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EDITORIALOsteoporosis esteroidea y antagonistas de lavía WntOlmos JM, Hernández JL

ORIGINALESEsclerostina y Dkk-1 séricos en pacientes queinician tratamiento con glucocorticoides.Resultados preliminaresGifre L, Ruiz‐Gaspà S, Monegal A, Nomdedeu B,Guañabens N, Peris P

Respuesta de preosteoblastos a compuestos deestroncio o calcio: proliferación, diferenciación,mineralización y respuesta génica globalFernández‐Murga ML, Serna E, Sanz‐Salvador L,Hervás‐Lorente A, Portero J, Cano A

La realidad de la osteoporosis en el pacientehospitalizado en Medicina InternaNeila Calvo S, Nan Nan D, García Ibarbia C, OlmosMartínez JM, González Macías J, HernándezHernández JL

NOTA CLÍNICAMúltiples eventos relacionados con el esqueletoen una paciente con cáncer de mamaHerrero Vicent C, Pascual Pla FJ, Samper Hiraldo JM,Gavilá Gregori J

ARTÍCULO ESPECIALHistoria de la SEIOMM (1987-2013)Roig Escofet D, García Borrás J.Con la colaboración de: del Pino Montes J, SosaHenríquez M, González Macías J, Moro Álvarez MJ,Herrero L, Calvo Catalá J, Giménez Úbeda E,Quesada Gómez M, Díaz Curiel M, Lluch Mesquida P,Gómez Alonso C, Olmos Martínez JM, TorrijosEslava A, Guañabens Gay N, Nogués Solán X

NORMAS DE PUBLICACIÓN

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SUMARIO Vol. 5 - Nº 4 - Noviembre-Diciembre 2013

Nuestra portadaVesículas de grasa teñidasmediante oil red en culti-vos de adipocitos deriva-dos de la diferenciación de células estromalesmesenquimales

Autores:Antonio Casado Díaz,Raquel Santiago Mora yJosé Manuel QuesadaGómez

Sociedad Española de Investigación Ósea y del Metabolismo Mineral (SEIOMM)

PresidenteFrancesc Xavier Nogués Solán

VicepresidenteJosé Manuel Olmos Martínez

SecretariaCarmen Gómez Vaquero

TesoreraArancha Rodríguez de Cortazar

Vocal 1Cristina Carbonell Abella

Vocal 2Antonio Cano Sánchez

Paseo de la Castellana, 135 (7ª planta)28046 Madrid

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Edición

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MaquetaciónConcha García García

Traducción inglésAndrew Stephens

ImpresiónGráficas 82, S.L.

Soporte Válido32/09-R-CM

Depósito LegalM-3643-2013

ISSN 1889-836X

® Copyright SEIOMMReservados todos los derechos. El contenido de la revistano puede ser reproducido ni transmitido por ningún pro-cedimiento sin la previa autorización por escrito del titularde los derechos de explotación de la misma.

DirectorManuel Sosa Henríquez

Redactora JefeMª Jesús Gómez de Tejada Romero

123COMITÉS / Rev Osteoporos Metab Miner 2013 5;4:123

Pilar Aguado AcínJavier Alegre LópezMaría José Amérigo GarcíaAbdón Arbelo RodríguezMiguel Arias PacienciaEmilia Aznar VillacampaChesús Beltrán AuderaPere Benito RuizSantiago Benito UrbinaMiguel Bernard PinedaPedro Betancor LeónJosep Blanch i RubióJosé Antonio Blázquez CabreraJosé Ramón Caeiro ReyJavier Calvo CataláMª Jesús Cancelo HidalgoJorge Cannata AndíaAntonio Cano SánchezCristina Carbonell AbellaJordi Carbonell AbellóPedro Carpintero BenítezEnrique Casado BurgosSantos Castañeda SanzFidencio Cons MolinaSonia Dapia RobledaJesús Delgado CalleBernardino Díaz LópezCasimira Domínguez CabreraAnna Enjuanes GuardiolaPedro Esbrit ArgüellesFernando Escobar JiménezJosé Filgueira RubioJordi Fiter AresteJuan José García BorrásJuan Alberto García VadilloEduardo Girona QuesadaCarlos Gómez AlonsoMilagros González BéjarJesús González MacíasEmilio González ReimersJenaro Graña GilSilvana di GregorioDaniel Grinberg VaismanNuria Guañabens GayRoberto Güerri FernándezFederico Hawkins CarranzaDiego Hernández HernándezJosé Luis Hernández HernándezGabriel Herrero-Beaumont CuencaEsteban Jódar Gimeno

Fernando Lecanda CorderoPau Lluch MezquidaJosé Andrés López-Herce CidMª Luisa Mariñoso BarbaGuillermo Martínez Díaz-GuerraMaría Elena Martínez RodríguezJulio Medina LuezasLeonardo Mellivobsky SaldierManuel Mesa RamosPedro Mezquita RayaAna Monegal BrancosJosefa Montoya GarcíaMaría Jesús Moro ÁlvarezManuel Muñoz TorresLaura Navarro CasadoManuel Naves GarcíaJosé Luis Neyro BilbaoXavier Nogués SolánJoan Miquel Nolla SoléJosé Antonio Olmos MartínezNorberto Ortego CentenoSantiago Palacios Gil-AntuñanoEsteban Pérez AlonsoRamón Pérez CanoJosé Luis Pérez CastrillónLuis Pérez EdoPilar Peris BernalConcepción de la Piedra GordoJosé Manuel Quesada GómezEnrique Raya ÁlvarezRebeca Reyes GarcíaJosé Antonio Riancho MoralLuis de Río BarqueroLuis Rodríguez ArboleyaMinerva Rodríguez GarcíaAntonia Rodríguez HernándezManuel Rodríguez PérezMontaña Román GarcíaInmaculada Ros VillamajóRafael Sánchez BorregoArmando Torres RamírezAntonio Torrijos EslavaCarmen Valdés y LlorcaCarmen Valero Díaz de LamadridAna Weruaga ReyJaime Zubieta Tabernero

METODOLOGÍA Y DISEÑO DE DATOS

Pedro Saavedra SantanaJosé María Limiñana Cañal

Comité de ExpertosComité Editorial

125 EDITORIALOsteoporosis and steroid antagonists of the Wnt wayOlmos JM, Hernández JL

127 ORIGINAL ARTICLESBlood sclerostin and Dkk-1 in patients who start treatment withglucocorticoids. Preliminary resultsGifre L, Ruiz‐Gaspà S, Monegal A, Nomdedeu B, Guañabens N, Peris P

133 Response of osteoblasts to compounds of strontium or cal-cium: proliferation, differentiation, mineralisation and wholegenome responseFernández‐Murga ML, Serna E, Sanz‐Salvador L, Hervás‐Lorente A,Portero J, Cano A

141 The reality of osteoporosis in patients hospitalized inInternal MedicineNeila Calvo S, Nan Nan D, García Ibarbia C, Olmos Martínez JM,González Macías J, Hernández Hernández JL

147 CLINICAL NOTEMultiple skeletal-related events in a patient with breast cancerHerrero Vicent C, Pascual Pla FJ, Samper Hiraldo JM, Gavilá Gregori J

151 SPECIAL ARTICLEThe History of SEIOMM (1987-2013)Roig Escofet D, García Borrás J

SUMMARY Vol. 5 - Nº 4 - November-December 2013

Teresita Bellido. Ph.D.Department of Medicine, Division of Endocrinology. IndianaUniversity School of Medicine. Indianapolis, Indiana. EstadosUnidos

Ernesto Canalis. MD, PhDSt Francis Hospital and Medical Center, Hartford,Connecticut. University of Connecticut. School of Medicine,Farmington, Connecticut. Estados Unidos

Patricia Clark Peralta. MD, PhDFacultad de Medicina, UNAM. Unidad ClínicaEpidemiológica. Hospital Infantil Federico Gómez. MéxicoDF. México

Dr. Javier del Pino MontesDepartamento de Medicina. Universidad de Salamanca.Sección de Reumatología. Hospital Universitario deSalamanca. Salamanca. España

Dr. Manuel Díaz CurielUniversidad Autónoma de Madrid. Unidad de MetabolismoÓseo. Hospital Fundación Jiménez Díaz. Instituto deInvestigación FJD. Fundación Hispana de Osteoporosis yMetabolismo Mineral (FHOEMO). Madrid. España

Dr. Adolfo Díez PérezUniversidad de Barcelona. Servicio de Medicina Interna.Instituto Municipal de Investigación Médica. (IMIM). Hospitaldel Mar. Barcelona. España

Dr. Oswaldo Daniel MessinaFacultad de Medicina. Universidad de Buenos Aires. HospitalCosme Argerich. Buenos Aires. Argentina

Dra. María Jesús Gómez de Tejada Romero (Redactora Jefe)Universidad de Sevilla. Departamento de Medicina. Sevilla. España

Dr. Manuel Sosa Henríquez (Director)Universidad de Las Palmas de Gran Canaria. Grupo deInvestigación en Osteoporosis y Metabolismo Mineral.Hospital Universitario Insular. Servicio de Medicina Interna.Unidad Metabólica Ósea. Las Palmas de Gran Canaria. España

Revisores Volumen 5 (2013)

La Junta Directiva de la SEIOMM y la Dirección de la Revista lesagradece su inestimable colaboración.

Pilar Aguado AcínMª José Amérigo GarcíaEmilia Aznar VillacampaTeresita BellidoChesús Beltrán AuderaSantiago Benito UrbinaJosep Blanch i Rubió Jorge Cannata AndíaAntonio Cano SánchezEnrique Casado Burgos Manuel Díaz CurielJesús Delgado CalleCasimira Domínguez CabreraJosé Filgueira RubioJordi Fiter AresteMilagros González BéjarJesús González MacíasEmilio González Reimers Nuria Guañabens Gay

Federico Hawkins CarranzaJosé Luis Hernández HernándezJosé Andrés López-Herce Cid Mª José Montoya GarcíaManuel Muñoz TorresJoan Miquel Nolla SoléJosé Antonio Olmos MartínezSantiago Palacios Gil-AntuñanaJosé Luis Pérez CastrillónManuel Quesada GómezDiego Luis Ravelo SalazarJuana Redondo Sánchez Antonia Rodríguez HernándezMª Elena Rodríguez MartínezInmaculada Ros VillamajóPedro Saavedra SantanaManuel Sosa HenríquezOscar Torregrosa Suau Antonio Torrijos Eslava

Olmos JM, Hernández JLDepartamento de Medicina Interna - Hospital Universitario Marqués de Valdecilla-IFIMAV - Universidad de Cantabria - RETICEF - Santander

Osteoporosis esteroidea y antagonistasde la vía Wnt

a asociación entre el exceso de gluco-corticoides y la osteoporosis fue seña-lada hace más de 80 años por HarveyCushing al describir la enfermedadque lleva su nombre. Posteriormente,tras la introducción de los glucocorti-coides como fármacos antiinflamato-

rios, se pudo comprobar que el hipercortisolismoexógeno era también perjudicial para el esquele-to, de manera que actualmente se considera laosteoporosis esteroidea como la forma máscomún de osteoporosis secundaria en nuestromedio1. La osteopenia inducida por corticoidesafecta predominantemente al hueso trabecular yes más intensa durante los primeros meses de tra-tamiento, en los que puede llegar a perderse másde un 10% de la masa ósea2. Además de inducirla pérdida de hueso, los glucocorticoides alteransu calidad, lo que explicaría el notable aumentode fracturas (cerca del 75%) durante los tres pri-meros meses de tratamiento, antes incluso de quedescienda la densidad mineral ósea. Los mecanismos que se han implicado en lareducción de la cantidad y de la calidad del tejidoóseo son diversos. Los glucocorticoides actúandirectamente sobre los osteoblastos inhibiendo sureplicación, diferenciación y actividad funcional yfavoreciendo tanto su apoptosis como la de lososteocitos3,4. También actúan sobre los osteoclas-tos reduciendo su proliferación pero prolongandosu supervivencia3,5. Por otra parte, los glucocorti-coides ejercen un efecto indirecto sobre la gene-ración de células osteoblásticas al suprimir laexpresión de proteínas morfogenéticas óseas(BMP) y del factor de transcripción Runx2, que serequieren para inducir la diferenciación osteoblás-tica de las células madres mesenquimales6.Además, estos fármacos aumentan la expresión dePPARγ, lo que favorece la diferenciación de lascélulas madres hacia adipocitos y frena su diferen-

ciación osteoblástica, contribuyendo a aumentar lagrasa en la médula ósea a costa de los osteoblas-tos y del hueso trabecular7. Finalmente, los corticoides podrían también inter-venir sobre la vía Wnt (wingless), que actúamodulando la diferenciación y actividad de lascélulas óseas. Esta compleja vía de señalizaciónestá integrada por numerosos componentes, inclu-yendo ligandos, receptores de membrana, efecto-res intracelulares y antagonistas8. Los mecanismosmejor conocidos de transmisión de la señal de losligandos Wnt se incluyen en la llamada vía canó-nica, en la cual la β-catenina desempeña un papelcentral, aunque existen otras vías alternativas o nocanónicas que emplean mediadores diferentes9. Los ligandos Wnt son glucoproteínas capaces defijarse a su receptor e iniciar la activación de la vía.Los receptores de membrana están constituidospor las proteínas frizzled y las proteínas relaciona-das con el receptor de las lipoproteínas de bajadensidad tipo 5 y 6 (LRP5 y LRP6). Finalmente, sehan descrito diversos tipos de moléculas conacción inhibidora sobre la vía Wnt. En algunoscasos se trata de moléculas que actúan comoseñuelos que se fijan a los ligandos Wnt y compi-ten así por su fijación al receptor. Es el caso dealgunas proteínas solubles tipo frizzled que sonsegregadas al medio extracelular. Otra moléculainhibidora es la esclerostina, glucoproteína de 190aminoácidos codificada por el gen SOST que seexpresa en los osteocitos y que se fija al LRP5/6,impidiendo la formación del complejo LRP5/6-frizzled-Wnt. La esclerostina se libera a la circula-ción sanguínea, siendo posible determinar su con-centración en el suero10. Existe una fuerte correla-ción entre el contenido óseo de esclerostina y susvalores circulantes, lo que indicaría que la produc-ción de esta proteína se lleva a cabo en el hueso yque su medición en suero podría reflejar su activi-dad tisular11.

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125EDITORIAL / Rev Osteoporos Metab Miner 2013 5;4:125-126

Correspondencia: José M. Olmos - Departamento de Medicina Interna - Hospital Universitario Marqués deValdecilla - Avda. Valdecilla s/n - 39008 Santander (España)Correo electrónico: miromj@humv.es

126EDITORIAL / Rev Osteoporos Metab Miner 2013 5;4:125-126

Otras moléculas capaces de antagonizar las seña-les Wnt por unirse a los co-receptores LRP5/6 ykremen son las de la familia dickkopf. Hay almenos cuatro miembros de esta familia, de loscuales el tipo 1 (Dkk-1) es especialmente impor-tante en el hueso9,12,13. Al igual que la esclerostina,el Dkk-1 puede determinarse también en el suero,habiéndose descrito una mayor concentración deeste antagonista en mujeres postmenopáusicas ocon baja masa ósea. También se ha sugerido quela disminución del efecto de la teriparatida sobrela formación ósea podría guardar relación con unaumento en las concentraciones de este antago-nista14. En este número de la Revista de Osteoporosis yMetabolismo Mineral, Grifé y cols.15 analizan losvalores séricos de esclerostina y Dkk-1 en pacien-tes que inician tratamiento con glucocorticoides,comprobando que, contrariamente a lo que suce-de en los estudios experimentales, el tratamientoesteroideo se asocia a una disminución del Dkk1,mientras que no se observan cambios en las con-centraciones de esclerostina. Tal y como comentanlos autores, son varias las razones que pueden jus-tificar estos hallazgos. El sexo, la edad, la funciónrenal, el estado estrogénico, la existencia de enfer-medades asociadas o la cantidad de masa ósea sonfactores determinantes en los niveles de esclerosti-na y probablemente también de Dkk-114,16,17. Porotra parte, cabe también la posibilidad de que losvalores séricos de ambos antagonistas no reflejenadecuadamente su expresión tisular. Además, encontra de lo que a priori cabría esperar, no huborelación entre las concentraciones séricas de losantagonistas de la vía Wnt y la de los marcadoresde la remodelación. Sin embargo, conviene seña-lar que los datos publicados hasta el momento hansido discordantes, habiéndose descrito en unoscasos una relación inversa entre los niveles deesclerostina y algunos marcadores de formación17,mientras que en otros estudios no se ha podidoconfirmar esta relación16,18,19. En cualquier caso, losresultados de este excelente trabajo invitan aseguir realizando estudios que analicen el efectode los glucocorticoides sobre los antagonistas de lavía Wnt, así como su relación con la masa ósea ylos marcadores de la remodelación, lo que sinduda ayudará a esclarecer el papel que desempe-ñan los antagonistas de la vía Wnt en el desarrollode la osteoporosis esteroidea.

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17. Gaudio A, Pennisi P, Bratengier C, Torrisi V, Lidner B,Mangiafico RA, et al. Increased sclerostin levels asso-ciated with bone formation and resorption markers inpatrients with immobilization-induced bone loss. J ClinEndocrinol Metab 2010;95:2248-53.

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ORIGINALES / Rev Osteoporos Metab Miner 2013 5;4:127-132127

Gifre L1, Ruiz-Gaspà S2, Monegal A1, Nomdedeu B3, Guañabens N1,2, Peris P1,2

1 Servicio de Reumatología - Unidad de Patología Metabólica Ósea - Hospital Clínico de Barcelona 2 CIBERehd - Hospital Clínico de Barcelona 3 Servicio de Hematología - Hospital Clínico de Barcelona

Esclerostina y Dkk-1 séricos en pacientes queinician tratamiento con glucocorticoides.Resultados preliminares

Correspondencia: Laia Gifre - Servicio de Reumatología - Hospital Clínic - c/Villarroel, 170 - 08036 Barcelona (España)Correo electrónico: lgifre@clinic.ub.es

Fecha de recepción: 17/07/2013Fecha de aceptación: 19/11/2013

Trabajo becado por la SEIOMM para asistir al 34 Congreso de la ASBMR (Minneapolis, Minnesota 2012).

ResumenFundamento y objetivos: La vía Wnt y sus inhibidores (esclerostina y Dkk-1) tienen un papel primordialen la regulación de la masa ósea y la osteoblastogénesis. El objetivo de este estudio fue analizar el efec-to del tratamiento con glucocorticoides (GCC) sobre los inhibidores de la vía Wnt y su relación con lamasa ósea y los parámetros de recambio óseo. Métodos: Estudio transversal que incluyó 15 pacientes (9 mujeres y 6 hombres) con una edad media de51±21 años al inicio del tratamiento con GCC (≥7,5 mg/día, ≤6 meses). En todos ellos se determinó: escle-rostina, Dkk-1 séricos y marcadores séricos del recambio óseo (propéptido N-terminal del procolágeno I[PINP], osteocalcina [OC] y telopéptido carboxiterminal del colágeno tipo I [CTX]), y se les realizó una den-sitometría ósea en columna lumbar y fémur (DXA). Los resultados se compararon con un grupo control.Resultados: La dosis media de glucocorticoides fue de 58±21 mg/día, en la mayoría de los pacientes indi-cado por una púrpura trombocitopénica idiopática (73%). Los pacientes tratados con glucocorticoidestenían una disminución de los parámetros de formación ósea comparado con el grupo control (OC:7,4±2,8 vs. 24,4±6,2 ng/ml, p<0,01) y una disminución del Dkk-1 sérico (29,6±23,6 vs. 48,3±15,6 pmol/L,p=0,02). No se observaron diferencias significativas en los valores esclerostina sérica, aunque ésta secorrelacionó positivamente con la dosis de GCC recibida y la densidad mineral ósea lumbar. Conclusión: Contrariamente a lo que sucede en estudios experimentales, el inicio del tratamiento con glu-cocorticoides se asocia a una disminución de los valores séricos de Dkk-1. Estos resultados indican lanecesidad de analizar estos inhibidores y su relación con el remodelado y la masa ósea en este procesoa largo plazo.

Palabras clave: esclerostina, Dkk-1, glucocorticoides.

ORIGINALES / Rev Osteoporos Metab Miner 2013 5;4:127-132128

IntroducciónEl tratamiento con glucocorticoides (GCC) se aso-cia a una marcada pérdida de masa ósea y al des-arrollo de fracturas en las fases iniciales del trata-miento, siendo además, una de las causas mas fre-cuentes de osteoporosis secundaria1. Los GCCactúan especialmente sobre los osteoblastos yosteocitos, disminuyendo la replicación, diferen-ciación y función de los osteoblastos e inducien-do la apoptosis de los osteoblastos y osteocitos.Estas alteraciones conducen a la larga a una dismi-nución de la formación y de la calidad ósea, loque constituye el hallazgo más característico de laosteoporosis inducida por GCC2-4.

La vía Wnt, una vía de señalización celular,tiene un papel fundamental en la modulación dela actividad osteoblástica. Esta vía esta integradapor varios componentes que incluyen ligandos,receptores de membrana, efectores intracelularesy antagonistas. Los antagonistas de la vía Wnt,entre los que destacan la esclerostina y el Dkk-1,se unen a los receptores de membrana (funda-mentalmente LRP-5 y -6) e inhiben la activaciónde dicha vía y, consecuentemente, la actividadosteoblástica.

Estudios experimentales recientes, tanto invitro como in vivo, indican que el tratamiento conGCC disminuye la diferenciación de los osteoblas-tos a través de la vía Wnt, mediante un aumentode sus inhibidores, esclerostina y Dkk-15-7. Sinembargo, actualmente apenas existen datos clíni-cos sobre el efecto del tratamiento con GCC endichos inhibidores.

Por ello, el objetivo de este estudio ha sido ana-lizar los valores séricos de esclerostina y Dkk-1 enpacientes con inicio reciente de tratamiento conGCC y valorar su relación con los marcadores deremodelado óseo y la densidad mineral ósea (DMO).

Pacientes y métodosPoblación del estudioEstudio transversal que incluyó pacientes que ini-ciaban (<3 meses) tratamiento con dosis superio-res o iguales a 7,5 mg/día de prednisona o equi-valente. Los pacientes fueron remitidos por elServicio de Hematología del Hospital Clínico deBarcelona (agosto 2010 a enero 2012) y reclutadosde forma consecutiva.

Todos los pacientes cumplieron los siguientescriterios de inclusión: edad superior a 18 años yvalores normales de creatinina, función hepática,calcio y fósforo. Se excluyeron los pacientes queseguían tratamiento con GCC durante más de 6meses, aquellos con enfermedades o procesos queafectaran el metabolismo óseo (enfermedad óseade Paget, artritis reumatoide, hiperparatiroidismo,hipercortisolismo, síndrome malabsortivo, tumo-res malignos, trasplante, embarazo o lactanciareciente) y/o que siguieran tratamiento con fárma-cos que interfirieran el metabolismo óseo (bisfos-fonatos, ranelato de estroncio, moduladores selec-tivos del receptor estrogénico, calcitonina, terapiaestrogénica, denosumab, osteoformadores, tiazi-das o anticonvulsivantes).

En todos los pacientes se valoraron los factoresde riesgo de osteoporosis incluyendo: antecedentes

Blood sclerostin and Dkk-1 in patients who start treatment withglucocorticoids. Preliminary results

SummaryBackground and objectives: The Wnt pathway and its inhibitors (sclerostin and Dkk-1) have a primaryrole in the regulation of bone mass and osteoblastogenesis. The objective of this study was to analysethe effect of treatment with glucocorticoids (GCC) on the inhibitors of the Wnt pathway and their rela-tionship with bone mass and the parameters for bone turnover.Methods: A transverse study including 15 patients (9 women and 6 men) with an mean age of 51±21 yearsat the start of treatment with GCC (≥7.5 mg/day, ≤6 months). Levels of sclerostin, blood Dkk-1 and bloodmarkers for bone turnover (procollagen 1 N-terminal propeptide [P1NP], osteocalcin [OC], and carboxy-terminal telopeptide of collagen type 1 [CTX] ) were determined, and bone densitometry ( DXA) in thelumbar spine was carried out, in all patients. The results were compared with a control group.Results: The mean dose of glucocorticoids was 58±21 mg/day, in the majority of patients (73%) indicatedby idiopathic thrombocytopenic purpura. The patients treated with glucocorticoids had a reduction in theparameters for bone formation compared with a control group (OC: 7.4±2.8 vs 24.4±6.2 ng/ml, p<0.01)and a reduction in blood Dkk-1 (29.6±23.6 vs 48.3±15.6 pmol/L, p=0.02). No significant differences wereobserved in values for blood sclerostin, although this correlated positively with the dose of GCC recei-ved and lumbar bone mineral density.Conclusion: Contrary to what is seen in experimental studies, the start of treatment with glucocorticoids isassociated with a reduction in blood levels of Dkk-1. These results indicate the necessity of analysing theseinhibitors and their relationship with remodelling and bone mass during this process over the long term.

Key words: sclerostin, Dkk-1, glucocorticoids.

ORIGINALES / Rev Osteoporos Metab Miner 2013 5;4:127-132129

familiares de fractura de fémur,historia personal de fracturas,consumo de tabaco y alcohol,edad de la menopausia, ingestade calcio por dieta (mg/día) yantecedentes de litiasis renal.Además, se recogió la causa deltratamiento con GCC, dosis y lapauta de tratamiento con GCC(dosis acumulada [mg] y dura-ción [días]).

Los resultados se compara-ron con un grupo control sanode edad y sexo similar.

El estudio se realizó con laaprobación del Comité deÉtica del hospital y se ajustó alas directrices pertinentes parala investigación en humanos.Todos los pacientes firmaronel consentimiento informadopara su inclusión.

Determinaciones analíticasEn todos los pacientes se reali-zó una extracción sanguíneaentre las 8 y 10 horas de lamañana, tras ayuno nocturno.Se realizó un perfil de bioquí-mica que incluía calcio, fosfa-to, creatinina y fosfatasa alcali-na total (FA), determinadospor técnicas estándar.

Se determinaron los siguien-tes marcadores bioquímicos deformación: osteocalcina (OC,radioinmunoensayo, Elsa-Osteo-Cis, Gif-sur-Yvette, Francia) ypropéptido aminoterminal delprocolágeno tipo I (PINP, méto-do automatizado Cobas e411,Roche), y de resorción ósea:telopéptido carboxiterminal delcolágeno tipo I (CTX, métodoautomatizado Cobas e411,Roche).

Los valores séricos de esclerostina y Dkk-1 fue-ron medidos mediante ELISA (Biomedica, Austria),con un coeficiente de intravariación de 4-6% y 7-8% respectivamente, y un coeficiente de interva-riación de 5-7% y 9-12%.

Densidad mineral óseaLa DMO de columna lumbar y fémur fue determi-nada en todos los pacientes mediante absorciome-tría dual de rayos X (DXA; Lunar Prodigy,Radiation Corporation Madison, WI). Las categorí-as densitométricas de riesgo (DMO normal, osteo-penia y/o osteoporosis) fueron definidas segúnlos criterios de la OMS8.

Análisis estadísticoLos resultados se han expresado mediante lamedia ± desviación estándar de la media (DE). Las

diferencias entre medias de las variables continuasse analizaron mediante la prueba no paramétricade la U de Mann-Whitney, y las diferencias entreproporciones mediante la prueba de Fisher. Paravalorar asociación entre variables se utilizó el coe-ficiente de correlación de Pearson. Los valoresp<0,05 fueron considerados estadísticamente sig-nificativo. El análisis estadístico de los datos serealizó mediante el programa SPSS (versión 18.0,Chicago, EE.UU.).

ResultadosLas características clínicas de los pacientes inclui-dos en el estudio se muestran la Tabla 1.

Se incluyeron 15 pacientes (9 mujeres [4 pos-tmenopáusicas] y 6 varones), con una edad mediade 51±21 años. La dosis media de GCC utilizadafue de 58±21 mg/día (rango: 20-100 mg/día) y la

Tabla 1. Características clínicas de los pacientes tratados con GCC

Pacientes con GCC(n=15)

Edad (años) 51±21

Sexo (mujer/hombre) 9/6

Factores de riesgo de osteoporosis:

IMC (kg/m2) 25±5

Ingesta de calcio por dieta (mg/día) 593±305

Antecedentes de litiasis renal (%) 13

Tabaquismo activo (%) 7

Consumo de alcohol habitual (%) 13

Antecedentes familiares:

Fractura de fémur (%) 27

Pauta de tratamiento con GCC:

Dosis diaria de GCC (mg/día) 58±21

Duración del tratamiento con GCC (días) 42±24

Dosis acumulada de GCC (g) 2,5±1,3

DMO (g/cm2):

Lumbar 1,122±0,156

Cuello femoral 0,927±0,113

Fémur total 0,958±0,109

GCC: glucocorticoides; IMC: índice de masa corporal; DMO: densidadmineral ósea.

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duración media del tratamiento de 42±24 días(rango: 4-90 días). El 73% de los pacientes recibíatratamiento con GCC por una púrpura trombocito-pénica idiopática, el 20% por una anemia hemolí-tica y el 3% por ambas causas (síndrome deEvans). El 27% tenía antecedentes familiares defractura de fémur y el 20% tenía una osteoporosisdensitométrica. La ingesta de calcio por la dietaera de 593±305 mg al día y sólo un paciente refe-ría tabaquismo activo.

Los pacientes que seguían tratamiento conGCC mostraron una disminución significativa delos marcadores de formación respecto al grupocontrol (PINP: 18±9 vs. 47±9 ng/ml, p<0,01; OC:7,4±2,8 vs. 24,4±6,2 ng/ml, p<0,01). No se obser-varon diferencias significativas en los valores delmarcador de resorción respecto al grupo control(CTX: 0,60±0,27 vs. 0,45±0,16 ng/ml, p=0,21).

Los pacientes tratados con GCC presentaron unadisminución de los valores séricos Dkk-1 compara-do con el grupo control (29,6±23,6 vs. 48,3±15,6pmol/L, p=0,02), mientras que las concentraciones

de esclerostina fueronsimilares en ambos grupos(39,6±23,3 vs. 33,8±20,3,p=0,6) (Figura 1).

En el grupo de pacien-tes tratados con GCC, losvalores de esclerostina secorrelacionaron de formapositiva con la dosis acu-mulada de GCC (r=0,573p=0,026) y la DMO lum-bar (r=0,550, p=0,034)(Figura 2). Los valores deDkk-1 no se relacionaroncon ninguno de los pará-metros analizados. No seobservó ninguna relaciónentre los valores de losmarcadores del remodela-do óseo y los valores séri-cos de esclerostina y/oDkk-1. En el grupo con-trol, los valores de escle-rostina se correlacionaronde forma positiva con laedad (r=0,661, p=0,02)(Tabla 2).

DiscusiónContrariamente a lo quesucede en estudios expe-rimentales, el inicio deltratamiento con GCC enpacientes con procesoshematológicos, se asociaa una disminución de losvalores séricos de Dkk-1.Este efecto, sin embargo,difiere en función delantagonista analizado, yaque no se observan cam-bios significativos en las

concentraciones de esclerostina en el momento dela valoración.

Los pacientes incluidos en este estudio presen-taron valores séricos bajos de Dkk-1 tras iniciartratamiento con GCC a dosis medias-altas. Estoshallazgos contrastan con los resultados de estu-dios experimentales previos. Así, en cultivos deosteoblastos y osteocitos (células MLO-Y4), el tra-tamiento con dexametasona produce un aumentodel Dkk-19, que se asocia con la dosis y el tiempode tratamiento recibido7, con resultados similaresen modelos de experimentación animal, en losque se ha observado un aumento de la expresiónde Dkk-1 en el tejido óseo tras iniciar tratamientocon GCC7 y una atenuación del efecto deletéreode los GCC en el hueso al bloquear el efecto delDkk-1 en el ratón5. Si bien, las causas de estasdiferencias no están aclaradas, la pauta de trata-miento con GCC, incluyendo la dosis y el tiempode tratamiento podría explicar, en parte, estosresultados6. Tampoco puede descartarse un efectocontrarregulador de este antagonista de la vía Wnt

Figura 1. Niveles séricos de esclerostina y Dkk1 en los pacientes en tratamientocon GCC (gris) en comparación con los controles sanos (blanco)

Figura 2. Correlación entre los valores de esclerostina, la dosis acumulada deGCC (mg) y la masa ósea a nivel lumbar (DMO lumbar)

* p=0,02

70

60

50

40

30

20

10

0

Esc

lero

stin

a (p

mol/

L)Do

sis a

cum

ulad

a de

GCC

(mg)

DM

O lu

mba

r (g/

cm2 )

70

60

50

40

30

20

10

0D

kk-1

(pm

ol/

L)Control GCC Control GCC

*

Esclerostina (pmol/L)

r=0,573p=0,026

r=0,550p=0,034

Esclerostina (pmol/L)

5000

4000

3000

2000

1000

0

1,400

1,200

1,000

0,800

0 20 40 60 80 0 20 40 60 80

° ° °

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en situaciones de exposiciónprolongada a los GCC, o bienque sus valores séricos puedanindicar, no sólo la funcióncelular de osteoblastos y oste-ocitos, sino también el númerode células, que como es bienconocido disminuye (debido aun aumento de la apoptosis)con el tratamiento corticoideo.

Sin embargo, merece lapena comentar que reciente-mente, de forma preliminar,también se ha indicado unadisminución de los valoresséricos de Dkk-1 a los tresmeses de iniciar tratamientocon GCC10, y del mismo modo,estudios recientes han descritouna respuesta paradójica delDkk-1, similar a la observadaen nuestro estudio, en otrassituaciones clínicas. En estesentido, contrariamente a loesperado, se han observadovalores disminuidos de Dkk-1en pacientes inmovilizados11 yun aumento de los valoresséricos de Dkk-1 en pacientescon hiperparatiroidismo pri-mario12. Asimismo, también seha descrito una respuestaparadójica del Dkk-1 tras eltratamiento con teriparatida13 ydenosumab14. Estos autoreshan sugerido una relaciónentre el remodelado óseo y losvalores de Dkk-1, de formaque a menor remodelado óseomenores serían los valores deDkk-1. De todos modos, esimportante recordar que podrí-an existir factores que influyeran en los valoresséricos del Dkk-1, como la enfermedad de base yel tratamiento concomitante, entre otros, y quedeberán tenerse en cuenta al analizar las concen-traciones de este antagonista. Asimismo, la rela-ción entre los valores séricos y su expresión tisu-lar es controvertida7.

En nuestro estudio, los valores séricos deesclerostina tras el inicio del tratamiento con GCCfueron similares a los valores del grupo control.Sin embargo, se observó una correlación positivaentre los valores de esclerostina y la dosis acumu-lada de GCC, sugiriendo un efecto GCC-depen-diente sobre este antagonista de la vía Wnt.Estudios en ratones tratados con GCC han descri-to un aumento de la expresión de esclerostina trastratamiento3. Sin embargo, en pacientes que ini-cian tratamiento con GCC (primeras 96 horas) seha descrito una disminución de los valores deesclerostina15, un hallazgo que no se ha observadoen mujeres postmenopáusicas tratadas con GCC10

ni en pacientes con hipercortisolismo por síndro-

me de Cushing16, en los que se ha descrito unaumento de los valores de esclerostina.

Los valores circulantes de esclerostina en lapoblación general se han asociado con la edad, elsexo, el status estrogénico (postmenopausia) y lacantidad de masa ósea total17-19, por lo que debe-rán tenerse en cuenta estos factores cuando seanalicen sus concentraciones. En este sentido, enlos sujetos sanos incluidos en nuestro estudioobservamos una correlación positiva de los valo-res esclerostina con la edad; un hallazgo que nose observó en el grupo de pacientes tratados conGCC, posiblemente debido al efecto directo de losGCC sobre la vía Wnt. En este grupo de pacientesse observó, sin embargo, una correlación positivaentre los valores séricos de esclerostina y la DMOlumbar, una relación que también se ha observa-do en otros estudios y que se ha atribuido a lamayor producción de esclerostina por los osteoci-tos, debido a una mayor cantidad de hueso18,20.

La relación entre los marcadores de remodeladoóseo y los antagonistas de la vía Wnt es incierta y

Tabla 2. Correlación entre los niveles séricos de esclerostina y los valoresde Dkk-1, los marcadores de remodelado óseo y el resto de los parámetrosanalizados (r de Pearson sin ajustar y ajustada por edad§)

GCC(n=15)

Controles(n=20)

Edad (años) 0,03/- 0,661*/-

IMC (kg/m2) 0,254/0,267§ 0,320/-0,036§

Marcadores de remodelado óseo:

PINP (ng/ml) -0,295/-0,375§ -0,12/0,131§

OC (ng/ml) -0,204/-0,212§ -0,593/0,134§

CTX (ng/ml) -0,249/-0,360§ 0,098/0,296§

Antagonistas vía Wnt:

Dkk-1 0,01/0,01§ -0,205/0,309§

DMO (g/cm2):

Lumbar 0,537*/0,651§* -

Cuello femoral 0,171/0,30§ -

Fémur total 0,187/0,258§ -

GCC: glucocorticoides; IMC: índice de masa corporal; PINP: propéptidoaminoterminal del procolágeno tipo I; OC: osteocalcina; CTX: telopéptidocarboxiterminal del colágeno tipo I; DMO: densidad mineral ósea.* p<0,05

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varían en distintas situaciones clínicas. Así, García-Martin et al.21,22 en un grupo de pacientes con diabe-tes mellitus tipo 2, describieron una correlacióninversa entre los valores de esclerostina y los mar-cadores de formación (FA ósea) y resorción ósea(sCTX y TRAP5b). Datos similares han sido descri-tos en población general18 y en pacientes inmovili-zados tras accidente vascular cerebral23, aunque enotras situaciones, como en pacientes con insuficien-cia renal crónica, no se han observado correlacionessignificativas20,24,25. En nuestro estudio, aunque seobservó una disminución significativa de los marca-dores de formación ósea (PINP y OC) tras el trata-miento con GCC, éstos no se relacionaron con losvalores séricos de esclerostina ni Dkk-1.

Las principales limitaciones de este estudio sonel reducido número de pacientes incluidos y lafalta de seguimiento en estos pacientes.

En conclusión, el efecto del tratamiento conGCC en los valores séricos de los antagonistas de lavía Wnt difiere en función del antagonista evalua-do. Mientras que los niveles de Dkk-1 disminuyenal inicio del tratamiento, los valores de esclerostinano muestran cambios significativos. Todo ellosugiere la necesidad de realizar estudios prospecti-vos que incluyan un mayor número de pacientescon mayor seguimiento que analicen el efecto delos GCC sobre los antagonistas de la vía Wnt.

Conflicto de intereses: Los autores declaran noexistir conflicto de intereses.

Este trabajo ha sido financiado por becas delHospital Clínic Barcelona y de la SocietatCatalana de Reumatologia.

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ORIGINALES / Rev Osteoporos Metab Miner 2013 5;4:133-140133

Fernández-Murga ML1*, Serna E2, Sanz-Salvador L1, Hervás-Lorente A1, Portero J2, Cano A1,3

1 Laboratorio de Ecofisiología, Nutrición y Salud, IATA-CSIC - Fundación para el Fomento de la Investigación Sanitaria y Biomédica dela Comunidad Valenciana (FISABIO) - Hospital Universitario Dr. Peset - Valencia2 Unidad Central de Investigación en Medicina-INCLIVA - Universidad de Valencia3 Departamento de Pediatría, Obstetricia y Ginecología - Universidad de Valencia y Servicio de Obstetricia y Ginecología - HospitalUniversitario Dr. Peset - Valencia

Respuesta de preosteoblastos a compuestos deestroncio o calcio: proliferación, diferenciación,mineralización y respuesta génica global

Correspondencia: María Leonor Fernández Murga - Laboratorio de Ecofisiología, Nutrición y Salud, IATA-CSIC -Hospital Universitario Dr. Peset - La Coma s/n - 46100 Paterna - Valencia (España)Correo electrónico: malefer@uv.es

Fecha de recepción: 17/06/2013Fecha de aceptación: 22/10/2013

Trabajo premiado por la SEIOMM en el XVII Congreso SEIOMM de La Coruña, 2011.

ResumenFundamento: Los mecanismos que desencadenan la osteogénesis todavía no están aclarados. El objetivode este estudio fue valorar el papel de estroncio y calcio, aportados en distinto soporte molecular, comoinductores de distintos mecanismos de estímulo osteoblástico, incluyendo proliferación, diferenciación ymineralización de células preosteoblásticas. Se investigó también la respuesta global genómica con la téc-nica de microarray. Métodos: Se diseñó un estudio experimental con células pre-osteoblásticas murinas MC3T3-E1, que fue-ron estimuladas durante 3 horas y 7 días. Se realizaron estudios bioquímicos y de expresión génica delgenoma de ratón (Affymetrix).Resultados: El estroncio unido a ranelato (SrRn) fue el más potente inductor de la capacidad de minera-lización, en comparación con los otros compuestos utilizados (2,55 veces respecto al control). Los estu-dios de expresión génica global mostraron que a las 3 horas cambian 2.030 genes de los cuales 1.644genes son específicos de esta fase. Por el contrario, a 7 días de tratamiento sólo cambian 329 genes sien-do específicos 147 genes. Los procesos biológicos más enriquecidos a las 3 horas fueron los involucra-dos en la regulación transcripcional (147 genes), procesos metabólicos (140 genes) y la fosforilación deproteínas (44 genes) entre otros, mientras que a 7 días hubo cambios relacionados con el ciclo celular(18 genes) y con el metabolismo de carbohidratos en general (12 genes). Conclusión: El estroncio unido al anión ranelato se comportó como el más potente inductor de la osteo-génesis comparado con otros aniones como cloruro o hidróxidos. El estímulo a 3 horas presentó mayorescambios de expresión de genes en comparación a 7 días. Los procesos biológicos afectados pueden serútiles para especular sobre cascadas de señalización involucradas en la activación osteoblástica y sobrenuevas dianas moleculares con fines terapéuticos.

Palabras clave: osteoporosis, osteogénesis, estroncio, calcio, microarray de genes, expresión génica.

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IntroducciónEl esqueleto proporciona apoyo y equilibrio mine-ral al organismo. El tejido esquelético se formadurante el crecimiento y se mantiene durante lavida adulta por una continua renovación de lamatriz ósea, a través de un proceso denominadoremodelación ósea. En ella juegan un papel impor-tante dos tipos celulares, osteoclastos y osteoblas-tos. Durante el crecimiento, la formación óseaexcede la resorción, resultando en aportación neta.Por el contrario, durante el envejecimiento, se pro-duce un desequilibrio que resulta en un balanceóseo negativo1. Mecanismos extrínsecos, comocambios en niveles de hormonas y factores de cre-cimiento, y mecanismos intrínsecos asociados a lasenescencia celular, pueden condicionar las disfun-ciones de los osteoblastos2,3. Esto conduce a unaumento del número de unidades de remodelaciónósea, lo que favorece la perforación trabecular y lareducción en el hueso endocortical que conducena una resistencia ósea reducida4,5.

A fin de limitar el exceso de resorción quesigue a la menopausia, se han desarrollado unaserie de fármacos anti-resortivos, tales como bis-fosfonatos, anticuerpos monoclonales contra cito-quinas implicadas en la diferenciación osteoclásti-ca, inhibidores de catepsina K, etc6,7. Sus efectos alargo plazo, sin embargo, son desconocidos7. Unreto importante en el tratamiento de la osteoporo-sis es la identificación de estrategias capaces de

invertir el deterioro de la formación ósea ligado ala edad. Hasta la fecha, el número de agentes ana-bólicos que promuevan la osteoblastogénesis eslimitado. La disponibilidad de hormona paratiroi-dea (PTH) fue un importante avance en el trata-miento de la osteoporosis8. El suministro intermi-tente de PTH aumenta la formación ósea enpacientes con osteoporosis, lo que resulta en unaumento de la masa ósea trabecular y el espesorcortical8-10. Sin embargo, este tratamiento anabóli-co tiene algunas limitaciones vinculados a la vidamedia baja y alto coste de esta molécula.

El estroncio (Sr), un catión cercano al calcio enla tabla periódica, ha demostrado acciones farma-cológicas sobre el metabolismo óseo11,12. En ciertosmodelos experimentales parece desarrollar unaacción anabólica, lo que ha despertado atenciónsobre vías asociadas capaces de promover forma-ción ósea. En ratas ovarectomizadas (OVX), unmodelo animal de osteoporosis postmenopáusica,se observó que, a corto y largo plazo, el tratamien-to con Sr impidió la pérdida de hueso trabecularinducida por la deficiencia de estrógenos13,14.Ensayos clínicos controlados en mujeres osteopo-róticas postmenopáusicas mostraron que el trata-miento con Sr redujo el riesgo relativo de fracturavertebral en comparación con el grupo placebo15,así como el riesgo de todas las fracturas no verte-brales y fracturas de cadera, como se analiza enun subgrupo de pacientes con edad avanzada16,17.

Response of osteoblasts to compounds of strontium or calcium:proliferation, differentiation, mineralisation and whole genomeresponse

SummaryBackground: The mechanisms which trigger osteogenesis are not yet clear. The objective of this studywas to evaluate the role of strontium and calcium, provided in different molecular forms, as inductors ofdifferent mechanisms of osteoblast stimulus, including proliferation, differentiation and mineralisation ofpreosteoblast cells. The whole genomic response was also investigated using the microarray technique.Methods: An experimental study was designed with murine preosteoblast cells MC3T3-E1, which were sti-mulated for 3 hours and 7 days. Biochemical and genome gene expression studies of mouse (Affymetrix)were carried out.Results: Strontium bonded with ranelate (SrRn) was the most powerful inductor of the capacity of mine-ralisation in comparison with the other compounds used (2.55 times that of the control). The studies ofwhole gene expression showed that after 3 hours 2030 genes change, of which 1644 are specific to thisphase. On the other hand, after 7 days of treatment only 329 genes change, of which 147 are specific.The biological processes most enriched after 3 hours are those involved in the regulation of transcription(147 genes), metabolic processes (140 genes) and protein phosphorylation (44 genes) among others,while at 7 days these are changes relating to the cell cycle (18 genes) and carbohydrate metabolism ingeneral (12 genes).Conclusion: Strontium bonded with the ranelate anion performed as the most powerful inductor of oste-ogenesis compared with other anions such as chloride or the hydroxides. The stimulation for 3 hoursshowed greater changes in gene expression in comparison with 7 days. The biological processes affec-ted may be useful in speculating on the signalling cascades involved in the activation of the osteoblast,and on new molecular targets for therapeutic purposes.

Key words: osteoporosis, osteogenesis, strontium, calcium, gene microarray, gene expression.

ORIGINALES / Rev Osteoporos Metab Miner 2013 5;4:133-140135

Varios mecanismos pueden explicar la disminu-ción del riesgo de fractura inducida por el Sr en laosteoporosis. Uno de los posibles mecanismos es elaumento de la densidad mineral ósea (DMO)18; otroimplicaría el efecto del Sr en la resorción y la forma-ción ósea19. En apoyo de este hallazgo, se encontróque 12 meses de tratamiento con Sr conduce a unaumento en el número de osteoblastos, formación dela matriz y una disminución en el número de osteo-clastos en pacientes con osteoporosis20,21. Además desus efectos sobre las células óseas y la microarquitec-tura ósea, el Sr puede aumentar la resistencia delhueso a través de cambios en las propiedades de lamatriz ósea. Una fracción limitada (menos de 10%)de estroncio se incorpora en el hueso22. Por lo tanto,el efecto beneficioso del Sr en la resistencia del huesono sólo puede resultar de sus efectos farmacológicossobre las células de hueso, remodelación ósea y lamicroarquitectura, sino que también puede surgir desus efectos sobre las propiedades de la matriz ósea;por tanto, se requieren análisis más básicos y clínicospara aclarar estos efectos a nivel molecular.

En este trabajo, hemos estudiado el efecto de dife-rentes compuestos de Sr y una sal de calcio (Ca) sobredistintos parámetros relacionados con la osteogénesisusando como modelo cultivos de preosteoblastos.Además, hemos realizado un estudio genómico glo-bal mediante el uso de microarray a fin de obtenerinformación sobre genes y rutas de señalizaciónimplicados en la osteoformación. Para ello, hemosutilizado un microarray de ratón GeneChip MouseGene 1.0 ST, que contiene más de 750.000 sondasque representan 28.000 genes. Los genes fueronanalizados a diferentes tiempos, cortos (3 horas, faseaguda) o largos (7 días, fase crónica). Los cambiosen la expresión génica fueron agrupados según losprocesos metabólicos más destacados y relaciona-dos con la proliferación, diferenciación y actividadde osteoblastos.

Materiales y métodosCultivos celularesSe empleó la línea celular preosteoblástica murinaMC3T3-E1 (Sigma-Aldrich, St. Louis, EE.UU.). Lascélulas se mantuvieron en medio de cultivo com-puesto por α-MEM (Invitrogen, California, EE.UU.)suplementado con 10% suero bovino fetal (SBF,Invitrogen, California, EE.UU.), 2 mM L-glutamina,100 u/ml penicilina y 100 μg/ml estreptomicina(Invitrogen, California, EE.UU.) en una estufa deincubación a 37ºC en atmósfera húmeda con 5%de CO2. Para la realización de los ensayos se deja-ron crecer hasta una confluencia del 60-70%.

Antes de cualquier estímulo, las células se man-tuvieron durante 24 horas en medio con 2,5% deSBF. Tras este período, las células se trataron conranelato de estroncio (SrRn, AK Scientific Inc,EE.UU.), cloruro de estroncio (SrCl2), cloruro cálcico(CaCl2) e hidróxido de estroncio [Sr(OH)2] (Sigma-Aldrich) a concentración 2 mM durante los tiemposespecificados en cada experimento. Los tratamientosse realizaron en medio α-MEM suplementado con2,5% SBF, 2 mM L-glutamina, 100 u/ml penicilina y100 μg/ml estreptomicina. Para tratamientos prolon-

gados, el medio de cultivo se renovó en un 50% y seañadió el tratamiento correspondiente cada 3 días.

Ensayo de proliferación celular (XTT)Las células se sembraron en una placa de 96 poci-llos (densidad 4x103 células/pocillo). Se incubarondurante 48 horas con los estímulos ya descritos. Laproliferación celular se midió con el ensayo CellProliferation ELISA II (XTT-assay, Roche AppliedScience, Mannheim, Alemania) siguiendo las ins-trucciones del fabricante. Tras el periodo de incu-bación, se realizó la medida de la absorbancia a450 y 650 nm (absorbancia de referencia) a 37ºCen un lector de placas Victor™X3 2030 MultilabelReader (Perkin Elmer, Massachusetts, EE.UU.).

Medida de la actividad fosfatasa alcalina (ALP)Las células MC3T3-E1 se sembraron en placas de 96pocillos a una confluencia del 60% y se sometierona los estímulos mencionados durante 24 horas, 3 y7 días. Tras los tratamientos, las células se lavaroncon PBS, se recogieron con Tritón X-100 0,1% PBSy se sonicaron a 4°C. Tras centrifugar a 4°C a 20.000g durante 5 min, se recogieron los sobrenadantesen los que se determinó la actividad fosfatasa alca-lina mediante el ensayo ALP Reagent (Thermoscientific, Massachusetts, EE.UU.). Se determinó laabsorbancia a 405 nm y 660 nm (absorbancia dereferencia) a 37ºC cada min durante 10 min en unlector de placas Victor™X3 2030 Multilabel Reader(Perkin Elmer, EE.UU.).

Se determinó la concentración de proteínamediante el método colorimétrico de Bradford(BioRad, Hemel Hempstead, Reino Unido). Laactividad ALP se expresa en μg de producto for-mado por minuto de reacción sobre la cantidad deproteína presente en el sobrenadante (U/mg).

Ensayos de mineralizaciónPara cuantificar la mineralización de los cultivoscelulares se utilizó rojo alizarina (ARS, Sigma-Aldrich, St. Louis, Missouri, EE.UU.), un coloranteorgánico capaz de unirse a los depósitos de calciode las células. Se emplea por tanto como marcadorde la capacidad de formación de matriz calcificada.Para la realización de experimentos, las célulasMC3T3-E1 se sembraron en placas de 6 pocillos yse incubaron con los diferentes tratamientos SrRn,SrCl2, CaCl2 y Sr(OH)2 durante 24 horas, 3 y 7 días.Luego, las células se lavaron con PBS y se fijaroncon formaldehido 10% 15 min. Tras la fijación, setrataron con solución de ARS (40 mM, pH 4,2) 20min a temperatura ambiente. Para detectar la capa-cidad de mineralización, las células marcadas conARS se incubaron con ácido acético 10% durante 30min a temperatura ambiente; posteriormente, serecogió la suspensión celular y se incubaron a 85ºCdurante 10 min seguido de 5 min en hielo, pararecoger los sobrenadantes tras centrifugar a 20.000g 15 min. Se añadió hidróxido potásico (KOH) 10%a cada sobrenadante y finalmente se determinó laintensidad de la fijación del ARS midiendo la absor-bancia a 405 nm en un lector de placas Victor™X32030 Multilabel Reader (Perkin Elmer, EE.UU.).

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Extracción de ARN totalLas células se cultivaron por triplicado a una con-centración de 106 células por muestra. Tras ello, sedividió un número igual de muestras con o sin tra-tamiento con 2 mM de SrRn durante 3 horas ydurante 7 días. Tras estos periodos de incubación,se eliminó el medio de cultivo y se realizó la extrac-ción de ARN total por el método de trizol siguiendolas especificaciones del fabricante (Invitrogen,California, EE.UU.). Se comprobó la cantidad ypureza obtenida determinando la absorbancia a 260y 280 nm en Nanodrop ND-1000 (Thermo FisherScientific, Wilmington, Delawere, EE.UU.).

Microarrays de expresión génicaEl análisis de la expresión global del genoma serealizó con el microarray GeneChip Mouse Gene1.0 ST Array (Affymetrix, Santa Clara, California,EE.UU.) que contiene más de 750.000 sondas, conuna longitud de 25 oligonucleótidos, que represen-tan a 28.000 genes de ratón. Se obtuvo triplicadosbiológicos para cada condición: controles, 3 horasy 7 días de tratamiento. Se partió de 300 ng deARN total, previamente analizando su integridad(Bioanalizador, 2100 Agilent), para sintetizar lacadena simple de ADNc. Su posterior fragmenta-ción y marcaje se hizo siguiendo las indicacionesdel fabricante (Affymetrix, Santa Clara, California,EE.UU.). La hibridación tuvo lugar durante 17 horasa 45ºC en rotación a 60 rpm dentro del horno reco-mendado por Affymetrix “GeneChip HybridizationOven 640” (Affymetrix, Santa Clara, California,EE.UU.). Tras este período, los microarrays pasa-ron por un tren de lavados y, finalmente, se realizóel marcaje con estreptoavidina-ficoeritrina usando“GeneChip Fluidics Station 450” (Affymetrix, SantaClara, California, EE.UU.). Posteriormente, losmicroarrays fueron escaneados con “GeneChipScanner 3000 7G” (Affymetrix, Santa Clara,California, EE.UU.) y se obtuvieron las imágenes decada una de las muestras. Los controles de calidadde estas imágenes se realizaron con el programa“Affymetrix Genechip Command Console”.

Análisis estadísticos de los resultadosLos archivos .CEL normalizados de las imágenesde las muestras de todos los experimentos realiza-dos se analizaron con el software PartekGenomics Suite versión 6.6 (Partek Inc., St. Louis,Missouri, EE.UU.). Los microarrays se normaliza-ron mediante el algoritmo RMA. La expresión dife-rencial de genes fue identificada usando ANOVAmediante un análisis muy restrictivo usando FalseDiscovery Rate <0,05 (FDR<0,05).

La expresión de los genes basales que cambiana lo largo del tiempo entre el control a 3 horascomparado con el control a los 7 días, fueron des-cartados del análisis para poder observar de unamanera más específica los genes que cambian trasel estímulo con SrRn.

Los procesos celulares que integran a los genessignificativos, tanto para la fase aguda como para lafase crónica, fueron analizados usando el softwarePathway Studio versión 9.0, base de datos

ResNet9.0;2012Q3 (Mammal) (Ariadne Genomics,Rockville, Maryland, EE.UU.).

Los datos bioquímicos y de proliferación celularobtenidos fueron analizados con el programaGraphPad Prism versión 4 (GraphPad Software, Inc.,California EE.UU.). El estudio estadístico comparati-vo se llevó a cabo mediante análisis de la varianzade un solo factor (ANOVA) y test de Bonferroni paralas comparativas múltiples. Los datos numéricos seexpresaron como media ± desviación estándar, valormáximo y valor mínimo. El nivel de significaciónestadística se estableció en valores de p<0,05, paratodas las variables analizadas.

ResultadosEfecto de diferentes sales de Sr en cultivos de preos-teoblastos MC3T3-E1Proliferación celularLa Figura 1A presenta el efecto de las diferentessales estudiadas sobre la proliferación celulardeterminada por el método de XTT. Todos losestímulos indujeron proliferación celular respectoal control negativo tras 48 horas de tratamiento. ElCaCl2 indujo el mayor grado de proliferación, conun incremento de 2,13 veces, que resultó muy sig-nificativo (p<0,001). Todas las sales de estroncioprodujeron un discreto incremento de la prolifera-ción celular (p<0,05) en el tiempo estudiado res-pecto al control. No hubo diferencias significativasentre las sales estudiadas.

Diferenciación celular (fosfatasa alcalina y mine-ralización)La ALP es un marcador de diferenciación osteoblás-tica temprana, un incremento de su actividad seconsidera indicador del aumento de actividad de lososteoblastos maduros. La Figura 1B muestra las acti-vidades de ALP con las distintas sales durante 7 días.Se hicieron también mediciones a tiempos más cor-tos (24 horas y 3 días) pero no se observó incre-mento de la actividad ALP con ningún estímulo(datos no mostrados); por lo tanto, durante estetiempo todavía permanecen indiferenciadas. Sinembargo, la evaluación a los 7 días produjo unaumento de la actividad ALP, de forma que elestroncio como sal de cloruro o hidróxido consiguióun aumento de 4,45 que resultó ser estadísticamen-te muy significativo (p<0,001). Las sales de CaCl2 oSrRn mostraron un aumento menor de actividadALP, de aproximadamente 2 veces respecto al con-trol, con significación estadística (p<0,01).

Puesto que es conocido que el Sr se incorporaa la matriz ósea, se evaluó el impacto de las salesde Sr y de CaCl2 en la capacidad de mineralizaciónde pre-osteoblastos MC3T3-E1. Similar a lo obser-vado en los ensayos de ALP no se observó mine-ralización a 24 horas ni 3 días (datos no mostra-dos), pero el ensayo fue positivo a 7 días de estí-mulo (Figura 1C). El SrRn consiguió un incremen-to de 2,55 veces en la mineralización medida porARS respecto al control y de 2,2 veces si compa-ramos con los otros compuestos de estroncio(p<0,05), que a su vez parecen inducir levementela mineralización si las comparamos con el con-

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trol. Las células estimuladas con el SrRn pre-sentaron mayor capacidad de mineralización(1,7 veces más de incremento) incluso que lasal de CaCl2 estudiada, con una fuerte ten-dencia estadística (p=0,06).

En conclusión, el Sr unido a ranelatoindujo una leve proliferación celular, y unaumento de la actividad ALP suficiente paraconseguir la máxima capacidad mineralizan-te de todas las sales investigadas. Con estesoporte, se procedió a investigar la expresióngénica mediada por esta sal.

Análisis de la expresión de genes mediantemicroarrayEl efecto del SrRn sobre el perfil génico decélulas MC3T3-E1 se investigó también duran-te 3 horas y 7 días de estímulo. Estos tiemposde estudio se seleccionaron por estudios pre-vios de nuestro grupo, donde detectamos loscambios más intensos de la expresión degenes relacionados con la cascada de señaliza-ción Wnt y NFAT, ambas rutas destacadas en elproceso de osteogénesis23. Los resultados obte-nidos por microarray fueron realizados por tri-plicado y se representaron en un mapa de aná-lisis de componentes principales (PCA) (Figura2). Se observa que las muestras de una mismacondición se parecen entre sí, por eso las elip-ses son pequeñas. El hecho de que no se sola-pen las elipses nos confirma que hay diferen-cias génicas con las demás condiciones. Lasmuestras integradas dentro del estímulo de 3horas fueron muy diferentes espacialmente encomparación con las no tratadas (control). Tras7 días, las diferencias se redujeron, lo quesugiere que el impacto sobre la expresióngénica se reduce en relación a la fase aguda.

Se realizó un análisis estadístico comparati-vo llevado a cabo mediante análisis de lavarianza de un solo factor (ANOVA) y usandoun FDR ≤0,05. Observamos que en fase agudahay 2.030 genes que modificaron su expresión,de los cuales específicos de esta etapa son 1.644genes que cambiaron significativamente cuandose trató a las muestras con SrRn. Por otra parte,a los 7 días de estímulo, 329 genes cambiaronde forma estadísticamente significativa, siendoespecíficos de la fase crónica sólo 147 genes.Los restantes genes fueron comunes a las dosfases. En este estudio se descartaron los genesque cambiaron su expresión entre los controlesde 3 horas y 7 días y nos centramos en losgenes que cambiaron específicamente en cadaperíodo de tiempo. En las Figuras 3A y 3B, serepresentan los procesos biológicos en quecabe integrar los genes con expresión diferen-cial. La representación se hace en función delnúmero de genes que cambian, de mayor amenor, aunque debe subrayarse que todos loscambios presentados son estadísticamente sig-nificativos. Los procesos celulares difirieron sig-nificativamente según el tiempo de tratamiento,3 horas o 7 días, con SrRn. En fase aguda, los

Figura 1. Efecto de diferentes compuestos de Sr en culti-vos de preosteoblastos MC3T3-E1. Cultivos celulares sinestimular y tratados con CaCl2 fueron utilizados comocontroles. (A) proliferación celular durante 48 h de estí-mulo; (B y C) actividad fosfatasa alcalina; ALP y capaci-dad de mineralización determinado por el método de rojoalizarina tras 7 días de tratamiento, respectivamente. Losresultados se representan como la media ± la desviaciónestándar de triplicados. *p<0,05, **p<0,01 ***p<0,001, com-paraciones realizadas respecto al control (0)

**

***

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0)

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2

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0

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20

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0

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0,6

0,5

0,4

0,3

0,2

0,1

0,0

C

*

0 SrRn CaCl2 Sr(OH)2 SrCl2Estimulos (2 mM)

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procesos celulares asociados a los genes cuya expre-sión cambió correspondieron a la regulación de latranscripción (147 genes), a procesos metabólicos engeneral (140 genes), al transporte (89 genes, de loscuales 52 están relacionados al transporte de proteí-nas) y 44 genes relacionados a la fosforilación de pro-teínas. Por el contrario, procesos como muerte celu-lar, reparación de DNA o respuesta al daño en DNAfueron menos enriquecidos. En cambio, a los 7 díasde estímulo, fase crónica (Figura 3B), los cambiosfueron diferentes y los procesos biológicos más enri-quecidos fueron los metabólicos que están implica-dos sobre todo en el metabolismo de la glucosa (6genes) y de los carbohidratos en general (6 genes),división y ciclo celular (10 genes), proliferación celu-lar (6 genes) y en menor medida los relacionadoscon hipoxia y metabolismo de lipopolisacáridos.

DiscusiónEn este trabajo, hemos estudiado el efecto de trescompuestos de estroncio sobre pre-osteoblastosmurinos MC3T3-E1. Hemos observado que el Sr pro-mueve proliferación y diferenciación celular, asícomo mineralización, pero su potencial cambiasegún el anión al que esté unido. Si en el medio decultivo está presente una fuente de fosfato orgánico,observamos zonas discretas de depósitos mineralesque contienen hidroxiapatita. Entre los compuestosde estroncio estudiados, el Sr unido al ranelato (SrRn)resultó ser el más potente inductor de la mineraliza-

ción en comparación al cloruro e hidróxido deestroncio (Figura 1C). Este proceso estuvoacompañado por un discreto incremento de laactividad ALP asociado con el fenotipo deosteoblastos. Por el contrario, la mayor activi-dad de la fosfatasa alcalina la hemos observa-do con el Sr unido tanto al cloruro o hidróxi-do, demostrando la versatilidad de la accióndel catión según el soporte molecular que leacompañe. Las células usadas en este estudiohan sido muy bien caracterizadas y resultan unexcelente modelo para estudios de mineraliza-ción, sin embargo, presentan una baja expre-sión de ALP. Se han caracterizado otros subclo-nes de la misma línea celular que, por el contra-rio, presentan una elevada actividad ALP y notienen capacidad mineralizante24. Se sabe que senecesita poca actividad ALP (0,05 U/mg) paraobtener fósforo inorgánico in vitro25. En célulasmesenquimales de médula ósea también se hanobservado bajas actividades ALP y fueron capa-ces de mineralizar26. Por lo tanto, la actividadALP observada en las muestras estimuladas conSrRn es necesaria y suficiente para producir unamatriz de mineralización.

La secuencia de la inducción de la forma-ción de focos mineralizados progresó en unorden regulado, en los tiempos estudiados de0-1-3-7 días. Experimentos realizados con ácidoascórbico han demostrado que este período seprolonga de 2 a 3 semanas27, demostrando la efi-cacia de la acción del SrRn. Presumiblemente, seproducen oleadas sucesivas de cambios en laexpresión génica durante el período de 0-7

días requerido para la diferenciación de preosteo-blastos a un fenotipo de mineralización. Nosotroshemos realizado estudios de hasta 21 días de tra-tamiento con los estímulos, observando que loscambios más intensos a nivel celular, como expre-sión de genes y activación de cascadas de señali-zación celular relacionadas a procesos de osteo-formación, ocurren en tiempos muy cortos poste-rior al estímulo28.

Dado el alto grado de mineralización observa-do, y que este proceso sólo lo pueden ejecutarosteoblastos maduros, el estroncio unido al rane-lato (SrRn) nos resultó un excelente estímulo paraestudiar los procesos celulares que se ponen enmarcha durante la osteogénesis o formación óseallevados a cabo por estas células.

Hemos utilizado una matriz de expresión deratón que contiene 28.000 genes. Estudios anterioressólo utilizaron 588 ó 8.700 sondas29,30. Nuestra matrizpermite investigar genes de numerosos factores decrecimiento, citoquinas, interleucinas y sus recepto-res, así como genes clave implicados en diferentesetapas del desarrollo embrionario. Las célulasMC3T3-E1 son una línea celular osteogénica clónicabien establecida, que proporciona un modelo exce-lente para el estudio de patrones de expresión géni-ca en la diferenciación de osteoblastos. En nuestroestudio, el SrRn indujo en estas células un procesode maduración que puede ser dividido en fases, loque resulta en la formación de una matriz minerali-

Figura 2. Representación de Mapa de Análisis de compo-nentes principales (PCA). Todas las muestras se represen-tan en 3D mediante un análisis no supervisado de com-ponentes principales. Las elipses se dibujan para incluir61,3% de los genes en cada grupo

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zada (Figura 1C). Cada una de estasfases requiere la expresión estrecha-mente regulada de genes y de facto-res de transcripción.

La primera fase de este procesode maduración (3 horas del estímu-lo, fase aguda), se desencadenaríaal tomar contacto con el estímulo,SrRn. Durante esta etapa las célulasMC3T3-E1 no se han diferenciadoaún, y no son capaces de produciruna matriz de mineralización. Sinembargo, en ellas se activa la expre-sión de muchos genes, hasta untotal de 1.644 genes, dónde los 10procesos celulares más enriqueci-dos en nuestro estudio global deexpresión génica se muestran en laFigura 3A. En esta etapa cambianmuchos genes relacionados con laregulación de la transcripción, pro-cesos metabólicos en general, trans-porte de moléculas, etc.

Destacable es que dentro de losprocesos celulares enriquecidos eneste corto período de tiempo está lafosforilación-desfosforilación de pro-teínas, un proceso que participa enun alto número de rutas celulares degran interés. Algunas de ellas se handemostrado involucradas en la madu-ración de los osteoblastos, como lasrutas de señalización Wnt y NFAT31,32.Sin embargo, actualmente tenemosinformación insuficiente sobre lasvías celulares que se ponen en mar-cha durante la diferenciación, prolife-ración y maduración de osteoblastos,dónde sin duda los procesos de fos-forilación-desfosforilación de proteí-nas son cruciales.

De acuerdo con este patrón, enun trabajo previo hemos confirmadoque las vías Wnt/β-catenina y NFAT,ambas potentes osteoprogenitoras,se activan a sólo 15 min de estímulocon SrRn, lo que induce cambios de expresión degenes en tiempos cortos. Por el contrario, cultivosde 21 días no muestran activación de estas vías(Datos no mostrados).

Una vez conseguida la confluencia, y coexis-tiendo con aumento de actividad ALP y depósitode matriz mineralizada (Figuras 1B y 1C), las célu-las entran en una fase conocida como de diferen-ciación (7 días). Ésta se caracteriza por un aumen-to en la formación de la matriz ósea, y se asociacon el cambio de expresión de 147 genes. Losprocesos celulares que están aumentados en estafase son los relacionados con el estado energéticode la célula: metabolismo de carbohidratos engeneral, proceso metabólico de la glucosa y otroscarbohidratos, respuesta a lipopolisacáridos o glu-coneogénesis. Esto convierte a esta línea celularen un modelo excelente para el estudio de los

eventos moleculares implicados en el proceso deosteogénesis. Los microarrays permiten la moni-torización simultánea de un gran número de genesasociados con el metabolismo del hueso, lo quepermite detectar dianas potenciales con fines tera-péuticos o diagnósticos.

El uso de microarrays es cada vez más accesi-ble y los datos generados a partir de este tipo deenfoque son en gran parte descriptivos. Sinembargo, la información general que se obtiene esuna línea de base muy útil para estudios más ana-líticos de las rutas funcionales que participandurante la diferenciación celular, evento que estámediado por receptores, factores de transcripción,proteínas, enzimas, etc, que son a su vez regula-dos por cambios en la expresión génica.

El análisis aquí presentado ofrece una imagendinámica de estos eventos durante la diferenciación

Figura 3. Representación de los procesos biológicos de cada fasemás significativos en los cuales se integran los genes moduladospor el tratamiento. La representación se hace de mayor a menorcantidad de genes que cambian. Todos son estadísticamente signi-ficativos (p<0,001)

160

140

120

100

80

50

40

20

0

Fase agudaSr 3h

Núm

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18

16

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12

10

8

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Núm

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de

genes

Procesos biológicos más relevantesA

B

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de osteoblastos. Los resultados de la matriz deexpresión que aquí se presentan complementanestudios previos29,30. Sin embargo, muchos genesestudiados previamente en osteoblastos se analiza-ron bajo diferentes condiciones, diferentes líneascelulares, o bajo inducción con otros agentes. Lacapacidad de comparar los datos recogidos en cien-tos de genes bajo un conjunto de condiciones conlos datos de otros sistemas fortalece nuestra com-prensión general de la base molecular de la osteo-génesis. Estos datos son valiosos no sólo para unamejor comprensión de la osteogénesis, sino tambiénpara las comparaciones con otros tipos de tejidos.Esta información debería ayudar en el desarrollo detratamientos más eficaces para trastornos óseos ypredecir los efectos secundarios sobre el metabolis-mo óseo de drogas que se dirigen a los mismos fac-tores de intervención en otras enfermedades.

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Neila Calvo S, Nan Nan D, García Ibarbia C, Olmos Martínez JM, González Macías J, Hernández Hernández JLUnidad de Metabolismo Óseo - Servicio de Medicina Interna - Hospital Marqués de Valdecilla-IFIMAV - Universidad de Cantabria - RETICEF - Santander

La realidad de la osteoporosis en elpaciente hospitalizado en MedicinaInterna

Correspondencia: Sara Neila Calvo - Unidad de Metabolismo Óseo - Departamento de Medicina Interna - HospitalUniversitario Marqués de Valdecilla - Avda. Valdecilla, s/n - 39008 Santander (España)Correo electrónico: i491@humv.es

Fecha de recepción: 19/11/2013Fecha de aceptación: 09/12/2013

ResumenObjetivos: a) conocer la prevalencia de osteoporosis previa y de fracturas vertebrales en los pacientesingresados en un Servicio de Medicina Interna de un hospital terciario; b) determinar la proporción depacientes dados de alta con el diagnóstico de osteoporosis y el porcentaje de los tratados; c) cuantificarel riesgo de fractura mediante la herramienta FRAX® y d) conocer los niveles de 25-hidroxivitamina D(25OHD) en estos pacientes.Material y método: Estudio retrospectivo mediante la revisión de los informes de alta y las historias clíni-cas de todos los pacientes ingresados en el Servicio de Medicina Interna del Hospital Marqués de Valdecilladurante abril de 2012, analizando variables demográficas, clínicas, radiológicas y de laboratorio.Resultados: Se estudiaron 300 pacientes. Un total de 34 (11,3%) tenían diagnóstico previo de osteoporo-sis y 14 (4,8%) recibían o habían recibido tratamiento. Solamente 14 pacientes tenían un diagnóstico deosteoporosis en el informe de alta. En uno de ellos no se pautó ningún tratamiento. Según el índiceFRAX®, el riesgo medio de fractura osteoporótica mayor fue de 10,5%, y el riesgo de fractura de caderafue de 5,4%. El valor medio de 25OHD sérico, fue de 16 ng/ml y, en más del 80% de los pacientes, losvalores fueron <20 ng/ml.Conclusión: La osteoporosis es una enfermedad infradiagnosticada e infratratada en los pacientes ingre-sados en Medicina Interna por cualquier causa. Además, hemos observado una alta prevalencia de defi-ciencia de vitamina D en estos sujetos. La hospitalización puede ser una excelente oportunidad para quelos internistas, y los clínicos en general, prestemos una mayor atención a la osteoporosis y a sus compli-caciones.

Palabras clave: fractura vertebral, osteoporosis, diagnóstico, radiografía de tórax, 25OHD, Medicina Interna.

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IntroducciónLa osteoporosis es una enfermedad caracterizadapor una disminución de la masa ósea y por unaalteración de la microarquitectura del tejido óseo,que conducen a un incremento de su fragilidad y,consecuentemente, a un riesgo elevado de pade-cer fracturas1. La prevalencia de la osteoporosisaumenta con la edad, desde un 15% en las muje-res de entre 50 y 59 años, hasta más del 80% enlas mayores de 80 años2.

Las principales fracturas osteoporóticas son lasvertebrales, las de cadera, las de muñeca, las dehúmero y las pélvicas. Estas fracturas conllevanuna significativa carga socio-sanitaria. Además, enun porcentaje alto de pacientes dan lugar a unaimportante morbilidad, como la incapacidad parala deambulación, la pérdida de la independenciapara realizar las actividades básicas de la vida dia-ria, el dolor crónico e incluso la depresión3,4. Delmismo modo, las fracturas osteoporóticas estánasociadas a un aumento significativo de la morta-lidad5, sobre todo la fractura de cadera. Este hechoes especialmente relevante, puesto que se ha esti-mado que la incidencia anual a nivel mundial defracturas de cadera en mujeres aumentará unas 3,5veces entre los años 1990 y 20506.

En las últimas décadas, en los hospitales engeneral y, en los Servicios de Medicina Interna enparticular, se ha objetivado un aumento en lamedia de la edad de los pacientes hospitalizadosque, además, suelen tener múltiples comorbilida-des y estar polimedicados. De hecho, la osteopo-rosis, como enfermedad ligada al envejecimiento,

ve aumentada su prevalencia en estos individuos7.El ingreso hospitalario representa en muchas oca-siones una oportunidad para diagnosticar, iniciarel tratamiento y programar el adecuado segui-miento de los pacientes con osteoporosis, a fin deintentar prevenir el desarrollo de las complicacio-nes de la enfermedad, principalmente las fractu-ras. Hemos realizado este trabajo, con los objeti-vos de: a) conocer la prevalencia de osteoporosisprevia y de fracturas vertebrales en los pacientesingresados en el Servicio de Medicina Interna deun hospital de tercer nivel; b) determinar la pro-porción de pacientes dados de alta con el diag-nóstico de osteoporosis y el porcentaje de los queson tratados; c) cuantificar el riesgo de fracturamediante la aplicación de la herramienta FRAX® yd) conocer los niveles séricos de 25-hidroxivitami-na D (25OHD) en estos pacientes.

Material y métodosSe diseñó un estudio descriptivo retrospectivo,basado en la revisión de las historias clínicas detodos los pacientes ingresados en el Servicio deMedicina Interna del Hospital UniversitarioMarqués de Valdecilla durante el mes de abril de2012. Este centro sirve como referencia sanitaria auna población de 350.000 habitantes en Cantabria.El Servicio de Medicina Interna tiene un totalaproximado de 130 camas de hospitalización.

Se recogieron las variables del estudio median-te un protocolo estandarizado en un gestor debases de datos informatizado. Estas variables fue-ron: factores de riesgo de osteoporosis, comorbili-

The reality of osteoporosis in patients hospitalized in Internal Medicine

SummaryPurpose: a) to know the prevalence of previous osteoporosis and vertebral fractures in patients admittedto an Internal Medicine department from a third-level hospital; b) to determinate the proportion ofpatients discharged with a diagnosis of osteoporosis, and the percentage of those receiving treatment; c)to quantify the risk of fracture by applying the FRAX calculation tool; and d) to know the serum levelsof 25OHD in these patients.Patients and methods: Retrospective study, based on the review of clinical charts of all the patients admit-ted to the Internal Medicine department of Marqués de Valdecilla University Hospital, during April 2012.The information was gathered by a standardized protocol, including demographic, clinical, radiologicaland laboratory variables.Results: Three hundred patients were studied (mean age, 80 years). Thirty-four (11.3%) had a previousdiagnosis of osteoporosis and 14 (4.8%) of them were, or had been, on treatment. A diagnosis of osteo-porosis, in the hospital discharge report, was noted in 14 patients. No treatment was prescribed in oneof them. According to the FRAX calculation tool, mean risk for major osteoporotic fracture was 10.5%,and mean risk for hip fracture was 5.4%. Mean serum 25OHD level was 16 ng/ml, and more than 80%of patients had values below 20 ng/ml.Conclusion: Osteoporosis is an underdiagnosed and undertreated disease, in patients admitted to an InternalMedicine Department, whatever the reason. Moreover, we have observed a high prevalence of 25OHD defi-ciency among these patients. Hospitalization can represent an excellent opportunity for the internists andother clinicians, to pay attention to the presence of osteoporosis and its related complications.

Key words: vertebral fracture, osteoporosis, diagnosis, chest-X-ray, 25OHD, Internal Medicine.

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dades, fármacos con influencia sobre el metabolis-mo óseo, hallazgos en las radiografías de tóraxy/o columna dorso-lumbar, niveles séricos de25OHD y tratamientos prescritos, diferenciandoentre los tratamientos al ingreso y en el momentodel alta hospitalaria. Se recogieron también la pre-sencia o no de antecedentes familiares de fracturade cadera y la historia personal de fracturas.

Se definió la menopausia precoz si había ocu-rrido por debajo de los 45 años. Se consideró queel paciente presentaba una osteoporosis clínica sihabía sufrido una fractura previa osteoporóticatípica (cadera, vertebral, húmero y antebrazo) opresentaba una fractura vertebral en el estudioradiológico solicitado durante el ingreso, enausencia de otras causas que la justificasen (trau-matismos de alto impacto, metástasis óseas, mielo-ma u otras enfermedades óseas).

Las comorbilidades que se analizaron fueron:enfermedad pulmonar obstructiva crónica -EPOC-(mediante un diagnóstico basado en pruebas defunción respiratoria compatibles); cardiopatíaisquémica e insuficiencia cardiaca, accidente cere-brovascular, demencia, enfermedad de Parkinson;neoplasia activa o en remisión; tromboembolismovenoso; cataratas; artritis reumatoide; diabetesmellitus tipo 1 y/o tipo 2 (HbA1c ≥6,5% o dos deter-minaciones de glucemia en ayunas ≥126 mg/dl ouna glucemia casual de 200 mg/dl o más en unpaciente con síntomas cardinales); hipertensiónarterial (mediante medición y comprobación decifras de TAS >140 mmHg y/o TAD >90 mmHg deforma persistente); dislipemias; hipertiroidismo ehipotiroidismo; hiperparatiroidismo; hipogonadis-mo; síndrome de malabsorción intestinal; malnutri-ción; urolitiasis; hepatopatía crónica; insuficienciarenal crónica (definida como un filtrado glomerular<60 ml/min/m2 según la ecuación MDRD de 4variables, mantenido al menos durante tres meses).Los fármacos que se valoraron fueron: corticoides,β-bloqueantes, anticomiciales, estatinas, inhibidoresde la bomba de protones (IBPs), inhibidores de larecaptación de serotonina, anticoagulantes orales,opiáceos, hipnóticos y benzodiacepinas. Los trata-mientos para la osteoporosis que se recogieron enlos informes de alta incluyeron: denosumab,moduladores selectivos de los receptores estrogé-nicos (SERMs), ranelato de estroncio, teriparatida,PTH 1-84, calcitonina o bisfosfonatos.

Los niveles de 25OHD séricos se determinaronmediante electroquimioluminiscencia (Elecsys2010, Roche Diagnostics, GMBH, Mannheim,Alemania).

Se definió la fractura vertebral como una disminu-ción de la altura del cuerpo vertebral mayor o igualdel 20%, mediante la revisión de las radiografías late-rales de tórax y/o de columna tóraco-abdominal. Lasradiografías fueron revisadas independientementepor dos de los autores y los desacuerdos (<5%) seresolvieron por consenso. Todos los pacientes diag-nosticados de osteoporosis tenían al menos un estu-dio de laboratorio que incluyó bioquímica, hemogra-ma y VSG, hormonas tiroideas, proteinograma y cal-ciuria de 24 horas.

ResultadosSe incluyeron en el estudio 300 pacientes, de loscuales 157 (52,3%) eran mujeres y 143 varones. Lamedia de la edad fue de 80 años. El índice demasa corporal (IMC) medio fue de 29,3 kg/m2.

En cuanto a los factores de riesgo relacionadoscon la osteoporosis o la fractura por fragilidad, elmás frecuente fue la presencia de cataratas (76pacientes), seguido por la malnutrición (33), elhipotiroidismo (26), el síndrome de malabsorción(24) y la hepatopatía crónica (24). Siete pacientestenían historia de hipogonadismo e hiperparatiroi-dismo, y sólo se pudieron constatar 4 mujeres conantecedente de menopausia precoz.

En las tablas 1 y 2 se muestran las comorbili-dades en los pacientes incluídos en el estudio y elconsumo de fármacos, respectivamente.

Un total de 34 sujetos (11,3%) tenían un diag-nóstico previo de osteoporosis (5 varones y 29mujeres), aunque sólo 14 de ellos (4,8%) recibíano habían recibido tratamiento para la enfermedad(ácido zoledrónico en un paciente, otros bifosfo-natos en ocho pacientes, tres pacientes recibíandenosumab y se había pautado teriparatida y rane-lato de estroncio en un caso respectivamente).

De los 34 casos de osteoporosis, en 6 lospacientes recibían corticoides orales, un caso porartritis reumatoide y cinco con enfermedad pul-monar obstructiva crónica (no fue posible cuanti-ficar la dosis exacta de glucocorticoides adminis-trados). En un caso existía el antecedente de unamenopausia precoz, y en otro, un hipertiroidismode larga evolución. Sólo en dos de estos casos sehabía prescrito tratamiento.

Por otra parte, de los 34 pacientes con diagnós-tico de osteoporosis, constaba que habían sufridoal menos una fractura vertebral en 16 de ellos.

Todos los pacientes tenían una radiografía detórax solicitada durante su ingreso, y en 31 de ellosademás constaba una radiografía de columna tóra-co-lumbar. Se identificaron 50 pacientes con fractu-ras vertebrales. Teniendo en cuenta el total depacientes estudiados y dado que sólo 16 teníanantecedentes de fracturas vertebrales radiológicas,en el 12% del total de pacientes la presencia de frac-turas vertebrales habían pasado desapercibidas porel clínico responsable. De otra forma, un 68% deltotal de las fracturas habían pasado desapercibidas.

De los 50 pacientes con fracturas vertebrales,solamente en uno se atribuyeron a un mielomamúltiple.

Globalmente, y de acuerdo con los datos ante-riores, se identificaron 74 casos de osteoporosis clí-nica (definida por fractura vertebral, cadera, húme-ro y muñeca). Por tanto, 40 sujetos no tenían diag-nóstico de osteoporosis. En el momento del altasólo en 14 pacientes constaba el diagnóstico deosteoporosis en el informe clínico y, de ellos, enun caso no se pautó ningún tratamiento.

Por otra parte, el riesgo medio de fractura osteo-porótica mayor (fractura vertebral, cadera, húmero ymuñeca) mediante la aplicación de la escala FRAX®,fue de 10,5% (DE: 8,7), y el riesgo de fractura decadera fue de 5,4% (DE: 5,5).

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Según el FRAX® desarrollado para España, había27 pacientes con riesgo superior al 20% para frac-tura osteoporótica mayor y 118 pacientes tenían unriesgo superior al 3% para fractura de cadera. Elriesgo de fractura mediante la herramienta FRAX®

sólo pudo calcularse en 174 pacientes, por falta deinformación en las historias clínicas de los restantessujetos del estudio y se excluyeron aquellos trata-dos de su osteoporosis.

El valor medio de 25OHD en suero fue de 16ng/ml, aunque sólo se solicitó a 45 pacientes, altratarse de una determinación que no se encuen-tra dentro del protocolo de peticiones de labora-torio al ingreso. En más del 80% de los pacientesse objetivaron unos valores por debajo de 20ng/ml y más del 50% (26 pacientes) tenían hipo-vitaminosis grave (≤10 ng/ml). Solamente dospacientes con hipovitaminosis D no recibieronsuplementos orales al alta.

Discusión La osteoporosis es un proceso que generalmentecursa de forma asintomática durante un largotiempo, siendo la fractura el primer signo en lamayoría de las ocasiones. La predisposición aldesarrollo de fracturas es, desde el punto de vistaclínico, el fenómeno central de la enfermedad.Dentro de las fracturas, la de mayor importanciaes la de cadera, que afecta preferentemente a losancianos, es más frecuente en las mujeres y tieneuna gran variación en la incidencia, en la mortali-dad y en la estancia hospitalaria8.

Las fracturas vertebrales son otra complicacióncaracterística de la osteoporosis, aunque más del50% de ellas pasan inadvertidas9,10. Es importanterecordar que la presencia de una fractura osteopo-rótica, independientemente del valor de la densi-tometría, incrementa aún más el riesgo de fractu-ras subsiguientes, por lo que es tan importante eldiagnóstico como el seguimiento de la enferme-dad. En un estudio publicado por Sosa et al.11, seconcluyó que la presencia de fracturas vertebralesincrementaba el riesgo de nuevas fracturas.Además, los autores observaron este tipo de frac-tura osteoporótica en el 62,6% de los pacienteshospitalizados e intervenidos de fractura de cade-ra. Aunque no existe una definición de fracturavertebral universalmente aceptada, la mayoría delos autores están de acuerdo en considerar quedebe existir una pérdida de altura del cuerpo ver-tebral de al menos un 20%12. Sabemos que lasradiografías laterales de tórax constituyen unaherramienta de gran utilidad para facilitar la iden-tificación de las fracturas vertebrales9. En nuestrotrabajo se identificaron 50 pacientes con fracturasde este tipo, la mayoría inadvertidas por el clínico(las radiografías de tórax en nuestro Servicio noson informadas por un radiólogo a menos que sesolicite expresamente) y en consecuencia no refle-jadas en el informe de alta.

Por otra parte, de acuerdo con la definición deosteoporosis clínica que hemos utilizado, se obje-tivaron 74 casos, lo que demuestra que casi un50% no estaban registrados en la historia clínica

Tabla 1. Comorbilidades en los pacientes del estudio

Enfermedad N %

Hipertensión arterial 200 67

Demencia 112 37

Insuficiencia cardiaca 111 37

Dislipemia 93 31

Diabetes mellitus 91 30

EPOC 78 26

Ictus 72 24

Cardiopatía isquémica 68 23

Neoplasia 67 22

Insuficiencia renal crónica 60 20

Alcoholismo 35 12

Enfermedad tromboembólica 34 11

Tabaquismo 28 9

Enfermedad de Parkinson 17 6

EPOC: enfermedad pulmonar obstructiva crónica.

Tabla 2. Consumo de fármacos en los pacientes hos-pitalizados

Fármaco N %

IBPs 154 51

Hipnóticos 126 42

Estatinas 90 30

Anticoagulantes 56 19

β-bloqueantes 36 12

Opiáceos 33 11

Hormona tiroidea 23 8

Corticoides 18 6

Anticomiciales 9 3

IBPs: inhibidores de la bomba de protones.

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(había 34 pacientes con un diagnóstico previo deosteoporosis). Además, sólo 13 pacientes en losque en el informe de alta se reflejaba el diagnós-tico de osteoporosis recibieron tratamiento, lo quepone de manifiesto una vez más que, aunque laosteoporosis es una enfermedad crónica muy pre-valente, continúa estando infradiagnosticada einfratratada.

Respecto a los resultados obtenidos mediantela herramienta FRAX®, es sabido que el FRAX®

español infraestima en un 50% las fracturas mayo-res13. En este sentido, podríamos tener en cuentalo que recomienda la NOF, es decir, tratar alpaciente si su riesgo de fractura mayor es ≥20% yde cadera ≥3%. Así, en nuestro trabajo, más del30% de los pacientes (para fractura mayor) y másdel 80% (para fractura de cadera) tenían indica-ción de recibir tratamiento, aunque convienerecordar que esta guía recomienda iniciar el trata-miento cuando exista el diagnóstico de osteoporo-sis, sea cual sea el FRAX®. Esto nos da una idea deque los pacientes ingresados en Medicina Internasuelen tener un riesgo elevado de fractura osteo-porótica.

En cuanto a la determinación de 25OHD ensuero, parece que, aunque habitualmente no sesolicita de forma rutinaria durante el ingreso hos-pitalario, los facultativos sí suelen prescribir trata-miento cuando hay déficit.

Al tratarse de una enfermedad multifactorialdonde intervienen, entre otros, factores genéticosy ambientales, una de las claves del diagnóstico esidentificar sus factores de riesgo2. La hospitaliza-ción podría ser una oportunidad para diagnosticarla osteoporosis y la fractura vertebral. Sin embar-go, de acuerdo con los datos aportados en estetrabajo, los factores de riesgo de fractura general-mente no son valorados durante el ingreso y laosteoporosis sigue siendo olvidada por el clínico,pese a que se conoce su importancia epidemioló-gica, sanitaria y social.

Además, es una enfermedad muy prevalenteen pacientes mayores, en los que, cada vez conmayor frecuencia, se asocian desnutrición, comor-bilidades y polimedicación (en este trabajo resultallamativo el importante consumo de hipnóticos)que suponen, por sí mismos, un riesgo añadido decaídas y, por ende, de fractura2.

Sin embargo, existen pautas de tratamiento dela osteoporosis muy eficiaces y cómodas, en espe-cial en el paciente polimedicado, que aseguran elcumplimiento terapeútico, y que pueden conside-rarse, cuando estén indicadas, durante el propioingreso en el hospital14.

Nuestro estudio presenta varias limitaciones.En primer lugar las inherentes a cualquier estudioretrospectivo. Además, no todos los pacientestenían radiografías de columna lumbar, por lo queno se puede conocer la prevalencia real de fractu-ras vertebrales en este segmento de la columna.Finalmente, la determinación de 25OHD sérica serealizó en un pequeño subgrupo de pacienteshospitalizados, por lo que no podemos generali-zar nuestros datos al total de pacientes estudiados.

Sin embargo, nuestro grupo de trabajo ha estudia-do los niveles de 25OHD en una amplia muestrade pacientes hospitalizados en nuestro Servicio deMedicina Interna (aproximadamente 400 indivi-duos) y los resultados han sido similares (datos nopublicados).

En conclusión, la osteoporosis es una enfer-medad poco considerada por el clínico en elpaciente hospitalizado por otras causas, a pesarde tener una prevalencia similar a la de otrasenfermedades como la diabetes mellitus, la disli-pemia o la demencia. En consecuencia, continúasiendo una entidad infradiagnosticada y secunda-riamente infratratada, pese a que existen muchasopciones terapéuticas. A la luz de los hallazgos denuestro trabajo, sugerimos que el internista y, engeneral cualquier clínico, debe tener un mayoríndice de sospecha de esta enfermedad en elpaciente hospitalizado, para intentar disminuirsus complicaciones asociadas, en especial lasfracturas.

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NOTA CLÍNICA / Rev Osteoporos Metab Miner 2013 5;4:147-149147

Herrero Vicent C1, Pascual Pla FJ2, Samper Hiraldo JM3, Gavilá Gregori J1

1 Servicio de Oncología Médica2 Servicio de Urgencias Médicas3 Oncología RadioterápicaFundación Instituto Valenciano de Oncología - Valencia

Múltiples eventos relacionados conel esqueleto en una paciente concáncer de mama

Correspondencia: Carmen Herrero Vicent - Servicio de Oncología Médica - Fundación Instituto Valenciano deOncología - Profesor Beltrán Báguena, 8 - 46009 Valencia (España)Correo electrónico: carmendcn@hotmail.com

Fecha de recepción: 20/06/2013Fecha de aceptación: 28/11/2013

ResumenLas metástasis óseas son frecuentes en el cáncer, apareciendo hasta en el 75% de las pacientes con cán-cer de mama avanzado. Las complicaciones de las metástasis óseas incluyen dolor óseo, hipercalcemia yeventos relacionados con el esqueleto (EREs) como las fracturas, la necesidad de radioterapia o cirugíaósea y la compresión de la médula espinal. Presentamos a una paciente de 50 años diagnosticada de uncáncer de mama avanzado que sufrió múltiples eventos relacionados con el esqueleto y un empeora-miento de la calidad de vida.

Palabras clave: metástasis óseas, eventos relacionados con el esqueleto, cáncer, mama.

Multiple skeletal-related events in a patient with breast cancer

SummaryBone metastases are common in advanced cancer, occurring up to 75% of patients with advanced breastcancer. Complications of bone metastases include bone pain, hypercalcemia and skeletal-related events(SERs), such as fracture, need for radiation or surgery to bone, or spinal cord compression. A 50 year-old patient with advanced breast cancer, who has multiple skeletal-related events and pooreroverall quality of life.

Key words: bone metastases, skeletal-related events, cancer, breast.

NOTA CLÍNICA / Rev Osteoporos Metab Miner 2013 5;4:147-149148

IntroducciónUna de las características más agresivas del cáncer en general essu capacidad para producir metástasis, siendo el esqueleto una delas localizaciones más frecuentes. La actividad osteoclástica produ-ce una destrucción local del hueso y, como consecuencia, even-tos relacionados con el esqueleto (EREs), como fracturas patológi-cas y compresiones medulares, que pueden precisar tratamientocon radioterapia o cirugía, con la consiguiente hospitalización1.

Se presenta el caso de una paciente con cáncer de mamaavanzado que presentó múltiples EREs con afectación de su cali-dad de vida, y que requirió un tratamiento eficaz desde un abor-daje multidisciplinar.

Caso clínico Paciente de 50 años de edad diagnosticada en diciembre de2002 de carcinoma ductal infiltrante de mama izquierda, conestadio clínico T3 N0 M0 con receptores hormonales positivos,tratada con quimioterapia de inducción con 4 ciclos de fluorou-racilo-epirrubicina-ciclofosfamida, mastectomía radical modifi-cada, 4 ciclos de docetaxel y radioterapia adyuvante sobrepared costal, fosa supraclavicular izquierda y mamaria internahasta alcanzar 50 Gy. Siguió con hormonoterapia con inhibido-res de aromatasa y controles periódicos.

En abril de 2005 refirió una lumbalgia mecánica que no cedíacon analgesia de primer y segundo escalón de la OMS. Se realizóuna resonancia magnética (RM) de columna observándose unametástasis única en L4, confirmada histológicamente. Fue interve-nida con una fijación seguida de radioterapia sobre L3-L5 recibien-do 30 Gy, e inició quimioterapia con vinorelbina asociada a ácidozoledrónico 4 mg intravenosos cada 28 días durante 2 años (24dosis en total). Siguió controles periódicos posteriores.

En febrero de 2013 consultó por dolor en miembro superiorizquierdo de características mecánicas de horas de evolución. Serealizó una radiografía simple de húmero izquierdo, que mostróuna fractura del tercio inferior de la diáfisis, y que se fijó median-te un clavo intramedular, asociado a radioterapia (Figura 1a). Labiopsia fue compatible con metástasis de origen mamario. En latomografía axial computerizada (TC) tóraco-abdómino-pélvica seevidenció una progresión ósea, confirmada por rastreo óseo (RO).

Durante el ingreso refirió dolor en la articulación gleno-hume-ral, y tras la realización de una radiografía se observó una fractu-ra del acromion derecho, que requirió fijación.

En abril de 2013 acudió por dificultad a la marcha y doloragudo mecánico en la parte proximal del miembro inferiorizquierdo que no cedía con analgesia de tercer escalón de laOMS. En la radiografía simple se apreció una fractura de la diá-fisis del fémur izquierdo, por lo que se procedió a fijación intra-medular (Figura 1b).

Durante el ingreso presentó dolor en la zona dorsal alta, conpercusión de apófisis espinosas positiva, por lo que se solicitó unaTC, que mostró un abombamiento del muro posterior de D3 y D7,y que se confirmó mediante RM (Figura 2). Tras la evaluación porradioterapia se decidió administrarle 20 Gy sobre D2-D3 y D7, y20Gy sobre fémur izquierdo. En el momento de la elaboración delpresente trabajo (junio de 2013) la paciente se encontraba en tra-tamiento con capecitabina, a pesar de que presentaba una pun-tuación de 3 en la escala de Performance Status, secundario a losmúltiples eventos relacionados con el esqueleto que condiciona-ban una dependencia para las actividades de la vida diaria.

DiscusiónDe forma fisiológica existe un balance entre formación y resorciónósea. Las células de la estirpe osteoblástica están implicadas en lafunción y diferenciación osteoclásticas a través del factor RANK

Figura 1. (a) Radiografías de húmeroizquierdo, donde se observa la fracturaen el tercio medio y la fijación con elclavo intramedular. (b) Radiografías defémur izquierdo con metástasis lítica yclavo intramedular de fijación

a

b

Figura 2. Resonancia magnética decolumna, donde se evidencia una com-presión medular a nivel de las segun-da, tercera y séptima vértebras dorsales

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(Ligando Receptor del Activador del Factor NuclearKappa-B), presente en su membrana. La unión deRANK a su ligando (RANKL), estimula la diferencia-ción, la supervivencia de las células precursoras deosteoclastos y activa los osteoclastos maduros; deeste modo aumenta la expansión de la masa osteo-clástica y la resorción ósea2.

Por otra parte, se ha identificado la osteoprote-gina (OPG), que es una proteína que inhibe el des-arrollo de los osteoclastos. Cuando hay suficienteOPG en el medio, esta proteína se unirá al RANKLde los osteoblastos impidiendo su interacción con elRANK de los precursores osteoclásticos, lo que fre-nará el proceso de resorción ósea. Las alteracionesen el cociente RANKL/OPG son decisivas en lapatogénesis de la pérdida ósea, desde la osteoporo-sis hasta las metástasis óseas.

El hueso es un tejido diana de metástasis en elcáncer de mama. Esto es debido, por una parte, a lapropia irrigación ósea y a los factores de crecimien-to IGF-1, FGF y PDGF, que ejercen una atracciónpara las células cancerosas y constituyen un medioadecuado para el crecimiento celular3.

El balance óseo se altera con la llegada de célu-las tumorales. Es necesario que las células neoplási-cas queden retenidas en los sinusoides de la médu-la ósea, migren, atraviesen la pared vascular y seadhieran a la matriz extracelular de la superficieósea del periostio para poder estimular los osteo-blastos y osteoclastos. En el cáncer de mama puedeproducirse un aumento de la resorción sobre la for-mación ósea, favoreciendo la formación de lasmetástasis óseas osteolíticas. Este disbalance estárelacionado con un aumento de marcadores deresorción ósea, como el telopéptido N-terminal delcolágeno tipo I urinario (uNTX), el telopéptido C-terminal del colágeno tipo I (CTX), las fosfatasasalcalinas (FFAA), el propéptido amino-terminal delprocolágeno tipo I (PINP) o la fosfatasa ácida resis-tente al tartrato (TRAP-5b)4.

Los ensayos clínicos han demostrado que losbifosfonatos inhiben la resorción ósea mediada porlos osteoclastos, por lo que pueden ser una opciónterapéutica para prevenir la pérdida ósea inducidapor los tratamiento oncológicos secundarios a ladeprivación hormonal, especialmente si la pacientetiene una densidad mineral baja o presenta factoresde riesgo para el desarrollo de fracturas ante míni-mos traumas. En estadios iniciales del cáncer demama no metastásico, el ácido zoledrónico adminis-trado cada 6 semanas, el ibandronato oral mensualy el risendronato semanal han demostrado prevenirla pérdida ósea asociada al uso de inhibidores dearomatasa en el cáncer de mama en mujeres pos-tmenopáusicas. Por otro lado, los EREs ocurrenhasta en el 64% de las pacientes con cáncer demama que no son tratadas con bifosfonatos, por loque la Sociedad Americana de Oncología Clínica(ASCO) recomienda el tratamiento con bifosfonatosintravenosos a los pacientes con dolor o destrucciónósea evidenciada por radiografía5-7.

Otros tratamientos más reciente son los anticuer-pos monoclonales como denosumab, que tienengran afinidad al RANKL, impidiendo la interacción

de RANKL/RANK en la superficie de los osteoclas-tos, disminuyendo así la resorción ósea. En un ensa-yo clínico fase III realizado en pacientes con cáncerde mama y metástasis óseas en el que se comparódenosumab 120 mg subcutáneo más un placebointravenoso con el ácido zoledrónico 4 mg intrave-noso, ajustado a la función renal, más un placebosubcutáneo cada 4 semanas, se demostró que deno-sumab redujo el tiempo hasta el primer evento óseohasta en un 23% (HR 0,82; 95% CI, 0,71-0,95; p=0,1superioridad) y el riesgo de múltiples eventos hastaen un 18% (HR 0,77; 95% CI, 0,66-0,89; p=0,001),comparado con el ácido zoledrónico8. Estos datos setraducen en una mayor calidad de vida para lapaciente9,10. Además, a diferencia del ácido zoledró-nico, denosumab no es nefrotóxico, por lo que norequiere ajuste según el aclaramiento de creatinina,se administra por vía subcutánea y presenta menortoxicidad.

El mejor conocimiento del metabolismo óseo,los avances en biología molecular y una mejorcaracterización de los sistemas de señales de la víaRANK/RANKL/OPG representan un avance en eltratamiento de las metástasis óseas, así como la pre-vención de los estados de osteopenia y osteoporo-sis secundarios a los tratamiento en Oncología,dado que influyen negativamente en la morbimorta-lidad de nuestros pacientes.

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Roig Escofet D, García Borrás JCon la colaboración de: del Pino Montes J, Sosa Henríquez M, González Macías J, Moro Álvarez MJ, Herrero L, CalvoCatalá J, Giménez Úbeda E, Quesada Gómez M, Díaz Curiel M, Lluch Mesquida P, Gómez Alonso C, Olmos Martínez JM,Torrijos Eslava A, Guañabens Gay N, Nogués Solán X

Historia de la SEIOMM (1987-2013)

Durante la década de los 80 del siglo pasado, losprofesionales de la Medicina relacionados con lasenfermedades del aparato locomotor empezaron aprestar atención a las enfermedades metabólicasóseas, y entre ellas a una patología muy frecuen-te en edad avanzada, la osteoporosis, que hastaaquella época había pasado casi desapercibidapor ausencia de métodos precisos de diagnóstico.Las fracturas óseas, en gran parte favorecidas porla osteoporosis, eran frecuentes y provocabantrastornos e incapacidades, sobre todo en lasmujeres después de la menopausia.

La aparición de métodos muy precisos para eldiagnóstico de la osteoporosis y de fármacos eficacespara tratarla motivó un aumento de interés para estapatología por parte de las especialidades médicasrelacionadas directa o indirectamente con el aparatolocomotor, como internistas, reumatólogos, endocri-nólogos, ginecólogos y nefrólogos. En España estasituación motivó la formación de la SociedadEspañola de Investigación Ósea yMetabolismo Mineral (SEIOMM) y pro-pició que una compañía farmacéuticaofreciera densitómetros DXA a 14 hos-pitales españoles, facilitando el diag-nóstico y estudio de la osteoporosis.

Una Junta Gestora presidida porHoracio Rico Lenza, y formada ade-más por Luisa Traba (Vicepresidenta),Sergio Serrano (Secretario) y EmmaRosa Hernández (Tesorera), estable-ció las bases para la constitución dedicha sociedad multidisciplinaria yorganizó el primer Simposio enBarcelona el 6 de diciembre de 1987,que contó con una numerosa partici-pación. Este Simposio se aprovechópara realizar la Asamblea en la que senombró la primera Junta Directiva dela SEIOMM.

Previamente, en abril del 1987, yase había formado la EuropeanFoundation for Osteoporosis andBone Diseases con el objetivo pri-

mordial de promover el conocimiento de la fisio-patología, diagnóstico, tratamiento y prevenciónde la osteoporosis y otras enfermedades óseas.Para cumplirlo se consideró necesario favorecer lainvestigación biomédica, clínica, nutricional y epi-demiológica de estas enfermedades y promover suconocimiento fomentando la educación y forma-ción de médicos y otras profesiones relacionadascon la salud en este campo. Estas mismas activida-des fueron adoptadas por la SEIOMM y se han lle-vado a cabo, dentro de sus posibilidades, desde sufundación. Actualmente la SEIOMM es un referen-te a nivel internacional.

Desde diciembre de 1987 hasta diciembrede 1991Durante este periodo la Junta Directiva estuvo for-mada por Daniel Roig Escofet (Presidente), RamónPérez Cano (Vicepresidente), María Luisa MariñosoBarba (Secretaria), y María Teresa González Álvarez

(Tesorera). Además se nombra-ron vocales, cada uno repre-sentante de una ComunidadAutónoma, con la misión deque actuaran como enlaceentre los miembros de sus res-pectivas comunidades y laJunta Directiva.

Una de las primeras activi-dades de esta Junta Directivafue nombrar una comisión queestudiara los Estatutos previosa la formación de la Sociedad ypropusiera las modificacionesque considerara necesarias. Deacuerdo con ellas se redactaronnuevos Estatutos que se some-tieron a su aprobación en laAsamblea Extraordinaria cele-brada en Sevilla, el 3 de mayode 1989.

Estos Estatutos tenían 35apartados de los que se pue-den resaltar algunas particula-

UNA JUNTA GESTORA PRESIDI-DA POR HORACIO RICO LENZA,Y FORMADA ADEMÁS PORLUISA TRABA (VICEPRESIDENTA),SERGIO SERRANO (SECRETARIO)Y EMMA ROSA HERNÁNDEZ(TESORERA), ESTABLECIÓ LASBASES PARA LA CONSTITUCIÓNDE DICHA SOCIEDAD MULTIDIS-CIPLINARIA Y ORGANIZÓ EL PRI-MER SIMPOSIO EN BARCELONAEL 6 DE DICIEMBRE DE 1987,QUE CONTÓ CON UNA NUME-ROSA PARTICIPACIÓN. ESTESIMPOSIO SE APROVECHÓPARA REALIZAR LA ASAMBLEAEN LA QUE SE NOMBRÓ LA PRI-MERA JUNTA DIRECTIVA DE LASEIOMM

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ridades. El objetivo prioritario de la SEIOMM erala promoción de la investigación básica y clínicade la osteoporosis y otras enfermedades óseas. ElSimposio Nacional de la Sociedad tendría unaperiodicidad bianual y se celebraría además unaReunión Monográfica sobre un tema de actualidaden los años inter-simposio. A cada una de estasactividades se añadiría la Asamblea General. Sepodrían convocar Asambleas Extraordinarias si sepretendiera modificar los Estatutos o tratar asuntosde vital importancia y cuya resolución no pudieraesperar a la Asamblea General Ordinaria. La JuntaDirectiva estaría constituida por Presidente,Vicepresidente, Secretario, Tesorero y un repre-sentante de cada Comunidad Autónoma; pero seestablece también la Junta Directiva Permanentecon 4 vocales de las Autonomías. Ésta tendríacapacidad decisoria. La Junta Directiva elaboraríael orden del día para la Asamblea General de laSEIOMM, que tendría lugar coincidiendo con elSimposio Nacional y con la Reunión Monográfica.

El programa científico de los simposios seríaelaborado por el Comité Organizador y deberíaser aprobado por la Junta Directiva de laSociedad. También se estableció que el periodolegislativo del Presidente tendría un máximo de 4años. Estos Estatutos fueron aprobados en laAsamblea por mayoría absoluta.

Se consideró que la SEIOMM tenía que estable-cer y mantener contactos con otras instituciones osociedades con objetivos similares, tanto naciona-les como extranjeros. El primer contacto interna-cional se produjo con la European Foundation forOsteoporosis and Bone Disease. Se produjo en unareunión celebrada en Davos (Suiza), en abril de1988, a la que asistieron representantes de diferen-tes sociedades nacionales europeas de similaresfinalidades. Como representante de la SEIOMMacudió su Presidente, Daniel Roig Escofet.También acudió otro representante español,Aurelio Rapado Errazti, Presidente de otra asocia-ción española, la Asociación Hispana deOsteoporosis y Enfermedades Metabólicas Óseas(AHOEMO). Esta Asociación se había instituido elaño 1988 como federación de diversas sociedadescientíficas españolas. Su objetivo era informar alpúblico en general sobre la prevalencia y gravesefectos de la osteoporosis, así como dar informa-ción a la prensa y a otros medios de comunica-ción, y patrocinar la investigación en todos losaspectos de la enfermedad a través de becas, pre-mios, y estudios en grandes poblaciones. Suactuación era de carácter social, mientras que lade la SEIOMM era exclusivamente científica.Posteriormente se realizaron diversas actividadesconjuntamente.

La relación con la Fundación Europea motivóque la SEIOMM organizara un “SimposioInternacional sobre enfermedades óseas metabóli-cas” en la localidad de Platja d’Aro (Girona), enoctubre de 1990, con el objetivo de dar a conocermejor la Sociedad al exterior. La asistencia fuemuy numerosa y acudieron especialistas en estasenfermedades de diversos países europeos y tam-

bién de algunos sudamericanos, ya que laSEIOMM también había establecido relaciones conla Sociedad Iberoamericana de Osteología yMetabolismo Mineral (SIBOMM), de la que el Dr.Díaz Curiel era Secretario y en la cual la SEIOMMtenía un vocal representativo.

En la Asamblea, los profesores Horacio RicoLenza y Miguel Garrido Peralta fueron nombradosSocios de Honor.

En este período la SEIOMM organizó, ademásdel ya citado Congreso Internacional, un simposioen Sevilla (1989) y otro en Oviedo (1991).

Desde noviembre de 1991 hasta octubrede 1995En el III Simposio de la SEIOMM celebrado enOviedo en noviembre de 1991 se renovó la JuntaDirectiva, quedando formada por Jorge CannataAndía (Presidente), Concepción de la Piedra Gordo(Vicepresidenta), José Bernardino Díaz López(Secretario) y Javier del Pino Montes (Tesorero).

Uno de los detalles de este periodo es la parti-cipación de la SEIOMM en la elaboración de laRevista Española de Enfermedades MetabólicasÓseas como órgano de expresión de la Sociedad,junto con la AHOEMO y el Grupo de Trabajo sobreOsteoporosis de la Sociedad Española de MedicinaInterna, y se nombró Director Adjunto representan-te de la SEIOMM a Jorge Cannata Andía.

La SEIOMM continuó manteniendo sus relacio-nes con el exterior, y en mayo de 1992 se celebróen Barcelona un Simposio Internacional sobreOsteoporosis al que acudieron representantes dediversas sociedades internacionales. La Dra.Concepción de la Piedra Gordo fue nombradavocal representativa de la SEIOMM en la SIBOMM.

La introducción de la densitometría en diversoshospitales españoles facilitó el desarrollo de traba-jos sobre Osteoporosis. Se solicitó a los adjudica-tarios de los densitómetros la realización de dostipos de investigación. Uno de ellos era de libreelección. El otro era común a todos los grupos yconsistía en la medición de la densidad ósea agrupos de personas de distintas edades, a fin detener una idea de los valores normales de masaósea en nuestro país. Este último trabajo, inicial-mente concebido como de diseño transversal, sesiguió de una segunda parte de diseño longitudi-nal en que se estudió la evolución de la masa óseaa lo largo de tres años de seguimiento.

Como resultado de estos trabajos en el año 1992se publicó “Estudio de la densidad ósea de la pobla-ción española. Proyecto multicéntrico de investiga-ción en osteoporosis”, con la participación de lossiguientes centros hospitalarios: Hospital La Paz(Madrid), Hospital Universitario San Carlos (Madrid),Fundación Jiménez Díaz (Madrid), Hospital ClínicoUniversitario (Salamanca), Hospital Insular (LasPalmas de Gran Canaria), Hospital Príncepsd’Espanya (Hospitalet), Hospital Santa Creu i SantPau (Barcelona), Hospital de l’Esperança (Barcelona),Hospital La Fe (Valencia), Hospital UniversitarioVirgen Macarena (Sevilla), Hospital Universitario(Granada), Hospital General de Asturias (Oviedo),

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Hospital Miguel Servet (Zaragoza) y ClínicaUniversitaria (Pamplona). Intervinieron, además de laSEIOMM, el Grupo de Trabajo en Osteoporosis de laSociedad Española de Medicina Interna (GTO), laAHOEMO y el departamento médico de la compañíafarmacéutica Rhóne Poulenc Rorer.

Los resultados del estudio fueron publicadosen varias revistas y también en la Revista Españolade Enfermedades Metabólicas Óseas. Entre ellosdestaca el artículo “Valores normales de laDensidad Mineral Ósea en la población adultaespañola”. Y en 1996 otra publicación sobre estetema: “Nuevas fronteras en el estudio de la densi-dad ósea en la población española”.

En el año 1993 la SEIOMM otorgó premios atrabajos sobre “Metabolitos de la Vitamina D yOsteoporosis”. El primero fuecompartido por dos estudios:“Fractura osteoporótica decadera en ancianos. Un pro-blema social de la fisiopatolo-gía a la prevención” de J. M.Quesada y J. Alonso y“Niveles de 25(OH)D enmujeres postmenopáusicas yancianos con y sin fractura decadera: su relación con ladensidad ósea” de Mª E.Martínez, M. T. del Campo,M. J. Sánchez-Cabezudo, J. A. García, J. Coya, M.T. Sánchez-Calvín, A. Torrijos y L. Munuera. Seotorgaron, además, tres accésits.

Durante esta presidencia, la AHOEMO se trans-formó. En el año 1993 se cambió su denominaciónpasando a Fundación Hispana de Osteoporosis yEnfermedades Metabólicas Óseas (FHOEMO), quecontó con un comité científico formado por cua-tro miembros de la SEIOMM (Jorge Cannata Andía,Bernardino Díaz López, Jesús González Macías yDaniel Roig Escofet) y otros cuatro miembros delas diferentes sociedades científicas asociadas pre-viamente a AHOEMO. Se plantea la convenienciade desarrollar un protocolo o documento de rela-ción de la SEIOMM con la FHOEMO en orden afacilitar la colaboración bilateral.

En la reunión de la Junta Permanente del 19 demayo de 1993 se decidió nombrar socios de honor alos Dres. Aurelio Rapado Errazti y Daniel Roig Escofetpor su destacada labor e impulso a las actividadesrelacionadas con el metabolismo óseo y mineral.

En este período se celebraron simposios de laSEIOMM en Córdoba (1993) y Alicante (1995) y dosreuniones monográficas, tal como establecían losEstatutos, una sobre “Glucocorticoides y hueso” enZaragoza (1994) y otra sobre “Enfermedad de Paget”en Salamanca.

Desde octubre de 1995 hasta octubre de1999La nueva Junta Directiva, nombrada coincidiendocon el Simposio de Alicante, estaba formada porJesús González Macías (Presidente), Adolfo DíezPérez (Vicepresidente), Manuel Sosa Henríquez(Secretario), y Manuel Díaz Curiel (Tesorero).

En este periodo se continuó con las actividadeshabituales de la Sociedad predominando la difusiónde las novedades en las enfermedades óseas median-te cursos, conferencias y divulgación escrita, la rela-ción con otras entidades y la promoción de la inves-tigación. Se envía una carta a todos los DirectoresGerentes de Hospitales para explicar la necesidad dedifundir la importancia de la densitometría ósea.Entre otras actividades podemos destacar un Cursode Densitometría organizado por la SEIOMM y dirigi-do por Luís del Río Barquero, realizado en Barcelonaen noviembre de 1997. También una reunión mono-gráfica conjunta de la IOF (International OsteoporosisFoundation), la FHOEMO y la SEIOMM celebrada enMadrid y presidida por el Dr. Antonio Torrijos Eslavasobre Menopausia.

Se continuaron las relaciones con sociedadesextranjeras relacionadas con la osteoporosis. Comomínimo un representante de la SEIOMM acudíasemestralmente a París para asistir a las reunionescon la European Foundation for Osteoporosis andBone Disease (EFFO), transformada durante esteperíodo en International Osteoporosis Foundation(IOF), aunque no se aceptó ningún miembro espa-ñol en su Comité Científico. En el III CongresoIberoamericano de Osteología y MetabolismoMineral celebrado en México en 1996 por laSIBOMM, se nombró al Dr. Manuel Díaz Curiel comodelegado de la SEIOMM en aquella Sociedad.Asimismo, el Dr. Adolfo Díez Pérez pasó a ser repre-sentante de la SEIOMM en la European CalcifiedTissue Society, y fue elegido vocal permanente en elConsejo de dicha Sociedad. Asimismo hubo conver-saciones con el Profesor Gennari, Presidente de laInternational Federation of Societies on SkeletalDiseases (IFSSD) y con la World Federation onOsteoporosis (WFO), de cara a intentar integrar laSEIOMM en estas sociedades con la condición deque se le otorgue una participación activa y unarepresentación en la Junta Directiva o en el ConsejoEjecutivo de dichas sociedades. Estas conversacionesno fructificaron, pues finalmente estas sociedades seintegraron dentro de la EFFO, posteriormente deno-minada IOF y desaparecieron.

En la Asamblea General de la SEIOMM celebra-da en Madrid el 16 de octubre de 1998, se aprobóuna modificación de los Estatutos por la cual se cre-arían Grupos de Trabajo, con la finalidad de canali-zar las actividades científicas de los socios según laafinidad de los mismos en una u otra línea de inves-tigación. Al final de este periodo ya había cuatro

LA INTRODUCCIÓN DE LA DENSITOMETRÍA EN DIVERSOS HOSPITALES ESPAÑOLESFACILITÓ EL DESARROLLO DE TRABAJOS SOBRE OSTEOPOROSIS. SE SOLICITÓ A LOSADJUDICATARIOS DE LOS DENSITÓMETROS LA REALIZACIÓN DE DOS TIPOS DEINVESTIGACIÓN. UNO DE ELLOS ERA DE LIBRE ELECCIÓN. EL OTRO ERA COMÚN ATODOS LOS GRUPOS Y CONSISTÍA EN LA MEDICIÓN DE LA DENSIDAD ÓSEA A GRU-POS DE PERSONAS DE DISTINTAS EDADES, A FIN DE TENER UNA IDEA DE LOS VALO-RES NORMALES DE MASA ÓSEA EN NUESTRO PAÍS

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Grupos de Trabajo funcionando, dedicados a“Densitometría ósea”, “Calidad de vida”, “Gestión dela Historia Clínica” e “Investigación en Ultrasonidosy Metabolismo Óseo”, coordinados, respectivamen-te, por Luis del Río Barquero, Adolfo Díez Pérez ylos dos últimos por Manuel Sosa Henríquez. Con elpaso de los años se añadieron otros grupos como elde “Factores de riesgo” coordinado por CarmenValdés y Llorca.

La Junta Directiva realizó una auditoría internacon el fin de conocer el estado de la Sociedad antela Administración. Se procedió a realizar un detalla-do estudio, cuyo resultado fue examinado en la reu-nión de la Junta Directiva Permanente que tuvolugar en Santander el día 16 de febrero del 1998. Lasactuaciones realizadas fueron las siguientes:

a) Regularización de la SEIOMM mediante suinscripción en el Registro de Asociaciones y sualta ante la Autoridad Laboral correspondiente.

b) Regularización de la situación de la secreta-ría, procediendo a su contratación y a ser dada dealta en la Tesorería General de la Seguridad Social.

c) Contratación de empresas de asesoramientoen materia laboral, fiscal y contable para que men-sualmente llevaran la contabilidad y elaboraran unbalance anual de las cuentas de la Sociedad y unpresupuesto para el siguiente ejercicio.

En este periodo se nombró un nuevo socio dehonor: el Dr. Horacio Rico Lenza.

Y la SEIOMM también se modernizó. Se puso enmarcha un correo electrónico (e-mail) al servicio delos asociados para facilitar la comunicación con laJunta Directiva. Se elabora una página Web de laSEIOMM en Internet, desarrollada por Xavier Nogués.

Y un cambio: las reuniones científicas bianualesdenominadas Simposio pasaron a denominarseCongreso. Los Congresos se celebraron en Granada(1997) y en Sitges (1999) y las dos reuniones mono-gráficas en Madrid, una sobre “Marcadores bioquí-micos de remodelado óseo” y otra sobre“Densitometría”. Esta última se hizo coincidir conuna reunión conjunta con la FHOEMO y la EFFO.

Desde octubre de 1999 hasta noviembrede 2003Se elige la nueva Junta Directiva: Adolfo DíezPérez (Presidente), José Manuel Quesada Gómez(Vicepresidente), Nuria Guañabens Gay(Tesorera), y Xavier Nogués Solán (Secretario). Enel acta de la Asamblea General de la SEIOMMcelebrada el 5 de octubre de 2002, se notificó queel Presidente Díaz Pérez había dimitido dado sunuevo cargo en una compañía multinacional radi-cada en EE.UU., y la presidencia pasó alVicepresidente, José Manuel Quesada Gómez.

Durante este período se produjo el fallecimien-to de dos personalidades relevantes en el campo delas enfermedades óseas y socios de honor de laSEIOMM: el Dr. Horacio Rico Lenza, Presidente dela primitiva Junta Gestora de la SEIOMM, y el Dr.Aurelio Rapado Errazti, Presidente de la FHOEMO.Este último cargo pasó al Dr. Manuel Díaz Curiel.

Las relaciones con entidades nacionales y extran-jeras se fue manteniendo destacando, entre ellas, el

acuerdo con la International Bone & Mineral Society(IBMS) por el cual a partir de enero del 2001 ydurante tres años todos los miembros de la SEIOMMpasaron a serlo también de pleno derecho de laIBMS, recibiendo la revista Bone de modo gratuito.Por otra parte, el Dr. Manuel Díaz Curiel fue nom-brado Presidente de la SIBOMM. La SEIOMM partici-pó en un Congreso de la Sociedad Española deMedicina Interna y en otro de la Sociedad Españolade Medicina Familiar y Comunitaria. Se mantuvo larelación con la FHOEMO, con el particular carácterde cada una de ellas: exclusividad científica en laSEIOMM y social en la FHOEMO. La SEIOMM comogeneradora de congresos, reuniones científicas, con-ferencias y otros actos dirigidos a profesionales, y laFHOEMO fomentando la difusión y el conocimientode las enfermedades ante la población medianteactos sociales y culturales.

Se mantuvieron los Grupos de Trabajo ya esta-blecidos. En el año 1999 se creó el Grupo de Trabajoen Protocolos e Historia Clínica de la SEIOMM coor-dinado por Manuel Sosa Henríquez. El resultado deeste trabajo fue la Historia Clínica de la SEIOMM,cuya primera versión fue presentada en el congresocelebrado en Menorca en 2001 y posteriormentemodificada en la reunión monográfica de Toledo en2002. Se presentó dicha Historia Clínica en un CD,con la colaboración de los laboratorios Italfármaco.

En la Revista Española de EnfermedadesMetabólicas Óseas y en la Revista Clínica Españolase publicó un trabajo sobre “Guía de práctica clí-nica” llevado a cabo por el Grupo de Trabajo“Gestión de la Historia Clínica”. El contenido de laGuía se elaboró durante dos años. Se presentó unborrador en el Congreso celebrado en Menorca el2001, y posteriormente se realizó un debate en unforo abierto a todos los miembros de la SEIOMMen la Reunión Monográfica de Toledo. En la intro-ducción se expone que el aumento progresivo dela incidencia de osteoporosis, paralela al envejeci-miento demográfico en España, su morbilidad ymortalidad, así como su impacto sanitario y eco-nómico, ha llevado a la SEIOMM ha desarrollaresta Guía como un primer paso dirigido al grupopoblacional más afectado. Se ofrece un marcoindicativo sobre el cual se pueden desarrollar, porlos grupos profesionales interesados, protocolosde actuación adaptados a cada ámbito asistencial.

La Guía de Práctica Clínica fue desarrollada porun grupo de expertos de distintas especialidades(internistas, reumatólogos, endocrinólogos, ginecó-logos, nefrólogos y especialistas en MedicinaFamiliar y Comunitaria), coordinados por un exper-to en Medicina Basada en la Evidencia. Estaba for-mado por J. Calaf (ginecólogo), J. Cannata (nefrólo-go), B. Díaz (internista), M. Díaz Curiel (internista),A. Díez Pérez (internista), J. González Macías (inter-nista), N. Guañabens (reumatóloga), F. Hawkins(endocrinólogo), A. Morales (reumatólogo), M.Muñoz Torres (endocrinólogo), X. Nogués (internis-ta), J. M. Nolla (reumatólogo), P. Orozco (médico defamilia), R. Pérez Cano (internista), J. del Pino (inter-nista), J.M. Quesada (endocrinólogo) y M. Sosa(internista).

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La Sociedad sola o en colaboración con la indus-tria farmacéutica estimuló la investigación activa endistintos ámbitos de actuación. En el año 2003 cum-plieron su tercer aniversario las Convocatorias deInvestigación SEIOMM/MSD y persistieron los yaveteranos premios de investigación FAES eItalfármaco, y los premios de la fundación Lilly quese han venido entregando en todos los Congresos.

Aparte de la investigación, la SEIOMM realizódiversas actividades docentes, entre ellas el IIcurso de Densitometría (Acreditación de Técnicasde Medición Ósea) en abril del 2001 en Barcelona,bajo la dirección de Luís del Río.

Tras muchos años de estar Aurelio Rapado comoDirector de la Revista Española de EnfermedadesMetabólicas Óseas le sucedió Manuel Diaz Curiel, ydespués Federico Hawkins Carranza junto a EstebanJódar Gimeno como secretario de redacción. Y unanota negativa: la ausencia de originales puso engrave riesgo la continuidad de la revista.

El número de socios de la Sociedad fueaumentando progresivamente desde su fundación.En este período contaba con 317.

En la Asamblea Nacional celebrada en Sevilla elaño 2000 se acordó que los miembros de la Sociedadque se jubilasen pasarían a ser Socios Eméritos.

En este período se realizó un Congreso enCiutadella (Menorca) el año 2001, y otro enMaspalomas (Gran Canaria) el 2003. La V ReuniónMonográfica se celebró en Sevilla (2000) con eltema “Osteoporosis en el varón”. Esta reunión secoordinó con la anual con la FHOEMO. La VIReunión tuvo lugar en Toledo (2002).

Durante este periodo se propuso que elPresidente saliente entrara a formar parte de lasiguiente Junta Directiva, ya que la experienciaobtenida en los años previos podría ser importante.

Desde noviembre de 2003 hasta octubrede 2007En la Asamblea General celebrada el 21 denoviembre del 2003 en Maspalomas(Gran Canaria) se nombró la nuevaJunta Directiva. Estaba constituidapor Nuria Guañabens Gay(Presidenta), Manuel Muñoz Torres(Vicepresidente), Carlos GómezAlonso (Secretario), y Luis del RíoBarquero (Tesorero).

En relación con la tesorería, enla reunión de la Junta Directivacelebrada en Cáceres el 2004 secomentan las dificultades para lle-var una gestión fiscal adecuada almarco legal. Para facilitarla se llegaa un acuerdo entre la JuntaDirectiva y Pharma Consult para lagestión de Congresos. La SEIOMMrecibiría los beneficios delCongreso, una vez descontadas laparte proporcional correspondienteal comité organizador local y a laFHOEMO, siendo la contabilidad ygestión fiscal de todos los concep-

tos de gastos e ingresos competencia de PharmaConsult S.A.

Durante este periodo hubo una nueva renova-ción de los Estatutos. Se produjo en una Reuniónconvocada en Madrid coincidiendo con el Congresodel año 2005. Se aprobaron los cambios siguientes:

- Celebración del Congreso Nacional anual-mente, eliminando la Reunión Monográfica.

- La duración de la Junta Directiva pasó de 4 a3 años.

- El período de permanencia de los cargos derepresentación de la SEIOMM en otras sociedadessería máximo de 3 años.

- Elección del Presidente un año antes del cam-bio de Junta Directiva, para que se familiarice conel funcionamiento de la SEIOMM.

- Se regulan los procedimientos de los progra-mas científicos.

Una actividad importante fue la actualización dela Guía de Práctica Clínica de osteoporosis postme-nopáusica y su ampliación a la osteoporosis corti-coide y del varón. Se nombró un comité científi-co, coordinado por Jesús González Macías y for-mado por Guañabens Gay, Muñoz Torres, del RíoBarquero y Díaz López. La Guía actualizada sepresentó en el Congreso de SEIOMM 2007.

Continuó la relación con otras sociedades.Xavier Nogués Solán ocupó la delegación de laSEIOMM en la European for Calcified TissueSociety y Luis del Río en la de la SIBOMM, mante-niendo la anterior con la IOF y la FHOEMO.

En el Congreso de la SEIOMM 2007 se realizóuna Mesa conjunta con la ASBMR y se organizóuna Mesa de la SEIOMM en el Congreso de laIBMS en Montreal el junio del 2007, así como enreuniones periódicas con la IOF.

La revista Calcified Tissue International se añadióa las subscripciones previas a revistas extranjerascomo Bone y Osteoporosis International, a las quetuvieron acceso gratuito todos los miembros de laSEIOMM durante este periodo.

En el 2004 se inició la con-cesión de becas a miembros dela SEIOMM para la asistencia alcongreso anual de la ASBMR.Estas becas se han mantenidohasta la actualidad.

Los Congresos de la SEIOMMtuvieron lugar en Madrid (2005),en Málaga (2006) y en Valencia(2007). En este período ya sólohubo una Reunión Monográfica(la última) que tuvo lugar enCáceres con el tema “Formaciónósea de la básica a la clínica”. Secelebró un nuevo curso deAcreditación en densitometría,siendo los responsables Luis delRío y Xavier Nogués. Se planteóla reedición del curso de técnicasde medición de la masa ósea,contando con la colaboración yacreditación de la InternationalSociety of Clinical Densitometry.

LA SOCIEDAD SOLA O ENCOLABORACIÓN CON LAINDUSTRIA FARMACÉUTICAESTIMULÓ LA INVESTIGACIÓNACTIVA EN DISTINTOS ÁMBI-TOS DE ACTUACIÓN. EN ELAÑO 2003 CUMPLIERON SUTERCER ANIVERSARIO LASCONVOCATORIAS DEINVESTIGACIÓN SEIOMM/MSDY PERSISTIERON LOS YA VETE-RANOS PREMIOS DE INVESTI-GACIÓN FAES EITALFÁRMACO, Y LOS PRE-MIOS DE LA FUNDACIÓN LILLYQUE SE HAN VENIDO ENTRE-GANDO EN TODOS LOSCONGRESOS

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Se mantuvieron los premios Italfármaco 2004 acomunicaciones orales y pósters, los de InvestigaciónFAES 2004-2005, el de SEIOMM-MSD 2005, y el pre-mio SEIOMM al investigador más joven.

El número de socios iba aumentando llegandoa 364 en este periodo.

Desde octubre de 2007 hasta octubre de2010La Junta Directiva de este periodo estuvo formadapor Manuel Sosa Henríquez (Presidente), Javierdel Pino (Vicepresidente), María Jesús Gómez deTejada Romero (Secretaria), y Esteban JódarGimeno (Tesorero).

En la última Asamblea de este periodo el pre-sidente Manuel Sosa Henríquez hizo un resumende las actividades llevadas a cabo. Afirmó que sehabían cumplido todos los objetivos marcados:

- Información permanente y detallada de lagestión a todos los socios a través principalmentede los boletines y de la Web.

- Creación de una nueva página Web, que desdeentonces se ha mantenido actualizada. En el año2009 se creó la Fundación Española de InvestigaciónÓsea y Metabolismo Mineral (FEIOMM), asociada ala SEIOMM, siendo su primer Presidente ManuelSosa Henríquez, con objetivos sociales y de difu-sión propios de las fundaciones. En cuanto laFundación estuvo operativa, se crearon las becasde Investigación de la FEIOMM, destinadas aInvestigación Básica, Genética y Clínica.

- Elaboración de nuevos Estatutos de laSEIOMM y coordinados con ésta, de la FEIOMM.

- Edición de una revista propia (Revista deOsteoporosis y Metabolismo Mineral) dada laimposibilidad de impulsar la anterior.

Estimular y facilitar la investigación, con casi120.000 euros destinados a becas y creación de 10grupos de trabajo. En el año 2009 el Comité deexpertos de la SEIOMM publicó “Guía de prácticaclínica en la osteoporosis postmenopáusica, porglucocorticoides y en el varón” (Rev OsteoporosMetab Miner 2009 1;1 53-60).

Las labores administrativas de la Sociedadhabían sido llevadas a cabo hasta este periodo poruna persona de confianza del Secretario/a de laJunta Directiva que se encontrara en su lugar deresidencia. Esto obligaba a que, cada vez quecambiaba la Junta, se tenía que trasladar toda ladocumentación. Se propuso que la sede de lasecretaría fuese permanente. De momento se deci-dió que la empresa SANED fuera la sede y quepusiera a disposición de la SEIOMM una personaque realizara las tareas administrativas.

Continuaron las relaciones con otras sociedadesnacionales e internacionales que participaban en elestudio de la osteoporosis y metabolismo mineral:Entre las internacionales destacan International Bone& Mineral Society, International OsteoporosisFoundation, European for Calcified Tissue Society,International Society for Clinical Densitometry y laSociedad Iberoamericana de Osteoporosis yMetabolismo Mineral. Adolfo Díez Pérez fue nombra-do miembro de la Board of Directors de la

International Bone & Mineral Society, y Manuel DíazCuriel y Nuria Guañabens Gay del Comité Científicode la International Osteoporosis Foundation. Se reali-zaron trabajos de investigación cooperativos conotras sociedades científicas, como el Documento deConsenso sobre Vitamina D y el Estudio dePrevalencia de Fracturas no Vertebrales en Pacientescon Tratamiento Corticoideo.

La Junta Directiva intentó mantener informadosa todos los asociados. Se aprovechó el correo elec-trónico para difundir una información concreta.Además, se creó el Boletín Informativo de laSEIOMM que se empezó a editar a principios delaño 2009, con una periodicidad cuatrimestral, pormedio del cual todos los asociados recibieron infor-mación de todo lo relacionado con la SEIOMMreferente al cuatrimestre anterior de forma concisa.Se pretendió que a través de la Web todos los aso-ciados pudieran estar informados totalmente y aldía de todo lo referente a la SEIOMM.

En una zona restringida de la Web se encontra-ba un acceso a Navibone, que permite acceder avarias revistas de interés como OsteoporosisInternational, Calcified Tissue International yJournal of Bone and Mineral Metabolism. Además,por ser socios de la IBMS gracias a la financiaciónde los laboratorios Nycomed, se tenía acceso a lasrevistas Bone y BoneKey. Asimismo, debido a lagestión de Adolfo Díez Pérez se tenía acceso a larevista Progress on Osteoporosis.

Los documentos más consultados de la páginaWeb fueron las Guías Clínicas de la SEIOMM,seguido de los boletines informativos y las Guíasde la NOF.

La “Revista Española de EnfermedadesMetabólicas Óseas” tuvo que eliminarse por dificulta-des económicas y escasez de originales. En el año2009 se edita “Revista de Osteoporosis y MetabolismoMineral” substituyendo la anterior, con una periodici-dad trimestral, dedicándose el tercer número del añoa recoger las comunicaciones presentadas en elCongreso de la SEIOMM. Manuel Sosa fue (y siguesiendo) el Director de la revista. Además de la formaimpresa, entra en funcionamiento la forma on line,con una página Web propia cuyo enlace se obtienedesde la Web de la SEIOMM. La revista se ofreció enformato abierto para mayor difusión y en dos idio-mas: castellano e inglés.

Otro documento científico de la SEIOMM fue:“Consenso sobre osteonecrosis de maxilares”,estableciéndose su necesidad en el Congreso deOviedo, que consensuado con el resto de socieda-des implicadas ha servido de guía en este tema.

Durante este periodo se establecieron cuatro pro-yectos: concurso de Casos Clínicos, promovido porlaboratorios Nycomed; un bloc en la Web que podríallamarse “Hable con un Experto”, un curso on linesobre Medicina y Derecho. Se firmó un acuerdo decolaboración entre la IBMS y la SEIOMM, por el cualen todos los Congresos de la SEIOMM iba a desarro-llarse una mesa de trabajo conjunta IBMS-SEIOMM,compartiendo los gastos de la misma al 50% entreambas Sociedades. La primera de estas mesas se cele-bró en el año 2009 durante el Congreso de Santander

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y el tema fue “Hiperparatiroidismo primario”. Porparte de la IBMS participaron los Dres. Jan Bolersvende Noruega y Serge Ferrari (Vicepresidente) y porparte de la SEIOMM, Manuel Muñoz Torres, EstebanJódar Gimeno y Manuel Sosa Henríquez. Esta colabo-ración se ha mantenido desde entonces cada año enlos congresos.

El número de socios iba aumentando, llegandoa 447 en este periodo.

En noviembre del 2008 se realizó el Congresoen Oviedo; en octubre del 2009 el XIV Congresoen Santander y el XV en Salamanca el 2010. En elaño 2008 tuvo lugar en Barcelona el Congreso dela European for Calcified Tissue Society. Se realizóun nuevo curso de Acreditación en “Técnicas deMedición de Masa Ósea” dirigido por Luis del Ríoy Xavier Nogués.

En el Congreso de Salamanca, Juan José GarcíaBorrás hizo un ruego que como tal desea queconste en acta “para dar cobertura a los asociadosjubilados, que debido a la falta de apoyo de laindustria farmacéutica no acuden a los congresos,y dada la política financiera favorable que se estáhaciendo desde la Junta Directiva y la creación dela Fundación, ya que hay quien ha pedido para lainvestigación básica una parte, quiere pedir que setengan en cuenta a los asociados jubilados paratraerlos a los congresos, y que en la próxima Juntase valore el ruego y se traiga a la próximaAsamblea la decisión de la Junta al respecto”.

Durante este periodo se otorgaron los premiosFAES FARMA-SEIOMM. Se mantuvieron las sietebecas ASBMR y se estableció una nueva: la Amgen-SEIOMM. En el Congreso de Santander en 2009, sepremió a los Laboratorios Italfármaco por haber man-tenido los premios a las mejores comunicaciones ora-les y póster de los congresos de la SEIOMM, demanera ininterrumpida durante más de 15 años.

Se nombraron Socios de Honor a CarlosLozano Tonkin, Jordi Farrerons Minguella y JuanJosé García Borrás.

A partir de octubre de 2010La Junta Directiva, en este periodo, está constitui-da por Javier del Pino Montes (Presidente), JosepBlanch Rubió (Vicepresidente), María Jesús MoroÁlvarez (Secretaria), y Carmen Valero Díaz deLamadrid (Tesorera).

Se pone de manifiesto en el Congreso de laCoruña del 2011 que la FEIOMM se hace cargo delos ingresos y los gastos de los congresos, por loque parte de los beneficios, que se obtengan delos mismos deberán ir destinados a cumplir losplanes de actuación de la FEIOMM así como afinanciar el funcionamiento interno de la misma.

En este mismo Congreso se aprueba subir lacuota de los socios que se había mantenido inal-terable durante 15 años. Después de diferentesintervenciones se aprueba el cambio de los 27euros a 35 en el 2012 y a 40 euros en el 2013.

En una reunión de este periodo se establecieronunos Comités de Trabajo de acuerdo con los objeti-vos elaborados siguiendo el método Metaplan, méto-do de moderación grupal para la búsqueda de solu-

ción de problemas. Se aprobaron los siguientes:Gestión Económica, Formación y Congresos,Comisión de Investigación, Relaciones Externas yGrupos de Trabajo. A partir de estos objetivos se ela-boró un plan estratégico con el horizonte 2014.

Asimismo se creó un grupo de socios senior dela SEIOMM a partir de la iniciativa y colaboracióndel Dr. Juan José García Borrás que fue nombradocoordinador del grupo.

Han continuado las relaciones con otras socie-dades científicas. En colaboración con la SociedadEspañola de Fractura Osteoporótica (SEFRAOS) yotras sociedades afines se está elaborando el“Libro Azul de la Fractura Osteoporótica enEspaña”. Se ha firmado un convenio de colabora-ción con la AEEM para colaborar en actividadescientíficas relacionadas con la osteoporosis pos-tmenopáusica. La SEIOMM mantiene sus relacio-nes como parte de la SIBOMM y la IOF. En rela-ción con la IBMS debido al cambio de su estrate-gia de comunicación, cambió su relación conElsevier por la editorial Nature, y se dejó de reci-bir la revista Bone sustituyéndose por BoneKey.

Respecto a la investigación se continúan pres-tando las becas ASBMR y se anuncia una renova-ción de las Guías de la Práctica Clínica de laSEIOMM coordinadas por Jesús González Macías.

En este período se han realizado Congresos dela SEIOMM en La Coruña (2011), en Cuenca(2012) y en Tarragona (2013). En 2012 se celebróun Congreso de la SIBOMM en Madrid.

Durante este periodo se mejoró el sistema deinformación y tecnologías de la información en elentorno Web 2.0, para lo que se reestructuró yrediseñó la página Web SEIOMM/FEIOMM y de laRevista (Revista de Osteoporosis y MetabolismoMineral) y se crearon los grupos SEIOMM enFacebook y Linkedin. Se inició el Servicio deCloudComputing para el servicio de los socios. Seincorporó el código BIDI en los documentos delos Congresos y otros documentos de SEIOMM.

Se dotó a la SEIOMM y FEIOMM de una estruc-tura básica estableciendo una sede propia (Paseode la Castellana 135, Madrid) y una secretaria eje-cutiva (Dª Lorena Herrero).

Se crearon el grupo sénior y el grupo de jóve-nes investigadores, y se organizaron reunionesPost ASBMR.

En el Congreso de Cuenca se aprobó la modifica-ción de estatutos que introducía algunos cambios:

1. Nuevo domicilio de la sede de SEIOMM.2. Cambio del cierre del ejercicio económico

para poder darlo lo más actualizado posible en laAsamblea al 30 de junio de cada año.

3. Se propuso un aumento de la Junta Directivade 2 vocales, a la vez que creaba la figura delPresidente Electo (futuro Presidente) que se incorpo-raba a la Junta Directiva, con el objetivo que pudie-ra planificarse la actividad y estrategia de la sociedadcon un horizonte de dos periodos electorales.

Nota: Este resumen histórico se irá actuali-zando con el trascurso del tiempo y la dispo-sición de nuevos datos.

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Normas de publicación: Información para los autores1) INFORMACIÓN GENERAL. POLÍTICA EDITORIAL

La Revista de Osteoporosis y Metabolismo Mineral(Rev Osteoporos Metab Miner; www.revistadeos-teoporosisymetabolismomineral.es) es el órganooficial de expresión científica de la SociedadEspañola de Investigación Ósea y delMetabolismo Mineral (SEIOMM). Su periodicidades trimestral (4 números al año: invierno, prima-vera, verano y otoño), con un número variable demonografías extraordinarias. El tercer número delaño, verano, está destinado a la publicación de lascomunicaciones del Congreso anual de laSEIOMM. La Revista de Osteoporosis y Metabolismo Mineralpublica trabajos en español, que serán traducidosal inglés en su formato electrónico, y se ofrecelibre y gratuitamente por medio de su páginaWeb. El acceso es completo a todos los artículos,en ambos idiomas, sin período de carencia oembargo y sin necesidad de registro. La versión enpapel se publica exclusivamente en español, y sedistribuye por correo a los socios de la SEIOMM ya los suscriptores de la revista. Los manuscritos serán considerados por el Comitéde Dirección de la Revista. Todos los originalesserán evaluados por al menos dos revisores,expertos en esta materia, que realizarán su valora-ción de forma ciega.El Comité de Expertos lo constituye un grupo decolaboradores especializados en diferentes cam-pos del metabolismo mineral óseo y que realizanla valoración de los manuscritos a solicitud delComité de Dirección de la Revista. En la páginaWeb de la Revista y en todos los números de laRevista se publica la relación de colaboradoresque forman el Comité de Expertos. Asimismo, enel primer número de cada año se publican losnombres de los revisores que han colaborado acti-vamente con la Revista en el año finalizado.Los autores, si lo desean, podrán proponer almenos 3 posibles revisores externos, de quienes,además del nombre y apellidos, se deberá incluirsu correo electrónico y las razones por la que con-sideran que pueden evaluar objetivamente el artí-culo. También podrán indicar aquellos revisoresque no deseen que evalúen el manuscrito,debiendo justificar también este dato, si bien sumanejo será absolutamente confidencial por partedel equipo directivo de la Revista.Los juicios y opiniones expresados en los artícu-los publicados en la Revista de Osteoporosis yMetabolismo Mineral son del autor o autores, y nonecesariamente del Comité de Dirección. Tanto elComité de Dirección como la SEIOMM declinancualquier responsabilidad al respecto. Ni elComité de Dirección ni la SEIOMM garantizan oapoyan ningún producto que se anuncie en laRevista, ni garantizan las afirmaciones realizadaspor el fabricante sobre dicho producto o servicio.2) ELABORACIÓN Y ENVÍO DE LOS MANUSCRITOS

Los manuscritos deben elaborarse siguiendo lasrecomendaciones del Comité Internacional deDirectores de Revistas Médicas, disponibles en: http://www.icmje.org, y enviarse por correo elec-trónico a la dirección revistadeosteoporosisymeta-bolismomineral@iba nezyplaza.com. La Editorial de la Revista dará acuse de reciboinmediatamente, también por correo electrónico,y la Redacción iniciará el proceso de revisión, quehabitualmente se completa en menos de 3 meses.2. 1. Carta de presentaciónTodos los manuscritos deben ir acompañadosnecesariamente de una carta de presentación queindique: 1) la sección de la revista en la que sedesea publicar; 2) una breve explicación de cuáles la aportación original y la relevancia del traba-jo en el campo de la patología metabólica ósea; 3)la declaración de que el manuscrito es original yno se ha remitido simultáneamente para evalua-

ción a ninguna otra revista; y 4) que se han obser-vado las presentes “instrucciones para los auto-res”.2.2. Manuscritos El texto completo del manuscrito, desde la páginadel título hasta las referencias, debe incluirse enun archivo escrito en Word, con letra tipo Arial detamaño 12, interlineado a 1,5 líneas y justificado ala izquierda. Se numerarán las páginas correlati-vamente en el margen superior derecha y sedeberá dejar un margen de 3 cm en los 4 bordesde la página (que será tamaño A4).Se deben utilizar únicamente abreviaturas comu-nes en el campo de la Medicina y evitarse el usode abreviaturas en el título y en el resumen deltrabajo. La primera vez que aparezca una abrevia-tura deberá estar precedida por el término com-pleto al que se refiere, excepto en el caso de uni-dades de medidas comunes, que se expresarán enUnidades del Sistema Internacional. Los trabajos deberán incluir la información reque-rida a continuación, ordenándose las secciones dela siguiente manera: página del título y autores,página del resumen y palabras clave, texto princi-pal (introducción, material y método, resultados,discusión y bibliografía), tablas y figuras. Si esnecesario, se podrán incluir las tablas y figuras enotro archivo adjunto, con sus respectivos títulos ynumeración.2.3. Apartados de los manuscritos2.3.1. Página del título y autores:Constará de la siguiente información: - El título, que debe describir adecuadamente elcontenido del trabajo. Debe ser breve, claro einformativo. Se debe incluir el nombre completoy el primer apellido de los autores, o los dos ape-llidos separados o unidos mediante guión, depen-diendo de cómo prefieran los autores que aparez-can en las publicaciones. - El nombre del (los) departamento(s) oservicio(s) y la(s) institución(es) a los que el tra-bajo debe ser atribuido. No es necesario incluir elcargo académico o profesional de los autores.Constará el reconocimiento de cualquier beca oayuda económica, así como la declaración de laexistencia o no de conflictos de intereses de cadauno de los autores. Aparte se incluirá el nombre completo, el correoelectrónico (si se dispone) y la dirección postalcompleta del autor al que se dirija la correspon-dencia, que será el responsable de la correcciónde las pruebas.2.3.2. Resumen y palabras claveEl resumen estructurado deberá aparecer en lasegunda página del manuscrito y tendrá un máxi-mo de 250 palabras en el caso de los originales yde 150 en las notas clínicas.Contará con los siguientes encabezamientos:Objetivos, señalando el propósito fundamental deltrabajo; Material y métodos, explicando el diseñodel estudio, los criterios de valoración de las prue-bas diagnósticas y la dirección temporal (retros-pectivo o prospectivo). Se mencionará el procedi-miento de selección de los pacientes, los criteriosde inclusión y/o exclusión, y el número de lospacientes que comienzan y terminan el estudio. Sies un trabajo experimental, se indicará el númeroy tipo de animales utilizados; Resultados, dondese hará constar los resultados más relevantes y sig-nificativos del estudio, así como su valoraciónestadística; y Conclusiones, donde se menciona-rán las que se sustentan directamente en los datos,junto con su aplicabilidad clínica. Habrá que otor-gar el mismo énfasis a los hallazgos positivos y alos negativos con similar interés científico.A continuación del resumen se incluirán las pala-bras clave, de 3 a 10 en total, con el objetivo decomplementar la información contenida en el títu-lo y ayudar a identificar el trabajo en las bases de

datos bibliográficas. Para las palabras clave sedeben emplear términos equivalentes a los obte-nidos de la lista de descriptores en Ciencias de laSalud (Medical Subjects Headings, MeSH) delIndex Medicus (disponibles en:www.nlm.nih.gov/mesh/ meshhome.html).Importante: No es necesario enviar el resumen nilas palabras clave en inglés. Esto será realizadopor el traductor de la Revista.2.3.3. IntroducciónDeben mencionarse claramente los objetivos deltrabajo y resumir el fundamento del mismo, sinrevisar extensamente el tema y eliminando recuer-dos históricos. Citar sólo aquellas referenciasestrictamente necesarias.2.3.4. Material y métodosEn este apartado se ha de especificar el lugar, eltiempo y la población del estudio. Los autoresdeben incluir información sobre cómo se realizóel diseño, cómo fueron los sujetos seleccionados;sobre todas la técnicas, determinaciones analíticasy otras pruebas o mediciones realizadas. Todoello con suficiente detalle como para que otrosinvestigadores puedan reproducir el estudio sindificultades.Al final de este apartado, se debe indicar cuál hasido el tipo de análisis estadístico utilizado, preci-sando el intervalo de confianza. Los estudios con-tarán con los correspondientes experimentos ogrupos control; en caso contrario, se explicaránlas medidas utilizadas para evitar los sesgos y secomentará su posible efecto sobre las conclusio-nes del estudio. Si se trata de una metodologíaoriginal, se explicarán las razones que han condu-cido a su empleo y se describirán sus posibleslimitaciones. No deben mostrarse los nombres de los pacientesni incluir ningún dato que pueda conducir a suidentificación. Con respecto a los fármacos, se uti-lizará el nombre genérico de los fármacos utiliza-dos en el estudio evitando sus nombres comercia-les, y detallando al máximo la dosis prescrita, lavía de administración y el tiempo de administra-ción. Asimismo, se indicarán las normas éticas seguidaspor los investigadores, tanto en estudios en sereshumanos como en animales. Los estudios en sereshumanos deben contar con la aprobación expre-sa del Comité Local de Ética y de EnsayosClínicos. Los autores deben mencionar que losprocedimientos utilizados en los pacientes y con-troles han sido realizados tras obtención de unconsentimiento informado.2.3.5. ResultadosSe deben presentar los resultados siguiendo unasecuencia lógica y concordante en el texto y enlas tablas y figuras. Los datos se pueden mostraren tablas o figuras, pero no simultáneamente enambas. En el texto se deben destacar las observa-ciones importantes, sin repetir todos los datos quese presenten en las tablas o figuras. No se debemezclar la presentación de los resultados con sudiscusión.2.3.6. DiscusiónSe trata de una discusión de los resultados obteni-dos en este trabajo y no de una revisión del temaen general. Los autores deben destacar los aspec-tos nuevos e importantes que aporta su trabajo ylas conclusiones que se propone a partir de ellos.No se debe repetir detalladamente datos que apa-recen en el apartado de resultados. En la discu-sión, los autores deben incidir en las concordan-cias o discordancias de sus hallazgos y sus limita-ciones, comparándolas con otros estudios relevan-tes, identificados mediante las referencias biblio-gráficas respectivas. Al final, se debe relacionar lasconclusiones obtenidas con el o los objetivos delestudio, tal y como se recogió en la introducción.Se debe evitar formular conclusiones que no estén

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respaldadas por los hallazgos, así como apoyarestas conclusiones en otros trabajos aún no termi-nados. Si es necesario, los autores pueden plante-ar nuevas hipótesis, pero éstas deben ser clara-mente identificadas como tales. Cuando sea apro-piado, los autores pueden proponer sus recomen-daciones.2.3.7. Bibliografía Se incluirán únicamente aquellas citas que se con-sideren importantes y hayan sido leídas por losautores. Todas las referencias deben estar citadasen el texto de forma consecutiva según el ordende aparición, e identificadas mediante llamada ennúmeros arábigos en superíndice. Las referenciasque se citan solamente en las tablas o leyendasdeben ser numeradas de acuerdo con la secuen-cia establecida por la primera identificación en eltexto de las tablas o figuras.Al indicar las páginas inicial y final de una cita sedeben mostrar en la página final sólo los dígitos quedifieran de la página inicial (ejemplos: 23-9, y no23-29; 247-51. y no 247-251). En todo momentodeben seguirse las normas de los “RequerimientosUniformes para Manuscritos Remitidos a RevistasBiomédicas”, que pueden obtenerse en el NewEngland Journal of Medicine (N Engl J Med1997;336:309-15) y que también están disponiblesen http://www.icmje.org/.Las abreviaturas de los títulos de revistas se obten-drán de los formatos empleados por la BibliotecaNacional de Medicina de los Estados Unidos deNorteamérica, en el Index Medicus (disponible en:http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/jrbrowser.cgi).Deben evitarse las referencias del estilo: ‘‘observa-ciones no publicadas’’, ‘‘comunicación personal’’o similares. Los originales aceptados y no publica-dos en el momento de ser citados pueden incluir-se como citas ‘‘En prensa’’. 2.3.8. TablasSe numerarán con números arábigos de maneracorrelativa en el mismo orden de aparición en eltexto, y se incluirán en el manuscrito, al final delmismo, después de la bibliografía. Se prepararána espacio y medio, como el resto del manuscrito,y no debe cambiarse el tipo de letra. Se identifica-rán con la numeración correspondiente y un títu-lo breve pero suficientemente explicativo en suparte superior. La leyenda de la tabla debe permi-tir comprender su contenido, sin que el lectortenga que acudir al texto para su comprensión.Cada columna de la tabla ha de contener un breveencabezado. Se deben incluir las necesarias notasexplicativas a pie de tabla y utilizar llamadas enforma de letras minúsculas en superíndice y enorden alfabético (a, b, c).En las tablas se deben incluir las medidas estadísti-cas de variación, como la desviación estándar y elerror estándar de la media. Solo se emplearán losdecimales con significado clínico; por ejemplo, laglucemia de 89,67 deberá expresarse como 89,7. 2.3.9. FigurasTodos los gráficos, fotografías y dibujos se conside-ran figuras. Las figuras se identificarán con núme-ros arábigos que coincidan con su orden de apari-ción en el texto. Los pies de las figuras se prepara-rán a espacio y medio en páginas separadas. Lasleyendas y los pies de las figuras deberán contenerinformación suficiente para poder interpretar losdatos presentados sin necesidad de recurrir altexto. Para las notas explicativas a pie de figura seutilizarán llamadas en forma de letras minúsculasen superíndice, tal y como se indicó anteriormenteen las tablas. En las fotografías de preparacioneshistológicas deberá figurar el tipo de tinción y elaumento. La resolución mínima de las imágenesdeberá ser de 300 ppp (puntos por pulgada).

3) PROCESO DE REVISIÓN DE LOS MANUSCRITOS

3.1. Recepción de manuscritosUna vez que los manuscritos sean recibidos (loque se confirmará mediante acuse de recibo porla Editorial), se les asignará un número de referen-

cia y serán registrados en la Redacción de laRevista, notificándose al autor responsable de lacorrespondencia el inicio del proceso de revisión. 3.2. Primera evaluaciónEl manuscrito será inicialmente evaluado por unmiembro del Comité Editorial, quien valorará laadecuación del mismo al contenido de la Revista,y realizará una primera evaluación sobre el cum-plimiento de las normas de publicación por partede los autores. En el caso de importante incumpli-miento de las mismas, el manuscrito se devolveráa los autores antes de continuar con el proceso derevisión, solicitándoles que subsanen los erroresdetectados. 3.3. Revisión por paresEn el caso de que el manuscrito sea adecuadopara revisión, o una vez subsanados los erroresindicados en el punto anterior, el Comité Editorialsolicitará la revisión del manuscrito a dos reviso-res externos, anónimos, y especialistas reconoci-dos en la materia sobre la que verse el trabajo. Losmanuscritos serán remitidos a los revisores sinincluir los datos de los autores. Por lo tanto, larevisión se hará a doble ciego: ni los dos reviso-res externos conocerán la identidad de los autoresni éstos conocerán qué revisores han evaluado elmanuscrito. La Revista garantizará el cumplimien-to estricto del doble anonimato en este proceso.3.4. Duración del proceso de revisiónLa duración del proceso de revisión dependerádel tiempo que tarden los revisores en enviar susinformes. Se solicitará que sean remitidos en elperíodo máximo de 3 semanas. Una vez recibidoslos informes, el Comité Editorial valorará los infor-mes de los revisores y los reenviará a los autores,solicitando que observen las sugerencias y queremitan de nuevo el trabajo, con un informe deta-llado del cumplimiento de las sugerencias en unfolio aparte, en el plazo máximo de 15 días.Una vez recibido el manuscrito con las correccio-nes efectuadas, se remitirá a los revisores denuevo para que informen del cumplimiento o node las sugerencias. Este último paso se solicitaráque se realice en el plazo de 72 horas.3.5. Avance on lineCon el VºBº de los revisores, el manuscrito pasa-rá por una corrección de estilo por parte de laRedacción para proceder a la maquetación porparte de la Editorial, galerada que se enviará alautor de correspondencia para su VºBº final, pre-vio a su publicación como "avance on line" en laweb de la Revista. El plazo a los autores para estaúltima revisión se limitará a 48 horas.De los manuscritos publicados como “avance online” el Comité Editorial decidirá cuáles y en quémomento se publicarán en los distintos númerosde la Revista, según las necesidades. La Revista seencarga de la traducción al inglés de todos losmanuscritos.Por lo general, el proceso de revisión y publica-ción se completará en 3 meses, dependiendo,obviamente, del cumplimiento de los plazos mar-cados por parte tanto de los revisores como de losautores.

4) NORMAS ESPECÍFICAS DE CADA SECCIÓN

4.1. OriginalesSe considerarán originales aquellos trabajos clíni-cos o experimentales de cualquier tipo relaciona-dos con el metabolismo mineral óseo. Deberán estructurarse en Introducción, Material ymétodo, Resultados, Discusión y Bibliografía.Tendrán una extensión máxima de 16 páginas, yse admitirán hasta 5 tablas o figuras. No deberánsobrepasar las 40 citas bibliográficas. Incluirán unresumen estructurado de 250 palabras comomáximo. Dicho resumen será organizado en lossiguientes apartados: Fundamentos, Objetivos,Material y Método, Resultados y Conclusiones. 4.2. Notas clínicasDescripción de uno o más casos clínicos deexcepcional observación que supongan una apor-

tación importante al conocimiento del metabolis-mo mineral óseo. Deberán acompañarse de unresumen y una introducción breves (máximo, 150palabras cada uno) y previos a la descripción delcaso. La extensión máxima del texto ser de 5 pági-nas (1.750 palabras, 10.650 caracteres con espa-cios). Se admitirán hasta dos figuras y dos tablas.Es aconsejable que el número de firmantes no seasuperior a seis y que no se incluya más de 20 refe-rencias bibliográficas.4.3. Cartas al EditorEn esta sección se publicarán aquellas cartas quehagan referencia a trabajos publicados en la revis-ta anteriormente y aquéllas que aporten opinio-nes, observaciones o experiencias que por suscaracterísticas puedan ser resumidas en un brevetexto. La extensión máxima será de 60 líneas y seadmitirán una figura o una tabla y diez referenciasbibliográficas como máximo. El número de fir-mantes no debe exceder de cuatro.4.4. Otras seccionesLa Revista incluye otras secciones (Editoriales,Revisiones y Documentos o Artículos Especiales),las cuales serán encargadas por el Comité deRedacción. Los autores que espontáneamente des-een colaborar en alguna de estas secciones debe-rán consultar previamente al Director de laRevista.4.4.1. RevisionesSe presentarán con una extensión de 12 páginas(4.200 palabras, 25.560 caracteres con espacios) yun máximo de 60 citas. Se admitirán un máximode 4 figuras y 5 tablas que deberán contribuir demanera evidente a la mejor comprensión deltexto. Las revisiones se acompañarán de un resu-men en español y tendrán un último apartado deconclusiones de aproximadamente un folio deextensión.4.4.2. EditorialesTendrán una extensión máxima de 4 páginas(2.100 palabras, 12.780 caracteres con espacios),sin tablas ni figuras, y un máximo de 30 citasbibliográficas. 4.4.3. Documentos especialesSe incluirá en este apartado todos aquellos docu-mentos y artículos que pudieran realizar algunaaportación científica al campo del metabolismomineral óseo y que posea unas características queno permitan su inclusión en alguno de los aparta-dos anteriores de la revista. El Comité Editorialdecidirá la manera de publicar estos documentos,y se reserva el derecho de modificarlos para ade-cuarlos al formato de la Revista.

5) TRANSMISIÓN DE LOS DERECHOS DE AUTOR

5.1. Garantías del autor y responsabilidadAl enviar el trabajo por correo electrónico, elautor garantiza que todo el material que remite ala Revista de Osteoporosis y Metabolismo Mineralpara su publicación es original, y que el mismo noha sido publicado con anterioridad ni remitidosimultáneamente a ninguna otra Revista para supublicación.Asimismo, el autor garantiza que el trabajo queremite cumple la Ley de Protección de Datos y queha obtenido el consentimiento previo y escrito delos pacientes o sus familiares para su publicación.5.2. Cesión de derechos de explotaciónEl autor cede en exclusiva a la SEIOMM, confacultad de cesión a terceros, todos los derechosde explotación que deriven de los manuscritosque sean seleccionados para su publicación en laRevista, y en particular los de reproducción, distri-bución y comunicación pública en todas sus for-mas. El autor no podrá publicar ni difundir los trabajosque sean seleccionados para su publicación enRevista de Osteoporosis y Metabolismo Mineral nitotal ni parcialmente, ni tampoco autorizar supublicación a terceros, sin la preceptiva previaautorización expresa, otorgada por escrito, de laSEIOMM.