Revista de nefrología, diálisis y trasplante · Embolización de riñón trasplantado no funcionante. Caso clínico Guillermo J. Braslavsky, Marcelo F. Taylor, Hugo Petrone y col

Revista denefrología, diálisis y trasplante

Establecida en 1980

www.renal.org.ar e-mail: [email protected]

SUMARIO

ISSN 0326-3428ISSN 2346-8548 versión “on line”

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Esta publicación integra el Núcleo Básico de Revistas Científicas Argentinas del CAICYT - CONICETEsta publicación se indiza en las siguientes bases de datos:-LILACS, producidas por el centro Latinoamericano y del Caribe de Informa-ción en Ciencias de la Salud, Organización Panamericana de Salud.-PERIÓDICA, Universidad Nacional Autónoma de México.-SIIC, Sociedad Iberoamericana de Información Cientifica.-EMBASE/ELsevier s Bibliographic Database.-SCIENCE CITATATION INDEX (SCI) EXPANDED, Web of Science Wos.-Web of Knowledge, WOK; JOURNAL CITATION REPORTS JCR-AMEDEO-SCOPUS-LATINDEX

BIREME-BRM-SA-159/87Registro de la propiedad intelectualNº 5314373 Registro de la propiedad intelectual on-line en trámite

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Publicación trimestral propiedad de

Asociación Regional de Diálisis y Trasplantes Renales

de Capital Federal y Pcia.de Buenos Aires

volumen 37 - Nº 1 -2017

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SUMMARY

Organo científico

ASOCI ACI ÓN NEFROLÓG I CA DE BUENOS A I R ES

EDITORIALObesity and kidney disease: hidden consequences of the epidemicCsaba P. Kovesdy, Susan Furth, Carmine Zoccali

ORIGINAL ARTICLES Incidence and impact of community-acquired and hospital-acquired acute kidney injury at a Medical College Hospital in Buenos AiresCarlos M. Callegari, Pablo Rodríguez, Gustavo Laham y col.

Guidelines to start enzyme replacement therapy in classic Fabry Disease patients in Latin AmericaJuan Politei, Hugo Abensur, Norberto Antongiovanni y col.

SPECIAL ARTICLEPaired donation in Argentina. Bioethics reflections based on the study of living donorsJoint Document of the Bioethics Committees of the Sociedad Argentina de Nefrología and the Sociedad Argentina de Trasplante

REVIEW ARTICLERenal effects and nephroprotection induction by SGLT2 inhibitor Empagliflozin in patients with Diabetes Mellitus: a literature reviewLuis E. Morales-Buenrostro, Sonia Citlali Juarez-Comboni, Jorge Aldrete Velasco y col.

SHORT COMUNICATIONHypokalemia. Risk of generation for treatmentsHoracio A. Repetto, Luciana Brenzoni, Daniel Tatay

CASE REPORT Renal failure and transplant in a former donorLuis A. Caicedo, Laura S. Thomas, Alejandro Delgado y col.

IMAGES IN NEPHROLOGY Embolization non-functioning kidney transplant. Clinical caseGuillermo J. Braslavsky, Marcelo F. Taylor, Hugo Petrone y col.

EDITORIALObesidad y enfermedad renal: consecuencias ocultas de la epidemiaCsaba P. Kovesdy, Susan Furth, Carmine Zoccali

ARTÍCULOS ORIGINALESIncidencia e impacto de Injuria Renal Aguda comunitaria e intrahospitalaria en un Hospital Universitario de Buenos AiresCarlos M. Callegari, Pablo Rodríguez, Gustavo Laham y col.

Recomendaciones para el inicio de la terapia de reemplazo enzimático en pacientes con Enfermedad de Fabry clásica en LatinoaméricaJuan Politei, Hugo Abensur, Norberto Antongiovanni y col.

ARTÍCULO ESPECIALDonación pareada/cruzada en Argentina. Reflexiones bioéticas basadas en el estudio del donante vivoDocumento conjunto de los Comités de Bioética de la Sociedad Argentina de Nefrología y Sociedad Argentina de Trasplante

ARTÍCULO DE REVISIÓNEfectos renales y nefroprotección inducidos por el inhibidor del SGLT2 Empagliflozina en pacientes con diabetes mellitus: revisión de la literaturaLuis E. Morales-Buenrostro, Sonia Citlali Juarez-Comboni, Jorge Aldrete Velasco y col.

COMUNICACIÓN BREVEHipokalemia. Riesgo de generación por tratamientosHoracio A. Repetto, Luciana Brenzoni, Daniel Tatay

CASUÍSTICAInsuficiencia renal y trasplante post donaciónLuis A. Caicedo, Laura S. Thomas, Alejandro Delgado y col.

IMÁGENES EN NEFROLOGÍAEmbolización de riñón trasplantado no funcionante. Caso clínicoGuillermo J. Braslavsky, Marcelo F. Taylor, Hugo Petrone y col.

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1Rev Nefrol Dial Traspl. 2017; 37 (1): 1-12. ISSN 0326-3428

Obesidad y Enfermedad Renal

EDITORIAL

OBESIDAD Y ENFERMEDAD RENAL: CONSECUENCIAS OCUL- TAS DE LA EPIDEMIA

OBESITY AND KIDNEY DISEASE: HIDDEN CONSEQUENCES OF THE EPI-DEMIC

Csaba P. Kovesdy(1-2), Susan Furth(3), Carmine Zoccali(4)

En nombre del Comité Directivo del Día Mundial del Riñón (*)

1) Division of Nephrology, Department of Medicine, University of Tennessee Health Science Center, Memphis, TN, Estados Unidos2) Nephrology Section, Memphis VA Medical Center, Memphis, TN, Estados Unidos3) Department of Pediatrics, Perelman School of Medicine at the University of Pennsylvania, Philadelphia, PA, Estados Unidos4) CNR - IFC Clinical Epidemiology and Pathophysiology of Renal Diseases and Hypertension, Reggio Calabria, Italia

(*) Miembros del Comité Directivo del Día Mundial del Riñón: Philip Kam Tao Li, Guillermo García-García, Mohammed Benghanem-Gharbi, Rik Bollaert, Sophie Dupuis, Timur Erk, Kamyar Kalantar-Zadeh, Csaba Kovesdy, Charlotte Osafo, Miguel C. Riella, Elena Zakharova.

Rev Nefrol Dial Traspl. 2017; 37 (1): 1-12

RESUMENLa obesidad se ha convertido en una epidemia mundial, y se ha proyectado que su prevalencia se incrementará en un 40% en la próxima década. Esta creciente prevalencia supone implicaciones tanto para el riesgo de desarrollo de diabetes y enfermedades cardiovasculares como para el desarrollo de Enfermedad Renal Crónica. Un elevado índice de masa corporal es uno de los factores de riesgo más importantes para el desarrollo de Enfermedad Renal Crónica. En individuos afectados por la obesidad, tiene lugar una hiperfiltración compensatoria necesaria para alcanzar la alta demanda metabólica secundaria al aumento del peso corporal. El incremento de la presión intraglomerular puede generar daño renal y elevar el riesgo de desarrollar Enfermedad Renal Crónica a largo plazo. La incidencia de glomerulopatía asociada a obesidad se ha incrementado 10 veces en los últimos años. Así mismo se ha demostrado que la obesidad es un factor de riesgo para el desarrollo de nefrolitiasis y un número de

neoplasias, incluyendo cáncer renal. Este año, el Día Mundial del Riñón promueve la educación acerca de las consecuencias nocivas de la obesidad y su asociación con la enfermedad renal, abogando por un estilo de vida saludable y la implementación de políticas públicas de salud que promuevan medidas preventivas alcanzables.

PALABRAS CLAVE: obesidad; enfermedad re-nal crónica; nefrolitiasis; cáncer renal; prevención

ABSTRACTObesity has become a worldwide epidemic,

and its prevalence has been projected to grow by 40% in the next decade. This increasing pre-valence has implications for the risk of diabe-tes, cardiovascular disease and also for Chronic Kidney Disease. A high body mass index is one of the strongest risk factors for new-onset Chro-nic Kidney Disease. In individuals affected by obesity, a compensatory hyperfiltration occurs

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www.renal.org.ar Kovesdy, Furth, Zoccali

Rev Nefrol Dial Traspl. 2017; 37 (1): 1-12. ISSN 0326-3428

to meet the heightened metabolic demands of the increased body weight. The increase in intra-glomerular pressure can damage the kidneys and raise the risk of developing Chronic Kidney Di-sease in the long-term. The incidence of obesity-related glomerulopathy has increased ten-fold in recent years. Obesity has also been shown to be a risk factor for nephrolithiasis, and for a number of malignancies including kidney cancer. This year the World Kidney Day promotes educa-tion on the harmful consequences of obesity and its association with kidney disease, advocating healthy lifestyle and health policy measures that makes preventive behaviors an affordable option.

KEYWORDS: obesity; chronic kidney disease; nephrolithiasis; renal cancer; prevention

INTRODUCCIÓNEn el año 2014, más de 600 millones de

adultos mayores de 18 años en todo el mundo, sufrían de obesidad. La obesidad es factor de riesgo importante para el desarrollo de enferme-dad renal. Incrementa el riesgo de desarrollar los principales factores de riesgo de la Enfermedad Renal Crónica (ERC), como son la diabetes y la hipertensión, y tiene un impacto directo en el desarrollo de ERC y enfermedad renal cróni-ca terminal (ERCT). En individuos afectados por la obesidad, se produce un mecanismo de hiperfiltración probablemente compensatorio, para satisfacer la alta demanda metabólica aso-ciada al aumento del peso corporal. El aumento de la presión intraglomerular puede generar una lesión renal estructural e incrementar el riesgo de desarrollar ERC a largo plazo.

La buena noticia es que tanto la obesidad, como la ERC asociada, son en gran medida pre-venibles. La educación y la concientización de los riesgos que genera la obesidad y la adopción de un estilo de vida saludable que incluya dieta adecuada y ejercicio, pueden ayudar a prevenir dramáticamente la obesidad y el daño renal. El presente artículo revisa la asociación de obesidad y enfermedad renal en ocasión del Día Mundial del Riñón 2017.

Epidemiología de la obesidad en niños y adultos

En las últimas tres décadas, la prevalencia de adultos con sobrepeso y obesidad (IMC ≥25

kg/m2) se ha incrementado sustancialmente en todo el mundo1. En los Estados Unidos la pre-valencia de obesidad ajustada por edad entre 2013-2014 fue de 35% en hombres y de 40.4% en mujeres2. El problema de la obesidad tam-bién afecta a los niños. En Estados Unidos en-tre 2011-2014, la prevalencia de obesidad fue de 17% y de obesidad extrema 5.8%, en niños de 2 a 19 años. El aumento en su prevalencia es una preocupación mundial3-4, ya que se prevé un aumento global de un 40% en la próxima década. Los países de bajos y medianos ingresos han mostrado evidencia de la transición nutri-cional, pasando del peso normal al sobrepeso y obesidad, como sucedió hace algunas décadas en partes de Europa y Estados Unidos5. Esta prevalencia creciente tiene implicaciones tanto para las enfermedades cardiovasculares como para la ERC, siendo el alto índice de masa cor-poral (IMC) uno de los principales factores de riesgo para el desarrollo de ERC6-7.

La mayoría de definiciones de obesidad están basadas en el IMC (peso [kilogramos] dividido por el cuadrado de la altura [metros]). Un IMC entre 18.5 y 25 kg/m2 es considerado por la Or-ganización Mundial de la Salud (OMS) como peso normal, entre 25 y 30 kg/m2 como sobre-peso, y un IMC >30 kg/m2 como obesidad. A pesar de que el IMC es fácil de calcular, sólo nos proporciona una pobre estimación de la distri-bución de la grasa corporal, ya que individuos musculosos o aquellos con más tejido graso sub-cutáneo, pueden tener un IMC tan alto como aquellos individuos con mayor masa grasa intra-abdominal (visceral). Este último tipo de IMC elevado está asociado a un riesgo sustancialmen-te mayor de desarrollar enfermedad metabólica y cardiovascular. Los parámetros alternativos para medir de forma más precisa la grasa visceral, in-cluyen la circunferencia de la cintura (CC) y el índice cintura/ cadera (ICC) >102 cm y 0.9, res-pectivamente para hombres, y > 88 cm y >0.8 para mujeres. El ICC ha demostrado ser superior al IMC para la correcta clasificación de la obesi-dad en ERC.

Asociación de obesidad con ERC y otras com-plicaciones renales

Numerosos estudios poblacionales han de-mostrado asociación entre obesidad y el desarro-llo y progresión de ERC (Tabla 1).

Un IMC mayor se asocia con la presencia8



Estudio Pacientes Exposición Resultados Conclusiones Comentarios

Estudio “Preven-ción de Enferme-dad Renal Termi-nal y Enfermedad Vascular” (PRE-VEND)8

7,676 individuos holandeses sin diabetes

IMC elevado (So-brepeso y obe-sidad*), y distri-bución obesidad central (índice cintura-cadera)

- Presencia de al-buminuria 30-300 mg/24h- TGF elevada y disminuida

- Obesidad+ obe sidad central: mayor riesgo de albuminuria- Obesidad +/- obesidad central : mayor riesgo de TFG elevada - Obesidad cen-tral +/- obesidad asociada con di-minución del fil-trado glomerular

Análisis transversal

Estudio multina-cional en pacien-tes hipertensos ambulatorios20

20,828 pacientes de 26 países

IMC y circunferencia de cintura

Prevalencia de albuminuria por tira reactiva

Mayor circunferencia de cintura asociada a albu minuria, indepen diente del IMC


Cohorte “Framin- gham Tomografía Computar izada M u l t i - c o r t e ” (MDCT)22

3,099 individuos

Tejido adiposo visceral (TAV) y teji do adiposo sub cutáneo (TAS)

Prevalencia de RA CU >25 mg/g en mujeres y >17 mg/g en hombres

TAV asociado con albuminuria en hombres, pe-ro no en mujeres


Estudio “Desarro- llo de Riesgo Arterial Coronario en Adutos Jóve nes” (CARDIA)11

2,354 individuos habitantes de una comunidad entre 28 y 40 años con función renal normal

- Obesidad (IMC >30 kg/m2)- Dieta y factores relacionados con el estilo de vida

Incidencia de mi-croalbuminuria

Obesidad (OR 1.9) y dieta no sa ludable (OR 2.0) asociadas con aparición de microalbuminuria

Bajo número de eventos

Programa de de- tección y seguimiento de hiper- tensión10

5,897 adultos hipertensos

Sobrepeso y obesidad por IMC* contra IMC normal

Incidencia de ERC Proteinuria 1+ o mayor en examen general de orina y/o una TGFe <60 mL/min/1.73m2

Tanto el sobrepeso (OR 1.21) como la obesidad (OR 1.40) se asociaron con aparición de ERC

R e s u l t a d o s sin cambios después de excluir a los pacientes dia-béticos

Estudio Framin- gham Offspring9

2,676 individuos sin ERC estadio

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IMC elevado vs normal*

- Incidencia, ERC estadio 3- Incidencia de proteinuria

- Mayor IMC asociado con mayor probabilidad de apa- rición de proteinuria

Predominante- mente pacientes de raza blanca; limita- ción geográfica

Physicians’ Heal th Study13

11,104 hombres inicial-mente sanos en Estados Unidos

- IMC en quintiles - Aumento del IMC con el tiempo (vs IMC estable)

I n c i d e n c i a TFGe <60 mL/min/1.73 m2- Tanto un mayor IMC basal como el incremento del IMC con el tiempo, se asociarion a mayor riesgo de desarrollar ERC

Exclusivamente hombres

Cohorte de la Administración de Veteranos de losEstados Unidos14

3,376,187 vetera-nos estadoun-idenses con TF-Ge basal ≥60 mL/min/1.73 m2

Categorías de IMC de <20 a >50 kg/m2

Rápido deterioro de la función renal (descenso negativo >5 mL/min/1.73 m2 en la TFG)

IMC >30 kg/m2

asociado con una rápida pérdida de la función renal

Asoc iac iones más acentuadas en personas ma-yores

Tabla 1. Estudios que evalúan la asociación de obesidad con diversos resultados de ERC

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y desarrollo9-11 de proteinuria en individuos sin enfermedad renal. Además en numerosos estu-dios con gran población de pacientes, un mayor IMC parece asociarse con la presencia8,12 y desa-rrollo de una menor TFG9-10,13, con una mayor

Estudio Pacientes Exposición Resultados Conclusiones ComentariosEstudio nacional basado en la población de Suecia12

926 Suecos con ERC moderada/ avanzada en comparado con 998 con-troles

IMC ≥25 contra <25 kg/m2

ERC vs no ERC

Mayor IMC asociado con 3 veces más riesgo de desarrollar ERC

- Mayor riesgo en diabéticos, pero aún sig-nificativo en no diabéticos- Análisis trans-versal

Estudio pobla-cional a nivel na-cional en Israel17

1,194,704 hombres y mujeres adolescentes evaluados para el servi-cio militar

IMC elevado (so-brepeso y obesidad) vs IMC normal*

Incidencia ERCT

Tanto el sobrepeso (HR 3.0) como la obe-sidad (HR 6.89) se asociaron con mayor riesgo de ERCT

Fuerte aso-ciación para ERCT secunda-ria a diabetes, pero también significativa para ERCT no diabética

Estudio de salud Nord-Trøndelag (HUNT-1)15

74,986 adul-tos Noruegos

Categorías de IMC* Incidencia de ERCT o muerte de causa renal

IMC >30 kg/m2 aso-ciado con peores resultados

Asociación no observada en in-dividuos con TA <120/80 mmHg

Estudio de detección en la comunidad de Okinawa, Japón16

100,753 individuos mayores de 20 años

IMC en cuartiles Incidencia de ERCT

Mayor IMC se asoció con mayor riesgo de desarrollo de ERCT en hombres más no en mujeres

IMC promedio más bajo en Japón comparado con otros países occidentales

Cohorte de la Administración de Veteranos de los Estados Uni-dos19

453,946 vete-ranos estadou- nidenses con TFGe basal <60 ml/min por 1.73 m2

Categorías de IMC de <20 a >50 kg/m2

- Incidencia de ERCT- Duplicación de creatinina sérica - Descenso de la TGFe

Obsesidad moderada y severa asociada con peores resultados renales

Asociaciones presentes pero débiles en pacientes con ERC avanzada

Kaiser Perman-ente California del Norte18

320,252 adul-tos con y sin ERC basal

Sobrepeso, clase I, II y obesidad extrema; contra IMC normal*

Incidencia de ERCT

Riesgo linear elevado de ERCT asociado a IMC elevado

Asociación presente aún después del ajuste para DM, hipertensión y ERC basal

Estudio Razones de las Diferencias Geográficas y Raciales en el Evento Cerebrovascular (REGARDS)21

30,239 individuos

IMC o circunferencia de cintura elevados

Incidencia de ERCT

El IMC por arriba de lo normal no se asoció con ERCT después del ajuste por circunferencia de cinturaMayor circunferencia de cintura asociada con ERCT

La asociación entre la circunferencia de la cintura y la ERCT fue significativa tras el ajuste de las comorbilidades, TFGe y grado de proteinuria basales

*Peso Normal: IMC 18.5 a 24.9 kg/m2. Sobrepeso: IMC 25.0 a 29.9 kg/m2. Obesidad clase I: IMC 30.0 a 34.9 kg/m2. Obesidad clase II: IMC 35.0 a 39.9 kg/m2. Obesidad clase III: IMC ≥40 kg/m2. IMC, índice de masa corporal. ERC, enfermedad renal crónica. DM, diabetes mellitus. TFGe, Tasa de Filtrado Glomerular estimada. ERCT, enfermedad renal crónica terminal. HR, cociente de riesgo. OR, razón de momios. RACU, razón albúmina/creatinina urinaria

pérdida de la TFG estimada con el tiempo14, y con aumento en la incidencia de ERCT15-18. Un IMC mayor, con obesidad Clase II en adelante, se ha asociado con una progresión más rápida de la ERC en pacientes con ERC preexistente19.



IMC de incremento: 1.24, IC 95% 1.20-1.28, p<0.0001)30.

Mecanismos de acción subyacentes a los efec-tos renales de la obesidad

La obesidad resulta en una amplia gama de anomalías metabólicas complejas que influyen en las diversas patologías que afectan los riñones. El mecanismo exacto a través del cual la obesidad puede empeorar o generar ERC es aún poco cla-ro. El hecho de que la mayoría de los individuos obesos nunca desarrollen ERC, y que se clasifique hasta un 25% de la población obesa como “me-tabólicamente saludable”, sugiere que el aumento de peso por sí solo no es suficiente para inducir daño renal31. Algunas de las consecuencias rena-les deletéreas de la obesidad pueden estar media-das por ciertas condiciones comórbidas asociadas como la diabetes mellitus e hipertensión; sin em-bargo, existen también efectos de la propia adipo-sidad que pueden impactar directamente sobre los riñones, inducidas por la actividad endócrina del tejido graso mediante la producción, entre otros, de adiponectina32, leptina33 y resistina34 (Fig. 1). Estos incluyen el desarrollo de inflamación35, es-trés oxidativo36, metabolismo lipídico anormal37, activación del sistema renina-angiotensina-aldos-terona38, incremento de la producción de insulina y mayor resistencia a la insulina39-40.

Figura 1. Mecanismos por los cuales la obesidad causa el daño renal

Los pocos estudios que han evaluado la relación entre la obesidad abdominal usando ICC o CC con la ERC, describen una asociación entre ma-yor circunferencia abdominal y albuminuria20, disminución de la TFG8 o incidencia de ERCT21, independientemente del nivel del IMC.

Una mayor cantidad de tejido adiposo visceral medido por tomografía computarizada se ha aso-ciado con una mayor prevalencia de albuminuria en hombres22. La asociación entre obesidad abdo-minal y pobres resultados clínicos renales, inde-pendientes del IMC, se ha descrito también en relación a mortalidad en pacientes con ERCT23 y trasplante renal24, lo que sugiere un papel directo de la grasa visceral en ello. En general, la asocia-ción entre obesidad y los pobres resultados clí-nicos renales, persiste aún después de ajustarse a posibles mediadores de sus efectos cardiovascular y metabólicos, como las cifras de tensión arterial elevadas y diabetes mellitus, lo que sugiere que la obesidad puede afectar en parte la función renal a través de mecanismos no relacionados con estas complicaciones.

Los efectos nocivos de la obesidad se extien-den a otras patologías, como el desarrollo de nefrolitiasis y neoplasias renales malignas. Un alto IMC se asocia con un aumento en la preva-lencia25 e incidencia26-27 de nefrolitiasis; además, la ganancia de peso corporal a través del tiem-po y un mayor índice CC basal, se han asociado con una mayor incidencia de nefrolitiasis27. La obesidad se asocia también con algunos tipos de neoplasias malignas, particularmente cáncer re-nal. En un estudio poblacional del Reino Unido, que incluyó 5.24 millones de individuos, el in-cremento en el IMC de 5 kg/m2 se asoció con un riesgo mayor del 25% de desarrollo de cáncer renal, atribuyendo el 10% de todos los cánceres renales al exceso de peso28. Otro estudio que ana-lizó la carga global de obesidad en la aparición de neoplasias, estimó que un 17% y 26% de to-dos los cánceres renales en hombres y mujeres, respectivamente, fueron atribuibles al exceso de peso29. La asociación entre obesidad y cáncer re-nal fue consistente tanto en hombres como en mujeres, y entre poblaciones de diferentes partes del mundo, en un metaanálisis que incluyó da-tos de 221 estudios, de los cuales 17 evaluaron neoplasias renales30. Entre las neoplasias evalua-das en este último estudio, el cáncer renal tuvo el tercer lugar de riesgo más alto asociado con obesidad (riesgo relativo por cada 5 kg/m2 de

Estos diversos efectos dan lugar a cambios patológicos específicos a nivel renal41, lo que po-dría explicar el riesgo elevado de ERC mostrado

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por algunos estudios observacionales, que inclu-yen la acumulación ectópica de lípidos42, y au-mento de los depósitos grasos en el seno renal43-44, el desarrollo de hipertensión glomerular e incre-mento de la permeabilidad glomerular generada por un estado de hiperfiltración, el cual se asocia al daño en la barrera de filtración glomerular45, y finalmente, el desarrollo de glomerulomegalia46 y glomeruloesclerosis focal y segmentaria41 (Fig. 2).

Figura 2. Glomeruloesclerosis focal y segmen-taria perihiliar relacionada a obesidad en un marco de glomerulomegalia. Tinción con ácido peryódico de Schiff, Aumento original 400x.

riesgo de desarrollo de cálculos renales. La resis-tencia a la insulina, característica de la obesidad, puede predisponer al desarrollo de nefrolitiasis51 a través del impacto que se genera en el inter-cambio tubular Na-H52, la amoniogénesis53, y la generación de un medio ácido54. Complicando aún más el panorama, existe el hecho de que al-gunas terapias de pérdida de peso aumentan aún más el riesgo de desarrollo de cálculos renales. Por ejemplo, la cirugía gástrica puede generar un incremento sustancial en la absorción enteral de oxalato y aumentar el riesgo de nefrolitiasis55.

Los mecanismos detrás del mayor riesgo de aparición de neoplasias renales en individuos obesos se encuentran poco claros. La resistencia a la insulina, y consecuentemente la hiperinsu-linemia crónica, así como el incremento en la producción de factor de crecimiento similar a insulina tipo 1 y numerosos efectos humorales secundarios complejos, pueden ejercer efectos estimulantes en el crecimiento de varios tipos de células tumorales56. Más recientemente han sur-gido otras explicaciones adicionales, tales como las funciones endócrinas del tejido adiposo57, sus efectos en la inmunidad58, y la generación de un estado proinflamatorio con efectos complejos sobre el cáncer.

Obesidad en pacientes con enfermedad re-nal avanzada. La necesidad de un enfoque matizado

Teniendo en cuenta la evidencia antes men-cionada sobre los efectos abrumadoramente deletéreos de la obesidad en varios procesos pa-tológicos, es un contrasentido que la obesidad se asocie a menores tasas de mortalidad en pa-cientes con ERC19,61 y ERCT62-63. Se han descri-to asociaciones “paradójicas” similares en otras poblaciones, como en pacientes con insuficien-cia cardíaca congestiva64, enfermedad pulmonar obstructiva crónica65, artritis reumatoide66, e in-cluso en pacientes de edad avanzada67. Es posi-ble que el efecto aparentemente protector de un alto IMC sea el resultado de la imperfección del IMC como medida del grado de obesidad, en tanto que no distingue el efecto la adiposidad y de otros tejidos no adiposos (músculo), sobre el IMC. En éste sentido, los estudios que separa-ron los efectos de una mayor circunferencia de cintura de aquellos con mayor IMC demuestran una reversión en la asociación inversa con mor-talidad23-24. También se ha demostrado que una

Cortesía del Dr. Patrick D. Walker, MD; Arkana Laboratories, Little Rock, AR

La incidencia de la llamada glomerulopatía asociada a obesidad (ORG, por sus siglas en in-glés) se ha incrementado hasta 10 veces en el pe-ríodo comprendido de 1986 y el año 200041. Es importante destacar que la ORG en ocasiones se presenta en conjunto con otros procesos fisiopa-tológicos propios de otras patologías o de la edad avanzada, perpetuando la generación de mayor lesión renal en pacientes con hipertensión47 o en ancianos14,39.

La obesidad se asocia también con una serie de factores de riesgo que contribuyen a la alta in-cidencia y prevalencia de nefrolitiasis. Un mayor peso corporal se asocia con menor pH urinario48, aumento de oxalato urinario49 y mayor excreción urinaria de ácido úrico, sodio y fósforo50. Las dietas ricas en proteínas y sodio pueden contri-buir a la acidificación de la orina y disminución del citrato urinario, lo que también contribuye al



mayor masa muscular explica al menos algunos de los efectos positivos atribuidos al IMC eleva-do63,68. Sin embargo, existe evidencia que sugiere que mayores niveles de adiposidad, especialmen-te grasa subcutánea (no visceral) se asocian con mejores resultados en pacientes con ERCT62. Tales beneficios pueden estar presentes en pa-cientes que tienen una corta expectativa de vida, como la mayoría de los pacientes con ERCT69. De hecho, algunos estudios que han evaluado la asociación del IMC con sobrevida dependiente de tiempo en ERCT, han demostrado un marca-do contraste entre los efectos protectores a corto plazo contra los efectos deletéreos a largo plazo de un mayor IMC70. Existen algunos beneficios presuntos a corto plazo atribuibles a una mayor masa corporal, especialmente en individuos en-fermos. Esto incluye el beneficio de un mejor estado nutricional, típicamente observado en individuos obesos, que provee mejores reservas energético-protéicas frente a una enfermedad aguda, y una mayor masa muscular con mayor capacidad antioxidante63 y menores niveles plas-máticos circulantes de actina y mayores de gel-solina71, que se asocian con mejores resultados. Otras características hipotéticamente benéficas de la obesidad incluyen una mayor estabilidad hemodinámica con mejor respuesta al estrés, y mayor actividad simpática y del sistema renina-angiotensina72; mayor producción de adiponec-tina y receptores solubles del factor de necrosis tumoral alfa74 por el tejido adiposo, que neutra-lizan los efectos adversos del factor de necrosis tumoral alfa; mejor unión de endotoxinas cir-culantes75 por los niveles más altos de colesterol observados en la obesidad y secuestro de toxinas urémicas por el tejido adiposo76.

Intervenciones potenciales para el manejo de la obesidad

La obesidad genera daño renal a través de mecanismos directos tales como la alteración en la síntesis de diversas citosinas en el tejido adipo-so con potencial nefrotóxico, así como de forma indirecta al desencadenar la aparición de diabe-tes e hipertensión, dos condiciones que se en-cuentran entre los factores de riesgo más impor-tantes para el desarrollo de ERC. Tal vez, debido a los beneficios observados en la supervivencia de los pacientes obesos con ERC, la prevalencia de ERCT aumentará tanto en EEUU77 como en Europa78. Las estrategias para controlar la epide-

mia de ERC relacionada a obesidad, y contra-rrestar la evolución a ERCT en pacientes obesos, representan una de las tareas más importantes que enfrentan los sistemas y administradores de salud, así como los nefrólogos de hoy en día.

La lucha contra la ERC a nivel poblacional La mayoría de las asociaciones en el ámbi-

to de la nefrología, incluyendo la International Society of Nephrology (ISN), la International Federation of Kidney Foundations (IFKF), la European Renal Association - European Dialy-sis and Transplant Association (ERA-EDTA), y otras sociedades nacionales y regionales han lanzado convocatorias destinadas a promover intervenciones de salud pública en las comuni-dades con el fin de prevenir y tratar la ERC en etapa temprana. En los Estados Unidos se puso en marcha el programa “Healthy People 2020”, cuyo objetivo es la promoción y prevención en salud a 10 años, teniendo como meta principal las enfermedades renales y la obesidad. La crea-ción de programas de detección de pacientes obesos, en particular en aquellos con alto riesgo de desarrollar ERC (individuos hipertensos y/o diabetico-obesos) y en aquellos que reciben cui-dados subóptimos, así como programas de infor-mación sobre los riesgos potenciales de desarro-llo de ERC al que están expuestos, es el primer paso hacia la generación de intervenciones en salud pública. Es prioritario encontrar evidencia de que las intervenciones actuales para reduc-ción de riesgo de ERC en pacientes obesos son eficaces y reproducibles, con el fin de establecer las metas y los medios para la modificación de estos factores. Se requiere documentar de forma adecuada la información existente que explique el riesgo y los beneficios de las intervenciones de prevención primaria y secundaria en individuos obesos así como la realización de nuevos estu-dios en esta población, para llenar los vacíos de conocimiento que aún existen. Finalmente, los programas de vigilancia para el monitoreo de los avances en detección de individuos de riesgo y la efectividad de los programas de prevención que se implementan79 constituyen el tercer ele-mento fundamental para el establecimiento de planes eficaces de prevención de ERC a nivel poblacional.

En lugares como el Reino Unido se ha im-plementado un sistema exitoso de vigilancia del ERC80. Se lanzó una campaña para difundir y

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aplicar las guías K-DOQI de ERC en niveles de atención primaria dentro del Servicio Nacio-nal de Salud. Esto aumentó progresivamente la adopción de éstas guías clínicas, y además gracias a los incentivos específicos otorgados a los médi-cos generales del Reino Unido para fomentar la detección de ERC, ha conducido a una mejora impresionante en temas de detección y manejo de la ERC, por ejemplo, un mejor control de la hipertensión y un mayor uso de bloqueadores de los receptores de la enzima convertidora de angiotensina80. Este sistema puede servir como una plataforma para mejorar la prevención de la ERC relacionada con la obesidad. Las campañas encaminadas a reducir la carga de obesidad se encuentran en el centro del escenario mundial y están ampliamente recomendadas por la OMS y se espera que éstas ayuden a disminuir la inci-dencia de complicaciones relacionadas con ella, incluyendo la ERC. Sin embargo, las metas en cuanto a obesidad para pacientes con ERC obe-sos siguen siendo vagas, en gran parte debido a la escasez de estudios de intervención con alto nivel de evidencia para modificar la obesidad en pacientes con ERC81.

Prevención de progresión en individuos obe-sos con ERC

Los estudios observacionales en individuos obesos metabólicamente sanos muestran que el fenotipo obeso no asociado con anormalías metabólicas per se, predice un mayor riesgo de incidencia de ERC82, lo que sugiere que la obe-sidad por sí misma puede generar disfunción y daño renal, incluso sin diabetes e hiperten-sión. En los pacientes diabéticos con sobrepe-so u obesidad, una intervención en el estilo de vida incluyendo restricción calórica y aumento de la actividad física, en comparación con un seguimiento estándar basado en la educación y soporte para mantener el tratamiento de la dia-betes, reducen el riesgo de incidencia de ERC en un 30%, aunque no afecta la incidencia de eventos cardiovasculares83. Este efecto protec-tor es debido en parte a la reducción de peso, HbA1c y presión arterial sistólica, no se han observado problemas de seguridad respecto a eventos adversos renales83. En un metaanálisis reciente de estudios experimentales en pacien-tes obesos con ERC, las intervenciones enca-minadas a reducir el peso corportal mostraron beneficios en disminución de tensión arterial,

hiperfiltración glomerular y proteinuria81. En un análisis post-hoc del estudio REIN se demos-tró que el efecto nefroprotector de la inhibición de la ECA en pacientes con ERC y proteinuria es mayor en obesos con ERC, pero mínimo en pacientes con ERC e IMC normal o bajo84. Cabe destacar que se ha propuesto la cirugía bariátrica para pacientes seleccionados con ERC y ERCT, incluyendo aquellos en diálisis o en lista de espe-ra para trasplante renal85-87.

A nivel mundial, estos hallazgos experimen-tales proporcionan una prueba de la importan-cia que tienen algunas intervenciones como la reducción de peso y el uso de inhibidores de la ECA en el tratamiento de la ERC en los pacien-tes obesos. Los estudios demuestran una mayor supervivencia en los pacientes con ERC y mayor IMC, sin embargo, aún deben ser explicados88. Estos hallazgos limitan nuestra capacidad para hacer fuertes recomendaciones acerca de la utili-dad y seguridad de la reducción del peso en in-dividuos con estadios avanzados de ERC. Las re-comendaciones de estilo de vida para reducción del peso en personas obesas con riesgo de ERC y ERC en estadios tempranos parecen justifica-bles, particularmente aquellas para el control de la diabetes y la hipertensión. Dado que el efecto independiente que tiene el control de la obesi-dad en la incidencia y progresión a ERC es difícil de separar de los efectos de la hipertensión y la diabetes tipo 2, la recomendación de pérdida de peso en la minoría de pacientes obesos no hiper-tensos y metabólicamente sanos continúa siendo injustificada. Estas consideraciones sugieren que debemos seguir cuidadosamente el tratamiento del sobrepeso y obesidad en pacientes con ERC avanzada u otros estados comórbidos, consi-derando los beneficios esperados y las posibles complicaciones de la pérdida de peso sobre la esperanza de vida de cada paciente en particular.

CONCLUSIONESLa epidemia mundial de obesidad afecta a

toda la población del planeta de muchas mane-ras. Las enfermedades renales, incluyendo ERC, nefrolitiasis y neoplasias, se encuentran entre los efectos deletéreos más importantes de la obesi-dad, con grandes consecuencias perjudiciales que conllevan mayores tasas de morbimortalidad y altos costos, tanto para cada individuo como para la sociedad en general. Las intervenciones poblacionales para su control pueden tener efec-



tos benéficos en la prevención tanto del desarro-llo como del retraso en la progresión de la ERC. Corresponde a toda la comunidad sanitaria el di-seño de estrategias de largo alcance para mejorar la comprensión de los vínculos entre obesidad y las enfermedades renales, así como también determinar estrategias óptimas para frenar esta marea. El Día Mundial del Riñón 2017 es una gran oportunidad para fomentar la educación y la concientización a tal fin.

Agradecimiento: A la Dra. Gabriela Abundis Mora que realizó la traducción al español de la versión original en inglés.

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Recibido en su forma original: 5 de octubre de 2016Aceptación final: 12 de octubre de 2016 World Kidney Day Steering Committee e-mail: [email protected]

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IRA comunitaria e intrahospitalaria

ARTÍCULO ORIGINAL

INCIDENCIA E IMPACTO DE INJURIA RENAL AGUDA COMUNI-TARIA E INTRAHOSPITALARIA EN UN HOSPITAL UNIVERSITA-RIO DE BUENOS AIRES

INCIDENCE AND IMPACT OF COMMUNITY-ACQUIRED AND HOSPITAL-ACQUIRED ACUTE KIDNEY INJURY AT A MEDICAL COLLEGE HOSPITAL IN BUENOS AIRES

Carlos Matías Callegari(1), Pablo Rodríguez(2), Gustavo Laham(1), Carlos Díaz(1)

1) Sección Nefrología, Hospital Universitario CEMIC, Buenos Aires, Argentina2) Sección Terapia Intensiva, Hospital Universitario CEMIC, Buenos Aires, Argentina


RESUMENIntroducción: La IRA (Injuria Renal Aguda) es una condición prevalente en pacientes interna-dos y se asocia a mayor número de complicacio-nes, estadía hospitalaria y mortalidad. A pesar de ser una patología ampliamente estudiada, care-cemos de datos locales. Objetivos: Determinar la incidencia de IRA en pacientes hospitalizados en un hospital polivalente, su impacto en morta-lidad y tiempo de estadía hospitalaria. Material y métodos: Realizamos un estudio de cohorte retrospectivo en pacientes mayores de 18 años de edad internados por razones médicas en sala general, unidades de cuidados críticos de los dos Hospitales Universitarios de CEMIC, durante los meses de marzo, abril y mayo del año 2013. Se definió IRA según los criterios de AKIN. Se estimó la mortalidad durante la internación y tiempo de estadía hospitalaria, tanto para el gru-po con IRA como para el resto de los pacientes. Resultados: Se registraron 681 internaciones de las cuales 50 fueron excluidas por falta de datos, y 125 por enfermedad renal crónica estadio V o trasplante renal. El 52,2% del total fueron hom-bres, la mediana de edad fue de 69 años (56-79) y la mediana de creatinina fue de 0.89 mg/dl (0.7-1.06). La mortalidad global en internación fue de 42 casos (8.3 %). De las internaciones in-cluidas (506) 82 presentaron AKIN I (60,3 %),

25 AKIN II (18,3 %) y 29 AKIN III (21,3 %). La incidencia global de IRA en el período fue de 26,9 %. La incidencia de IRA intrahospitalaria (IRA-IH) fue de 12,5 %, en tanto que de IRA adquirida en la comunidad (IRA-AC) de 16,4 %. Para el cálculo de la IRA-IH se excluyeron los pacientes que ingresaron con IRA-AC. La mediana de internación expresada en días en pacientes con IRA fue de 9,5 (5-17) y de 4 (2-8) en los pacientes sin IRA. El odds ratio (OR) de mortalidad asociado a IRA fue de 1,68 (IC: 0,98-2,88), pero discriminado según gravedad fue: para AKIN I 0,89 (IC: 0,39-2,05), AKIN II 1,37 (IC: 0,39-4,81) y AKIN III 20,95 (CI: 7,10-61,82). Conclusión: La incidencia de IRA en pacientes hospitalizados por causas médicas, que hayan ingresado al Hospital por el Servicio de Medicina Interna, es de 26,9 %. Haber cur-sado con IRA durante la internación se asocia con mayor mortalidad y mayor tiempo de esta-día hospitalaria, hecho que condice con otros reportes.

PALABRAS CLAVE: injuria renal aguda; inci-dencia; Argentina

ABSTRACTIntroduction: Acute kidney injury (AKI) is a common condition among hospitalized patients

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www.renal.org.ar Callegari, Rodríguez, Laham y Col.

Rev Nefrol Dial Traspl. 2017; 37 (1): 13-20 . ISSN 0326-3428

and is associated with a higher number of com-plications and death rate, as well as with longer hospitalization periods. Despite being a widely studied pathology, no data have been collected within our local context. Objectives: To deter-mine the incidence of AKI in patients at a gene-ral hospital, its impact on mortality and hospita-lization period. Methods: A retrospective cohort study was conducted on patients over 18 years old who had been admitted to the general ward or the intensive care unit at two CEMIC Medi-cal College Hospitals from March to May 2013. AKI was defined according to the AKIN criteria. Death rate and hospitalization period were esti-mated for the AKI patients group and for the rest of the patients at these institutions. Results: 681 cases were reported, 50 of which were excluded due to lack of information and 125 due to stage V chronic kidney disease or kidney transplant. 52.2% of subjects were men; the mean age was 69 (56-79), and the mean creatinine level was 0.89 mg/dL (0.7-1.06). Global mortality was of 8.3% (42 cases). Out of the total number of subjects (506), 82 met criteria for AKIN stage-1 (60.3%); 25, for AKIN stage-2 (18.3%), and 29, for AKIN stage-3 (21.3%). The global in-cidence of AKI during the period was of 26.9% [hospital-acquired AKI (HA-AKI) = 12.5% and community-acquired AKI (CA-AKI) = 16.4%]. To calculate the number of HA-AKI cases, the CA-AKI patients were not included. The ave-rage hospitalization period for AKI patients was 9.5 days (5-17) and 4 days (2-8) for the rest of them. The mortality odds ratio (OR) associa-ted with AKI was of 1.68 (CI: 0.98-2.88), but depending on the severity of the condition, the OR values were: 0.89 (CI: 0.39-2.05) for AKIN stage-1; 1.37 (CI: 0.39-4.81) for AKIN stage-2, and 20.95 (CI: 7.10-61.82) for AKIN stage-3. Conclusion: The incidence of AKI in patients admitted to the Internal Medicine Service was of 26.9%. Suffering from AKI while hospitalized correlates with a higher death rate and a longer hospitalization period. These results are similar to those in other reports.

KEYWORDS: acute renal injury; incidence; Ar-gentine

INTRODUCCIÓNLa injuria renal aguda (IRA) es un síndrome

de frecuente observación en pacientes hospita-

lizados. Su reconocimiento y prevención tienen gran relevancia dado su impacto peyorativo en términos de pronóstico vital, estadía hospitala-ria, como también el mayor riesgo de evolución a enfermedad renal crónica.

En tiempo reciente se ha reportado una in-cidencia creciente, tanto de la forma adquirida en la comunidad (IRA-AC) como la desarrollada en el ámbito hospitalario (IRA-H)1-4. Esto po-dría estar justificado, al menos, en una mayor expectativa de vida con el consecuente envejeci-miento de la población, una mayor prevalencia de comorbilidades, y a la vez una población hos-pitalaria con menor reserva renal. Además, las recientes definiciones propuestas, como RIFLE y AKIN, aumentan significativamente la sensi-bilidad para la detección de esta afección5-6. Por otra parte aspectos como la edad, el día de la semana o el tipo de Institución parecen influir en las tasas de incidencia y prevalencia de IRA7- 8.

Solo se rescata una sola publicación local, de Salgado G. y col., que ha reportado una inciden-cia de 51,8% con AKIN en pacientes sépticos hospitalizados en una unidad de cuidados críti-cos, en tanto que Lombi y col. hace un llamado de atención sobre el potencial impacto de la IRA en términos de salud y financiero a nivel país9-10.

El objetivo de nuestro estudio es determinar la incidencia de IRA-AC como de la IRA-H en pacientes admitidos en un hospital universita-rio polivalente y su impacto en la mortalidad y tiempo de estadía hospitalaria.

MATERIAL Y MÉTODOSRealizamos un estudio de cohorte retrospec-

tivo en las dos sedes del Hospital Universitario CEMIC (HUC).

La población estudiada fueron los pacientes mayores de 18 años de edad internados en sala general, unidad coronaria y terapia intensiva del HUC, que ingresaron a la institución por el ser-vicio de medicina interna durante los meses mar-zo, abril y mayo del 2013. Fueron excluidos los pacientes con enfermedad renal crónica estadio cinco (ERC5), enfermedad renal crónica estadio cinco D (ERC5D), los receptores de trasplante renal (RTR), y aquellos que no contaban con un valor de creatinina plasmática (Crpl) previa a la internación y/o sólo un valor de Crpl en interna-ción. En los pacientes que presentaron múltiples eventos de IRA solo se registró el correspondien-te al mayor valor de creatinina en internación.



El rastreo de los casos de IRA y su clasifi-cación se hicieron según los criterios de AKIN (Tabla 1), definido por el criterio de creatinina. El criterio diuresis debió ser desestimado por no contar con esta información en la mayoría de los casos (solo un porcentaje menor de los pacien-tes se encontraban internados en unidades crí-ticas). Como creatinina plasmática (Crpl) basal se utilizó la mejor Crpl en el último año fuera de internaciones, si este dato no estaba presente se recurría a la mejor Crpl lograda en internación.

zado tratamiento farmacológico reciente que presente nefrotoxicidad como evento adverso, temporalmente alejado de algún otro evento po-tencialmente desencadenante de IRA.

- Insuficiencia cardíaca (Síndrome cardio-renal agudo): paciente con diagnóstico clínico concomitante de insuficiencia cardíaca. Se inclu-yeron en este grupo a los pacientes que desarro-llaron IRA como consecuencia del tratamiento instaurado11-12.

- Multifactorial: cuando confluyen temporal-mente más de una de las causas mencionadas.

- Otras: postoperatorio, lisis tumoral, po-litraumatismo, pancreatitis, infarto agudo de miocardio y estudios con contraste endovascular.

- Desconocida.Se definió como insuficientes renales cróni-

cos (IRC) a los pacientes con tasa de filtrado glo-merular estimada (TFGe) por CKD-EPI menor a 60 ml/min13.

Análisis estadísticoPara el análisis estadístico se utilizó el pro-

grama R proyect®. Las variables categóricas están descriptas como proporciones y fueron compa-radas con test de Fisher. Las variables continuas fueron expresadas como medias +/- desvió es-tándar o mediana con rango intercuartilo y fue-ron comparadas por el test de Wilcoxon. Para comparación de más de dos variables ordinales se utilizó el test de Friedman. Para comparación de más de dos proporciones se utilizó el test de chi cuadrado.

RESULTADOSDurante los meses de marzo, abril y mayo del

2013 se registraron 681 internaciones por clínica y oncología en ambos centros del HUC, siendo excluidas 175 por falta de datos (n=50) o tratarse de pacientes con ERC5, ERC5D y transplanta-dos renales (n=125).

Los datos de los casos incluidos se detallan en la Tabla1. En cuanto a la población total inclui-da en el análisis (n=506) la proporción de hom-bres y mujeres fue similar, la mediana de edad fue de 69 años (56-79) y de Crpl basal fue de 0.89 mg/dl (0.7-1.06 mg/dl). La mortalidad global en internación fue de 8.3% (42 casos).

De las internaciones incluidas, en 136 se re-gistró por lo menos un episodio de IRA en 132 pacientes, de los cuales 4 tuvieron 2 internacio-nes con IRA cada uno. Los grados de severidad

Tabla 1. Criterios de AKIN CrS: Creatinina sérica. IRA: Injuria renal aguda

Estadio IRA Criterios

AKIN-I •Aumento de la CrS ≥0,3 mg/dl, o •Aumento de 1,5 – 2,0 veces de la CrS con respecto a la CrS basal

AKIN-II •Aumento > 2,0 – 3,0 de la CrS con respecto a la CrS basal

AKIN-III •Aumento > 3,0 de la CrS con respecto a la CrS basal, o •Aumento de la CrS > 4 mg/dl con un incremento agudo de al menos 0,5 mg/dl, o•Necesidad de terapia de reemplazo renal

La información de los ingresos y egresos a la institución fue brindada por el departamento de estadísticas del HUC. Los datos de Crpl fue-ron obtenidos del laboratorio central del HUC. Los datos de los pacientes fueron extraídos de las historias clínicas y de la base de datos gene-rada a partir del resumen de historia clínica de los pacientes internados asistidos por el servicio de medicina interna. Las causas de IRA fueron determinadas por el contexto clínico resultante del análisis de las historias clínicas.

Se definieron arbitrariamente seis causas de IRA:

- Sepsis: paciente con síndrome de respuesta inflamatoria sistémica y foco séptico.

- Prerrenal: paciente con signos de hipovo-lemia secundaria a deshidratación, hemorragia, diarrea y exceso de diuréticos sin cuadro séptico acompañante y fuera de un cuadro de insuficien-cia cardíaca.

- Farmacológica: paciente que haya comen-

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de IRA se distribuyeron de la siguiente for-ma: 60.29 % (82 casos), 18.28 % (25 casos) y 21.32 % (29 casos) para AKIN I, II y III respectivamente.

Cuando comparamos los pacientes que pre-sentaron al menos un episodio de IRA (n: 136) vs los que no la desarrollaron (n: 370) vemos una diferencia significativa en la mediana de edad (74.5 vs 65.5 p: <0.001) y en la de Crpl basal (0.9 vs 0.87 p: 0.01). Los pacientes, en quienes se diagnosticó al menos un caso de

IRA, presentaban otras comorbilidades, a sa-ber: hipertensión arterial el 61.76% (n=84), IRC el 37,5% (n=51), diabetes el 18.38% (n=25), neoplasias el 30.88% (n=42), insufi-ciencia cardíaca el 19.12% (n=26), enferme-dad vascular (enfermedad vascular periférica, enfermedad coronaria o esclero-calcificación aórtica) el 25% (n=34), enfermedad del tejido conectivo el 2.94% (n=4) y enfermedad hepá-tica 2.21% (n=3) (Tabla 2).

Tabla 2. Comorbilidades en los pacientes con IRA y comparación de resultados entre IRA y no IRA

IRA (n=136) NOIRA (n=370) Todos P

Edad 74.5 (65-85) 65.5 (54-77.75) 69 (56-79) <0.001

Sexo Femenino 69 (50.74%) 173 (46.76%) 242 (47.83%) 0.488

Creatinina basal 0.9 (0.78-1.2) 0.87 (0.7-1.01) 0.89 (0.7-1.06) 0.01

Internación Sala (Días) 7 (4-14.5) 5 (3-10) 6 (3-11) 0.005

Internación UTI (Días) 5 (2-11.5) 2 (1-5) 3 (1-6) 0.005

Internación UCO (Días) 4 (2-10.25) 2 (1-3) 2 (1-4) <0.001

Internación global (Días) 9.5 (5-17) 4 (2-8) 5 (3-10.75) <0.001

Mortalidad 22 (16.18%) 20 (5.41%) 42 (8.3%) <0.001

Hipertensión 84 (61.76%) - 84 (61.76%) -

Diabetes 25 (18.38%) - 25 (18.38%) -

ICC 26 (19.12%) - 26 (19.12%) -

Enfermedad Neoplásica 42 (30.88%) - 42 (30.88%) -

Enfermedad Vascular (*) 34 (25%) - 34 (25%) -

Enf. tejido conjuntivo 4 (2.94%) - 4 (2.94%) -

Enfermedad Hepática 3 (2.21%) - 3 (2.21%) -

IRC 51 (37,5%) - 51 (37,5%) -

* Enfermedad vascular incluye enfermedad vascular periférica, enfermedad coronaria y enfermedad valvular cardíaca severaICC: Insuficiencia Cardíaca Congestiva. UTI: Unidad de Terapia Intensiva. UCO: Unidad Coronaria. IRC: Insuficiencia Renal Crónica

La incidencia global de IRA para el período observado fue de 26.87 %, correspondiendo el 12.52% (53 episodios en 423 internaciones) y el 16.40% (83 episodios en 506 internaciones) para las formas IRA-H e IRA-AC respectiva-mente. Para el cálculo de la incidencia de IRA-H se excluyeron los pacientes con IRA-AC.

La causa más frecuentemente identificada de IRA fue prerrenal (29.73%), seguida por sepsis (25.23%), insuficiencia cardíaca conges-tiva y multifactorial (ambas 14.41%), farma-cológica (9.01%), en tanto que el 7.21% co-rrespondió a otras causas (Tabla 3).



I (n=82) II (n=25) III (n=29) Todos P

Farmacológica 7 (10.45%) 2 (10%) 1 (4.17%) 10 (9.01%) 0.055

ICC 11 (16.42%) 5 (25%) 0 (0%) 16 (14.41%) 0.051

Multifactorial 7 (10.45%) 4 (20%) 5 (20.83%) 16 (14.41%) 0.057

Otros 5 (7.46%) 0 (0%) 3 (12.5%) 8 (7.21%) 0.062

Pre-renal 24 (35.82%) 5 (25%) 4 (16.67%) 33 (29.73%) 0.064

Sepsis 13 (19.4%) 4 (20%) 11 (45.83%) 28 (25.23%) 0.054

ICC: Insuficiencia Cardíaca Congestiva

Tabla 3. Causas de IRA según estadio de AKIN

Tiempo de internaciónLa mediana de estadía hospitalaria fue de 9.5

(7-15) días en los pacientes con IRA y de 4 (2-8) en los pacientes sin IRA (p=0,001). Estas diferen-cias se mantuvieron cuando fueron analizados por separado los días en la sala, en la terapia intensiva

y en la unidad coronaria. En el análisis diferencial por grado de IRA también se observaron diferen-cias pero sólo fueron estadísticamente significati-vas en la sala de internación, en la UCO y en el análisis de los días totales, no así en UTI (Tabla 4).

I (n=82) II (n=25) III (n=29) Todos P

Edad 73 (65-82) 79 (74-88) 72 (62-87) 74.5 (65-85) <0.001

Sexo Femenino 38 (46.34%) 17 (68%) 14 (48.28%) 69 (50.74%) 0.158

Creatinina basal 1 (0.8-1.2) 0.8 (0.6-1) 0.9 (0.7-1.2) 0.9 (0.78-1.2) <0.001

TFGe basal (**) 67.01+-23.36 77.56+-30.35 75.17+-32.63 70.69+-27.08 0.141

Dias Sala 7 (4-12.75) 8 (4.75-23) 7 (2-15) 7 (4-14.5) 0.003

Dias UTI 2.5 (1-5.25) 3.5 (2.25-8.75) 8 (5-14) 5 (2-11.5) 0.437

Dias UCO 4 (2-8) 5 (4-6) 36 (21.5-37.5) 4 (2-10.25) 0.003

Dias Totales 7 (4-14) 11 (5-45) 13 (7-22) 9.5 (5-17) 0.044

Mortalidad 7 (8.54%) 2 (8%) 13 (44.83%) 22 (16.18%) <0.001

Hipertensión 55 (67.07%) 16 (64%) 13 (44.83%) 84 (61.76%) 0.103

Diabetes 17 (20.73%) 2 (8%) 6 (20.69%) 25 (18.38%) 0.333

ICC 18 (21.95%) 4 (16%) 4 (13.79%) 26 (19.12%) 0.588

Enfermedad Neoplásica 24 (29.27%) 7 (28%) 11 (37.93%) 42 (30.88%) 0.646

Enfermedad Vascular (*) 21 (25.61%) 7 (28%) 6 (20.69%) 34 (25%) 0.809

Enf. tejido conjuntivo 2 (2.44%) 1 (4%) 1 (3.45%) 4 (2.94%) 1

Enfermedad Hepática 2 (2.44%) 1 (4%) 0 (0%) 3 (2.21%) 0.62

Requerimiento de TSR 0 (0%) 0 (0%) 6 (27.27%) 6 (5.66%) <0.001

* Enfermedad vascular incluye enfermedad vascular periférica, enfermedad coronaria y enfermedad valvular cardíaca severa** TFGe basal: Tasa de Filtrado Glomerular basal estimada CKD-EPIICC: Insuficiencia Cardíaca Congestiva. UTI: Unidad de Terapia Intensiva. UCO: Unidad Coronaria. TSR: Terapia Sustitutiva Renal

Tabla 4. Días de internación, mortalidad, requerimiento de TSR y comorbilidades según estadio de AKIN

18



MortalidadLa mortalidad global en internación fue de

8.3% (42 pacientes) y la mortalidad en pacientes que no presentaron IRA fue de 5.41% (20 pa-cientes), en tanto que la asociada a IRA fue sig-nificativamente mayor, 16.17% (22 pacientes). El análisis de mortalidad según gravedad de IRA fue: AKIN I 8.53% (7 pacientes), AKIN II 12% (3 pacientes) y AKIN III 41.37% (12 pacientes)

(Figura 1). La mortalidad en los pacientes que requirieron hemodiálisis aguda fue del 66.66% (4 pacientes).

El odds ratio (OR) de mortalidad asociado a IRA fue de 1.68 (IC: 0,98-2,88), pero discrimi-nado según gravedad fue: para AKIN I 0.89 (IC: 0.39-2.05), AKIN II 1.37 (IC: 0.39-4.81) y AKI III 20.95 (IC: 7.10-61.82).

DISCUSIÓNEste trabajo, de cohorte retrospectivo, nos

permite establecer que la incidencia de IRA en los pacientes internados por el servicio de medi-cina interna en nuestro hospital es de 26.87 %. La incidencia particular para la forma intrahos-pitalaria es de 12.52 % y para la adquirida en la comunidad es de 16.40 %.

La incidencia de IRA, depende tanto de la de-finición adoptada como de la población estudia-da, lo que explica la gran variación entre diversos estudios, hecho que ha sido destacado por varios autores. Desde una incidencia de 0.84 % en un estudio retrospectivo en Kentucky, EEUU por Schissler y col. (sobre un total de 50204 ingresos y que utilizó como criterio el registro electrónico de IRA al alta), hasta una incidencia del 10.7 % en un estudio prospectivo en Nottingham, Rei-no Unido donde Porter y col. (utilizó un sistema electrónico de detección que sumaba los criterios de AKIN y RIFLE en un total de 22794 ingre-

Figura 1. Proporción de IRA con sus respectivos estadios vs. no IRA, y proporción de mortalidad en los diferentes grupos

IRA: Injuria Renal Aguda. AKIN: Estadios de IRA según AKIN

sos)14-15. Nuestra incidencia resulta más alta con respecto a otros estudios. Al hecho de que la me-dia de la población estudiada es mayor a 60 años, se puede citar otras dos razones, la primera es que hemos utilizado la definición y criterios de AKIN, la cual es muy sensible pero con baja especifici-dad, especialmente en pacientes con TFGe baja, y que se trata de hospitalizaciones en salas de inter-nación médica y en unidades críticas.

Vale comentar que no se han utilizados los criterios de KDIGO. Estos criterios, productos de un tercer consenso de armonización, se con-sideran apropiados para definir la epidemiología de IRA como en el diseño de trabajos clínicos. Sin embargo algunos autores sostienen que aún no se cuenta con suficiente evidencia como para guiar a partir de ellos conductas clínicas en pa-cientes afectados por ésta16. Por otra parte, cuan-do se analiza el poder predictivo entre estos crite-rios los trabajos no han sido uniformes17-18.

También vale la pena aclarar que decidimos



tow y col. evaluaron un total de 9210 ingresos en un hospital universitario, y observó que aumen-tos de creatinina sérica de 0.5 mg/dl se asociaron a 6.5 veces más chances de muerte, 3-5 días más de internación y USS 7500 más en costos con respecto a controles20.

Nuestro estudio presenta ciertas limitacio-nes. Se trata de un estudio retrospectivo, con un número limitado de pacientes y de centro único. Solo se incluyeron pacientes hospitalizados por causas médicas y la edad media de los pacien-tes internados fue de 69 años. También vale la pena mencionar que este trabajo sólo evalúa las comorbilidades asociadas a IRA en la población que efectivamente desarrolló esta patología.

En esta serie no se ha encontrado que la for-ma más frecuente de presentación de IRA no se haya asociado a sepsis, lo cual podría explicarse por contar con una población más añosa y po-limedicada la cual tiene mayor propensión a la deshidratación y/o eventos hemodinámicos. Por cierto, haber excluido a los pacientes quirúrgicos también cambia las proporciones de causas de IRA, ya que la post-quirúrgica se encuentra en-tre las causas más frecuentes de IRA-H21-22.

A modo de conclusión, nuestro trabajo suma nuevos datos respecto de la incidencia de IRA en un hospital general universitario de la ciudad de Buenos Aires. Más allá de su magnitud, que resulta alta respecto de otros reportes, aporta in-formación sobre su distribución en las formas de IRA-AC e IRA-H. A semejanza de otros muchos reportes en la literatura, IRA se asoció a mayor mortalidad y duración de la estadía hospitalaria, siendo esto más notorio en las formas más gra-ves. Un mayor conocimiento de las formas de presentación de IRA en nuestro medio permitirá una mejor adecuación de estrategias y recursos de cara a un síndrome de claro peor pronóstico en todo escenario clínico.

Conflicto de intereses: Los autores declaran no poseer ningún interés comercial o asociativo que presente un conflicto de intereses con el trabajo presentado.

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tomar solo el episodio de mayor intensidad de IRA en los pacientes con múltiples eventos en internación. Entendemos que el episodio de ma-yor intensidad es el que mejor se correlaciona con mortalidad. Por otro lado el hecho de ana-lizar todos los episodios de IRA en una pequeña cohorte de pacientes nos planteaba una mayor complejidad a la hora del análisis estadístico sin mayor rédito en los resultados.

El único estudio de IRA argentino es uno realizado en unidad de cuidados críticos del Hospital Italiano por Salgado y col. el cual fue presentado en el congreso argentino de terapia intensiva del 2012. En este estudio la incidencia de IRA según AKIN fue de 51.8 % y la morta-lidad del 44.6 %, sin embargo sólo incluyeron pacientes sépticos internados en terapia intensi-va. En el artículo mencionado de Lombi y col. se citan estimaciones de la mortalidad atribuible a IRA, a la vez que llama a contar con un registro de este síndrome ante la falta de datos10.

Si nos referimos específicamente nuestra inci-dencia de IRA-H (12.52 %) es comparable con la hallada en un estudio prospectivo de Nash y col. (7.2 %) en el cual se evaluó un total de 4622 internaciones médicas y quirúrgicas de un hos-pital local. En este estudio se utilizó un criterio de IRA menos sensible que el nuestro (aumento de 0.5 mg/dl en pacientes con creatinina menor a 1.9 mg/dl, de 2 mg/dl en pacientes entre 2 y 4.9 y de 1.5 en pacientes con >5)4.

Tal vez el dato más novedoso de nuestro es-tudio es la incidencia de IRA-AC (16.40 %), ya que es el primer dato local que incluye interna-ción por causas médicas y unidades críticas.

La IRA impone una mayor mortalidad en to-dos los escenarios. Nuestro estudio muestra un OR de 1.68 para mortalidad dependiente princi-palmente de las formas más graves de AKIN. Los pacientes con IRA AKIN III tuvieron un OR de 20.95 (IC: 7.10-61.82), en tanto que para los grados AKIN I y II no se pudo demostrar una asociación estadísticamente significativa. Esto probablemente se deba al bajo número de pa-cientes reclutados, ya que en AKIN II también se evidencia una tendencia pero no llega a ser es-tadísticamente significativa (OR: 1.37 IC: 0.39-4.81). Esta asociación con aumento de la morta-lidad a corto y largo plazo, como en la extensión de la estadía hospitalaria y mayor progresión a ERC en estadios de IRA AKIN I y II ya ha sido señalada10-19. En un estudio prospectivo, Cher-

20



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Recibido en su forma original: 31 de octubre de 2016En su forma corregida: 14 de noviembre de 2016Aceptación final: 22 de noviembre de 2016 Dr. Carlos Matías CallegariSección Nefrología, Hospital Universitario CEMIC e-mail: [email protected]


Tratamiento de la enfermedad de Fabry

ARTÍCULO ORIGINAL

RECOMENDACIONES PARA EL INICIO DE LA TERAPIA DE REEM-PLAZO ENZIMÁTICO EN PACIENTES CON ENFERMEDAD DE FA-BRY CLÁSICA EN LATINOAMÉRICA

GUIDELINES TO START ENZYME REPLACEMENT THERAPY IN CLASSIC FABRY DISEASE PATIENTS IN LATIN AMERICA

Juan Politei(1), Hugo Abensur(2), Norberto Antongiovanni(3), Diego Bar(4), Luis Barros(5), Joseph Brooks(6), Gustavo Cabrera(7), Kenneth Carazo(8), Alberto Ciceran(9), Wilfredo Cortés(10), Sonia De Maio(11), Juan Díaz Salvia(12), Karen Dublán García(13), Consuelo Durand(1), Víctor Espín(14), Alejandro Fainboim(15), Adrián Fernández(16), Sergio Figueroa(17), Macarena Franco(18), Griselda Gómez(19), Michel Gurdet(20), Ricardo Heguilén(21), Javier Ibarra(22), Sebastián Jaurretche(23), Georgina Loyola Rodríguez(24), Paula Luna(25), Ana Martins(26), Fernando Molt(27), Sandra Moraga Nuñez(28), Giselle Myer(29), Juana Navarre-te(30), Juan Pérez García(31), Luis Pineda Galindo(32), Carla Postigo(33), Juan Prieto(34), Diego Ripeau(35), Gabriela Salas Perez(36), Azucena Sánchez(37), Hargoon Santami(38), Andrea Schenone(39), Graciela Se-rebrinsky(40), Fátima Sierra(41), José Sobral(42), Lura Titievsky(43), Hernán Trimarchi(44), Guillermo Va-ladez(17), Carmen Varas Mundaca(45), Víctor Velazcor(46), Valeria Veloso(47), Jacobo Villalobos Jacobo(48)

1) Sección Neurología, Fundación para el Estudio de las Enfermedades Neurometabólicas, Buenos Aires, Argentina2) Servicio de Nefrología, Hospital de Clínicas de São Paulo, Brasil3) Centro de Infusión y Estudio de Enfermedades Lisosomales, Instituto de Nefrología Pergamino, Buenos Aires, Argentina, 4) Servicio de Oftalmología, Hospital Alemán, Buenos Aires, Argentina5) Unidad Renal, Nefroservicios, Barranquilla, Colombia6) Servicio de Neurología, Universidade Metropolitana de Santos, São Paulo, Brasil7) Servicio de Cardiología, Centro Cardiológico Bolívar, Buenos Aires, Argentina, 8) Servicio de Neurología, Hospital San Juan de Dios, San José, Costa Rica9) Universidad Favaloro, Buenos Aires, Argentina10) Servicio de Nefrología, Hospital Nacional Guillermo Almenara Irigoyen, Lima, Perú11) Servicio de Otorrinolaringología, Hospital General de Agudos Dr. Juan A. Fernández, Buenos Aires, Argentina 12) Servicio de Nefrología, GREMCA, Montevideo, Uruguay13) Servicio de Nefrología, Hospital General de Zona No.1, Instituto Mexicano del Seguro Social, México D.F., México14) Servicio de Genética, Hospital Carlos Andrade Marín, Quito, Ecuador15) Servicio de Pediatría, Hospital de Niños Ricardo Gutiérrez, Buenos Aires, Argentina16) Servicio de Cardiología, Fundación Favaloro, Buenos Aires, Argentina17) Unidad Médica de Alta Especialidad, Instituto Mexicano del Seguro Social, México D.F., México18) Servicio de Pediatría, Hospital San Pablo de Coquimbo, Chile19) Servicio de Cardiología, Hospital San Pablo de Coquimbo, Chile20) Servicio de Nefrología, Hospital Provincial del Huasco, Vallenar, Chile, 21) Servicio de Nefrología, Hospital General de Agudos Dr. Juan A. Fernández, Buenos Aires, Argentina 22) Servicio de Nefrología, Hospital General de Zona No. 49, Instituto Mexicano del Seguro Social, Los Mochis, México23) Servicio de Nefrología, Instituto Universitario Italiano de Rosario, Santa Fé, Argentina24) Servicio de Patología, Hospital General de San Andrés Cholula, Puebla, México25) Servicio de Dermatología, Hospital Alemán, Buenos Aires, Argentina

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www.renal.org.ar Politei, Abensur, Antongiovanni y Col.


RESUMENIntroducción: La Enfermedad de Fabry es una entidad rara hereditaria ligada al cromosoma X, debida a la deficiencia o ausencia de la en-zima α-galactosidasa A. Objetivo: Presentar la primera recomendación para el inicio opor-tuno de la terapia de reemplazo enzimático en la variante clásica de la enfermedad, en base al conocimiento y experiencia en el manejo de estos pacientes por un grupo de profesionales expertos en el tema pertenecientes a diez paí-ses de Latinoamérica: Argentina, Brasil, Co-lombia, Costa Rica, Chile, Ecuador, México, Perú, Uruguay y Venezuela. Material y mé-todos: El coordinador del proyecto diseñó un documento fuente, basado en los criterios de inicio del tratamiento establecidos en las dis-tintas guías internacionales publicadas a la fe-cha. Posteriormente, se distribuyó la encuesta a todos los participantes para su evaluación. Resultados: Cincuenta expertos respondie-

26) Servicio de Errores Innatos del Metabolismo, Pontificia Universidad Javeriana, Bogotá, Colombia27) Servicio de Neurología, Hospital San Pablo de Coquimbo, Chile28) Servicio de Pediatría, Hospital San Pablo de Coquimbo, Chile29) Servicio de Medicina Interna, Hospital San Pablo de Coquimbo, Chile30) Servicio de Genética, Hospital Central Sur de Alta Especialidad Petróleos Mexicanos, México D.F., México31) Servicio de Neurología, Hospital Christus Muguerza, Puebla, México32) Departamento de Medicina Interna, Centro Médico Nacional La Raza, México D.F., México33) Servicio de Nefrología, Hospital Alberto Sabogal Sologuren, Callao, Perú34) Instituto de Genética Humana, Pontificia Universidad Javeriana, Bogotá, Colombia35) Servicio de Nefrología Pediátrica, Hospital Nacional Profesor Alejandro Posadas, Buenos Aires, Argentina36) Servicio de Nefrología, Hospital Regional ISSSTE, Puebla, México37) Servicio de Genética, Hospital Regional ISSSTE, Puebla, México38) Servicio de Medicina Interna, Hospital Regional de Iquique Dr. Ernesto Torres Galdames, Iquique, Chile39) Servicio de Bioquímica, Fundación para el Estudio de las Enfermedades Neurometabólicas, Buenos Aires, Argentina40) Servicio de Genética. LABGEN, Buenos Aires, Argentina41) Servicio de Genética, Hospital de la Mujer, Puebla, México42) Instituto do Coração, Hospital Anchieta, Brasilia, Brasil43) Instituto de Cardiología de Corrientes, Corrientes, Argentina44) Servicio de Nefrología, Hospital Británico, Buenos Aires, Argentina45) Servicio de Dermatología, Hospital San Pablo de Coquimbo, Chile46) Servicio de Cardiología, Fundación Clínica Shaio, Bogotá, Colombia47) Servicio de Nefrología, Universidade Federal de Goiás, Goiania, Brasil48) Escuela de Medicina Luis Razetti, Departamento de Fisiología, Universidad Central de Venezuela, Ca-racas, Venezuela


ron la encuesta online, siendo los criterios divididos en 5 secciones por especialidad, logrando un consenso entre todos ellos. Dis-cusión: Debido a la creciente evidencia sobre la mejor respuesta y pronóstico asociada a un inicio de tratamiento precoz, se definieron los criterios que pueden llevar a una temprana indicación del tratamiento. Conclusión: En-tendemos que uno de los méritos de esta re-comendación fue la inclusión de expertos per-tenecientes a 10 países latinoamericanos. Sin embargo, como toda recomendación en una enfermedad multisistémica en plena descrip-ción de nuevos mecanismos fisiopatológicos y complicaciones asociadas quedan manifesta-ciones no incluidas dentro de los criterios, lo que obliga a la constante necesidad de revisar estas recomendaciones, para poder incluir los cambios a medida que vayan ocurriendo en próximos reportes.



PALABRAS CLAVE: enfermedad de Fabry; te-rapia de reemplazo enzimático; consensos; tra-tamiento

ABSTRACTIntroduction: Fabry disease is a rare inherited X-linked disorder resulting from the absence or deficient activity of the α-galactosidase A enzy-me. Objetive: To provide the first guideline on the best time to start enzyme replacement the-rapy to treat classic Fabry disease, based on the knowledge and experience of experts from ten Latin American countries: Argentina, Brazil, Colombia, Costa Rica, Chile, Ecuador, Mexico, Peru, Uruguay and Venezuela. Methods: The project coordinator designed a survey based on the criteria for starting the treatment which are established in different international guidelines published to date. This document was later sent to all the participants for its evaluation. Results: Fifty experts responded to the survey, whose cri-teria was divided into 5 sections according to specialty, and they arrived at a consensus. Dis-cussion: The criteria for an early treatment were defined given the growing evidence of a better response and prognosis associated with it. Con-clusion: We believe that the importance of this guideline relies on the participation of experts from ten Latin American countries. However, as it deals with a systemic disease whose physio-pathological mechanisms and complications are still being described, some manifestations have not been included in the criteria, making it ne-cessary to revise this guideline in order to report any changes that may arise in the future.

KEYWORDS: Fabry disease; enzyme replace-ment therapy; consensus; therapy

INTRODUCCIÓNLa Enfermedad de Fabry (EF) es una enfer-

medad de depósito lisosomal ligada al cromo-soma X, secundaria al déficit total o parcial de la enzima alfa-galactosidasa A (α-Gal A), que resulta en un acúmulo patológico de globo-triaosilceramida (Gl3) y globotriaosilesfingosina (Lyso-Gl3), entre otros glicoesfingolípidos1. Tra-bajos internacionales informan una incidencia de 1/40.000 varones, aunque publicaciones re-cientes indican 1/3100 en el caso de variantes de inicio tardío2. Existe una alta penetrancia en

varones hemicigotos, aunque con amplias va-riaciones intra e interfamiliares en la expresión fenotípica del defecto enzimático. Las mujeres, previamente descriptas como portadoras, pue-den presentar desde formas oligosintomáticas hasta formas severas similares a los hombres1.

La variante clásica de la enfermedad presen-ta durante la niñez dolor neuropático en manos y pies, dolores cólicos abdominales asociados a diarrea, náuseas, vómitos y saciedad postpran-dial inmediata. La falta de sudoración (hipo/anhidrosis) se asocia a intolerancia al frío y al ca-lor. Los depósitos de Gl3 en córnea conforman la córnea verticilada. Por último se puede objetivar hipoacusia neurosensorial dentro de las primeras dos décadas de vida1. Durante la adolescencia, y aún en la primera década, se suman lesiones cutáneas características llamadas angioquerato-mas, que se localizan habitualmente a nivel pe-riumbilical, genital y raíces de muslos. Llegada la vida adulta se presentan las complicaciones que llevan indefectiblemente a una muerte prema-tura: insuficiencia renal, compromiso cardíaco (arritmias e hipertrofia ventricular izquierda), y accidentes cerebrovasculares a repetición3.

La forma no clásica, o de inicio del adulto, se caracteriza por un inicio más tardío en su presentación, aún en presencia de actividad en-zimática reducida y mutaciones en el gen de la α-Gal A, con valor patológico en test predictivos y de sobre-expresión in vitro. Por otro lado estos pacientes no expresan el compromiso multior-gánico característico de la EF clásica (no suelen presentar angioqueratomas, dolor neuropático ni cornea verticilada en su mayoría), siendo sus manifestaciones habitualmente restringidas a la falla cardíaca o renal. Otra característica de esta variante es la presencia de niveles normales o le-vemente elevados de Lyso-Gl3 en sangre y orina4.

El diagnóstico definitivo de EF se basa en la demostración de la deficiencia o ausencia en la actividad de α-Gal A en plasma, leucocitos o fibroblastos cultivados. Actualmente se cuenta con el diagnóstico enzimático en gotas de sangre en papel de filtro. Esta nueva metodología posi-bilita el envío de muestras a distancia, el diag-nóstico retrospectivo y el tamizaje poblacional. No obstante, ante un resultado anormal en go-tas de sangre se debe recurrir a la confirmación diagnóstica por métodos clásicos. En varones hemicigotos, la actividad disminuida de α-Gal A confirma definitivamente la enfermedad. Aun

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siendo esto una realidad en las variantes fenotí-picas clásicas, a la fecha se sugiere realizar estudio genético en busca de mutaciones, ya que los test predictivos y de sobre-expresión in vitro pueden pronosticar la consecuencia funcional de las mu-taciones, especialmente en casos donde la histo-ria familiar no se relaciona al fenotipo clásico. En mujeres heterocigotas, la actividad enzimá-tica no es un indicador confiable, ya que puede encontrarse dentro de valores normales hasta en el 40% de los casos, por lo que se debe recurrir al estudio genético5.

Aunque el Gl3 es el mayor glicoesfingolípido acumulado en la EF, su cuantificación en plasma y orina no ha mostrado una correlación direc-ta entre los niveles y los síntomas. El lyso-Gl3 ha mostrado recientemente, tanto su medición en plasma como en orina, correlacionarse con el tipo de mutación como con otros indicadores de severidad: género, concentración de Gl3, etc.6.

Hasta la fecha se han completado dos ensayos doble ciego, prospectivos y aleatorizados con te-rapia de reemplazo enzimático (TRE) en la EF7-

8. Como resultado existen dos preparaciones dis-ponibles: agalsidasa alfa (Replagal ®, Shire Inc.) y agalsidasa beta (Fabrazyme ®, Genzyme-Sanofi). Ambas han sido aprobadas en Europa desde el año 2001, y solamente la agalsidasa beta ha sido aprobada por la Food and Drug Administration (FDA) para su comercialización en Estados Uni-dos en el año 20039.

Actualmente existen controversias sobre el momento adecuado de inicio de la TRE en ambas formas clínicas, siendo que se encuentra aceptado que un inicio temprano de la TRE se asocia a un mejor pronóstico.

OBJETIVORealizar una recomendación para el inicio de

la TRE en pacientes con EF clásica en base a la experiencia y conocimientos de un grupo de ex-pertos latinoamericanos.

MÉTODOSEl coordinador del proyecto seleccionó un

grupo expertos en la EF, en base a su experien-cia en el manejo y tratamiento de la enfermedad, participación en publicaciones (manuscritos y/o posters en reuniones científicas), inclusión de todas las especialidades médicas relacionadas al manejo de la enfermedad y práctica profesional dentro del territorio latinoamericano.

Se elaboró un manuscrito fuente, que fue enviado a todos los participantes, dividido en secciones según las diferentes especialidades mé-dicas involucradas, tanto pediátricas como de adultos: neurología, cardiología, nefrología, of-talmología, dermatología y otorrinolaringología.

Al finalizar el manuscrito se adjuntó una ta-bla para su evaluación, donde los expertos debían manifestar su punto de vista en una escala de Lickert de 4 puntos respecto a su nivel de acuer-do o desacuerdo (1=absolutamente de acuerdo, 2= acuerdo, 3=desacuerdo y 4= absolutamente en desacuerdo). Se determinó que había con-senso en una recomendación cuando la suma de 1+2 o 3+4 excedía el 66%.

Para la elaboración de estas recomendaciones se realizó una búsqueda bibliográfica y un poste-rior análisis de las publicaciones internacionales relacionadas a este campo. El manuscrito fuente se realizó en base a la información más actua-lizada al momento de su elaboración, con los criterios de inicio de TRE aceptados en Estados Unidos y Europa10-13, quedando en claro que los participantes luego de realizar su votación, po-dían agregar criterios de inicio de tratamiento en las diferentes especialidades, según lo creyeran conveniente.

RESULTADOSUn total de 50 colegas de diez países de Lati-

noamérica enviaron su respuesta y completaron la encuesta relacionada al manuscrito fuente. Se obtuvo consenso total en la división de los pacientes por género, debido a las diferencias conocidas en la expresión fenotípica de las en-fermedades ligadas al cromosoma X. La mayor diferencia en los criterios entre los dos géneros, fue la necesidad de iniciar tratamiento en los he-micigotas desde los 16 años, aun en ausencia de signos y síntomas (Tabla 1).

Los criterios de inicio de la TRE se dividie-ron en un total de 5 secciones con el objetivo de lograr un orden en relación a la evaluación mul-tidisciplinaria habitual. Cada sección presentó varios ítems distintos por especialidad, siendo que la presencia de al menos uno de ellos confir-ma la existencia de daño del órgano específico, justificando el inicio de la TRE.

Dentro de los criterios renales, se obtuvo consenso en relación a la presencia de albumi-nuria y/o proteinuria, valores de filtrado glo-merular ≤90ml/min/1.73m2 en presencia de



albuminuria, y la existencia de borramiento de los procesos podocitarios en la biopsia renal eran indicaciones suficientes para el inicio de la TRE. El 81% de los participantes votó por "ab-solutamente de acuerdo" y el 19% "acuerdo", no hubo respuestas en desacuerdo. Los criterios cardiológicos que fueron consensuados fueron la presencia de hipertrofia ventricular izquierda (definida por un septum interventricular y pa-red posterior del ventrículo izquierdo ≥ 12mm), arritmias (o trastornos de la conducción) y la presencia de fibrosis endomiocárdica evidente en la resonancia magnética cardiaca, aun sin la presencia de hipertrofia ventricular. El 79% de los colegas votó por "absolutamente de acuerdo" y el 21 % por "acuerdo", sin obtener votos en desacuerdo. Los criterios neurológicos fueron

En ausencia de síntomas y signos

Compromiso renal Compromiso cardíaco

Compromiso neurológico

central

Compromiso neurológico periférico

Compromiso gastrointestinal

Pacientes hombres variante clásica

Si es ≥ a 16 años

- Albuminuria1- Proteinuria1 - Caída del filtrado glomerular (IFG<90)2 en presencia de albuminuria- Depósitos de Gl3 y borramiento de procesos podocitarios en biopsia renal3

- Hipertrofia cardíaca (SIV o PPVI >12 mm)4

- Trastornos del ritmo cardíaco5

- Presencia de fibrosis en la RMC, aún sin HVI

- Lesiones isquémicas silentes en RM- ACV o TIA

- Dolor neuropático en manos y/o pies, (aun cuando este síntoma haya respondido al tratamiento sintomático)- Hipoacusia progresiva o sordera súbita

- Dolor abdominal (cólico), náuseas, vómitos y/o diarrea repetidas

Pacientes mujeres variante clásica

- Albuminuria1- Pro-teinuria1 - Caída del fil-trado glomerular (IFG<90)2 en presencia de albu-minuria- Depósitos de Gl3 y borramiento de procesos podoci-tarios en biopsia renal3

- Hipertrofia cardíaca (SIV o PPVI >12 mm)4- Trastornos del ritmo cardíaco5- Presencia de fibrosis en la RMC, aún sin HVI

- Lesiones isquémicas silentes en RM- ACV o TIA

- Dolor neuropático en manos y/o pies, (aun cuando este síntoma haya respondido al tratamiento sintomático)- Hipoacusia progresiva o sordera súbita

- Dolor abdominal (cólico), náuseas, vómitos y/o diarrea repetidas

Tabla 1. 1.- Hallazgo que requiere ser confirmado en al menos 3 evaluaciones; 2.- Utilizar las fórmulas de Schwartz 09 en pacientes menores de 18 años y CKD-EPI en mayores 18 años; 3.- Aun en ausencia de microalbuminuria y/o proteinuria; 4.- Evaluación realizada con ecocardiografía; 5.- Bradicardia sinusal, fibrilación/aleteo auricular y trastornos de la conducción; ACV: accidente cerebrovascular; HVI: hipertrofia ventricular izquierda; PPVI: Pared posterior del ventrículo izquierdo; RMC: Resonancia magnética cardíaca; SIV: Septum interventricular. Todos los hallazgos descritos deben ser relacionados a la Enfermedad de Fabry y no deben ser el resultado de otra enfermedad concomitante.

divididos en dos secciones: sistema nervioso central y periférico. Los criterios relacionados al sistema nervioso central incluyeron la presencia de lesiones isquémicas "silentes" en la resonancia magnética cerebral y la presencia de accidente cerebrovascular o accidente isquémico transito-rio con manifestación clínica. Este criterio alcan-zó un 83% de votos "absolutamente de acuerdo" y 17% "acuerdo", sin votos en desacuerdo. Los criterios asociados al sistema nervioso periférico incluyeron la presencia de dolor neuropático en manos y pies, aun cuando este síntoma haya res-pondido al tratamiento sintomático, y a la pre-sencia de hipoacusia súbita y/o progresiva. En este caso se obtuvo un 73% de "absolutamente de acuerdo", 23% de "acuerdo", y un 2% tanto para "desacuerdo" como para "absolutamente en

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desacuerdo". Por último, los criterios de com-promiso gastrointestinal incluyeron la presencia de dolor abdominal (cólico) recurrente, náuseas, vómitos y/o diarrea repetida. Este criterio pre-sentó un 77% de "absolutamente de acuerdo", 15% "de acuerdo" y 4% de votos tanto para "desacuerdo" como para "absolutamente en des-acuerdo". Todos los colegas aceptaron que estos criterios deben ser una expresión propia de la EF y no deben ser el resultado de otra enfermedad concomitante.

DISCUSIÓNMuchos han sido los consensos, recomen-

daciones y guías publicadas para el diagnóstico, tratamiento y seguimiento de la EF. Posiblemen-te la primera guía de recomendaciones de exper-tos fue publicada en el año 200310, donde se su-girió iniciar la TRE en los hombres con síntomas manifiestos; mientras que las heterocigotas (mu-jeres) debían ser evaluadas particularmente para decidir el inicio del tratamiento. Poco se descri-bió en el caso de los niños, y no había recomen-daciones ni experiencia en el caso de pacientes en diálisis o aún trasplantados.

Mientras la bibliografía nos mostraba que los resultados de la TRE eran dispares en los diferen-tes grupos de pacientes tratados, fue fácil saber que la edad de inicio de la TRE era la variable independiente más importante. Desde ese mo-mento el concepto de “punto de no retorno” fue repetido en varios reportes, ya que superado ese punto temporal, y ante la presencia de fibrosis en los tejidos previo al inicio de la TRE, las posi-bilidades de revertir o aún estabilizar la función deficitaria de un órgano eran poco probables14.

Esta evidencia creciente hizo que las guías fueran actualizadas, y ya en el año 2006 un grupo internacional de expertos11 sugirió iniciar TRE en todos los hemicigotas con variante clásica que fuesen mayores a 16 años, sin tener en cuenta la presencia o no de signos y síntomas. La edad de 16 años no fue un número azaroso, sino que por la literatura y por la experiencia internacional y local, sabemos que todos los pacientes hemici-gotas mayores a esa edad, en su variante clásica, presentan criterios de inicio de la TRE. Por lo descripto anteriormente y ante la necesidad de un tratamiento temprano, esta edad de inicio en pacientes asintomáticos ha llegado a reducirse hasta los 7 años en algunas guías13.

Los comentarios recibidos asociados al for-

mulario, hicieron hincapié en la necesidad de confirmar la albuminuria y/o proteinuria en al menos 3 valores consecutivos, en utilizar las fór-mulas de Schwartz 09 en pacientes menores de 18 años, y CKD-EPI en mayores de 18 años para medir el índice de filtrado glomerular. Si bien la podocituria puede ser un marcador de daño renal temprano, no debería ser incluida como criterio de inicio de TRE hasta que exista ma-yor evidencia e información sobre la misma. La presencia de inclusiones de Gl3 y borramiento de los procesos podocitarios en la biopsia renal es la primera manifestación objetiva de daño renal en niños y niñas con EF y suele ser descripta duran-te la primera década de vida15-16. Este hallazgo se vincula a un mal pronóstico y a la aparición pos-terior de albuminuria, aun así estos resultados no hacen obligatoria la indicación de biopsia en forma rutinaria, pero en casos donde fue decidi-da la realización de la misma el daño podocitario debe ser un criterio de inicio de TRE.

Si bien la bradicardia sinusal y los trastornos de la repolarización ventricular son hallazgos inespecíficos, suelen ser los primeros marcadores de daño cardíaco en la EF17. Habitualmente la presencia de estos hallazgos está acompañada de otros signos y síntomas típicos de la enfermedad, por cuanto si fuese posible descartar otras cau-sas, deben ser tomados como criterio de inicio de tratamiento. Los valores de corte para definir hipertrofia ventricular izquierda se encuentran en constante evaluación y revisión, en esta reco-mendación se ha decidido mantener los valores utilizados por todas las guías previas publicadas para la EF.

El compromiso neurológico central tiene como mayor expresión al daño cerebrovascular isquémico, aunque a la fecha se han reportado otros hallazgos como la dólicoectasia vértebro-basilar, lesiones microhemorrágicas, signo del pulvinar, etc.18-19. Posiblemente la dólicoectasia vértebrobasilar sea un marcador de daño ma-croangiopático más precoz que las lesiones de sustancia blanca, pero debido a la falta de cri-terios internacionalmente definidos para su me-dición, se ha decidido no incluir este hallazgo dentro de los criterios. La presencia de dolor neu-ropático es junto al compromiso gastrointestinal la manifestación clínica más temprana y debe ser tomado como criterio absoluto para el inicio del tratamiento en las forma clásicas de la EF, como ha sido recomendado reiteradamente11-13,



20, en centros con disponibilidad de test neu-rofisiológicos específicos, se sugiere confirmar este compromiso con el test de cuantificación sensitiva21. Si bien el dolor neuropático es un síntoma inespecífico, la presencia de disparado-res (o gatillos) como el aumento en su intensi-dad asociado a la fiebre, ejercicio y cambios de temperatura, hacen típica esta manifestación y la asocian a la EF21. La misma situación se dis-cutió en cuanto a los síntomas gastrointestina-les, siendo que el dolor abdominal recurrente y los episodios de diarrea reiterados pueden no ser patognomónicos de la EF, pero la creciente bibliografía muestra el compromiso de los gan-glios y plexos mientérico y submucoso, llevan-do a complicaciones como síndrome pseudo-obstructivo22-23 y a una severa disminución en la calidad de vida de los pacientes24.

CONCLUSIÓNPosiblemente uno de los méritos de esta re-

comendación fue la inclusión de colegas per-tenecientes a 10 países de la región: Argentina, Brasil, Colombia, Costa Rica, Chile, Ecuador, México, Perú, Uruguay y Venezuela. Como toda recomendación en una enfermedad multisisté-mica en plena descripción de nuevos mecanis-mos fisiopatológicos y complicaciones asociadas, quedan manifestaciones no incluidas dentro de los criterios, como las lesiones dermatológicas, el compromiso corneano y el trastorno cognitivo, como así también las implicancias de la corre-lación genotipo-fenotipo, variantes del adulto, etc. La constante necesidad de revisar estas reco-mendaciones puede llevar a la inclusión de estas manifestaciones en próximos reportes.


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20) Consenso de Médicos de AADELFA y GADYTEF, Neumann P, Antongiovanni N, Fainboim A, Kisino-vsky I, Amartino H, et al. Guía para el diagnostic, se-guimiento y tratamiento de la enfermedad de Fabry. Medicina (B Aires). 2013;73(5):482-94.

21) Arning K, Naleschinski D, Maag R, Biegstraaten M, Kropp P, Lorenzen J, et al. FabryScan: a screening tool for early detection of Fabry disease. J Neurol. 2012;259(11):2393-400.

22) Buda P, Wieteska-Klimczak A, Ksiazyk J, Gietka P, Smorczewska-Kiljan A, Pronicki M, et al. Gastrointes-tinal phenotype of fabry disease in a patient with pseu-doobstruction syndrome. JIMD Rep. 2012;4:25-8.

23) Buda P, Książyk J, Tylki-Szymanska A. Gastroentero-logical complications of Anderson-Fabry disease. Curr Pharm Des. 2013;19(33):6009-13.

24) Arends M, Hollak CE, Biegstraaten M. Quality of life in patients with Fabry disease: a systematic review of the literature. Orphanet J Rare Dis. 2015;10:77.

Recibido en su forma original: 2 de noviembre de 2016En su forma corregida: 5 de diciembre de 2016Aceptación final: 9 de diciembre de 2016 Dr. Juan PoliteiSección Neurología, Fundación para el Estudio de las Enfermedades Neurometabólicas, Buenos Aires, Argentina e-mail: [email protected]


Donación pareada/cruzada en Argentina

ARTÍCULO ESPECIAL

DONACIÓN PAREADA / CRUZADA EN ARGENTINA. REFLEXIONES BIOÉTICAS BASADAS EN EL ESTUDIO DEL DONANTE VIVODOCUMENTO CONJUNTO DE LOS COMITÉS DE BIOÉTICA DE LA SOCIEDAD ARGENTINA DE NEFROLOGÍA Y

SOCIEDAD ARGENTINA DE TRASPLANTE.

PAIRED DONATION IN ARGENTINA. BIOETHICS REFLECTIONS BASED ON THE STUDY OF LIVING DONORSJOINT DOCUMENT OF THE BIOETHICS COMMITTEES OF SOCIEDAD ARGENTINA DE NEFROLOGÍA AND THE

SOCIEDAD ARGENTINA DE TRASPLANTE

Dirección: Eduardo U. Tanús(1-2) Supervisión: María Teresa Alemán(1), Guillermo O. Petraglia(1-2)

Coordinación: Rita Marcela Fortunato(1-2,4), Susana Bayardo(1-2,5-6), Andrés P. Carruthers(1-2,4) Redactores: Agustina Gautos(1-2); Alicia Chaparro(1-2); Andrés P. Carruthers(1-2,4), Andrés Tello Cornejo(1), Eduardo U. Tanús(1-2), Elian Pregno(1), Fernanda Rabuffetti(1-2), Guillermo O. Petraglia(1-2), Luis Rojas(1), María Teresa Alemán(1), Mariela Salome Bacile(1-2), Rita Marcela Fortunato(1-2,4), Roberto Cambariere(1-3), Roberto Tanús(1-2), Susana Bayardo(1-2,5-6), Victoria Mouesca(1-2)

1) Comité de Bioética, Sociedad Argentina de Trasplantes, Buenos Aires, Argentina2) Comité de Bioética, Sociedad Argentina de Nefrología, Buenos Aires, Argentina3) Comité de Bioética, Hospital Universitario Fundación Favaloro, Buenos Aires, Argentina4) Unidad Renal, Hospital Universitario Fundación Favaloro, Buenos Aires, Argentina5) Comisión Asesora de Salud Mental, Sociedad Argentina de Trasplantes, Buenos Aires, Argentina6) Comité de Bioética, Sociedad de Trasplante de América Latina y el Caribe


ÍNDICEIntroducciónA. Actividad en procuración, donación y trasplante renal en Argentina - Datos estadísticosB. Aspectos positivos descriptos de la donación con donante vivo y de la figura de Donación Pareada◊En relación al receptor◊En relación al donante

C. Optimización de la donación y trasplantes bajo la figura de Donación Pareada – Nuevas posibilidadesD. Aspectos controversiales de la donación con donante vivo y de la figura de Donación Pareada E. Aspectos psicológicosF. El Consentimiento Informado (CI)G. Seguimiento, regulación y control de la Donación PareadaH. Consideraciones◊Ventajas y alertas en la figura del Donación Pareada◊Sobre la promoción◊Información necesaria◊Calificación y habilitación de los centros de trasplante◊Sobre el donante vivo en Donación Pareada

I. Encuadre y síntesis de los aspectos bioéticos relacionados a la Donación Pareada ConclusionesAnexo: Ampliación bibliográfica sobre consideraciones actuales del riesgo a largo plazo en los donantes vivos

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www.renal.org.ar Tanús


INTRODUCCIÓNEste documento está orientado a profundi-

zar el análisis bioético para el establecimiento de normas claras y aplicables según criterios sustentables y adecuados en cuanto a los pro-cedimientos relativos a la Donación Pareada en el trasplante renal y a su implementación como alternativa en la actividad trasplantológica, que al mismo tiempo consoliden la prohibición de la comercialización, obtención de privilegios y toda otra desviación de la buena práctica de los trasplantes de órganos.

La Donación Pareada es el intercambio de órganos que se lleva a cabo cuando un donante vivo es incompatible con su par receptor, pero compatible con el receptor de otro par donante/receptor a su vez incompatibles entre sí, y/o re-dunde en beneficios inmunológicos, infectoló-gicos y etarios equitativamente. (Figura 1)

Figura 1. Ejemplo de Donación Pareada

excepcional, desde que se instrumenta a partir del procedimiento judicial especial regulado en al artículo 56 de la Ley 24.193.

Teniendo en cuenta numerosos estudios realizados y el estado del arte en países pione-ros en esta práctica tales como Holanda, Tur-quía, Noruega, Corea del Sur, Estados Unidos de Norteamérica, España, Gran Bretaña, que hacen referencia a que los trasplantes con do-nante vivo mejoran la sobrevida y la calidad de vida de los pacientes trasplantados, al tiempo que bajo la figura de Donación Pareada se in-crementaría el numero de trasplantes. De ser así no habría nada que objetar.

Sin embargo es necesario destacar que es-tas apreciaciones generales han sido estudiadas fundamentalmente en otros países, contextos y culturas.

Desde la perspectiva de la ética aplicada se hace necesario entonces observar ante cual-quier innovación en el sistema que regule la trasplantología Argentina para adecuarla a este contexto y la problemática específica de nues-tro país y pasar revista a la situación actual.

A. Actividad en procuración, donación y trasplante renal en Argentina - Datos esta-dísticos al 12 de septiembre 2016. (Fuente: CRESI –Sintra - INCUCAI)

- Cantidad de paciente en diálisis registra-dos: 28.818 pacientes

- Cantidad de pacientes en lista de espera: 6.150 pacientes

- Cantidad de pacientes trasplantados con dador cadavérico en 2015: 789 receptores

- Cantidad de pacientes trasplantados con dador vivo en 2015: 386 receptores

- Equipos de trasplante de riñón y uréter: 61 centros

- Promedio de años en lista de espera renal: 33% espera 3-7 años. (Figura 2)

Implicaría también un beneficio adicio-nal a la procuración de órganos, en la medida que se erige en una alternativa a la dación de órganos provenientes de cadáveres o personas relacionadas con el receptor, toda vez que la Donación Pareada complementa a la normati-va actualmente vigente en la República Argen-tina; por ello, cabe concluir sobre su carácter



B. Aspectos positivos descriptos de la dona-ción con donante vivo y de la figura de Dona-ción Pareada

◊ En relación al receptor

Existen datos corroborados que permiten considerar que el transplante con dador vivo mejora considerablemente los resultados médicos para el receptor en comparación con el trasplante cadavérico.

Las razones de ello se pueden sintetizar en tér-minos generales en tres aspectos, a saber:

1. contar con un dador vivo evita el daño que producen en caso de donante cada-vérico sustancias generadas por el propio cuerpo sobre el riñón y demás órganos.

2. acortar el tiempo de isquemia fría del ri-ñón donante, evitando muchas complica-ciones en el período post transplante

3. acortar el tiempo que el paciente trans-curre en diálisis, favoreciendo las proba-bilidades de obtener mayor éxito una vez transplantado.

Los gráficos que a continuación se exponen fue-

ron presentados por el Prof. Dr. Pablo Miguel Raffaele, realizador del primer trasplante cruzado en la República Argentina. El estudio Meier-Krie-sche and Kaplan (Transplantation, 2002) grafica la importancia de evitar tiempos de espera para un trasplante renal. (Fig. 3)

Figura 3. Gráfico de sobrevida en 21836 recep-tores de transplante renal con donante vivo en relación al tiempo de tratamiento en diálisis pre-vio al trasplante

Figura 2

Meier-Kreiesche HU, Kaokab B. Wautubg tune ib dialysis as the strongest modifiable risk factor for renal transplant outco-mes: a paired donor kidney analysis. Transplantation. 2002; 74(10):1377-81

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No obstante hay estudios muy recientes que demostrarían que la sobrevida del receptor cuando el Donante Vivo es añoso no superaría la del donante cadavérico

Focalizando sobre la importancia de la figura de Donación Pareada, los estudios re-alizados con datos registrados demuestran que en los donantes vivos relacionados, se verifica que el 30% presenta incompatibilidad con el potencial receptor, los que por esta causan que-dan en una espera de tiempo indeterminado (Transplant Proc. 2012;44(6):1790-2).

Quienes avalan lo anteriormente dicho no invalidan la importancia de los órganos prove-nientes de donantes cadavéricos, así como tam-poco dejan de reconocer los notables avances de los tratamientos de diálisis. Aún así sostienen que los resultados frente al transplante con ór-ganos provenientes de donante vivo en general, incluyendo la figura de donante pareado, demos- trarían que éste ofrece más y mejor calidad de vida al receptor.

Sin que la lista sea exhaustiva, se mencio-nan algunas de las ventajas que ofrece:

- Evita la necesidad de tratamientos de de-sensibilización y los riesgos que traen apa-rejados

- Provee alternativas ante casos de incompati-bilidad Donante – Receptor (Fig. 4)

- Permite obtener no sólo un donante com-patible, sino el mejor donante compatible de un grupo. De existir la cadena de inter-cambio, todos obtendrían lo mejor posible para sí. De este modo aplica el principio “todos ganan” (Fig. 5)

- Al sumar otra alternativa de donación se alivia la sobrecarga de la lista de espera renal.

La tabla 1 al pie explica la significativa inf luencia del tiempo en diálisis en la sobrevida del trasplante renal tanto en donante vivo como fallecido.

Tabla 1 Sobrevida a 10 años del injerto renal de donantes cadavéricos en comparación a los provenien-tes del donante vivo

Meier-Kreiesche HU, Kaplan B. Waiting time on dialysis as the strongest modifiable risk factor for renal transplant outcomes: a paired donor kidney analysis. Transplantation. 2002; 74(10):1377-81

Fig. 4 Transplantation 2012;93(6):603-9



Fig. 5 La presencia de anticuerpos donante específicos (DSA) es un predictor de los resultados del trasplante renal. J Am Soc Nephrol. 2010;21(8):1398-406

◊ En relación al donanteClásicamente diversas observaciones plantea-

ron como riesgos relacionados a la donación, los propios de una intervención quirúrgica con una mortalidad baja, complicaciones menores peri-operatorias, y alguna incidencia de afectación renal a posteriori tales como proteinuria, algún grado de hipertensión arterial, o insuficiencia renal en general no relevante.

Si, en base a ello, se aceptara que los riesgos para el donante vivo no resultan relevantes, y siempre que se asegure una completa y adecuada información, se podrían mencionar diferentes aspectos positivos en la figura de Donación Pareada desde la perspectiva del donante que se podrían resumir en las siguientes ideas:

- Ampliaría las posibilidades de que su acti-tud solidaria conlleve a una acción que sea totalmente aprovechada.

- Completaría la ecuación “todos ganan” al formar parte de una cadena que beneficia a su ser querido a quien de este modo se le brindan mayores posibilidades de obtener en menor tiempo el mejor órgano para su caso.

- Enriquecería su actitud altruista al com-prender que el bien de su ser querido implica el bien de otro lejano en su misma situación, fomentando la cultura de la solidaridad.

- Al aportar al bienestar de la sociedad en general estaría cubriendo una gama más amplia de intereses legítimos que incluye el bienestar del/los pacientes y la optimización de los recursos humanos (equipos de salud) dispuestos para esa práctica de las que él mismo es beneficiario.

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C. Optimización de la donación y trasplantes bajo la figura de DONACIÓN PAREADA – Nuevas posibilidades

La optimización de la actividad de donación y trasplantes con el advenimiento de la Donación Pareada, se puede verificar bajo dos aspectos:

El primero se refiere al número de tras-plantes que se realizan comparados con los que aguardan para ser realizados: dada la desproporción entre donantes cadavéricos y receptores, se verifica un aumento en lista de espera renal y con-secuente mayor morbimortalidad.

El segundo y no menos relevante, es en sí el motivo por el cual se utiliza el re-curso de la nueva posibilidad que ofrece la figura de Donación Pareada.

◊ La Donación Pareada El recurso de Donación Pareada permite

que pacientes con gran dificultad para acceder al trasplante debido a una fuerte presencia de anticuerpos anti-donante por haber sido sensi-bilizados previamente (sea por transplantes pre-vios, transfusiones sanguíneas y otras causas) se beneficien con la posibilidad de contar con un donante dirigido frente al cual no tienen anti-cuerpos con la consecuente menor probabilidad de rechazo y sobrevida del injerto.

El objetivo de la Donación Pareada es bene- ficiar fundamentalmente a parejas donantes / receptores que presenten incompatibilidad en el grupo sanguíneo, incompatibilidad inmu-nológica (HLA por sus siglas en ingles Human Lynfocite Antigen) y/o presencia de anticuerpos antidonantes que contraindicarían el trasplante o lo harían de muy alto riesgo.

Además de las indicaciones ya referidas, tam-bién se incluirían situaciones médicas diversas que podrían aportar un mayor beneficio para ambos receptores sin perjuicio de los donantes, a partir de una mejor compatibilidad, edad apropiada del donante, situaciones infectológicas es-peciales, etc., y siempre y cuando el beneficio re-sulte claro y objetivable para ambos receptores.

De esta forma se disminuye la espera de ór-ganos compatibles, dado que la combinación de compatibilidad, ausencia de anticuerpos y grupo sanguíneo aceptable no es frecuente en la lista de espera renal menos aún en donantes vivos circunscriptos a los permitidos en la ley de

trasplante actualmente vigente.

D. Aspectos controversiales de la donación con donante vivo y de la figura de Donación Pareada

No obstante los aspectos positivos mencio-nados, nuevas observaciones surgen del reciente estudio de Mjøen G, Hallan S, Hartmann A, et al. Long-term risks for kidney donors. Kidney Int. 2014;86(1):162-7.

Señalan los autores, que los pocos estudios controlados previos que hasta entonces eran ad-mitidos como referencia, presentaban en su dise-ño y metodología ciertos defectos en cuanto a la apreciación real del daño.

Ante ello, este estudio amplía significativa-mente el grupo control, toma un seguimiento a más largo plazo (25 años) que estudios pre-vios cerraban en 6-10 años, y sobre todo depura la selección del grupo control equiparando las condiciones médicas de los sujetos respecto de posibles donantes renales. Esta precaución no se había tenido en cuenta previamente, logran-do un grupo control de 32.621 sujetos selec-cionados con los mismos requisitos que posibles donantes vivos.

Los resultados obtenidos son importantes. Señalan los autores: “Los donantes renales vivos tienen un significativo incremento del riesgo de mortalidad por todas las causas, incluyendo las cardiovasculares, a partir del décimo año (con un Hazard Ratio de 1,3). Asimismo tienen aumen-tada sustancialmente la posibilidad de padecer una Insuficiencia renal crónica terminal (IRCT) que requiera diálisis, comparados con un grupo control”.

El estudio señala que estas consecuencias para los donantes vivos, se advierten progresiva-mente a partir de los diez años de realizada la donación. Si bien las IRCT dan cifras modestas, de 302 casos por millón, es bastante más de lo admitido previamente.

Por otra parte, es sabido por diversos estu-dios, que los donantes consanguíneos de un re-ceptor en diálisis, presentan una incidencia de patologías renales claramente aumentada en relación a la población general, dicho en otras palabras, precisamente quienes serían los do-nantes consanguíneos ideales, estarían a su vez más expuestos que los demás -por razones presuntamente genéticas-, a tener una enferme-dad renal grave, lo que los colocaría como un



grupo con una desventaja adicional. Los autores, mencionando su extensa trayec-

toria de más de cuatro décadas en la realización de trasplantes con donante vivo en uno de los primeros centros de trasplante del mundo, recomiendan en consecuencia textualmente: “…el uso de riñones de donantes vivos nunca debe ser tomado como rutina…”.

E. Aspectos psicológicos Teniendo en cuenta los puntos que se seña-

lan a continuación, resulta evidente que la eva-luación psíquica de receptores y donantes debe de estar a cargo de psicólogos/psiquiatras con experiencia en el tema, siendo semejante a las que se practican a los Donantes Vivos (DV) en general, dentro de un marco en que las conclu-siones de la misma no suponga un perjuicio para otros ni para ellos mismos.

Este tipo de evaluación debe ser especial-mente cuidadosa y exhaustiva en los aspectos relacionados al vínculo del donante con el recep-tor y con la otra pareja donante – receptora.

Se evalúa lucidez, competencia y libertad de decisión. Vale resaltar que para honrar el princi-pio de autonomía y corroborar la voluntariedad, es importante detectar que no exista coerción ni manipulación que induzcan a la decisión.

Así como debe quedar entendido que la donación no estará intermediada por ningún tipo de intercambio ni retribución de tipo económico, también debe ser explícitamente comprendido que la decisión es revocable en cualquier momento del proceso y garantizada la confidencialidad del acto.

Vale advertir que la presencia activa de altera-ciones y trastornos psiquiátricos y antecedentes psicopatológicos, que pudieren incidir, afectar o/ y condicionar sus decisiones pueden constituir una contraindicación.

Asimismo se toma en consideración la capaci-dad de comprensión de la información recibida, la cual es recomendable darla en lenguaje accesi-ble y acorde a las características socioculturales. Puede ser conveniente, en caso de ser necesario, reiterar la información en sucesivos encuentros y pedirle al paciente que refiera lo que ha enten-dido con sus propias palabras, de modo tal que se pueda evaluar retención, comprensión, reflex-ión y modo de procesamiento de la información.

El donante tiene que poder comprender los procedimientos, alternativas, posibles conse-

cuencias, beneficios y riesgos para si y para el receptor, a corto, mediano y largo plazo. Tiene que poseer capacidad de anticipación y pla-neamiento de modo tal que pueda ponderar las implicancias de las acciones, del impacto psicológico del proceso, teniendo una visión realista de las alternativas.

Se entiende entonces que, es el equipo psicológico el que debe recomendar de ser nece-sario, volver a realizar un CI teniendo en cuenta otras variables detectadas en la evaluación

En cuanto a las expectativas de los impli-cados, deben poder tener en cuenta el impacto psicológico de la donación y la no donación, de las posibilidades tanto de éxito como de fracaso del trasplante, complicaciones, rechazo del órga-no, etc., y las potenciales repercusiones anímicas vinculadas a ello. En ningún caso deben persis-tir si las hubiera, expectativas respecto a obliga-ciones y conductas de contraparte del receptor.

En la práctica a menudo se da por sentado que el donante acepta los potenciales riesgos de su acción aún antes de conocerlos en su totali-dad, y se dice que los acepta porque se da por hecho que será compensado no por un benefi-cio material o pecuniario, sino por la satisfac-ción de haber hecho el bien y que ese efecto psicosocial beneficioso justifica ampliamente los posibles riesgos de la operación a la que vo-luntariamente se somete.

Por eso interesa ocuparse de la motivación del donante, que debe ser por causa solidaria /altruista, estar fundada en el afecto propio del vínculo hacia el familiar receptor y actuando en función del bienestar mutuo. Pero puesto que la Donación Pareada se da en base al cruce de pares de donante-receptor, este bienestar se da en el marco ya referido de “todos ganan” –una solidaridad ampliada en interpósita persona– dándose una mayor alternativa de beneficio para los receptores y una mayor posibilidad para los donantes de concretar su donación.

Otro aspecto importante a tener en cuenta es que mientras que en la donación cadavérica (DC) se plantea el anonimato donante–recep-tor en la Donación Pareada esto no es posible. A modo de preservación de la intimidad para cada uno de los implicados se recomienda no favorecer ni fomentar por parte del equipo médico víncu-los entre las parejas donantes que excedan de las necesarias y relacionadas con el acto quirúrgico.

Lo anteriormente dicho implica que el do-

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nante, para poder tomar una decisión, debe con-tar con toda la información médica relevante y recibir las informaciones y aclaraciones que so-licita, así como también las que no solicita pero que, como punto de partida del diálogo estable-cido y a juicio del entrevistador, se consideren necesarias y convenientes de ser ampliadas.

Tal información no debe nunca obviar las complicaciones que podría padecer un donante en forma inmediata y mediata, de no ser así, no estará en condiciones de decidir estableciendo un equilibrio entre riesgos y beneficios. De allí la importancia del proceso de CI.

Es importante destacar que el hecho de in-formar con exactitud, no reemplaza de ninguna manera el hecho de que hay que tener en cuenta siempre al paciente individual en su caso, que es único. Aunque lo planteado por la ciencia fuera perfecto, si se olvida al paciente, se equivoca el camino. Por eso, si bien el CI se realiza según un protocolo cuidadosamente desarrollado debe contener la posibilidad de su revisión in-corporando la perspectiva del donante una vez que ha comprendido e internalizado los puntos antes dichos.

La donación de órganos en general puede eventualmente generar problemas psicológicos negativos provocados:

◊ Por enfrentar problemas quirúrgicos ◊ Porque el órgano puede ser rechazado ◊ Por sentimientos de tristeza ◊ Por ansiedad ◊ Por enojo ◊ Otros

Es evidente que si la operación es exitosa en todo su desarrollo, posiblemente no habrá ningún inconveniente. Pero es preciso presen-tificar los resultados después de un transplante satisfactorio tanto como de uno insatisfactorio. De tal manera vale por ejemplo preguntarse:

¿Existe siempre en el primer caso un sen-timiento de mayor autoestima que supera todo otro inconveniente? ¿Existe o puede existir resentimiento o depresión en el se-gundo caso?

Para la figura de Donación Pareada ¿aparecen nuevos problemas psicológicos a tener en cuenta? ¿qué aspectos nuevos se deberían contemplar?

Poniendo el foco en el donante en el caso de la Donación Pareada ¿sería necesario incorporar algún seguimiento psicológico posterior a la ablación de su órgano?

En función de estas consideraciones es reco-mendable entonces, que los donantes puedan tener un monitoreo de seguimiento que permita detectar e implementar recursos psicoterapéuti-cos en caso de que surjan potenciales complica-ciones vinculadas a la donación. Asimismo que cuenten en el centro/hospital donde se asisten y a lo largo del proceso, con la posibilidad de efectuar consulta con profesionales médicos/psicólogos/asistentes sociales, independientes a los equipos de trasplante y del receptor.

F. Consentimiento Informado (CI)Las anteriores consideraciones deben ser

tenidas en cuenta y pueden ser elaboradas con un adecuado Consentimiento Informado (CI).

Como se sabe y es de práctica, todo donante vivo solidario, debe otorgar su consentimiento informado una vez que ha podido comprender todos los aspectos (beneficios y riesgos) que im-plica su donación.

La información basada en la verdad, será el componente ético más importante dentro de un sistema para garantizar a los pacientes –recep-tores y donantes– que se resguardarán los prin-cipios de autonomía, justicia, beneficencia y no maleficencia.

Para que pueda cumplir con su importante rol, el CI debe ser amplio y claro y además, ha-cerse de la forma más anticipada posible y previa a la inscripción en un registro de Donación Par-eada. Si bien es cierto que el CI no soluciona to-dos los problemas, sí es fundamental para garan-tizar el pleno ejercicio de la autonomía así como también conocer los conflictos que subyace cu-ando alguien se plantea ofrecerse como donante.

Sobran entonces las razones para insistir en que el consentimiento informado debe ser am-plio explicativo, considerar aspectos del donante, del receptor y de la pareja D/R.

Así por ejemplo, los donantes deberían ser informados de eventuales daños. Sirva como ejemplo los mencionados como inmediatos a la nefrectomía, citados en el trabajo Segev DL, Muzaale AD, Caffo BS, et al. Perioperative mor-tality and long-term survival following live kidney donation. JAMA. 2010;303(10):959-66. Riesgo



del período perioperatorio (menor a 90 días) que incluye el riesgo de mortalidad perioperatoria de 0,03 % y del riesgo de complicaciones (sangra-dos, infecciones, trombosis del 5 al 15 %), así como el detalle de los posibles daños alejados de la nefrectomía y a largo plazo, hoy puestos bajo examen, y comentados en este documento.

Hay razones, sin embargo, para suponer que este aspecto requisitorio del CI, debe ser revisa-do y perfeccionado en sus procedimientos, en relación con el DV en general.

El Estudio PRINCE (Kortram K, Spoon EQ, Ismail SY, et al. Towards a standardised informed consent procedure for live donor nephrectomy: the PRINCE (Process of Informed Consent Evaluation) project-study protocol for a nationwide prospective cohort study. BMJ Open. 2016;6(4):e010594), realizado en 2014 en Holanda, donde más del 53% de los trasplantes renales se realizan con DV, da idea de la actualidad y vigencia de la pro-blemática, al mostrar la deficitaria información que es brindada a los donantes, el bajo nivel de comprensión y satisfacción ante la misma, las in-suficientes visitas predonación y el inadecuado seguimiento posterior, por lo que los autores se-ñalan y recomiendan la necesidad de protocolos estandarizados que aseguren la implementación realmente adecuada y completa de la infor-mación previa, y el seguimiento apropiado.

G. Seguimiento, regulación y control de Donación Pareada

Dadas las implicancias médicas y bioéticas que significa el advenimiento de la figura de Donación Pareada a los procedimientos habili-tados en la actividad, es menester que los cri-terios a aplicar, las listas a que diera lugar, las habilitaciones institucionales, las exigencias de seguimiento y las evaluaciones estadísticas ob-tenibles, se encuentren precisa y verificablemente controladas bajo la órbita del Organismo Central, INCUCAI. Se insta en consecuencia, a la imple-mentación del registro, control y exhibición de datos relacionados que resulten adecuados para el nuevo desafío que la práctica instala.

Es importante la incorporación de esta figu-ra por etapas, de manera de dar pasos concretos y prudentes que permitan ir resolviendo las di-ficultades que indudablemente se van a ir pre-sentando, comenzando por una estructura que contemple:

- Una red de centros homologados y adscrip-

tos a un sistema organizado bajo la figura de Donación Pareada que ofrezcan razona-bles parámetros de igualdad de excelencia de tratamiento, tanto para el receptor como para el donante.

- Un registro de pares de donantes-receptores debidamente seleccionados según criterios específicos de inclusión y de no inclusión.En la confección de un protocolo adecuado y

éticamente preferible a otro, resulta importante resolver o anticiparse al menos a los problemas que hoy se plantean como interrogantes tanto en relación al acto transplantológico en sí como a los lugares de atención habilitados. A modo de ejemplo se pueden mencionar:

• Cómo protocolizar el caso de un par de donantes en donde un trasplante es exi-toso y el otro no.

• Para esos casos ¿se admitiría una suerte de “crédito” a su favor?

• Cómo fundamentar con criterios de jus-tifica los derechos de los pacientes, recep-tor y donante.

• Cómo equilibrar u homogeneizar lo que ofrece un centro de trasplante con otro.

• Cómo tratar donantes que sólo quieran someterse a la ablación en un determi-nado centro.

• Cómo evitar que los “pares...” se convier-tan en círculos socialmente privilegiados por cuestiones de clase, étnicos, pecunia-rios o de cualquier otro tipo.

• Como posicionar los casos de emergencia para transplante (agotamiento de accesos vasculares ).

• Otros.

H. ConsideracionesTodo ello, a más de la correcta evaluación de

cada caso, hace necesario reelaborar la textura de una veraz información adecuada y completa, particularmente en cuanto a los riesgos a corto y a largo plazo para los potenciales donantes.

Desde el punto de vista ético, es necesario problematizar la aplicación de los principios de beneficencia, no maleficencia, autonomía, justicia y equidad para garantizar a donantes y receptores, que se adoptará el mejor formato para evitar daños y proveer la mayor y mejor información.

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A tal propósito, y en tanto la función que cumplimos como Comité de Ética, nos afir-mamos en argumentos que adecuen el rasgo objetivo de la verdad con el rasgo subjetivo de la veracidad que expresa nuestra íntima convic-ción, como método para garantizar consensos que contemplen los intereses legítimos de todos los implicados.

◊ Sobre la promociónSabemos que cualquier afirmación basada

en apreciaciones difusas llega a la sensibilidad de la sociedad como tal. Por ello es necesario además del juicio propio del ámbito especializa-do, considerar el juicio del hombre común, más percepción intuitiva que científica, pero que de hecho, incidirá directamente en la voluntad autónoma de donación de la población, a la que debemos asesorar evitando la variable de paternalismo médico.

La falta de datos certeros podría jugar fuer-temente en contra de la instalación social de esta propuesta de donación viva. Y aquello de que sin donantes no hay trasplantes, siempre tiene vigen-cia plena.

En Argentina y aún cuando el INCUCAI lleva un ejemplar, meticuloso, y bien organi-zado registro informatizado de los pacientes en tratamiento dialítico (SINTRA), no contamos con estadísticas suficientemente desarrolladas

respecto de donantes vivos y sus complicaciones. En cuanto al donante vivo, repetimos que el

sistema de donación con donantes vivo bajo la figura de Donación Pareada debe prestar aten-ción al donante vivo en su seguimiento posterior, resaltando que:

• el daño que sufrió el donante tiene (o podría tener) consecuencias que reque-rirán tratamientos, es decir, recursos.

• habrá nueva tensión entre lo particular y lo general, tema de políticas públicas y asignación de recursos que demandará ser ampliamente tratado en el ámbito le-gislativo y judicial.

Esta posición puede parecer demasiado rígi-da o exigente, pero es la que nos señala la dis-tancia entre lo real y lo ideal, y nos invita o nos conmina a transcurrirla, en todos los órdenes en que la ética se presenta como parámetro.

Existiendo trabajos científicos recientes,

extensos y autorizados que ponen un toque de atención sobre el tema, queremos dejar una re-flexión sobre una promoción no equilibrada del donante vivo que tenga como correlato conse-cuencias no deseadas.

La promoción entusiasta de la Donación Pa- reada puede sesgarse como “propaganda”, y como tal, puede generar expectativas excesivas y arrastrar daños en el terreno médico.

Los médicos saben que prácticamente no hay recursos totalmente inocuos en el quehacer dia-rio y son cuidadosos al ocuparlos.

En la divulgación de procedimientos médi-cos en general, en trasplantología en particular, y en casi toda información de adelantos recientes, están involucrados aspectos en incompleto estu-dio y consecuencias no suficientemente conoci-das, que son a menudo arrasadas por el deseo, que ante cuestiones de connotaciones vitales re-sultan particularmente difíciles de manejar.

Por tal motivo estimamos que los Comités de Bioética y las Instituciones médicas de la ac-tividad, deben ser asépticas y prescindentes en todo tipo de promoción, o lo que pueda asociar-se a ello.

A su vez, es válido plantearse hoy la posibi-lidad de que la promoción sin más del recurso del donante vivo, tenga como efecto colateral favorecer un sistema que vaya instalando la con-notación de que los receptores dependan de sus propios recursos, aportando sus donantes vivos motivados afectivamente, mientras crece la clau-dicación e indiferencia liberadora de la responsa-bilidad del Estado y la comunidad en la procura-ción de donaciones cadavéricas.

◊ Información necesariaA los efectos de impulsar la vigencia de la

figura de Donación Pareada con la máxima res-ponsabilidad, necesitamos conocer y considerar todo aquello que contribuiría a una apreciación real, que nos permitiría afirmar en la Argentina cosas simples, hoy difíciles de objetivar, como por ejemplo:

◊ ¿Cuáles son los verdaderos resultados de los trasplantes en la Argentina? ◊ ¿Cuál es el índice o incidencia real de com-plicaciones de cada tipo, y en cada centro o región? ◊ ¿Cuánto mejores son los resultados de los trasplantes con Donantes Vivos que con Donantes Cadavéricos, en nuestro país?



◊ ¿Cuánto mejor resultado y calidad de vida consiguen en la Argentina los trasplantes que la diálisis?◊ ¿Cuánto en estos resultados depende de factores no médicos?◊ ¿Qué efectos-centro se pueden detectar?◊ ¿Cuánto inciden en los resultados la mor-bimortalidad por cáncer; la deficiencia de ciertos controles, la accesibilidad de drogas de eficacia validadas por estándares inter-nacionales, etc.?

Estos datos pueden obtenerse con más cer-tidumbre en estadísticas internacionales, que resultan en definitiva las que actúan como refe-rencias, pero para nuestro medio su validez será sólo inferida.

◊ Calificación y habilitación de los Centros Teniendo en cuenta el contexto de nuestro

país, será imprescindible contar con mecanis-mos seguros y eficientes de auditorías realizadas por los organismos autorizados que garanticen la idoneidad y calificación de los Centros y la habilitación consecuente.

Recordemos además, que no hay manera de que un paciente, o un profesional deriva-dor, pueda saber cuáles son los resultados de un Centro determinado y de los trasplantes reali-zados en ellos, que contribuya a una eventual elección del paciente.

Contar con esta información configura-ría un derecho inalienable y de respeto a la au-tonomía del paciente, la que queda en definitiva –y seguirá quedando, seguramente por razones de confidencialidad y otras– trasladada a dichos organismos de control, que se constituyen enton-ces de hecho, en únicos garantes, y a la vez de-positarios de dicha autonomía desplazada.

◊ Sobre el donante vivo en Donación PareadaSin desviar la mirada de la cuestión puntual

de los dadores vivos y su conveniencia desde el punto de vista del limitado reclutamiento de órganos, resulta innegable que la multiplicidad de factores podrían incidir en los resultados, desvirtuando eventualmente las mejoras que se procuran con estas variables, lo que plantea la necesidad de acciones complementarias, fijación de prioridades, y sobre todo un tratamiento ins-titucional global del tema.

Debemos reafirmar la necesidad de inter-vención legal pero fundamentalmente bioética, psicológica y de la asistencia social en cada caso por caso y recomendación para la Donación Pareada.

También accesoriamente, en una reivindi-cación para la procuración, resulta interesante recordar un estudio ya clásico, Meier-Kriesche HU, Kaplan B. Waiting time on dialysis as the strongest modifiable risk factor for renal trans-plant outcomes: a paired donor kidney analy-sis. Transplantation. 2002;74(10):1377-81, que muestra que no hay diferencias en la expectativa de evolución cuando se comparan los trasplantes realizados con riñón cadavérico a receptores con menos de seis meses de diálisis, con aquellos con dador vivo hechos a pacientes con más de dos años de diálisis.

Ergo, si dispusiéramos de órganos antes de que el tiempo de diálisis supere los seis meses, estaríamos consiguiendo similares resultados a los con donantes vivos en receptores de más de dos años en diálisis.

Esto no significa nada en contra del tras-plante con dador vivo, pero señala lo útil –y en alguna medida comparable en resultados– que sería estimular la donación de órganos cadavéri-cos como para que lleguen en el menor tiempo posible al receptor en lista de espera.

En definitiva, el tema de donantes vivos con-figura una situación particularmente sensible, que es nuestra misión observar con esmero.

La utilización de un donante vivo sin ase-gurarse el adecuado control de los factores in-tervinientes de diversa naturaleza, cuestiona las condiciones de posibilidad requeridas para que el sistema incorpore la figura de Donación Pareada.

I.- Encuadre y síntesis de los aspectos bioéti-cos relacionados a la Donación Pareada

Existen evidencias sobre diversos benefi-cios y aportes de la Donación Pareada como variante del trasplante con DV, que justifican la puesta en consideración de dicho proce-dimiento como parte del acervo de recursos médicos disponibles ante la Insuficiencia Re-nal Crónica y la situación sanitaria y social que ésta conlleva.

Ello sin embargo, bajo la mirada bioética y el irrenunciable principio de no dañar, no debe desplazar la consideración de las impli-

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cancias del procedimiento particularmente en lo que atañe a la utilización de DVs, lo que obli-ga a un meticuloso y prudente tratamiento del tema, apuntando a establecer las previsiones que contemplen todos los factores en juego, y a deter-minar en conjunto con las instituciones rectoras de la actividad la genuina oportunidad e indica-ciones de su uso como tratamiento médico, así como las connotaciones potenciales de una aper-tura indiscriminada a su aplicación.

Se realiza una síntesis de los aspectos Bioéti-cos que pueden tener pertinencia en la Donación Pareada.

La donación en vida:Como en todo procedimiento de Donación

para trasplante, el respaldo ético requisitorio estará dado por la naturaleza altruista de la donación.

Se debe observar y custodiar por tanto, que la donación sea resultado de la intervención ex-clusiva y excluyente de un interés benéfico di-rigido hacia la situación de salud de un otro, el receptor, a lo que se sumaría el de la propia gratificación afectiva o solidaria, o la que surgi-ría como propia de un vínculo de convivencia o parental.

La presencia de cualquier otro interés en la donación, sea relacionado al donante o al recep-tor, afectaría la integridad ética del procedimien-to trasplantológico.

Observado este requisito, en cada caso par-ticular de Donación Pareada debería poder en-cuadrarse el análisis de la problemática bioéti-ca, confrontando los principios propuestos por Beauchamp y Childress, universalmente admiti-dos como referencia en diversos ámbitos y dile-mas médicos.

Tres cuestiones fundamentales, constitu-yen el terreno de esta confrontación y de las deliberaciones necesarias ante dichos procedimientos:

a) La participación de Donantes Vivos, sus connotaciones y consecuencias para estos.

b) Ciertos aspectos procedimentales parti-culares de la Donación Pareada, derivados de su instrumentación y puesta en práctica.

c) La responsabilidad de los participantes directos e indirectos, en la observación de dichos Principios: 1.- el entorno familiar o de inf luencia cercano al posible donante; 2.- el equipo médico de cabecera; 3.- el

equipo médico trasplantológico; 4.- las instituciones relacionadas.

Confrontación con principios éticos:Se considera requisitoria la observación de

los siguientes principios:

1) AutonomíaLa Autonomía del Donante o del Receptor,

será estrictamente preservada, verificando en cada caso:

a) La completa información y el adecuado re-conocimiento por parte del donante y del re-ceptor, de: los beneficios esperables, los pro-cedimientos a que deberá ser sometido, y los riesgos o perjuicios potenciales. Se dispondrá del asesoramiento idóneo y oportuno, y la conformación de un CI adecuado al espe-cífico efecto de la Donación Pareada, tal se describe en este trabajo.

b) Debe ser fehacientemente comprobada: la voluntad indubitable y consistente de donar, o de receptar; la genuina libertad en la deci-sión; la inexistencia de coerción o manipu-lación, desproporcionados factores emocio-nales, culpas, o motivaciones derivadas del entorno. Tiene especial relevancia en este punto la intervención de un Equipo Psico-lógico, sin conflicto de intereses, idealmente institucional y no involucrada con los equi-pos de trasplante, que permita evaluar profe-sionalmente y de manera idónea a donantes y receptores, y detectar desde el primer mo-mento el cumplimiento de las premisas, tal se detalla en el punto correspondiente de este trabajo.

c) Respecto de los involucrados, cada uno de ellos debe asumir requisitos y obligaciones éticas que deben cumplimentarse.

1) El grupo familiar o entorno relacio-nado de los donantes y receptores, debe resultar prescindente en las decisiones y evitar la instala-ción de presiones objetivas o subjetivas, directas o indirectas, que recaigan en cualquier potencial donante del entorno.

2) El equipo médico de cabecera debe proceder con prescindencia respecto de las de-cisiones de donantes y receptores, brindando un idóneo y objetivo asesoramiento médico sobre el caso particular de su paciente.

3) Son requerimientos éticos para el equipo médico trasplantológico, el brindar una



amplia y completa información de comprobable veracidad, confirmar la adecuada comprensión de aquella por parte del Donante y del Recep-tor, observar el respeto a la libertad de decisión y tiempos de elaboración de la misma, aceptar la eventual renuencia o la renuncia en cualquier momento del procedimiento, entre otros.

d) Las Instituciones deben proveer los medios adecuados y dan el marco proc ed iment a l desde el punto de vista científico, reglamen-tario, y deontológico, atendiendo a pau-tas legales, éticas y humanitarias.

2) El Principio de Beneficencia: La Donación Pareada, como procedimiento

de características especiales, ofrece una alterna-tiva al procedimiento de trasplante con DV, que puede significar beneficios de distinto orden, fundamentalmente atinentes a:

a) Aspectos médicos: 1. Brinda una alternativa ante DVs invia-

bles por incompatibilidad con el Receptor; 2. Permite la optimización de las condi-

ciones de compatibilidad y correspondencia in-munológica, infectológica, y etaria;

3. La posibilidad de acortar tiempo de es-pera en diálisis;

4. La elección del mejor par D-R; 5. Condiciones mejores del donante, y

mejores posibilidades para el receptor.

b) Aspectos sanitarios: 1. Reduciría la magnitud de las listas de

espera; 2. Una posible disminución de costos

emergentes de complicaciones, y otros.

c) Aspectos humanos: la probable optimiza-ción de los resultados buscados por el acto altruista de Donación en vida.

3) Principio de No Maleficencia:El hecho de tratarse de un procedimiento con

DV, es un condicionante significativo que exige una mirada particularmente cuidadosa desde el punto de vista ético. Este cuidado debe darse fundamentalmente en la objetiva y prudente va-loración de los riesgos inmediatos y a distancia a que puede someterse al Donante Vivo.

Existen en la actualidad, evidencias de riesgos y consecuencias que resultan aspectos objetables,

señalados especialmente en los últimos estudios, en cuanto a la posibilidad de afectación de la sa-lud e integridad de los donantes vivos particular-mente en un tiempo prolongado, lo que conlleva el riesgo de generar un enfermo allí donde no lo había, aumentando además costos humanos, sanitarios y económicos.

En tanto, la deuda en nuestro medio de sis-temáticos controles, seguimiento adecuado, y datos estadísticos fehacientes respecto a la evo-lución de los DV, particularmente a mediano y largo plazo, genera un vacío argumental y obli-ga a la revisión de evidencias disponibles a nivel mundial y su posible correlato en nuestro país, imprescindibles para contar con elementos de juicio hacia una adecuada valoración o eventual sustento ético del procedimiento.

4) Principio de Justicia: En la implementación de la Donación Parea-

da, es mandatorio preservar el principio de Justi-cia en todo el desarrollo del proceso de distribu-ción o pareamiento.

En este sentido, es importante asegurar equi-dad en la consideración de las ventajas y des-ventajas condicionadas por aspectos biológicos y médicos de los donantes y receptores involu-crados, en función del proceso de distribución y pareamiento, el que idealmente debería ser dia-gramado merced a un sistema mensurable –por ejemplo un score específico aplicable a dichos aspectos– previamente acordado a tal fin por las instituciones idóneas autorizadas, que permita la mejor equivalencia posible en la distribución.

Debe ser prevista en la medida de lo posible además, la justicia en el manejo y resolución de las contingencias eventuales que la propia mecá-nica del procedimiento pudiera deparar.

Debe contemplarse asimismo la equidad en las posibilidades y beneficios que se puedan brin-dar a los pacientes, asegurando derechos y cuida-dos equiparables para todas las partes.

Por otra parte a nivel organizacional se debe contemplar:

a) La Cobertura económica y logística plena de los procedimientos requeridos, para cada involucrado en el mismo.

b) Sistemas de Auditorías que provean garan-tías universales; la implementación y control de habilitaciones institucionales; la observa-ción y seguimiento de las mismas; la presen-cia de efectos Centro, etc.

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c) Evaluaciones institucionales, con la eventual consideración de scores y otros sistemas, que permitan la equiparación en calidad de las instituciones autorizadas.

d) El derecho a la libre elección del Centro asistencial por los pacientes, o la posibilidad de contemplar mecanismos sustitutivos o al-ternativos equivalentes, sujetos a la confor-midad de aquellos.

e) Acceso a las estadísticas oficiales, como de-recho que también hace a la autonomía, y al respeto a la libre voluntad de elección.

d) Aspectos procedimentales y de implemen-tación, y su control, que se comentan en el trabajo.

Observaciones:Las estadísticas demuestran la insuficiencia

de donaciones respecto de la magnitud de la Lis-ta de Espera Renal en nuestro país. Los tiempos en diálisis crónica son en general prolongados, y la mortalidad sin acceso al trasplante es una realidad.

Sin embargo, para la mirada ética, esta rea-lidad no puede conculcar ni relegar el principio relativo a la custodia de la integridad de las per-sonas que como donantes vivos, puedan entrar en la mecánica de un nuevo recurso médico.

Ante ello, la primera y más íntegra opción desde el punto de vista ético para los equipos médicos y para el Estado, deberá ser el estímulo a la Donación Cadavérica y la implementación de políticas que la promuevan eficazmente. La utilización de medios que tiendan a suplir lo que no se ha hecho o logrado en este sentido, y que pudieran significar algún tipo de daño –en oca-siones permanente– para un paciente o persona sana, solo podría apoyarse en una argumenta-ción endeble y adolecería irremediablemente de un objetable status ético.

La eventual aspiración de que la donación en vida reemplace a la donación cadavérica como principal estrategia política para solucionar la falta o déficit de donantes respecto de los pa-cientes en lista de espera, sería resultado de un planteo matemático y estadístico que no tiene correlato ni sustento en un esquema ético.

Por tanto, la Donación en Vida se debería ubicar como un recurso, técnicamente disponi-ble y sin duda eficaz en ciertos casos, pero limi-tado a situaciones bien determinadas, y nunca destinado a suplir políticas sanitarias que aún no

logran su objetivo. Si bien las ventajas médico-biológicas de la

aplicación del método de trasplantes con DV es-tán demostradas en casos específicos, en térmi-nos éticos la donación en vida se ubica en una situación desventajosa en relación a la donación cadavérica, por un lado por las evidencias de da-ños posibles al donante, sumado a la deficiencia de estudios y estadísticas relativas, y por otro, por los aún inadecuados mecanismos específicos de información actualizada y conformación del CI, con la consecuente dificultad para una ver-dadera apreciación del daño posible a la propia integridad de los donantes, a quienes se les con-diciona así, el principio de autonomía.

El donante vivo en cada caso, debe ser ubi-cado bajo la mirada ética poniendo el foco en su protección. La Donación Pareada por su par-te, es una derivación u opción ventajosa como recurso médico, en casos en que la DV se haya decidido genuinamente y con los debidos recau-dos éticos, particularmente cuando surgieran in-convenientes biológicos complejos o insalvables, –donde incluso podría significar una conducta éticamente apropiada para garantizar el éxito ante una opción o panorama de compatibilidad de dudosa conveniencia, como ejemplo–. Pero no debería ser considerada la primera opción, dados los aspectos descriptos relativos a la Do-nación de Vivos.

La implementación de las indicaciones apro-piadas y precisas para este procedimiento, en consecuencia, resulta cardinal para apuntar a generar el marco reglamentario, y debe ser el re-sultado de una cuidadosa consideración de estos aspectos por las Instituciones responsables de re-gular la actividad.

Por lo expuesto, se insta a cuidar que todo lo que se construya en esta temática, sea prudente, garantido, y comprobable. De lo contrario, cual-quier progreso en este terreno devendrá inestable desde el punto de vista ético.

CONCLUSIONESEn conclusión, este Comité considera que la

reflexión sobre la incorporación de la figura de Donación Pareada dentro del sistema de procu-ración de órganos bajo ciertas condiciones de ca-rácter particular, indica que:

a) Mirada desde los principios de Beneficencia y Justicia, podría estar moralmente justifica-da y ser éticamente sostenible, toda vez que



sea aplicada con idoneidad técnica, y me-canismos elaborados de implementación a nivel institucional.

b) En cuanto a la preservación del principio de Autonomía, como en todos los casos de DV, su vigencia dependerá de la cuidado-sa observación de los pasos mencionados, particularmente el definir y garantizar –idealmente de manera institucional y siste-matizada- la veraz, completa y actualizada información a brindar, y su adecuada com-prensión, sobre las consecuencias a corto y largo plazo para el donante vivo.

c) Por su parte, sin embargo, el principio de No Maleficencia se verá siempre afectado de algún modo en cualquier forma de Do-nación en Vida, siendo su precisa magnitud terreno de investigación en la actualidad. La determinación de datos ciertos sobre la evolución de los donantes, es una deuda que resulta imprescindible resolver en nuestro país, a fin de disponer herramientas de jui-cio que hacen a la valoración ética del pro-cedimiento, así como al perfil de un ade-cuado CI.

d) Mientras tanto, las situaciones particulares que se pudieran presentar para la opción de Donación en Vida, requerirían para admitir su legitimidad y procedencia ética, de una personalización del juicio, la que debería constatar fehacientemente el equilibrio de la ecuación compuesta por dos términos in-dispensables para una justa apreciación: por un lado, la naturaleza altruista –genuina e indubitable– de la motivación, poniendo en consideración la consistencia del vínculo y las circunstancias que llevan a buscar la opción del DV o sus variantes, y por otro, la verificación de la asunción plena y cons-ciente de los riesgos y eventuales daños al donante según información científica ac-tualizada y contextualizada.

f ) Una vez constatada la plena y equiparable vigencia de ambos factores, se sopesarán las circunstancias en el debido análisis y delibe-ración hacia un dictamen personalizado. La predominancia o exaltación de uno de los términos en desmedro o a expensas del otro, generaría situaciones irregulares que, o afec-tarían la consistencia ética de la conducta médica, o eventualmente podrían frustrar un procedimiento genuino y beneficioso.

A su vez, es necesario recalcar que estos prin-cipios éticos serán garantía de validez de un sis-tema que incorpore la figura de Donación Parea-da, siempre y cuando se cumplan ciertas condi-ciones ineludibles, a saber:

- Se aumente el foco de atención sobre el do-nante, brindándole un seguimiento posterior al trasplante que minimice las consecuencias a largo plazo.

- El procedimiento de Donación Pareada sea implementado como una instancia posibili-tadora o mejoradora derivada de la Donación en Vida, previamente indicada o genuina-mente elegida, y no al revés, una motivación para implementar ésta como política de tras-plantes, apoyada en sus presuntos beneficios.

- La figura de PD se organice bajo el criterio de solidaridad.

- Se promueva con variadas formas la solida-ridad para que alcance un status cultural al-tamente valorizado y cumpla de ese modo el importante rol que se le asigna.

- La introducción de la figura de Donación Pareada debe ser complementaria y no debe suplantar los esfuerzos del Estado y la comu-nidad en su responsabilidad para la procura-ción de donantes cadavéricos.

- El sistema deberá comprometerse con un programa de formación e información per-manente.

- Se cuente con un CI, amplio, claro, suficien-temente anticipado y previo a que el par do-nante/receptor sea incluido en un registro de donación cruzada.

- La adjudicación de órganos se realice bajo cri-terios claros de justicia.

- Se planifique la habilitación y desarrollo de centros de excelencia homologables en todo el país.

Septiembre 2016

ANEXOAmpliación bibliográfica sobre considera-

ciones actuales del riesgo a largo plazo, para los donantes vivos

En algunas citas, el trasplante con donante vivo se menciona como el recurso preferible en la práctica trasplantológica, por ejemplo:

“(…) El transplante de órganos con donante

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vivo es el tratamiento preferencial para la Enfer-medad Renal Crónica Terminal debido a que se asocia con mejor sobrevida del injerto y del pa-ciente en comparación a los trasplantes cadavéri-cos (…)”, Cohen DJ, St Martin L, Christensen LL, et al. Kidney and pancreas transplantation in the United States, 1995-2004. Am J Trans-plant. 2006;6(5 Pt 2):1153-69.

“(…) Más de 27.000 donaciones de riñón con donante vivo se realizan en todo el mundo cada año, siendo en muchos países la única so-lución financieramente viable para el problema de la insuficiencia renal (…)”, Horvat LD, Sha-riff SZ, Garg AX, et al. Global trends in the rates of living kidney donation. Kidney Int. 2009;75(10):1088-98.

Estas citas se apoyan en premisas que asu-men las ventajas del receptor, ventajas sociales, y ventajas del donante, como por ejemplo el beneficio psicoemocional, por sobre eventuales daños de otro tipo, etc. (Boudville Neil & Amit X Garg).

Sin embargo, aparecen controversias actua-les a partir de la descripción de complicaciones a largo plazo por la donación renal, que con-frontan con publicaciones previas donde no se demostraba mayor incidencia de riesgo en do-nantes versus población no donante.

De acuerdo a estas nuevas publicaciones, la donación conduciría inevitablemente a la dismi-nución de la función renal en el donante, y se asociaría a incremento en proteinuria y riesgo de hipertensión arterial en rango mayor que la atribuida a causas asociadas a la edad (Boudvi-lle N, Prasad GV, Knoll G, et al. Meta-analysis: risk for hypertension in living kidney donors. Ann Intern Med. 2006;145(3):185-96; Garg AX, Muirhead N, Knoll G, et al. Proteinuria and re-duced kidney function in living kidney donors: A systematic review, meta-analysis, and meta-regression. Kidney Int. 2006;70(10):1801-10).

Estos factores se asocian a la vez a un in-cremento en el riesgo cardiovascular. En la po-blación general hay abundante asociación entre disminución de la funcional renal y morbilidad, y muerte prematura de causa vascular. Algunos trabajos han reportado el aumento de presión arterial, albuminuria y reducción de función re-nal como causas de incremento de mortalidad cardiovascular (Tonelli M, Wiebe N, Culleton B, et al. Chronic kidney disease and mortali-ty risk: a systematic review. J Am Soc Nephrol.

2006;17(7):2034-47). Estos factores de riesgo resultan mayores y más prevalentes aún, en do-nantes sometidos a nefrectomía (Boudville N, Prasad GV, Knoll G, et al. Meta-analysis: risk for hypertension in living kidney donors. Ann Intern Med. 2006;145(3):185-96; Garg AX, Muirhead N, Knoll G, et al. Proteinuria and re-duced kidney function in living kidney donors: A systematic review, meta-analysis, and meta-regression. Kidney Int. 2006;70(10):1801-10).

No obstante, el trabajo de Ibrahim HN, Foley R, Tan L, et al. Long-term conse-quences of kidney donation. N Engl J Med. 2009;360(5):459-69, comparó sobrevida y fun-ción renal en 3.700 donantes en Minessota en relación a individuos sanos de la población general, demostrando similar sobrevida y menor incidencia de enfermedad renal en el grupo de donantes. En la misma línea, en Canadá se demostró la ausencia de eventos cardiovas-culares y de aumento de mortalidad, en 2.000 donantes renales comparados con 2.000 sujetos sanos de la población no donantes con las mis-mas características clínicas y demográficas, con una media de tiempo de seguimiento de 6,5 años (máximo 17,7 años), Reese PP, Bloom RD, Feldman HI, et al. Mortality and cardiovascu-lar disease among older live kidney donors. Am J Transplant. 2014;14(8):1853-61.

La mayoría de las publicaciones estudia-ron una población control no seleccionada, sin excluir causas tales como enfermedad renal crónica, cardiovascular, diabetes, enfermedades tumorales, criterios que son en cambio factores excluyentes en la población efectivamente da-dora, con lo cual los datos de mortalidad entre ambos grupos fue menor en grupo de dadores versus grupos control, debido fundamental-mente a que la población dadora es seleccionada y está más controlada que la población control (Mjøen G, Øyen O, Holdaas H, et al. Morbid-ity and mortality in 1022 consecutive living donor nephrectomies: benefits of a living donor registry. Transplantation. 2009;88(11):1273-9; Fehrman-Ekholm I, Elinder CG, Stenbeck M, et al. Kidney donors live longer. Transplanta-tion. 1997;64(7):976-8).

Sin embargo, Garg y colaboradores, utili-zando una información identificatoria del es-tado de salud de individuos, tomó un grupo control sin problemas relevantes y los comparó a la cohorte de donantes, concluyendo que no se



evidenció diferencias en sobrevida en ambos gru-pos (Garg AX, Prasad GV, Thiessen-Philbrook HR, et al. Cardiovascular disease and hyperten-sion risk in living kidney donors: an analysis of health administrative data in Ontario, Canada. Transplantation. 2008;86(3):399-406 ).

Existe cada vez un mayor interés, eviden-ciado en publicaciones recientes, en tratar de estratificar el riesgo renal, cardiovascular y de mortalidad a largo plazo en donantes, y efec-tivizar mediciones de riesgo reproducibles po-blacional y estadísticamente, inclusive como aspectos a considerar en el consentimiento in-formado. La estratificación del riesgo para Do-nantes Vivos, es por otra parte un aporte signifi-cativo a la búsqueda de una paridad deseable en los órganos destinados a trasplantes cruzados o por Donación Pareada (Massie AB, Leanza J, Fahmy LM, et al. A Risk Index for Living Do-nor Kidney Transplantation. Am J Transplant. 2016;16(7):2077-84).

Entre los requisitos para ser donantes ca-ben consideraciones de enfermedades de origen genético que no se hayan expresadas fenotípica-mente en el eventual donante y familiar direc-to, pero que pueden manifestarse tardíamente o en su eventual descendencia. Los estudios gené-ticos son cada vez más una herramienta auxiliar para la definición de donantes, sobretodo si se trata de personas de corta edad.

Actualmente existen series a más de 15 años de seguimiento, las cuales, además de conside-rar el riesgo renal aislado, lo hacen en combi-nación con datos clínicos como ser la obesidad, hipertensión, riesgo de insulinoresistencia y /o diabetes, raza, los cuales son factores de riesgo independientes para la insuficiencia renal. La mayor expectativa de vida es también un fac-tor tenido en cuenta a la hora de elección de donantes de temprana edad.

Mjøen y colaboradores en un estu-dio noruego efectuado en 1901 individuos donantes de riñón entre 1963 y 2007, con un seguimiento promedio de 15 años evaluó mor-talidad, mortalidad cardiovascular e insuficien-cia renal crónica terminal, demostrando que los donantes vivos tenían peor sobrevida en rela-ción a grupos control de personas no donantes a 10 años de seguimiento (con 224 muertos del grupo de donantes, el 30,4% de causa cardio-vascular), hazard ratio 1.3, 95% de intervalo de confianza. El Hazard ratio para muerte car-

diovascular similar (1.4). Mjøen G, Hallan S, Hartmann A, et al. Long-term risks for kidney donors. Kidney Int. 2014;86(1):162-7.

Este trabajo mostró 11 veces mayor incre-mento del hazard ratio para Enfermedad Renal Crónica que el grupo control; 95 % de intervalo de confianza (con 9 donantes que desarrollaron Enfermedad Renal Crónica). La incidencia to-tal de Enfermedad Renal Crónica fue de 302 casos por millón de personas.

Muzaale y colaboradores en los Estados Unidos de Norte América mostraron una inci-dencia ocho veces mayor de Enfermedad Renal Crónica en donantes (100.000 donantes) ver-sus grupo control. Muzaale AD, Massie AB, Wang MC, Montgomery RA, McBride MA, Wainright JL, et al. Risk of end-stage renal disease following live kidney donation. JAMA. 2014;311(6):579-86.

Estos estudios motivaron a algunos autores a tomar un filtrado glomerular pre-donación mayor a 90 ml/ min /1,73 m2 cuando elegían donantes jóvenes con una expectativa de vida de 50 años más a partir de la donación.

Así para Mjøen , la estimación de desa--rrollar Enfermedad Renal Crónica Terminal (ERCT) para un potencial donante durante su vida, extraída de un proceso de consentimiento informado, sería:

- Para un donante potencial de 20 años, por cada 10.000 donantes vivos seguidos por 60 años: 180 desarrollarán ERC T(1 /50)

- Para un donante potencial de 40 años, por cada 10.000 donantes vivos seguidos por 40 años: 120 desarrollarán ERC T(1 /75)

- Para un donante potencial de 60 años, por cada 10.000 donantes vivos seguidos por 20 años: 60 desarrollarán ERC T(1 /150)La información acerca de las medidas higié-

nico dietéticas, el control médico y seguimiento en todos los donantes, posibilitará la detección precoz de eventuales enfermedades y proba-blemente una evolución final más beneficiosa de trastornos de una afección renal proclive a la progresión de la Enfermedad Renal Crónica.

La donación renal de personas obesas, con alteraciones en la curva de tolerancia a glucosa o hipertensos podría acentuar la evolución ha-cia la insuficiencia renal crónica terminal en grupos estadísticamente evaluados.

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En Japón, riñones de donantes añosos es-tán siendo cada vez más frecuentes, por lo cual Konno y Nakamura publican un trabajo donde evalúan por ultrasonido la función renal de los pacientes sometidos a nefrectomía para donación (Konno O, Nakamura Y, Yokoyama T, et al. Postoperative Compensatory Changes and Blood Flow Parameter of the Preserved Kidney in Elderly Living Related Donors Eval-uated by Doppler Ultrasonography. Transplant Proc. 2016;48(3):706-9). El doppler renal pue-de detectar hipertrofia compensatoria y variac-iones en parámetros de f lujo sanguíneo, princi-palmente el índice de resistencia (RI) y el índice de pulsatilidad (PI) del riñón preservado. Se in-cluyeron 58 donantes divididos en 2 grupos, el grupo de riñones añosos eran los de más de 65 años. En el grupo de pacientes añosos no se de-mostró aumento de volumen (hipertrofia com-pensatoria), pero sí aumento de RI y PI los cu-ales incrementaron progresivamente a lo largo del tiempo post trasplante renal, concluyendo que la nefrectomía causa nefroesclerosis en el riñón preservado de donantes añosos, y que la prevención de hipertensión es muy importante en donantes añosos renales.

Estos estudios deben tenerse en cuenta al momento de dar información sobre la donación a los eventuales donantes, y a la vez motivar las medidas de control y seguimiento, tanto clíni-cos como de laboratorio, y la sistematización de datos para estudios prospectivos.

Recomendaciones sobre datos clínicos acer-ca del riesgo de hipertensión, diabetes, hiperfil-tración, obesidad, microalbuminuria, clearance de creatinina menor a 80 ml/min, deberían ser atendidos por los mecanismos de control y aconsejados por sociedades científicas, a fin de garantizar resultados similares a largo plazo de donantes renales con la población normal para lo cual, contar con bases de datos pre-trasplante y de seguimiento post-trasplante de los donantes, resulta imprescindible.

La mayoría de los donantes vivos aceptan un cierto grado de riesgo cuando el receptor es familiar o existen vínculos afectivos. Este in-forme no pretende desalentar la promoción de los transplantes con donantes vivos, pero des-taca que los pacientes deben ser informados de todos los riesgos ponderables.

Este documento pretende en definitiva propender a la revisión y actualización perma-

nente, del cúmulo de información referente a complicaciones a largo plazo de la donación re-nal. Las consideraciones bioéticas buscan obje-tivarlas con la mayor fidelidad, acompañando al interés científico desinteresado y altruista, y observando siempre y en todo momento los cuatro principios cardinales: justicia, beneficencia, no maleficencia y autonomía.

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Recibido en su forma original: 30 de diciembre de 2016Aceptación final: 13 de enero de 2017Dra. Rita Marcela FortunatoComité de Bioética, Sociedad Argentina de Trasplantes, Bue-nos Aires, Argentina e-mail: [email protected]

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www.renal.org.ar Morales-Buenrostro, Citlali Juárez-Comboni, Aldrete Velasco y Col.


ARTÍCULO DE REVISIÓN

EFECTOS RENALES Y NEFROPROTECCIÓN INDUCIDOS POR EL INHIBIDOR DEL SGLT2 EMPAGLIFLOZINA EN PACIENTES CON DIABETES MELLITUS: REVISIÓN DE LA LITERATURA

RENAL EFFECTS AND NEPHROPROTECTION INDUCED BY THE SGLT2 INHIBITOR EMPAGLIFLOZIN IN PATIENTS WITH DIABETES MELLI-TUS: A LITERATURE REVIEW

Luis E. Morales-Buenrostro(1), Sonia Citlali Juárez-Comboni(1), Jorge Aldrete Velasco(2), Alma Nelly Rodríguez Alcocer(2)

1) Instituto Nacional de Ciencias Médicas y Nutrición Salvador Zubirán, Departamento de Nefrología y Metabolismo Mineral, México DF, México2) Centro de Investigación Clínica Paracelsus, México DF, México


RESUMENLa insuficiencia renal es una comorbili-

dad frecuente en pacientes con diabetes me-llitus (DM) e incrementa en ellos el riesgo cardiovascular; la hiperglucemia crónica en pacientes con DM induce una gran canti-dad de alteraciones directas e indirectas en la estructura y la función renal, y constitu-ye el principal factor para el desarrollo de la nefropatía diabética y la enfermedad renal terminal.

En la presente revisión, se exponen los re-sultados de los estudios en los que se ha de-mostrado la alta tolerabilidad de empaglif lo-zina en pacientes diabéticos con insuficiencia renal concomitante en estadios I a III.

Empaglif lozina, mediante la inhibición de SGLT2, ofrece una terapia novedosa con efectos benéficos no sólo sobre el control glu-cémico, sino también beneficios cardiovascu-lares y renales, los cuales han sido demostra-dos en el estudio EMPA-REG OUTCOME y continúan en evaluación en otros estudios.

PALABRAS CLAVE: enfermedad renal cró-nica; diabetes mellitus; nefroprotección; em-paglif lozina

ABSTRACTChronic kidney disease is a frequent comor-

bidity in patients with diabetes mellitus (DM) and it increases their cardiovascular risk; chronic hyperglycemia in patients with DM leads to di-rect and indirect disorders in kidney's structure and function, and it is the principal risk factor for the development of diabetic nephropathy and end-stage renal disease.

In the current review, results of studies are exposed in which high tolerability of empa-gliflozin is exposed in diabetic patients with kid-ney disease.

Empagliflozin by inhibiting SGLT2 provides a novel therapy with benefic effects, not only in glycemic control, but it also has cardiovascular and renal benefits, which they have been dem-onstrated in the EMPA-REG OUTCOME trial, and continue in evaluation in other studies.

KEYWORDS: chronic kidney disease; diabetes mellitus; nephroprotection; empagliflozin

INTRODUCCIÓNEl grupo de trabajo Kidney Disease Improving

Global Outcomes (KDIGO) define la insuficien-


Eficacia y nefroprotección de Empagliflozina

cia renal crónica (IRC) como un conjunto de anormalidades renales-funcionales o estructura-les caracterizadas por la disminución durante ≥3 meses en la tasa de filtración glomerular (TFG ≤60 mL/min/1,73 m2) o la evidencia en ese lap-so de albuminuria (índice albúmina-creatinina [IA-C] >30 mg/g en al menos dos muestras con-secutivas1-3.

Uno de cada tres pacientes diabéticos de-sarrolla algún grado de IRC; la nefropatía dia-bética (ND) afecta a 40% de los pacientes con diabetes mellitus (DM) y constituye la principal causa de enfermedad renal terminal (ERT). En pacientes con DM, la albuminuria, además de ser el primer signo de ND, suele preceder a la reducción manifiesta de la función renal4-6.

Tanto la DM como la IRC son factores de riesgo para el desarrollo de enfermedad cardio-vascular (ECV); los pacientes diabéticos con dis-función renal concomitante tienen un riesgo tri-plicado de muerte por ECV respecto de aquellos sin insuficiencia renal. Para aquellos con IRC en estadio 3 (TFG estimada [TFGe] entre 30 y 59 mL/min/1,73 m2), el riesgo de muerte es diez ve-ces mayor que el de progresión hacia ERT1,7.

Conceptos claveEn experimentos subclínicos y en estudios

clínicos de Fases II y III, el inhibidor del co-transportador de sodio-glucosa tipo 2 (SGLT2) empagliflozina ha demostrado alta tolerancia en pacientes diabéticos con insuficiencia renal con-comitante en estadios I a III, además de efectos cardiovasculares y renales positivos:

• En animales se ha demostrado que preserva la función y la masa de las células b pancreá-ticas.

• Conserva su perfil farmacocinético y su efi-cacia antihiperglucemiante en pacientes con DM e insuficiencia renal, en quienes no se requiere de ajustes en la dosis. Aunque su efi-cacia se reduce con el deterioro de la función renal.

• Cuenta con un importante efecto glucosúri-co y antihiperglucemiante, al mismo tiempo que incrementa la liberación de sodio hacia la mácula densa, lo que reduce la vasodilata-ción de la arteriola aferente y potencialmente podría reducir la activación del sistema reni-na-angiotensina.

• Disminuye la presión intraglomerular, la hi-perfiltración renal y la albuminuria.

• Previene la progresión desde la ausencia basal de albuminuria hacia la microalbuminuria, y desde ésta hacia la macroalbuminuria.

• Reduce la velocidad de deterioro de la fun-ción renal.

• Tiene beneficios cardiovasculares al redu-cir la muerte cardiovascular, las muertes de cualquier causa y reducción de hospitaliza-ciones por insuficiencia cardíaca.

• Disminuye las concentraciones de magnesio y de ácido úrico.

• No eleva el riesgo para depleción de volu-men, aunque en población de riesgo para deshidratación como ancianos se deberá te-ner precaución.

Fisiopatología de la nefropatía diabéticaEn la aparición y el desarrollo de la ND

se conjugan las alteraciones producidas por la hiperglucemia crónica que inducen las modi-ficaciones en la estructura y la función renal citadas a continuación.• Papel de la hiperglucemia descontrolada.

Este es el factor principal para el desarrollo de ND, debido a los efectos deletéreos que produce8-9:

oGlucosilación no-enzimática y formación de productos de glucosilación avanzada (PGA). La presencia de PGA acompaña al desarrollo de expansión mesangial, engro-samiento de la membrana basal glomerular y, finalmente, gloméruloesclerosis, además de que altera la función de las proteínas de matriz extracelulares (PME) para endure-cerlas y formar uniones cruzadas, con lo que se reduce la digestión enzimática y se favorece el atrapamiento de otras proteínas filtradas (LDL, IgG).

oSobreactivación de la vía de los polioles y formación final de sorbitol. El ingreso ex-cesivo de glucosa a las células renales y la sobreactivación de la vía de los polioles in-ducen exceso de sorbitol y un consecuente desequilibrio en la relación con el mioino-sitol que altera la osmorregulación celular.

oGlucotoxicidad. Produce hipertrofia de las células mesangiales e incrementa la trans-cripción génica y la secreción de PME (co-lágeno, laminina, fibronectina); en las cé-lulas tubulares aumenta la producción de colágeno I y IV, y se reducen la actividad

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de las metaloproteasas y los mecanismos de degradación extracelular.

• Hipertensión intraglomerular. Bajo la in-fluencia de la hiperglucemia crónica, se in-crementa el transporte de glucosa en el túbu-lo proximal. Para lograr esto, se hiperactiva el cotransportador de sodio-glucosa de tipo 2 (SGLT2), que por cada molécula de gluco-sa transporta una de sodio, lo cual reduce la llegada de sodio a la mácula densa en la par-te distal de la nefrona, lo cual ocasiona dos cambios hemodinámicos en la vasculatura de la nefrona: debido a la retroalimentación tú-buloglomerular, se presenta una vasodilata-ción de la arteriola aferente; por el otro lado, esta caída en el sodio distal potencialmente puede activar al sistema renina-angiotensina-aldosterona, con vasoconstricción de la arte-riola eferente, así, ambos fenómenos condu-cen a hipertensión intraglomerular10-11. Esta tensión crónica sobre las estructuras glo-merulares (mesangio, podocitos, etc.) produ-ce la activación de componentes del sistema inmunitario (inflamación local), incremento del estrés oxidativo y acumulación de PGA. A su vez, dichas alteraciones inducen cam-bios en la funcionalidad y la arquitectura celulares típicas de la diabetes que originan microalbuminuria, macroalbuminuria y fi-nalmente insuficiencia renal1.Por su parte, la sobreactivación del sistema renina- angiotensina estimula la secreción de aldosterona e incrementa la presión arterial sistólica (PAS), además de que genera hiper-tensión intraglomerular. Todas estas altera-ciones favorecen la mesangiolisis presente en la ND12-13.A su vez, la hipertensión intraglomerular es un importante factor causal de la gloméru-loesclerosis progresiva característica de la ND. En la gloméruloesclerosis contribuyen también las alteraciones en los podocitos que incrementan la proteinuria, al mismo tiempo que la propia gloméruloesclerosis favorece el desarrollo de las anormalidades anatomopa-tológicas asociadas con la ND resultantes del daño a las células mesangiales y al incremen-to en el depósito de matriz extracelular12,14.

• Papel de la albuminuria. El glomérulo sano es impermeable a la albúmina. En con-traste, bajo la influencia de la hiperglucemia crónica y la acumulación excesiva de matriz

extracelular, se engrosa la membrana basal glomerular e incrementa el volumen de los glomérulos y de la matriz mesangial. En esta situación, el glomérulo diabético desarrolla las alteraciones ilustradas en la Figura 1, in-cluida la albuminuria6,15.Esta filtración anormal de albúmina forzará al

túbulo proximal a tratar de recuperar la albúmi-na, incrementando el tráfico transcelular de albú-mina, lo que sumado a la hipertensión ocasiona-rá incremento del estrés oxidativo e inflamación local que conducirán a fibrosis túbulointersticial. Este incremento del estrés oxidativo e inflamación local se ha visto también con el incremento en el tráfico de glucosa en modelos experimentales16-18.

Figura 1. Alteraciones patológicas en el glomé-rulo del paciente diabético. Modificado de refe-rencia16

Procedimientos diagnósticos Para el diagnóstico de ND se requiere la pre-

sencia de microalbuminuria/albuminuria persis-tente y/o reducción de la TFG. Es importante señalar que no deberá existir otra enfermedad re-nal que explique dichas alteraciones y que, aun-que es previsible la presencia de retinopatía dia-bética, esto último no es mandatorio. En algunos



pacientes la primera manifestación clínica de la ND suele ser la presencia de microalbuminuria (una excreción de albúmina de entre 30 y 300 mg/24 h), aunque una buena parte debutarán con deterioro de la función renal8.

Debe buscarse en forma dirigida la presen-cia de nefropatía en todo paciente diabético, iniciando desde el momento de su diagnóstico en el paciente con DM2, y a los cinco años del diagnóstico en los pacientes con DM1. Mien-tras no exista microalbuminuria, debe buscarse anualmente utilizando los métodos señalados8.

Para la American Diabetes Association (ADA), al igual que para la Asociación Lati-noamericana de Diabetes (ALAD) y la Socie-dad Latinoamericana de Nefrología e Hiper-tensión (SLANH), entre otras asociaciones

médicas de importancia mundial, la clasifica-ción y el diagnóstico de la ND deben basarse en la eliminación de albúmina y en el grado de función renal medida en función de la TFGe. Para tratar de clasificar el grado del daño y, a su vez, establecer el riesgo de progresión, estas aso-ciaciones han adoptado la clasificación de IRC (independientemente de la etiología) en cinco estadios propuesta por el grupo de trabajo para las guías KDOQI, señalada en la parte izquier-da del Cuadro 119, posteriormente modificada por el grupo de trabajo para las guías KDIGO agregando el grado de albuminuria20. En esta clasificación, conforme más se reduzca la TFG o aumente la proteinuria, mayor será el riesgo de progresión, e incluso habrá una mayor aso-ciación con mortalidad.

Cuadro 1. Clasificación de la insuficiencia renal crónica (IRC) sugerida por las guías KDIGO22

Categorías de albuminuria (A) persistente

A1 A2 A3

Normal a au-mento leve

Aumento moderado

Aumento severo

< 30mg/g

30 a 300mg/g

>300mg/g

Cate

goría

s de

TFG

(G)

(mL/

min

/1.7

3 m

2 )

G1 Normal o alta ≥ 90 1 (si hay IRC) 1 2

G2 Disminución leve 60 a 89 1 (si hay IRC) 1 2

G3a Disminución leve a moderada 45 a 59 1 2 3

G3b Disminución mo-derada a severa 30 a 44 2 3 3

G4 Disminución severa 15 a 29 3 3 4+

G5 Falla renal < 15 4+ 4+ 4+

La insuficiencia renal crónica (IRC) queda definida por anormalidades renales, estructurales o fun-cionales presentes durante >3 meses, que tienen un impacto sobre la salud.La IRC se clasifica en función de la causa (C), la categoría de tasa de filtración glomerular (G) y la ca-tegoría de albuminuria (A).El pronóstico referente a la IRC se determina en función de las categorías G y A.Los colores de los recuadros correspondientes a las categorías G y A indican el grado de progresión: riesgo bajo (blanco), ante la ausencia de otros marcadores de IRC; riesgo moderadamente aumen-tado (gris tenue); riesgo alto (gris claro); riesgo muy alto (negro).Los números en los recuadros son indicativos de la frecuencia del monitoreo (número de veces en cada año).

Adaptado de: KDIGO Kidney Disease Improving Global Outcomes22

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Recientemente, el Joint Committee on Dia-betic Nephropathy sugirió una nueva clasifica-ción específica para la ND, especificando que no necesariamente se da una progresión secuencial,

tal y como lo sugiere el Cuadro 1; dicha clasifi-cación simplifica la anterior como se señala en la Figura 221.

Figura 2. Clasificación de la ND del Joint Committee on Diabetic Nephropathy (2014)23

Factores de progresión de la enfermedad re-nal en pacientes con DM2

Después de corroborar la presencia de ND, deberá darse seguimiento estricto con creatinina sérica, TFG y microalbuminuria. Se recomien-da cada 6 meses para los estadios 1 y 2, cada 4 meses para el estadio 3, y cada 2 a 3 meses para

el estadio 4. En la Figura 3, se describen los es-tadios de evolución de la ND en pacientes con DM2, de acuerdo con Mogensen y en función de la albuminuria y la TFG8,19.

Figura 3. Historia natural de la nefropatía diabética (ND)



Entre los factores que influyen en la apari-ción y la progresión de la ND destacan los que contribuyen con la hiperfiltración glomerular. A estos procesos se atribuye la evolución inespecí-fica de la mayor parte de las patologías renales hacia la gloméruloesclerosis y a la postre hacia la insuficiencia renal22.

Incluso desde las etapas iniciales de la DM, se desarrollan alteraciones que median la apari-ción de la hiperfiltración glomerular22:• Hormonales. Hiperglucemia e insulinopenia, e incremento en las concentraciones de gluca-gón y de hormona de crecimiento, de las pros-taglandinas renales y del péptido natriurético auricular.

• Metabólicas. Presencia de PGA, aumento en las concentraciones de ácidos orgánicos (aminoá-cidos, lactatos, cetoácidos) y alteraciones en el funcionamiento de diferentes vías metabólicas (poliol, calcio, cininas).

• Otras. Ingesta proteínica elevada, expansión del volumen extracelular, pérdida del mecanismo de retroalimentación túbuloglomerular, reduc-ción en la respuesta de las arteriolas a hormonas presoras.

Hiperglucemia y reabsorción tubular cró-nica: mecanismo de progresión del daño renal en la DM2, lección aprendida de la albuminuria.

Los efectos de la hiperglucemia persistente influyen sobre la progresión de la ND y en el desarrollo de los signos característicos de ésta: gloméruloesclerosis, fibrosis túbulointersticial (FTI) y atrofia6,22.

No obstante que una gran parte de las in-vestigaciones acerca de la ND se ha enfocado en el glomérulo, un gran volumen de evidencia ha enfatizado la importancia de los túbulos en la progresión de la enfermedad. El compartimien-to túbulointersticial representa >90% de la masa del parénquima renal, en tanto que la FTI, ade-más de ser la vía final común y correlacionar con la progresión de la ND en un grado mayor que los cambios glomerulares, favorece alteraciones tales como el depósito de matriz intersticial, la inflamación, la activación de fibroblastos, la ra-refacción microvascular y la pérdida de células tubulares6.

Mientras que la barrera de filtración glo-merular normalmente evita la hiperfiltración de proteínas séricas hacia el espacio de Bow-

man, una menor aunque significativa propor-ción de éstas, principalmente albúmina, ingresa al lumen tubular y debe ser reabsorbida por las células tubulares epiteliales para evitar su pér-dida en la orina. Las alteraciones en la reab-sorción tubular de albúmina son un fenómeno decisivo en la progresión de la ND, pues produ-cen disfunción de las líneas celulares tubulares epiteliales y proteinuria1,6.

Factores de progresión modificables de la ND

Además de los factores fisiopatológicos de pro-gresión de la enfermedad renal en diabetes, se en-cuentran todos aquellos factores del huésped que se asocian con mayor progresión, como hiperglu-cemia, descontrol de la presión arterial, dislipide-mia, hiperuricemia, tabaquismo y proteinuria. En la medida en que se controlen estos factores, se reducirá la progresión de la nefropatía1.

Enfermedad renal y riesgo cardiovascular en pacientes con DM2

En la población general, las proporciones de riesgo para mortalidad cardiovascular aumen-tan en forma progresiva conforme disminuye la TFG: el HR (hazard ratio) para muerte por cau-sas cardiovasculares se eleva de 1,52 a 13,51 en personas con TFG respectivas de 45 a 59 y 15 a 29 mL/min/1,73 m2, mientras que la albuminu-ria >10 mg/g, aún ante la ausencia de una TFG disminuida, se relaciona con aumento progresivo en la mortalidad cardiovascular1.

En pacientes con DM2 e insuficiencia renal concomitante, la hiperglucemia y la formación de PGA se conjugan con los cambios asocia-dos con la IRC (trastornos en el metabolismo del calcio y los fosfatos, sobrecarga de volu-men, anemia, desequilibrios hormonales, pre-sencia de toxinas urémicas, sobreactivación del sistema renina-angiotensina-aldosterona y del sistema nervioso simpático) para potenciar la inf luencia de diferentes factores de riesgo car-diovascular (HTA, dislipidemia aterogénica, disfunción endotelial, hipercoagulabilidad, in-f lamación crónica, estrés oxidativo)1.

Sin embargo, aunque los pacientes con ND enfrentan un riesgo elevado, de hasta 300%, para ECV al compararlos con pacientes diabéti-cos sin insuficiencia renal concomitante, la mor-talidad de los pacientes con DM no difiere de la de la población general sin nefropatía. Es decir,

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la presencia comórbida de DM e IRC multiplica el riesgo cardiovascular1,7.

Función del SGLT2Los riñones desempeñan un papel funda-

mental para el mantenimiento de la homeostasis de la glucosa mediante el consumo renal de ésta, la gluconeogénesis y la reabsorción de glucosa desde el filtrado glomerular hacia la circulación general. Los riñones de un individuo sano filtran al día >50 veces el volumen total de sangre; ello equivale a entre 160 y 180 g de glucosa filtrada al día por los glomérulos a partir del plasma, o bien a 180 L por día, para asegurar una concentración de glucosa de 100 mg/dL. En circunstancias nor-males, la glucosa filtrada es casi completamente reabsorbida en los túbulos proximales y la orina se mantiene libre de glucosa23-24.

La reabsorción renal de glucosa filtrada es mediada por la actividad de proteínas transmem-branales dependientes de sodio denominadas

cotransportadores de sodio-glucosa (en inglés, SGLT: sodium-glucose co-transporters), de las cuales destacan el SGLT2 (encargado de 90% de la reabsorción renal de glucosa) y el SGLT1 (res-ponsable de la reabsorción del restante 10%)23-24.

En pacientes con DM2, las concentracio-nes plasmáticas de glucosa de ~200 mg/dL ex-ceden la capacidad de reabsorción de glucosa del SGLT2, con lo que no toda la glucosa es reabsorbida y aparece en la orina. En la hiper-glucemia crónica, se incrementa la reabsorción renal de glucosa, con lo que el aumento en el umbral para el transporte de glucosa minimiza la excreción urinaria de ésta e intensifica la hi-perglucemia. Por el contrario, la inhibición del SGLT2 disminuye sustancialmente la reabsor-ción de glucosa filtrada y la glucosa excedente es secretada en la orina. Ello explica el mecanis-mo antihiperglucemiante y glucosúrico de los inhibidores del SGLT2 (Figura 4)23-24.

Figura 4. Mecanismo antihiperglucemiante de los inhibidores del cotransportador de so-dio-glucosa de tipo 2 (SGLT2)25

Efectos antihiperglucemiante de la inhibición del SGLT2 con empagliflozina

El tratamiento con empagliflozina ha de-mostrado una importante eficacia antihiper-glucemiante, puesto que de acuerdo a la dosis, disminuye los valores de los parámetros globales

de glucemia (-35,28 a -45,72 mg/dL; P<0,01 vs. placebo), la glucosa plasmática de ayuno (-28,08 a -42,66 mg/dL; P<0,01 vs. placebo) y la hemog-lobina glucosilada (HbA1c) con reducciones de



hasta -0,78% en monoterapia y de hasta -0,82% en combinación con otros agentes (metformina, sulfonilurea, pioglitazona), siendo útil aún en poblaciones especiales como pacientes con DM2 y comorbilidades tales como HTA o insuficien-cia renal en estadios 2 y 3, aunque su eficacia se ve reducida cuando la TFGe cae por debajo de 45 mL/min. En pacientes tratados con insulina, empagliflozina disminuye las dosis de ésta23,25-26.

A dichos efectos debe sumarse la capacidad de empagliflozina para la preservación de la fun-ción de la célula b, debido a que su mecanismo de acción - la inhibición del SGLT2 - es inde-pendiente de la célula b y de la insulina. En ra-tas Zucker diabéticas y obesas, se ha evaluado el tratamiento durante 4 a 8 semanas de empagli-flozina (10 mg/kg), glibenclamida (3 mg/kg) y liraglutida (0,2 mg/kg) y se ha observado que la disminución en las concentraciones de insulina es menos significativa con empagliflozina o con liraglutida vs. glibenclamida, además de que, a diferencia de liraglutida, empagliflozina preserva la secreción de insulina y evita el deterioro en la masa de las células b27.

Adicionalmente, empagliflozina produce dis-minuciones significativas del peso corporal, de entre -1,6 y -3,1 kg, en forma dependiente de la dosis, lo cual es importante sobre todo en pa-cientes con DM223,28.

La administración de una dosis única de 25 mg de empagliflozina o el tratamiento crónico de pacientes con DM2 mediante ésta producen una disminución de la glucosa de ayuno y la pos-prandial sin riesgo para hipoglucemia, mejoría en la función de la célula b e incremento en la sensibilidad a la insulina que, en conjunto, ate-núan la actividad glucotóxica. En tratamientos de largo plazo con empagliflozina, el descenso en la oxidación de la glucosa y la eliminación no-oxidativa de este agente incrementan la oxi-dación de lípidos para, de ese modo, preservar el balance energético29.

Uso de inhibidores del SGLT2 y su impacto cardiovascular

El tratamiento con diferentes dosis de em-pagliflozina ha demostrado efectos pleiotrópicos favorables, adicionales a la reducción de peso, para la disminución del riesgo cardiovascular en pacientes con DM.

En tratamientos de 12 semanas, las dosis de empagliflozina de 10 y de 25 mg disminuyen la

PAS 4 a 5 mmHg; estos efectos son más promi-nentes en pacientes con PAS basal >140 mmHg.23

El tratamiento durante ocho semanas con 25 mg de empagliflozina se relaciona con efec-tos positivos sobre la rigidez arterial y el ritmo cardíaco, pues no sólo reduce la PAS (de 111±9 a 109±9 mmHg; P=0,02), sino además los índices de aumento en las presiones radial (de −52±16 a −57±17%; P=0,0001), carotídea (de +1,3±17,0 a −5,7±17,0%; P<0,0001) y aórtica (de +0,1±13,4 a −6,2±14,3%; P<0,0001)30.

Desde el punto de vista de seguridad, se ha descrito que empaglif lozina prolonga el inter-valo QT, sin embargo, al comparar los efectos de dosis únicas de empaglif lozina, terapéuticas y supraterapéuticas (25 y 200 mg, respectiva-mente) con la dosis única de 400 mg de moxi-f loxacino (f luoroquinolona que prolonga el in-tervalo QT), moxif loxacino lo prolonga 12,4 ms (intervalo de confianza [IC90]: 10,7 a 14,1) en las 2 a 4 h postdosis, en tanto que en las horas 1 a 4 postdosis la empaglif lozina indu-ce cambios en el intervalo QT de 0,6 ms con 25 mg (IC90: -0,7 a 1,9) y de -0,2 ms con 200 mg (IC90: -1,4 a 0,9), es decir, cambios situa-dos dentro del margen seguro propuesto por la Food and Drug Administration (FDA) de Esta-dos Unidos de América, tomando como base el cambio seguro de 10 ms en el QT31.

La preocupación inicial de la FDA por la seguridad cardiovascular de la rosiglitazona, la llevó a establecer como mandatorio que todos los nuevos agentes antihiperglucemiantes debían tener estudios a largo plazo de seguridad cardio-vascular. Así, se diseñó el estudio EMPA-REG OUTCOME™ 32 con la finalidad de investigar los efectos cardiovasculares así como los poten-ciales beneficios en diversos desenlaces micro/macrovasculares a largo plazo; se aleatorizaron 7020 pacientes diabéticos a 3 grupos: placebo, empagliflozina 10 y 25 mg una vez al día. Los resultados a una mediana de duración del tra-tamiento de 2,6 años y una mediana de segui-miento de 3,1 años mostraron una reducción del 14% en el desenlace primario de eventos cardiovasculares compuesto que incluía muer-te cardiovascular, infarto al miocardio no fatal, evento vascular cerebral no fatal, así como una reducción del 32% en las muertes de cualquier causa, una reducción del 38% en muerte cardio-vascular y reducción del 35% en hospitalizacio-nes por insuficiencia cardíaca33. Esto la convierte

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en el primer antihiperglucemiante en demos-trar una reducción del riesgo cardiovascular en pacientes diabéticos con alto riesgo. Si bien se conocían sus beneficios en lograr reducir mo-destamente los niveles de glucemia, reducción en peso y mejor control de presión arterial28, los resultados señalados fueron espectaculares e inesperados.

Los mecanismos potenciales que pudieran explicar dichos beneficios son34:

• Efecto diurético con reducción en vo-lumen extracelular, demostrado por un in-cremento sostenido del hematocrito durante todo el estudio.

• Efectos sobre la vasculatura periférica que reduce la precarga y poscarga, reduce la presión arterial sistólica, lo que mejora el estrés cardíaco.

• Mejora el metabolismo cardíaco, lo que mejora su función sistólica y diastólica.

Otros mecanismos menos predecibles po-drían ser34:

• Supresión del sistema nervioso simpá-tico, dado que no incrementa la frecuencia cardíaca a pesar de la reducción del volu-men circulante.

• Reducción en isquemia miocárdica.

• Reducción en hipertrofia y fibrosis ven-tricular.

• Reducción en arritmias.

Finalmente, otros autores han propuesto como potencial mecanismo, le hipercetonemia persistente que se ha observado en pacientes bajo tratamiento con inhibidores de SGLT2. Esto lleva a que el b-hidroxibutirato (uno de los cuerpos cetónicos) producido por el hígado, sea un excelente combustible para la respiración en tejidos como el músculo cardíaco y el músculo esquelético, en particular cuando el aporte de glucosa es limitado o su utilización ineficiente (deficiencia de insulina). Sin embargo, en estas condiciones, esos mismos tejidos pueden utili-zar fácilmente ácidos grasos libres como fuen-

te de energía35. Sin duda, estos resultados han impactado a la comunidad científica y seguirá aportándose nueva evidencia sobre los mecanis-mos fisiopatológicos que expliquen estos bene-ficios.

¿Causa daño renal la glucosuria? Glucosu-ria en diabetes descompensada (aumento de glucosa en la orina que pasa en el túbulo e incremento del paso transtubular por su reabsorción)

En circunstancias normales, casi toda la glu-cosa filtrada por los glomérulos de un adulto sano se reabsorbe mediante el SGLT2 (90%) y el SGLT1 (10%), y únicamente <1% se excreta en la orina; lo anterior lleva consigo el paso a través de las células tubulares de esta glucosa reabsorbida.

Después del paso transtubular, la glucosa es transportada fuera del túbulo proximal hacia el capilar peritubular, y en condiciones óptimas (ante una carga de glucosa tubular [CGT] ≤120 mg/min), la glucosa no se pierde en la orina. En pacientes con DM descompensada de manera crónica, habrá una mayor expresión del SGLT2 que intentará reabsorber el excedente de la CGT y la glucosuria comienza a manifestarse ante concentraciones plasmáticas de glucosa que ex-ceden la capacidad incrementada de transporte del SGLT2. Esto aumenta tanto la reabsorción de glucosa (y, por ende, el paso transtubular de glucosa) como la carga de glucosa tubular que será excretada finalmente en la orina25,38. Ini-cialmente, esto generó preocupación ya que his-tóricamente la glucosuria se asocia a descontrol glucémico y daño. Sin embargo, la glucosuria familiar nos ha ayudado a entender sus efectos a largo plazo.

Glucosuria familiar (aumento de glucosa en la orina sin paso transtubular)

Para el análisis de los efectos de la inhibición del SGLT2, se ha utilizado como modelo de es-tudio la glucosuria renal familiar (GRFam), una condición genética en la que existe una mutación del gen SLC5A2, el cual codifica para el SGLT2; dicha mutación crea una situación clínica muy semejante a la que ocurre al inhibir el SGLT2 en pacientes diabéticos sin GRFam36-37.

En la GRFam hay una glucosuria persistente (<1 a >150 g/1,73 m2, lo cual corresponde a una excreción de >100 g de glucosa en 24 h). Pese a la evidente presencia de glucosuria en la GR-



Fam, la gran mayoría de los pacientes afectados por esta condición se mantienen asintomáticos, no muestran otros signos de disfunción tubular, y son normales sus concentraciones plasmáticas de glucosa, con buen pronóstico renal a muy largo plazo23,36-37. Probablemente, ello se debe a que - aunque la inhibición del SGLT2 (o su in-activación, secundaria a la mutación del gen SL-C5A2) esté asociada con una excreción máxima de glucosa de ~50% (90 g) - cuando el SGLT2 es inhibido/inactivado aumenta la capacidad de transporte del SGLT1, logrando la suficiente re-cuperación de glucosa para mantenerlos asinto-máticos. Por otra parte, el hecho de que la glu-cosa no pase a través del túbulo evitará cualquier daño secundario. La analogía entre la inhibición fisiológica del SGLT2 y la condición hereditaria de los pacientes con GRFam ha permitido con-cluir que, en ellos, se presenta una “glucosuria benigna”23,37.

Empaglif lozina: evidencia de seguridad renal

En el aspecto de seguridad renal hay dos as-pectos importantes, por un lado la seguridad de su uso en presencia de insuficiencia renal y por el otro, si su uso modifica la historia natural de la nefropatía diabética.

Respecto al primer punto, la presencia de insuficiencia renal (hasta una TFG de 45 mL/min/1,73 m2 SC) en un paciente diabético no re-quiere de ajustes en la dosis de empagliflozina ya que no altera el comportamiento farmacológico de empagliflozina ni disminuye su eficacia anti-hiperglucemiante, sin embargo, los organismos regulatorios sugieren evitar el uso de empagli-flozina en pacientes con TFG <45 mL/min/1,73 m2 SC debido a la disminución de la eficacia por debajo de esta TFG23,38-39.

Con respecto a su efecto sobre la función re-nal, a corto plazo y muy similar a lo que vemos con el uso de IECA, en pacientes con IRC en estadios 2 a 4, se han observado disminución leve y transitoria en la TFG debido a los cambios hemodinámicos asociados con la inhibición del SGLT2 y desaparecen al cabo de tres semanas de la suspensión del tratamiento con empagliflozi-na. Por otro lado, se han descrito eventos de le-sión renal aguda asociados a pérdida de volumen inicial; sin embargo, el porcentaje de pacientes que desarrolla eventos de depleción de volumen es semejante entre los tratados con empagliflozi-

na respecto de los que reciben placebo (1,4% con la dosis de 10 mg, y 1,5% con la de 25 mg, vs. 1,4% con placebo); este evento es más frecuente entre los participantes que toman diuréticos en comparación con quienes no los toman (2,2 a 2,7% vs. 0,9 a 1,0%)23,40.

Desde los experimentos preclínicos, quedó claro que la inhibición del SGLT2 atenúa la pro-gresión de la ND por medio de mecanismos de-pendientes e independientes de la glucosa, entre ellos la prevención de hiperfiltración glomerular y la limitación de las alteraciones de la arquitec-tura renal, la inflamación y la albuminuria23,40-41.

En pacientes con IRC en estadio 3, tratados con empagliflozina, pocos progresan desde la au-sencia de albuminuria basal hacia la microalbu-minuria (12,2 vs. 22,2% con placebo), o desde la microalbuminuria basal hacia la macroalbu-minuria (2,0 vs. 11,4% con placebo). Las dosis de empagliflozina de 10 y de 25 mg reducen la microalbuminuria cuando se utilizan en trata-mientos combinados con agentes estándar en pacientes con DM2, independientemente de la presencia o la ausencia de hipertensión arte-rial10-11,23,40-42.

Finalmente, los resultados más contundentes y a más largo plazo se han obtenido del estudio EMPA-REG OUTCOME™ 32 previamente des-crito, en donde los objetivos secundarios incluían los desenlaces renales como empeoramiento de la nefropatía, el doblar la creatinina sérica con TFGe ≤45 ml/min/1,73 m2 SC, el inicio de diá-lisis o muerte de origen renal. Del total de pa-cientes incluidos, el 17.8% tenían TFGe entre 45-59 ml/min/1,73 m2 SC, el 7.7% con TFGe entre 30-44 ml/min/1,73 m2 SC, el 28.7% te-nía microalbuminuria, 11% macroalbuminuria y 80.7% tomaba algún fármaco que bloquea el sis-tema RAA. Este estudio mostró una reducción del 39% en la incidencia/empeoramiento de la nefropatía diabética, reducción del 38% en in-cidencia de macroalbuminuria, disminución del 44% en la frecuencia de pacientes que doblaron creatinina sérica, se redujo en un 55% la posibi-lidad de inicio de diálisis. Respecto al compor-tamiento de la TFGe, hubo una pequeña reduc-ción inicial (dentro de las primeras 4 semanas) y posterior estabilización con una reducción anual de apenas 0,19±0,11 ml/min/1,73 m2 en ambos grupos de 10 y 25 mg de empagliflozina, mien-tras que el grupo placebo tuvo una caída sosteni-da anual de 1,67 ml/min/1,73 m2, además que al

58



suspender el tratamiento en estudio al final del mismo, hubo una recuperación de la TFGe sólo en ambos grupos de empagliflozina. No hubo diferencia en incidencia de microalbuminuria o muerte de origen renal43.

Otros efectos señalados son sobre el magne-sio y ácido úrico. La dosis de 10 mg de empa-gliflozina no incrementa las concentraciones de magnesio, y el aumento es poco significativo con la dosis de 25 mg en pacientes con IRC en esta-dios 2 y 3. La inhibición del SGLT2 en monote-rapia o en combinación con otros antidiabéticos orales se relaciona con reducciones sostenidas de hasta por 102 semanas en las concentraciones de ácido úrico de -5.9 a -17.8%, mientras que la combinación de un inhibidor del SGLT2 con insulina genera reducciones menores, de entre -3,86 a -4,9%, debido probablemente a los efec-tos hiperuricémicos del hiperinsulinismo44-45.

Su efecto a largo plazo se explica en gran par-te porque al inhibir el SGLT2, hay mayor aporte de sodio en la mácula densa, normalizando la retroalimentación túbulo-glomerular, lo que re-vierte la vasodilatación de la arteriola aferente, adicionalmente podría inhibirse el eje renina-an-giotensina-aldosterona, normalizando la presión intraglomerular y reduciendo la hiperfiltración característica del paciente diabético tanto de tipo 1 como de tipo 2. Adicionalmente, la empa-gliflozina podría tener un efecto sobre la rigidez arterial, la resistencia vascular, sobre los niveles de ácido úrico, y su efecto sobre el sistema neu-rohormonal a nivel renal y sistémico40.

Eventos adversos asociados al uso de Empa-glif lozina

En los ensayos clínicos la mayoría de efectos adversos son leves a moderados, muy similares en frecuencia a placebo. Lo que si se ha repor-tado por encima de placebo es constipación25-26. Por otro lado, por su mecanismo de acción, lo que preocupaba inicialmente eran el riesgo de infecciones, el potencial para causar deshidrata-ción con falla renal aguda asociada y además la posibilidad de causar cetoacidosis diabética eu-glucémica.

Respecto a las infecciones, lo que ha sido re-producido en todos los estudios es un incremento en las infecciones genitales, que ocurre en 7-8% de las mujeres y 1-2% en hombres sobre todo no circuncidados. Sin embargo, no se incrementa la frecuencia de infección de vías urinarias, que son

similares en frecuencia al grupo de placebo43,46.En los 2-3 días iniciales de su uso, se puede

observar incremento transitorio de los volúme-nes urinarios y natriuresis, lo que ocasiona incre-mento en la frecuencia de micciones y nicturia en 2-3% de los individuos tratados con esta cla-se de fármacos, por lo que en pacientes con alto riesgo de deshidratación como personas de edad avanzada o con uso de diuréticos de asa, se de-berán vigilar estrechamente. En aquellos sujetos con hipotensión ortostática se deberá evitar su uso46. En el estudio EMPA-REG OUTCOME™ que es el estudio con el número de pacientes más grande y con seguimiento más largo, los eventos de deshidratación son similares a placebo y los eventos de falla renal aguda fueron incluso me-nores que el grupo de placebo43.

Finalmente, un evento raro asociado al uso de inhibidores de SGLT2 incluyendo empagli-flozina, pero que existen cada vez más reportes, es de cetoacidosis diabética primordialmente euglucémica tanto en pacientes con DM tipo 1 como en pacientes con DM tipo 2, estos últimos asociados con una deficiente producción de in-sulina. Generalmente es precipitada por omisión de alguna dosis de insulina, enfermedad aguda severa, episodios de deshidratación, ejercicio ex-tenuante, procedimientos quirúrgicos, dieta baja en carbohidratos o ingesta excesiva de alcohol. Si se presenta se debe suspender el fármaco y tra-tar de manera habitual. Dado que su frecuencia es rara, solo debe buscarse dirigidamente en pa-cientes con datos sugerentes de cetoacidosis46-47.

CONCLUSIONESLa insuficiencia renal es una comorbilidad

frecuente en pacientes con diabetes mellitus (DM) e incrementa en ellos el riesgo cardio-vascular.

La hiperglucemia persistente ocasiona gluco-suria con mayor actividad del cotransportador de sodio-glucosa de tipo 2 (SGLT2), lo que redu-ce el aporte de sodio a la mácula densa, provo-cando alteración de la retroalimentación túbu-loglomerular con vasodilatación de la arteriola aferente y posiblemente sobreactivación del sis-tema renina-angiotensina-aldosterona con vaso-constricción de la arteriola eferente; esto produce hipertensión intraglomerular con hiperfiltración inicial que favorece la albuminuria y, en conjun-to, mayor inflamación local con incremento de fibrosis túbulointersticial y esclerosis glomerular.



En estudios preclínicos y en estudios clínicos de Fases II y III, empagliflozina -un inhibidor del cotransportador de sodio-glucosa de tipo 2 (SGLT2)- ha demostrado alta tolerabilidad en pacientes diabéticos con insuficiencia renal con-comitante, además de efectos renales positivos y un amplio potencial nefroprotector.

El estudio EMPA-REG OUTCOME™ de-mostró que la empagliflozina es el primer anti-hiperglucemiante que ha logrado una reducción importante de los eventos cardiovasculares y re-nales.

Financiamiento: No requirió el financiamiento externo.

Conflictos de interés: Luis E. Morales-Buen-rostro y Sonia Citlali Juarez-Comboni, han recibido honorarios de Boehringer Ingelheim México como speaker, advisory boards y otros. Jorge Aldrete Velasco y Alma Nelly Rodríguez Alcocer declaran que no tienen conflictos de in-terés potenciales relacionados con los contenidos de este artículo.

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Recibido: 2 de diciembre de 2016En su forma corregida: 11 de enero de 2017Aceptación final: 18 de enero de 2017Dr. Luis E. Morales-BuenrostroInstituto Nacional de Ciencias Médicas y Nutrición Salvador Zubirán, Departamento de Nefrología y Metabolismo Mineral, México DF, Méxicoe-mail: [email protected]

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www.renal.org.ar Repetto, Brenzoni, Tatay.


COMUNICACIONES BREVES

HIPOKALEMIA. RIESGO DE GENERACIÓN POR TRATAMIENTOS

HYPOKALEMIA. RISK OF GENERATION FOR TREATMENTS

Horacio A. Repetto(1), Luciana Brenzoni(2), Daniel Tatay(2)

1) Servicio de Pediatría, Hospital Nacional Prof. A. Posadas, Buenos Aires, Argentina2) Departamento de Pediatría, Facultad de Medicina, Universidad de Buenos Aires, Argentina


Existen en Pediatría dos modelos clínicos en los que el tratamiento puede inducir riesgos de gravedad asociados a hipokalemia:

1) Deshidratación por diarrea. La deshidra-tación por diarrea, sobre todo en niños desnutri-dos, se corrige habitualmente con una expansión con soluciones isotónicas. Se han detectado ca-sos de paro cardíaco irreversible en pacientes con gastroenteritis (GEA) por rotavirus en los que se documentó hipokalemia antes o después de la expansión del volumen intravascular.

2) Descompensación diabética (DD). La mortalidad aguda en la DD es mayor en niños y las dos causas registradas durante el tratamiento son: a) edema cerebral debido a descenso rápido de la tonicidad y, b) hipokalemia.

Creemos que es importante revisar la fisiopa-tología para evitarlos y prever la complicación. El contenido de K del organismo es de alrededor de 55 mEq/Kg de peso, el 98% se encuentra dentro de las células y la mayor parte en el músculo.

Balance externoIngreso: vía oral. Aproximadamente 2-3

mEq/Kg/día con los alimentos. Egreso: de esta cantidad aproximadamente el 90% se excreta por riñón y 10% por materia fecal.

El riñón regula el balance de acuerdo al in-greso, sin embargo, al disminuir la masa nefro-nal puede aumentar la excreción intestinal hasta descensos importantes del filtrado glomerular. En esta situación aumenta la proporción de ex-creción a través del colon, al mismo tiempo au-

menta la fracción excretada por riñón. Estos dos mecanismos son señal de la importancia evolu-tiva del mantenimiento de un contenido estable de K en el organismo.

En relación al tema de este artículo veremos un breve resumen de la adaptación renal desde la fisiología. Con función renal normal, el riñón excreta 10 a 15% de la carga filtrada (excreción fraccional). A medida que disminuye el filtrado glomerular (FG), la fracción excretada aumenta, pudiendo mantenerse el balance, tanto es así que con FG de 15% del normal se excreta hasta el 50% del K filtrado. La regulación de la excreción renal se realiza en el nefrón distal. En el túbulo contorneado proximal y el asa ascendente grue-sa de Henle se reabsorbe el 90% del K filtrado. En el nefrón distal se regula la excreción final por efecto de la aldosterona (ALDO). Este mi-neralocorticoide es secretado por estímulo de la angiotensina II o de la hiperkalemia en la zona glomerulosa (externa) de la corteza suprarrenal. Su receptor en las células del túbulo contorneado distal terminal, del túbulo conector y del con-ducto colector cortical estimula directamente la actividad de la Na+/K+ ATPasa, del canal de K+ ROMK, y del canal epitelial de Na+, y por efec-to genómico aumenta la densidad de Na+/K+ ATPasa y de ROMK en la membrana. La suma de estos efectos lleva a reabsorción de Na+ y se-creción de K+. La reabsorción de Na+ deja la luz electronegativa favoreciendo la secreción de K+.

Además, existen otros canales de K+ (maxi-canales) no dependientes de la ALDO sino del


Hipokalémia

Ca++, y su apertura es estimulada por el flujo urinario. Conociendo estos mecanismos se pue-de deducir que la excreción final de K+ está re-gulada por: 1) El flujo distal; 2) La actividad de ALDO; y 3) La llegada de Na+ a ese segmento acompañado de aniones pobremente reabsorbi-bles (CO3H , SO4H¯).

Balance internoLa diferencia de concentración, aproxima-

damente 130-150 mEq/L en células de distintos tejidos, y 3,5-5 mEq/L en el líquido extracelular (LEC) es mantenida por una enzima que utiliza gran parte de la energía del metabolismo para desfosforilar el ATP: la Na/K ATPasa, trasla-dando 2 mEq de K hacia el líquido intracelu-lar (LIC) cada 3 mEq de Na al LEC. Si bien el movimiento genera una diferencia de poten-cial negativo en el interior, las actividades de las bombas son lentas y la diferencia se disiparía fácilmente. La función esencial es mantener la diferencia de concentración que favorece la sa-lida de K+ por sus canales (Fig. 1). Este movi-miento es muy veloz y es el responsable de que la diferencia de potencial en el interior de las cé-lulas excitables en reposo sea – 90 mv respecto al LEC. Cuando la diferencia de concentración aumenta por descenso de la kalemia, los canales permiten el pasaje de más mEq de K+ y la célula se hiperpolariza (-110), alejándose del potencial de acción; en tanto el pasaje disminuye con el aumento de la kalemia, despolarizando la célula (- 60). Un segundo mecanismo del efecto de la hipokalemia es a través de los canales de Ca++, cerrándolos y disminuyendo la entrada de Ca++ y la [Ca++] citosólico, lo que relaja el músculo.

Los factores principales que favorecen la translocación de K son:DEL LIC AL LEC DEL LEC AL LIC

Acidemia Alcalemia

Hipertonía LEC Corrección hipertonía

Insuficiencia Insulina Insulina

Catecolaminas – α Catecolaminas – b

En los desequilibrios clínicos estos factores pueden encontrarse asociados, y su corrección puede invertir el f lujo interno del K+ generando diskalemias, un ejemplo característico es la des-

compensación diabética. Cuando el paciente ingresa se encuentra deplecionado de K+ como consecuencia de una pérdida renal favorecida por: 1) la diuresis osmótica de la glucosuria, 2) la excreción de aniones no reabsorbibles de los cetoácidos y 3) el hiperALDO estimulado por la contracción del volumen arterial. Sin embargo, la insuficiencia de insulina (falta de estímulo para la ATPasa Na/K), la hipertonía del LEC condicionada por la alta concentración de glucosa (el K+ acompaña el movimiento de H2O), la acidemia y el aumento de catecolami-nas – α transloca el K+ al LEC, y la kalemia puede estar en niveles normales o aún elevados. El tratamiento correcto tenderá a corregir estos cuatro factores: aumento del pH, disminución de α – catecolaminas, aporte exógeno de insuli-na y disminución de la hipertonicidad por des-censo de la glucemia, aumentando además la excreción renal por aumento del f lujo urinario, pudiendo generarse hipokalemia grave.

Un fenómeno parecido ocurre en la deshi-dratación producida por diarrea grave, el ba-lance externo negativo generado por la pérdida intestinal y por el aumento de la excreción renal durante el período de contracción de volumen que genera hiperALDO puede ser compensado por un balance interno con traslado el LEC fa-vorecido por la acidemia (acidosis metabólica) y la secreción de α – catecolaminas. El trata-miento indicado en estos casos es expandir rá-pidamente el volumen vascular con soluciones isotónicas. A pesar de mejorar la perfusión ti-sular, tres factores tienden a descender la [K] del LEC: 1) aumento del pH por disminución de producción de ácidos fijos (láctico) y excre-ción renal de los mismos; 2) supresión de secre-ción de α – catecolaminas; 3) aumento de eli-minación renal por aumento del f lujo de orina y salida por los maxicanales en el nefrón distal. El efecto colateral grave, observado en epide-mias de diarreas agudas, es la arritmia cardíaca por hipo[K] con paro cardiovascular.

El estudio de Brenzoni y Repetto tuvo un diseño observacional, descriptivo y retrospec-tivo, y los objetivos fueron revisar la experien-cia relacionada con tratamiento endovenoso en niños que presentaron deshidratación secunda-ria a GEA por rotavirus, confirmada por ais-lamiento viral en muestra de materia fecal; y analizar las alteraciones del medio interno ini-ciales y luego del tratamiento agudo endove-

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noso. Durante el período de estudio se rescató rotavirus en 87 niños, de los cuales 17 requi-rieron tratamiento con expansión intravenosa aguda, realizada antes de disponer los valores pre-expansión. Con el objetivo de estudiar las modificaciones hidroelectrolíticas registradas en niños con gastroenteritis aguda en la epide-mia de rotavirus de 2013-2014, se rescataron los datos revisando las historias clínicas de los pacientes en los que se aisló rotavirus de la Sec-ción Virología.

En 11 pacientes se hicieron determinacio-nes pre-expansión. La [K] fue 4 mEq/L (r 3,2-7,3) mediana y rango, 8 pacientes tenían deter-minación de estado ácido-base con un pH 7,14 (r 7,04-7,44) mediana y rango. Nueve pacientes tuvieron determinación pre y post expansión de [K], 7 de los cuales tenían determinación concomitante de pH. En ellos se calculó la diferencia de valores entre el ingreso y post-expansión, la mediana de descenso de kalemia fue -1,3 mEq/L (r -0,2; -2,3) (Tabla 1).

Tabla 1. Se comparan los resultados de pH y kalemia antes y después de la expansión de volumen en el grupo de pacientes con ambos valores. El paciente 9 recibió además CO3HNa

Paciente pH pre-expansión

pH post-expan-

sión Δ pH[K+] pre-

expansión (mEq/L)

[K+] post-expan-

sión (mEq/L)

Δ [K+](mEq/L)

1 7,14 7,21 0,07 7,3 5 -2,3

2 7,04 7,45 0,41 4,1 2,8 -1,3

3 7,06 7,14 0,08 5,4 4,1 -1,3

4 7,11 7,06 -0,05 4,7 3,3 -1,4

5 7,32 SIN EAB - 5,1 4,9 -0,2

6 7,25 7,20 -0,05 3,2 3,8 +0,6

7 SIN EAB 7,34 - 3,7 3,2 -0,5

8 7,16 7,20 0,04 4 3,4 -0,6

9 7,11 7,54 0,43 3,6 1,6 -2

La kalemia descendió en 8 de los 9 pts., y en 5 de ellos se registraron valores inferiores a 3,5 mEq/L. El pte. que recibió bicarbonato de Na (error grave) mostró un aumento de 0,43 unidades de pH y la kalemia post-expansión fue 1,6 mEq/L, asociada a arritmia cardíaca y requiriendo corrección aguda con ClK intra-venoso.

El mecanismo por el que este fenómeno se produce es una alteración concomitante y en el mismo sentido del balance externo e interno (Fig. 1).

Antes de tratamiento. Balance externo: negativo por intestino y riñón por hiperALDO. Balance interno: traslocación del LIC al LEC por efecto de α – catecolaminas y acidemia. Al

aumentar la [H+] en el LEC disminuye la acti-vidad del intercambiador Na+/H+, disminuye la [Na+] intracelular, que es un estímulo para la actividad de la Na+/K+ ATPasa, e ingresa menos K+ aumentando la kalemia (Aronson y Giebisch).

Resultado del tratamiento. La expansión aumenta el pH por mejorar per-fusión tisular y aumentar excreción de ácidos fijos por riñón; suprime secreción de α – cate-colaminas y aumenta excreción de potasio por la secreción por los maxicanales al aumentar el f lujo urinario (Fig. 2).


Hipokalémia

Una alternativa para prevenir esta iatrogenia sería expandir con soluciones que contengan sa-les de potasio (Ringer-Lactato), el inconveniente es que aportan parte de los cationes como base y pueden estimular más el ascenso del pH. Ade-más, como se mostró, no todos los pacientes tie-nen hipokalemia inicial.

Creemos que ante una situación de tanto ries-

BALANCE EXTERNO NEGATIVO - DEPLECIÓN

• Intestino: GEA•Riñón: Contracción Volumen Arterial Efectivo (S R A)

BALANCE INTERNO – TRANSLOCACIÓN

Figura 1. Balance interno de potasio. Funcionamiento celular en condiciones normales (iz-quierda). Translocación del espacio intra al extracelular en condiciones de acidemia (derecha). Al aumentar la [H+] (descenso del pH) se reduce el intercambio H+/Na+, disminuye la [Na+] intracelular y por ende la actividad de la ATPasa Na/K. Esta enzima transloca menos K+ al intracelular y aumenta la kalemia.

Figura 2

go es preferible obtener en forma urgente valores de ionograma y pH mientras se inicia la expan-sión, un laboratorio de emergencia puede infor-marlo en minutos; y comenzar aporte de potasio si se detectan concentraciones menores de 4,5 mEq/L, sobre todo asociadas a pH ácidos. Por otro lado, proyectamos iniciar un estudio pros-pectivo a partir de nuevos registros virológicos.

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BIBLIOGRAFÍA RECOMENDADA• Aronson PS, Giebisch G. Effects of pH on

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Recibido en su forma original: 13 de julio de 2016En su forma corregida: 21 de julio de 2016Aceptación final: 5 de septiembre de 2016 Dr. Horacio A. RepettoServicio de Pediatría, Hospital Nacional Prof. A. Posadas, Buenos Aires, Argentinae-mail: [email protected]


Insuficiencia Renal y Trasplante

CASUÍSTICA

INSUFICIENCIA RENAL Y TRASPLANTE POST DONACIÓN

RENAL FAILURE AND TRANSPLANT IN A FORMER DONOR

Luis A. Caicedo(1), Laura S. Thomas(1), Alejandro Delgado(2), Jorge I. Villegas(1), Oscar Serrano(1), Johanna Schweineberg(1), Gabriel J. Echeverri(2)

1) Centro de Investigaciones Clínicas, Fundación Valle del Lili, Cali, Colombia2) Centro para la Investigación en Cirugía Avanzada y Trasplantes, Universidad ICESI, Cali, Colombia


RESUMENEl trasplante renal es el tratamiento de elec-

ción para los pacientes con enfermedad renal terminal. El trasplante con donante vivo, es la mejor opción para los receptores al implicar me-nor morbi-mortalidad y disminución del tiem-po en lista activa. A pesar que el riesgo de ser donante vivo ha sido determinado y es bajo, se debe realizar una evaluación médica a los posi-bles donantes para identificar factores de riesgo para desarrollar insuficiencia renal crónica. En este reporte se describe un paciente quien fue donante y 21 años después desarrolló insuficien-cia renal crónica (IRC) avanzada secundaria a hipertensión arterial no tratada por lo que fue trasplantado.

PALABRAS CLAVE: donante vivo; receptor; trasplante renal; anciano-para-anciano

ABSTRACTKidney transplant is the first-line therapy for

end-stage renal disease. Living-donor transplan-tation is the best choice for recipients as it redu-ces morbidity and mortality and the time spent on the active waiting list. Although it is known that the risk of being a living donor is low, a me-dical evaluation must be performed in order to identify risk factors for the development of chro-nic kidney disease. We report a case of a patient who was a donor and 21 years later presented ad-vanced chronic kidney disease (CKD) following

untreated high blood pressure. For this reason, the patient underwent a transplant.

KEYWORDS: living donor; receptor; renal transplant; OLD-for-OLD

INTRODUCCIÓNEl trasplante renal con donante vivo es una

de las estrategias preferentes para los pacien-tes con IRC terminal, debido a que mejora la sobrevida del injerto y del paciente; y reduce el tiempo en diálisis1-3. Adicionalmente es una alternativa para pacientes hipersensibilizados o medicamente complejos que de otra manera no podrían recibir un trasplante4.

La morbi-mortalidad de los donantes vivos es baja, con una incidencia reportada de IRC del 0,2–0,5%5-6. Los factores de riesgo que contribuyen a este desenlace en los donantes renales son: proteinuria, hipertensión arterial (HTA), obesidad, anemia, e hiperglucemia5. Por lo cual, es necesario alertar al donante so-bre los mismos y realizar un seguimiento estric-to a largo plazo7.

En este reporte, se describe el caso del único donante vivo renal en la Fundación Valle del Lili (FVL) que desarrolló IRC avanzada secun-daria a HTA sin adherencia al tratamiento, por lo cual fue llevado a trasplante.

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www.renal.org.ar Caicedo, Thomas, Delgado y Col.


PRESENTACIÓN DEL CASOPaciente de 63 años, donante renal hace 21

años sin controles médicos posteriores, diag-nosticado con HTA y dislipidemia, sin adhe-rencia al tratamiento. En abril del 2011 es re-mitido a la FVL por disminución de la agudeza visual, astenia, adinamia, anorexia y edema en miembros inferiores.

El paciente ingresó hipertenso, con un índice de masa corporal (IMC) de 22, se solicitaron es-tudios de laboratorio que reportaron; creatinina de 4,44.mg/dL, BUN 31,9.mg/dL, índice protei-nuria/creatininuria de 1g/g y ácido úrico de 8,1.mg/dL. Se diagnosticó IRC estadio 4 (MDRD: 18), hiperuricemia y retinopatía hipertensiva. Por lo cual, se inició protocolo de trasplante renal.

En diciembre del 2011 ingresó a hemodiá-lisis; durante los años de diálisis el paciente no presentó ninguna complicación asociada, adicio-nalmente tuvo buena adherencia al tratamiento instaurado. En noviembre del 2015 fue llevado a trasplante renal con donante cadavérico de 64 años, género femenino, compatibilidad 1B y 1DR. Isquemia en frío de 12 horas. Se realizó in-ducción con timoglobulina, e inmunosupresión crónica con tacrolimus, micofenolato sódico y prednisolona.

El paciente ha evolucionado satisfactoria-mente con función renal estable y patologías de base controladas.

DISCUSIÓNEn la FVL se han realizado hasta la fe-

cha 1622 trasplantes renales de los cuales 382 (23,5%) han sido con donantes vivos. Este es el primer caso que se presenta en nuestra institu-ción de desarrollo de IRC avanzada en un do-nante. Este desenlace fue probablemente secun-dario al desarrollo de hipertensión arterial severa y dislipidemia sin adherencia al tratamiento; el paciente no presenta ninguna otra comorbilidad o factor de riesgo para desarrollar IRC avanzada. Estando el paciente en hemodiálisis, se tomó la decisión de trasplantarlo debido a que la sobre-vida de receptores mayores de sesenta años con donantes mayores a un año es del 87–98% y del injerto del 75-88%, con menor riesgo de muerte que en diálisis y lista de espera8. Un metaanálisis realizado por DONOR Network en 48 centros mostró que los donantes tienen igual sobrevida y función renal que los controles después de 10 años de seguimiento9. La cohorte histórica con

mayor seguimiento después de la donación fue evaluada por un promedio de 23 años por Na-jarian y col. Se estudiaron 63 pacientes donde no se encontró un aumento en la frecuencia de HTA, ni de disfunción renal con respecto a la población general10.

Se debe tener en cuenta que los donantes vi-vos con mayor riesgo de desarrollar insuficiencia renal crónica son los pacientes de raza negra, an-tecedente de hipertensión arterial o preeclamp-sia, diabetes mellitus, e IMC por encima de 26. Su riesgo de desarrollar esta patología es 3,5 a 5,3 veces más alta que la población que no pre-senta estas características, por esta razón se debe hacer una selección adecuada de los donantes y adicionalmente realizar un seguimiento más es-tricto11. Según nuestro conocimiento este es el primer caso reportado de trasplante post dona-ción renal en Latinoamérica.

El trasplante renal es la mejor alternativa para los pacientes con IRC terminal mejorando su calidad de vida y sobrevida a largo plazo10,12 .

Adicionalmente, los donantes vivos reducen el tiempo en lista activa y en diálisis para los receptores. A los posibles donantes se les debe realizar una evaluación minuciosa de los riesgos renales y cardiovasculares asociados, y obtener el compromiso de seguimiento a largo plazo del donante para identificar posibles causas de falla renal y otras comorbilidades11.


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Insuficiencia Renal y Trasplante

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Recibido en su forma original: 5 de septiembre de 2016En su forma corregida: 18 de noviembre de 2016Aceptación final: 22 de noviembre de 2016 Dr. Gabriel Jaime Echeverri Junca Centro para la Investigación en Cirugía Avanzada y Trasplantes, Universidad Icesi, Cali, Colombiae-mail [email protected]

70

www.renal.org.ar Braslavsky, Taylor, Petrone y Col.


IMÁGENES EN NEFROLOGÍA

EMBOLIZACIÓN DE RIÑÓN TRASPLANTADO NO FUNCIONAN-TE. CASO CLÍNICO

EMBOLIZATION NON-FUNCTIONING KIDNEY TRANSPLANT. CLINI-CAL CASE

Guillermo Javier Braslavsky(1), Marcelo Fabián Taylor(2), Hugo Petrone(2), María Bayón(3)

1) Diálisis Berazategui, Buenos Aires, Argentina2) Unidad de Trasplante Renal, Hospital Interzonal General de Agudos General José de San Martín, La Plata, Argentina3) Servicio de Hemodinamia, Hospital Interzonal General de Agudos General José de San Martín, La Plata, Argentina


Paciente femenina, 48 años de edad con diagnóstico de enfermedad renal crónica, es-tadio V, cuya etiología original es desconoci-da. Recibe trasplante renal cadavérico el 29 de marzo de 2007. Desarrolla diabetes mellitus a los pocos meses del implante con requeri-miento de insulina. En 2016 evoluciona con deterioro de la función renal, biopsia evidencia nefropatía crónica del implante. En agosto de 2016, dada la mala evolución del tratamiento realizado para intentar controlar el rechazo y mejorar la función renal, se le indica que tome contacto con centro de diálisis para continuar tratamiento. No efectúa la consulta y es inter-nada en el centro de implante el 18 de agosto de 2016 con náuseas, vómitos, hiporexia, aste-nia marcada, palidez terrosa, flapping. Labora-torio con valores de urea de 3.45 g/l, creatinina 8 mg/dl, Hematocrito 17%. Por lo anterior, se coloca catéter transitorio en vena yugular inter-na derecha y comienza hemodiálisis. Es trans-fundida con dos unidades de sedimento globu-lar. Al segundo día ante la mejoría del cuadro, se contacta centro de diálisis cercano a su do-micilio para continuar tratamiento sustitutivo de la función renal. Al examen destaca: talla 159 cm, peso corporal 79.6 kg, diuresis 1200 ml/día, TA 136/80, vigil, orientada, sin déficit motor neurológico, trastornos en la sensibi-lidad con distribución en bota. Cicatrices en

miembros superiores, del lado derecho a nivel del antebrazo, por exéresis de prótesis en loop, en miembro izquierdo se observan cicatrices en antebrazo por confección de FAV nativa, ra-diocefálica y una prótesis vascular no funcio-nante, húmero-axilar. Cicatrices de catéteres en el cuello, bilateral. Buena entrada de aire, sin ruidos agregados, columna sonora, ruidos cardíacos sin particularidades, no se ausculta frote pericárdico. Abdomen globoso, blando, indoloro, se palpa injerto en FID, aumentado de tamaño y consistencia, no doloroso. No se palpan otras masas ni visceromegalias, puño percusión negativa, bilateral. Catéter transito-rio emplazado en vena yugular interna dere-cha. El 7 de septiembre de 2016 concurre con síntomas de anemia, no evidencia sangrado de origen digestivo, se solicitan pruebas de labo-ratorio para hemólisis que resultan negativas, recibe 2 unidades de glóbulos rojos desplasma-tizados los días 10 y 14. Con franca mejoría de sintomatología anémica luego de recibir trans-fusión. A mediados de octubre, se aumenta do-sis de esteroides (metilprednisona 40 mg/día) debido a la presencia de injerto aumentado de consistencia y tamaño, doloroso a la palpación. También se toman muestras de hemocultivos, urocultivo y se inician antibióticos por vía pa-renteral porque el cuadro se acompaña de fie-bre y hematuria. Todos los cultivos arrojaron


Embolización en Trasplante

resultados negativos y a las 48 hs. se encuentra afebril. Un mes más tarde, comienza a dismi-nuirse la dosis de esteroides pero persiste con astenia y hematuria. El 13 de diciembre reci-be dos unidades de glóbulos rojos desplasma-tizados, persiste con hematuria. El 25 de di-ciembre se interna con la intención inicial de realizar trasplantectomía. Al momento de la internación, caída de la serie roja, Hto. 18%,

lo cual obliga a transfundir otras dos unida-des de sangre. Debido al morfotipo, abdomen con grueso panículo adiposo y en delantal, se decide efectuar embolectomía el día 27 de di-ciembre (Imágenes 1 y 2). Es externada 48 hs. posteriores al procedimiento hallándose la pa-ciente asintomática y programando reducción gradual de esteroides.

Imagen 1. Pre-embolización Imagen 2. Post-embolización

Más del 50% de los pacientes pierden su injerto a los 10 años, por lo que el 4-10% de los pacientes incidentes en diálisis portan un injerto renal no funcionante1 y hasta en el 32% de los casos, según las distintas series, se requie-re la realización de trasplantectomía por moti-vos diversos. La mortalidad de estos pacientes es significativamente mayor que la de aquéllos con injerto funcionante o en terapia sustitutiva sin trasplante renal previo, siendo más paten-te aún en el grupo de pacientes diabéticos. Se han sugerido como indicaciones de trasplan-tectomía, el síndrome de intolerancia al injer-to, pérdida del riñón trasplantado durante el primer año (pérdida precoz), la presencia de proteinuria grave, infecciones recurrentes del tracto urinario, neoplasia y el síndrome de in-flamación crónica. Este último, se presenta en pacientes con elevación de marcadores humo-rales de inflamación sistémica como la proteí-

na C reactiva y la ferritina, anemia resistente al tratamiento con agentes estimulantes de la eritropoyesis y marcadores de desnutrición (hi-poalbuminemia), sin datos clínicos floridos. Esta situación de inflamación provocada por el injerto, revierte luego de la trasplantectomía, como ha sido demostrado en varios estudios2-3.

Estos pacientes pueden presentar un sín-drome de intolerancia inmunológica caracteri-zado clínicamente por fiebre, con ausencia de proceso infeccioso de base, hematuria, dolor y aumento del tamaño del injerto, tal como es el caso de esta mujer. Esta situación, así como la pérdida precoz del injerto (en el primer año postrasplante), constituye una indicación clara de trasplantectomía o embolización, según los casos4.

La trasplantectomía no está exenta de com-plicaciones potencialmente graves, por lo que se debe valorar, siempre que no existan contra-

72

www.renal.org.ar Braslavsky, Taylor, Petrone y Col.


indicaciones, la realización de embolectomía5.La embolización con esferas de polivinilo

(técnica utilizada en este caso) o etanol, segui-das de la inserción de coils metálicos, es un procedimiento menos invasivo, asociado con un corto período de internación y una tasa me-nor de complicaciones que los procedimientos quirúrgicos convencionales. Esta técnica, se encuentra contraindicada en aquellos casos en los que existe infección superimpuesta, neopla-sias o riesgo incrementado de rotura del injer-to. La complicación más frecuente es el síndro-me posembolización, caracterizado por fiebre, dolor local, hematuria, náuseas y vómitos, que en caso de persistir más allá de las primeras 72 horas obliga a descartar la presencia de vascu-larización del injerto y la persistencia de into-lerancia inmunológica.

Los pacientes que regresan a diálisis tras un injerto renal fallido, deben ser estrechamente vigilados por el riesgo incrementado de desa-rrollar intolerancia inmunológica al injerto. El seguimiento de los parámetros de anemia e inflamación en estos pacientes es fundamen-tal, adoptando una conducta activa si existe un estado de inflamación crónica que no pue-da justificarse por otras causas, dado que esta situación tiene implicancias pronósticas. Este problema, cada vez más prevalente, requie-re que en un futuro cercano se obtengan más datos sobre el manejo adecuado de estos pa-cientes. Son necesarios estudios randomizados y controlados que nos orienten hacia la me-

Recibido en su forma original: 2 de enero 2017En su forma corregida: 13 de enero de 2017Aceptación final: 28 de febrero de 2017 Dr. Marcelo Fabián TaylorUnidad de Trasplante Renal, Hospital Interzonal General de Agudos General José de San Martín, La Plata, Argentinae-mail: [email protected]

jor opción terapéutica. Hasta la obtención de resultados concluyentes, en la mayoría de los casos será necesario individualizar la conducta.

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73

Colegio Médico de Bolivia BoliviaSociedad Boliviana de Nefrología BoliviaSociedade Brasileira de Nefrología BrasilJornal Brasileiro de Nefrología BrasilBiblioteca – Facultad de Med. de Findadao BrasilBireme BrasilUniversidad Do Sagrado Corazón BrasilBiblioteca Central Irmao J. Otao BrasilSociedad Chilena de Nefrología ChileUniversidad de Valparaíso ChileAsoc. de Dializados de Chile ChileSociedad Colombiana de Nefrología ColombiaHospital Infantil Universitario ColombiaAcademia de Ciencias de Cuba CubaSociedad Cubana de Nefrología CubaSociedad Ecuatoriana de Nefrología EcuadorBiblioteca Gral. “Juan B. Vázquez” EcuadorSociedad Salvadoreña de Nefrología e Hipertensión

El Salvador

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Sociedad Hondureña de Nefrología HondurasHospital Rambam IsraelUniversidad Panamericana MéxicoUniversidad San Luis Potosí MéxicoSociedad Mexicana de Nefrología MéxicoInstituto Nacional de Ciencias Médicas Salvador Zubirán

México

Facultad de Medicina de la UANI MéxicoAcademia Nacional de Medicina de México MéxicoBiblioteca Dr José González MéxicoInstituto Nacional de la Nutrición MéxicoSociedad Nicaragüense de Nefrología NicaraguaSociedad Panameña de Nefrología PanamáCírculo Paraguayo de Médicos ParaguaySociedad Paraguaya de Nefrología ParaguayHospital de Clínicas ParaguayPrograma Nacional de Trasplante PerúSociedad Peruana de Nefrología PerúCentro de Documentación e Información de Essalud

Perú

Sociedad Portorriqueña de Nefrología e Hipertensión

Puerto Rico

Centro de Documentación en Salud Rep. DominicanaHospital Italiano UruguayHospital de Clínicas UruguaySociedad Uruguaya de Nefrología UruguayHospital Británico UruguayThompson Scientific USACountway Library of Medicine USANational Library of Medicine USABioscience Information Service USAUniv.Ctrl. Del Este- Uce USASociedad Venezolana de Nefrología VenezuelaPoliclínica Santiago de León Venezuela

Órgano Científico

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LA REVISTA DE NEFROLOGÍA DIÁLISIS Y TRASPLANTE es propiedad intelectual de la Asociación Regional de Diálisis y Trasplantes Renales de Capital Fed-eral y Provincia de Buenos Aires, y órgano científico de la Asociación Nefrológica de Buenos Aires (ANBA). Es una publicación trimestral que recibe trabajos de nefrología, diálisis y trasplante clínicos o experimentales. Los artícu-los a publicarse deberán ser originales e inéditos, aunque también podrán ser aceptados aquellos que hubieran sido comunicados en sociedades científicas o publicados en forma de resúmenes. En sus indicaciones para la prepara-ción de manuscritos, la revista se ha adecuado a los re-querimientos establecidos por el International Committee of Medical Journal Editor (ICMJE) en su más reciente publicación (Ann Intern Med 1997; 126: 36-47) y su ac-tualización de mayo 2000, disponible en www.icmje.org Presentación de manuscritos: Los manuscritos serán en-viados por email a la Secretaría de la revista ([email protected]). En la primera página debe figurar: (a) el título, informativo aunque conciso; (b) los nombres completos de los autores (primero el nombre y luego el apellido) y de las instituciones en que se desempeñan; (c) un título abre-viado para cabeza de página; (d) el nombre y dirección completa, con teléfono y dirección electrónica, del autor con quien se deba mantener correspondencia. La solicitud de aceptación de trabajos deberá estar firmada por todos los autores, con la indicación de la sección a que correspondería el manuscrito y la aseveración de que los contenidos no han sido anteriormente publicados.Secciones: las secciones incluyen Artículos Originales, Comunicaciones Breves, Artículos de Revisión, Ca-suísticas, Editoriales, Historia de la Nefrología, Cartas al Editor, Comentarios Bibliográficos, Artículos especia-les, Imágenes en Nefrología, Notas Técnicas, Educación Médica Continua, Noticias de la Especialidad.Para los distintos tipos de artículos se usará de preferencia el idioma castellano; en su defecto se podrá usar el inglés con un resumen en castellano más extenso que el habitual.Los trabajos se prepararán en un procesador de textos (preferiblemente en una versión reciente de Microsoft Word), en papel blanco de medidas 216 x 279 mm (carta) o 210 x 297 mm (A4), con márgenes de al menos 25 mm, escritos de un solo lado, a doble espacio, en letra de tipo Times New Roman 12, Arial 10 u otra de tamaño similar. Las páginas deben numerarse comenzando con la del título.Unidades de medida: se emplea el sistema métrico deci-mal. Las medidas hematológicas y de química clínica se harán en los términos del Sistema Internacional de Uni-dades (SI), empleando puntos para los decimales.Abreviaturas, siglas y símbolos: solo se emplearán abre-viaturas estandarizadas. Se evitará su uso en el título y en el resumen. La primera vez que se use una abreviatura o sigla irá precedida del término completo, salvo que se trate de una unidad de medida estándar.Trabajos Originales: son trabajos de investigación empírica con una extensión máxima de 4000 palabras,

REGLAMENTO DE PUBLICACIONES

excluyendo el título, palabras claves, referencias bibli-ográficas, tablas y pies de figuras. Estarán divididos en Introducción, Materiales y Métodos, Resultados y Dis-cusión, además de un resumen en castellano, precedido por el correspondiente título. Cada nueva sección se ini-ciará en una nueva página.Resumen: se ubicará a continuación de la primera página y no deberá exceder las 250 palabras, evitando la mención de tablas y figuras. El resumen es independiente del texto del artículo. El desarrollo del resumen es estructurado; consiste en cuatro párrafos, titulados: “Introducción”, “Métodos”, “Resultados”, “Conclusiones”. Al final del mismo se precisarán 3 a 6 palabras claves en castellano, recurriendo para su elección a los términos incluídos en la lista del tesauro DeCS - Descriptores en Ciencias de la Salud (http://decs.bvs.br/E/homepagee) Introducción: se presentan los objetivos del trabajo y se resumen las bases para el estudio o la observación. No de-ben incluirse resultados o conclusiones del trabajo.Materiales y métodos: incluyen una descripción de (a) la selección de los sujetos estudiados y sus características; (b) los métodos, aparatos y procedimientos. En estudios clínicos se informaran detalles del protocolo (población estudiada, intervenciones efectuadas, bases estadísticas); (c) guías o normas éticas seguidas (ver detalle más adelan-te); (d) descripción de métodos estadísticos con suficiente detalle, para permitir verificarlos.Resultados: deben presentarse en una secuencia lógica. No deben repetirse en el texto las informaciones presenta-das en Tablas o Figuras. Discusión: se resaltan los aspectos nuevos e importantes del estudio, las conclusiones de ellos derivadas y su rel-ación con los objetivos que figuran en su Introducción. No deben repetirse informaciones que ya figuren en otras sec-ciones del trabajo. Deben evitarse declaraciones de prio- ridad y referencias a trabajos aún no completados. Cuan-do corresponda, se agregarán agradecimientos, precedien-do a la bibliografía; si cabe se citaran: reconocimiento por apoyo técnico, aportes financieros, contribuciones que no lleguen a justificar autoría. En estos casos, los autores serán responsables de contar con el consentimiento escrito de las personas nombradas. Bibliografía: La bibliografía debe limitarse a aquellos artículos directamente relacionados con el trabajo mis-mo, evitándose las revisiones bibliográficas extensas, solo aceptables en la sección Artículos de Revisión. Las citas deberán seguir los requisitos de uniformidad para escritos del ICMJE disponibles en http://www.nlm.nih.gov/bsd/uniform_requirements.html. Se numerarán las referencias consecutivamente, en el orden en que se las mencionan en el trabajo. Se incluirán todos los autores cuando sean seis o menos; si fueran más, el sexto será seguido de la abrevia-tura latina et al (y otros). Los títulos de las revistas serán abreviados según el estilo empleado en el Index Medicus (la lista puede obtenerse en www.nlm.nih.gov). Los nom-bres de las revistas deben ir en bastardillas. En el texto de

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las citas serán mencionadas por sus números en superíndi-ces. En la lista de referencias, los artículos, las revistas, los libros y los capítulos de libros, actas de reuniones cientí-ficas e información disponible en Word Wide Web deben presentarse de acuerdo a los siguientes ejemplos:1. Artículos estándar hasta seis autores (se mencionan todos los autores):Halpern SD, Ubel PA, Caplan AL. Solid-organ trans-plantation in HIV-infected patients. N Engl J Med. 2002;347:284-7.2. Más de seis autores (se mencionan los seis primeros, seguidos de “et al.”):Rose ME, Huerbin MB, Melick J, Marion DW, Palmer AM, Schiding JK, et al. Regulation of interstitial excit-atory amino acid concentrations after cortical contusion injury. Brain Res. 2002;935:40-6.3. Libros:Murray PR, Rosenthal KS, Kobayashi GS, Pfaller MA. Medical microbiology. 4th ed. St. Louis: Mosby; 2002. 4. Capítulos de libros:Meltzer PS, Kallioniemi A, Trent JM. Chromosome al-terations in human solid tumors. In: Vogelstein B, Kinzler KW, editors. The genetic basis of human cancer. New York: McGraw-Hill; 2002. p. 93-113.5. Actas de conferencias:Harnden P, Joffe JK, Jones WG, editors. Germ cell tumours V. Proceedings of the 5th Germ Cell Tumour Conference; 2001 Sep 13-15; Leeds, UK. New York: Springer; 20026. Páginas web:Cancer-Pain.org [Internet]. New York: Association of Cancer Online Resources, Inc.; c2000-01 [updated 2002 May 16; cited 2002 Jul 9]. Available from: http://www.cancer-pain.org/.Las referencias de artículos a ser publicados mencionarán el nombre de la revista, y solo podrán citarse si ya han sido aceptados para publicación (en prensa). Las comunicacio-nes personales se citan en el texto.Todas las referencias deben ser verificadas por los autores so-bre la base de los documentos originales, evitando en lo po-sible las citas representadas por comunicaciones o resúmenes.Las tablas, presentadas en hojas individuales, y numeradas con números arábigos, deben ser indispensables y com-prensibles por sí mismas, y poseer un título claramente explicativo de su contenido.Las notas aclaratorias deben ir al pie y no en el título. No deben emplearse líneas verticales de separación ente columnas ni líneas horizontales, salvo en general, tres: las que separan el título de la tabla, los encabezamientos del resto, y la que indica la terminación de la Tabla. Todas las figuras (dibujos o fotografías en blanco y negro) han de permitir una reproducción adecuada y serán numeradas correlativamente con una inscripción al dorso que permita identificarlas y una leyenda explicativa en hoja aparte. En las micro fotografías se debe indicar la escala (marcador). Además, las flechas, símbolos o letras incluidas deben pre-sentar buen contraste con el fondo.Comunicaciones Breves: trabajos empíricos con una ex-tensión máxima de 1500 palabras, corresponden a resul-

tados que, si bien preliminares, por su interés justifiquen una temprana difusión. Como el manuscrito no podrá exceder las ocho páginas, se prescindirá de la división en secciones, aunque manteniendo la secuencia habitual, con hasta 15 referencias y no más de dos Tablas o Figuras. La publicación de Comunicaciones Breves se concretará en un lapso menor a tres meses de su aceptación.Artículos de Revisión: deben poseer una extensión má-xima de 6000 palabras, un máximo de 6 tablas o figuras y un número máximo de 150 referencias bibliográficas. Se incluirá un resumen de 250 palabras. Deben tratar tópicos cuya actualización resulte pertinente y deben fundamen-tarse en una buena revisión bibliográfica.Casuísticas: corresponden a casos singulares con nueva información y observaciones. Se consideraran por su in-terés clínico, no solo por su rareza. En un manuscrito que no exceda las 1500 palabras (ocho páginas) y que incluya hasta dos Tablas y Figuras y no más de 15 de referencias.Comunicaciones Breves, los Artículos de Revisión, y las Casuísticas incluirán resúmenes en castellano y en inglés (no más de 150 palabras) y lista de palabras clave.Editoriales: pueden ser solicitados por los editores o pro-puesta sin invitación por los autores y constar de una ex-tensión máxima de 1500 palabras, sin resumen, con una Tabla o Figura posible y un máximo de 30 referencias bi-bliográficas.La oportunidad y las eventuales características de los Edi-toriales quedan exclusivamente a criterio del Comité de Redacción.Artículos Especiales: Monografías, Artículos o Traduc-ciones que por decisión exclusiva del Comité Editorial, sean de gran trascendencia o avance científico relevante que justifique su difusión a los nefrólogos.Las Cartas al Comité de Redacción: estarán referidas a comentarios de naturaleza editorial, preferentemente con relación a artículos publicados en la Revista. No deben exceder las 3 páginas, pudiendo incluir hasta 6 referencias y una Tabla o Figura.Imágenes en Nefrología: en todos los casos, cada autor de un artículo debe haber participado suficientemente en el trabajo como para asumir responsabilidad por su con-tenido. Cuando se trate de estudios multicéntricos, los participantes deberán figurar como autores debajo del tí-tulo o bien en pie de página. Cuando no corresponda ese criterio, serán mencionados en Agradecimientos.Cada manuscrito recibido es examinado por el Comité de Redacción y habitualmente también por uno o dos revisores externos (que no forman parte de ese Comité). Después de esa revisión, se notifica al autor responsable sobre la aceptación (con o sin correcciones y cambios) o sobre el rechazo del manuscrito. El comité de Redacción se reserva el derecho de introducir, con conocimiento de los autores, todos los cambios editoriales exigidos por las normas gramaticales y las necesidades de compaginación.Se puede hacer, en el mismo o en otro idioma, una Pu-blicación secundaria siempre que se respeten las siguientes condiciones: (1) Los editores de la segunda publicación deben recibir copia de la primera. (2) Se respetará la prio-

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ridad de la primera publicación en un período de menos de una semana (salvo que otras condiciones hayan sido aceptadas por ambos editores). (3) En general, la publi-cación secundaria es una versión resumida o simplificada de la primera. En ella figura como nota al pie en la primera página la referencia de la publicación original. La versión secundaria refleja la información dada en la primera.La Revista de Nefrología, Diálisis y Trasplante sigue los lineamientos expuestos por el International Commitee of Medical Journal Editors (CMJE), www.icmje.org sobre otros aspectos no mencionados aquí y también en lo refe-rente a conflictos de intereses de revisores, autores y edi-tores, a las relaciones con la industria, al apoyo financiero de ella recibido, a la confidencialidad de los manuscritos y a las relaciones entre revistas y los medios populares de difusión.Aspectos éticos: Deben indicarse en el artículo, cuando corresponda, que se ha cumplido con el requisito de con-sentimiento informado y con la revisión y aprobación del protocolo del estudio, por parte del Comité de Ética de la Institución donde éste se realizó.Para todos los experimentos clínicos se debe infor-mar que se respetó y adhirió a la “Declaración de Hel-sinski”. Ello además constará en “Métodos” y también constará la existencia de consentimiento informado. Para el texto completo consultar: http://www.wma.net/en/30publicaciones/10policies/b3/.Para los artículos de trasplante, se debe informar que se respetó y adhirió a la “Declaración de Estambul”. Debe figurar en “Métodos”.Para mayor información, consulte: http://www.declara-tion ofistanbul.org/Para todos los experimentos con animales descriptos en el manuscrito, se requiere que los autores expresen su adhesión a la guía del NIH para el Cuidado y Uso de Animales de Laboratorio o equivalente. Debe figurar en “Métodos”. Para el texto completo de las direcciones, con-sultar: http://grants.nih.gov/olaw/references/ phsol.htm.Inconducta Científica de autores: como plagio, dupli-cación de publicaciones, acceso a datos ajenos, oculta-miento de hallazgos, datos falsos, falso informe de con-flictos de intereses, etc., pueden significar rechazo del manuscrito, prohibición de futuras submisiones, envío a Comité de Ética, informe a instituciones donde los au-tores se desempeñen a entidades que soportaron el trabajo económicamente, informe a instituciones de soporte a la investigación, y publicar la situación en la revista.Autoría: Debe basarse en: 1) una sustancial contribución a la concepción y diseño, o la adquisición de datos, o análisis e interpretación de los mismos, 2) la redacción del artículo o la revisión crítica de su contenido intelectual, 3) la aprobación final de la versión a ser publicada. Los autores deberían satisfacer estas condiciones: http://www.icmje.org/ y www.icmje.org/Declaración de Conflicto de Intereses:-Todos los participantes en el proceso de revisión y pu-blicación deben revelar todas las relaciones que podrían ser vistas como potenciales conflictos de interés.- Los autores deben declarar los posibles conflictos de in-

terés al presentar un manuscrito, ya sea un artículo o una carta, son responsables de revelar todas las relaciones fi-nancieras que pudieran sesgar su trabajo.- Se debe informar las relaciones con empresas farmacéuti-cas u otras entidades (empleos, contratos, consultoría, co-mités consultivos, voceros, miembro del comité directivo, accionistas) que pudieran ser percibidas como conflictos de interés o bien declarar que no existe algún conflicto de in-terés financiero. Ello figurará al final del texto del artículo.- Se deberá acompañar al envío de los artículos el formu-lario completo que se obtiene en: www.renal.org.ar/revista /información para autores.Autorización para Cartas de “reprint”, Carta de con-cesión de permiso para reimpresión de todo material im-preso o adaptación.Ensayos Clínicos: (“Trials”) se requiere estén registrados en algún registro público de ensayos clínicos. La fecha de registro será previa al reclutamiento de pacientes. Ensayo clínico (“trial”) es cualquier proyecto de investigación que prospectivamente asigna sujetos humanos a intervencio-nes o grupos de comparación para estudio entre una inter-vención médica y un resultado de salud.Ejemplos:www.clinicaltrials.gov - www.controlled-trials.com - www.cochrane-renal.org/ trialsubmissionform.php. – www.up-date-software. com/national/ - http://eudract.emea.eu.int/Se recomienda que los autores de Ensayos Clínicos Contro-lados Ramdomizados (RCT) consideren las disposiciones de las guías “CONSORT” –www.consort-statement.org/.

Secretaría:Bibl. Fabiana Salerno: [email protected]ón Regional de Diálisis y Trasplantes RenalesGascón 88 (1181) Buenos Aires - ArgentinaTel.: (011) 5530-8900, Fax: (011) 5530-8901www.renal.org.ar SUSCRIPCIÓN (1 año)Socio ANBA – Sin Costo Internacional – USD $100 Nacional no ANBA – ARS $500 Formas de pago:Los pagos pueden realizarse personalmente en nuestra sede o por transferencia bancaria a nuestra cuenta co rriente (Consultar en secretaría).

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) Concesión Nº 5379 Franqueo Pagado

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Documents

Revista de nefrología, diálisis y trasplante · Embolización de riñón trasplantado no funcionante. Caso clínico Guillermo J. Braslavsky, Marcelo F. Taylor, Hugo Petrone y col