR 'diperodon plus hydrocortisone plus neomycin plus

polymyxin b' OR domoprednate OR drocinonide OR dutimelan OR 'ephedrine plus phenobarbital plus

prednisone plus theophylline' OR epihydrocortisone OR 'etiprednol dicloacetate' OR fluclorolone OR

'fluclorolone acetonide' OR fludrocortisone OR 'fludrocortisone acetate' OR 'fludrocortisone acetate

plus gramicidin plus neomycin' OR 'fludrocortisone acetate plus gramicidin plus neomycin plus

nystatin' OR 'fludrocortisone acetate plus neomycin plus nystatin plus polymyxin b' OR

fludroxycortide OR 'fludroxycortide plus neomycin' OR flumetasone OR 'flumetasone acetate' OR

'flumetasone pivalate' OR 'flumetasone pivalate plus salicylic acid' OR 'flumetasone pivalate plus

triclosan' OR flumoxonide OR flunisolide OR 'flunisolide acetate' OR fluocinolone OR 'fluocinolone

acetonide' OR 'fluocinolone acetonide plus hydroquinone plus retinoic acid' OR 'fluocinolone

acetonide plus neomycin' OR fluocinonide OR fluocortin OR 'fluocortin butyl' OR fluocortolone OR

'fluocortolone caproate' OR 'fluocortolone pivalate'

21 fluorometholone OR 'fluorometholone acetate' OR 'fluorometholone acetate plus tobramycin' OR

'fluorometholone plus neomycin' OR 'fluorometholone plus sulfacetamide' OR fluprednidene OR

'fluprednidene acetate' OR fluprednisolone OR fluticasone OR 'fluticasone furoate' OR 'fluticasone

propionate'

20 'fluticasone propionate plus formoterol fumarate' OR 'fluticasone propionate plus salmeterol' OR

'fluticasone propionate plus salmeterol xinafoate' OR formocortal OR 'formoterol fumarate plus

mometasone furoate' OR 'gentamicin plus prednisolone acetate' OR 'gramicidin plus hydrocortisone

acetate plus neomycin plus phenylephrine plus thonzylamine plus tonzoniumbromide' OR 'grmicidin

plus hydrocortisone acetate plus neomycin plus thonzylamine plus tonzonium bromide' OR

'gamicidin plus hydrocortisone plus hydroxyamphetamine plus neomycin plus phenylephrine plus

polymxin b' OR 'gramicidin plus neomycin plus nystatin plus triamcinolone acetonide' OR 'gramicidin

plus neomycin plus phenylephrine plus prednisolone acetate' OR 'gramicidin plus neomycin plus

triamcinolone acetonide'

19 halcinonide OR halometasone OR halopredone OR 'halopredone acetate' OR 'heparin plus

hydrocortisone plus neomycin plus polymyxin b' OR 'homatropine methyl bromide plus

hydrocortisone acetate plus mephenesin plus salicylate sodium' OR hydrallostane OR

hydrocortamate OR 'hydrocortamate plus neomycin' OR hydrocortisone OR 'hydrocortisone 17

butyrate 21 propionate' OR 'hydrocortisone acetate' OR 'hydrocortisone acetate plus

hydroxypropylmethylcellulose plus neomycin plus polymyxin b' OR 'hydrocortisone acetate plus

neomycin'

18 'hydrocortisone acetate plus oxytetracycline' OR 'hydrocortisone acetate plus phenylephrine' OR

'hydrocortisone acetate plus phenylephrine plus tetracycline' OR 'hydrocortisone acetate plus

pramocaine' OR 'hydrocortisone acetate plus selenium sulfide' AND 'or hydrocortisone acetate plus

urea' OR 'hydrocortisone butyrate' OR 'hydrocortisone cipionate' OR 'hydrocortisone derivative' OR

'hydrocortisone plus hydroxyamphetamine plus phenylephrine'

17 'hydrocortisone plus hydroxypropylmethylcellulose' OR 'hydrocortisone plus mepyramine maleate

plus pheniramine maleate plus phenylpropanolamine' OR 'hydrocortisone plus neomycin' OR

'hydrocortisone plus neomycin plus nystatin' OR 'hydrocortisone plus neomycin plus phenylephrine

plus phenylpropanolamine' OR 'hydrocortisone plus neomycin plus polymyxin b' OR 'hydrocortisone

14

plus nystatin' OR 'hydrocortisone plus polymyxin b' OR 'hydrocortisone plus tetracycline' OR

'hydrocortisone plus triclobisonium chloride'

16 'hydrocortisone plus urea' OR 'hydrocortisone sodium phosphate' OR 'hydrocortisone sodium

succinate' OR 'hydrocortisone tebutate'

15 'hydrocortisone valerate' OR 'hydroxyzine plus prednisolone' OR 'icometasone enbutate' OR

isoflupredone OR 'isoflupredone acetate' OR itrocinonide OR 'locicortolone dicibate' OR 'lorinden a'

OR 'lorinden t' OR loteprednol OR 'loteprednol etabonate' OR 'loteprednol etabonate plus

tobramycin' OR mazipredone OR medrysone OR 'mephenesin plus methylphenobarbital plus

prednisone' OR meprednisone OR 'methoxyphenamine plus methylprednisolone' OR

methylprednisolone OR 'methylprednisolone aceponate' OR 'methylprednisolone acetate' OR

'methylprednisolone acetate plus neomycin' OR 'methylprednisolone plus neomycin' OR

'methylprednisolone sodium succinate' OR 'methylprednisolone suleptanate' OR 'mometasone

furoate' OR mycolog OR 'neomycin plus phenylephrine plus phenylpropanolamine plus prednisolone

sodium phosphate' OR 'neomycin plus phenylephrine plus prednisolone' OR 'neomycin plus

phenylephrine plus prednisolone acetate'

14 'neomycin plus polymyxin b plus prednisolone acetate' OR 'neomycin plus prednisolone' OR

'neomycin plus prednisolone acetate' OR 'neomycin plus prednisolone sodium phosphate' OR

'neomycin plus triamcinolone acetonide' OR nicocortonide OR nivacortol OR 'nystatin plus

triamcinolone acetonide' OR oropivalone OR paramethasone OR 'paramethasone acetate' OR

'phenylephrine plus prednisolone' OR prednicarbate OR prednisolone OR 'prednisolone 21

phosphate' OR 'prednisolone 3 sulfobenzoate' OR 'prednisolone acetate' OR 'prednisolone acetate

plus sulfacetamide' OR 'prednisolone derivative' OR 'prednisolone hemisuccinate' OR 'prednisolone

pivalate' OR 'prednisolone sodium phosphate' OR 'prednisolone sodium phosphate plus

sulfacetamide'

13 'prednisolone sodium succinate'/exp OR 'prednisolone sodium succinate' OR 'prednisolone sodium

tetrahydrophthalate'/exp OR 'prednisolone sodium tetrahydrophthalate' OR 'prednisolone

tebutate'/exp OR 'prednisolone tebutate' OR 'prednisone'/exp OR prednisone OR 'prednisone

acetate'/exp OR 'prednisone acetate' OR 'prednival acetate'/exp OR 'prednival acetate' OR

'prednylidene'/exp OR prednylidene OR 'pregnenolone'/exp OR pregnenolone OR 'pregnenolone

derivative'/exp OR 'pregnenolone derivative' OR 'pregnenolone sulfate'/exp OR 'pregnenolone

sulfate' OR 'procinonide'/exp OR procinonide OR 'promestriene'/exp OR promestriene OR

'resocortol'/exp OR resocortol OR 'resocortol butyrate'/exp OR 'resocortol butyrate' OR

'rimexolone'/exp OR rimexolone OR 'rofleponide'/exp OR rofleponide OR 'sofradex'/exp OR sofradex

OR 'terracortril'/exp OR terracortril OR 'tetrahydrocortisol'/exp OR tetrahydrocortisol

12 'tetrahydrocortisone'/exp OR tetrahydrocortisone OR 'ticabesone'/exp OR ticabesone OR 'ticabesone

propionate'/exp OR 'ticabesone propionate' OR 'timobesone'/exp OR timobesone OR 'timobesone

acetate'/exp OR 'timobesone acetate' OR 'tipredane'/exp OR tipredane OR 'tixocortol'/exp OR

tixocortol OR 'tixocortol pivalate'/exp OR 'tixocortol pivalate' OR 'triamcinolone'/exp OR

triamcinolone

11 'triacinolone acetate' OR 'triamcinolone acetonide'/exp OR 'triamcinolone acetonide' OR

'triamcinolone diacetate'/exp OR 'triamcinolone diacetate' OR 'triamcinolone hexacetonide'/exp OR

'triamcinolone hexacetonide' OR 'trophigil'/exp OR trophigil OR 'ulobetasol propionate'/exp OR

'ulobetasol propionate' OR 'uniderm'/exp OR uniderm OR 'zoticasone'/exp OR zoticasone

10 'glucocorticoid drug' OR 'glucocorticoid hormone' OR 'glucocorticoid steroid' OR glucocorticoids OR

'glucocorticoids synthetic' OR 'glucocorticoids topical' OR glucocorticoidsteroid OR

glucocorticosteroid OR glucocortoid OR glycocorticoid OR glycocorticosteroid AND [embase]/lim

26.087

9 'glucocorticoid'/exp AND [embase]/lim 411.057

8 'corticoid derivative' OR 'corticosteroid analog' OR 'corticosteroid compound' OR 'corticosteroid

derivatives' OR 'corticosteroid triglyceride' AND [embase]/lim

31

7 'corticosteroid derivative'/exp AND [embase]/lim 4.927

6 '17 hydroxycorticosteroids synthetic' OR '17 hydroxy corticosteroid' OR '17 hydroxycorticoid' OR '17

hydroxycorticosteroids' OR '17 oxy corticosteroid' OR '17 oxycorticosteroid' AND [embase]/lim

354

5 '17 hydroxycorticosteroid'/exp AND [embase]/lim 712

4 '11 hydroxycorticosteroids synthetic' OR '11 beta hydroxycorticosteroid' OR '11 beta

hydroxycorticosteroids' OR '11 hydroxy corticosteroid' OR '11 hydroxycorticoid' OR '11

hydroxycorticosteroids' OR '11 oxycorticosteroid' OR '11beta hydroxycorticosteroid' AND

[embase]/lim

136

3 '11 hydroxycorticosteroid'/exp AND [embase]/lim 301

2 'adrenal cortex hormone' OR 'adrenal cortex hormones' OR 'adrenal cortical hormone' OR 'adrenal

cortical hormones' OR 'adrenal cortical steroid' OR 'adrenal steroid' OR 'adrenal steroid hormone' OR

'adreno cortical steroid' OR 'adreno corticosteroid' OR 'adrenocortical hormone' OR 'adrenocortical

steroid' OR adrenocorticosteroid OR 'cortical steroid' OR 'cortico steroid' OR corticoid OR

'corticosteroid agent' OR 'corticosteroid calcium' OR 'corticosteroid hormone' OR corticosteroids OR

dermocorticosteroid OR 'fluorinated corticosteroid' AND [embase]/lim

53.445

1 'corticosteroid'/exp AND [embase]/lim 528.964

15

Tabla 3. Estrategia de búsqueda de la Cochrane Library. # Términos de la búsqueda Citas

1 MeSH descriptor Gout explode all trees 139

2 MeSH descriptor Arthritis, Gouty explode all trees 36

3 MeSH descriptor Hyperuricemia explode all trees 52

4 MeSH descriptor Uric Acid explode all trees 746

5 "tophaceous gout":ti,ab,kw 2

6 "Juvenile gout":ti,ab,kw 0

7 (acute gout) OR (gouty) OR (gouty arthritis) OR (acute gouty arthritis) OR (tophaceous gout) OR (cronic


(hyperuricemia gout) OR (gout arthritis) OR (chronic gout):ti,ab,kw

193

8 (#1 OR #2 OR #3 OR #4 OR #5 OR #6 OR #7) 903

9 MeSH descriptor Anti-Inflammatory Agents, Non-Steroidal explode all trees 13.186

10 "Anti-Inflammatory Agents, Non-Steroidal":ti,ab,kw 5.085

11 MeSH descriptor Cyclooxygenase Inhibitors explode all trees 10.508

12 'Cyclooxygenase Inhibitors':ti,ab,kw 0

13 MeSH descriptor Cyclooxygenase 2 Inhibitors explode all trees 522

14 'Cyclooxygenase 2 Inhibitors':ti,ab,kw 0

15 MeSH descriptor Ibuprofen explode all trees 1.091

16 (Ibuprofen):ti,ab,kw 1.994

17 MeSH descriptor Indomethacin explode all trees 1.944

18 (Indomethacin):ti,ab,kw 2.277

19 (Naproxen):ti,ab,kw 1.365

20 MeSH descriptor Naproxen explode all trees 783

21 MeSH descriptor Diclofenac explode all trees 1.269

22 (Diclofenac):ti,ab,kw 2.498

23 (#9 OR #10 OR #11 OR #12 OR #13 OR #14 OR #15 OR #16 OR #17 OR #18 OR #19 OR #20 OR #21 OR #22) 16.306

24 MeSH descriptor Adrenal Cortex Hormones explode all trees 10.165

25 "Adrenal Cortex Hormones":ti,ab,kw 1.869

26 MeSH descriptor Androstenedione explode all trees 212

27 (Androstenedione):ti,ab,kw 439

28 MeSH descriptor Androsterone explode all trees 29

29 (Androsterone):ti,ab,kw 48

30 MeSH descriptor Dehydroepiandrosterone explode all trees 466

31 (Dehydroepiandrosterone):ti,ab,kw 694

32 MeSH descriptor Estrone explode all trees 273

33 (Estrone):ti,ab,kw 501

34 MeSH descriptor Etiocholanolone explode all trees 14

35 (Etiocholanolone):ti,ab,kw 22

36 MeSH descriptor Glucocorticoids explode all trees 11.764

37 (Glucocorticoids):ti,ab,kw 3.594

38 MeSH descriptor Hydroxycorticosteroids explode all trees 5.150

39 (Hydroxycorticosteroids):ti,ab,kw 103

40 MeSH descriptor 11-Hydroxycorticosteroids explode all trees 5.031


42 MeSH descriptor Desoxycorticosterone explode all trees 25

43 MeSH descriptor Pregnenolone explode all trees 9

44 MeSH descriptor 17-alpha-Hydroxypregnenolone explode all trees 1


46 (#24 OR #25 OR #26 OR #27 OR #28 OR #29 OR #30 OR #31 OR #32 OR #33 OR #34 OR #35 OR #36 OR

#37 OR #38 OR #39 OR #40 OR #41 OR #42)

18.939

47 (#8 AND #23 AND #46) 9



16

d) Estudios incluidos

A continuación se detallan las características de los estudios incluidos finalmente en la

revisión sistemática.

El estudio de Axelrod (1988) es un estudio abierto en el que se incluyen los 100 pacientes

con gota (diagnosticada por visualización de cristales o cuadro clínico típico) de menos de

24 horas de evolución que acuden al centro. Se aleatorizan de forma alterna a recibir ACTH

intramuscular en dosis única o indometacina y se valora el tiempo hasta la resolución del

ataque, la aparición de nuevos ataques, el intervalo entre los mismos, así como los efectos

adversos durante un seguimiento de 7 días. Los autores concluyen que la ACTH es más

rápida y con menos efectos adversos que la indometacina.

En el trabajo de Alloway (1993) se incluyen 27 pacientes con gota de menos de cinco días

de evolución diagnosticada mediante la demostración de cristales y se randomizan para

recibir acetónido de triamcinolona en dosis única o indometacina. La randomización es

aleatoria salvo que el paciente tenga insuficiencia renal, historia de efectos adversos con

AINEs o contraindicación para indometacina en cuyo caso se asignan al grupo de

triamcinolona. En los resultados se analiza el tiempo hasta la mejoría sintomática y el

estado clínico (según una escala preestablecida) en distintos períodos del seguimiento

hasta un total de 30 días. No hay diferencias de eficacia ni rapidez de acción

estadísticamente significativas pero sí de efectos secundarios (favorable para el acetónido

de triamcinolona) por lo que los autores concluyen que los corticoides sistémicos pueden

ser un tratamiento para la gota aguda más seguro y eficaz en determinadas situaciones

clínicas.

El tercer artículo incluido es el estudio de Werlen (1996). En él se incluyen 27 pacientes

que acuden al centro por un ataque de gota o condrocalcinosis (con demostración de

cristales o clínica típica en un paciente con episodios previos). Administran corticoides a

Medline

n=112

EMBASE

n=367

Cochrane

n=139

ACR (n=1)

EULAR (n=1)

Duplicados (n=330)

621 artículos

291 artículos

Excluidos tras la lectura del título y

resumen (n=275)

17 artículos

Incluidos

8 artículos


(n=9)

Búsqueda manual

(n=1)

17

los pacientes con contraindicación absoluta o relativa para el uso de AINEs,

metilprednisolona intravenosa si estaban anticoagulados o betametasona intramuscular si

no lo estaban. Al resto les tratan con diclofenaco oral. El seguimiento es de 6 días y valoran

el porcentaje de mejoría subjetiva, la severidad de la inflamación articular (con una escala

preestablecida), la aparición de rebrote y los acontecimientos adversos. Los autores

concluyen que una dosis única de esteroides es segura, eficaz y fácil de usar sobre todo en

pacientes con factores de riesgo para la toma de AINEs.

El estudio de Man (2007) es prospectivo, randomizado, doble ciego y controlado, bien

diseñado metodológicamente. Se randomizan 90 pacientes que reciben prednisolona o

indometacina. El seguimiento es de 14 días y evalúan la disminución del dolor en reposo y

movimiento que, aunque alcanzan diferencias estadísticamente significativas, son siempre

menores de 13 mm, límite que se considera clínicamente relevante. El grupo de

indometacina presenta un mayor número de efectos adversos por lo que la conclusión de

los autores es que la prednisona oral es tan efectiva como la indometacina pero tiene

menos efectos secundarios. El artículo de Boss (2007) es un comentario al estudio de Man

pero aporta algunos resultados de seguridad complementarios al original por lo que se ha

incluido en la revisión.

El artículo de Janssens (2008 Cochrane) es una revisión sistemática sobre el empleo de

corticoides en la gota aguda. Incluye ensayos randomizados y controlados que analizan el

empleo de corticoides sistémicos para la gota aguda y los comparan con otros

tratamientos, entre ellos los AINEs por lo que una parte de esta revisión se adapta a la

pregunta objetivo de nuestra revisión. Incluye los artículos de Alloway (1993) y Man (2007)

además del de Siegel (1994), excluido de esta revisión por comparar dos corticoides entre

sí. Los autores recomiendan una interpretación cautelosa de los resultados por motivos

metodológicos de los estudios incluidos y concluyen que la eficacia de los corticoides

sistémicos en la gota aguda comparada con la de otros tratamientos requiere mayor

evidencia aunque los corticoides pueden se un tratamiento alternativo seguro. Aldemás

son pacientes con poca comorbilidad.

El mismo autor lleva a cabo un estudio randomizado, doble ciego, con comparador activo y

controlado (Janssens 2008 Lancet) en el que se incluyen 216 pacientes con gota

monoarticular aguda, 2/3 en la primera MTF, 1/3 su primer ataque de gota, sin

comorbilidad con identificación de cristales a los que se administra de forma aleatorizada

prednisolona o naproxeno. Se valoran la reducción del dolor, la mejora en la discapacidad

general y para caminar así como los efectos adversos. Los autores concluyen que la

prednisolona es clínicamente equivalente a naproxeno en el tratamiento de la gota aguda

y sin efectos adversos importantes.

Y para finalizar el estudio de Khanna (2011) es una revisión sistemática de la que sólo

disponemos del resumen presentado en el Congreso del Colegio Americano. En los

resultados los autores exponen que la eficacia de los corticoides es similar a la de los AINEs

con menos efectos secundarios y concluyen que pueden utilizarse en pacientes con

contraindicación para el empleo de AINEs o colchicina.

A continuación, en la siguiente tabla, se muestan las principales características de los

artículos incluidos en la presente revisión sistemática.

Tabla de evidencia.


Axelrod, D. - Indometacina: N:40; - Intervención: ACTH: 40 Medidas de desenlace Estudio abierto.

18

1988

- Inclusión: 1 año.

- Seguimiento: 1

año (5-7

días/ataque).

- Estudio abierto.

100% hombres; 66 ± 10

años.

- ACTH: N: 36; 100%

hombres; 63 ± 8 años

- Inclusión:

- Gota (cuadro clínico o

cristales).

- No infección.

- Exclusión: poliarticular,

tofácea, sangre en

heces, dolor abdominal,

infección sistémica,

cefalea, malignidad, enf

endocrina o

autoinmune, IAM,

disfunción renal,

embarazo, tto

inmunosupresor, tto con

corticoides, colchicina,

alopurinol, probenecid o

AINEs.

UI intramuscular, dosis

única.

- Comparador:

Indometacina: 50 mg/6

horas hasta desaparición

dolor.

(indometacina vs

ACTH):

- Frecuencia de

ataques (12; 7.5% vs

8;5.6%)

- Tiempo hasta

resolución dolor (24 ±

10 vs 3 ± 1)

- Tiempo entre ataques

(3 ± 2.2 vs 3 ± 1.8)

Acontecimientos

adversos (49 vs 0)

No procede

calidad (aunque es

aceptable).

CONCLUSIÓN ACTH en dosis

única parenteral,

más rápida y con

menos efectos

adversos que

indometacina oral

en el tratamiento

de la gota aguda.

Alloway, JA. 1993

- Inclusión: 9

meses.

- Seguimiento: 30

días.

- Estudio

parcialmente

randomizado

prospectivo y

abierto

- A. triamcinolona: N:

10; 100% hombres; 61.2

± 7.4 años.

- Indometacina: N: 10;

100% hombres; 62.8 ±

11.2 años

- Inclusión:

- Gota diagnosticada.

- Inicio 5 días previos.

- Exclusión: enfermedad

infecciosa, tto

anticoagulante, DM no

controlada.

- Intervención: A.

triamcinolona: 60 mg IM

dosis única.

- Comparador:

Indometacina genérica: 50

mg/8 horas (tras dos días

se puede ajustar).

Medidas de desenlace

(indometacina vs

triamcinolona):

- Tiempo hasta mejoría

(8.3 ± 4.35 vs 7.4 ±

4.55; p=0.656).

- Estado clínico 1-2 días

(1.5 ± 0.85 vs 1 ± 0.72;

p=0.24).

- Estado clínico 3-4 días

(0.65 ± 0.63 vs 0.62 ±

0.78; p=0.94).

- Estado clínico 10-14

días (0.2 ± 0.37 vs 0.5 ±

0.16; p=0.25; p=0.25).

- Acontecimientos

adversos (0 vs 2).

Estudio

parcialmente

randomizado,

prospectivo y

abierto. No

procede calidad

(aunque es mala

por randomización

sólo parcial).

CONCLUSIÓN A. triamcinolona

eficaz, fácil de

administrar y útil

en intolerancia a

AINEs o colchicina

o poliarticular, de

respuesta fiable y

predecible y sin

efectos adversos.

Werlen, D. 1996

- Inclusión: 17

meses.

- Seguimiento: 15

días.

- Estudio abierto

- Metilprednisolona: N:

7; 57% hombres; 74 (50-

92) años.

- Betametasona: N: 10;

60% hombres; 83 (72-

94) años.

- Diclofenaco: N: 10;

50% hombres; 66 (36-

89) años.

- Inclusión:

- Gota (cristales o

cuadro típico).

- Exclusión: tto previo

con AINE, DM mal

controlada, infección

- Intervención:

Betametasona

IM/metilprednisolona IV:

7 mg/125 mg dosis única.

- Comparador:

Diclofenaco: 50 mg/8

horas 3 días; 25 mg/8

horas 3 días.


(metilprednisolona /

betametasona /

diclofenaco):

- Mejoría 50% 24 h

(6/9/6).

- Mejoría 50% 6 d

(5/7/7).

- Rebrote en 3 días

(1/1/0).

- Mejoría subjetiva (%)

(1/3/6/15):

71/80/76/82;

75/76/82/80;

75/80/89/89.

Estudio abierto.

No procede

calidad.

CONCLUSIÓN Una dosis única

intramuscular o

intravenosa de

corticoides es

segura, eficaz y

fácil de usar en

pacientes con

artritis inducida

por cristales

particularmente

en aquellos con

19

severa. - Dismninución índice

inflamación articular

(1/3/6/15):

2.5/1.3/1/0.3;

2.6/1.1/1/0.5;

2.6/1.9/0.7/0.5.

- Acontecimientos

adversos (3/1/0).

factores de riesgo

para la toma de

AINEs.

Man, CY. 2007. Boss GR. 2007

- Inclusión: 17

meses.

- Seguimiento: 14

días.

- Estudio

prospectivo,

randomizado,

doble ciego y

controlado.

- Prednisolona: N: 44; 35

(80%) hombres; 64 ± 15

años.

- Indometacina: N: 46;

39 (85%) hombres; 66 ±

16 años

- Inclusión:

- ≥ 1 de: afectación

MTF, afectación rodilla o

tobillo con cristales,

artritis gotosa típica con

tofos o confirmación con

cristales.

- Inicio 3 días previos.

- Exclusión: Sospecha de

sepsis u otra

enfermedad articular,

comorbilidad

significativa,

insuficiencia renal,

trastorno de la

coagulación, demencia o

confusión, síntomas

gastrointestinales

activos, anticoagulación

con warfarina, alergia a

la medicación en estudio

- Intervención:

Prednisolona: 30 mg/día 6

días.

- Comparador:

Diclofenaco 75 mg IM

seguido de indometacina

50 mg/8 horas tres días.


(indometacina vs

prednisolona):

- Disminución dolor en

reposo (-6.4 ± 8.3 vs -

9.5 ± 10.5; p=0.12).

- Disminución dolor en

actividad (-20.3 ± 9.1

vs -19.2 ± 11.2;

p=0.63).

- Cambio dolor en

reposo (-0.3 ± 0.7 vs -

0.7 ± 1.2; p=0.04).

- Cambio dolor en

actividad (-1.7 ± 1.6 vs

-2.9 ± 2; p=0.0026).

- Acontecimientos

adversos (29 pacientes

vs 12; 63% vs 27%).

Calidad: Jadad: 5.

-Enmascaramiento

muy complejo.

- No describe en

los métodos el

análisis

estadístico.

- No se describen

los efectos

secundarios.

CONCLUSIÓN Prednisolona con

paracetamol igual

en eficacia que

indometacina con

paracetamol con

menos efectos

secundarios.

Janssens, HJ. 2008 Cochrane.

- Revisión

sistemática

- Inclusión:

Ensayos randomizados y

controlados en los que

se analiza el empleo de

esteroides sistémicos en

el tratamiento de la gota

aguda.

Incluyen los ensayos que

evalúan la monoterapia

con esteroides

sistémicos y la comparan

con placebo, AINEs,

colchicina u otras drogas

activas.

Población elegible:

Pacientes de cualquier

edad con artritis gotosa

aguda con identificación

de cristales y que

cumplen los criterios del

Una parte de la revisión se

adapta perfectamente a la

pregunta ya que estudia

eficacia y seguridad de

corticoides sistémicos en

monoterapia frente a

AINEs, entre otros

tratamientos.

- Medidas de

desenlace:

. Valoración del dolor y

la discapacidad por

parte del paciente.

. Valoración de los

síntomas (inflamación,

eritema y dolor) por el

médico.

. Efectos adversos.

- Incluyen tres

estudios:

. Alloway 1993.

Incluido en nuestra

revisión.

. Siegel 1994. No

incluido en nuestra

revisión porque no se

adapta a nuestra

pregunta porque se

-Calidad: Oxford

1b

- La eficacia de los

corticoides

sistémicos en la

gota aguda

comparada con

otros tratamientos

empleados de

forma regular

requiere mayor

evidencia.

- No pueden

concluir

implicaciones para

la práctica médica

basadas en esta

revisión aunque

los corticoides

pueden ser un

20

ACR (1977). comparan dos

corticoides (acetónido

de triamcinolona

intramuscular con

ACTH intramuscular).

. Man 2007.

- El total de pacientes

es 74 (31 de los cuales

corresponden al

estudio que no

responde a la

pregunta)

- Analizan

profundamente cada

estudio pero no hacen

un análisis incluyendo

todos los pacientes.

tratamiento

alternativo seguro

en el manejo de la

gota aguda.

Janssens, HJ. 2008 Lancet.

- Inclusión: 4

meses.

- Seguimiento: 90

horas / 3

semanas.

- Estudio

randomizado,

doble ciego con

comparador

activo y

controlado.

- Inclusión: Pacientes

con gota monoarticular

con identificación de

cristales en el líquido

sinovial de la

articulación afectada

(valorados por el médico

de cabecera los enviaba

al Centro de realización

del estudio).

- Exclusión: alguna

enfermedad inestable

(angina de pecho,

infarto de miocardio,

insuficiencia cardíaca,

fracaso renal,

transplante renal,

cáncer), enfermedad

reumática crónica, uso

de anticoagulantes,

historia médica de

enfermedad

gastrointestinal, ingesta

de analgésicos (incluída

colchicina en las 24

horas previas)

- Intervención:

Prednisolona: 35 mg/día 5

días.

- Comparador: Naproxeno

500 mg/12 horas 5 días.


(naproxeno vs

prednisolona):

- Dolor (reducción EVA)

(46 ± 21.2 vs 44.7 ±

25).

- Discapacidad general

(reducción EVA) (42.4

± 26.4 vs 42.1 ± 29.6).

- Discapacidad para

caminar (reducción

EVA) (54.4 ± 22.3 vs

53.5 ± 28.1).

- Acontecimientos

adversos:

. No: 63% vs 66%

. Dolor gástrico o

abdominal: 15% vs

15%.

. Picor o mareo: 7%

vs 7%.

. Disnea o

palpitaciones: 5% vs

5%

Calidad: Jadad: 5

CONCLUSIÓN Prednisolona es

clínicamente

equivalente a

naproxeno en el

tratamiento de la

gota y los

pacientes no

tuvieron efectos

adversos

importantes.

Khanna P. 2011

- Revisión

sistemática

Hace referencia a

esteroides y ACTH

intramuscular.

Especifican que los

corticoids y la ACTH

intramuscular tienen

eficacia similar en el

tratamiento de la gota

aguda. Los efectos

adversos sohn

menores en pacientes

con corticoides o ACTH

comparados con los

AINEs

Es una revisión

sistemática y sólo

dispongo del

resumen.

CONCLUSIÓN Los corticoides y la

ACTH se pueden

usar en pacientes

con

contraindicaciones

para AINEs y

colchicina.

21

e) Estudios excluidos.


exclusión.

Tabla de estudios excluidos.


Groff GD. 1990 Sólo resultados con corticoides sistémicos; no compara con

antiinflamatorios no esteroideos; no responde a la pregunta.

Siegel LB. 1994 Compara ACTH con Acetónido de triamcinolona; no responde a la

pregunta.

Fernández C. 1999 Es con corticoides intraarticulares.

Kim KY. 2003 Es una revisión no sistemática.

Sutaria S. 2006 Revisión sistemática. Con respecto a esteroides incluye el estudio

de Siegel LB de 1994 que compara ACTH y acetónido de

triamcinolona y excluye los estudios de Alloway (1993) y Axelrod

(1988) por randomización inadecuada. En resultados y discusión

sólo hace referencia al estudio de Siegel LB de 1994.

Gaffo A. 2007 Es un comentario sobre el estudio de Man CY, 2007.

Sin autores. 2008 Es un comentario sobre el estudio de Janssens HJ, 2008

Reiter K. 2012 Es un estudio de farmacoeconomía

Fravel A. 2011 Es una revisión no sistemática

3. Conclusión

El tratamiento con corticoides sistémicos es similar en eficacia en el tratamiento de la gota

aguda que el tratamiento con antiinflamatorios no esteroideos con menos efectos

adversos. Sin embargo, conviene tener en cuenta que en la mayoría de estos estudios se

excluyen a pacientes con comorbilidad y pacientes con episodios poliarticulares o con gota

grave (tofácea). Nivel de evidencia 1b grado de recomendación A.

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1

REVISIÓN SISTEMÁTICA: “Eficacia y seguridad del tratamiento combinado (alopurinol y benzbromarona) en pacientes con gota”.

Autores:

1. Cruz Fernández-Espartero

2. Mª Piedad Rosario

3. Estíbaliz Loza

1. Objetivos

Revisar sistemática y críticamente la literatura disponible para evaluar la eficacia y

seguridad del tratamiento combinado de alopurinol y benzbromarona en pacientes

con artritis por depósito de cristales de urato monosódico.

2. Métodos


Se seleccionaron ensayos clínicos (EC), y estudios de cohortes de calidad, que

incluyesen pacientes con diagnóstico de gota tratados con alopurinol y

benzbromarona en combinación (independientemente de las dosis, vía de

administración y duración del tratamiento), en los que las variables de resultados

incluyesen: número de ataques, número de articulaciones inflamadas, niveles de ácido

úrico, número de tofos, desaparición de tofos, calidad de vida, etc. Se excluyeron

estudios de ciencia básica y en animales.



(desde su inicio a Enero de 2012), Embase (desde su inicio a Enero de 2012) y

Cochrane Central (desde su inicio a Enero de 2012). Además se buscó en los abstracts

a los congresos de EULAR de los años 2002 al 2011 y ACR de los años 2006 al 2011.

Finalmente se realizó una búsqueda manual entre los artículos que finalmente se

incluyeron. Estos son los términos utilizados para la captura de estudios (tablas 1, 2 y

3):



#9 Search (#8) Limits: Humans, English, French, Spanish 39

#8 Search ((#1) AND #5) AND #7 67

#7 Search ((((((((((((((("Review"[Publication Type] OR Review, Systematic OR Review, Multicase OR

Review Literature OR Review, Academic OR Review of Reported Cases OR Review)) OR

((("Clinical Trial"[Publication Type]) OR "Validation Studies"[Publication Type]) OR "Evaluation

Studies"[Publication Type])) OR ("Clinical Trial, Phase I"[Publication Type] OR Clinical Trial,

Phase 1)) OR ("Clinical Trial, Phase II"[Publication Type] OR Clinical Trial, Phase 2 OR Clinical

Trial, Phase II)) OR ("Clinical Trial, Phase III"[Publication Type] OR Clinical Trial, Phase 3 OR

Clinical Trial, Phase III)) OR ("Clinical Trial, Phase IV"[Publication Type] OR Clinical Trial, Phase 4

OR Clinical Trial, Phase IV)) OR ("Controlled Clinical Trial"[Publication Type])) OR ("Multicenter

Study"[Publication Type] OR Multicenter Studies OR Multicenter Study)) OR ("Randomized

4.079.406

2

Controlled Trial"[Publication Type] OR Randomized Controlled Trial)) OR ("Cohort

Studies"[Mesh] OR Cohort Study OR Studies, Cohort OR Study, Cohort OR Concurrent Studies

OR Studies, Concurrent OR Concurrent Study OR Study, Concurrent OR Historical Cohort

Studies OR Studies, Historical Cohort OR Cohort Studies, Historical OR Cohort Study, Historical

OR Historical Cohort Study OR Study, Historical Cohort OR Analysis, Cohort OR Analyses,

Cohort OR Cohort Analyses OR Cohort Analysis OR Closed Cohort Studies OR Cohort Studies,

Closed OR Closed Cohort Study OR Cohort Study, Closed OR Study, Closed Cohort OR Studies,

Closed Cohort OR Incidence Studies OR Incidence Study OR Studies, Incidence OR Study,

Incidence OR Cohort Studies)) OR ("Cohort Studies"[Mesh] OR cohort study OR studies, cohort

OR study, cohort OR concurrent studies OR studies, concurrent OR concurrent study OR study,

concurrent OR historical cohort studies OR studies, historical cohort OR cohort studies,

historical OR cohort study, historical OR historical cohort study OR study, historical cohort OR

analysis, cohort OR analysis, cohort OR cohort analyses OR cohort analysis OR closed cohort

studies OR cohort studies, closed OR closed cohort study OR cohort study, closed OR study,

closed cohort OR studies, closed cohort OR incidence studies OR incidence study OR studies,

incidence OR study, incidence OR cohort studies)) OR ("Longitudinal Studies"[Mesh] OR

Longitudinal Study OR Studies, Longitudinal OR Study, Longitudinal OR Longitudinal Survey OR

Longitudinal Surveys OR Survey, Longitudinal OR Surveys, Longitudinal OR Longitudinal

Studies)) OR ("Follow-Up Studies"[Mesh] OR Follow Up Studies OR Follow-Up Study OR

Studies, Follow-Up OR Study, Follow-Up OR Followup Studies OR Followup Study OR Studies,

Followup OR Study, Followup OR Follow-Up Studies)) OR ("Prospective Studies"[Mesh] OR

Prospective Study OR Studies, Prospective OR Study, Prospective OR Prospective Studies)) OR

("meta-analysis"[Publication Type] OR "meta-analysis as topic"[MeSH Terms] OR "meta-

analysis"[All Fields])

#6 Search (#2) OR #4 177

#5 Search (#2) AND #3 177

#4 Search "allopurinol, benzbromarone drug combination"[Supplementary Concept] OR

allopurinol benzbromarone OR allomaron

8

#3 Search "Benzbromarone"[Mesh] OR Benzbromaron OR Besuric OR Sanfer Brand of

Benzbromarone OR Benzbromarone Sanfer Brand OR Benzbromaron-ratiopharm OR

Benzbromaron ratiopharm OR Benzbromaronratiopharm OR ratiopharm Brand of

Benzbromarone OR Benzbromarone ratiopharm Brand OR Desuric OR Urinorm OR Sanofi

Winthrop Brand of Benzbromarone OR Acifugan OR Narcaricin OR Heumann Brand of

Benzbromarone OR Benzbromarone Heumann Brand OR Benzbromaron AL OR AL,

Benzbromaron OR Aliud Brand of Benzbromarone OR Benzbromarone Aliud Brand OR

Benzoates OR Benzofurans OR Bromine

61.695

#2 Search "Allopurinol"[Mesh] OR Zyloprim OR Wellcome Brand of Allopurinol OR Allopurinol

Wellcome Brand OR Zyloric OR Glaxo Wellcome Brand of Allopurinol OR Allopurin OR Bicther

Brand of Allopurinol OR Allopurinol Bicther Brand OR Allorin OR Douglas Brand of Allopurinol

OR Allopurinol Douglas Brand OR Allpargin OR Merz Brand of Allopurinol OR Allopurinol Merz

Brand OR Allural OR Pan Quimica OR Quimica, Pan OR Apulonga OR Dorsch Brand of

Allopurinol OR Allopurinol Dorsch Brand OR Apurin OR Multipharma Brand of Allopurinol OR

Allopurinol Multipharma Brand OR Atisuril OR Byk Gulden Brand of Allopurinol OR Bleminol OR

gepepharm Brand of Allopurinol OR Allopurinol gepepharm Brand OR Caplenal OR Rhône-

Poulenc Rorer Brand of Allopurinol OR Rhône Poulenc Rorer Brand of Allopurinol OR APS

Brand of Allopurinol OR Allopurinol APS Brand OR Capurate OR Fawns

8.190

#1 Search (("Gout"[Mesh]) OR Gouts OR "Arthritis, Gouty"[Mesh] OR Gouty Arthritis OR

Arthritides, Gouty OR Gouty Arthritides) OR ("Juvenile gout"[Supplementary Concept] OR

Gouty nephropathy, familial juvenile OR Nephropathy, familial, with gout OR Familial juvenile




gout) OR ("Hyperuricemia"[Mesh]) OR ("Uric Acid"[Mesh] OR Acid, Uric OR Trioxopurine OR

2,6,8-Trihydroxypurine OR Potassium Urate OR Urate, Potassium OR Urate OR Ammonium

Acid Urate OR Acid Urate, Ammonium OR Urate, Ammonium Acid OR Sodium Urate

Monohydrate OR Monohydrate, Sodium Urate OR Urate Monohydrate, Sodium OR

Monosodium Urate Monohydrate OR Monohydrate, Monosodium Urate OR Urate

Monohydrate, Monosodium OR Sodium Acid Urate Monohydrate OR Sodium Urate OR Urate,

Sodium OR Monosodium Urate OR Urate, Monosodium OR Sodium Acid Urate OR Acid Urate,

Sodium OR Urate, Sodium Acid) OR (intercritical gout) OR (monohydrate crystals) OR (primary

36.403

3

gout) OR (secondary gout)



#30 #29 AND ([english]/lim OR [french]/lim OR [spanish]/lim) AND [humans]/lim AND [embase]/lim 82

#29 #7 AND #16 AND #28 86

#28 #17 OR #18 OR #19 OR #20 OR #21 OR #22 OR #23 OR #24 OR #25 OR #26 OR #27 855.447

#27 cohort analysis'/exp OR 'cohort analysis' OR 'analysis cohort'/exp OR 'analysis cohort' OR 'cohort

fertility'/exp OR 'cohort fertility' OR 'cohort life cycle'/exp OR 'cohort life cycle' OR 'cohort studies'/exp

OR 'cohort studies' OR 'cohort study'/exp OR 'cohort study' OR 'fertility cohort'/exp OR 'fertility cohort'

AND [embase]/lim

119.678

#26 'meta analysis'/exp OR 'analysis meta' OR 'meta analysis' OR metaanalysis AND [embase]/lim 66.068

#25 'systematic review'/exp OR 'review systematic' AND [embase]/lim 47.786

#24 'phase 4 clinical trial'/exp OR 'clinical trial phase 4' OR 'phase iv clinical study' OR 'phase iv clinical trial'

AND [embase]/lim

950

#23 'phase 3 clinical trial'/exp OR 'clinical trial phase 3' OR 'phase iii clinical study' OR 'phase iii clinical trial'

AND [embase]/lim

11.889

#22 'phase 2 clinical trial'/exp OR 'clinical trial phase 2' OR 'phase 2 clinical study' OR 'phase 2 study' OR

'phase 2 trial' OR 'phase ii clinical study' OR 'phase ii clinical trial' OR'phase ii study' OR 'phase ii trial'

AND [embase]/lim

35.166

#21 'phase 1 clinical trial'/exp AND 'clinical trial phase 1' OR 'phase 1 clinical study' OR 'phase 1 study' OR

'phase 1 trial' OR 'phase i clinical study' OR 'phase i clinical trial' OR'phase i study' OR 'phase i trial' AND

[embase]/lim

11.516

#20 'multicenter study'/exp OR 'multicenter trial' OR 'study multicenter' OR 'trial multicenter' AND

[embase]/lim

65.605

#19 'randomized controlled trial'/exp OR 'controlled trial randomized' OR 'randomised controlled trial' OR

'trial randomized controlled' AND [embase]/lim

225.055

#18 'controlled clinical trial'/exp OR 'clinical trial controlled' AND [embase]/lim 319,414

#17 'clinical trial'/exp OR 'trial clinical' AND [embase]/lim 698.908

#16 #8 OR #9 OR #10 OR #11 OR #12 OR #13 OR #14 OR #15 25.219

#15 'acute gout' OR gouty OR 'gouty arthritis' OR 'acute gouty arthritis' OR 'tophaceous gout' OR 'cronic



#14 '2, 6, 8 trioxypurine'/exp OR 'uric acid dihydrate'/exp AND [embase]/lim

#13 'uric acid'/exp AND [embase]/lim

#12 'hyperuricacidemia'/exp OR 'hyperuricaemia'/exp OR 'senile hyperuricemia'/exp AND [embase]/lim

#11 'hyperuricemia'/exp AND [embase]/lim

#10 'juvenile gout' AND [embase]/lim

#9 'gout'/exp AND [embase]/lim

#8 arthragra OR arthritis AND urica OR 'arthritis gouty' OR 'gouty arthritis' OR 'gouty attack' OR 'urate


#7 ((#1 OR 2#) AND (3 OR #4)) OR (#5 OR #6) 504

#6 acifugan OR allomaron OR anurate OR 'benzbromarone plus allopurinol' OR desatura AND

[embase]/lim

#5 'allopurinol plus benzbromarone'/exp AND [embase]/lim

#4 '3 (3, 5 dibromo 4 hydroxybenzoyl) 2ethylbenzofuran' OR azubromaron OR benzbromaron OR

benzbromaronum OR benzbromazone OR besuric OR desuric ORexurate OR hipurik OR 'l 2214 or max-

uric' OR minuric OR 'mj10061' OR narcaricin OR normurat OR nsc85433 OR uricovac OR urinorm AND

[embase]/lim

#3 'benzbromarone'/exp AND [embase]/lim

4

#2 ‘1h pyrazolo 3 4 d pyrimidin 4 ol' OR '4 hydroxy pyrazolo 3 4 d pyrimidine' OR '4 hydroxypyrazolo 3 4 d

pyrimidine' OR adenock OR alinol OR allnol OR 'allo basan'OR 'allo 300' OR 'allo puren' OR 'allo purinol'

OR allohexal OR allopin OR allopur OR allopuren OR 'allopurinol 300' OR 'allopurinol sodium' OR alloril

OR allorin ORallosig OR allozym OR allural OR allurase OR allurit OR aloprim OR alopron OR alopurin OR

alositol OR alpurase OR alpurin OR aluline OR alunlan OR alurin ORaluron OR anoprolin OR anzief OR

'apoallopurinol' OR aprinol OR apulonga OR apurin OR apurol OR atisuril OR bleminal OR burmadon OR

'bw 56 158' OR 'bw56158' OR caplenal OR capurate OR cellidrin OR clint OR cosuric OR dabrosan OR

dabroson OR epidropal OR epuric OR erloric ORetindrax OR foligan OR gichtex OR hamarin OR isoric OR

kemorinol OR ketanrift OR 'ketobun a' OR litinol OR llanol OR 'lo-uric' OR lopurin OR lopurine OR

'lysuron 300' OR masaton OR medoric OR mefanol OR mephanol OR milurit OR 'milurit 100' OR 'milurit

300' OR miniplanor OR mylurit OR nektrohan OR neufan OR nipurol OR 'nouric’ OR ‘uric' OR progout

OR proxuric OR puricemia OR puricos OR purinase OR purinol OR purinox OR puristen OR ranpuric OR

remid OR riball OR rinolic ORsalterprim OR sigapurol OR takanarumin OR tonsaric OR trianol OR

'unizuric300' OR uricad OR uriconorm OR urinol OR uripurinol OR urogquad OR uroquad ORurosin OR

valeric OR vitralgin OR xanturat OR xylono OR zylapour OR zylol OR zyloprim OR zyloric OR zyroric AND

[embase]/lim

#1 ‘allopurinol'/exp AND [embase]/lim

Tabla 3. Estrategia de búsqueda en la Cochrane Library.








#7

(acute gout) OR (gouty) OR (gouty arthritis) OR (acute gouty arthritis) OR (tophaceous gout) OR (cronic


(hyperuricemia gout) OR (gout arthritis) OR (chronic gout):ti,ab,kw 195

#8 (#1 OR #2 OR #3 OR #4 OR #5 OR #6 OR #7) 906

#9 MeSH descriptor Allopurinol explode all trees 327

#10 (Allopurinol):ti,ab,kw 479

#11 MeSH descriptor Benzbromarone explode all trees 29

#12 (Benzbromarone):ti,ab,kw 44

#13 (allomaron):ti,ab,kw 1

#14 (Allopurinol):ti,ab,kw and (Benzbromarone):ti,ab,kw 25

#15 "Benzbromarone AND Allopurinol":ti,ab,kw 2

#16 "allopurinol" :ti,ab,kw and "benzbromarone":ti,ab,kw and "drug combination":ti,ab,kw 0

#17 (#9 OR #10) 479

#18 (#11 OR #12) 44

#19 (#13 OR #14 OR #15 OR #16) 25

#20 (#17 AND #18) 25


A continuación mostramos el diagrama de flujo de los artículos seleccionados (figura 1).

Un único revisor (CFE) analizó los artículos resultantes de la estrategia de búsqueda, así

como el análisis en detalle de los artículos incluidos. El resultado de la búsqueda

5

primeramente se depuró por título y resumen o por artículo entero en caso de que no

tuviera resumen, mediante sesiones de 20 min de duración máxima. En caso de duda, un

segundo revisor (EL) resolvió la discrepancia. Tras este proceso, los artículos restantes se

analizaron en detalle (CFE). De nuevo, en caso de duda EL la resolvía. Finalmente, se

realizó una búsqueda manual con las referencias de los artículos seleccionados para su

análisis en detalle. Todas las referencias se recuperaron de internet y se introdujeron en

el programa EndNote para facilitar su gestión. Para evaluar la calidad metodológica de los

estudios incluidos, se utilizó: a) para los EC, la escala de Jadad (1 a 5; se consideró de

buena calidad los estudios con Jadad de 3-5), y b) para los estudios de cohortes, la escala

de calidad de Oxford.

Figura 1. Diagrama de flujo de los artículos incluidos.

3. Estudios incluidos: A continuación en la tabla 4 mostramos las principales características de los artículos incluidos

en la presente revisión sistemática (1-4).



Akkasilpa S, 2004 (1)

Tailandia

n= 94 (47+47)

Grupo 1 (ALO): 5% mujeres,

Grupo 1: ALO 300 mg/d

Grupo 2: ALO 100 mg/d

- Ataques de gota JADAD 0


Duplicados (n=32)

146 artículos

114 artículos


(n=104)

11 artículos

Incluidos (n=5)

2 artículos+ 1 artículo de búsqueda manual + 1

abstract


(n=8)

ACR (2006-2011)

EULAR (2002-2011)

6

EC prospectivo abierto

Duración: 1 mes

edad media 59 ± 11 años

Grupo 2 (ALO+B): 9% mujeres,

edad media 54 ± 12 años

CI: >15 años; niveles ↑ AU (>

7 mg/dl); cr < 1,5 mg/dl; no

enf hepática import; no enf

concomitante o tratamientos

hiperuricem; no fármacos

uricosúricos o que interfieran

con ALO o B

CE: embarazo; analítica

anormal de función hepática;

leucopenia (< 4000/mm3),

alergia a ALO o B

+ B 20 mg/d - Niveles séricos de AU

-Acontecimientos

adversos

Oxford 3b

No consta

financiación

Müller F, 1993 (2)

Sudáfrica

EC prospectivo abierto,

randomizado, cruzado

Duración: 1 mes

n= 14 hombres, edad 26-54

años

CI: pacientes con gota crónica

y ALO (mantenimiento) ≥6

meses antes

CE: no constan

14 días: todos ALO

200 mg/d → (7/7): ALO

200 mg/d vs. ALO 100

mg + 40 mg/ B durante

7 días y se cruzan los

grupos otros 7 días

- Niveles séricos de

oxypurinol

- Cambios niveles

séricos de AU

-Acontecimientos

adversos (renales)

JADAD 0

Oxford 4

Financiación:

Natterman

South Africa

Oh JS, 2011 (3)

Corea del Sur

Observacional retrospectivo

Duración: 9 años

n= 20, edad media 61 ± 11

años, no consta el sexo de los

pacientes

CI: pacientes con gota e

insuficiencia renal

moderada/severa (FG 15-59

mL/min)

CE: no constan

ALO 197,5 ± 86,6 mg

(100-400 mg) + B 47,5 ±

29,1 (25-100 mg)

- Niveles séricos de AU

- FG

-Acontecimientos

adversos

Oxford: 4

No consta

financiación

Mera Varela A, 1984 (4)

España

Observacional prospectivo

Duración: 1 mes

n= 20, 5% mujeres, edad

media 48 años

CI: pacientes con gota y cifras

elevadas de ácido úrico

CE: no constan

ALO 100 mg/d + B 20

mg/d


- Excreción de AU

- Creatinina

-Aclaramiento de cr

-Acontecimientos

adversos

Oxford 4

No consta

financiación

Perez-Ruiz F, 2002 (5)

España

Observacional prospectivo

Duración:

n= 63

CI: pacientes con gota tofacea

que comienzan tratamiento

reductor de uricemia

CE: tofos en olecranon

ALO 150-600 mg/d

B 75-150 mg/d

ALO 300 mg/d + B 50

mg/d

- Velocidad reducción

de los tofos


- Acontecimientos

adversos

Oxford 3b

Abreviaturas: EC=ensayo clínico; ALO=alopurinol; B=benzbromarona; CI=criterios de inclusión; CE=criterios de exclusión;

AU=ácido úrico; cr=creatinina; mg=miligramo; dl=decilitro; enf=enfermedad; FG=filtrado glomerular.

7

Finalmente se incluyeron 5 estudios (1-5), de baja calidad (Oxford 3b-4), que incluyeron

muestras pequeñas de pacientes, menos de 150 pacientes en total, con gota crónica (la

mayoría de las veces no se especifica en que se han basado para establecer el diagnóstico

definitivo). Aunque variables, las dosis medias de alopurinol empleadas en el tratamiento

combinado rondaban los 100 mg/d. Sólo uno estudio tuvo en cuenta como variable resultado

la presencia de nuevos ataques de gota (1), el resto se centraron en los niveles de ácido úrico y

los posibles acontecimientos adversos derivados de la combinación de ambos fármacos.

En el estudio de Akkasilpa (1), un EC abierto de baja calidad en pacientes con gota, se comparó

el efecto del alopurinol 300 mg/d con la asociación de dosis bajas de alopurinol, 100 mg/d y

benzbromarona 20 mg/d durante 1 mes . En ninguno de los grupos se registró ningún ataque

de gota, y en ambos disminuyeron los niveles de ácido úrico, una media 4,1 ± 2,4 en el grupo

alopurinol, y 2,5 ± 3,4 en el grupo de tratamiento combinado, siendo más eficaz esta

disminución en el grupo alopurinol (p=0,010). En relación a los acontecimientos adversos, se

registró un aumento de las enzimas hepáticas en 2 pacientes del grupo alopurinol, y en uno del

grupo combinación.

Por otro lado, Müller (2), en un estudio abierto, randomizado y cruzado, con una duración

total de 28 días en 14 pacientes con gota crónica observó que la terapia combinada de

alopurinol 200 mg/d y benzbromarona 40 mg/d redujo en mayor medida los niveles de

oxipurinol y ácido úrico que el alopurinol 200 mg/d sólo. Sin embargo no se especifica si hubo

diferencias estadísticamente significativas entre grupos. No se detectaron problemas renales.

En el siguiente trabajo valorado (3), aceptado como trabajo en el ACR de Chicago 2011, los

autores realizaron un estudio observacional retrospectivo en pacientes con insuficiencia renal

moderada o grave y gota crónica, aunque no queda claro el tiempo de exposición exacto. Las

dosis medias del tratamiento combinado fueron las siguientes: alopurinol 197,5 ± 86,6 mg

(100-400 mg) + B 47,5 ± 29,1 (25-100 mg). La media en disminución de los niveles de ácido

úrico con el tratamiento combinado fue de 10,4 ± 1,3 mg/dl a 5,6 ± 1,7 mg/dl (p < 0,001),

además el 70% de los pacientes alcanzaron niveles de ácido úrico ≤ 6 mg/dl. No hubo cambios

significativos en el filtrado glomerular durante el tratamiento con benzbromarona. Hubo un

caso de diarrea en un paciente al que se le suspendió la benzbromarona.

En el estudio de Varela (4), de diseño observacional prospectivo, sin que quede claro el tiempo

de exposición o seguimiento se analizan 20 pacientes con gota y niveles elevados de ácido

úrico, en tratamiento con dosis bajas de alopurinol 100 mg/ y benzbromarona 20 mg/d. En

todos los pacientes disminuyeron las cifras de ácido úrico (descenso medio de 2,5 mg), sin que

apareciesen alteraciones significativas en la excreción de ácido úrico urinario, cifras de

creatinina ni aclaramiento de creatinina tras el tratamiento. Se reportó disminución subjetiva

de la libido en dos pacientes.

Finalmente, en el estudio de Pérez-Ruiz (5), con 63 pacientes con gota tofácea, aquellos que

tomaban benzbromarona sola o en combinación con alopurinol tuvieron una mayor velocidad

en la disminución del tamaño de los tofos en comparación con el alopurinol. No hubo

diferencias entre grupos en relación a la aparición de nuevos episodios de gota aguda.

4. Estudios excluidos.

A continuación en la siguiente tabla se muestran los estudios excluidos (tras la lectura en

detalle de los mismos) y los motivos de la exclusión (6-12).

Tabla de estudios excluidos.

8


Arntz 1979 (6) Artículo en alemán

Berg 1990 (7) Artículo en alemán

Colin 1986 (8) La población de estudio son sujetos

voluntarios sanos.

Löffler 1983 (9) Artículo en alemán

Mertz 1977 (10) Artículo en alemán




3. Conclusión:

Consideraciones generales

Actualmente la evidencia disponible en relación al uso combinado de alopurinol y

benzbromarona es escasa. Además destacamos la baja calidad general de los estudios,

hecho que impide se emitan recomendaciones robustas. Se necesitarían estudios

controlados prospectivos de mayor seguimiento de los actuales para poder evaluar la

eficacia y seguridad del tratamiento combinado.

Recomendaciones

La combinación de alopurinol y benzbromarona puede ser eficaz para el tratamiento de

pacientes con gota crónica para disminuir los niveles de ácido úrico (nivel de evidencia 3b-

4, grado de recomendación C).

La combinación de alopurinol y benzbromarona puede ser segura para el tratamiento de

pacientes con gota crónica al menos en el corto plazo, pero se necesitan más estudios para

confirmar esta aseveración (nivel de evidencia 3b-4, grado de recomendación C).

La combinación de alopurinol y benzbromarona puede ser una estrategia eficaz para

alcanzar niveles de ácido úrico adecuados en pacientes con gota crónica e insuficiencia

renal moderada/severa (nivel de evidencia 4, grado de recomendación C).

BIBLIOGRAFÍA:

1. Akkasilpa S, Osiri M, Deesomchok U, Avihingsanon Y. The efficacy of combined low

dose of Allopurinol and benzbromarone compared to standard dose of Allopurinol in

hyperuricemia. J Med Assoc Thai. 2004;87(9):1087-91. Epub 2004/11/02.

9

2. Muller FO, Schall R, Groenewoud G, Hundt HK, van der Merwe JC, van Dyk M. The

effect of benzbromarone on allopurinol/oxypurinol kinetics in patients with gout. Eur J Clin

Pharmacol. 1993;44(1):69-72. Epub 1993/01/01.

3. Oh JS, Choi SW, Koo BS, So MW, Kim YG, C.K. L, et al. Efficacy of combined treatment

with allopurinol and benzbromarone in gout patients with chronic renal impairment.

ACR/ARHP Annual Scientific Meeting; Chicago2011.

4. Mera Varela A, Mosquera Martínez JM, Galdo Fernández G, Montoya larrañaga A.

Estudio de la eficacia y tolerancia de la asociación de alopurinol y benzobromarona en el

tratamiento de la hiperuricemia y gota. Reumatología Práctica. 1984:29-32.

5. Perez-Ruiz F, Calabozo M, Pijoan JI, Herrero-Beites AM, Ruibal A. Effect of urate-

lowering therapy on the velocity of size reduction of tophi in chronic gout. Arthritis Rheum.

2002;47(4):356-60. Epub 2002/09/05.

6. Arntz HR, Dreykluft HR, Leonhardt H. [Effect of uric acid lowering drugs in low dosage

in patients with hyperuricemia and hypertriglyceridemia in a randomized group study].

Fortschritte der Medizin [Internet]. 1979; (27):[1212-4 pp.]. Available from:



7. Berg H. [Effectiveness and tolerance of long-term uricosuric treatment]. Zeitschrift

für die gesamte innere Medizin und ihre Grenzgebiete [Internet]. 1990; (23):[719-20 pp.].

Available from: http://www.mrw.interscience.wiley.com/cochrane/clcentral/articles/469/CN-


8. Colin JN, Farinotti R, Fredj G, Tod M, Clavel JP, Vignon E, et al. Kinetics of allopurinol

and oxipurinol after chronic oral administration. Interaction with benzbromarone. Eur J Clin

Pharmacol. 1986;31(1):53-8. Epub 1986/01/01.

9. Loffler W, Grobner W, Zollner N. Uric acid lowering effect of a benzbromarone-

allopurinol combination. Studies under standardized dietary conditions. Arzneimittel-

Forschung [Internet]. 1983; (12):[1687-91 pp.]. Available from:



10. Mertz DP. [Therapy with alllopurinol and benzbromarone, single and combined.

Renal elimination of lithogenous and colloid protective substances (author's transl)].

Medizinische Klinik [Internet]. 1977; (15):[664-8 pp.]. Available from:



11. Mertz DP. The Uric Acid-Lowering Action of Benzbromarone Effervescent Granules

and Allopurinol. Comparative Studies. Munchener Medizinische Wochenschrift [Internet].

1978; (42):[1387-90 pp.]. Available from:



12. Mertz DP, Borner K. [Excretion and serum concentrations of allopurinol, oxipurinol

and oxipurines in combined treatment with allopurinol and benzbromarone in increasing

doses]. Die Medizinische Welt [Internet]. 1983; (36):[974-9 pp.]. Available from:



13. Mertz DP, Gohmann E. [Allopurinol-benzbromarone combination. Renal excretion of

various ions during high-dosage therapy using an allopurinol-benzbromarone combination].

10

ZFA (Stuttgart). 1978;54(14):811-5. Epub 1978/05/20. Allopurinol-Benzbromaron-Kombination.

Renale Ausscheidung verschiedener lonen bei Hoherdosierung einer Allopurinol-

Benzbromaron-Kombination.

1

REVISIÓN SISTEMÁTICA: “Valor de la ecografía, tomografía axial computarizada y la resonancia magnética nuclear musculoesqueléticas en la evaluación de la respuesta al tratamiento en la gota”

Autores:

1. Virginia Villaverde

2. María Piedad Rosario

3. Estíbaliz Loza

1. Objetivos

Evaluar sistemáticamente la evidencia publicada en relación a la utilidad de los

ultrasonidos (US), tomografía axial computarizada (TAC), y la resonancia magnética

nuclear (RMN) musculoesqueléticas, en la evaluación de la respuesta al tratamiento en

pacientes con artritis por depósito de cristales de urato monosódico.

2. Métodos


Se seleccionaron estudios que evaluasen la respuesta al tratamiento (AINE,

hipouricemiantes, etc. independientemente del tipo, dosis y duración del tratamiento)

mediante pruebas de imagen (US, TAC y/o RMN) en pacientes con artritis gotosa

(independientemente del criterio seleccionado para su diagnóstico, tipo y número de

articulaciones afectadas). Se seleccionaron artículos en los que se estudiasen

coeficientes de correlación, sensibilidad al cambio, cambios tras el tratamiento en

variables radiológicos y clínicas (número de ataques, número de articulaciones

inflamadas, niveles de ácido úrico, número de tofos, desaparición de tofos, calidad de

vida, datos de laboratorio), variables relacionadas con la seguridad, etc. En relación al

diseño de los estudios se incluyeron meta-análisis, revisiones sistemáticas, ensayos

clínicos, cohortes de calidad y estudios de validación. Finalmente se excluyeron

artículos de ciencia básica y en animales.



(desde su inicio a Febrero del 2012), Embase (desde su inicio a Febrero del 2012) y

Cochrane Central (desde su inicio a Febrero del 2012). Además se buscó en los

abstracts a los congresos de EULAR y ACR de los años 2010 y 2011. Finalmente se

realizó una búsqueda manual entre los artículos que finalmente se incluyeron.

Estos son los términos utilizados para la captura de estudios (tablas 1, 2 y 3):


2



#7 Search #1 AND #3 AND #4 146


#5 Search #1 AND #2 AND #4 660

#4 Search (((((((((((((("Review"[Publication Type] OR Review, Systematic OR Review, Multicase OR

Review Literature OR Review, Academic OR Review of Reported Cases OR Review)) OR ((("Clinical

Trial"[Publication Type]) OR "Validation Studies"[Publication Type]) OR "Evaluation

Studies"[Publication Type])) OR ("Clinical Trial, Phase I"[Publication Type] OR Clinical Trial, Phase

1)) OR ("Clinical Trial, Phase II"[Publication Type] OR Clinical Trial, Phase 2 OR Clinical Trial, Phase

II)) OR ("Clinical Trial, Phase III"[Publication Type] OR Clinical Trial, Phase 3 OR Clinical Trial, Phase

III)) OR ("Clinical Trial, Phase IV"[Publication Type] OR Clinical Trial, Phase 4 OR Clinical Trial,

Phase IV)) OR ("Controlled Clinical Trial"[Publication Type])) OR ("Multicenter Study"[Publication

Type] OR Multicenter Studies OR Multicenter Study)) OR ("Randomized Controlled

Trial"[Publication Type] OR Randomized Controlled Trial)) OR ("Cohort Studies"[Mesh] OR Cohort

Study OR Studies, Cohort OR Study, Cohort OR Concurrent Studies OR Studies, Concurrent OR

Concurrent Study OR Study, Concurrent OR Historical Cohort Studies OR Studies, Historical Cohort

OR Cohort Studies, Historical OR Cohort Study, Historical OR Historical Cohort Study OR Study,

Historical Cohort OR Analysis, Cohort OR Analyses, Cohort OR Cohort Analyses OR Cohort Analysis

OR Closed Cohort Studies OR Cohort Studies, Closed OR Closed Cohort Study OR Cohort Study,

Closed OR Study, Closed Cohort OR Studies, Closed Cohort OR Incidence Studies OR Incidence

Study OR Studies, Incidence OR Study, Incidence OR Cohort Studies)) OR ("Cohort Studies"[Mesh]

OR cohort study OR studies, cohort OR study, cohort OR concurrent studies OR studies,

concurrent OR concurrent study OR study, concurrent OR historical cohort studies OR studies,

historical cohort OR cohort studies, historical OR cohort study, historical OR historical cohort

study OR study, historical cohort OR analysis, cohort OR analysis, cohort OR cohort analyses OR

cohort analysis OR closed cohort studies OR cohort studies, closed OR closed cohort study OR

cohort study, closed OR study, closed cohort OR studies, closed cohort OR incidence studies OR

incidence study OR studies, incidence OR study, incidence OR cohort studies)) OR ("Longitudinal

Studies"[Mesh] OR Longitudinal Study OR Studies, Longitudinal OR Study, Longitudinal OR

Longitudinal Survey OR Longitudinal Surveys OR Survey, Longitudinal OR Surveys, Longitudinal OR

Longitudinal Studies)) OR ("Follow-Up Studies"[Mesh] OR Follow Up Studies OR Follow-Up Study

OR Studies, Follow-Up OR Study, Follow-Up OR Followup Studies OR Followup Study OR Studies,

Followup OR Study, Followup OR Follow-Up Studies)) OR ("Prospective Studies"[Mesh] OR

Prospective Study OR Studies, Prospective OR Study, Prospective OR Prospective Studies)

4.037.621

#3 Search ("Magnetic Resonance Imaging"[Mesh] OR Imaging, Magnetic Resonance OR NMR

Imaging OR Imaging, NMR OR Zeugmatography OR Tomography, MR OR Tomography, NMR OR

MR Tomography OR NMR Tomography OR Tomography, Proton Spin OR Proton Spin Tomography

OR Magnetization Transfer Contrast Imaging OR MRI Scans OR MRI Scan OR Scan, MRI OR Scans,

MRI OR fMRI OR MRI, Functional OR Functional MRI OR Functional MRIs OR MRIs, Functional OR

Magnetic Resonance Imaging, Functional OR Imaging, Chemical Shift OR Chemical Shift Imagings

OR Imagings, Chemical Shift OR Shift Imaging, Chemical OR Shift Imagings, Chemical OR Chemical

Shift Imaging) OR ("Echo-Planar Imaging"[Mesh] OR Echo Planar Imaging OR Echo-Planar Imagings

OR Imaging, Echo-Planar OR Imagings, Echo-Planar OR Magnetic Resonance Imaging, Echo-Planar

OR Magnetic Resonance Imaging, Echo Planar OR Echoplanar Imaging OR Echoplanar Imagings OR

Imaging, Echoplanar OR Imagings, Echoplanar OR Magnetic Resonance Imaging, EchoplanarEcho-

Planar Magnetic Resonance ImagingEcho Planar Magnetic Resonance Imaging OR Echoplanar

Magnetic Resonance Imaging OR Echo-Planar MR Tomography OR Echo Planar MR Tomography

OR Echo-Planar MR Tomographies OR MR Tomographies, Echo-Planar OR Tomographies, Echo-

Planar MR OR Tomography, Echo-Planar MR OR Echoplanar MR Tomography OR Echoplanar MR

Tomographies OR MR Tomographies, Echoplanar OR Tomographies, Echoplanar MR OR

Tomography, Echoplanar MR OR MR Tomography, Echoplanar OR MR Tomography, Echo-Planar

OR MR Tomography, Echo Planar) OR ("Magnetic Resonance Spectroscopy"[Mesh] OR Magnetic

Resonance Spectroscopies OR Resonance Spectroscopy, Magnetic OR Spectroscopy, Magnetic

Resonance OR MR Spectroscopy OR Spectroscopy, MR OR Spectroscopy, Nuclear Magnetic

Resonance OR NMR Spectroscopy OR NMR Spectroscopies OR Spectroscopies, NMR OR

Spectroscopy, NMR OR Nuclear Magnetic Resonance OR Magnetic Resonance, Nuclear OR

476.784

3



#43 #42 ([english]/lim OR [french]/lim OR [spanish]/lim) AND [humans]/lim AND [embase]/lim 48

#42 #8 AND #27 AND #39 50

#41 #40 ([english]/lim OR [french]/lim OR [spanish]/lim) AND [humans]/lim AND [embase]/lim 87

#40 #8 AND #17 AND #39 91

#39 #28 OR #29 OR #30 OR #31 OR #32 OR #33 OR #34 OR #35 OR #36 OR #37 OR #38 859.166

#38 'cohort analysis'/exp OR 'cohort analysis' OR 'analysis cohort'/exp OR 'analysis cohort' OR

'cohort fertility'/exp OR 'cohort fertility' OR 'cohort life cycle'/exp OR 'cohort life cycle' OR

'cohort studies'/exp OR 'cohort studies' OR 'cohort study'/exp OR 'cohort study' OR 'fertility

cohort'/exp OR 'fertility cohort' AND [embase]/lim

#37 'meta analysis'/exp OR 'analysis meta' OR 'meta analysis' OR metaanalysis AND [embase]/lim

#36 'systematic review'/exp OR 'review systematic' AND [embase]/lim

#35 'phase 4 clinical trial'/exp OR 'clinical trial phase 4' OR 'phase iv clinical study' OR 'phase iv

clinical trial' AND [embase]/lim

#34 'phase 3 clinical trial'/exp OR 'clinical trial phase 3' OR 'phase iii clinical study' OR 'phase iii

Resonance, Nuclear Magnetic OR In Vivo NMR Spectroscopy OR NMR Spectroscopy, In Vivo OR

Magnetic Resonance OR Resonance, Magnetic) OR (magnetic resonance OR magnetic resonance

imaging OR magnetic resonance spectroscopy OR functional magnetic resonance OR functional

magnetic resonance imaging)

#2 Search ("Ultrasonography"[Mesh] OR Ultrasonic Imaging OR Imaging, Ultrasonic OR Imagings,

Ultrasonic OR Ultrasonic Imagings OR Sonography, Medical OR Medical Sonography OR

Echography OR Echotomography OR Echotomographies OR Echotomography, Computer OR

Computer Echotomography OR Tomography, Ultrasonic OR Ultrasonic Tomography OR Diagnosis,

Ultrasonic OR Diagnoses, Ultrasonic OR Ultrasonic Diagnoses OR Ultrasonic Diagnosis) OR

("Ultrasonography, Doppler, Color"[Mesh] OR Color Ultrasonography, Doppler OR Doppler Color

Ultrasonography OR Doppler Ultrasonography, Color OR Ultrasonography, Color Doppler OR

Color Doppler Ultrasonography OR Ultrasonography, Doppler Color) OR ("Ultrasonography,

Doppler, Pulsed"[Mesh] OR Pulsed Doppler Ultrasonography OR Pulsed Ultrasonography, Doppler

OR Doppler Ultrasonography, Pulsed OR Ultrasonography, Pulsed Doppler OR Doppler Pulsed

Ultrasonography OR Ultrasonography, Doppler Pulsed) OR ("Ultrasonography, Doppler,

Duplex"[Mesh] OR Duplex Doppler Ultrasonography OR Duplex Ultrasonography, Doppler OR

Doppler Ultrasonography, Duplex OR Ultrasonography, Duplex Doppler OR Doppler Duplex

Ultrasonography OR Ultrasonography, Doppler Duplex) OR ("Ultrasonography, Doppler"[Mesh]

OR Doppler Ultrasonography OR Doppler Ultrasound Imaging OR Doppler Ultrasound Imagings

OR Imaging, Doppler Ultrasound OR Imagings, Doppler Ultrasound OR Ultrasound Imaging,

Doppler OR Ultrasound Imagings, Doppler) OR ((((((("Gout/ultrasonography"[Mesh]) OR

"Musculoskeletal System"[Mesh]) OR "Hyperuricemia/ultrasonography"[Mesh]))) OR

"Joints/ultrasonography"[Mesh]) OR "Arthritis, Gouty/ultrasonography"[Mesh])

1.368.427

#1 Search (("Gout"[Mesh]) OR Gouts OR "Arthritis, Gouty"[Mesh] OR Gouty Arthritis OR Arthritides,

Gouty OR Gouty Arthritides) OR ("Juvenile gout"[Supplementary Concept] OR Gouty

nephropathy, familial juvenile OR Nephropathy, familial, with gout OR Familial juvenile




gout) OR ("Hyperuricemia"[Mesh]) OR ("Uric Acid"[Mesh] OR Acid, Uric OR Trioxopurine OR 2,6,8-

Trihydroxypurine OR Potassium Urate OR Urate, Potassium OR Urate OR Ammonium Acid Urate

OR Acid Urate, Ammonium OR Urate, Ammonium Acid OR Sodium Urate Monohydrate OR

Monohydrate, Sodium Urate OR Urate Monohydrate, Sodium OR Monosodium Urate

Monohydrate OR Monohydrate, Monosodium Urate OR Urate Monohydrate, Monosodium OR

Sodium Acid Urate Monohydrate OR Sodium Urate OR Urate, Sodium OR Monosodium Urate OR

Urate, Monosodium OR Sodium Acid Urate OR Acid Urate, Sodium OR Urate, Sodium Acid) OR

(intercritical gout) OR (monohydrate crystals) OR (primary gout) OR (secondary gout)

36.222

4

clinical trial' AND [embase]/lim

#33 'phase 2 clinical trial'/exp OR 'clinical trial phase 2' OR 'phase 2 clinical study' OR 'phase 2 study'

OR 'phase 2 trial' OR 'phase ii clinical study' OR 'phase ii clinical trial' OR 'phase ii study' OR

'phase ii trial' AND [embase]/lim

#32 'phase 1 clinical trial'/exp AND 'clinical trial phase 1' OR 'phase 1 clinical study' OR 'phase 1

study' OR 'phase 1 trial' OR 'phase i clinical study' OR 'phase i clinical trial' OR 'phase i study' OR

'phase i trial' AND [embase]/lim

#31 'multicenter study'/exp OR 'multicenter trial' OR 'study multicenter' OR 'trial multicenter' AND

[embase]/lim

#30 'randomized controlled trial'/exp OR 'controlled trial randomized' OR 'randomised controlled

trial' OR 'trial randomized controlled' AND [embase]/lim

#29 'controlled clinical trial'/exp OR 'clinical trial controlled' AND [embase]/lim

#28 'clinical trial'/exp OR 'trial clinical' AND [embase]/lim

#27 #18 OR #19 OR #20 OR #21 OR #22 OR #23 OR #24 OR #25 OR #26 682.091

#26 'magnetic resonance'/exp OR 'magnetic resonance imaging'/exp OR 'magnetic resonance

spectroscop' OR 'functional magnetic resonance' OR 'functional magnetic resonance

imaging'/exp

#25 'f 19 nuclear magnetic resonance spectrometry' OR 'fluorine 19 nuclear magnetic resonance

spectrometry' OR 'high field nmr' OR 'magnetic resonance spectroscopy' OR 'mnr spectroscopy'

OR 'mr spectroscopy' OR 'n 15 nuclear magnetic resonance spectrometry' OR 'nmr spectral

analysis' OR 'nmr spectral identification' OR 'nmr spectrometry' OR 'nmr spectroscopy' OR 'nmr

spectrum' OR 'nuclear magnetic resonance spectral analysis' OR 'nuclear magnetic resonance

spectrometry' OR 'nuclear magnetic resonance spectrum' OR 'p 32 nuclear magnetic resonance

spectrometry' OR 'spectroscopy nuclear magnetic resonance' AND [embase]/lim

#24 magnetic AND resonance OR magnetic AND resonance AND imaging OR magnetic AND

resonance AND spectroscopy OR functional AND magnetic AND resonance OR functional AND

magnetic AND resonance AND imaging AND [embase]/lim AND [2008-2012]/py

#23 'f 19 nuclear magnetic resonance spectrometry' OR 'fluorine 19 nuclear magnetic resonance

spectrometry' OR 'high field nmr' OR 'magnetic resonance spectroscopy' OR 'mnr spectroscopy'

OR 'mr spectroscopy' OR 'n 15 nuclear magnetic resonance spectrometry' OR 'nmr spectral

analysis' OR 'nmr spectral identification' OR 'nmr spectrometry' OR 'nmr spectroscopy' OR 'nmr

spectrum' OR 'nuclear magnetic resonance spectral analysis' OR 'nuclear magnetic resonance

spectrometry' OR 'nuclear magnetic resonance spectrum' OR 'p 32 nuclear magnetic resonance

spectrometry' OR 'spectroscopy nuclear magnetic resonance' AND [2008-2012]/py

#22 'nuclear magnetic resonance spectroscopy'/exp AND [embase]/lim

#21 'echo planar imaging' OR 'echo planar magnetic resonance imaging' OR 'echo planar mri' OR

'echoplanar imaging' OR 'echoplanar magnetic resonance imaging' OR 'echoplanar mri' AND

[embase]/lim

#20 'echo planar imaging'/exp AND [embase]/lim

#19 'imaging magnetization transfer' OR 'magnetic resonance imaging' OR 'magnetic resonance

imaging, cine' OR 'magnetic resonance imaging functional' OR 'magnetization transfer imaging'

OR 'mr imaging' OR mri OR 'nmr imaging' AND [embase]/lim

#18 'nuclear magnetic resonance imaging'/exp AND [embase]/lim

#17 #9 OR #10 OR #11 OR #12 OR #13 OR #14 OR #15 OR #16

#16 'doppler echo'/exp OR 'duplex doppler ultrasonography'/exp OR 'echography doppler'/exp OR

'pulsed doppler ultrasonography'/exp OR 'transcranial doppler'/exp OR 'transcranial

ultrasonography'/exp OR 'ultrasonography doppler duplex'/exp OR 'ultrasonography doppler

pulsed'/exp OR 'ultrasonography doppler transcranial'/exp OR 'ultrasonography transcranial

doppler'/exp AND [embase]/lim

#15 'doppler echo'/exp OR 'duplex doppler ultrasonography'/exp OR 'echography doppler'/exp OR

'pulsed doppler ultrasonography'/exp OR 'transcranial doppler'/exp OR 'transcranial

5

ultrasonography'/exp OR 'ultrasonography doppler duplex'/exp OR 'ultrasonography doppler

pulsed'/exp OR 'ultrasonography doppler transcranial'/exp OR 'ultrasonography transcranial

doppler'/exp

#14 'doppler echo' OR 'duplex doppler ultrasonography' OR 'echography doppler' OR 'pulsed

doppler ultrasonography' OR 'transcranial doppler' OR 'transcranial ultrasonography' OR

'ultrasonography doppler duplex' OR 'ultrasonography doppler pulsed' OR 'ultrasonography

doppler transcranial' OR 'ultrasonography transcranial doppler' AND [embase]/lim

#13 'doppler echography'/exp AND [embase]/lim

#12 'color doppler' OR 'color doppler flowmetry' OR 'doppler color flowmetry' OR 'doppler color

ultrasound flowmetry' OR 'doppler ultrasound color flowmetry' OR 'flowmetry color ultrasound'

OR 'ultrasonography doppler color' OR 'ultrasound color flowmetry' AND [embase]/lim

#11 'color ultrasound flowmetry'/exp AND [embase]/lim

#10 doptone OR 'duplex echography' OR echogram OR echoscopy OR echosound OR 'high

resolution echography' OR 'scanning ultrasonic' OR sonogram OR sonography OR 'ultrasonic

detection' OR 'ultrasonic diagnosis' OR 'ultrasonic echo' OR 'ultrasonic examination' OR

'ultrasonic scanning' OR 'ultrasonic scintillation' OR ultrasonography OR 'ultrasound diagnosis'

OR 'ultrasound scanning' AND [embase]/lim

#9 'echography'/exp AND [embase]/lim

#8 #1 OR #2 OR #3 OR #4 OR #5 OR #6 OR #7 25.362

#7 'acute gout' OR gouty OR 'gouty arthritis' OR 'acute gouty arthritis' OR 'tophaceous gout' OR

'cronic tophaceous gout' OR 'chronic tophaceous gout' OR 'gout hyperuricemia' OR 'gout renal'

OR 'hyperuricemia gout' OR 'gout arthritis' OR 'chronic gout' AND [embase]/lim

# '2, 6, 8 trioxypurine'/exp OR 'uric acid dihydrate'/exp AND [embase]/lim

#6 'uric acid'/exp AND [embase]/lim

#5 'hyperuricacidemia'/exp OR 'hyperuricaemia'/exp OR 'senile hyperuricemia'/exp AND

[embase]/lim

#4 'hyperuricemia'/exp AND [embase]/lim

#3 'juvenile gout' AND [embase]/lim

#2 'gout'/exp AND [embase]/lim

#1 arthralgia OR arthritis AND urica OR 'arthritis gouty' OR 'gouty arthritis' OR 'gouty attack' OR

'urate inflammation' OR 'uric arthritis' AND [embase]/lim

Tabla 3. Estrategia de búsqueda en la Cochrane Library.








#7

(acute gout) OR (gouty) OR (gouty arthritis) OR (acute gouty arthritis) OR (tophaceous gout) OR

(cronic tophaceous gout) OR (chronic tophaceous gout) OR (gout hyperuricemia) OR (gout renal) OR

(hyperuricemia gout) OR (gout arthritis) OR (chronic gout) :ti,ab,kw

193

#8 (#1 OR #2 OR #3 OR #4 OR #5 OR #6 OR #7) 903

#9 MeSH descriptor Reproducibility of Results explode all trees 7.905

6

#10 (Reproducibility of Results):ti,ab,kw 8.629

#11 MeSH descriptor Feasibility Studies explode all trees 2.531

#12 (Feasibility Studies):ti,ab,kw 5.068

#13 MeSH descriptor Validation Studies as Topic explode all trees 18

#14

(construct validity) OR (validation studies) OR (validation study) OR (validity reliability) OR

(reliability validity) OR (validity) OR (validated) OR (validated study) OR (validated studies) OR

(applicability) OR (clinimetric properties)

3.5395

#15 MeSH descriptor Psychometrics explode all trees 2.017

#16 MeSH descriptor Sensitivity and Specificity explode all trees 13.224

#17 MeSH descriptor Limit of Detection explode all trees 6

#18 MeSH descriptor ROC Curve explode all trees 798

#19 MeSH descriptor Predictive Value of Tests explode all trees 4.861

#20 MeSH descriptor False Negative Reactions explode all trees 304

#21 MeSH descriptor False Positive Reactions explode all trees 449

#22 MeSH descriptor Likelihood Functions explode all trees 305

#23 MeSH descriptor Evaluation Studies as Topic explode all trees 79.426

#24 (#9 OR #10 OR #11 OR #12 OR #13 OR #14 OR #15 OR #16 OR #17 OR #18 OR #19 OR #20 OR #21

OR #22 OR #23) 114.784

#25 MeSH descriptor Ultrasonography explode all trees 6.514

#26 (Ultrasonography):ti,ab,kw 8.922

#27 MeSH descriptor Ultrasonography, Doppler, Color explode all trees 459

#28 (Ultrasonography, Doppler, Color):ti,ab,kw 15.322

#29 MeSH descriptor Ultrasonography, Doppler, Pulsed explode all trees 120

#30 (Ultrasonography, Doppler, Pulsed):ti,ab,kw 20.284

#31 MeSH descriptor Ultrasonography, Doppler, Duplex explode all trees 710

#32 (Ultrasonography, Doppler, Duplex):ti,ab,kw 12.112

#33 MeSH descriptor Ultrasonography, Doppler explode all trees 2214

#34 (Ultrasonography, Doppler):ti,ab,kw 11.845

#35 MeSH descriptor Magnetic Resonance Imaging explode all trees 4.286

#36 (Magnetic Resonance Imaging):ti,ab,kw 5.305

#37 MeSH descriptor Echo-Planar Imaging explode all trees 66

#38 (Echo-Planar Imaging):ti,ab,kw 97

#39 MeSH descriptor Magnetic Resonance Spectroscopy explode all trees 415

#40 (Magnetic Resonance Spectroscopy):ti,ab,kw 558

#41 magnetic resonance OR magnetic resonance imaging OR magnetic resonance spectroscopy OR

functional magnetic resonance OR functional magnetic resonance imaging 6.650

#42 (#25 OR #26 OR #27 OR #28 OR #29 OR #30 OR #31 OR #32 OR #33 OR #34 OR #35 OR #36 OR #37

OR #38 OR #39 OR #40 OR #41) 31.178

#43 8# AND 24# AND 42# 9


7

A continuación mostramos el diagrama de flujo de los artículos seleccionados (figura

1). Un único revisor (VV) analizó los artículos resultantes de la estrategia de búsqueda,

así como el análisis en detalle de los artículos incluidos. El resultado de la búsqueda

primeramente se depuró por título y resumen o por artículo entero en caso de que no

tuviera resumen, mediante sesiones de 20 min de duración máxima. En caso de duda,

un segundo revisor (EL) resolvió la discrepancia. Tras este proceso, los artículos

restantes se analizaron en detalle (VV). De nuevo, en caso de duda EL la resolvía.

Finalmente, se realizó una búsqueda manual con las referencias de los artículos

seleccionados para su análisis en detalle. Todas las referencias se recuperaron de

internet y se introdujeron en el programa EndNote para facilitar su gestión. Para

evaluar la calidad metodológica de los estudios incluidos, se utilizó: a) para los EC, la

escala de Jadad (1 a 5; se consideró de buena calidad los estudios con Jadad de 3-5), y

b) para los estudios de cohortes, la escala de calidad de Oxford en la que la máxima

calidad, que es el nivel de evidencia 1a se otorga a las revisiones sistemáticas de

ensayos clínicos aleatorizados, con homogeneidad. Luego el nivel de evidencia 1b a

ensayos clínicos aleatorizados con intervalo de confianza estrecho; 1c) práctica clínica

(“todos o ninguno”); 1d) revisión sistemática de estudios de cohortes, con

homogeneidad; 2b) estudios de cohortes o ensayo clínico aleatorizado de baja calidad;

2c) outcomes research, estudios ecológicos; 3ª) revisión sistemática de estudios de

casos y controles, con homogeneidad; 3b) estudio de casos y controles; 4) serie de

casos o estudios de cohortes y de casos y controles de baja calidad; 5) opinión de

expertos sin valoración crítica explícita, o basados en la fisiología.

Figura 1. Diagrama de flujo de los artículos incluidos.

Medline (n=663) EMBASE (n=135) Cochrane (n=9) ACR (n=3)

EULAR (n=2)

Duplicados (n=68)

545 artículos

477 artículos


(474)

4 artículos

Incluidos

4 artículos

Excluidos tras la lectura en detalle (0)

8

3. Resultados:

Descripción general de los artículos incluidos

Finalmente se eligieron para su inclusión 4 estudios (1-4), todos pequeñas series de casos

prospectivas, en las que se han analizado un total de 61 pacientes con artritis gotosa

(detección de cristales de ácido úrico en el líquido sinovial con microscopio de luz polarizada),

algunos con gota tofácea, y en los que se evaluó la respuesta al tratamiento reductor de la

uricemia mediante US en 3 de ellos (1, 2, 4), y el uso de la RMN en el cuarto (3). Los

seguimientos fueron variados desde 7 hasta 18 meses.

Se realizaron determinaciones de uricemia cada 3 meses y en uno de los estudios (1), se

recogieron además: dolor mediante escala visual analógica (EVA), valoración global de la

enfermedad por el paciente (EVA), número de articulaciones dolorosas y tumefactas, excreción

de ácido úrico, PCR y VSG. El tratamiento hipouricemiante fue ajustado en base a las

recomendaciones EULAR (uricemia < 6 mg/dl). En cuanto a las variables ecográficas analizadas,

en uno de los estudios se evaluó el cambio en el tamaño de los tofos (2), en otro la

persistencia/disminución o desaparición del “doble contorno” ecográfico (depósitos de los

cristales de ácido úrico en el cartílago hialino) en función de los niveles séricos de ácido úrico

(4) y en el último, además de evaluar el signo ecográfico del “doble contorno”, se analizó la

señal doppler, la presencia o no de puntos hiperecoicos en el líquido sinovial y la presencia o

no de “imágenes algodonosas” hiperecoicas (1). En el estudio de RMN se analizó mediante

esta prueba el tamaño de los tofos en varias proyecciones (3).

A continuación en la siguiente tabla mostramos las principales características de los artículos

incluidos en la presente revisión sistemática.


Estudio Población Intervención Medidas de desenlace Comentarios†

Perez-Ruiz, 2007 (2)

12 meses

Series de casos

prospectiva

• n=22

• CE: gota grave,

inflamación aguda

• US

• RMN (gold

estándard)

• Validez aparente

• Fiabilidad (correlación inter e

intraobservador, regresión

múltiple, correlación intraclase)

• Sensibilidad al cambio

• Cambios en el tamaño y

volumen de los tofos

• Acontecimientos adversos

• Oxford 3a

Thiele, 2009 (4)

7-18 meses

Serie de casos

prospectiva

• n=5 pacientes

• US • Sensibilidad al cambio (cambios

en el signo del doble contorno)

• Cambios en los depósitos de

ácido úrico en el cartílago

hialino


• Oxford 3b

Peiteado, 2010 (1)

12 meses

Serie de casos

prospectiva

• n=17 pacientes

• CE=pacientes con

otras enfermedades

reumatológicas

• US • Sensibilidad al cambio

(cambios en el signo del doble

contorno y otros hallazgos

ecográficos)

• Oxford 3 b

9

• Cambios en los depósitos de

ácido úrico en el cartílago

hialino, depósitos en el líquido

sinovial, señal doppler, VSG,

PCR, NAT, NAD, EVA dolor y

VGP


Perez-Ruiz 2011 (3)

12 meses

Serie de casos

prospectiva

• n=17 pacientes con

gota tofacea

• RMN • Validación (filtro OMERACT)

• Fiabilidad (correlación inter e

intraobservador, correlación

intraclase)

• Correlación cambios tofos con

terapia hipouricemiante

• Sensibilidad al cambio, cambio

mínimo detectable

• Tamaño del efecto (métdo

Guyats)

• Oxford 3 b

Abreviaturas: CI=criterios de inclusión; CE=criterios de exclusión; US=ecografía musculoesquelética;

RMN=resonancia magnética nuclear; EVA=escala analógica visual; PCR=proteína C reactiva; NAT=número

de articulaciones tumefactas; NAD=número de articulaciones dolorosas; VGP=valoración global de la

enfermedad por el paciente.

†La calidad fue evaluada siguiendo la escala de Oxford.

Descripción de los resultados de los artículos incluidos

Todos los pacientes incluidos en 3 de los estudios tenían basalmente niveles de uricemia por

encima de las recomendaciones EULAR (6 mg/dl en el estudio de Thiele (4), mediana 9.1 mg/dl

en el de Pérez-Ruiz (2) y media 8.6 mg/dl en el de Peiteado (1)). En el de RMN no se aporta

este dato (3). En dos estudios se evaluó el signo ecográfico del “doble contorno” (1, 2), que

estaba presente basalmente en todos los pacientes. En ambos estudios, la mejoría en los

hallazgos ecográficos se produjo a la vez que se redujeron los niveles séricos de ácido úrico,

pero en ningún estudio se testó estadísticamente este hallazgo.

En el estudio de Thiele (4) el signo del doble contorno desapareció en los pacientes que

lograron el objetivo terapéutico (uricemia < 6mg/dl); sin embargo, no se produjeron cambios

en los pacientes cuyos niveles de uricemia no disminuyeron por debajo de dicha cifra.

Otros parámetros de actividad evaluados en el estudio de Peiteado (1) mejoraron, como los

niveles de uricemia, número de articulaciones tumefactas y dolorosas. En relación a los

hallazgos ecográficos, las áreas hiperecoicas en el líquido sinovial y las áreas de nube

hiperecoica disminuyeron significativamente, pero, aunque el signo de doble contorno

desapareció en un 50% de las articulaciones no alcanzó significación estadística.

En el estudio de Pérez-Ruiz (2), en el que se analizaron los cambios detectados mediante

ecografía del tamaño y volumen de los tofos, se observó que la mayoría de los tofos que

tuvieron cambios en el diámetro máximo o en el volumen, sucedieron en los pacientes que

tuvieron un adecuado control de los niveles séricos de ácido úrico. De esta forma, en los

10

pacientes con niveles de ácido úrico por debajo de 6 mg/dl, el 68% de los tofos tuvo una

reducción por encima de la diferencia mínima detectable, mientras que sólo el 10% de los

tofos de pacientes con uricemias por encima de 6 mg/dl, tuvo una reducción significativa.

Además, hubo una correlación inversa entre la reducción del diámetro máximo, diámetro

transversal y el volumen del tofo y los niveles séricos medios de ácido úrico durante el

tratamiento hipouricemiante.

En ningún estudio, se informa de ningún acontecimiento adverso en relación al uso de la

ecografía.

En el estudio de Fernando Pérez-Ruiz sobre RMN (3), siguiendo el filtro OMERACT se observa

que las imágenes de reducción del tamaño de los tofos con RMN se correlacionaron con el

tratamiento reductor de la uricemia .

No se disponen de datos en relación al TAC.

4. Estudios excluidos

No se muestra tabla de exclusión dado que se incluyeron todos los artículos de la selección en

detalle.

5. Conclusiones:

Consideraciones generales:

Todos los artículos incluidos son series de casos prospectivas realizadas en un único centro y

con pequeño número de pacientes: 5 pacientes en el de Ralph Thiele (4), 22 en el de Fernando

Pérez-Ruiz y US (2), 17 en el de RMN (3) y 17 en el de Diana Peiteado (1). Todos son estudios

descriptivos (nivel de evidencia III) y el grado de recomendación global sería B. Por ello se

necesitan ensayos clínicos aleatorizados para confirmar los resultados así como las

estimaciones estadísticas necesarias para validar estas pruebas de imagen como válidas para la

monitorización de los pacientes con gota y tratamiento reductor de la uricemia.

Recomendaciones:

El uso de los US puede ser útil en la evaluación de la respuesta al tratamiento reductor de la

uricemia en los pacientes con artritis gotosa (nivel de evidencia 3 a; Grado de recomendación

B-C).

Aunque el signo del doble contorno ecográfico parece un buen parámetro ecográfico, se

necesitan validar y estandarizar los parámetros ecográficos más útiles en la evaluación de la

respuesta al tratamiento en pacientes con artritis gotosa (nivel de evidencia 3 a; Grado de

recomendación C).

La RMN es una prueba de imagen que puede ser útil en la monitorización de pacientes con

gota tofácea en tratamiento reductor de la uricemia, aunque se necesitan más estudios para

confirmar esta información (nivel de evidencia 3 a; Grado de recomendación C).

Actualmente, no se dispone de evidencia robusta suficiente para evaluar la utilidad del TAC en

la evaluación del tratamiento de los pacientes con artritis gotosa.

BIBLIOGRAFÍA

11

1. Peiteado D, Villalba A, De Miguel E, Ordoñez M, Martin-Mola E. Longitudinal study of

ultrasonography sensibility to change in patients with gout after one year of treatment. Ann

Rheum Dis. 2010;69(Suppl3):713.

2. Perez-Ruiz F, Martin I, Canteli B. Ultrasonographic measurement of tophi as an

outcome measure for chronic gout. J Rheumatol. 2007;34(9):1888-93.

3. Perez-Ruiz F, Urresola A, Gorostiza D, Canteli B. Validation of the measurement of

tophi with magnetic resonance imaging as an outcome measure for chronic gout. Arthritis and

Rheum. 2011;63 (10 SUPL):s77.

4. Thiele RG, Schlesinger N. Ultrasonography shows disappearance of monosodium urate

crystal deposition on hyaline cartilage after sustained normouricemia is achieved. Rheumatol

Int. 2009;30(4):495-503.

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