REZISTENCIJA BAKTERIJA NA

ANTIBIOTIKE

MEHANIZMI REZISTENCIJE BAKTERIJA NA ANTIBIOTIKE

Mehanizam Grupa antibiotika Primeri

1. Enzimska Beta laktamski Beta laktamaze

inaktivacija antibiotici

Aminoglikozidi Enzimi koji

modifikuju

aminoglikozide

Hloramfenikol Hloramfenikol

acetiltransferaza

Makrolidi Esteraze i

fosfotransferaze

1

Porin

Peptidoglikan

Periplazmatski prostor PBP

B Laktamski

antibiotici

Produkcija beta laktamaza

Produkcija beta laktamaza – rezistencija na BLA (pose o z ačaj e kod Gra negativnih bakterija)

1

Produkcija beta laktamaza – rezistencija na BLA

1

Produkcija beta laktamaza – rezistencija na

BLA

1

ß -lactamase

Produkcija beta laktamaza – rezistencija na BLA

Beta laktamaze

Preko različitih vrsta e zi a eta lakta aza Mehanizam delovanja – epaju eta lakta ski prste i razgrađuju beta laktamske antibiotike u aktivnom mestu

Glavni produktori beta

laktamaza su Gram

negativne bakterije;

deponuju beta laktamaze

u peroplazmatskom

prostoru, gde razlažu a ti iotik kada prođe kroz

ćelijski zid

Bakterije iz familije Enterobacteriaceae (E.coli, Klebsiella...) i Pseudomonas

stvaraju brojne beta laktamaze

Beta laktamaze

U zavis osti koju vrstu eta lakt askih a ti iotika ajviše razlažu dele se na

penicilinaze cefalosporinaze karbapenemaze

Sinteza novih generacija cefalosporina, karbapenema je bila

us ere a a kreira je lekova koji će iti otpor i a postojeće eta laktamaze

Rezultat: posle kratkog vremena, bakterije su uspele da naprave

oć ije eta lakta aze, pr. sredi o

MEHANIZMI REZISTENCIJE BAKTERIJA NA ANTIBIOTIKE

Mehanizam Grupa antibiotika Primeri

2. Izmena Beta laktamski antibiotici Izmena PVP

receptora za

koji se vezuje za Tetraciklini, eritromicin, Izmena

antibiotik aminoglikozidi ribozoma

Hinoloni Izmena DNK

giraze

Sulfometoksazol Izmena

trimetoprim bakterijskih

enzima u

sintezi

folne kiseline

Vezivanje BLA za ciljna mesta (PVP)

PVP

ß – Laktamski antibiotik

Vezivanje BLA za ciljna mesta (PVP)

PVP

Inactive PBP

Inhibicija sinteze peptidiglikana

High affinity

for PBP

Vezivanje BLA za ciljna mesta (PVP)

Veliki afinitet za

antibiotike

Neaktivni PVP

Visok afinitet za PVP

Destruk ija ćelijskog zida smrt bakterije

Vezivanje BLA za ciljna mesta (PVP)

ß – Laktamski antibiotik

Vezivanje BLA za ciljna mesta (PVP)

Mali afinitet za PVP

Aktivni PVP

Normalna sinteza peptidoglikana

Izmena ciljnih mesta (PVP) – rezistencija na

antibiotike

MEHANIZMI REZISTENCIJE BAKTERIJA NA ANTIBIOTIKE

Mehanizam Grupa antibiotika Primeri

3.Izmena Beta laktamski antibiotici Smanjen influks

transporta kod Gram

antibiotika negativnih

bakterija

Aminoglikozidi Redukovana

snaga protona i

smanjen influks;

Aktivni efluks

Tetraciklini, eritromicin Aktivni efluks

Hinoloni

Smanjeni unos

Aktivni efluks

Va ćelije

u ćeliji

Porini kod Gram negativnih bakterija

Proteinski transportni sistem kod efluks pumpe – i kod Gram pozitivnih

i kod Gram negativnih

Proteinski

kanali

Efluks pumpa

Va ćelije

u ćeliji

antibiotik

Porini kod Gram negativnih bakterija i proteinski transportni sistem kod efluks

pumpe

Proteinski

kanali

Efluks pumpa

Va ćelije

U ćeliji

Excreted antibiotic

Porini kod Gram negativnih bakterija i proteinski transportni sistem kod efluks pumpe,

preko koga se izbacuje antibiotik

Proteinski

kanali Efluks pumpa

Iz ače i a ti iotik

Rezistencija bakterija na antibiotike:

. Urođe a

a. Nedostatak ciljnih mesta za antibiotik

. Struktur e arijere koje o e ogućavaju

penetraciju

. Steče a

Posledica je selektivnog antibiotskog pritiska

U osnovi je izmena u genomu bakterija

Ekspresija ge a reziste ije ože iti: Konstitutivna

Inducibilna

REZISTENCIJA BAKTERIJA NA ANTIBIOTIKE

Genetska osnova rezistencije

Ge i reziste ije su s ešte i a: 1. Bakterijskom hromozomu

2. Plazmidima

3. Transpozonima

Rezistencija bakterija na antibiotike

Promene u genomu:

Tačkaste uta ije a ivou az ih parova

Vertikalna transmisija samo na potomstvo

Faktori koji utiču a razvoj reziste ije

• Bakterije se vrlo brzo

u ožavaju • Escherichia coli završi

svoj život i iklus za 30

minuta, tako da prenosi

svoje gene rezistencije

potomstvu vrlo brzo

E. Coli

Rezistencija bakterija na antibiotike:

Sticanje strane DNK mehanizmima transformacije,

transdukcije i konjugacije

Vrlo uspeša ači šire ja reziste ije

Horizontalna transmisija – i nesrodnim vrstama

Bakterije raz e juju a tri ači a ge e rezistencije na antiboitike

Rezistencija na antibiotike

• Za manje od 20 godina bakterije su razvile

multiple mehanizme rezistencije

• Staphylococcus aureus je pokazao znake

rezistencije 1950.god

• Danas postoje sojevi S. aureus koji su

rezistentni na gotovo sve antibiotike

Multipla rezistencija

• Neki oblici rezistencije su bili prisutni u populaciji

bakterija i pre primene antiobitika

• Prisustvo antibiotika u spoljnoj sredini u visokoj

ko e tra iji su povećali pritisak a akterije –

prirodna selekcija

• Došlo je do uta ija i pojave ge a reziste ije

• Reziste t e akterije su preživljavale i rzo u ožavale

• Prenosile su svoje gene rezistencije drugim

bakterijama (i patogenim i nepatogenim)

Naš svet – pregled

Veliki

prasak Sunce Zemlja Bakterije Ljudi

12 milijardi 10 milijardi 6 milijardi 4 milijarde

Organizmi proizvode antibiotike milijardu godina – u veoma maloj meri!

Ljudi masovno koriste antibiotike u poslednjih 7 decenija

Sadašnjost

ASM, © David Phillips/Visuals Unlimited

Dinosaursi

“Antibiotici” upotreba

antibiotika

29

Faktori koji utiču na razvoj rezistencije – prirodna selekcija

• Bakterije razmenjuju gene i stvaraju nove kombinacije

• Raz e juju ge e a tri ači a ko juga ija i a veliki z ačaj

• Dešava se i iz eđu esrod ih akterijskih vrsta

• Ovi pro esi se dešavaju i u ze lji, okea i a, slatki voda a, kao i u živo orga iz u

Faktori koji utiču a razvoj reziste ije

razmena genetskog materijala

Zašto su rezistentne bakterije tako česte?

• Selekcija

• Šire je

Širenje Strep. pneumoniae: multi-rezistentan, virulentni klonovi

Izvor: SZO izveštaj WHO/CDS/BVI/95.7

Incidenca MRSA u Evropi

Incidenca rezistentnog S.pneumoniae u Evropi

35

Antimikrobna rezistencija

Pogreš a upotre a a ti iotika selek io iše reziste t e mutante:

• . Korišće je a ti iotika iže ko e tra ije koji a je prošao rok traja ja

• . Korišće je a ti iotika u ilju leče ja virusnih infekcija (prehlade)

• . Upotre a a ti iotika u životi jskoj hra i • 4. Nedovoljno dobro doziranje antibiotika

ezavrše a terapija ili edovolj o dozira je u toku dana)

Multiplo reziste t e akterije su česti izazivači i trahospital ih i fek ija

Tra s isija uzroč ika i trahospital ih i fek ija se obavlja direktno preko ruku lekara ili sestara

Prevencija i kontrola

Pranje ruku !

MRSA – nozokomijalni patogen –

do ~ 996, od tada postaje i va ol ički