ΕΘΝΙΚΟ ΚΑΙ ΚΑΠΟΔΙΣΤΡΙΑΚΟ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΑΘΗΝΩΝ ΙΑΤΡΙΚΗ ΣΧΟΛΗ ΠΡΟΓΡΑΜΜΑ ΜΕΤΑΠΤΥΧΙΑΚΩΝ ΣΠΟΥΔΩΝ «ΕΠΕΜΒΑΤΙΚΗ ΑΚΤΙΝΟΛΟΓΙΑ»

«Έγχυση αιθανόλης και Θερμοκαυτηρίαση (RF Ablation) σε Νεοπλάσματα Ήπατος»

Γούλα Ευφροσύνη

2

ΕΠΙΒΛΕΠΟΝ ΜΕΛΟΣ ΔΕΠ

Καθηγητής Δ. ΚΕΛΕΚΗΣ

ΜΕΛΗ ΔΕΠ Αν. Καθηγήτρια Α. ΜΑΛΑΓΑΡΗ Λέκτορας Ε. ΑΛΕΞΟΠΟΥΛΟΥ Λέκτορας Α. ΚΕΛΕΚΗΣ Επιστ. Συν. Λ. ΘΑΝΟΣ

.

3

ΠΕΡΙΕΧΟΜΕΝΑ

I. Εισαγωγή………………………………….........................σελ.4 II. Διαδερμική Έγχυση Αιθυλικής Αλκοόλης για την

αντιμετώπιση ηπατικών όγκων………....................... σελ.29 III. Τρέχουσες ενδείξεις για τη θερμοκαυτηρίαση

ηπατικών όγκων…………………… …......................….σελ.52 IV. Προ- και μετεπεμβατικός έλεγχος –Διαδικασία

προετοιμασίας του ασθενούς………......................….. σελ.60 V. Τεχνική της θερμοκαυτηριάσεως…………………..…...σελ.64 VI. Θερμοκαυτηρίαση όγκων που παρουσιάζουν

δύσκολη εντόπιση…………………......................…….. σελ.117 VII. Απεικονιστικές μέθοδοι……………......................……. σελ.124 VIII. Επιπλοκές της θερμοκαυτηρίασης με τη χρήση

ραδιοσυχνοτήτων σε ΗΗΚ και μεταστάσεις ήπατος……………………………………….......................σελ.141

IX. Άλλες τοπικές τεχνικές………………......................….. σελ.164 X. Συνδυαστική χρήση θεραπευτικών Μεθόδων……......σελ.170 XI. Εφαρμογή της θερμοκαυτηριάσεως σε άλλα όργανα……...…….................................……….σελ.195 XII. Σύγκριση και συνολικά ποσοστά…….....................…σελ.207 XIII. Βιβλιογραφία………………......................………….....σελ. 225

4

ΚΕΦΑΛΑΙΟ 1

Εισαγωγή Πρωτοπαθείς όγκοι του ήπατος

Οι όγκοι του ήπατος αποτελούν είτε πρωτοπαθείς εστίες του ιδίου του

οργάνου είτε προέρχονται από άλλα όργανα (μεταστατικές εστίες). Οι τοπικές θεραπείες για τις ηπατικές μεταστάσεις έχουν θέση μόνο όταν δεν υπάρχει εξωηπατική νόσος, γεγονός που σπάνια ισχύει για τους παραπάνω ασθενείς. Προς το παρόν, η χειρουργική αφαίρεση με τα απαραίτητα υγιή χειρουργικά όρια και με επαρκή υπολειπόμενο ηπατικό παρέγχυμα, όπως και η μεταμόσχευση ήπατος, αποτελούν τις μοναδικές υπάρχουσες τεχνικές οι οποίες στοχεύουν στην ίαση ενός ποσοστού ασθενών το οποίο και πληρεί τα κατάλληλα κριτήρια. Παρ’ όλα ταύτα, η πλειοψηφία των ηπατικών όγκων χαρακτηρίζονται ως ανεγχείρητοι την στιγμή της διάγνωσης, λόγω είτε της ανατομικής θέσης τους, του μεγέθους τους, του αριθμού τους , είτε λόγω του ανεπαρκούς υπολειπόμενου υγιούς ηπατικού παρεγχύματος, είτε λόγω της κακής γενικής κατάστασης του ασθενούς. Η έλλειψη από την άλλη μεριά των δοτών, καθώς και τα μικρά ποσοστά επιτυχίας συμβατότητας των ηπατικών μοσχευμάτων, περιορίζουν ακόμα περισσότερο τους ασθενείς που πληρούν τις προϋποθέσεις για χειρουργική αντιμετώπιση της νόσους τους. Ο διαδερμικός καυτηριασμός πρωτοπαθών ηπατοκυτταρικών καρκινωμάτων με τη χρήση ραδιοσυχνοτήτων, έχει διερευνηθεί για την αντιμετώπιση των ανεγχείρητων περιπτώσεων. Προς το παρόν, η τεχνική αυτή δεν μπορεί ( κατά την άποψη των περισσότερων συγγραφέων)να αντικαταστήσει την χειρουργική αφαίρεση των ηπατικών όγκων, όταν η τελευταία είναι εφικτή. Γενικά

Οι πρωτοπαθείς όγκοι του ήπατος διακρίνονται σε επιθηλιακής προέλευσης (

ηπατοκυτταρικό καρκίνωμα, χολαγγειοκαρκίνωμα, ηπατοβλάστωμα, καρκίνωμα εκ πλακώδους επιθηλίου) και στους πολύ σπανιότερους (1-2% του συνόλου)

5

μεσεγχυματικής προέλευσης (αγγειοσάρκωμα, αγγειοενδοθηλίωμα, λειομυοσάρκωμα, ινοσάρκωμα, αδιαφοροποίητο σάρκωμα, κακόηθες σβάνωμα, κακόηθες ιστιοκύττωμα, πρωτοπαθές λέμφωμα. Η συχνότητα των πρωτοπαθών αυτών όγκων παρουσιάζει αύξουσα πορεία τις τελευταίες δυο δεκαετίες [18]. Το ηπατοκυτταρικό καρκίνωμα (ΗΚΚ) είναι ο κυριότερος (90%) πρωτοπαθής καρκίνος του ήπατος, από τις συχνότερες μορφές κακοήθους νεοπλασίας στην υφήλιο (5% όλων των καρκίνων) και με περισσότερες από 500.000 περιπτώσεις το έτος [15, American Cancer Society 2003]. Η Ελλάδα εμφανίζει από τις υψηλότερες συχνότητες ηπατοκυτταρικού καρκίνου (ΗΚΚ) στην Ευρωπαϊκή Ένωση και ευρίσκεται σε οριακό σημείο μεταξύ των περιοχών μέσης και υψηλής συχνότητας.

Παγκόσμια επιδημιολογικά δεδομένα του ΗΚΚ

Υπάρχουν σημαντικές διαφορές στην παγκόσμια γεωγραφική κατανομή του

ΗΚΚ. Ο ΗΚΚ, στην Ασία και την Αφρική νότια της Σαχάρας, παρουσιάζει επίπτωση 20-30 περιπτώσεις ανά 100.000 πληθυσμού, συνδεόμενος με χρόνιες ιογενείς λοιμώξεις από τους ιούς ηπατίτιδας Β (HBV) και C (HCV) και. Στις χώρες της Δυτικής Ευρώπης και στις ΗΠΑ αποτελεί το 1.5-2% των κακοηθών νεοπλασμάτων, με επίπτωση 5 περιπτώσεις ανά 100.000 πληθυσμού. Στη Νότια Ευρώπη, παρουσιάζει επίπτωση 10 περιπτώσεις ανά 100.000 πληθυσμού.

Το ΗΚΚ είναι σπάνιο στα πρώτα 40 έτη της ζωής, εκτός από πληθυσμιακές ομάδες όπου η HBV λοίμωξη είναι ενδημική. Η συχνότητα του ΗΚΚ αυξάνεται προοδευτικά με την ηλικία, φτάνοντας σε ένα αρχικό peak στα 50-60 έτη. Γενικά, σε περιοχές με υψηλή συχνότητα (Κίνα, Ασία και Αφρική) η εμφάνιση του ΗΚΚ προηγείται μία ή δύο δεκαετίες σε σχέση με περιοχές με χαμηλή συχνότητα ΗΚΚ, ίσως λόγω της έκθεσης του πληθυσμού σε αφλατοξίνες. Γενικότερα, είναι συχνότερος στους άνδρες ηλικίας >45 ετών και ακόμη συχνότερος σε ηλικίες >60 ετών, γεγονός που υποδηλώνει τη μακρά φυσική πορεία της χρόνιας ιογενούς λοίμωξης (απαιτείται αρκετός χρόνος για την πορεία από χρόνια ιογενή ηπατίτιδα σε κίρρωση και ΗΚΚ) [20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27].

Η σχέση ανδρών προς γυναίκες είναι 2 έως 4. Η σχέση αυτή είναι περισσότερο εμφανής σε περιοχές με αυξημένη συχνότητα ΗΚΚ. Πρόσφατες μελέτες δείχνουν υψηλή σχέση ανδρών προς γυναίκες και σε χώρες της Κεντρικής Ευρώπης (Γαλλία, Ελβετία). Η υπεροχή των ανδρών προς τις γυναίκες εν μέρει εξηγείται από την υψηλότερη συχνότητα ιογενούς ηπατίτιδας και αλκοολικής κίρρωσης στους άνδρες και πιθανόν από την καρκινογόνο δράση της τεστοστερόνης [21, 22, 23, 24, 25, 26, 27].

Ο ΗΚΚ, συνήθως (90-95%), αναπτύσσεται σε κιρρωτικό ήπαρ, αποτελώντας τη συχνότερη αιτία θανάτου των κιρρωτικών ασθενών. Η χρόνια φλεγμονή και η

6

συνεχής αναγέννηση του ηπατικού παρεγχύματος προκαλούν βλάβη στο DNA που αποτελεί την αρχή της νεοπλασματικής εκτροπής. Η συχνότητα του ΗΚΚ διεθνώς αυξάνεται, γεγονός που αποδίδεται στον μεγάλο επιπολασμό της χρόνιας HBV λοίμωξης και την επιδημία της ηπατίτιδας C πριν από μερικές δεκαετίες (20-30 χρόνια) .

Υπολογίζεται ότι 3% των ασθενών με κίρρωση ιογενούς αιτιολογίας (επίπτωση 2% στην HBV, 3-8% στην HCV σπανιότερα στην ηπατίτιδα δέλτα) εκδηλώνουν ΗΚΚ κάθε έτος. Ο κίνδυνος ανάπτυξης ΗΚΚ στη γενετική νόσο της αιμοχρωμάτωση είναι 7-9% ετησίως, και μειώνεται, αλλά δεν εξαφανίζεται, με τις αφαιμάξεις [29]. Οι πάσχοντες από αλκοολική κίρρωση παρουσιάζουν επίπτωση ΗΚΚ 1-3% ετησίως, ενώ πολλοί καταλήγουν πριν από την ανάπτυξη του από επι-πλοκές της κίρρωσης και της αλκοολικής μυοκαρδιοπάθειας. Σε μη κιρρωτικό ήπαρ, είναι δυνατόν να αναπτυχθεί ΗΚΚ σε χρόνια HBV λοίμωξη (επίπτωση 0.4-0.6% ετησίως), ενώ είναι πολύ σπάνιο στη χρόνια HCV λοίμωξη και στη γενετική αιμοχρωμάτωση [29]. Περίπου το 80% των περιπτώσεων προέρχεται από αναπτυσσόμενες περιοχές κυρίως της ΝΑ Ασίας και της υποσαχαρικής Αφρικής. Το ΗΚΚ ευθύνεται για το 70-90% όλων των περιπτώσεων πρωτοπαθούς καρκίνου ήπατος [21, 22, 23, 24, 25, 26, 27]. Γενικά, σε παγκόσμιο επίπεδο η υψηλή συχνότητα ΗΚΚ παραλληλίζεται ισχυρά με την HBV λοίμωξη (π.χ. Κίνα), όπου η επίπτωση της HBV λοίμωξης είναι 10-20% του γενικού πληθυσμού. Εξαίρεση αποτελεί η Ιαπωνία όπου ο κύριος αιτιοπαθογενετικός παράγοντας είναι η HCV λοίμωξη [20].

Παγκόσμιες τάσεις αλλαγής στη συχνότητα του ΗΚΚ

Αρκετές περιοχές με υψηλότατο κίνδυνο ανάπτυξης ΗΚΚ εμφανίζουν

ελάττωση στους ρυθμούς εμφάνισης ΗΚΚ, ενώ αντίθετα πληθυσμιακές ομάδες με χαμηλό κίνδυνο εμφανίζουν αύξηση στην εμφάνιση ΗΚΚ. Έτσι, ελάττωση εμφανίζουν κινεζικοί πληθυσμοί (-30% στη Σιγκαπούρη, -18% στη Σαγκάη), ενώ αύξηση παρατηρείται στην Κεντρική Ευρώπη (Γαλλία, Ιταλία), στη Β. Αμερική καθώς και στη Νέα Νότια Ουαλία (Αυστραλία).

Ο υποχρεωτικός εμβολιασμός για HBV εξηγεί εν μέρει την ελάττωση του ΗΚΚ, αλλά δεν μπορεί να εξηγήσει την ελάττωση του σε ενήλικες. Ενώ, αντίθετα, η αύξηση της HCV λοίμωξης είναι παράγοντας που ευθύνεται για την αύξηση του ΗΚΚ σε πληθυσμιακές ομάδες με χαμηλό δείκτη κινδύνου [8].

Η αυξανόμενη συχνότητα του ΗΚΚ οφείλεται πιθανότατα στη νοσηρότητα της HBV και HCV λοίμωξης και στην αποτελεσματικότερη αντιμετώπιση των επιπλοκών της κίρρωσης. Εν κατακλείδι, οι ασθενείς με κίρρωση (ανεξαρτήτως αιτιολογίας) είναι

7

εξ ορισμού ο μεγαλύτερος υποπληθυσμός αυξημένου κινδύνου για ανάπτυξη ΗΚΚ [9].

Επιδημιολογικά στοιχεία ΗΚΚ στην Ελλάδα

Ο ΗΚΚ αποτελεί σημαντικό πρόβλημα δημόσιας υγείας στον ελλαδικό χώρο.

Η Ελλάδα ανήκει στις χώρες με ενδιάμεση επίπτωση και για τους άνδρες, αντιστοιχούν 10-15 νέες περιπτώσεις ανά 100.000 γενικού πληθυσμού ετησίως, ενώ για τις γυναίκες 2-9 νέες περιπτώσεις ανά 100.000 γενικού πληθυσμού ετησίως [10, 11, 12, 13].

Κυριότεροι αιτιολογικοί παράγοντες του ΗΚΚ στην Ελλάδα είναι οι λοιμώξεις HBV και HCV. Ο HBV αποτελεί τον κυριότερο αιτιολογικό παράγοντα του ΗΚΚ στον ελλαδικό χώρο. Εξαίρεση αποτελεί η περιοχή της Κρήτης, όπου ο HCV φαίνεται να είναι σημαντικότερος αιτιοπαθογενετικός παράγοντας στη δημιουργία ΗΚΚ [14].

Υπάρχουν μελέτες από το 1976 στην Ελλάδα μέχρι σήμερα που καταδεικνύουν τη σημαντικότητα του HBV και του HCV ως αιτιολογικών παραγόντων του ΗΚΚ [28].

Σε μια τελευταία μελέτη εξετάστηκαν δείγματα αίματος από 333 ασθενείς με ΗΚΚ από νοσοκομεία της Αθήνας με αντιδραστήρια τρίτης γενεάς (ενζυμοανοσοανάλυση). Στη μελέτη αυτή, το 58% του ΗΚΚ οφειλόταν σε HBV λοίμωξη, το 12% σε HCV λοίμωξη και σε συνλοίμωξη HBV και HCV το 3% [15].

Οι κύριοι παράγοντες κινδύνου του ΗΚΚ από επιδημιολογικής άποψης

Τα αυξημένα ποσοστά της λοιμώξεως με ηπατίτιδα Β και C αποτελούν τους

κύριους παράγοντες αύξησης της εμφάνισης του ΗΚΚ [18]. Στους τελευταίους μπορούν να συμπεριληφθούν και η αυτοάνοση ηπατίτιδα, η κίρρωση του ήπατος αλκοολικής αιτιολογίας, οι περιβαλλοντικοί ρίποι, η έκθεση σε καρκινογόνες ουσίες (αφλατοξίνες), οι τοξικές ουσίες που εμπεριέχουν τα αγροτικά προϊόντα, η αιμοχρωμάτωση, η νόσος του Wilson [19]. Ωστόσο, ακόμη και εάν δεν υπάρχει κίρρωση, ανευρίσκονται κάποιες ενδείξεις ηπατικού «τραύματος» και αναγέννησης [17]. (Πιν.1)

8

Πίνακας 1. Παράγοντες Κινδύνου για την Ανάπτυξη του ΗΚΚ

ΗΒV λοίμωξη

Παγκοσμίως, η HBV λοίμωξη είναι η συνηθέστερη υποκείμενη αιτία του ΗΚΚ. Υπάρχει ισχυρή θετική συσχέτιση μεταξύ ρυθμού συχνότητας ΗΚΚ και συχνότητας εμφάνισης του επιφανειακού αντιγόνου (HbsAg) στον πληθυσμό, ιδιαίτερα σε περιοχές με πολύ υψηλή συχνότητα ΗΚΚ (Κίνα, Ταϊβάν, υποσαχαρική Αφρική). Οι χρόνιοι HBV φορείς έχουν 5-15 φορές αυξημένο κίνδυνο εμφάνισης ΗΚΚ συγκρινόμενοι με τον γενικό πληθυσμό [1, 2]. Η ακολουθία HBV λοίμωξη, χρόνια ενεργός Β ηπατίτιδα, κίρρωση είναι η συχνότερη αιτιοπαθογενετική οδός ανάπτυξης ΗΚΚ (70-90% των ΗΚΚ των σχετιζόμενων με HBV λοίμωξη). (Εικ. 1 ) Ένα μικρό ποσοστό HBV προσβεβλημένων ασθενών αναπτύσσει ΗΚΚ σε απουσία κίρρωσης. Σε HBV ενδημικές περιοχές, η υψηλή συχνότητα χρόνιας ενεργού ηπατίτιδας (ΧΕΗ), καθώς και η πρώιμη έναρξη της λοίμωξης (κάθετη μετάδοση) εξηγούν τον αυξημένο κίνδυνο του HBV σχετιζόμενου ΗΚΚ [1, 2, 3]. Εικόνα 1. Ανάπτυξη ΗΚΚ λόγω HVB λοιμώξεως

9

HCV λοίμωξη

Υπάρχουν αρκετές μελέτες που αποδεικνύουν ισχυρή αιτιολογική συσχέτιση μεταξύ της λοίμωξης με HCV και ΗΚΚ. Σε μετα-ανάλυση 21 μελετών, ο κίνδυνος εμφάνισης ΗΚΚ ήταν 17 φορές μεγαλύτερος μεταξύ των HCV προσβεβλημένων ασθενών συγκρινόμενος με HCV αρνητικούς μάρτυρες [4]. Ο κίνδυνος για ΗΚΚ σε ασθενείς με HCV λοίμωξη εξαρτάται σημαντικά από τον βαθμό της ίνωσης που έχει αναπτυχθεί. Σε μια μεγάλη αναδρομική μελέτη από την Ιαπωνία με 2.890 ασθενείς προσβεβλημένους από HCV λοίμωξη, ο ετήσιος ρυθμός εμφάνισης ΗΚΚ ήταν 0.5% σε ασθενείς με χαμηλού βαθμού ηπατική ίνωση και 7.9% γι' αυτούς με σοβαρού βαθμού ηπατική ίνωση [5].

Παράγοντες κινδύνου για ΗΚΚ μεταξύ HCV προσβεβλημένων ατόμων, είναι η μεγάλη ηλικία, το άρρεν φύλο, ο αυξημένος δείκτης μάζας σώματος, ο σακχαρώδης διαβήτης, η μεγάλη ημερήσια πρόσληψη οινοπνεύματος (>50 g/ημερησίως) και οι συνυπάρχουσες λοιμώξεις με HBV ή με HIV [6].

Η διάρκεια της HCV λοίμωξης είναι σημαντική στην ανάπτυξη ΗΚΚ (αύξηση του κίνδυνου εμφάνισης ΗΚΚ μετά από 30 έτη λοίμωξη). Ίσως ο χρόνος αυτός είναι απαραίτητος για την ανάπτυξη κίρρωσης. Αφού η κίρρωση πλέον εδραιωθεί, ο ετήσιος κίνδυνος για εμφάνιση ΗΚΚ μεταξύ των HCV προσβεβλημένων είναι 1-4%. Όλοι οι γονότυποι του HCV εμπλέκονται στη δημιουργία ΗΚΚ, με επικρατούντα όμως τον γονότυπο Ib [6, 7].

Οινόπνευμα

Βαρείς πότες (>50-70gr καθαρής αλκοόλης ημερησίως) με παρατεταμένη λήψη οινοπνεύματος έχουν αυξημένο κίνδυνο ανάπτυξης κίρρωσης και ΗΚΚ, που αυξάνουν σε συνυπάρχουσες λοιμώξεις HBV ή HCV και σε σακχαρώδη διαβήτη.

Διάφορα

Υπάρχει παραλληλισμός μεταξύ της εμφάνισης ΗΚΚ και του βαθμού της διαιτητικής πρόσληψης αφλατοξίνης Β, (AFB1) και η σχέση αυτή είναι ιδιαίτερα εμφανής σε περιοχές με υψηλή επικράτηση της HBV λοίμωξης. Βρέθηκε ότι σε άτομα με ΗΚΚ σε χώρες (Κίνα, ΝΑ Ασία) όπου η AFB1 αποτελεί αιτιολογικό παράγοντα ΗΚΚ, παρατηρείται μετάλλαξη στο κωδικόνιο 249 του ρ53 που δεν βρέθηκε σε ασθενείς με ΗΚΚ σε χώρες όπου η AFB1 δεν αποτελεί αιτιολογικό παράγοντα [8].

10

Φυσική Ιστορία Ηπατοκυτταρικού Καρκίνου

Η φυσική ιστορία του ΗΚΚ δεν είναι πλήρως γνωστή. Η ανάπτυξη του ΗΚΚ

παρουσιάζει την προνεοπλασματική φάση διάρκειας 10-30 ετών, τη δυσπλαστική φάση διάρκειας 3-5 ετών και τη νεοπλασματική φάση (διάρκειας περίπου 5 ετών με μακρά υποκλινική πορεία). Παθογενετικά, η ηπατοκαρκινογένεση απαιτεί μετάβαση από τη δυσπλαστική εστία στον δυσπλαστικό όζο και στον ΗΚΚ [30, 31, 32, 33]. Η αύξηση του μεγέθους του ΗΚΚ, όπως αυτή εκφράζεται από τον διπλασιασμό του όγκου στη μελέτη με υπερηχογράφημα, ποικίλλει από 1-19 μήνες (διάμεση 6 μήνες). Η εξέλιξη του ΗΚΚ συχνά είναι βραδύτατη, ενώ τα συμπτώματα (πόνος, ρήξη της αντιρρόπησης της ηπατικής λειτουργίας, αιμορραγία, ίκτερος) καθυστερούν. Για την ανάπτυξη ΗΚΚ διαμέτρου 10εκ. απαιτούνται 10 μήνες-10 χρόνια. Η πρόγνωση εξαρτάται από το μέγεθος κατά τη στιγμή της διάγνωσης και την επάρκεια της ηπατικής λειτουργίας. Το 80-90% των ασθενών με στάδιο Α κατά Child-Pugh θα ζήσει 1 έτος ενώ μόνο το 20% με στάδιο C θα επιζήσει για το ίδιο χρονικό διάστημα. Το 80-100% των ασθενών με ΗΚΚ διαμέτρου <5εκ. θα ζήσει, χωρίς θεραπεία, για 1 έτος και το 20% για 3 έτη. Όμως, η 5ετής επιβίωση είναι <5%. Η μέση επιβίωση των συμπτωματικών ασθενών είναι μόνο 6 μήνες. Χαρακτηριστική είναι η διήθηση φλεβών (πυλαία φλέβα, ηπατικές φλέβες) που ακολουθείται από μεταστάσεις ενδοηπατικές και απομακρυσμένες (οστικές, πνευμονικές, στο επινεφρίδιο κ.λπ.) [30, 31, 32, 33, 34, 35]. Η φυσική ιστορία του ΗΚΚ δείχνει μεγάλη ποικιλομορφία. Η πολυεστιακή εμφάνιση είναι η συχνότερη (50%) και σχετίζεται με πολλαπλούς αιτιολογικούς παράγοντες. Οι ενδοηπατικοί μεταστατικοί όζοι δεν διαφοροδιαγιγνώσκονται εύκολα από πολυεστιακό ΗΚΚ, το οποίο έχει καλύτερη πρόγνωση και υποτροπιάζει σπανιότερα μετά τη θεραπεία. Οι μεταστατικοί όζοι σχετίζονται με το μέγεθος του όγκου και είναι συχνότεροι σε όγκους 2-5εκ. (80%) σε σχέση με όγκους <2εκ. (30%). Ο χρόνος διπλασιασμού του όγκου είναι 1-20 μήνες, με μέσο όρο 6 μήνες. Ο ρυθμός αύξησης ποικίλλει και το μέγεθος του όγκου κατά τη διάγνωση δεν έχει απόλυτη προγνωστική αξία. Ορισμένοι όγκοι παρουσιάζουν γραμμική αύξηση, ενώ άλλοι παρουσιάζουν μείωση του ρυθμού αύξησης ή μετά από μια αρχική περίοδο ηρεμίας, ταχύτατη αύξηση. Σπανίως περιγράφονται και περιπτώσεις αυτόματης ύφεσης [16].

Ο ηπατοκυτταρικός καρκίνος σε ασθενείς με HCV λοίμωξη είναι λιγότερο επιθετικός από ότι σε ασθενείς με HBV λοίμωξη. Στους δεύτερους είναι συχνότερα διηθητικός ή πολυεστιακός. Επίσης, ασθενείς με HCV, με γονότυπο τύπου 2, λοίμωξη έχουν χειρότερη πρόγνωση από αυτούς με τύπου 1 λοίμωξη. Η πρόγνωση στους νεοπλασματικούς ασθενείς εξαρτάται κυρίως από το στάδιο της νόσου. Επειδή ο ηπατοκυτταρικός καρκίνος (ΗΚΚ) αναπτύσσεται σε έδαφος κίρρωσης, η πορεία του εξαρτάται αφενός από το στάδιο της νόσου κατά τη διάγνωση και αφετέρου από την

11

υποκείμενη ηπατική βλάβη. Την τελευταία 20ετία η εφαρμογή προγραμμάτων παρακολούθησης και διάφορων θεραπευτικών επιλογών προσθέτουν έναν επιπλέον παράγοντα στην πρόγνωση του ηπατοκυτταρικού καρκίνου [16]. Η 5ετής επιβίωση παγκοσμίως είναι περίπου 2%. Στις ΗΠΑ και τη Δ. Ευρώπη η μονοετής και πενταετής επιβίωση ανέρχεται στο 18-23% και 6% αντίστοιχα, με μέσο όρο 7-8 μήνες, ενώ στην Ιαπωνία παρατηρείται ελαφρά υψηλότερο ποσοστό 5ετούς επιβίωσης (9%). Ασθενείς με κίρρωση Child Α χωρίς θεραπεία έχουν μονοετή επιβίωση 50-90%, ενώ με Child C μόλις 20%. Ασθενείς με όγκο <5εκ. έχουν μονοετή επιβίωση >80% και 3ετή 15-20% [16]. Από το σύνολο των ασθενών, περίπου 8% υποβάλλονται σε χειρουργική επέμβαση. Οι ασθενείς που υποβλήθηκαν σε ριζική εξαίρεση του όγκου (λιγότερο από 1%) έχουν μονοετή και 5ετή επιβίωση 60% και 40% αντίστοιχα, ενώ οι ασθενείς που υποβλήθηκαν σε παρηγορητική επέμβαση, 50% και 20% αντίστοιχα.

Οι ασθενείς με ΗΚΚ αποτελούν μια ετερογενή ομάδα, η οποία περιλαμβάνει αφενός τους ασθενείς με μικρό μέγεθος όγκου (20%), η πρόγνωση των οποίων εξαρτάται από τη δυνατότητα ριζικής θεραπείας και αφετέρου τους ασθενείς με προχωρημένη κίρρωση, εκτεταμένη ή μεταστατική νόσο (30%), στους οποίους η οποιαδήποτε θεραπευτική προσέγγιση δεν επηρεάζει την εξέλιξη. Σε ασθενείς υποψήφιους για ριζική εκτομή, προγνωστικούς παράγοντες αποτελούν η πίεση στην πυλαία φλέβα και τα επίπεδα χολερυθρίνης. Έτσι, η 5ετής επιβίωση φτάνει το 70% σε ασθενείς με φυσιολογική πίεση στην πυλαία και φυσιολογικά επίπεδα χολερυθρίνης, ενώ είναι μόλις 25% σε ασθενείς με παθολογικούς και τους δύο παράγοντες.

Η ενδιάμεση ομάδα αποτελεί την πλειοψηφία των ασθενών με ΗΚΚ (50%). Σε αυτή την ομάδα, ανεξάρτητοι προγνωστικοί παράγοντες είναι η γενική κατάσταση (performance status), η παρουσία «τοξικού συνδρόμου» (αδυναμία, καταβολή, ανορεξία, απώλεια βάρους σώματος, πυρετός), η διήθηση αγγείων και η εξωηπατική προσβολή. Η επιβίωση των ασθενών χωρίς τους παραπάνω παράγοντες είναι για το 1ο, 2ο και 3ο έτος 80%, 65% και 50% αντίστοιχα, ενώ με την παρουσία ενός παράγοντα είναι 29%, 16% και 8%.

Μη κιρρωτικοί ασθενείς έχουν καλύτερη πρόγνωση και μεγαλύτερη πιθανότητα για ριζική θεραπεία. Αποτελούν το 9-54% των ΗΚΚ, ανάλογα με τη γεωγραφική περιοχή και το 15-25% των ασθενών που υποβάλλονται σε εκτομή του όγκου. Συνήθως, η διάγνωση του ΗΚΚ σε αυτούς τους ασθενείς γίνεται μετά την εμφάνιση συμπτωμάτων, γεγονός που αποτελεί κακό προγνωστικό παράγοντα. Επίσης, παρατηρούνται συχνότερα μεγάλου μεγέθους όγκοι και αδιαφοροποίητα καρκινώματα με ταχεία αύξηση.

Οι γονιδιακές μεταβολές στον ΗΚΚ σχετίζονται με τα κλινικά χαρακτηριστικά του και την πρόγνωση του ασθενούς. Η απώλεια της ετεροζυγότητας αποτελεί την

12

πλέον συχνή διαταραχή (χρωμοσωμική αστάθεια) και η αυξημένη συχνότητα αυτής σε διάφορα χρωμοσώματα, σχετίζεται με την επιθετικότητα του όγκου. Η απώλεια της ετεροζυγότητας στο 6q και 9ρ συνδέεται με πτωχή πρόγνωση. Σε μια πρόσφατη μελέτη, χρωμοσωμικές διαταραχές συνδέονται με την εξέλιξη του ηπατώματος τόσο σε ό,τι αφορά στη διηθητική του ικανότητα και τη διαφοροποίηση του (17q, 1q, 6p, 10p, 20p), όσο και στην αύξηση του μεγέθους του (1p, 11q, 4q, 14q). Φαίνεται ότι ο προσδιορισμός των μεταλλάξεων και του δείκτη μιτώσεων του όγκου ως δείκτη πολλαπλασιασμού στους ασθενείς με ΗΚΚ, αποτελούν σημαντικούς παράγοντες για τον διαχωρισμό σε υποομάδες με προγνωστική αξία. Στο μέλλον μπορεί ο γονιδιακός έλεγχος να ενσωματωθεί στα προγνωστικά συστήματα καινά αξιολογηθεί με άλλους προγνωστικούς παράγοντες [16].

Προγνωστικά συστήματα

Tα προγνωστικά συστήματα χρησιμοποιούν διάφορες παραμέτρους για την

κλινική αξιολόγηση των ασθενών και την επιλογή της θεραπευτικής αντιμετώπισης. Υπάρχουν 4 κύριες κατηγορίες προγνωστικών παραγόντων: (α) χαρακτηριστικά του όγκου (μορφολογία, έκταση, διήθηση αγγείων, ΑΡΡ, αλκαλική φωσφατάση), (β) γενική κατάσταση του ασθενούς (performance status), (γ) ηπατική λειτουργία (πυλαία πίεση, αλβουμίνη ορού, χολερυθρίνη) και (δ) ειδικές θεραπευτικές επιλογές.

Η αξιολόγηση των προγνωστικών συστημάτων περιλαμβάνει: (1) την ομοιογένεια μεταξύ των ασθενών μιας ομάδας σε σχέση με την πρόγνωση και τις θεραπευτικές επιλογές και (2) τη διακριτική ικανότητα, μεταξύ των ομάδων σε ό,τι αφορά στη διαφορά στην επιβίωση. Οι δυνατότητες για πρόληψη της ανάπτυξης του ΗΚΚ, έγκαιρη διάγνωση και αποτελεσματική θεραπευτική αντιμετώπιση είναι τα θέματα που απαιτούν επείγουσα λύση τα επόμενα έτη.

Κλινική εικόνα

Η κλινική εικόνα του ΗΚΚ παρουσιάζει ποικιλομορφία, η οποία σχετίζεται

άμεσα με τη βαρύτητα της υποκείμενης ηπατικής νόσου, που κατά κανόνα είναι η κίρρωση. Παράλληλα και οι συστηματικές εκδηλώσεις του νεοπλάσματος σχετίζονται σε ένα ποσοστό με τον ΗΚΚ, αλλά και με την ηπατική ανεπάρκεια που είναι αποτέλεσμα της κίρρωσης. Σε αρκετούς ασθενείς με ΗΚΚ εμφανίζονται συμπτώματα από άλλα συστήματα ως μια μορφή παρανεοπλαστικού συνδρόμου και σε ορισμένες περιπτώσεις κυριαρχούν στην κλινική εικόνα. Υπεύθυνοι μηχανισμοί γι' αυτές τις εκδηλώσεις θεωρούνται ότι είναι οι πρωτεΐνες, ορμόνες και ουσίες που μοιάζουν με

13

ορμόνες και αποτελούν συστατικά του ΗΚΚ, η αυξημένη χρήση των φυσιολογικών συστατικών του ορού από τον καρκίνο και η μείωση της παραγωγής τους λόγω της ανεπάρκειας του ηπατικού παρεγχύματος [9].

Η συνηθέστερη εικόνα εμφάνισης ΗΚΚ είναι αυτή ενός κιρρωτικού ασθενούς που εμφανίζει επιδείνωση της ηπατικής λειτουργίας (ασκίτη, ίκτερο, κιρσορραγία, εγκεφαλοπάθεια) χωρίς άλλο εμφανές εκλυτικό αίτιο. Επίσης, μπορεί να είναι εύρημα στα πλαίσια προληπτικού υπερηχογραφικού ελέγχου σε ασθενή με κίρρωση ή σε προμεταμοσχευτικό έλεγχο.

Συμπτώματα σχετιζόμενα με το ΗΚΚ είναι ο πόνος στο δεξί υποχόνδριο με ή χωρίς απώλεια βάρους, ανορεξία ή πρόωρος κορεσμός. Σπανιότερα το ΗΚΚ μπορεί να εκδηλωθεί ως οξεία κοιλία με αιμοπεριτόναιο μετά από ρήξη του όγκου, με οστικά άλγη από μεταστάσεις, βήχα από πνευμονικές μεταστάσεις και με παρανεοπλασματικά σύνδρομα. Κλινικά ευρήματα είναι η ηπατομεγαλία, η σπληνομεγαλία, ο ασκίτης που μπορεί να είναι υπό τάση, όταν αποφράσσονται οι ηπατικές φλέβες, το έντονο οίδημα κάτω άκρων, όταν αποφράσσεται η κάτω κοίλη φλέβα και το αρτηριακό φύσημα επάνω από τον όγκο [16]. Συστηματικές εκδηλώσεις οι οποίες σχετίζονται άμεσα με την ύπαρξη του ΗΚΚ είναι οι εξής: (1) ερυθροκυττάρωοη, (2) υπογλυκαιμία, (3) υπερασβεστιαιμία, (4) πρόωρη σεξουαλική ανάπτυξη και έκκριση γοναδοτροπίνης και (5) υπερχοληστεριναιμία [9].

Ερυθροκυττάρωση. Η συχνότητα της σε ασθενείς με ΗΚΚ ποικίλλει. Στο 50% περίπου των περιπτώσεων, ο έλεγχος περιεκτικότητας της ερυθροποιητίνης ήταν θετικός, αλλά δεν υπάρχει καθαρή ένδειξη ότι ο ιστός του ΗΚΚ παράγει ερυθροποιητίνη. Υπάρχουν ενδείξεις ότι η παραγωγή ερυθροποιητίνης είναι αποτέ-λεσμα ενζυματικής αλληλεπίδρασης ανάμεσα σε ένα νεφρικό ερυθροποιητικό παράγοντα και σε μια γλοβουλίνη, η οποία εκκρίνεται από τον ηπατοκυτταρικό όγκο. Η αδρανοποίηση της ερυθροποιητίνης από τον φυσιολογικό ηπατικό ιστό μειώνεται, διότι η επέκταση του ΗΚΚ προκαλεί συρρίκνωση του υγιούς ήπατος. Η υποχώρηση του όγκου συνοδεύεται από μείωση του αριθμού των ερυθροκυττάρων στο αίμα.

Υπογλυκαιμία. Tα χαμηλά επίπεδα γλυκόζης στο αίμα συναντώνται συχνά σε ασθενείς με μεγάλους όγκους, ενώ υπογλυκαιμία δεν εκδηλώνεται όταν ο όγκος είναι μικρός. Η συχνότητα εμφάνισης υπογλυκαιμίας σε ασθενείς με ΗΚΚ ποικίλλει και υπολογίζεται στο 30%. Οι McFadzean και Yeung διέκριναν την υπογλυκαιμία σε δύο τύπους. Στον τύπο Α που περιλαμβάνει περίπου το 87% των περιπτώσεων, ο όγκος είναι ελάχιστα διαφοροποιημένος και μεγαλώνει γρήγορα. Οι ασθενείς με υπογλυκαιμία τύπου Α αναπτύσσουν ταχύτατα βαριά μυϊκή αδυναμία και η υπογλυκαιμία εκδηλώνεται στο προτελευταίο στάδιο. Στον τύπο Β, ο ΗΚΚ είναι καλά διαφοροποιημένος και μεγαλώνει αργά. Συνυπάρχει μικρή απώλεια βάρους και ήπια μυϊκή αδυναμία μέχρι το τελευταίο στάδιο της νόσου. Η υπογλυκαιμία εκδηλώνεται 2-10 μήνες πριν τον θάνατο και χαρακτηρίζεται από απότομη πτώση του επιπέδου της

14

γλυκόζης, η οποία τις περισσότερες φορές είναι πολύ δύσκολο να ελεγχθεί. Ο ακριβής μηχανισμός με τον οποίο προκαλείται η υπογλυκαιμία σε συνδυασμό με την παρουσία του ΗΚΚ δεν έχει εξηγηθεί επακριβώς. Οι θεωρίες που έχουν προταθεί μέχρι σήμερα περιλαμβάνουν: (1) αυξημένη χρήση γλυκόζης από τον όγκο (2) μειωμένη παραγωγή γλυκόζης από τον ηπατικό ιστό (3) παραγωγή ινσουλίνης ή ουσιών που ομοιάζουν με ινσουλίνη από τον όγκο.

Υπερασβεστιαιμία. Η υπερασβεστιαιμία που εκδηλώνεται στο ΗΚΚ ονομάζεται και ψευδοϋπερπαραθυρεοειδισμός. Οι Cachrane και Williams μέτρησαν τα επίπεδα της παραθυρεοειδούς ορμόνης στο αίμα, στις ηπατικές και την πυλαία φλέβα και διαπίστωσαν μεγάλες αποκλίσεις, γεγονός που αποδεικνύει την παραγωγή της ορμόνης από το ήπαρ ή τον όγκο. Μετά τη μεταμόσχευση ήπατος τα επίπεδα ασβεστίου και παραθυρεοειδούς ορμόνης στο αίμα μειώθηκαν δραματικά. Οι Tashijan και συνεργάτες του, υποστήριξαν μια ανοσολογική διασταυρούμενη αντιδραστικότητα ανάμεσα σε βοδινές παραθυρεοειδείς ορμόνες και ένα αντιγονικό δείγμα σε 6 από 12 συνολικά ηπατοκυτταρικούς καρκίνους. Παράγοντες οι οποίοι εκκρίνονται από κακοήθεις όγκους και μπορούν προκαλέσουν υπερασβεστιαιμία διεγείροντας τους οστεοκλάστες, είναι ο παράγοντας ενεργοποίησης των οστεοκλαστών, οι προσταγλανδίνες, η ιντερφερόνη-1 και διάφοροι αυξητικοί παράγοντες. Δεν υπάρχει μέχρι τώρα απόδειξη ότι κάποιος από τους παράγοντες αυτούς σχετίζεται με την υπερασβεστιαιμία του ΗΚΚ.

Πρόωρη σεξουαλική ανάπτυξη και έκκριση γοναδοτροπίνης. Η σεξουαλική πρόωρη ανάπτυξη σε ασθενείς με ΗΚΚ αποδίδεται στην έκκριση έκτοπης γοναδοτροπίνης από τον όγκο. Σε μια μελέτη, 15 από τους 81 ασθενείς με ηπατοκυτταρικό καρκίνο ή ηπατοβλάστωμα ήταν θετικοί για χοριακή γοναδοτροπίνη. Αυτό το σύνδρομο εμφανίζεται αποκλειστικά σε νεαρά αγόρια που πάσχουν από ΗΚΚ ή ηπατοβλάστωμα, καλά διαφοροποιημένα.

Υπερχοληστεριναιμία. Η συχνότητα της στους ασθενείς με ΗΚΚ κυμαίνεται από 11% μέχρι 38%. Αυξημένη σύνθεση χοληστερίνης έχει αποδειχτεί τόσο σε πειραματόζωα, όσο και σε ανθρώπους με ΗΚΚ. Φαίνεται πως η βιοσύνθεση από τον όγκο είναι αυτόνομη. Από την άλλη πλευρά, η σύνθεση της χοληστερίνης σε ιστούς βιοψίας ΗΚΚ ανθρώπου βρέθηκε μικρότερη του φυσιολογικού, ενώ τα κακοήθη ηπατοκύτταρα φαίνεται πως δεν διαθέτουν υποδοχείς για τα κλάσματα των χυλομικρών.

Άλλες σπάνιες παρανεοπλασματικές εκδηλώσεις που έχουν αναφερθεί, είναι: αυξημένη ινωδολυτική δραστηριότητα στο πλάσμα, καρκινοειδές, υπερτροφική πνευμονική οστεοαρθροπάθεια, όψιμη δερματική πορφυρία.

Παράλληλα με τις ανωτέρω παρανεοπλασματικές εκδηλώσεις, υπάρχει πιθανότητα να εκδηλωθούν συμπτώματα από διάφορα συστήματα, συνεπεία της υποκείμενης νόσου όπου αναπτύχθηκε ο ΗΚΚ και που συνήθως είναι η κίρρωση [9].

15

Αναπνευστικό σύστημα

Υπεζωκοτική συλλογή παρουσιάζεται στο 5-10% των ασθενών με κίρρωση

ήπατος. Σε ένα μικρό ποσοστό εμφανίζεται και σε ασθενείς χωρίς ασκίτη. Διαταραχές στην πνευμονική λειτουργία με συνηθέστερη τη μείωση της διάχυσης. Η κίρρωση είναι η κύρια αιτία που οδηγεί σε ήπατοπνευμονικό σύνδρομο και πυλαιοπνευμονική υπέρταση. Το ηπατοπνευμονικό σύνδρομο χαρακτηρίζεται από την κλινική τριάδα: α. Προχωρημένη ηπατοπάθεια. β. Διαταραχές ανταλλαγής αερίων που οδηγούν τελικά σε σοβαρή υποξυγοναιμία. γ. Εκτεταμένες ενδοπνευμονικές αγγειακές διευρύνσεις (αγγειεκτασίες) απουσία ενδογενούς καρδιοπνευμονικής νόσου.

Εμφανίζεται σε ποσοστό 20% των ασθενών με ηπατική νόσο τελικού σταδίου. Δεν υπάρχει αποτελεσματική συντηρητική θεραπεία. Βελτίωση και πλήρης αποδρομή παρατηρείται μετά τη μεταμόσχευση ήπατος [9].

Νεφρικές επιπλοκές

Σπειραματικές αλλοιώσεις. Νεκροτομικές μελέτες έδειξαν ότι το 53% των

ασθενών με κίρρωση παρουσιάζουν ιστολογικά σπειραματικές αλλοιώσεις. Ταξινομούνται σε δύο τύπους: - Τύπος χωρίς κυτταρικό πολλαπλασιασμό. Χαρακτηρίζεται από εναποθέσεις κυρίως IgA στο μεσάγγειο. Είναι ο πλέον συχνός και δεν συνοδεύεται από κλινικές εκδηλώσεις. -Τύπος με κυτταρικό πολλαπλασιασμό. Παρατηρείται εναπόθεση IgA στη σπειραματική μεμβράνη και εκδηλώνεται με πρωτεϊνουρία και αιματουρία. Για την παθογένεση ενέχονται εναποθέσεις άνοσων συμπλεγμάτων.

Νεφρική σωληναριακή οξέωση. Χαρακτηρίζεται από την ανικανότητα των νεφρικών σωληναρίων να οξεοποιήσουν τα ούρα, χωρίς να υπάρχει διαταραχή της «πειραματικής διήθησης. Στον τύπο Ι (άπω), υπάρχει διαταραχή απέκκρισης οξέων, ενώ στον τύπο Π (εγγύς), είναι μειωμένη η επαναρρόφηση των διττανθρακικών. Σε κιρρωτικούς ασθενείς με τύπου Π (εγγύς) σωληναριακή οξέωση, συνυπάρχει γλυκοζουρία, αμινοξυουρία και υψηλά επίπεδα β2-μικροσφαιρίνης στα ούρα. Η κλασική όμως εικόνα της οξέωσης, υποκαλιαιμίας, οστεομαλακίας, πολυδιψίας, μυϊκής αδυναμίας, οστικού πόνου και νεφρολιθίασης είναι σπάνια. Η παθογένεση παραμένει άγνωστη, ενοχοποιούνται όμως τα χολικά οξέα, η αυξημένη έκκριση χαλκού και η υπομαγνησιαιμία.

16

Λειτουργική νεφρική ανεπάρκεια. Χαρακτηρίζεται από μείωση της σπειραματικής διήθησης και της νεφρικής αιματικής ροής, καθώς και από ολιγουρία χωρίς την ύπαρξη σημαντικών ιστολογικών ευρημάτων στον νεφρό. Σε ασθενείς με κίρρωση και ασκίτη είναι συχνή επιπλοκή (15-35%) και είναι κακό προγνωστικό στοιχείο. Κλινικά διακρίνονται δύο τύποι: α. Ταχέως επιδεινούμενη λειτουργική νεφρική ανεπάρκεια (ηπατονεφρικό σύνδρομο). Χαρακτηρίζεται από εντός ολίγων ημερών ταχεία αύξηση της ουρίας και της κρεατινίνης, προοδευτική ολιγουρία, υπονατριαιμία και υπερκαλιαιμία. Παρατηρείται σε ασθενείς με πτωχή ηπατική λειτουργία και ασκίτη. Ως εκλυτικοί παράγοντες θε-ωρούνται η αιμορραγία και οι λοιμώξεις. β. Χρόνια μέτριου βαθμού λειτουργική νεφρική ανεπάρκεια. Χαρακτηρίζεται από μέτριου βαθμού αύξηση της ουρίας (<60mg%) και κρεατινίνης (<2mg%) που παραμένουν στα ίδια επίπεδα για αρκετούς μήνες. Συνήθως, παρατηρείται σε κιρρωτικούς ασθενείς με κάποιου βαθμού ηπατική λειτουργία και ανθεκτικό στα διουρητικά ασκίτη.

Η λειτουργική νεφρική ανεπάρκεια χαρακτηρίζεται από σημαντικού βαθμού αγγειοσύσπαοη των νεφρικών αγγείων και είναι θεωρητικά αναστρέψιμη. Έχουν ενοχοποιηθεί πολλοί παράγοντες, όπως το σύστημα ρενίνης-αγγειοτασίνης, το συμπαθητικό νευρικό σύστημα, οι προσταγλανδίνες και οι ενδοθηλίνες [9].

Δερματικές αλλοιώσεις

• Αλλοιώσεις του χρώματος: ίκτερος, υπέρχρωοη, υπομελάνωση, ηπατικό χλόασμα.

• Αγγειακές ανωμαλίες: αγγειακοί σπίλοι, παλαμιαίο ερύθυμα, τηλεαγγειεκτασίες, κεφαλή μέδουσας, εκχυμώσεις, πορφύρα.

• Κνησμός.

• Αλλοιώσεις τριχών, ονύχων.

Διάγνωση

Η διάγνωση του ΗΚΚ βασίζεται στην απεικόνιση, στα υψηλά επίπεδα της

εμβρυϊκής πρωτεΐνης και στην ιστοπαθολογία. To PET CT scan επιχειρεί να σταδιοποιήσει καλύτερα τη νόσο για τον ορθό προγραμματισμό της θεραπείας. Η απεικονιστική διάγνωση του ΗΚΚ βασίζεται σε υπερηχογράφημα, σε αξονική τομογραφία με ενδοφλέβια χορήγηση σκιαγραφικού (ευαισθησία 68%, ειδικότητα 81%), στην ελικοειδή (spiral) αξονική τομογραφία (ευαισθησία 54%, ειδικότητα 93%), στη μαγνητική τομογραφία με ενδοφλέβια χορήγηση παραμαγνητικής ουσίας (ευαι-

17

σθησία 77%, ειδικότητα 57%) και στην αγγειογραφία με ή χωρίς έγχυση λιπιοδόλης. Με υπερήχους η διάγνωση επιτυγχάνεται στο 85-95% των περιπτώσεων σε ΗΚΚ διαμέτρου 3-5εκ. και στο 40-80% διαμέτρου <1εκ. Η ανάδειξη αγγειοβριθούς βλάβης διαμέτρου >2εκ. είναι διαγνωστική της παρουσίας ΗΚΚ. Σε διάμετρο <2εκ. η ευαισθησία των υπερήχων είναι 75%. Σε εστιακή βλάβη με τυπικά απεικονιστικά χαρακτηριστικά κακοήθειας, δεν απαιτούνται επιπρόσθετες εξετάσεις για τη διάγνωση. Για εστιακή βλάβη, η φύση της οποίας δεν έχει διευκρινιστεί με τους υπερήχους ή την αξονική τομογραφία, οι τελικές επιλογές είναι η μαγνητική τομογραφία και η διαδερμική βιοψία. Η διαφορική διάγνωση του νεοπλασματικού από τον δυσπλαστικό όζο είναι πολύ δύσκολη απεικονιστικά [16, 17].

Τιμές της α1 εμβρυϊκής πρωτεΐνης >400IU/L είναι διαγνωστικές της παρουσίας ΗΚΚ, εάν δεν υπάρχει εμβρυϊκό νεόπλασμα του όρχεως ή ωοθήκης, κύηση ή τηλεαγγειεκτασία. Μικρότερες αυξήσεις (20-250IU/L) παρατηρούνται σε φάσεις αναγέννησης του ηπατικού παρεγχύματος (οξείες και χρόνιες ηπατίτιδες), σε μεταστατικά νεοπλάσματα του στομάχου ή του παχέος εντέρου. Επιπλέον, το 30% των ΗΚΚ έχουν φυσιολογική α1 εμβρυϊκή πρωτεΐνη. Tα 2/3 των ΗΚΚ με διάμετρο <4εκ. έχουν τιμές <200 IU/l και το 20% δεν παρουσιάζει ποτέ αύξηση της α1 εμβρυϊκής πρωτεΐνης. Η προοδευτική αύξηση είναι διαγνωστική ΗΚΚ ακόμη και εάν δεν έχει φτάσει τα παραπάνω επίπεδα [16, 17].

Η ιστολογική εξέταση (με καθοδήγηση απεικονιστικής εξέτασης ή λαπαροσκόπηση) είναι διαγνωστική της νόσου. Το ΗΚΚ είναι αγγειοβριθές και απαιτείται προσοχή για τον κίνδυνο αιμορραγίας.

Κάθε χωροκατακτητική βλάβη σε κιρρωτικό ασθενή θα πρέπει να αντιμετωπίζεται ως πιθανό ΗΚΚ. Συνιστάται αρχικά έλεγχος με ελικοειδή αξονική τομογραφία και έλεγχος με αξονική τομογραφία του θώρακα για πιθανές μεταστάσεις. Ίσως απαιτηθεί έλεγχος με μαγνητική τομογραφία με χορήγηση παραμαγνητικής ουσίας ή με αγγειογραφία με έγχυση λιπιοδόλης. Η βιοψία δεν είναι απαραίτητη πάντοτε, ενώ υπάρχει κίνδυνος (1-3%) ενοφθαλμισμού νεοπλασματικών κυττάρων στη θέση της βιοψίας. Υπάρχει γενικά περιορισμός των ενδείξεων βιοψίας του ήπατος σε ΗΚΚ, ιδιαίτερα σε ασθενείς που θα αντιμετωπιστούν με χειρουργική εκτομή ή μεταμόσχευση του ήπατος [16, 17].

Πρώιμη διάγνωση

Ο χρόνος για να μεγαλώσει ο ΗΚΚ στα 2εκ. είναι 4-12 μήνες. Ο έλεγχος με

υπερηχογράφημα και επίπεδα της α1 εμβρυϊκής πρωτεΐνης στον ορό ανά 6μηνο αποσκοπεί στην ανάδειξη του νεοπλάσματος σε μικρό (διάμετρος <3εκ.) μέγεθος που μπορεί να αντιμετωπιστεί αποτελεσματικότερα με τη χειρουργική θεραπεία (εκτομή ή καλύτερα μεταμόσχευση). Ο αυξημένος κίνδυνος ανάπτυξης ΗΚΚ (π.χ.

18

συλλοίμωξη HBV και HCV) δεν συνεπάγεται και συχνότερο έλεγχο, αφού η βιολογική συμπεριφορά είναι ανεξάρτητη της ταχύτητας ανάπτυξης. Σε ασθενείς με κίρρωση, θα πρέπει να δίνεται ιδιαίτερη προσοχή, επειδή συνυπάρχουν καλοήθεις (αναγεννητικοί όζοι), προκαρκινωματώδεις (δυπλαστικοί όζοι), καρκινοματώδεις (ηπατοκυτταρικό) και μη νεοπλασματικές (συρρέουσα ηπατική ίνωση) βλάβες. Σε βλάβη με διάμετρο <1εκ., ο χαρακτηρισμός με τις απεικονιστικές μεθόδους είναι δύσκολος. Η παρακολούθηση με τους υπερήχους αποτελεί την καταλληλότερη διαχείριση καθόσον στην πλειονότητα τους οι βλάβες αυτές είναι καλοήθεις.

Η α1 εμβρυϊκή πρωτεΐνη παρουσιάζει ευαισθησία 39-64%, ειδικότητα, θετική προγνωστική αξία 9-32% και δεν είναι πολύ καλός πρώιμος διαγνωστικός δείκτης. Η διάγνωση που βασίζεται στην at εμβρυϊκή πρωτεΐνη είναι καθυστερημένη. Το υπερηχογράφημα παρουσιάζει ευαισθησία 71%, ειδικότητα 93% και θετική προγνωστική αξία 14%. Η ανεύρεση υπερηχογενούς ή υποηχογενούς όζου πιθα-νολογεί την ύπαρξη του ΗΚΚ. Σε μέγεθος < 1εκ., οι μισές βλάβες αφορούν ΗΚΚ Οι αγγειοβριθείς βλάβες διαμέτρου >2εκ. είναι νεοπλασματικές. Σε βλάβες διαμέτρου >1εκ. και <2εκ. συχνά χρειάζεται βιοψία για την τεκμηρίωση της αιτιολογίας . Το υπε-ρηχογράφημα είναι καλή μέθοδος για την πρώιμη διάγνωση, αλλά εξαρτάται από την εμπειρία, τη γνώση και την ικανότητα του εκτελούντος. Διεθνώς, υπάρχει η ανάγκη εκπαίδευσης ιατρών στη μέθοδο αυτή αναζήτησης του ΗΚΚ, όπως συμβαίνει, στην Ιαπωνία, όπου το 80% των ΗΚΚ διαπιστώνεται εγκαίρως με τον τακτικό έλεγχο των κιρρωτικών ασθενών.

Η αναζήτηση αυτή του ΗΚΚ είναι αμφιβόλου αποτελεσματικότητας όσον αφορά στην παράταση της επιβίωσης. Βεβαίως, εάν το νεόπλασμα διαγνωστεί σε πρωιμότερη από τη συνήθη φάση, η επιβίωση φαινομενικά αλλά όχι ουσιαστικά θα είναι αυξημένη. Είναι πολύ σημαντικό μετά την έγκαιρη διάγνωση να υπάρξει ταχεία χειρουργική θεραπεία κατά προτίμηση με μεταμόσχευση. Η πρώιμη αναζήτηση του ΗΚΚ προϋποθέτει στάδιο Child-Pugh Α για τη χειρουργική εκτομή και απουσία άλλων νόσων που να επηρεάζουν την αντιμετώπιση (εκτομή ή μεταμόσχευση). Σε στάδιο Child-Pugh C που δεν υπάρχει δυνατότητα να αντιμετωπιστεί με μεταμόσχευση, ο έλεγχος για πρώιμη διάγνωση του ΗΚΚ δεν έχει σημασία [17].

Η βοήθεια της Πυρηνικής Ιατρικής στα πρωτοπαθή νεοπλάσματα του ήπατος

Η τρέχουσα ανάπτυξη στους tumor markers έχει αυξήσει την ειδικότητα της

βιοχημικής διάγνωσης και παρακολούθησης της κακοήθειας του ήπατος, ενώ η ιατρική ανατομική απεικόνιση έχει αυξήσει την ευαισθησία ανίχνευσης και εντόπισης μικρών ηπατικών βλαβών. Η ανατομική απεικόνιση με τους υπερήχους, με το CT και το MRI σε συνδυασμό με την καθοδηγούμενη λήψη βιοψίας με λεπτή βελόνα αυξάνει

19

την ειδικότητα αυτών των μεθόδων, ώστε να τίθεται αξιόπιστα η διάγνωση ακόμη και σε ηπατικές βλάβες με διάμετρο 1εκ. [17].

Συνεπώς, δικαίως οι πιο δημοφιλείς τεχνικές απεικόνισης για την ανίχνευση των εστιακών ηπατικών βλαβών με συνοδό βιοψία είναι η υπερηχοτομογραφία, η αξονική και η μαγνητική τομογραφία. Ο ρόλος της Πυρηνικής Ιατρικής ακόμη και με το PET ειδικά για τη διάγνωση των πρωτοπαθών εστιακών ηπατικών βλαβών είναι σήμερα περιορισμένος, αλλά μπορεί να προσφέρει σημαντική βοήθεια σε μη διαγνωστικά ή αμφίβολα αποτελέσματα των παραπάνω αναφερθέντων μεθόδων. Σε αντίθεση όμως με τις ενδοηπατικές βλάβες, η βοήθεια της Πυρηνικής Ιατρικής αυξάνεται σε εξωηπατικές μεταστατικές βλάβες. Μια επιπλέον βοήθεια της Πυρηνικής Ιατρικής, είναι και η θεραπεία των ηπατωμάτων με ραδιενεργές μικρόσφαιρες ή με ύτριο (90Υ) σε επιλεγμένες ανεγχείρητες περιπτώσεις [17].

Θεραπευτικές Επιλογές Πρωτοπαθούς Ηπατοκυτταρικού Καρκίνου

Η θεραπευτική προσέγγιση του ΗΚΚ παραμένει προβληματική ακόμα και στις

μέρες μας. Έχουν εφαρμοστεί πολλές μέθοδοι για την αποτελεσματική αντιμετώπισή του χωρίς να επιτυγχάνεται όμως η πλήρη ίαση αυτού τις περισσότερες φορές. (Εικ. 2 ).

Εικόνα 2. Θεραπευτικές επιλογές για το ηπατοκυτταρικό καρκίνωμα

Η συστηματική χημειοθεραπεία θεωρείται ότι έχει αποτύχει, δεδομένου ότι ο

όγκος είναι από τους πλέον ανθεκτικούς σε οποιονδήποτε συνδυασμό χημειοθεραπευτικών. Ο αρτηριακός χημειοεμβολισμός μέσω καθετήρα (TACE) έχει αποδειχθεί, από ορισμένες μόνο μελέτες, ότι μπορεί να βελτιώσει τα ποσοστά

20

επιβίωσης των ασθενών, και χρησιμοποιείται κυρίως σε ασθενείς με μεσαίου μεγέθους όγκους οι οποίοι είναι πολύ μεγάλοι για να αντιμετωπιστούν με τις υπόλοιπες τοπικές θεραπείες [39]. Παρ’ όλα ταύτα, όγκοι που υπερβαίνουν τα 10 cm, αποτελούν σχεδόν αντένδειξη για θεραπεία με TACE [40].

Μετά τη διαπίστωση της παρουσίας ορμονικών υποδοχέων στα κύτταρα του ηπατοκυτταρικού καρκινώματος δοκιμάστηκε η ορμονοθεραπεία με ταμοξιφαίνη, με απογοητευτικά αποτελέσματα. Η σωματοστατίνη είναι μια ορμόνη με ποικίλες κατά το πλείστον ανασταλτικές δράσεις σε διάφορα όργανα, που έχει χρησιμοποιηθεί για τη θεραπεία ποικίλων συμπαγών όγκων. Το 40% των ΗΚΚ αντιδρούν ευνοϊκά στην σωματοστατίνη. Ανάλυση των καμπυλών επιβίωσης των ασθενών μας και άλλων παραγόντων που μπορεί να επηρεάζουν την ανταπόκριση, έχει οδηγήσει στο συμπέρασμα ότι οι ασθενείς που αντιδρούν πρέπει να έχουν τουλάχιστον 6 μήνες αρχική επιβίωση (από το σημείο εκείνο και μετά διαχωρίζονται οι καμπύλες επιβίω-σης, δεδομένου ότι η οκτρεοτίδη ή η λανρεοτίδη δεν είναι κυτταροτοξικά φάρμακα, ώστε να έχουν άμεσα αποτελέσματα).Επιπλέον, οι αλκοολικοί ασθενείς πρέπει να αποκλείονται, δεδομένου ότι δεν ανταποκρίνονται. Άρα, τα συνθετικά σωματοστατινικά ανάλογα είναι αποτελεσματικά στην αναστολή της προόδου του όγκου και στην παράταση της επιβίωσης σε επιλεγμένο αριθμό ασθενών. Η περαιτέρω διερεύνηση των μηχανισμών δράσης και αντοχής θα συμβάλλουν ουσιωδώς στην καλύτερη αντιμετώπιση του ΗΚΚ.

Ο ινοπεταλοειδής καρκίνος και η σπάνια ανάπτυξη ΗΚΚ σε μη κιρρωτικό ήπαρ αποτελούν σχετικά καλές ενδείξεις χειρουργικής εκτομής ή μεταμόσχευσης ήπατος. Η χειρουργική θεραπεία (εκτομή, μεταμόσχευση) είναι η μόνη που στοχεύει στην ίαση αλλά απαιτείται να μην έχει επεκταθεί το νεόπλασμα εκτός ήπατος. Ειδικά για τους μη κιρρωτικούς ασθενείς, η χειρουργική εκτομή είναι μια διαδικασία χαμηλής επικινδυνότητας με προοπτική μεγάλου χρόνου επιβίωσης και τελικά θεραπείας [38]. Το μέγεθος του ΗΚΚ είναι η βασικότερη παράμετρος για τα αποτελέσματα της χειρουργικής θεραπείας. Η χειρουργική εκτομή παρουσιάζει μεγάλα ποσοστά (50%) υποτροπής, συνήθως σε άλλη θέση από την παλαιότερη βλάβη. Το γεγονός αποδίδεται στην παρουσία πολλών δυσπλαστικών και δυνητικά νεοπλασματικών βλαβών σε κιρρωτικό ήπαρ. Η σταδιοποίηση του ΗΚΚ είναι πολύ σημαντική. Ο προεγχειρητικός έλεγχος δεν παρουσιάζει καλή ευαισθησία με αποτέλεσμα να παρουσιάζονται πολλά ψευδώς αρνητικά αποτελέσματα. Στις Δυτικές χώρες, σε αντίθεση με την Ιαπωνία, μικρό ποσοστό (5%) των ΗΚΚ υποβάλλονται σε εκτομή. Η παρουσία πολύ έμπειρων χειρουργών είναι απαραίτητη [20].

Tα αποτελέσματα της μεταμόσχευσης είναι καλύτερα από τη χειρουργική εκτομή. Απαιτείται όμως περιορισμένο μέγεθος (διάμετρος <5εκ. σε 1 βλάβη ή <3εκ. σε 3 βλάβες, επιβίωση 75% στα 4 χρόνια) του ΗΚΚ, αφού το μεγαλύτερο έχει συσχετιστεί με υποτροπή της νόσου μετά από τη μεταμόσχευση στα πλαίσια της

21

ανοσοκατασταλτικής αγωγής (κριτήρια του Μιλάνου) από τις μικροσκοπικές μεταστάσεις. Ήδη όμως, επιχειρείται η μεταμόσχευση σε μεγαλύτερα ΗΚΚ (διάμετρος 6,5εκ., ή 3 βλάβες με τη μεγαλύτερη διάμετρο 4,5 εκ.). Το πρόβλημα της μεταμόσχευσης είναι ότι ο ασθενής πρέπει να περιμένει αρκετούς μήνες στη λίστα, οπότε το νεόπλασμα μπορεί να αυξηθεί σε μέγεθος μειώνοντας τα ποσοστά ίασης. Αντιθέτως, η εκτομή μπορεί να γίνει άμεσα. Το πρόβλημα της αναμονής μέχρι να ανευρεθεί μόσχευμα, έρχεται να λύσει η μεταμόσχευση από ζώντα δότη που παρουσιάζει όμως θνητότητα για τον υγιή δότη 0.5%. Στο 1/3 των δοτών παρατηρείται πόνος, στο 12-14.5% (Ιαπωνία και ΗΠΑ, αντιστοίχως) σημαντική επιπλοκή και στο 1% απαιτείται επανεγχείρηση για επιπλοκές του χοληφόρου συστήματος, για αποφρακτικό ειλεό, για αιμορραγία ή σήψη. Σε μεταμόσχευση του δεξιού λοβού του ήπατος, παρουσιάζεται συχνότερα νοσηρότητα (χοληφόρο συρίγγιο μέχρι και στο 67% των περιπτώσεων) και σημαντική παραμονή στο νοσοκομείο. Η βελτίωση των χειρουργικών τεχνικών μπορεί να μειώσει τη νοσηρότητα των δοτών, αλλά η πιθανότητα κακής εξέλιξης δεν θα μπορεί να αποκλειστεί. Η μεταμόσχευση από ζώντα δότη σε ασθενείς με μεγαλύτερο ΗΚΚ από το μέγεθος των κριτηρίων του Μιλάνου, έδωσε καλά αποτελέσματα (3ετής επιβίωση 50%) και ίσως αυτή να είναι η κύρια ένδειξη της. Όμως, η μεταμόσχευση ασθενών με ΗΚΚ κατά προτεραιότητα (με βάση το σύστημα MELD (βαθμολογία για τελικού σταδίου ηπατική νόσο-Model for End-stage liver Disease, με βάση τη χολερυθρίνη, την κρεατινίνη και τον χρόνο προθρομβίνης, στις ΗΠΑ) πιθανόν να μειώνει την ανάγκη για ανεύρεση ζώντα δότη. Ίσως, μελλοντικά να βοηθήσει ακόμη περισσότερο ή χρήση πτωματικού μοσχεύματος για 2 λήπτες [20].

Ο κίνδυνος ανάπτυξης ΗΚΚ είναι μεγαλύτερος σε προχωρημένα στάδια της κίρρωσης. Το 30% των ασθενών που μεταμοσχεύονται για μη αντιρροπούμενη HCV κίρρωση, παρουσιάζουν ΗΚΚ στο κιρρωτικό ήπαρ που αντικαθίσταται. Η πρόγνωση είναι πολύ καλή όταν ο ΗΚΚ διαπιστωθεί τυχαίως κατά τον παθολογοανατομικό έλεγχο του αφαιρεθέντος ήπατος (διάμετρος <3εκ.). Tα παραπάνω, συνηγορούν υπέρ της μεταμόσχευσης ασθενών με προχωρημένη κίρρωση ήπατος πριν από την κλινική εκδήλωση του ΗΚΚ.

Tα ηπατικά προγονικά κύτταρα διαδραματίζουν σημαντικό ρόλο στη νεοπλασματική εξέλιξη της κίρρωσης του ήπατος. Η νεοπλασματική εκτροπή αφορά τα προγονικά κύτταρα των οποίων η ωρίμανση αναστέλλεται, αλλά και τα ηπατοκύτταρα που χάνουν τη διαφοροποίηση τους. Οι δυσπλαστικές εστίες (dysplastic foci) από μικρά και μεγάλα κύτταρα και οι δυσπλαστικοί όζοι υψηλής και χαμηλής διαφοροποίησης (dysplastic nodules) αποτελούν τις προκαρκινικές καταστάσεις. Η εύρεση στην ιστολογική εξέταση δυσπλαστικών εστιών διαμέτρου <1 κυβ. εκ. και δυσπλαστικών όζων >1χιλ., αυξάνει την πιθανότητα για νεοπλασματική

22

εξέλιξη και είναι σημαντική για την ανάγκη μεταμόσχευσης πριν από την εκδήλωση του ΗΚΚ [20].

Η διεθνώς αποδεκτή θεραπεία των κακοηθών νεοπλασιών του ήπατος είναι, όπως αναφέρθηκε παραπάνω, αυτή της χειρουργικής εκτομής. Όμως, στις περισσότερες περιπτώσεις η ριζική αυτή μέθοδος δεν μπορεί να εφαρμοστεί και έτσι διενεργούνται άλλες εναλλακτικές θεραπείες. Η θεραπευτική προσέγγιση των όγκων του ήπατος έχει αλλάξει άρδην κατά την τελευταία δεκαετία χάρη στη συμβολή των μοντέρνων, διαδερμικών, ακτινολογικά καθοδηγούμενων επεμβατικών πράξεων της ελάχιστης παρέμβασης (minimally invasive interventional procedures). Οι πράξεις αυτές έχουν συμβάλει σημαντικά στη βελτίωση της θεραπείας, με ταυτόχρονη μείωση των ποσοστών επιπλοκών και θνητότητας [36]. Η καταστροφή του όγκου (ablation) επιχειρείται με την έγχυση αλκοόλης ή την τοπική καυτηρίαση με ραδιοσυχνότητες (RFA). Tα αποτελέσματα σε ΗΚΚ διαμέτρου <4εκ. είναι όμοια με τη χειρουργική εκτομή. Ο εμβολισμός με ή χωρίς περιοχική χημειοθεραπεία συνιστάται σε κιρρωτικούς ασθενείς σταδίου Child-Pugh Α, όταν δεν υπάρχει δυνατότητα μεταμόσχευσης ή χειρουργικής εκτομής (συνήθως σε βλάβες διαμέτρου <3εκ.) ή για την αντιμετώπιση του πόνου ή της αιμορραγίας από ρήξη του ΗΚΚ. Εξάλλου, ο εμβολισμός μπορεί να προηγηθεί της μεταμόσχευσης για να περιορίσει το μέγεθος και την αγγειοβρίθεια του όγκου. Η συστηματική χημειοθεραπεία, η ακτινοθεραπεία και η ορμονοθεραπεία δεν βοηθούν[20]. (Πιν. 2)

Πίνακας 2. Θεραπευτική Προσέγγιση του ΗΚΚ

23

Συμπεραίνοντας λοιπόν, ο ΗΚΚ αποτελεί σημαντικό πρόβλημα υγείας που

αυξάνεται σε συχνότητα και απαιτεί αποτελεσματική αντιμετώπιση. Η προφύλαξη από τις χρόνιες ιογενείς λοιμώξεις του ήπατος [37], η θεραπεία τους σε προκιρρωτικό στάδιο και η έγκαιρη μεταμόσχευση κατά την πρώιμη διάγνωση του ΗΚΚ θα αποτελέσουν τους βασικούς μηχανισμούς αντιμετώπισής του. Οι νεότερες εξελίξεις στην αναζήτηση της παθογένειας του ΗΚΚ ίσως αποκτήσουν και θεραπευτική ση-μασία, αφού μπορεί να αποτελέσουν στο μέλλον και ακόμα μια θεραπεία εκλογής της νόσου (αναστολείς του ρετινοΐκού οξέος, θεραπεία με γονίδια). (Εικ. 4)

Εικόνα 4. Πειραματικές Θεραπευτικές Στρατηγικές

Μεταστάσεις στο ήπαρ Το ήπαρ δυνητικά αποτελεί στόχο για την ανάπτυξη μεταστατικών εστιών από σχεδόν κάθε πρωτοπαθή όγκο, ανεξαρτήτως τύπου και θέσης. Η πλειοψηφία των ανακοινώσεων στη διεθνή βιβλιογραφία αναφορικά με τις ηπατικές μεταστάσεις επικεντρώνονται σε αυτές από τον καρκίνο του παχέος εντέρου, εξαιτίας της υψηλότερης συχνότητάς του, αν και ένα πλήθος άλλων πρωτοπαθών όγκων συμπεριλαμβανομένων των σαρκωμάτων, του καρκίνου του μαστού, των νεφρικών και των νευροενδοκρινών όγκων επίσης μεθίστανται στο ήπαρ. Βάσει του αλγορίθμου όγκος-λεμφαδένες-μετάσταση, οι μεταστατικές εστίες στο ήπαρ εξ

24

ορισμού υποδηλώνουν απομακρυσμένη νόσο και κατά συνέπεια χειρότερη πρόγνωση και σημαντική μείωση των πιθανοτήτων για ριζική θεραπευτική αντιμετώπιση. Ο καρκίνος του παχέος εντέρου αποτελεί παγκοσμίως την τέταρτη πλέον συχνή νεοπλασματική νόσο μετά τους καρκίνους του πνεύμονα, του μαστού και του προστάτη. Περίπου 150.000 άτομα ανά έτος διαγιγνώσκονται στις Η.Π.Α. με καρκίνο παχέος εντέρου και άνω των 50.0000 ετησίως καταλήγουν από τη νόσο στη χώρα αυτή [41]. Πολλοί εκ των ασθενών αυτών πεθαίνουν από μεταστατική νόσο στο ήπαρ. Συγκεκριμένα, 60-80% εξ αυτών που έχουν προοδευτική νόσο, παρουσιάζουν ηπατικές μεταστάσεις. Εξ αυτών, το ήπαρ αποτελεί από την αρχή περιοχή μετάστασης σε ένα ποσοστό περίπου 15%, ενώ ένα ποσοστό περίπου 35% θα αναπτύξει ηπατικές μεταστάσεις κατά τη διάρκεια της πορείας της νόσου [42]. Ηπατικές μεταστάσεις θα αναπτυχθούν στους μισούς ασθενείς μέσα σε 5 χρόνια από την αρχική διάγνωση, και περίπου 20% αυτών θα είναι αρχικά ελεύθεροι εξωηπατικής νόσου[60]. Τέλος, το ήπαρ αποτελεί την μοναδική μεταστατική εντόπιση σε περίπου 25% περιστατικών θανάτων από καρκίνους του παχέος εντέρου [59]. Είναι προφανές ότι η διασπορά του καρκίνου του παχέος εντέρου στο ήπαρ αποτελεί ένα δυσοίωνο εύρημα το οποίο υποδηλώνει προχωρημένη νόσο. Οι μελέτες επί της φυσικής πορείας των μεταστάσεων του καρκίνου του παχέος εντέρου εξαρτώνται από την ευαισθησία αλλά και από την ειδικότητα των διαγνωστικών μεθόδων που χρησιμοποιούνται. Ταυτόχρονες ή σύγχρονες μεταστάσεις απαντώνται σε συχνότητα της τάξης του 19% [43]. Οι μετάχρονες μεταστάσεις αποκαλύπτονται αφού διαγνωσθεί ο πρωτοπαθής όγκος, αλλά, κατά πάσα πιθανότητα, υφίστανται σε μικροσκοπικό επίπεδο τη στιγμή της διαγνώσεως ή αποκαλύπτονται διεγχειρητικά [44]. Από μια μελέτη επί ενός συνόλου 71 ασθενών με καρκίνο του παχέος εντέρου που υποβλήθηκαν άμεσα μετεγχειρητικά σε υπερηχοτομογραφία ή αξονική τομογραφία, ένα ποσοστό της τάξης του 24% βρέθηκε να πάσχει από μεταστατική νόσο του ήπατος παρ’ ότι αυτό ήταν ελεύθερο νόσου διεγχειρητικά [45]. Έτσι τα δεδομένα που διαφοροποιούν τις σύγχρονες από τις μετάχρονες μεταστάσεις θα πρέπει να αντιμετωπισθούν με σκεπτικισμό. Η διαγνωστική οξύτητα της συμβατικής υπερηχοτομογραφίας και αξονικής τομογραφίας για την ανίχνευση των μεταστάσεων, κυμαίνεται βάσει μελετών μεταξύ 49 και 60%, ενώ ο συνδυασμός τους ανεβάζει τον βαθμό ευαισθησία [46]. Λίγες μελέτες έχουν διεξαχθεί για τον υπολογισμό του ρυθμού ανάπτυξης του καρκίνου του πάχος έντερου και ακόμα λιγότερές όσον αφορά τις ηπατικές μεταστάσεις αυτού [53]. Ο ρυθμός ανάπτυξης βιολογικών συστημάτων είναι μια σύνθετη διαδικασία, εξαρτώμενη από πληθώρα παραγόντων όπως η αναλογία της κυτταρικής διαίρεσης ανά δεδομένη χρονική στιγμή, η διαθεσιμότητα των διατροφικών ουσιών, ο απαιτούμενος χρόνος για έναν πλήρη κυτταρικό κύκλο, ο

25

βαθμός κυτταρικού θανάτου και η παρουσία ή όχι ανασταλτικών παραγόντων [49]. Επιπλέον η ανάπτυξη του όγκου δύναται να διαταραχθεί από την άμυνα του ξενιστή, από θεραπευτικές προσεγγίσεις αλλά και από τα επίπεδα ορμονών [47]. Τέλος δε θα πρέπει να αγνοείται το γεγονός ότι δεν έχει ξεκαθαριστεί ακόμα εάν η μεταστατική διαδικασία είναι ένα συνεχές ή διαλείπον φαινόμενο [48]. Ένας εμφανής λόγος που αποτελεί μια πιθανή εξήγηση για την υψηλή συχνότητα των ηπατικών μεταστάσεων στο ήπαρ είναι το ότι το όργανο αυτό αποτελεί το πρώτο φίλτρο αιματικής ροής στην κοιλιακή χώρα. Βέβαια αυτό δεν σημαίνει ότι κάθε καρκινικό κύτταρο που διέρχεται από το ήπαρ θα εμφυτευτεί εκεί. Η μεταστατική διαδικασία είναι ένα φαινόμενο εκλεκτικό και μη τυχαιοποιημένο και είναι εμφανές ότι οι όγκοι οφείλουν να συγκεντρώνουν ένα πλήθος ιδιαίτερων χαρακτηριστικών για να δώσουν μεταστάσεις. Θα πρέπει να διαφύγουν από το υποκείμενο στρώμα του οργάνου που αποτελεί την αρχική εστία, να εισέλθουν στο λεμφικό και αγγειακό δίκτυο, να υπερισχύσουν του ανοσοποιητικού συστήματος του οργανισμού, να σταματήσουν στο όργανο-στόχο, να διαχυθούν στο παρέγχυμα, να αναπτύξουν δικό τους αγγειακό δίκτυο, ώστε τελικά να αρχίσουν να αναπτύσσονται [50]. Έχει φανεί ότι καρκινικά κύτταρα που ενοφθαλμίζονται στο πυλαίο σύστημα πειραματόζωων έχουν αυξημένες πιθανότητες εμφύτευσης στο ήπαρ και ειδικά στην επιφάνεια κάποιου ηπατικού τραύματος ή εκτομής [51]. Το εύρημα αυτό είναι σε πλήρη συμφωνία με την άποψη ότι οι ηπατικές βλάβες αποτελούν προϊόν της απελευθέρωσης ιστικών παραγόντων οι οποίοι προάγουν την ανάπτυξη, την αναγέννηση και εν γένει την επιδιόρθωση του ηπατικού ιστού. Οι εν λόγω παράγοντες προάγουν τον εποικισμό και την ανάπτυξη όσων μεταστατικών καρκινικών κυττάρων διαθέτουν υποδοχείς για αυτούς. Καρκινικά κύτταρα με υψηλό μεταστατικό δυναμικό έδειξαν ότι εκφράζουν αυξημένα επίπεδα μεταλλοπρωτεϊνασών οι οποίες τα καθιστούν ικανά να καθαιρούν τη βασική μεμβράνη και την εξωκυττάρια ουσία [53]. Από τη στιγμή που θα ξεφύγουν του πρωτοπαθούς όγκου και θα εισέλθουν στην κυκλοφορία, υφίστανται την ανάγκη προσκόλληση στη μικροαγγείωση του οργάνου-στόχου. Τα καρκινικά κύτταρα που επιβιώνουν εξελίσσονται σε μεταστατικές εστίες. Τελικά όγκοι με υψηλό μεταστατικό δυναμικό φαίνεται πως εκφράζουν επίσης υψηλότερα επίπεδα παραγόντων που προάγουν την νεοαγγείωση όπως για παράδειγμα ο αγγειακός ενδοθηλιακός παράγοντας ανάπτυξης [54, 55]. Πιθανότατα, τον κυριότερο παράγοντα κινδύνου για την ανάπτυξη μεταστάσεων στο ήπαρ από καρκίνο του παχέος εντέρου αποτελεί το στάδιο του πρωτοπαθούς όγκου, εφόσον η συχνότητα των ηπατικών μεταστάσεων αυξάνεται ανάλογα με το βάθος διείσδυσης του όγκου και ανάλογα με το ποσοστό της λεμφαδενικής συμμετοχής [55]. Είναι γνωστό ότι η διήθηση του φλεβικού συστήματος σχετίζεται με αυξημένο κίνδυνο μεταστάσεων. Εξαιτίας της ποικιλομορφίας που διέπει τη φλεβική

26

αποχέτευση (πυλαίας έναντι συστηματικής ), έχει προταθεί η άποψη ότι μια πρωτοπαθής εστία από το παχύ έντερο εμφανίζει περισσότερες πιθανότητες για δημιουργία ηπατικών μεταστάσεων απ΄ότι μια ανάλογη από το ορθό [58]. Επίσης, αξιοσημείωτο είναι ότι ο καρκίνος του παχέος εντέρου σπανίως μεθίσταται επί κιρρωτικού εδάφους. Τούτο έχει αποδοθεί στη μειωμένη αιματική ροή από την πυλαία κυκλοφορία προς αντιρρόπηση της πυλαίας υπέρτασης [56]. Επιπλέον, το κιρρωτικό ήπαρ από μόνο του δεν δύναται να αποτελέσει ένα πρόσφορο περιβάλλον για την ανάπτυξη μεταστατικών εστιών ακόμη κι εάν αυτές υφίστανται σε μικροσκοπικό επίπεδο. Άλλοι καρκίνοι που δύναται να μεθίστανται στο ήπαρ είναι τα σαρκώματα, τα μελανώματα, τα καρκινοειδή και οι νευροενδοκρινικοί όγκοι, τα καρκινώματα των νεφρικών κυττάρων, τα φλοιοεπινεφριδιακά καρκινώματα και οι καρκίνοι της χοληδόχου κύστεως, των πνευμόνων, των μαστών και του στομάχου [57]. Οι παγκρεατικοί νευροενδοκρινικοί όγκοι αποτελούν τη δεύτερη πιο συχνή μεταστατική εντόπιση περιορισμένη στο ήπαρ [61]. Σε αυτές τις περιπτώσεις, ο έλεγχος ή η ελάττωση των ηπατικών μεταστάσεων, μπορεί να αποτελέσει σημαντική παρηγορητική θεραπεία, μειώνοντας αισθητά την παραγωγή ορμονών [62]. Είναι δυσκολότερο να περιγραφεί η φυσική ιστορία αυτών των όγκων εξαιτίας της χαμηλότερης συχνότητάς τους, των λιγότερο συχνών αναφορών τους στη διεθνή βιβλιογραφία αλλά και των διαφορετικών μοντέλων διασποράς του όγκου που τους διέπουν.

Η επιβίωση των ασθενών με ηπατικές μεταστάσεις είναι πτωχή, αλλά εξαρτάται από το εύρος της ηπατικής συμμετοχής τη στιγμή της διαγνώσεως καθώς και από την παρουσία ή όχι εξωηπατικής νόσου. Μερικές αναφορές υποστηρίζουν ότι με παρηγορητική θεραπεία μόνο, το ποσοστό των ασθενών επιβιώνει για 3 χρόνια μετά τον εντοπισμό μονήρους μεταστατικής εστίας στο ήπαρ από καρκίνο του παχέος εντέρου κυμαίνεται στο 20-30%. Τοπικές θεραπείες ενδείκνονται μόνο όταν δεν υπάρχει παρουσία εξωηπατικής νόσου. Η πρόγνωση είναι κάπως καλύτερη για το 10-30% των ασθενών που πάσχουν από καρκίνο του παχέος εντέρου με ηπατικές μεταστάσεις και οι οποίοι πληρούν τις προϋποθέσεις για χειρουργική εκτομή. Ο μέσος όρος επιβίωσης των ασθενών αυτών είναι 24 με 42 μήνες, ενώ η πενταετής επιβίωσή τους υπολογίζεται στο 25% με 37% σύμφωνα με αναδρομικές μελέτες ασθενών που υποβλήθηκαν σε χειρουργική αφαίρεση των ηπατικών μεταστάσεων μετά από την καθολική αφαίρεση της πρωτοπαθούς εστίας [63, 64, 65, 66]. (Πιν. 3)

Οι προγνωστικοί παράγοντες για υποτροπή των μεταστάσεων μετά από την χειρουργική αφαίρεσή τους είναι η παρουσία 4 ή περισσότερων εστιών, ελεύθερα χειρουργικά όρια μικρότερα του 1 εκ., και υψηλά επίπεδα καρκινοεμβρυικού αντιγόνου στον ορό του αίματος [67, 68]. Η δυνατότητα χειρουργικής αφαίρεσης των ηπατικών μεταστάσεων σε ασθενείς με καρκίνο του παχέος εντέρου δεν είναι δυνατή

27

σε ποσοστό 70-90% [69], είτε λόγω ανατομικής θέσης , μεγέθους, αριθμού των μεταστάσεων, είτε λόγω ανεπαρκούς εναπομείναντος ηπατικού παρεγχύματος, είτε γενικότερα λόγω κακής γενικής κατάστασης του ασθενούς. Οι θεραπευτικές επιλογές για την παραπάνω κατηγορία ασθενών είναι περιορισμένες. Η διαδερμική έγχύση αλκοόλης, η οποία χρησιμοποιείται συχνά για το ηπατοκυτταρικό καρκίνωμα [68], είναι λιγότερο αποτελεσματική για τις ηπατικές μεταστάσεις και συνεπώς, χρησιμοποιείται σπάνια [68, 70, 71].

Οι ηπατικές μεταστάσεις αναπτύσσονται σε μικρότερο ποσοστό από 5% σε ασθενείς με καρκινοειδές, σε 5-10% σε ασθενείς με ινσουλίνωμα, σε 23-90% σε ασθενείς με γαστρίνωμα, και σε 70-75% σε ασθενείς με γλυκαγόνωμα [72]. Στην πλειοψηφία τους οι ασθενείς της παραπάνω κατηγορίας δεν πληρούν τις προϋποθέσεις για χειρουργική εκτομή των ηπατικών μεταστάσεων [72].Επομένως, η παρηγορητική αντιμετώπιση με τοπικές θεραπείες παίζει μεγάλο ρόλο σε αυτήν την κατηγορία διότι δύναται επιπλέον να ελεγχθεί και η έκκριση ορμονών με αποτέλεσμα να βελτιώνεται η συμπτωματολογία αυτών των ασθενών.

Στις Η.Π.Α., οι περισσότεροι ασθενείς με ανεγχείρητες ηπατικές μεταστάσεις αντιμετωπίζονται με χημειοθεραπεία με φλουορουρακίλη ή φλοξουριδίνη, αποκλειστικά ή σε συνδυασμό με φολικό οξύ [61, 67, 68]. Η χορήγηση αυτών των φαρμάκων μπορεί να γίνει συστηματικά ή μέσω ενδοαρτηριακής έγχυσης στην ηπατική αρτηρία και μπορούν να συνδυαστούν με άλλα φάρμακα όπως την δοξορουβυκίνη, τη μιτομυκίνη ή την σισπλατίνη, οξυπλατίνη. Ο αρτηριακής χημειοεμβολισμός διαμέσου καθετήρος (ΤΑCΕ) είναι μια παλαιότερη τεχνική, η οποία χρησιμοποιείται σε ασθενείς με πιο εκτεταμένη νόσο [70]. Η ΤΑCΕ χρησιμοποιείται κυρίως σε ασθενείς που πάσχουν από ΗΚΚ παρά σε αυτούς που έχουν ηπατικές μεταστάσεις. Η χρήση τοπικών θεραπειών όπως η χρήση των ραδιοσυχνοτήτων ή της κρυοχειρουργικής, εμφανίστηκαν στο προσκήνιο πιο πρόσφατα [24, 67, 70, 73].

28

Πίνακας 3. Θεραπευτική Προσέγγιση Ηπατικών Μεταστάσεων

29

ΚΕΦΑΛΑΙΟ 2

Διαδερμική Έγχυση Αιθυλικής Αλκοόλης για την αντιμετώ-πιση ηπατικών όγκων Αν και η χειρουργική έχει κάνει μεγάλα άλματα, υπάρχουν ακόμα δυσκολίες όσον αφορά την αντιμετώπιση των όγκων (πρωτοπαθών ή/και δευτεροπαθών) που εντοπίζονται στο ήπαρ, αφού οι περισσότεροι ασθενείς κρίνονται ανεγχείρητοι από την αρχή [12, 37] και οι μετεγχειρητικές υποτροπές είναι ακόμα συχνές [1, 18, 15, 55]. Συνεπώς, οι εναλλακτικές-μη χειρουργικές τεχνικές κατέχουν σημαντικό ρόλο για την αντιμετώπιση των παραπάνω όγκων. Η εισαγωγή της μεθόδου διαδερμικής εγχύσεως αιθυλικής αλκοόλης (PEI) έχει επιτύχει αυτόν ακριβώς τον σκοπό, ειδικά για την αντιμετώπιση του ηπατοκυτταρικού καρκίνου [73]. Υπήρξε η πρώτη μέθοδος που προτάθηκε συγχρόνως από το πανεπιστήμιο Chiba της Ιαπωνίας και από το νοσοκομείο Vimercate στο Μιλάνο της Ιταλίας [123]. Οι ιστοπαθολογικές και απεικονιστικές εξετάσεις μετά το πέρας της διαδικασίας, καθώς και τα επίπεδα των καρκινικών δεικτών του αίματος αποδεικνύουν την αξιοθαύμαστη αντικαρκινική δράση της τεχνικής αυτής και την ικανότητα πλήρους καταστροφής του όγκου στις περισσότερες των περιπτώσεων [8]. Η τεχνική αυτή επιτυγχάνει επίσης υψηλά ποσοστά επιβίωσης των ασθενών στους οποίους και εφαρμόζεται [8]. Η διάδοση της οφείλεται στο γεγονός ότι αποτελεί μια απλή, ασφαλή, εύκολα επαναλαμβανόμενη τεχνική με ανάλογα ποσοστά επιτυχίας και επιβίωσης με τα αντίστοιχα της χειρουργικής επεμβάσεως. Κατά συνέπεια η τεχνική της εγχύσεως αιθυλικής αλκοόλης έχει γίνει αποδεκτή στην Ιαπωνία και σε μερικές ευρωπαϊκές χώρες, ειδικά μετά το συνέδριο στη Βαρκελώνη το 2000, ως μια εναλλακτική της χειρουργικής επεμβάσεως θεραπεία, και όχι πια μόνο ως παρηγορητική αντιμετώπιση των μη χειρουργήσιμων ασθενών με πρωτοπαθή ή μεταστατική νόσο του ήπατος.

30

Επιλογή των ασθενών Η έγχυση αιθυλικής αλκοόλης έχει χρησιμοποιηθεί κυρίως σε ασθενείς που πάσχουν από ηπατοκυτταρικό καρκίνωμα (ΗΚΚ) μικρής διαμέτρου [8, 64]. Το 1983, η τεχνική αυτή εφαρμόστηκε υπό υπερηχοτομογραφική καθοδήγηση για τα μικρά ΗΚΚ [96]. Μέσα στα επόμενα 20 περίπου χρόνια από την είσοδο της «νέας» αυτής τεχνικής, έχει εφαρμοστεί σε μεγάλο αριθμό ασθενών και η αποτελεσματικότητα της έχει καταγραφεί στη διεθνή βιβλιογραφία [97, 98, 99,1 00]. Λιγότερες αναφορές έχουν γίνει για την χρήση της σε μεταστατικούς όγκους [5, 46, 57, 74] ή στα χολαγγειοκαρκινώματα [74], για τα οποία φαίνεται να μην παρουσιάζει την ίδια αποτελεσματικότητα όπως για τον ηπατοκυτταρικό καρκίνο. Η παραπάνω διαπίστωση μπορεί να οφείλεται στο γεγονός ότι οι όγκοι αυτοί είναι σκληροί και ινώδεις και η αλκοόλη δεν δύναται να εισέλθει με ευκολία εντός του όγκου, με αποτέλεσμα να διαφεύγει εκτός του σημείου της εγχύσεως [81]. Όσον αφορά το μέγεθος του όγκου, οι περισσότεροι εφαρμόζουν την τεχνική της εγχύσεως σε μικρούς όγκους διαμέτρου μέχρι 3 εκ. [8, 13, 109, 110], αν και μερικές φορές εφαρμόζεται και σε μεγαλύτερους όγκους (διαμέτρου 5 εκ. ή λιγότερο), ειδικά αν οι τελευταίοι είναι μονήρεις [7,88]. Υπάρχουν αναφορές που υποστηρίζουν ότι όγκοι μεγαλύτεροι των τριών εκατοστών συχνά εμφανίζουν τοπικές υποτροπές όταν αντιμετωπίζονται με την τεχνική της διαδερμικής εγχύσεως αιθυλικής αλκοόλης [23]. Αυτό οφείλεται στο γεγονός ότι η εξάπλωση της αλκοόλης περιορίζεται όταν η διάμετρος του όγκου είναι μεγάλη, με αποτέλεσμα αυτός να μην καταστρέφεται σε όλη του την έκταση, με αποτέλεσμα να αυξάνεται κατά πολύ η πιθανότητα υποτροπής αυτού. Παρ’ όλα ταύτα, το παραπάνω πρόβλημα μπορεί αν υπερκεραστεί, εγχύοντας την αλκοόλη τμηματικά σε διαφορετικά σημεία του όγκου ώστε να καλύπτει όλη την επιφάνεια αυτού και μέχρι ο όγκος να εμφανίζεται τελείως υποηχογενής στην οθόνη [90]. Για να επιτευχθεί όμως αυτό, θα πρέπει να γίνεται χρήση πολλαπλών βελόνων ώστε να μεταβάλλεται το βάθος που φτάνει η καθεμία από αυτές [70]. Σε μερικές ευρωπαϊκές χώρες, μερικοί εγχύουν μεγάλες δόσεις αιθυλικής αλκοόλης σε μία μόνο δόση και υπό γενική αναισθησία του ασθενούς για την αντιμετώπιση μεγάλων ΗΚΚ [16]. Ο μεγαλύτερος σε διάμετρο όγκος που έχει αντιμετωπιστεί με αυτή τη διαδικασία ανέρχεται σε 8.2 εκ. [91]. Άλλοι συνδυάζουν την τεχνική αυτή με τον αρτηριακό χημειοεμβολισμό διαμέσου καθετήρος προκειμένου να επιτύχουν τον ίδιο σκοπό [77, 78]. Όσον αφορά τον αριθμό των εστιών, οι περισσότεροι εφαρμόζουν την μέθοδο της διαδερμικής εγχύσεως αιθυλικής αλκοόλης σε τρεις ή και λιγότερες εστίες [7, 8, 13]. Η χρήση αυτής της μεθόδου για μεγαλύτερο αριθμό εστιών δεν είναι πρακτική και για αυτό το λόγο αποφεύγεται. Επιπρόσθετα, σε αυτές τις περιπτώσεις είναι πολύ πιθανό να συνυπάρχουν και άλλες μικρές εστίες που δεν δύναται να ανιχνευτούν με

31

τις σύγχρονες απεικονιστικές μεθόδους, με αποτέλεσμα έστω κι αν τελικά χρησιμοποιηθεί η μέθοδος της PEI, να μην είναι εφικτή η πλήρη καταστροφή όλων των εστιών. Στις περιπτώσεις με περισσότερες από 3 εστίες, όπου η πλήρη θεραπεία δεν είναι αναμενόμενη, γίνεται χρήση συνδυασμένης θεραπείας με ενδοαρτηριακό χημειοεμβολισμό διαμέσου καθετήρος. Πιο συγκεκριμένα προηγείται ο εμβολιασμός όλων των εστιών και αμέσως μετά ακολουθεί η έγχυση αλκοόλης στις κυριότερες εστίες. Η έγχυση αιθυλικής αλκοόλης μπορεί να χρησιμοποιηθεί και σε περιπτώσεις που δεν αναμένεται πλήρη νέκρωση και θεραπεία της νόσου, διότι η μέθοδος αυτή είναι ελάχιστα επεμβατική και συντελεί με βεβαιότητα στη μείωση του καρκινικού φορτίου. Σε αυτές τις περιπτώσεις, μόνο η κύρια εστία αντιμετωπίζεται με έγχυση αιθυλικής αλκοόλης, ενώ οι υπόλοιπες τυχόν εστίες επιδέχονται άλλους χειρισμούς [81]. Η διαδερμική έγχυση αλκοόλης, με ή χωρίς την ταυτόχρονη χρήση του ενδοαρτηριακού χημειοεμβολισμού, βρίσκει επίσης εφαρμογή και σε περιπτώσεις μετεγχειρητικών υποτροπών [10], ενώ έχει αποδειχτεί χρήσιμη και στους ασθενείς που αναμένουν ηπατικό μόσχευμα (όπου τις περισσότερες φορές το χρονικό διάστημα αναμονής είναι μακρό), με αποτέλεσμα τον περιορισμό προόδου της νόσου (ΗΚΚ) και την επίτευξη νεκρώσεως [85]. Επιπρόσθετα, όταν εφαρμόζεται προεγχειρητικά, μειώνει την πιθανότητα υποτροπής μετά από την μεταμόσχευση ήπατος [80]. Όσον αφορά την εντόπιση της βλάβης, η μέθοδος αυτή θεωρείται ότι μπορεί να χρησιμοποιηθεί ανεξαρτήτως θέσεως της εστίας. Πιο συγκεκριμένα η PEI έχει χρησιμοποιηθεί σε όγκους που εντοπίζονται στην επιφάνεια του ήπατος [68] αλλά και σε αυτούς που γειτνιάζουν με τη χοληδόχο κύστη, τα χοληφόρα, το έντερο, ακόμα και το διάφραγμα [107, 108]. Τέλος ως προς την λειτουργικότητα του ήπατος, η χρήση της αιθυλικής αλκοόλης έχει αποτέλεσμα τόσο για ασθενείς με στάδιο Child's Α και Β, όσο και για ασθενείς σταδίου C , διότι η αλλαγή της λειτουργικότητας του οργάνου μετά το πέρας του χειρισμού αυτού είναι ήπια και προσωρινή [6] .Βέβαια, οι ασθενείς της τελευταίας κατηγορίας, όπου η κίρρωση του ήπατος έχει επιφέρει και διαταραχές της πηκτικότητας του αίματος που δεν μπορούν να αντιμετωπιστούν, εξαιρούνται της διαδικασίας [88]. Γενικότερα, οι ασθενείς που παρουσιάζουν ανεξέλεγκτο ασκίτη ή αποδεδειγμένη τάση αιμορραγίας αντενδείκνυται να αντιμετωπίζονται με την μέθοδο της εγχύσεως αιθυλικής αλκοόλης για την νέκρωση των ηπατικών τους όγκων [122]. Η παρουσία του ασκίτη μπορεί να εμποδίσει την απαιτούμενη αιμόσταση των σημείων εισόδου της βελόνης στην επιφάνεια του ήπατος. Σε περιπτώσεις μικρής συλλογής, η διαδικασία μπορεί να πραγματοποιηθεί μετά από την χορήγηση διουρητικών και συμπληρωμάτων λευκώματος και εφόσον αυτή βρίσκεται υπό πλήρη

32

έλεγχο. Όσον αφορά την αιμορραγική διάθεση, η διαδικασία λαμβάνει χώρα μόνο όταν ο χρόνος προθρομβίνης είναι μεγαλύτερος από 35% και τα αιμοπετάλια είναι περισσότερα από 40.000 κ.β.χιλ. [122]. Μια πολυκεντρική μελέτη που οργανώθηκε στην Ιταλία υποστήριξε ότι η έγχυση αιθυλικής αλκοόλης πρέπει να πραγματοποιείται όταν ο χρόνος προθρομβίνης είναι μεγαλύτερος από 40% και τα αιμοπετάλια πάνω από 40.000 κ.β.χιλ. [7]. Τέλος, άλλες αντενδείξεις για την χρήση αυτής της μεθόδου είναι η παρουσία θρομβώσεως σε κύριο κλάδο της πυλαίας φλέβας, ΗΚΚ με όγκο μεγαλύτερο από το 30% του όγκου του ηπατικού παρεγχύματος και η παρουσία εξωηπατικής εντοπίσεως [89]. Πολλοί βέβαια υποστηρίζουν ότι η τελευταία περίπτωση δεν αποτελεί πλήρη αντένδειξη διότι, η διαδικασία της διαδερμικής εγχύσεως της αλκοόλης είναι ελάχιστα παρεμβατική και μπορεί και μειώνει έστω το καρκινικό φορτίο στις περιπτώσεις της κατηγορίας αυτής [122]. Η τεχνική της μίας δόσεως αντενδείκνυται σε ασθενείς που έχουν σοβαρή πυλαία ή/και πνευμονική υπέρταση, κιρσούς οισοφάγου που έχουν τάση αιμορραγίας, αυξημένη ινωδογονόλυση, καρδιακή ισχαιμία, μείζονες διαταραχές καρδιακής αγωγιμότητας, μεγάλες υποκάψιες εντοπίσεις, σοβαρή διαταραχή της πηκτικότητας του αίματος και χρόνια νεφρική ανεπάρκεια [123]. Η τεχνική, προετοιμασία και η φροντίδα του ασθενούς μετά την ολοκλήρωση της διαδικασίας Η τεχνική της εγχύσεως αιθυλικής αλκοόλης αποτελεί μια από τις συχνότερες μεθόδους καυτηριάσεως των ηπατικών όγκων, και ειδικά του ΗΚΚ, πιθανώς λόγω της αποτελεσματικότητας, ευκολίας και επαναληψημότητάς της. Η τεχνική αυτή πραγματοποιείται συνήθως υπό υπερηχοτομογραφική καθοδήγηση, αν και σε πολλά κέντρα χρησιμοποιείται και ο αξονικός τομογράφος για τον ίδιο ακριβώς σκοπό [60,76]. Επίσης, αξίζει να σημειωθεί ότι γίνεται χρήση και λαπαρασκοπικής υπερηχοτομογραφίας [26]. Η υπερηχοτομογραφική καθοδήγηση επιτρέπει την πιο σύντομη πρόσβαση στο σημείο ενδιαφέροντος. Επίσης, παρέχει την δυνατότητα ελέγχου της διαχύσεως της αιθανόλης σε πραγματικό χρόνο αλλά και τον καθορισμό της ακριβής ποσότητας που απαιτείται [123]. Όσον αφορά την χρήση του αξονικού τομογράφου, υπερτερεί για τη θεραπεία μεγαλύτερων βλαβών, για τους οποίους μπορεί να είναι απαραίτητη η πολλαπλή τοποθέτηση των βελόνων εγχύσεως προκειμένου να καταστραφεί πλήρως ολόκληρη η βλάβη [123]. Ο προκαταρκτικός υπερηχοτομογραφικός έλεγχος θα πρέπει να εκτελείται με μεγάλη προσοχή. Ειδικά στη θεραπεία του ΗΚΚ, είναι πολύ σημαντικό να καθορίζεται εάν τυχόν υπάρχουν και άλλες εντοπίσεις πέριξ της κύριας βλάβης, διότι εάν κάτι τέτοιο προκύψει από τον υπερηχοτομογραφικό έλεγχο, θα πρέπει να γίνει έγχυση αλκοόλης και στις παραπάνω βλάβες [69] .

33

Η μέθοδος της εγχύσεως αιθυλικής αλκοόλης στην Ιαπωνία απαιτεί την νοσηλεία του ασθενούς, ενώ στις ευρωπαϊκές χώρες οι ασθενείς είναι εξωτερικοί [7]. Ο ασθενής που πρόκειται να υποβληθεί στην παραπάνω διαδικασία θα πρέπει να είναι νηστικός για τουλάχιστον 3 ώρες πριν την έναρξη της γιατί υπάρχει η περίπτωση να αισθανθεί ναυτία κατά τη διάρκεια της διαδικασίας, (αν και είναι σπάνια προκύπτει κάτι παρόμοιο) και θα πρέπει να του έχει χορηγηθεί η απαραίτητη φαρμακευτική αγωγή όσον αφορά την αναισθησία και την αναλγησία.

Στην συνέχεια, η βλάβη του ήπατος σαρώνεται με τον κατάλληλο ηχοβολέα και γίνεται η επιλογή του καλύτερου σημείου εισόδου της βελόνης. Για τους όγκους που εντοπίζονται στο δεξιό λοβό του ήπατος, τοποθετείται ο ασθενής σε αριστερή πλάγια κατακεκλιμένη θέση και η πρόσβαση γίνεται μεσοπλευρίως [123]. Πολλές φορές χρησιμοποιούνται θειικά άλατα του νατρίου ως σκιαγραφικά μέσα για την καλύτερη απεικόνιση του ήπατος με τον υπερηχοτομογράφο. Μετά από τοπική αναισθησία, γίνεται η εισαγωγή των βελόνων εγχύσεως κάτω από το συνεχή υπερηχοτομογραφικό έλεγχο. Οι καταλληλότερες για υπερηχοτομογραφική καθοδήγηση βελόνες παρακεντήσεως είναι συνήθως μεγέθους 20-22 G διαμέτρου 15 ή 20 εκατοστών [81]. Είναι ενσωματωμένες στο πλάγιο άκρο του ηχοβολέα (κεφαλή convex 3.5-MHz) και έχουν συνήθως ένα κωνικό κλειστό άκρο με τρεις τρύπες πλαγίως.(Eικ. 1) Τόσο κατά την είσοδο όσο και κατά την απόσυρση της βελόνης, ζητείται από τον ασθενή να σταματάει να αναπνέει, ενώ κατά τη διάρκεια της εγχύσεως του ζητείται να αναπνέει αργά και σταθερά [123]. Η εισερχόμενη στον όγκο αιθυλική αλκοόλη διανέμεται σε μια περιορισμένη περιοχή ακτίνας δύο ή και τριών εκατοστών γύρω από την άκρη της βελόνας [123]. Η διανομή μπορεί να μην είναι ομοιογενής, ακόμα και μέσα στην περιορισμένη αυτή περιοχή, λόγω της κάψας και των διαφραγμάτων της βλάβης. Για να νεκρωθεί λοιπόν ολόκληρος ο όγκος θα πρέπει η έγχυση της αλκοόλης να γίνεται καθ’ όλη την έκτασης της βλάβης. Πολλά κέντρα χρησιμοποιούν την τεχνική των πολλαπλών εισαγωγών βελόνης για την έγχυση της αιθυλικής αλκοόλης σε πολλαπλά σημεία σε κάθε συνεδρία [70].

Εικόνα 1: Εξοπλισμός εγχύσεως της PEI (σύριγγα, στείρα 95% αιθανόλη, βελόνα 20 εκ. 21 G με κωνικό άκρο και τρεις τελικές τρύπες).

34

Όταν η αιθυλική αλκοόλη διαχέεται μέσα στα κύτταρα, προκαλεί μη εκλεκτική

καταστροφή των πρωτεϊνών και κυτταρική αφυδάτωση, και τελικά πηκτική νέκρωση των καρκινικών κυττάρων [87]. Στην συνέχεια ακολουθεί ίνωση. Τα μικρά αγγεία μέσα και γύρω από τον όγκο υπόκεινται σε θρόμβωση λόγω της χημικής αγγειίτιδας που προκαλεί η αιθανόλη, με αποτέλεσμα την ισχαιμία του καρκινικού ιστού. Δύο χαρακτηριστικά του ΗΚΚ διευκολύνουν την τοξική δράση της αιθυλικής αλκοόλης: η υπεραγγείωση και η μεγάλη διαφορά στη σύσταση του καρκινικού ιστού σε σχέση με το κιρρωτικό παρέγχυμα. Πιο συγκεκριμένα, εφόσον ο καρκινικός ιστός είναι πιο μαλακός από τον περιβάλλοντα κιρρωτικό παρέγχυμα, η αιθανόλη διαχέεται εντός αυτού εύκολα και εκλεκτικά. Παρομοίως, η υπεραγγείωση του ΗΚΚ διευκολύνει την ομοιογενή διανομή της αιθυλικής αλκοόλης μέσα στο πλούσιο δίκτυο των νεοπλασματικών αγγείων [123].

Εάν κατά τη διάρκεια της διαδικασίας παρατηρηθεί διαφυγή της αλκοόλης προς τα πυλαία αγγεία ή τις χοληφόρους οδούς, τότε θα πρέπει να διακόπτεται άμεσα η έγχυση για να αποφευχθεί ο τραυματισμός των δομών αυτών. Για να μειωθεί η ποσότητα της αλκοόλης που παλινδρομεί προς την περιτοναϊκή κοιλότητα, και που είναι η κύρια αιτία του πόνου, η βελόνη θα πρέπει να παραμένει ακίνητη για λίγα λεπτά μετά την έγχυση [122]. Στις περισσότερες περιπτώσεις, κατά τη διάρκεια μίας συνεδρίας εγχύονται 2-8 ml αποστειρωμένης αιθυλικής αλκοόλης 99.5%, με μία ή πολλές εγχύσεις ώστε να διανεμηθεί σε διαφορετικά σημεία της βλάβης. Η έγχυση πρέπει να διακοπεί εάν υπάρξει διαφυγή της αλκοόλης εκτός του όγκου ή εάν η διάχυση δεν είναι πλήρως ορατή [123]. Η έγχυση μπορεί να συνεχιστεί μετά από μερικά λεπτά. Σημαντική διαφυγή αλκοόλης συμβαίνει σπάνια διότι, το περιβάλλον κιρρωτικό παρέγχυμα είναι σκληρής συστάσεως κι έτσι λειτουργεί σαν φραγμός. Η διάχυση της αλκοόλης δεν είναι τόσο ομοιογενής στις περιπτώσεις του πολυοζώδους ΗΚΚ γιατί υπάρχει διαρκής εναλλαγή του κιρρωτικού και νεοπλασματικού ιστού [123]. Κατά τη διάρκεια της αρχικής συνεδρίας, όπου ο όγκος είναι ακόμα βιώσιμος, η αιθανόλη εισέρχεται εύκολα στο νεοπλασματικό αγγειακό δίκτυο [123]. Η έγχυση συνεχίζεται αδιάκοπα σε μικρές δόσεις μέχρις ότου η αιθανόλη να φαίνεται ότι παραμένει μέσα στη βλάβη. Ο αριθμός των εγχύσεων εξαρτάται από την διανομή της αλκοόλης, την ύπαρξη διαφραγμάτων μέσα στον όγκο, το μέγεθος του όγκο και τη αιμάτωσή του, αλλά και από την υπομονή του ασθενούς [123]. Ακολούθως, πραγματοποιείται αξονική τομογραφία με σκιαγραφικό προκειμένου να διαπιστωθεί η ύπαρξη πλήρως νεκρώσεως του όγκου.

Ο υπολογισμός του συνολικού όγκου της αιθανόλης που απαιτείται για την πλήρη νέκρωση της ηπατικής βλάβης προκύπτει από την ακόλουθη εξίσωση: V= 4/3 π (r + 0.5)3

35

όπου V (σε ml) είναι ο όγκος της αιθανόλης και r είναι η ακτίνα της βλάβης. Ο συντελεστής 0.5 προστίθεται ώστε να συνυπολογιστεί το περιθώριο ασφαλείας γύρω από τον όγκο που πρέπει να καυτηριαστεί προκειμένου να διασφαλιστεί η πλήρη θεραπεία της βλάβης και ο περιορισμός των υποτροπών [86, 122]. Ο αριθμός των συνεδριών μπορεί να υπολογιστεί προσεγγιστικά βάση της διαμέτρου της βλάβης, απαιτείται δηλαδή περίπου διπλάσιος αριθμός συνεδριών από τη διάμετρο της βλάβης, αν και γενικά είναι δύσκολο να υπολογιστεί εκ των προτέρων ο αριθμός των συνεδριών ή ακόμα και η αναγκαία ποσότητα αλκοόλης που πρέπει να εγχυθεί [123].

Η διαδικασία της διαδερμικής εγχύσεως αιθυλικής αλκοόλης επαναλαμβάνεται δύο φορές την εβδομάδα μέχρι να έχει κατανεμηθεί σε όλη την έκταση του όγκου [122]. Συνήθως απαιτούνται 20 με 30 λεπτά για να ολοκληρωθεί η διαδικασία και μετά το πέρας αυτής ζητείται από τον ασθενή να παραμείνει κλινήρης για τουλάχιστον τρεις ώρες.

Η τεχνική των πολλαπλών εγχύσεων μπορεί να χρησιμοποιηθεί και στις περιπτώσεις νεοπλασματικής θρομβώσεως της πυλαίας φλέβας [123], όταν ο θρόμβος εντοπίζεται σε τμηματικό ή υποτμηματικό κλάδο της πυλαίας. Χρησιμοποιείται επίσης για να εμποδίσει την εξάπλωση της θρομβώσεως προς τους κύριους κλάδους. Στις παραπάνω περιπτώσεις, η έγχυση πρέπει να είναι ακριβής και η άκρη της βελόνας τοποθετείται εντός του θρόμβου ώστε η αλκοόλη να διαχυθεί επιλεκτικά μέσα σε αυτόν [123].

Μερικοί ερευνητές στην Ευρώπη έχουν εφαρμόσει την τεχνική της μονής συνεδρίας, η οποία είχε προταθεί για πρώτη φορά το 1993 [16]. Συμφώνα με αυτή την τεχνική, γίνεται έγχυση μεγάλης ποσότητας αλκοόλης σε μία μόνο συνεδρία, συνήθως υπό γενική αναισθησία και μηχανικής υποστήριξης του ασθενούς, προκειμένου να μειωθεί ο χρόνος της διαδικασίας και για να αντιμετωπιστούν μεγαλύτερης διαμέτρου (εικόνα 3 α,β) ή πολλαπλές βλάβες [16]. Οι βλάβες αυτές δεν πρέπει όμως να καταλαμβάνουν μεγαλύτερο όγκο από το 30% του συνολικού ηπατικού όγκου και δεν πρέπει να συνοδεύονται από θρόμβωση των κύριων κλάδων της πυλαίας ή των ηπατικών φλεβών [123]. Επίσης, αξίζει να σημειωθεί ότι πρώτα πρέπει να αντιμετωπίζονται τα εν τω βάθει μέρη της βλάβης, μετά τα ενδιάμεσα και τέλος τα πιο επιφανειακά [123]. Η παραπάνω σειρά εγχύσεως αποτρέπει την αρχική επιφανειακή διάχυση της αλκοόλης, η οποία λόγω της υπερηχογένείας της, εμποδίζει την απεικονιστική παρακολούθηση της διαδικασίας. Η απευθείας έγχυση αλκοόλης εντός των ηπατικών φλεβών πρέπει να αποφεύγεται διότι, η ξαφνική και μεγάλη αύξηση της συγκέντρωσης της αλκοόλης εντός της κυκλοφορίας του αίματος, μπορεί να οδηγήσει σε παρατεταμένη υποξαιμία και τελικά σε καρδιοαναπνευστική ανακοπή [123]. Η διαδικασία ολοκληρώνεται όταν η βλάβη εμφανίζεται τελείως υπερηχογενής [123]. Ο συνολικός απαιτούμενος χρόνος κυμαίνεται από 20 μέχρι 60 λεπτά, αναλόγως του αριθμού των βλαβών και του μεγέθους τους [123]. Σε όλες τις

36

περιπτώσεις όμως, η συνολική ποσότητα της αλκοόλης που εγχύεται είναι πάντα μικρότερη του όγκου της βλάβης. Στις αμέσως επόμενές μέρες που ακολουθούν, μπορεί να παρατηρηθεί σχηματισμός αερίου εντός της βλάβης, ειδικά όταν η ποσότητα της αλκοόλης υπερβαίνει τα 50 ml. [123]. Γενικά, αυτή η τεχνική της «μιας δόσεως» έχει αποδειχθεί πιο «επιθετική» από την αντίστοίχη παραδοσιακή [83] και με μεγαλύτερα ποσοστά επιπλοκών.

Τέλος, με την ανάπτυξη του έγχρωμου Doppler, έχουν παρουσιαστεί διάφορες αναφορές για την απευθείας έγχυση αιθυλικής αλκοόλης εντός των τροφοφόρων αρτηριών του όγκου, ειδικά για τα μεγάλα ΗΚΚ [22, 36, 79]. Παθολογοανατομική αξιολόγηση της αποτελεσματικότητας Η παθολογοανατομική εξέταση αποτελεί την καλύτερη μέθοδο αξιολόγησης της βραχυπρόθεσμης αποτελεσματικότητας της PEI. Επίσης, προκειμένου να βελτιωθεί ακόμα περισσότερο αυτή η τεχνική, είναι απαραίτητο να γνωρίζουμε εάν και πόσο ακριβώς βιώσιμος καρκινικός ιστός παραμένει μετά τη θεραπεία. Η παθολογοανατομική εξέταση ηπατικών όγκων σε ασθενείς που υποβλήθηκαν σε χειρουργική αφαίρεση αυτών μετά από εφαρμογή PEI, ανέδειξε πλήρη νέκρωση των ηπατικών όγκων (διαμέτρου μικρότερης των 5 εκ.) σε ποσοστό 70-100% [95]. Η χρήση της βιοψίας με λεπτή βελόνη για τον προσδιορισμό του ποσοστού του εναπομείναντος βιώσιμου καρκινικού ιστού πρέπει να αποφεύγεται, διότι το υλικό που συλλέγεται κατά αυτόν τον τρόπο δεν αντιπροσωπεύει ολόκληρη την έκταση της βλάβης. Άλλωστε ο καρκινικός ιστός που παραμένει μετά την ολοκλήρωση της θεραπείας απαντάται σε μερικά σημεία της βλάβης, με συνέπεια η βιοψία με λεπτή βελόνα να παρουσιάζει υψηλά ψευδώς αρνητικά αποτελέσματα όσον αφορά την ανίχνευση υπολειπόμενου καρκινικού ιστού [122]. Σύμφωνα με μια μελέτη, από τις 24 βλάβες ΗΚΚ που αντιμετωπίστηκαν με έγχυση αιθυλικής αλκοόλης και υποβλήθηκαν σε παθολογοανατομική εξέταση αμέσως μετά, πλήρη νέκρωση (100%) αναδείχθηκε σε 17 βλάβες, 90% σε 6 και 70% στις υπόλοιπες [69,70]. Παρόμοια αποτελέσματα είχαν και άλλες μελέτες που έγιναν για τον ίδιο σκοπό [13, 40, 61, 62, 63, 64]. Σύμφωνα πάλι με την πρώτη μελέτη, παρατηρήθηκε ότι μέρος του ιστού πέριξ της βλάβης καθώς και η κάψα του όγκου είχαν υποστεί εκφύλιση [70]. Επίσης, οργανωμένοι θρόμβοι ευρέθησαν σε μερικά από τα γειτονικά πυλαία αγγεία, ο σχηματισμός μερικών από τους οποίους, μπορεί να μην οφείλονταν μόνο στη δράση της αλκοόλης αλλά και στον νεκρωμένο καρκινικό ιστό που είχε εισβάλλει σε αυτά. Τα παραπάνω ευρήματα υποδεικνύουν ότι, σε αντίθεση με τον ενδοαρτηριακό χημειοεμβολισμό διαμέσου καθετήρος, η διαδερμική έγχυση αλκοόλης μπορεί να είναι το ίδιο αποτελεσματική για εντοπίσεις που βρίσκονται εντός και εκτός της κάψας αλλά και που εκτείνονται σε γειτονικά αγγεία, αρκεί η τοποθεσία τους να είναι

37

προσβάσιμη από την αλκοόλη. Η ιδιότητα αυτή καθιστά την τεχνική της αλκοόλης πολύτιμη για την αντιμετώπιση παρόμοιου τύπου μεταστατικών εντοπίσεων, που είναι συνήθεις ακόμα και σε μικρά ΗΚΚ [81]. Σε περιπτώσεις μερικής νέκρωσης, βιώσιμος καρκινικός ιστός παραμένει, εν είδη όζων, πέριξ της κυρίας βλάβης, κατά μήκος των ακραίων σημείων της ή απομονωμένος σε τμήματα από ινώδεις ταινίες [70]. Για αυτόν ακριβώς το λόγο, η έγχυση θα πρέπει να γίνεται όχι μόνο στο κέντρο της βλάβης αλλά και στα σημεία κοντά στα άκρα της. Στην ίδια πάλι έρευνα, μελετήθηκε παθολογοανατομικά μία βλάβη χολαγγειοκαρκινώματος και τρεις μεταστατικές προερχόμενες από καρκίνο του παχέος εντέρου [122]. Ο όγκος του χολαγγειοκαρκινώματος ήταν 90% νεκρωτικός, 60% νέκρωση παρατηρήθηκε σε δύο από τους μεταστατικούς και 50% στον υπόλοιπο έναν. Σε αυτά τα παρασκευάσματα, ο νεκρωτικός και υπολειπόμενος βιώσιμος καρκινικός ιστός ευρέθησαν αναμειγμένοι με ακανόνιστο τρόπο, ενώ στα ανάλογα παρασκευάσματα του ΗΚΚ η διάκρισή τους ήταν σαφής μέσω κάψας ή ινωδών ταινιών [122]. Συμφώνα με την παραπάνω παρατήρηση διαφαίνεται ότι η έγχυση αιθυλικής αλκοόλης δεν είναι το ίδιο αποτελεσματική για τα χολαγγειοκαρκινώματα και για τις ηπατικές μεταστάσεις του καρκίνου του παχέος εντέρου όσο είναι για την αντιμετώπιση του ηπατοκυτταρικού καρκίνου. Όσον αφορά τα παθολογοανατομικά ευρήματα ηπατικών όγκων (πλην του ΗΚΚ) λοιπών ερευνητών, ο Livraghi και οι συνεργάτες του ανακοίνωσαν ότι δύο από τις βλάβες που αφαιρέθηκαν, η μια που αφορούσε μεταστατική ηπατική εντόπιση από λειομυοσάρκωμα, έδειξε 95% νέκρωση και η άλλη προερχόμενη από αδενοκαρκίνωμα, είχε υποστεί σημαντική νέκρωση με παράλληλο σχηματισμό εξωτερικού χείλους που την διαχώριζε από τον υπολειπόμενο βιώσιμο καρκινικό ιστό [40]. Ο Suyama και οι συνεργάτες του ανέφεραν ότι τρεις μεταστατικές εντοπίσεις από καρκίνο του στομάχου, διαμέτρου μέχρι 1.9 εκ., χαρακτηρίστηκαν πλήρως νεκρωτικές μετά την έγχυση αιθυλικής αλκοόλης [74]. Αξιολόγηση της αποτελεσματικότητας της τεχνικής PEI με απεικονιστικές μεθόδους Η αξιολόγηση της αποτελεσματικότητας της τεχνικής με απεικονιστικές μεθόδους είναι απαραίτητη προκειμένου να διασαφηνιστεί εάν ο όγκος που αντιμετωπίστηκε με τη μέθοδο της εγχύσεως αλκοόλης υπέστη πλήρη νέκρωση ή όχι, να καθοριστεί δηλαδή εάν υπάρχει ανάγκη για περαιτέρω θεραπευτικό χειρισμό ή όχι [122].Ο περιοδικός απεικονιστικός έλεγχος είναι άλλωστε απαραίτητος προκειμένου να εντοπιστεί έγκαιρα η τυχόν εμφάνιση υποτροπής της βλάβης.

38

Ο υπερηχοτομογραφικός έλεγχος δεν είναι ιδιαίτερα χρήσιμος για τον καθορισμό της πλήρους νεκρώσεως του όγκου, αν και τα υπερηχοτομογραφικά χαρακτηριστικά του όγκου αλλάζουν μετά την έγχυση της αλκοόλης εντός αυτού ( Εικ. 2 α,β). Επίσης, με αυτή τη μέθοδο ελέγχου, δεν είναι ιδιαίτερα εύκολος ο εντοπισμός τοπικών υποτροπών στο άμεσο μετ’ επεμβατικό χρονικό διάστημα, αν και οι τοπικές υποτροπές μπορούν να απεικονιστούν στον υπέρηχο ως ομοιογενείς περιοχές μέσα στο κατά τα άλλα, ετερογενές νεκρωτικό παρέγχυμα της θεραπευθείσας περιοχής [122]. Το υπερηχογράφημα Doppler, όπως και το power Doppler και το υπερηχογράφημα με την ταυτόχρονη χρήση σκιαγραφικών μέσων αντίθεσης, θεωρούνται κατάλληλες απεικονιστικές μέθοδοι για την ανίχνευση υπολειπόμενης βλάβης [2, 29, 32]. Προκειμένου να υπολογιστεί η ακρίβεια του υπερηχοτομογραφήματος Doppler ως προς την εκτίμηση του ποσοστού νεκρώσεως της ηπατικής βλάβης μετά την έγχυση αλκοόλης, πραγματοποιήθηκε η παρακάτω μελέτη: 22 ασθενείς πάσχοντες από μονοεστιακό ΗΚΚ, οι οποίοι βρισκόντουσαν σε αναμονή για μεταμόσχευση του ήπατος, αντιμετωπίστηκαν με τη μέθοδο εγχύσεως αιθυλικής αλκοόλης υπό υπερηχοτομογραφική καθοδήγηση [84]. Υπερηχοτομογραφικός έλεγχος με Doppler πραγματοποιήθηκε τέσσερις εβδομάδες μετά το πέρας της διαδικασίας. Πλήρη ανταπόκριση στη θεραπεία θεωρήθηκε η απουσία σήματος Doppler εντός της περιοχής του όγκου (Εικ. 3 α, β). Η αντίστοιχη πλήρη ανταπόκριση παθολογοανατομικώς ορίστηκε ως η παρουσία νεκρώσεως σε ποσοστό ίσο ή μεγαλύτερο από 90% του συνολικού καρκινικού όγκου [84]. Στη συνέχεια έγινε σύγκριση των υπερηχοτομογραφικών και παθολογοανατομικών ευρημάτων. Εννέα (75%) από τους δώδεκα ασθενείς που υποβλήθηκαν τελικά σε μεταμόσχευση, εμφάνισαν υπερηχοτομογραφικώς πλήρη ανταπόκριση στην προηγηθείσα θεραπεία με αλκοόλη. Στο τμήμα του ήπατος που αφαιρέθηκε και εξετάστηκε στην συνέχεια παθολογοανατομικά, πλήρη νέκρωση υπήρξε σε έξι περιπτώσεις, ενώ μερική παρατηρήθηκε στις υπόλοιπες έξι περιπτώσεις. Σε σύγκριση λοιπόν με την παθολογοανατομικό έλεγχο, το υπερηχογράφημα Doppler παρουσίασε ποσοστά ευαισθησίας, ειδικότητας, θετικής προγνωστικής αξίας και αρνητικής προγνωστικής αξίας 50%, 100%, 100% και 60% αντίστοιχα. Η γενική του ακρίβεια υπολογίστηκε στο 75% [84]. Η έρευνα αυτή κατέληξε στο συμπέρασμα ότι, ο έλεγχος με υπερηχογράφημα Doppler για την εκτίμηση της νεκρώσεως του ΗΚΚ μετά από έγχυση αλκοόλης, είναι χαμηλής ευαισθησίας αλλά υψηλής ειδικότητας. Το υπερηχοτομογραφικό εύρημα της πλήρους ανταπόκρισης στη θεραπεία αυτή απαιτεί την περαιτέρω επιβεβαίωση με αξονική τομογραφία [124]. Η παρουσία όμως υπερηχοτομογραφικής ενδείξεως εναπομείναντος βιώσιμου καρκινικού ιστού είναι αρκετή για την πραγματοποίηση νέας συνεδρίας PEI ή οποιοδήποτε άλλου επιπρόσθετου χειρισμού [84, 124].

39

Α. Β.

Εικόνα 2. Υπερηχοτομογραφικός έλεγχος της εγχύσεως αιθανόλης. (α) Το υπερηχογράφημα πριν τη θεραπεία δείχνει ένα ΗΚΚ μεγέθους 3.2εκ. στην άκρη της βελόνας ( βέλος) η οποία βρίσκεται εντός του όγκου. (β) Το υπερηχογράφημα μετά την έγχυση της αιθανόλης αποδεικνύει διάχυτη αύξηση της ηχογένειας μέσα στον όγκο ( βέλος) Α Β

Εικόνα 3. Υπερηχοτομογραφικός έλεγχος μονοεστιακού ΗΚΚ με Doppler. (α) Color Doppler 30 δευτερόλεπτα μετά την έγχυση σκιαγραφικής ουσίας το οποίο αναδεικνύει την πλούσια αγγείωση της βλάβης πριν την έγχυση αιθανόλης. (β) Υπερηχοτομογραφικός έλεγχος με Doppler τέσσερις εβδομάδες μετά το πέρας της PEI όπου αναδείχνεται η πλήρη ανταπόκριση στη θεραπεία με απουσία σήματος Doppler εντός του όγκου. Όσον αφορά τα απεικονιστικά ευρήματα της αξονικής τομογραφίας, μετά από επιτυχημένη θεραπευτική αντιμετώπιση με τη μέθοδο της εγχύσεως αλκοόλης, η βλάβη δεν προσλαμβάνει πλέον τη σκιαγραφική ουσία, γεγονός που αποδεικνύει την

40

έλλειψη αιματώσεώς της και συνεπώς τη νέκρωση της περιοχής. Ακόμα και μετά τη πλήρη νέκρωση, ο ιστός που υποβλήθηκε σε θεραπεία, καταλαμβάνει χώρο και παραμένει ανιχνεύσιμος στη θέση που κατείχε ο καρκινικός ιστός, αλλά το μέγεθός του μειώνεται συνεχώς [123]. Εάν ένα αρκετά μεγάλο μέρος του περιβάλλοντα ιστού δεν παρουσιάζει ενίσχυση στην αξονική με σκιαγραφική ουσία, το οποίο καλείται το περιθώριο ασφαλείας, τότε θεωρείται ότι η βλάβη έχει υποστεί πλήρη νέκρωση [122] (Εικ. 4 α,β). Η αξονική τομογραφία με σκιαγραφικό όπως και η ελικοειδής αξονική τομογραφία φαίνεται να αποτελούν πιο πρακτική και αξιόπιστη μέθοδο αξιολόγησης της πλήρους νεκρώσεως της ηπατικής βλάβης [105] και για αυτό το λόγο προτιμούνται. Με αυτήν τη μέθοδο επίσης ελέγχεται και το περιθώριο ασφαλείας γύρω από τη θεραπευθείσα περιοχή. Η αξονική τομογραφία επίσης θεωρείται μέθοδος εκλογής και για την ανίχνευση τοπικών υποτροπών αλλά και νέων εντοπίσεων [122]. Βέβαια, με την είσοδο των σκιαγραφικών μέσων που χρησιμοποιούνται κατά τη διάρκεια του υπερηχοτομογραφικού ελέγχου (CEUS),ο ζωντανός καρκινικός ιστός παρουσιάζει χαρακτηριστικό μοτίβο της ενίσχυσης, ενώ οι περιοχές που έχουν υποστεί πηκτική νέκρωση παραμένουν ανάγγειες, με αποτέλεσμα οι δύο τελευταίες τεχνικές έχουν αποκτήσει αρκετά συγκρίσιμη αποτελεσματικότητα όσον αφορά την ανίχνευση των υποτροπών (Εικ. 5 α,β). Α Β

Εικόνα 4. Αξιολόγηση της PEI για την αντιμετώπιση ΗΚΚ με αξονική τομογραφία (CT). (α) η CT που πραγματοποιήθηκε πριν την PEI φανερώνει ένα ΗΚΚ διαμέτρου 7 εκ. με κάψα (βέλος). (β) η CT που έγινε μετά από 3 χρόνια μετά το πέρας της θεραπείας δείχνει ότι ο όγκος έχει μικρύνει ιδιαίτερα σε μέγεθος και ότι δεν παρουσιάζει ενίσχυση μετά τη χορήγηση σκιαγραφικού. Ο όγκος αντιμετωπίστηκε με την τεχνική υψηλής (60 ml) δόσεως αλκοόλης σε μία μόνο συνεδρία.

41

Εικόνα 5. Ατελής νέκρωση ΗΚΚ μετά από PEI σε ασθενή 74 ετών. (α) Το color Doppler υπερηχογράφημα με σκιαγραφικό (CEUS) που πραγματοποιήθηκε μετά το τέλος δεύτερου κύκλου PEI, αναδεικνύει ενισχυόμενη περιοχή κατά μήκος ολόκληρης της περιφέρειας του όγκου (βέλη). (β) Η spiral CT μετά την έγχυση σκιαγραφικού απεικονίζει ευκρινέστατα την περιφερική ενίσχυση (βέλη) κατά την αρτηριακή φάση λόγω υπολειπόμενου καρκινικού ιστού. Η υπόπυκνη κεντρική περιοχή αντιστοιχεί στη πηκτική νέκρωση που υπέστη το ΗΚΚ λόγω της έγχυσης αιθανόλης. Το ίχνος του όγκου εξαφανίζεται στον αγγειογραφικό έλεγχο μετά τη επιτυχημένη θεραπεία με έγχυση αιθυλικής αλκοόλης, αλλά η αγγειογραφία δεν είναι απαραίτητη για τον έλεγχο ρουτίνας ασθενών που υποβλήθηκαν στην παραπάνω διαδικασία [122]. Όσον αφορά τα ευρήματα της μαγνητικής τομογραφίας (MRI), πριν την έγχυση αλκοόλης, η βλάβη του ηπατοκυτταρικού καρκίνου παρουσιάζει διάφορες απεικονίσεις στις Τ1 ακολουθίες ενώ στις Τ2 έχει υψηλό σήμα [122]. Μετά την ολοκλήρωση της θεραπείας, η βλάβη αποκτά χαμηλό σήμα στις Τ2 ακολουθίες , ενώ δεν παρουσιάζει κάποια ιδιαίτερη τάση όσον αφορά τις Τ1 ακολουθίες [30, 72]. Στις περιπτώσεις μερικής νεκρώσεως της βλάβης, η υπολειπόμενη βλάβη αναγνωρίζεται ως μια υψηλού σήματος περιοχή στις Τ2 ακολουθίες και ως μια ενισχυόμενη περιοχή στις Τ1 ακολουθίες μετά την έγχυση σκιαγραφικού [2]. Ο Livraghi και οι συνεργάτες του [40] εξέτασαν 21 μεταστατικές βλάβες που εντοπιζόντουσαν στο ήπαρ και που αντιμετωπίστηκαν με έγχυση αιθυλικής αλκοόλης. Με τη χρήση απεικονιστικών μεθόδων παρατήρησαν ότι 12 από τις

42

ηπατικές μεταστάσεις είχαν πλήρη ανταπόκριση, δύο μερική, πέντε δεν παρουσίασαν καμία μεταβολή και τρεις είχαν επιδείνωση [40]. Συμπέραιναν λοιπόν ότι το ποσοστό νέκρωσης στις ηπατικές μεταστάσεις ήταν χαμηλότερο του ανάλογου ποσοστού του ηπατοκυτταρικού καρκινώματος, γεγονός που όπως προαναφέρθηκε, οφείλεται στην διαφορετική σύνθεση των βλαβών των δύο κατηγοριών. Ανέφεραν επίσης την πλήρη νέκρωση όλων των μεταστάσεων από ενδοκρινικούς όγκους ( τρεις βλάβες από γαστρίνωμα και μια από καρκινοειδές), η οποία οφείλεται στο μικρό μέγεθός τους, στον αργό ρυθμό ανάπτυξής τους και στην αγγειοβρίθεια αυτών. Η διενέργεια βιοψίας κρίνεται απαραίτητη στις σπάνιες περιπτώσεις όπου υπάρχει μεγάλη ασυμφωνία μεταξύ των απεικονιστικών μεθόδων ως προς την πλήρη ή όχι νέκρωση της βλάβης [123]. Εάν υπάρχουν περιοχές με υπολειπόμενο καρκινικό ιστό αλλά έχουν μικρότερη διάσταση από την διακριτική ικανότητα των μέσων ανίχνευσης, είναι προφανές ότι δε θα μπορούν να ανιχνευτούν. Παρ’ όλα ταύτα, θα είναι ανιχνεύσιμες στους διαδοχικούς ελέγχους εφόσον θα αυξηθούν σε μέγεθος [123]. Όσον αφορά τους καρκινικούς δείκτες(AFP ή DCP), αυτοί κατέχουν συμπληρωματικό ρόλο [123]. Ιδιαίτερη όμως σημασία έχει η εύρεση υψηλών καρκινικών δεικτών μετά το πέρας της διαδικασίας, αφού αποτελεί σημαντική ένδειξη ότι υπάρχει νεοπλασματικός ιστός που είτε δεν μπορεί να ανιχνευτεί είτε αναπτύσσεται σε άλλη περιοχή του ήπατος [123]. Η αύξηση των δεικτών αυτών πάντα δηλώνει τοπική υποτροπή ή την εμφάνιση νέων εντοπίσεων. Όλες οι παραπάνω μέθοδοι αξιολόγησης της διαδερμικής εγχύσεως αιθυλικής αλκοόλης πρέπει να διεξάγονται ένα μήνα μετά το πέρας της διαδικασίας και κάθε τέσσερις με έξι μήνες μετέπειτα. Ανεπιθύμητες ενέργειες και επιπλοκές Οι συχνότερες ανεπιθύμητες ενέργειες περιλαμβάνουν πόνο, πυρετό και το αίσθημα αποτοξίνωσης από αλκοόλ [122]. Καμία από αυτές δεν απαιτεί ιδιαίτερο θεραπευτικό χειρισμό και ούτε παρεμποδίζει τις φυσιολογικές δραστηριότητες των ασθενών [123]. Ο πόνος εντοπίζεται συνήθως στο σημείο της εγχύσεως, αλλά μερικοί ασθενείς αναφέρουν άλγος στην περιοχή της δεξιάς ωμικής ζώνης ή του επιγαστρίου. Ο πόνος μπορεί να μειωθεί σε μεγάλο βαθμό, εάν αμέσως μετά την έγχυση της αλκοόλης, παραμείνει η βελόνα στη θέση της για μερικά λεπτά ώστε να αποτραπεί η παλινδρόμησή της αλκοόλης προς την περιτοναϊκή κοιλότητα. Εάν η έντασή του είναι μεγαλύτερη, τότε χορηγούνται στον ασθενή αναλγητικά πριν από τις υπόλοιπες συνεδρίες. Η επιβάρυνση της ηπατικής λειτουργίας είναι μικρότερου βαθμού συγκριτικά με τη χειρουργική αντιμετώπιση ή την εφαρμογή ενδοαρτηριακού χημειοεμβολισμού διαμέσου καθετήρος. Έτσι, η μέθοδος εγχύσεως αλκοόλης μπορεί

43

να επιλεχθεί και για ασθενείς οι οποίοι, λόγω προχωρημένης κιρρώσεως, δεν μπορούν να αντιμετωπιστούν με άλλες μεθόδους. Σε σύγκριση με άλλες τεχνικές, η μέθοδος εγχύσεως αιθυλικής αλκοόλης παρουσιάζει σπανίως μείζονες επιπλοκές 1.3% έως 3.2% [123], ενώ οι περιπτώσεις θανάτου που έχουν αναφερθεί είναι πολύ λίγες και υπολογίζονται στο 0.1% [88, 92, 93]. Οι αναφερόμενες επιπλοκές είναι ο ασκίτης [64], η δεξιά πλευριτική συλλογή [64], ο ίκτερος λόγω τραυματισμού του χοληδόχου πόρου [13], η ενδοπεριτοναϊκή αιμορραγία λόγω τραυματισμού του επίπλουν [13], ο σχηματισμός εμφράκτου λόγω της διείσδυσης της αιθυλικής αλκοόλης εντός των ηπατικών αγγείων [13], η παροδική πτώση της πιέσεως του ασθενούς [13], η ατροφία του ηπατικού παρεγχύματος όταν διενεργείται ταυτόχρονα και ενδοαρτηριακός χημειοεμβολισμός [48], η καρκινική διασπορά κατά μήκος της πορείας της βελόνας [5, 17, 23, 59, 86], ο τραυματισμός των ηπατικών αγγείων και του χοληφόρου δένδρου [27], η θρόμβωση των ηπατικών αγγείων [86], ο σχηματισμός ηπατικού αποστήματος [54], η χολιναιμία [51], η νέκρωση του παρεγχύματος του ήπατος [75], η χοληδοχολιθίαση [28] και άλλες. Σύμφωνα με μία πολυκεντρική μελέτη που έλαβε χώρα στην Ιταλία [7], σε ένα σύνολο 1066 ασθενών που αντιμετωπίστηκαν με τη μέθοδο της εγχύσεως αιθυλικής αλκοόλης, αναφέρθηκε ένας θάνατος (0,009%) και 34 επιπλοκές (3,2%). Οι πιο συχνές επιπλοκές ήταν η αιμορραγία ( οκτώ περιπτώσεις) και η καρκινική διασπορά ( επτά περιπτώσεις). Η τεχνική της εγχύσεως υψηλής δόσεως αλκοόλης σε μία μόνο συνεδρία φαίνεται να έχει μεγαλύτερα ποσοστά επιπλοκών και θνησιμότητας από την συμβατική τεχνική [91]. Σε αυτό το συμπέρασμα καταλήγουν δύο από τις μεγαλύτερες σειρές μελετών που ανακοίνωσαν ποσοστό θνησιμότητας 1.8% και 5.4% εμφάνισης μείζονων επιπλοκών [94]. Άλλωστε και ο Livraghi και οι συνεργάτες του [44] αναφέρουν ότι μεταξύ 108 ασθενών που αντιμετωπίστηκαν με την τεχνική της μίας συνεδρίας, η θνητότητα ήταν 0.7% και οι μείζονες επιπλοκές 4.6% (περιτοναϊκή αιμορραγία, σοβαρή ηπατική ανεπάρκεια, παροδική νεφρική ανεπάρκεια και καρκινική διασπορά). Ο Di Stasi [7] αναφέρει ότι πέντε από τους 112 ασθενείς στους οποίους εφαρμόστηκε αυτή η τεχνική, πέθαναν μέσα σε δέκα ημέρες μετά τη θεραπεία. Αντιθέτως, ο Elgindy [9] ανέφερε το 2000 ότι δεν αντιμετώπισε κανένα θάνατο μετά την εφαρμογή υψηλής δόσεως αλκοόλης σε μια συνεδρία και ότι το ποσοστό των επιπλοκών ήταν το αναμενόμενο. Βέβαια τονίζει το γεγονός ότι οι ασθενείς δεν βρισκόντουσαν υπό γενική αναισθησία . Γενικά, οι μεγαλύτερες δόσεις αλκοόλης ανά συνεδρία συσχετίζονται με μεγαλύτερα ποσοστά επιπλοκών [123]. Μερικά περιστατικά τοξιναιμίας από αλκοόλ που έχουν αναφερθεί, δεν απαίτησαν ιδιαίτερη θεραπευτική αντιμετώπιση. Οι υψηλές τιμές αλκοόλης στο αίμα συνήθως επανέρχονται στα φυσιολογικά επίπεδα εντός εικοσιτεσσάρων ωρών. Το κοιλιακό άλγος μπορεί να διαρκέσει δύο με τρεις μέρες και

44

αντιμετωπίζεται με αναλγητικά. Η υπερπυρεξία μερικών ημερών είναι σύνηθες φαινόμενο ειδικά στους ασθενείς που χορηγείται ποσότητα αλκοόλης μεγαλύτερη των 50 ml. Την πρώτη μέρα μετά τη θεραπεία παρατηρείται αύξηση των τρανσαμινασών, της χολερυθρίνης και των λευκών αιμοσφαιρίων, ενώ παρατηρείται μείωση του ινωδογόνου, της αιμοσφαιρίνης και των ερυθρών αιμοσφαιρίων, αλλά αποκτούν και πάλι τις φυσιολογικές τους τιμές μέσα σε ένα διάστημα δύο εβδομάδων. Αυτές οι αλλαγές οφείλονται στη νέκρωση του νεοπλασματικού ιστού και στις διάχυτες ένδο και περινεοπλασματικές μικροθρομβώσεις και στην αιμόλυση [44, 123]. Υποτροπή του ηπατοκυτταρικού καρκίνου μετά από έγχυση αιθυλικής αλκοόλης Ο ηπατοκυτταρικός καρκίνος υποτροπιάζει συχνά μετά την θεραπεία με αλκοόλη. Οι περισσότερες υποτροπές δεν αφορούν τη θεραπευθείσα βλάβη, αλλά αντιπροσωπεύουν την εμφάνιση νέων βλαβών σε άλλα σημεία του ήπατος [122]. Η συχνή εμφάνιση των υποτροπών σε σημεία διαφορετικά από τη θεραπευθείσα περιοχή, δεν φαίνεται να αντικατοπτρίζει την αδυναμία της μεθόδου της εγχύσεως αλλά να είναι αποτέλεσμα της φύσης της νόσου, η οποία θεωρείται πολυεστιακή εξ’ αρχής. Φαίνεται δηλαδή να μην οφείλεται στην εξάπλωση της πρωτοπαθούς εστίας διαμέσου του ηπατικού παρεγχύματος, αλλά στον πολυεστιακό τύπο καρκινογένεσης του ΗΚΚ [121]. Οι υποτροπές του ηπατοκυτταρικού καρκινώματος μετά από ηπατεκτομή είναι παρομοίως υψηλές [1, 15, 18, 55]. Σύμφωνα όμως με μια μελέτη ελέγχου που χρησιμοποίησε συγκριτικά στοιχεία, τα ποσοστά της τοπικής υποτροπής στον πρώτο και στον τρίτο χρόνο μετά το πέρας της θεραπείας ήταν 16% και 34% αντίστοιχα και χαρακτηρίστηκαν υψηλότερα από τα ανάλογα ποσοστά (10% και 14% αντίστοιχα) της θερμοκαυτηριάσεως που εφαρμόστηκε στους ίδιους 187 ασθενείς που έπασχαν από μικρού μεγέθους (<3εκ.) ΗΚΚ [125]. Όσον αφορά τη θεραπεία των υποτροπών, η μέθοδος εγχύσεως αλκοόλης φαίνεται να πλεονεκτεί έναντι της χειρουργικής αφαίρεσής τους, διότι η πρώτη μπορεί να εφαρμοστεί ξανά στις περισσότερες των περιπτώσεων, όταν αυτές προκύπτουν [81]. Ποσοστά επιβίωσης μετά τη θεραπεία Η αντιμετώπιση ηπατικών όγκων με τη μέθοδο της εγχύσεως αιθυλικής αλκοόλης παρουσιάζει υψηλά ποσοστά επιβίωσης για τις περιπτώσεις ηπατοκυτταρικού καρκίνου, αν και οι περισσότεροι ασθενείς αυτής της κατηγορίας έχουν πολλαπλές βλάβες ή/και προχωρημένη κίρρωση [122].

45

Η πρόγνωση του εξαρτάται σε μεγάλο βαθμό από την κατηγορία Child-Pugh της κιρρώσεως του ασθενούς αλλά και από το μέγεθος και τον αριθμό των βλαβών [91, 94, 119]. Σύμφωνα με μια μελέτη που ασχολήθηκε με την εικοσαετή παρατήρηση των θεραπευτικών αποτελεσμάτων της εγχύσεως αιθυλικής αλκοόλης σε μικρά (≤3 εκ.) ηπατοκαρκινώματα, η συνολική επιβίωση των 270 ασθενών ήταν 81.6% στα τρία έτη και 60.3% στο πέμπτο έτος αλλά τα αντίστοιχα ποσοστά ήταν πιο υψηλά, 87.3% και 78.3% αντιστοίχως, για τους ασθενείς με Child A με μικρό μονοεστιακό ΗΚΚ. Η απόκλιση αυτών των ποσοστών επιβεβαιώνει το γεγονός ότι η ηπατική λειτουργία αποτελεί έναν σημαντικό προγνωστικό παράγοντα (P=0.0033) όσον αφορά τα ποσοστά επιβίωση των ασθενών [119]. Έτσι λοιπόν, η επιβίωση των ασθενών στο πρώτο έτος μπορεί να κυμαίνεται από 60 στο 98% ενώ το αντίστοιχο ποσοστό στα πέντε έτη κυμαίνεται από 0 μέχρι 70%. Θα πρέπει πάντα να λαμβάνεται υπ’ όψιν οι παραπάνω παράγοντες όταν συγκρίνονται στοιχεία ως προς το ποσοστό επιβίωσης στις διάφορες δημοσιεύσεις.

Σύμφωνα με την 14η έκθεση του Liver Cancer Study Group της Ιαπωνίας [37], η οποία συμπεριλαμβάνει ασθενείς με ΗΚΚ από 829 νοσοκομεία ολόκληρης της χώρας, το ποσοστό επιβίωσης 8.840 ασθενών που υποβλήθηκαν σε έγχυση αιθυλικής αλκοόλης για την αντιμετώπιση των όγκων ήταν 91.1% στον 1 χρόνο, 76.3% στα 2 χρόνια, 61.8% στα 3 χρόνια, 47.8% στα 4 χρόνια, 36.7% στα 5 χρόνια, 20.9% στα 7 χρόνια, και 11.9% στα 9 χρόνια. Από την άλλη μεριά, το ποσοστό επιβίωσης 16.887 ασθενών που αντιμετωπίστηκαν χειρουργικά και έλαβαν μέρος στην ίδια μελέτη κατά την ίδια χρονική περίοδο ήταν 86.8% στον 1 χρόνο, 77.2% στα 2 χρόνια, 68.3% στα 3 χρόνια, 59.0% στα 4 χρόνια, 50.8% στα 5 χρόνια, 36.6% στα 7 χρόνια, και 28.1% στα 9 χρόνια.

Ο Livraghi αναφέρει ότι τα ποσοστά επιβίωσης για τον πρώτο, δεύτερο και τρίτο έτος των 162 ασθενών που έπασχαν από μονοεστιακό ΗΚΚ ήταν 90%, 80%, and 63%, αντιστοίχως [41]. Μια ιταλική ομάδα δημοσίευσε πληροφορίες από 746 ασθενείς που αντιμετωπίστηκαν με τη μέθοδο εγχύσεως αιθυλικής αλκοόλης και ανέφερε ότι οι ασθενείς με βαθμό κιρρώσεως Child A (n=293), B (n=149), και C (n=20) και μονοεστιακό ΗΚΚ διαμέτρου 5 εκ. ή μικρότερο, είχαν ποσοστό επιβίωσης για τον πρώτο, τρίτο και πέμπτο χρόνο 98%, 79%, 47%, 93%, 63%, 29% και 64%, 12%, 0%, αντίστοιχα [43]. Στους ασθενείς με Child A κίρρωση, τα ποσοστά ήταν 94%, 68%, 36% για πολυεστιακού τύπου ΗΚΚ (n=121), 85%, 53%, 30% για μονοεστιακό ΗΚΚ μεγαλύτερο από 5 εκ. σε διάμετρο (n=28), και 90%, 16%, 0% για προχωρημένο ΗΚΚ (n=16) [41].

Ο Lencioni και οι συνεργάτες του [34] αναφέρουν ότι η συνολική επιβίωση των 184 Δυτικών ασθενών με ΗΚΚ ήταν 67% στα 3 χρόνια, 41% στα 5 χρόνια, και 19% στα 7 χρόνια. Κατέληξαν λοιπόν στο συμπέρασμα ότι τα ποσοστά επιβίωσης των κιρρωτικών ασθενών που πάσχουν από ΗΚΚ και που αντιμετωπίστηκαν με τη

46

μέθοδο της εγχύσεως αλκοόλης είναι συγκρίσιμα με τα αντίστοιχα των χειρουργικών εκτομών που αναφέρονται σε διάφορες δημοσιεύσεις [34].

Μια πολυκεντρική ιαπωνική μελέτη 3225 ασθενών κατέληξε στα εξής: ότι πρώτον, η μέθοδος της εγχύσεως και η χειρουργική αντιμετώπιση προτείνονται για ασθενείς που έχουν επαρκή ηπατική λειτουργία και το πολύ τρεις βλάβες διαμέτρου μέχρι 3 εκ.. Δεύτερον, η PEI μπορεί να εφαρμοστεί και σε ασθενείς με έκπτωση της ηπατικής τους λειτουργίας εάν οι όγκοι διατηρούν τα παραπάνω κριτήρια. Τρίτον, για ασθενείς με καλή ηπατική λειτουργία που έχουν όγκους μεγέθους 3εκ. και άνω, θα πρέπει να προτιμάται η χειρουργική εκτομή έναντι του ενδοαρτηριακού χημειοεμβολισμού, ανεξαρτήτως του αριθμού των βλαβών [58].

Ο Livraghi [44] δημοσίευσε τα ποσοστά επιβίωσης της τεχνικής εγχύσεως μεγάλης δόσεως αλκοόλης σε μία μόνο συνεδρία για μεγάλα ΗΚΚ (διαμέτρου >5 εκ.). Σε 24 ασθενείς με μονοεστιακό ΗΚΚ με κάψα, διαμέτρου από 5 μέχρι 8.5 εκ., τα ποσοστά επιβίωσης τον πρώτο, δεύτερο, τρίτο και τέταρτο χρόνο ήταν: 72%, 65%, 57%, και 44%, αντίστοιχα. Σε 63 ασθενείς με μονοεστιακό διεισδυτικό ΗΚΚ, διαμέτρου από 5 μέχρι 10 εκ. ή με πολυεστιακό ΗΚΚ, τα αντίστοιχα ποσοστά ήταν 73%, 60%, 42%, και 18%. Σε 21 ασθενείς με προχωρημένη νόσο, είτε ηπατική (κατηγορία Child's C) είτε νεοπλασματική (συμπτωματικός καρκίνος ή ύπαρξη πυλαίας θρόμβωσης) τα ποσοστά ήταν 46%, 25%, και 0%, αντίστοιχα [44]. Όπως έχει ήδη ειπωθεί, λιγότερες αναφορές έχουν γίνει για την χρήση της εγχύσεως αιθυλικής αλκοόλης για τη θεραπεία μεταστατικών όγκων [46] ή για τα χολαγγειοκαρκινώματα [74], φαίνεται δε, να μην παρουσιάζει την ίδια αποτελεσματικότητα όπως για τον ηπατοκυτταρικό καρκίνο. Η παραπάνω διαπίστωση μπορεί να οφείλεται στο γεγονός ότι οι μεταστατικοί όγκοι είναι σκληροί και ινώδεις και η αλκοόλη δεν δύναται να εισέλθει με ευκολία εντός του όγκου, με αποτέλεσμα να διαφεύγει εκτός του σημείου της εγχύσεως [81]. Γενικότερα όμως, όσον αφορά την μακροπρόθεσμη επιβίωση των ασθενών με ηπατική εντόπιση, εκτός του ΗΚΚ, υπάρχουν ελάχιστες βιβλιογραφικές αναφορές [122]. Διαδερμική ενδοαρτηριακή έγχυση αιθυλικής αλκοόλης PIAEI, αποκλειστικά ή σε συνδυασμό με τη συμβατική διαδερμική μέθοδο εγχύσεως αιθυλικής αλκοόλης Μια μελέτη πραγματοποιήθηκε προκειμένου να αξιολογήσει αναδρομικά την αποτελεσματικότητα της διαδερμικής ενδοαρτηριακής έγχυσης αιθυλικής αλκοόλης σε ασθενείς με προχωρημένου σταδίου ΗΚΚ [82]. 14 άντρες και 4 γυναίκες με κίρρωση και ΗΚΚ, οι οποίοι κρίθηκαν ακατάλληλοι για την χρήση της συμβατικής μεθόδου εγχύσεως αλκοόλης και των οποίων οι τροφοφόρες αρτηρίες των ηπατοκαρκινωμάτων ήταν ανιχνεύσιμες με υπερηχοτομογράφο color Doppler ή

47

αξονική τομογραφία, αντιμετωπίστηκαν αποκλειστικά (τέσσερις ασθενείς) με διαδερμική ενδοαρτηριακή έγχυση αιθυλικής αλκοόλης PIAEI ή σε συνδυασμό με τη συμβατική διαδερμική μέθοδο εγχύσεως αιθυλικής αλκοόλης (14 ασθενείς). Η νέκρωση του όγκου ήταν πλήρης σε 15 ασθενείς (88%) και μερική σε δύο (12%) από τους 17 ασθενείς. Προέκυψαν δύο σοβαρές επιπλοκές: ηπατικό απόστημα, το οποίο και παροχετεύτηκε επιτυχώς και οξεία παγκρεατίτιδα η οποία απέβη μοιραία για τον ασθενή. Κατά τη διάρκεια παρακολούθησης των ασθενών αυτών (18 μήνες ± 6.7), έξι ασθενείς υπέκυψαν λόγω υποτροπής του ΗΚΚ ενώ δέκα παρέμειναν ελεύθεροι νόσου. Τα ποσοστά επιβίωσης για τον πρώτο και το δεύτερο χρόνο ήταν 76.6% and 44.5%, αντίστοιχα. Σύμφωνα με την παραπάνω μελέτη, οι ασθενείς που πάσχουν από προχωρημένου σταδίου ΗΚΚ και που κρίνονται ακατάλληλοι για να αντιμετωπιστούν με συμβατικές μεθόδους, η χρήση της διαδερμικής ενδοαρτηριακής εγχύσεως αιθυλικής αλκοόλης PIAEI, μπορεί να είναι αποτελεσματική, παρά την επικινδυνότητα λόγω των σοβαρών επιπλοκών αυτής της διαδικασίας [82]. Η σχέση της διαδερμικής εγχύσεως αιθυλικής αλκοόλης με τον ενδοαρτηριακό χημειοεμβολισμό διαμέσου καθετήρος Όσον αφορά την αντιμετώπιση μικρού μεγέθους ΗΚΚ, η διαδερμική έγχυση αλκοόλης δε συνδυάζεται συνήθως με ενδοαρτηριακό χημειοεμβολισμό. Αντίθετα για την αντιμετώπιση μεγάλων ηπατικών καρκινωμάτων υπάρχουν πολλές αναφορές σύμφωνα με τις οποίες ο συνδυασμός των δύο αυτών μεθόδων είναι πιο αποτελεσματικός από τη χρήση μόνο του ενδοαρτηριακού χημειοεμβολισμού διαμέσου καθετήρος (2, 32, 23, 77, 78). Παρόλα ταύτα, δεν έχουν πραγματοποιηθεί τυχαιοποιημένες μελέτες προκειμένου να αξιολογήσουν ποια μέθοδος βελτιώνει την πρόγνωση των ασθενών με ΗΚΚ καλύτερα, η διαδερμική έγχυση αλκοόλης ή ο συνδυασμός της με ενδοαρτηριακό χημειοεμβολισμό διαμέσου καθετήρος. Στα αρχικά στάδια της χρησιμοποίησης της μεθόδου εγχύσεως αιθυλικής αλκοόλης που δεν υπήρχε βεβαιότητα για την μακροπρόθεσμη αποτελεσματικότητά της, η μέθοδος αυτή συνδυαζόταν με χημειοεμβολισμό [65]. Με την απόκτηση περισσότερης εμπειρίας όμως στη μέθοδο αυτή, οι ενδείξεις συνδυασμού της περιορίστηκαν για τους παρακάτω λόγους. Πρώτον, η συνδυασμένη θεραπεία δε αποδείχθηκε να έχει εμφανώς καλύτερο τοπικό έλεγχο της νόσου από την χρησιμοποίηση μόνο της αιθυλικής αλκοόλης. Οι παθολογοανατομικές εξετάσεις έδειξαν ότι τα ποσοστά νεκρώσεως των όγκων δε διέφεραν στις δύο μεθόδους [69, 70]. Επίσης, στις περιπτώσεις μερικής νεκρώσεως, ο υπολειπόμενος καρκινικός ιστός του ΗΚΚ παραμένει συνήθως υπό τη μορφή μικρών οζιδίων γύρω από τον κύριο όγκο [69, 70] και συνεπώς ο ενδοαρτηριακός χημειοεμβολισμός διαμέσου

48

καθετήρος δεν έχει αποτελεσματικότητα για τις συγκεκριμένες εντοπίσεις [50]. Δεύτερον, ο εμβολισμός δεν έχει ιδιαίτερη αποτελεσματικότητα για τις περιπτώσεις ενδεχομένων ηπατικών μεταστάσεων που δε δύναται (λόγω μικρού μεγέθους) να εντοπιστούν. Υπάρχουν αναφορές στη διεθνή βιβλιογραφία ότι ο προεγχειρητικός χημειοεμβολισμός δεν είχε καμία επίπτωση στην υποτροπή της νόσου μετά την ηπατεκτομή [49]. Τρίτον όπως αποδείχθηκε σε πειράματα με ζώα [19], ο εμβολισμός φαίνεται να επιδρά αρνητικά και στο υγιές ηπατικό παρέγχυμα. Ο Okuda και οι συνεργάτες του ανέφεραν το 1985 ότι ο εμβολισμός δεν παρέτεινε τα ποσοστά επιβίωσης ασθενών με αρχικού σταδίου ΗΚΚ διότι σε αυτές τις περιπτώσεις, η αντικαρκινική του δράση αναιρείται από τις ανεπιθύμητες ενέργειες. Τέταρτον, όταν ο χημειοεμβολισμός προηγείται της εγχύσεως αλκοόλης, αυξάνεται ο κίνδυνος νεκρώσεως του ηπατικού παρεγχύματος [62] διότι, η είσοδος της εγχυόμενης διαδερμικώς αιθυλικής αλκοόλης εντός της πυλαίας φλέβας παρεμποδίζει την αιμάτωση του οργάνου ενώ ταυτόχρονα έχει αποκλειστεί και η ηπατική αρτηρία λόγω χημειοεμβολισμού. Πέμπτον, οι περισσότεροι όγκοι αποκτούν λιγότερο σαφή όρια μετά τον χημειοεμβολισμό, με αποτέλεσμα να δυσχεραίνεται η ακριβής τοποθέτηση της βελόνας για την πραγματοποίηση της εγχύσεως αλκοόλης μετέπειτα. Έκτον, η χρήση λιπιοδόλης ως υλικό εμβολισμού (που είναι συχνή), καθιστά αδύνατη την εκτίμηση του ποσοστού νεκρώσεως της βλάβης με την αξονική τομογραφία. Σύμφωνα λοιπόν με όλα τα παραπάνω, γίνεται σαφές ότι η χρήση της συνδυασμένης θεραπείας θα πρέπει να χρησιμοποιείται μόνο όταν προκύπτουν πολλαπλές υποτροπιάζουσες βλάβες οι οποίες δεν δύναται να αντιμετωπιστούν με έγχυση αιθυλικής αλκοόλης μόνο [81]. Ο χημειοεμβολισμός δεν μπορεί να χρησιμοποιηθεί πολλές φορές, διότι η ηπατική αρτηρία στενεύει σταδιακά μετά το πέρας της διαδικασίας και όταν αυτές επαναλαμβάνονται μπορεί τελικά και να αποκλειστεί, με αποτέλεσμα να μην είναι εφικτός πλέον ο χημειοεμβολισμός, ενώ ταυτόχρονα η αιμάτωση του ΗΚΚ παραμένει αναλλοίωτη μέσω των παράπλευρων αγγείων που έχει αναπτύξει. Προς το παρόν, προτιμάται η μέθοδος της εγχύσεως αιθυλικής αλκοόλης να μην συνδυάζεται με τον ενδοαρτηριακό χημειοεμβολισμό στις περιπτώσεις που επαρκεί μόνο η πρώτη. Στις περιπτώσεις αυτές δηλαδή που οι βλάβες είναι τρεις ή λιγότερες και η διάμετρός τους είναι ίση ή μικρότερη των 3 εκ. Ακόμα και όταν οι βλάβες φτάνουν τα 5 εκ., καλό θα ήταν να αποφεύγεται ο συνδυασμός των μεθόδων, αρκεί βέβαια να μην υπάρχουν πολλές ενδοηπατικές μεταστάσεις [122]. Όσον αφορά τη θεραπεία ηπατικών βλαβών πέραν των ηπατοκαρκινωμάτων, η χρήση της εγχύσεως αιθυλικής αλκοόλης μπορεί να μειώσει το καρκινικό φορτίο. Η πλήρη καταστροφή των ηπατικών μεταστάσεων μετά την έγχυση δεν είναι συχνή [46]. Συνεπώς, για την αντιμετώπιση των ηπατικών μεταστάσεων, η έγχυση της αιθυλικής αλκοόλης είναι προτιμότερο να συνδυάζεται με τον ενδοαρτηριακό ή

49

συστηματικό χημειοεμβολισμό [122]. Άλλωστε, ούτε η αποκλειστική χρήση του ενδοαρτηριακού καθετηριασμού δεν έχει αποδειχθεί αποτελεσματική σε αυτές τις περιπτώσεις. Η σχέση της διαδερμικής εγχύσεως αιθυλικής αλκοόλης με την ηπατεκτομή Η χρήση της διαδερμικής εγχύσεως αιθυλικής αλκοόλης και της μερικής ηπατεκτομής δεν διαφέρουν σημαντικά ως προς την αποτελεσματικότητά τους [81]. Στα αρχικά στάδια της εφαρμογής της μεθόδου εγχύσεως αλκοόλης, μετά το πέρας της διαδικασίας ο όγκος αφαιρούταν χειρουργικά. Σταδιακώς όμως, μειώθηκαν οι ενδείξεις ηπατεκτομής σε δεύτερο χρόνο εξαιτίας των παρακάτω λόγων. Πρώτον, αν και η χειρουργική αφαίρεση του όγκου αποτελεί την πιο αξιόπιστη τοπική θεραπεία, η χρήση της διαδερμικής εγχύσεως αιθυλικής αλκοόλης είναι εξίσου αξιόπιστη βάσει των παθολογοανατομικών και απεικονιστικών ευρημάτων, αλλά και του χαμηλού ποσοστού υποτροπής της βλάβης. Ακόμα κι εάν η νόσος υποτροπιάσει, η έγχυση αλκοόλης μπορεί εύκολα να επαναληφθεί και να επιφέρει τα επιθυμητά αποτελέσματα. Δεύτερον, σε πολλές περιπτώσεις ακόμα και η χειρουργική αντιμετώπιση μπορεί να μην είναι αποτελεσματική μακροπρόθεσμα, διότι το ΗΚΚ έχει την τάση να υποτροπιάζει σε άλλες περιοχές του ήπατος παρά την πλήρη χειρουργική του εκτομή [1, 15, 18, 55]. Τρίτον, η θνησιμότητα και η νοσηρότητα είναι αρκετά υψηλές στις ηπατεκτομές [1, 11, 21, 47]. Επίσης, δεν είναι δυνατόν να γίνεται η επιλογή της μεθόδου μόνο με βάση της αντικαρκινικής αποτελεσματικότητάς της. Πρέπει δηλαδή να συνυπολογίζεται το γεγονός ότι με την χειρουργική αφαίρεση, αφαιρείται παράλληλα και υγιές ηπατικό παρέγχυμα, γεγονός που επιβαρύνει την ήδη επιβαρυμένη, λόγω κιρρώσεως επί το πλείστον, ηπατική λειτουργία των ασθενών. Τέλος ,η διαδερμικής έγχυση αιθυλικής αλκοόλης έχει επιτύχει σχετικά υψηλά ποσοστά επιβίωσης, αν και οι περισσότεροι ασθενείς έχουν πολλαπλές εστίες ή/και προχωρημένη κίρρωση. Τα ποσοστά επιβίωσης για τους ασθενείς με μικρά ΗΚΚ συγκρίθηκαν με τα αντίστοιχα της ομάδας που υποβλήθηκαν σε έγχυση αιθυλικής αλκοόλης και της ομάδας που αντιμετωπίστηκε χειρουργικώς [115, 116, 117, 118]. Ο Ryu και οι συνεργάτες του αναφέρουν ότι το ποσοστό επιβίωσης της πρώτης ομάδας ήταν παραπλήσιο του αντίστοιχου ποσοστού της δεύτερης, για τους ασθενείς που είχαν μικρό ΗΚΚ και καλή κλινική εικόνα [118], ενώ ήταν σημαντικά μεγαλύτερο όταν οι ασθενείς είχαν επιβαρυμένη κλινική εικόνα [115]. Αντιθέτως, ο Arii και οι συνεργάτες του ανέφεραν ότι η χειρουργική αντιμετώπιση πέτυχε σημαντικά μεγαλύτερο ποσοστό συνολικής επιβίωσης από τη μέθοδο εγχύσεως αιθυλικής αλκοόλης σε 12.047 ασθενείς με ΗΚΚ<5 εκ οι οποίοι συμμετείχαν σε μια εθνικούς εμβέλειας μελέτη. Το πενταετές ποσοστό επιβίωσης μετά τη χειρουργική αφαίρεση του όγκου ήταν κατά 19–34% υψηλότερο στις διάφορες υποκατηγορίες

50

ασθενών, από το αντίστοιχο της εγχύσεως αιθυλικής αλκοόλης [116] . Αυτή η αντίφαση μπορεί να οφείλεται στην επιλογή των ασθενών που υποβλήθηκαν στις παραπάνω δύο θεραπείες και στην δυσκολία της διεκπεραίωσης τυχαιοποιημένης σύγκρισης μεταξύ των δύο αυτών μεθόδων.

Η ηπατεκτομή προτείνεται σε περιπτώσεις μεγάλης διαμέτρου ΗΚΚ και καλής ηπατικής λειτουργίας, στις οποίες η μέθοδος αυτή μειώνει την περίοδο θεραπείας, ή σε περιπτώσεις αγγειακής διείσδυσης ή εξάπλωσης στα χοληφόρα όπου η ηπατεκτομή μπορεί να επιφέρει πλήρη θεραπεία ενώ η μέθοδος της εγχύσεως δεν έχει τόσο σίγουρα αποτελέσματα [121]. Σε περιπτώσεις μεταστατικών ηπατικών εντοπίσεων, προτείνεται η χειρουργική εκτομή τους όταν αυτές είναι εξαιρέσιμες διότι, είναι δύσκολη η πλήρη καταστροφή τους με τη διαδερμική έγχυση αιθυλικής αλκοόλης [46] και γιατί υπάρχει συνήθως επαρκές υπολειπόμενο υγιές ηπατικό παρέγχυμα [81]. Η σχέση της με λοιπές διαδερμικές θεραπείες Οι τοπικές θεραπείες είναι ειδικές τεχνικές που εισάγουν διαδερμικά έναν παράγοντα καταστροφής απευθείας εντός της βλάβης και είναι ικανές να καταστρέψουν τον όγκο είτε χημικώς, είτε με τη χρήση της θερμότητας. Έχουν αναφερθεί διάφορες διαδερμικές θεραπείες αντιμετώπισης ηπατικών όγκων όπως η διαδερμική έγχυση οξικού οξέος [52, 56], η διαδερμική έγχυση καυτού φυσιολογικού ορού [20], διαδερμική εφαρμογή μικροκυμάτων [63] και η θερμοκαυτηρίαση με τη χρήση ραδιοσυχνοτήτων [45]. Συνεπώς θα πρέπει να γίνουν πλήρως κατανοητά τα πλεονεκτήματα καθώς και τα αδύνατα σημεία καθεμίας από τις παραπάνω θεραπείες προκειμένου να γίνει η σωστή επιλογή της κατάλληλης μεθόδου [122]. Επίσης επειδή έχουν πραγματοποιηθεί ελάχιστες τυχαιοποιημένες μελέτες που συγκρίνουν τα μακροπρόθεσμα αποτελέσματα επιβίωσης της διαδερμικής εγχύσεως αιθυλικής αλκοόλης με τις υπόλοιπες θεραπείες, είναι απαραίτητο να πραγματοποιηθούν περαιτέρω έρευνες για την έκβαση ασφαλών συμπερασμάτων [122]. Όσον αφορά τη χρήση των ραδιοσυχνοτήτων για τη θερμοκαυτηρίαση ηπατικών όγκων (RFA), έχει παρατηρηθεί ότι τα τελευταία χρόνια προτιμάται η μέθοδος αυτή για την αντιμετώπιση μικρών ΗΚΚ έναντι της εγχύσεως αιθυλικής αλκοόλης, διότι η πρώτη επιτυγχάνει πλήρη νέκρωση του όγκου σε λιγότερες συνεδρίες και όχι μόνο [101, 102, 103]. Η χρήση των ραδιοσυχνοτήτων για τη θερμοκαυτηρίαση ηπατικών όγκων θεωρείται πια σήμερα ότι έχει αντικαταστήσει τη διαδερμική έγχυση αιθυλικής αλκοόλης για την θεραπεία μικρών ΗΚΚ. Ο Livraghi και οι συνεργάτες του αναφέρουν ότι η θερμοκαυτηρίαση παρουσιάζει υψηλότερα ποσοστά πλήρους νεκρώσεως από την έγχυση αιθυλικής αλκοόλης, ειδικά για τις διηθητικές βλάβες, και ότι απαιτούνται λιγότερες συνεδρίες για την αντιμετώπιση

51

μικρών ΗΚΚ [111]. Παρ’ όλα ταύτα, πλήρη νέκρωση παρατήρησαν σε ποσοστό 90% από τα ΗΚΚ <3 εκ., 71% σε αυτά που είχαν διάμετρο 3–5 εκ. και 45% σε αυτά με διάμετρο 5.1–9 εκ. Φαίνεται λοιπόν ότι ακόμα και η θερμοκαυτηρίαση με τη χρήση ραδιοσυχνοτήτων παρουσιάζει περιορισμούς για την επίτευξη πλήρους νεκρώσεως για τα ΗΚΚ με διάμετρο μεγαλύτερη των τριών εκατοστών. Τα ποσοστά επιβίωσης ασθενών με ΗΚΚ≤3 εκ. τον τρίτο και πέμπτο χρόνο που αντιμετωπίστηκαν με έγχυση αιθυλικής αλκοόλης ήταν 81.6% και 60.3%, αντιστοίχως σε αυτή τη μελέτη, αλλά έχουν αναφερθεί και τα αντίστοιχα ποσοστά της τάξεως του 74% και 47%, από τον Shiina και τους συνεργάτες του. [112]. Ο Livraghi αναφέρει επίσης ότι η τριτοετής και η πενταετής επιβίωση των ασθενών με βαθμό κιρρώσεως Child A, B, C και μονήρη ΗΚΚ<5εκ. ήταν 79–47%, 63–29%, και 12–0%, αντίστοιχα [113]. Πρόσφατες προοπτικές μελέτες έδειξαν ότι η χρήση των ραδιοσυχνοτήτων για τη θερμοκαυτηρίαση ηπατικών όγκων υπερτερεί της διαδερμικής εγχύσεως αιθυλικής αλκοόλης σε ότι αφορά τα ποσοστά επιβίωσης [114] και τα ποσοστά απουσίας τοπικής υποτροπής [103,104]. Περαιτέρω και αναλυτικότερη σύγκριση των δύο τεχνικών γίνεται σε άλλο κεφάλαιο. Η διαδερμική έγχυση αιθυλικής αλκοόλης μπορεί ακόμα να θεωρηθεί μια από τις σημαντικότερες τοπικές διαδερμικές θεραπείες για αντιμετώπιση του ηπατοκυτταρικού καρκίνου, ειδικά για αλλοιώσεις μικρότερες των τριών εκατοστών. Επίσης επειδή μπορεί να εφαρμοστεί σε διάφορα τμήματα του ήπατος, είναι από τις καταλληλότερες μεθόδους για την θεραπεία εντοπίσεων με δύσκολη πρόσβαση. Μπορεί επίσης να συνδυαστεί με άλλες θεραπείες όπως λ.χ. τη θερμοκαυτηρίαση με ραδιοσυχνότητες, επιφέροντας έτσι μεγαλύτερα ποσοστά επιτυχίας, ειδικά στις περιπτώσεις μεγάλων ΗΚΚ ή που βρίσκονται κοντά σε μεγάλα αγγεία. Για τους υπόλοιπους όγκους που μπορούν να εντοπιστούν στο ήπαρ, η διαδερμική έγχυση αιθυλικής αλκοόλης φαίνεται να μην έχει ιδιαίτερη αποτελεσματικότητα και για αυτό οι νεότερες θεραπείες θα πρέπει να προτιμούνται αλλά ταυτόχρονα και να συνεχίσουν να βελτιώνονται.

52

ΚΕΦΑΛΑΙΟ 3 Τρέχουσες ενδείξεις για τη θερμοκαυτηρίαση ηπατικών όγκων

Υπάρχει μια ποικιλία παθήσεων του ήπατος για τη θεραπεία των οποίων δύναται να χρησιμοποιηθεί η θερμοκαυτηρίαση με τη χρήση ραδιοσυχνοτήτων (RFA). Σε αυτές τις καταστάσεις συγκαταλέγεται και ο ηπατοκυτταρικός καρκίνος [10], οι μεταστάσεις του ήπατος κυρίως όταν η πρωτοπαθής εστία εντοπίζεται στο παχύ έντερο [11] αλλά και οι νευροενδοκρινείς (εκκριτικοί) όγκοι [12]. Μπορεί επίσης να χρησιμοποιηθεί ως γέφυρα για το μεσοδιάστημα μεταμόσχευσης του ήπατος, το οποίο συνήθως είναι δυστυχώς μεγάλο [4, 5]. Η επιλογή των ασθενών που θα αντιμετωπιστούν με τη μέθοδο της θερμοκαυτηριάσεως πρέπει να στηρίζεται σε ορθές αρχές και να έχει συγκεκριμένους στόχους.

Κάθε θεραπευτική προσέγγιση των ηπατικών νεοπλασιών, συμπεριλαμβανομένης και της χειρουργικής αφαίρεσης, της θερμοκαυτηριάσεως και άλλων τοπικών θεραπειών, πραγματοποιείται γενικά έχοντας θεραπευτικό σκοπό. Ωστόσο, ένα σημαντικό ποσοστό ασθενών θα εμφανίσει, μετά το πέρας ενός ορισμένου χρονικού σημείου, υποτροπή της νόσου πιθανώς λόγο της συνυπάρξεως μικρομεταστατικής νόσου κατά την πρωτοεφαρμογή της θεραπευτικής μεθόδου [9]. Επομένως, προκειμένου η θερμοκαυτηρίαση των ηπατικών όγκων να έχει θεραπευτική ιδιότητα, θα πρέπει να εφαρμόζεται μόνο σε ασθενείς στους οποίους δεν έχει επιβεβαιωθεί, είτε κλινικά είτε απεικονιστικά, η ύπαρξη εξωηπατικής νόσου προεπεμβατικά ή και κατά τη διάρκεια της διαδικασίας. Επίσης η τεχνική αυτή πρέπει να εφαρμόζεται μόνο για μεταστατικούς όγκους, σύμφωνα με τον ιστολογικό τύπο των οποίων, πιθανότατα μεθίστανται μόνο στο ήπαρ. Περιστασιακά βέβαια, ασθενείς με τύπους όγκων οι οποίοι συνδέονται με διάσπαρτη, συστηματική μεταστατική νόσο, μπορεί να αντιμετωπιστούν με θερμοκαυτηρίαση εάν έχουν ακολουθήσει για τουλάχιστον έξι μήνες συστηματική χημειοθεραπεία και οι μεταστάσεις τους περιορίζονται μόνο στο ήπαρ [1]. Από την παραπάνω ομάδα ασθενών, η οποία είναι μικρή και πολύ προσεκτικά επιλεγμένη, μόνο λίγοι ασθενείς θα αποκομίσουν μακροχρόνιο όφελος όσον αφορά την επιβίωσή τους εάν αντιμετωπιστούν με πιο επιθετική χειρουργική μέθοδο [3]. Λαμβάνοντας επίσης υπ’ όψιν τη βιολογική φύση των όγκων αλλά και την γενικότερη συμπεριφορά τους, θεωρείται σχεδόν απίθανο να

53

επιφέρει σημαντική βελτίωση στην επιβίωση του ασθενούς η θερμοκαυτηρίαση περισσότερων από πέντε με έξι ηπατικών μεταστάσεων ή τριών ηπατοκυτταρικών καρκίνων [1]. Αξιοσημείωτη εξαίρεση αποτελούν οι ηπατικές μεταστάσεις από νευροενδοκρινείς όγκους με συνοδό κλινικό ενδοκρινικό σύνδρομο. Έχει αναφερθεί στην βιβλιογραφία, η περίπτωση θερμοκαυτηρίασης μέχρι και 15 ηπατικών μεταστάσεων της παραπάνω κατηγορίας [1]. Μερικοί ασθενείς με νευροενδοκρινείς όγκους μπορούν να επιβιώσουν αρκετά χρόνια έχοντας τη συγκεκριμένη νόσο, και ο σκοπός της θερμοκαυτηριάσεως σε αυτή την ομάδα των ασθενών είναι να πραγματοποιηθεί μια ασφαλής και παρηγορητική παρά θεραπευτική προσέγγιση [1].

Από την άλλη μεριά, σε περίπτωση υποτροπής του όγκου, η επανάληψη της θερμοκαυτηριάσεως είναι πολύ εύκολη και ασφαλής συγκρινόμενη με τη δυσκολία και την επικινδυνότητα των αλλεπάλληλων χειρουργείων [15]. Επίσης , η θερμοκαυτηρίαση μπορεί να χρησιμοποιηθεί, σαν παρηγορητική μέθοδο και όχι τόσο ως θεραπευτική λύση, στις περιπτώσεις εκείνες που η ζωή του ασθενούς απειλείται περισσότερο από τη ύπαρξη των μεταστατικών εστιών στο ήπαρ, παρά από την πιθανότητα υποτροπής του όγκου μετά τη θερμοκαυτηρίαση.

Η θερμοκαυτηρίαση είναι αποτελεσματική, όπως άλλωστε και το χειρουργείο, κυρίως σε μικρού μεγέθους όγκου. Ο ιδανικός υποψήφιος ασθενής για θερμοκαυτηριασμό είναι και ο ιδανικός υποψήφιος για χειρουργική αφαίρεση. Αναδρομικές συγκριτικές μελέτες τεχνικών θερμοκαυτηριάσεως και επαναλαμβανόμενων χειρουργικών αφαιρέσεων ηπατικών όγκων αναδεικνύουν παραπλήσια αποτελέσματα όσον αφορά τα ποσοστά επιβίωσης των ασθενών [7]. Παρ’ όλες αυτές τις ενθαρρυντικές πληροφορίες [8], υπάρχει απροθυμία ανάμεσα στη χειρουργική κοινότητα να συμφωνήσει με την πιθανότητα ότι η θερμοκαυτηρίαση μπορεί να αποτελεί μια καλύτερη επιλογή για τη θεραπεία μικρών μονήρων μεταστάσεων. Δεν υπάρχει ακόμα γενική παραδοχή για το εάν η θερμοκαυτηρίαση με τη χρήση ραδιοσυχνοτήτων μπορεί να αντικαταστήσει το χειρουργείο για ασθενείς που έχουν αφαιρέσιμους όγκους, αν και υπάρχουν πολλές μελέτες που υποστηρίζουν αυτή την πρόταση, ειδικά για τους μεταστατικούς όγκους [17]. Είναι πάντως κοινώς αποδεκτό το γεγονός ότι η θερμοκαυτηρίαση διευρύνει τον πληθυσμό των ασθενών που μπορεί να υποβάλλονταν άσκοπα σε επιθετική χειρουργική επέμβασή στο ήπαρ στα πλαίσια προσπάθειας βελτίωσης της επιβίωσης τους, της ποιότητας της ζωής τους ή/και ως παρηγορητική θεραπεία.

Παρότι με την πρόοδο τόσο του εξοπλισμού της θερμοκαυτηριάσεως όσο και της εφευρέσεως χρήσιμων νέων τεχνικών κατά τη διάρκεια της διαδικασίας, όπως είναι ο χειρισμός Pringle ή ο αποκλεισμός της ηπατικής αρτηρίας με μπαλόνι, μπόρεσαν να αντιμετωπιστούν με επιτυχία μεγαλύτερης διαμέτρου όγκοι, εκείνοι που υπερβαίνουν τα 6 εκατοστά, δεν πρέπει να αντιμετωπίζονται με τη μέθοδο αυτή λόγω των υψηλών τοπικών υποτροπών που εμφανίζουν και που πιθανότατα οφείλεται

54

στην ατελή νέκρωσή τους κατά τη διάρκεια της διαδικασίας. Γενικότερα, έχει αποδειχτεί ότι η υπέρβαση του ορίου των τεσσάρων εκατοστών επιδεινώνει την πρόγνωση του ασθενούς λόγω της αυξημένης πιθανότητας τοπική υποτροπής [13].

Η θερμοκαυτηρίαση χρησιμοποιείται επίσης όταν το υπολειπόμενο ηπατικό παρέγχυμα δεν επαρκή για την αφαίρεση των όγκων χειρουργικώς, όπως συμβαίνει στις περιπτώσεις μετά από ηπατεκτομή και ευρέσεως νέων μεταστάσεων στον υπολειπόμενο λοβό. Όταν επίσης χρησιμοποιείται ο συνδυασμός της χειρουργικής αφαιρέσεως με τη θερμοκαυτηρίαση, παραδείγματος χάριν η χειρουργική αφαίρεση ενός όγκου μεγάλης διαμέτρου στον έναν λοβό του ήπατος και ο ταυτόχρονος θερμοκαυτηριασμός μικρών μεταστάσεων στον άλλο λοβό, τότε θα πρέπει να λαμβάνουμε υπ’ όψιν μας πάντα την λειτουργική επάρκεια του υπολειπόμενου ηπατικού παρεγχύματος. Ο αναγκαίος υπολειπόμενος όγκος του ήπατος διαφέρει από ασθενή σε ασθενή και εξαρτάται από την παρουσία φυσιολογικού υγιούς ηπατικού παρεγχύματος έναντι του επιβαρημένου ήπατος λόγω χρόνιας ηπατίτιδας, κίρρωσης, λήψης αλκοόλ και άλλες επιβλαβείς καταστάσεις [1].

Οι ασθενείς με Child’s A ή B βαθμού κιρρώσεως μπορούν να αντιμετωπιστούν με θερμοκαυτηρίαση αφού το ποσοστό των επιπλοκών για τους ασθενείς αυτής της κατηγορίας είναι μέσα στα αποδεκτά όρια, ενώ για αυτούς που έχουν βαθμό κιρρώσεως Child’s C υπάρχει αντιφατικότητα όσον αφορά την χρησιμοποίησή της, λόγω της πιο συχνής εμφανίσεως επιπλοκών (27.6% έναντι 6.5% ή 8.0%), με αποτέλεσμα να μην είναι έκδηλο το όφελος της διαδικασίας της θερμοκαυτηριάσεως ασθενείς αυτής της κατηγορίας [8]. Η εστία πρέπει να είναι μονήρη ή στην περίπτωση των πολλαπλών όζων, δε θα πρέπει να υπερβαίνει τους τέσσερις σε αριθμό. Επίσης δε θα πρέπει να συνυπάρχει φλεβική θρόμβωση ή εξωηπατική διασπορά. Οι διαστάσεις των όζων θα πρέπει κατά προτίμηση να μην υπερβαίνουν τα 3-3.5 εκ [6]. Συνεπώς, η θερμοκαυτηρίαση δίνει την ευκαιρία θεραπευτικής προσέγγισης σε κιρρωτικούς ασθενείς που αποκλείονται της χειρουργικής αντιμετωπίσεως λόγω της μεγάλης ηπατικής δυσλειτουργίας τους [8]. Πολλοί ερευνητές έχουν υιοθετήσει τις ίδιες αριθμητικές ενδείξεις που ισχύουν για το ηπατοκυτταρικό καρκίνωμα και για τους μεταστατικούς όγκους [18]. Στα περισσότερα κέντρα η μέθοδος εφαρμόζεται σε ασθενείς με τέσσερις ή λιγότερες πρωτοπαθείς ή δευτεροπαθείς ηπατικές εστίες με μέγεθος μικρότερο των 5εκ. Ιδανικές για καυτηριασμό με ραδιοσυχνότητες, θεωρούνται εστίες μικρότερες από 3εκ. που περιβάλλονται εξ’ ολοκλήρου από ηπατικό παρέγχυμα, απέχουν περισσότερο από 1εκ. από την ηπατική κάψα και άνω των 2εκ. από τους μεγάλους κλάδους της πυλαίας και των ηπατικών φλεβών.

Η εγγύτητα του όγκου στον κύριο χοληδόχο πόρο (<1εκ.) παραμένει προβληματική διότι ο πιθανός τραυματισμός του μπορεί να επιφέρει σοβαρές επιπλοκές [1, 2], ενώ η γειτνίαση του με μεγάλα αγγεία ( όπως είναι τα αγγεία της

55

πύλης του ήπατος) δεν είναι στις μέρες μας τόσο προβληματική, αφού έχουν εφευρεθεί κατάλληλοι χειρισμοί που αποτρέπουν τις πιθανές αρνητικές συνέπειες αυτής της εντόπισης των όγκων [16]

Τέλος η θερμοκαυτηρίαση μπορεί να χρησιμοποιηθεί σε ασθενείς που πάσχουν από έναν μονήρη ηπατικό όγκο, ο οποίος έχει τέτοια εντόπιση ώστε να καθιστά αδύνατη την απόκτηση ενός ελεύθερου και αρνητικού χειρουργικού περιθωρίου, όπως είναι παραδείγματος χάριν η εντόπιση του όγκου μεταξύ της κάτω κοίλης φλέβας και του σημείου εισόδου των τριών ηπατικών φλεβών σε αυτή [1].

Ο διαδερμικός καυτηριασμός με τη βοήθεια των ραδιοσυχνοτήτων δεν εφαρμόζεται εύκολα σε ασθενείς με διαταραχές πηκτικότητας, λόγω του αυξημένου κινδύνου αιμορραγίας. Η παρουσία διαταραχής της πηκτικότητας του ασθενούς αποτελεί αντένδειξη για την εφαρμογή της θερμοκαυτηρίασης στην περίπτωση που δεν επιδέχεται διόρθωση [14]. Η ύπαρξη ενεργής μολύνσεως πρέπει επίσης να αντιμετωπιστεί πλήρως πριν τη εφαρμογή της διαδικασίας. Σχετικές αντενδείξεις αποτελούν η διήθηση του ήπατος σε ποσοστό που υπερβαίνει το 50% του παρεγχύματος του ή όταν υπάρχει μεγάλος αριθμός μεταστάσεων (περισσότερες από 4-5) και όταν αυτές έχουν μεγάλες διαστάσεις (άνω των 4-5εκ.). Απαραίτητη προϋπόθεση αποτελεί η καλή συνεργασία του ασθενούς, εφόσον η διαδικασία δεν διενεργείται υπό γενική αναισθησία. Γενικά λοιπό η θερμοκαυτηρίαση των ηπατικών όγκων μπορεί να χρησιμοποιηθεί στις παρακάτω περιπτώσεις:

• Περιορισμένη αλλά ανεγχείρητη ηπατική νόσος.

• Η επέκταση ή η διανομή του όγκου επιτρέπει τη θερμοκαυτηρίαση αλλά όχι την χειρουργική αφαίρεση.

• Μη εγχειρήσιμος ασθενής λόγω αυξημένης νοσηρότητας.

• Μη εγχειρήσιμος ασθενής λόγω ανεπαρκής υπολειπόμενης ηπατικής λειτουργίας

• Σε συνδυασμό με χειρουργείο.

• Βελτίωση του σταδίου της νόσου με χημειοθεραπεία η οποία δίνει την δυνατότητα θερμοκαυτηριάσεως αλλά όχι χειρουργικής αφαίρεσης.

56

Άλλες ενδείξεις

Σύμφωνα με μια μελέτη που δημοσιεύθηκε πρόσφατα (2005), η θεραπευτική αντιμετώπιση πρωτοπαθούς ενδοηπατικού χολαγγειοκαρκινώματος με τη μέθοδο της θερμοκαυτηρίασης μπορεί να θεωρηθεί ένας αποτελεσματικός τρόπος προσέγγισης και αυτής της κατηγορίας ασθενών, αφού ο αναφερόμενος χρόνος επιβίωσης του ασθενούς της μελέτης ήταν 24 μήνες μέχρι τη στιγμή δημοσίευσης των αποτελεσμάτων [31].

Άλλη κατηγορία ασθενών που επωφελείται από την εφαρμογή

θερμοκαυτηριάσεως με ραδιοσυχνότητες είναι οι ασθενείς που πάσχουν από ηπατικές μεταστάσεις από νευροενδοκρινείς όγκους (οι νευροενδοκρινείς όγκοι εντοπίζονται συνήθως στην σκωληκοειδή απόφυση και στον ειλεό, αλλά μπορούν να προέλθουν και από άλλες περιοχές όπως είναι οι βρόγχοι των πνευμόνων και το πάγκρεας [29] ).

Πιο συγκεκριμένα οι ηπατικές μεταστάσεις από νευροενδοκρινείς όγκους προκαλούν συμπτώματα που δυσχεραίνουν ή απειλούν τη διαβίωση των ασθενών και επειδή είναι συνήθως διάχυτες, τις περισσότερες φορές κρίνονται ανεγχείρητες. Τα συμπτώματα οφείλονται στη δευτεροπαθή έκκριση βιολογικών ουσιών όπως είναι διάφορα πεπτίδια, αμίνες και γενικότερα ορμόνες, που παράγουν τα νευροενδοκρινικά κύτταρα των καρκινοειδών όγκων [25, 26, 27] και ειδικότερα οι ηπατικές μεταστάσεις αυτών ( καρκινοειδές σύνδρομο) [40]. Η είσοδος των παραπάνω ορμονών, όπως είναι η σεροτονίνη, στην συστηματική κυκλοφορία προκαλεί ερύθημα του προσώπου, διάρροια και καρδιακό φύσημα καταλήγοντας πολλές φορές ( 20-70%) στην ίνωση των βαλβίδων των δεξιών καρδιακών κοιλοτήτων [34, 35, 36]. Η κρίση του καρκινοειδούς συνδρόμου, η οποία συνοδεύεται με σοβαρότατη διάρροια και με την απώλεια αισθήσεων του ασθενούς, έχει σαν αποτέλεσμα την απειλητική για τη ζωή του πρόκληση αφυδάτωσης, υποτάσεως και καρδιακής αρρυθμίας.

Το γενικότερο πρόβλημα με τους ενδοκρινείς όγκους δεν είναι η πρωτοπαθής εντόπισή τους, η οποία συνήθως επιδέχεται χειρουργικής αντιμετώπισης αλλά η μεταστατική τους νόσος. Υπάρχουν πολλές μέθοδοι για την παρηγορητική θεραπεία αυτών των ασθενών οι οποίες στοχεύουν κυρίως στην αντιμετώπιση του καρκινοειδούς συνδρόμου ( χορήγηση αναλόγων σωματοστατίνη και ιντερφερόνης) [42, 43, 44, 45, 46]. Όμως με αυτές της τεχνικές δεν επιτυγχάνεται η μείωση του μεγέθους των μεταστάσεων και συνεπώς καθώς αυτές αυξάνονται, η συμπτωματική αντιμετώπισή του σταδιακά αποτυγχάνει. Η χειρουργική τους εκτομή είναι αδύνατη τις περισσότερες φορές όπως προαναφέρθηκε, λόγω της διάχυτης διασπορά τους στο ηπατικό παρέγχυμα τη στιγμή της διαγνώσεως [21, 22 ] ενώ τα ποσοστά

57

υποτροπής ή εμφάνισης νέων εστιών είναι υψηλά [32]. Η εισαγωγή των τοπικών ελάχιστα επεμβατικών τεχνικών διεύρυνε τις ενδείξεις των ασθενών για χειρουργική αντιμετώπιση λόγω της δυνατότητας συνδυασμού αυτών των μεθόδων [23, 24, 28, 30].

Μερικές σειρές μελετών απέδειξαν τον ικανό τοπικό έλεγχο των μεταστάσεων με την επίτευξη της ελαττώσεως του μεγέθους τους και γενικότερα του καρκινικού φορτίου, καθώς και την αποδεκτή αποτελεσματικότητα μείωσης των συμπτωμάτων μετά την αντιμετώπισής τους με θερμοκαυτηρίαση. Η πρώτη δημοσίευση της χρήσεως της θερμοκαυτηρίασης για την αντιμετώπιση των νευροενδοκρινών όγκων πραγματοποιήθηκε το 1997 από τον Siperstein και τους συνεργάτες του [19]. Η αντιμετώπισή τους με θερμοκαυτηρίαση μπορεί να εφαρμοστεί με ασφάλεια λόγω της αργής αυξήσεως του μεγέθους των ηπατικών μεταστάσεων και είναι πλεονεκτικότερη λόγω της διατηρήσεως μεγαλύτερου υπολειπόμενου ηπατικού παρεγχύματος. Αν και η χρησιμοποίησή της θερμοκαυτηρίασης έχει αναφερθεί σε λίγες μελέτες και σε περιορισμένο αριθμό ασθενών , οι περισσότερες αναδεικνύουν την αποτελεσματικότητα της μεθόδου με σχετικά χαμηλά ποσοστά υποτροπής, επιπλοκών και θνησιμότητας, με παράλληλο εξαιρετικό έλεγχο των συμπτωμάτων που εμφανίζουν οι ασθενείς [20, 25, 28, 33, 37, 38, 39, 40, 41, 47]. Συνεπώς, η θερμοκαυτηρίαση των ηπατικών μεταστάσεων που προέρχονται από νευροενδοκρινείς όγκους αποτελεί μια εναλλακτική θεραπεία για αυτούς τους ασθενείς. Ως μια ελάχιστα παρεμβατική μέθοδος, μπορεί να εφαρμοστεί με γρήγορα και με ασφάλεια σε ασθενείς που έχουν μεταστάσεις μικρής διαμέτρου περιορίζοντας έτσι τα συμπτώματα της νόσου, αλλά και να επαναληφθεί όταν αυτό κριθεί αναγκαίο. Η βελτίωση της τεχνικής και ο ακριβέστερος καθορισμός των ενδείξεων εφαρμογής της θα συντελέσουν στην ευρύτερη χρησιμοποίησή της όσον αφορά τους συγκεκριμένους μεταστατικούς όγκους, ενώ κρίνεται απαραίτητη η διεξαγωγή περαιτέρω προοπτικών και τυχαιοποιημένων μελετών για την ακριβέστερη αξιολόγηση της αποτελεσματικότητάς της.

Το ηπατοκυτταρικό αδένωμα, το οποίο είναι ένας σπάνιος καλοήθης όγκος του ήπατος που παρατηρείται κυρίως στις γυναίκες που λαμβάνουν για μεγάλο χρονικό διάστημα (πάνώ από 85 μήνες)αντισυλληπτικά από το στόμα [72, 73, 74], μπορεί να αποτελέσει ακόμα μια ένδειξη θεραπείας με τη τεχνική της θερμοκαυτηριάσεως. Το ηπατοκυτταρικό αδένωμα αποτελείται συνήθως από έναν μονότονο πληθυσμό ηπατοκυττάρων χωρίς πυλαίους και χοληφόρους σχηματισμούς. Επίσης μέσα στον όγκο μπορεί να εντοπιστεί λίπος, αιμορραγία ακόμα και νέκρωση, ειδικά όταν ο όγκος είναι μεγάλος.

Η λογικής της αντιμετώπισης του ηπατοκυτταρικού αδενώματος βασίζεται στη πιθανότητα αιμορραγίας και κακοήθους εξέλιξης αυτού. Μερικοί υποστηρίζουν ότι η

58

πιθανότητα αιμορραγίας και μετάλλαξης είναι αναλογικές με το μέγεθος του όγκου (>5εκ.)[61, 62, 72] ενώ άλλοι υποστηρίζουν ότι δεν υπάρχει συσχέτιση [57, 58, 59, 72]. Η αιμορραγία εντός του όγκου ή η ενδοπεριτοναϊκή αιμορραγία παρατηρείται αρχικά στο 39%-68% [60, 73] των περιπτώσεων. Ειδικά οι επιπτώσεις του δεύτερου τύπου αιμορραγίας είναι πολύ σοβαρές, αφού το ποσοστό θνησιμότητας των ασθενών που την εμφανίζουν είναι 9-21% [60, 72]. Επίσης πολλά άρθρα αναφέρουν την περίπτωση καρκινικής εξαλλαγής (σύμφωνα με κυτταρολογικές εξετάσεις, στις περισσότερες περιπτώσεις έχει παρατηρηθεί μια άμεση μεταμόρφωση σε κακοήθεια) ηπατοκυτταρικών αδενωμάτων σε ΗΚΚ, σε γυναίκες που παίρνουν για μακροχρόνιο διάστημα αντισυλληπτικά per os [54, 58, 60, 63, 64, 65, 66, 73, 74]. Η αποχή από τα αντισυλληπτικά δεν επιφέρει πάντα τη μείωση ή την εξαφάνιση του αδενώματος με αποτέλεσμα να είναι απαραίτητη μια πιο αποτελεσματική μέθοδος αντιμετώπισής του [58, 63, 75].

Η τυπική λοιπόν θεραπευτική αντιμετώπιση του ηπατοκυτταρικού αδενώματος είναι η χειρουργική εκτομή του ή πιο σπάνια, η μεταμόσχευση του ήπατος [57, 67, 72]. Σε μια σειρά 69 ασθενών, η χειρουργική αντιμετώπιση του αδενώματος επέφερε νοσηρότητα στ 6-10% των ασθενών ενώ θανατηφόρα κατάληξη είχε μόνος ένας [57, 68, 72, 73]. Η χειρουργική αντιμετώπισή τους είναι θεραπευτική και κανένα ποσοστό υποτροπής δεν καταγράφηκε σε μια δύο μεγάλες σειρές ασθενών [57, 65]. Επειδή το ηπατοκυτταρικό αδένωμα έχει ευδιάκριτα και καλοήθη όρια, απαιτούνται μόνο ελάχιστα εγχειρητικά όρια. Μεγάλης έκτασης χειρουργική αφαίρεση είναι σπάνια και πραγματοποιείται για μεγάλου μεγέθους αδενώματα ή για αδενώματα που παρουσιάζουν σε δύσκολές εντοπίσεις.

Η θερμοκαυτηρίαση με ραδιοσυχνότητες αποτελεί , λόγω της αποτελεσματικότητας και της ασφάλειά της, μια λογική θεραπευτική προσέγγιση των ασθενών που πάσχουν από ηπατοκυτταρικό αδένωμα. Οι υποψήφιοι ασθενείς μπορεί να είναι αυτοί οι οποίοι δεν δύναται να υποβληθούν σε χειρουργική εκτομή του αδενώματος ή αυτοί που θέλουν να το αποφύγουν. Το μέγεθος του αδενώματος πρέπει να είναι κάτω των τεσσάρων εκατοστών και δεν πρέπει να εντοπίζεται σε κρίσιμες περιοχές του ήπατος (παραδείγματος χάριν στην ούλη του ήπατος). Η πρόσφατη επιτυχία των ελάχιστα επεμβατικών τεχνικών, και ειδικά της τεχνικής της θερμοκαυτηριάσεως με ραδιοσυχνότητες, για την αντιμετώπιση ηπατικών όγκων ( καλοήθων, πρωτοπαθών και δευτεροπαθών όγκων κακοήθειας) [49, 51, 52, 53, 55, 56, 69, 70], οδήγησε στην χρησιμοποίησή της και στις περιπτώσεις του ηπατοκυτταρικού αδενώματος. Μια μελέτη που πραγματοποιήθηκε κατά τη διάρκεια του 2002-2003, απέδειξε τη χρησιμότητα και την αποτελεσματικότητα αυτής της τεχνικής σε έναν περιορισμένο αριθμό προσεκτικά επιλεγμένων ασθενών που έπασχαν από ηπατοκυτταρικό αδένωμα διαμέτρου κάτω των τεσσάρων εκατοστών[48]. Παρά τους περιορισμούς αυτής της μελέτης ( μικρός αριθμός

59

ασθενών, έλλειψη της μακράς παρακολούθησής αυτών και την πιθανότητα τα παραπάνω αδενώματα να αποτελούν χαμηλού βαθμού κακοήθειας ΗΚΚ των οποίων η ιστολογική διαφοροδιάγνωση είναι πολλές φορές δύσκολη με τη χρήση βιοψίας με βελόνη [50, 71] ), η μελέτη κατέληξε στο γεγονός ότι η εφαρμογή της θερμοκαυτηρίασης είναι ασφαλής και αποτελεσματική για τη θεραπεία των ηπατοκυτταρικών αδενωμάτων σε προσεκτικά επιλεγμένη ομάδα ασθενών [48].

Τέλος, ένας άλλος καλοήθης όγκος που έχει αναφερθεί στην βιβλιογραφία ότι

αντιμετωπίστηκε με θερμοκαυτηρίαση, είναι και η περίπτωση των συμπτωματικών αιμαγγειωμάτων [76, 77].

60

ΚΕΦΑΛΑΙΟ 4

Προ- και μετεπεμβατικός έλεγχος - Διαδικασία προετοιμασίας του ασθενούς

Η θερμοκαυτηρίαση με τη χρήση των ραδιοσυχνοτήτων μπορεί να πραγματοποιηθεί με τρεις διαφορετικούς τρόπους προσπέλασης του όγκου: διαδερμικά, λαπαροσκοπικά και διεγχειρητικά. Οι δύο τελευταίες προσεγγίσεις είναι χρήσιμες κάτω από ειδικές συνθήκες. Η διαδερμική προσέγγιση προτιμάται διότι είναι η λιγότερο επεμβατική, συσχετίζεται με ελάχιστη νοσηρότητα, έχει χαμηλό κόστος, δεν απαιτεί την μετέπειτα νοσηλεία του ασθενούς και μπορεί να επαναληφθεί όσες φορές είναι απαραίτητο προκειμένου να έχει πλήρες θεραπευτικό αποτέλεσμα [1]. Ανεξαρτήτως από τον τρόπο προσέγγισης όμως, είναι απαραίτητη η πλήρης αξιολόγηση της κλινικής κατάστασης του ασθενούς, συμπεριλαμβανομένου του κλινικού ιστορικού και της κλινικής του εξέτασης. Ο πίνακας 2 παρέχει μια περίληψη των εξετάσεων που πρέπει να γίνουν πριν την έναρξη της διαδικασίας και την σημασία αυτών [1]. Η θερμοκαυτηρίαση συνήθως δεν απαιτεί τη νοσηλεία του ασθενούς αλλά οφείλεται να καθοριστεί, πριν την έναρξη της διαδικασίας, αν πρέπει να διορθωθεί η τυχόν διαταραχή της πηκτικότητας του αίματος του ασθενούς. Έτσι, πριν ξεκινήσει η θερμοκαυτηρίαση, λαμβάνει χώρα αιματολογικός έλεγχος και ειδικότερα γίνονται τα τεστ πηκτικότητας του αίματος. Ασθενείς με μετρήσεις αιμοπεταλίων κάτω των 50.000/κ.β.εκ. και δραστηριότητα προθρομβίνης κάτω από 40%-50% πρέπει να αποκλείονται της διαδικασίας [6]. Επίσης, αν οι ασθενείς βρίσκονται υπό αντιπηκτική αγωγή, θα πρέπει να την διακόπτουν πριν τη διαδικασία της θερμοκαυτηριάσεως. Οποιαδήποτε ενεργή μόλυνση, διαταραχή της πηκτικότητας ανεπίδεκτη διορθώσεως και σοβαρότατη γενική αδυναμία του ασθενούς αποτελούν αντενδείξεις για τη συνέχιση της θεραπείας με RFA [1].

61

Ο ασθενής πρέπει να παραμείνει νηστικός για έξι με οκτώ ώρες πριν την έναρξη της θερμοκαυτηριάσεως. Στην συνέχεια, εγκαθίσταται μια μεγάλη περιφερική φλεβική πρόσβαση και παρακολουθείται με monitor η καρδιακή και αναπνευστική λειτουργία του ασθενούς, όπως και η αρτηριακή του πίεση προκειμένου να αντιμετωπιστεί άμεσα οποιαδήποτε τυχούσα επιπλοκή, όπως για παράδειγμα η περίπτωση της εσωτερικής αιμορραγίας. Αν και δεν υπάρχει γενική συμφωνία για τη χρήση αντιβιοτικών, η χορήγηση μιας ενδοφλέβιας δόσεως αμπικιλίνης ή κεφαλοσπορίνης μισή ή μια ώρα πριν την έναρξη της διαδικασίας, μπορεί να εφαρμοστεί και ο ασθενής θα πρέπει να συνεχίσει per os αυτήν τη αντιβιοτική αγωγή για πέντε με επτά ημέρες μετά το τέλος της θερμοκαυτηρίασης [1]. Πολλές φορές, αν αυτό κριθεί απαραίτητο, θερμοκαυτηρίαση εξελίσσεται με τον ασθενή να βρίσκεται κάτω από ενδοφλέβια ελαφρά καταπράυνση. Τοπική αναισθητική νάρκωση της περιοχής του δέρματος από όπου θα γίνει η προσπέλαση των οργάνων της θερμοκαυτηριάσεως είναι απαραίτητη. Επιλεγμένοι ασθενείς μπορεί να χρειαστούν γενική αναισθησία εάν δε πληρούν τα κριτήρια για διαδερμική οδό προσβάσεως [2, 3, 4]. Σε αυτούς τους ασθενείς οφείλεται να γίνει ένας προαναισθητικός έλεγχος. Η πλειοψηφία των ενδοφλεβίων καταπραύνσεων, εξελίσσονται με τη χορήγηση ενός συνδυασμού μιδαζολάμης και φαιντανύλης, αλλά έχουν χρησιμοποιηθεί και άλλα φάρμακα που έχουν την ίδια αποτελεσματικότητα. Η φαρμακολογική επιλογή εξαρτάται από την προτίμηση του χειριστή ενώ η αναγκαιότητά τους από την κατάσταση του ασθενούς, την ικανότητα του να υπακούει στις εντολές του θεράποντος αλλά και της ανεκτικότητάς του στον πόνο. Βαθύτερη νάρκωση μπορεί να επιτευχθεί με ενδοφλέβια χορήγηση προποφόλης. Η γενική αναισθησία συνιστάται όταν η θερμοκαυτηρίαση ενδέχεται να είναι παρατεταμένη και να διαρκέσει πάνω από τρεις ώρες [1]. Μπορεί επίσης να αποδειχθεί χρήσιμη στην περίπτωση που ο όγκος είναι πολύ μεγάλος ή/και έχει πολύ δύσκολη εντόπιση. Οι απεικονιστικές εξετάσεις είναι πολύ σημαντικές και πρέπει να πραγματοποιούνται και αυτές πριν την έναρξη της θερμοκαυτηρίασης. Πιο συγκεκριμένα, η απεικόνιση της περιοχής που θα υποστεί τη θεραπεία είναι απαραίτητη προκειμένου να υπάρχουν εικόνες αναφοράς και για να είναι εφικτή η σύγκρισή τους με τις ανάλογες εικόνες που θα ληφθούν μετά το πέρας της θεραπείας αλλά και για να πραγματοποιηθεί η αξιολόγηση της αποτελεσματικότητάς της. Η παραπάνω απεικόνιση γίνεται συνήθως με τη βοήθεια αξονικής τομογραφίας αλλά και με υπερηχοτομογραφία ή μαγνητική τομογραφία. Για τον προεπεμβατικό έλεγχο πραγματοποιείται επίσης και μια απλή ακτινογραφία θώρακος. Αν δεν έχει προηγηθεί η σταδιοποίηση του καρκίνου του ασθενούς τότε θα πρέπει ο ασθενής να υποβληθεί σε σπινθηρογραφικό έλεγχο, να εκτιμηθεί από χειρουργό καθώς και πραγματοποιηθεί βιοψία του όγκου προκειμένου να γίνει κατ’ αρχήν η επιβεβαίωση της κακοήθειας του όγκου και κατά δεύτερον, η πιθανή επέκτασή του σε

62

απομακρυσμένες περιοχές [2, 3]. Βέβαια, για ΗΚΚ με μέγεθος μεγαλύτερο από 2 εκ., τα οποία εντοπίζονται σε δύο απεικονιστικές εξετάσεις ή σε μια μόνο εξέταση με την σύγχρονη εύρεση των επιπέδων της AFP μεγαλύτερα από 400 ng/ml, η διενέργεια της βιοψίας δεν είναι απαραίτητη [6]. Το ίδιο ισχύει και για τις περισσότερες περιπτώσεις των ηπατικών μεταστάσεων, όπου η διενέργεια βιοψίας δεν περιλαμβάνεται στον προεπεμβατικό έλεγχο.

Πίνακας 1. Προεπεμβατικός έλεγχος

• Αιματολογικές εξετάσεις Αιμοσφαιρίνη, αιματοκρίτης, PT, PTT, INR, αιμοπετάλια, αριθμός λευκών αιμοσφαιρίων. Σημασία του ελέγχου: * εντοπισμός αιμορραγίας μετά το τέλος της διαδικασίας

* διαταραχές της πηκτικότητας που πρέπει να διορθωθεί πριν την έναρξη της διαδικασίας

* ύπαρξη ενεργούς λοιμώξέως

• Εξετάσεις για τη λειτουργικότητα του ήπατος

SGOT/SGPT, αλκαλική φωσφατάση, χολερυθρίνη (άμεση/ έμμεση), αλβουμίνη και πρωτεΐνες, αμμωνία στον ορό του αίματος

Σημασία του ελέγχου: * χολόσταση (Υψηλές τιμές αλκαλικής φωσφατάσης ή χολερυθρίνης)

* Child's C βαθμού κιρρώσεως

• ΗΚΓ, διασταύρωση της ομάδας αίματος του ασθενούς Σημασία του ελέγχου: * απαιτείται σε περίπτωση μετατροπής της τεχνικής σε

ανοικτό χειρουργείο.

• Καρκινικοί δείκτες

AFP, CEA Σημασία του ελέγχου: * τιμές αναφοράς για το follow up

63

• Απεικονιστικές τεχνικές

απεικόνιση του ήπατος με US, CT, MRI, Duplex Σημασία του ελέγχου: * εκτίμηση του καρκινικού φορτίου * επιλογή μεθόδου απεικονίσεως της διαδικασίας * επιλογή μεθόδου προσπέλασης

• α/α ή CT θώρακος

• Σπινθηρογράφημα οστών Σημασία του ελέγχου: * εντοπισμός εξωηπατικής νόσου που δεν έχει

αντιμετωπιστεί

Αμέσως μετά την ολοκλήρωση της θερμοκαυτηρίασης καταγράφονται εντατικά οι ζωτικές λειτουργίες των ασθενούς προκειμένου να αποκλειστεί η πιθανότητα οποιασδήποτε μορφής σοβαρής επιπλοκής, όπως είναι για παράδειγμα η ύπαρξη αιμορραγίας. Στη συνέχεια ο ασθενής μεταφέρεται σε μια κλίνη, όπου και παραμένει για ένα ορισμένο χρονικό διάστημα κατά τη διάρκεια του οποίου λαμβάνει χώρα ο περιοδικός φυσιολογικός έλεγχος των ζωτικών του σημείων. Η λήψη υγρών και τροφής καθίσταται δυνατή ανάλογα με την κατάσταση του ασθενούς. Συνήθως απαιτείται η χορήγηση αναλγητικών και αντιεμετικών φαρμάκων από του στόματος για τον περιορισμό του ήπιου άλγους και της ναυτίας που εμφανίζουν οι ασθενείς μετεπεμβατικώς και εάν δεν εμφανιστούν άλλα συμπτώματα που να υποδηλώνουν την ύπαρξη επιπλοκής, τους επιτρέπεται η επάνοδος στο σπίτι τους την ίδια ή την επόμενη ημέρα. Στην περίπτωση που το άλγος επιμένει, τότε η από του στόματος αναλγητική θεραπεία συνεχίζεται για τρεις με πέντε μέρες ακόμα. Αντίθετα, η εμφάνιση οποιασδήποτε επιπλοκής καθιστά απαραίτητη την παράταση της νοσηλείας τους έως ότου λάβουν την απαιτούμενη θεραπευτική αγωγή [5].

64

ΚΕΦΑΛΑΙΟ 5

Τεχνική της θερμοκαυτηριάσεως Η πρώτη καταγεγραμμένη χρήση της θερμότητας για τη θεραπεία όγκων εντοπίζεται στις αιγυπτιακές και αρχαίες ελληνικές επιγραφές της ιατρικής πρακτικής όπου και γίνεται λόγος για καυτηριασμό επιφανειακών όγκων [194]. Η χρήση ηλεκτρικού ρεύματος για τη θέρμανση ιστών για ιατρικούς σκοπούς τοποθετείται στις αρχές του 19ου αιώνα, αμέσως μετά από την θεωρητική και πρακτική ανακάλυψη του ηλεκτρομαγνητισμού από τον άγγλο φυσικό James C. Maxwell και τον γερμανό φυσικό Heinrich Hertz. Στα τέλη του ίδιου αιώνα, ο γάλλος επιστήμονας Jaques-Arsène d’Arsonval παρατήρησε ότι όταν η συχνότητα του εναλλασσόμενου ρεύματος που διαπερνά το ανθρώπινο σώμα ήταν πάνω από 104 HZ, δεν προέκυπτε καμία νευρομυϊκή απάντηση ή ηλεκτρικό σοκ. Επίσης, το 1900 περίπου, ο κροάτης φυσικός Nicola Tesla, παρατήρησε πρώτος τη θέρμανση των βιολογικών ιστών όταν χρησιμοποιούταν ρεύμα από ραδιοσυχνότητες [41]. Η πρώτη κοινώς αποδεκτή γεννήτρια ραδιοσυχνητοτήτων κατασκευάστηκε στις αρχές του 1900 με τη συνεργασία του φυσικού William T. Bovie, 1882–1958 και του χειρουργού Harvey Cushing, 1869–1939, των οποίων οι αρχές παραμένουν σχεδόν αναλλοίωτες μέχρι και σήμερα [1, 2]. Οι δύο αυτοί άνθρωποι έθεσαν λοιπόν τις βάσεις για τη μεταγενέστερη εφαρμογή της ενέργειας που προέρχεται από τις ραδιοσυχνότητες στον τομέα της ιατρικής. Κατά τη διάρκεια της εξέλιξης της τεχνικής θερμοκαυτηριάσεως με τη χρήση ραδιοσυχνοτήτων, αν και μπορεί να υπάρχουν εννοιολογικές και μεθοδολογικές διαφορές, χρησιμοποιήθηκαν πολλά ιστορικά συνώνυμα που αναφέρονται στις ηλεκτρικώς παραγόμενες θερμικές θεραπείες, όπως η ηλεκτροπηξία [5], ταλαντούμενη αφυδάτωση [6], ηλεκτροφυσιοθεραπεία [12], θερμοκαυτηρίαση δια ηλεκτρικών σπινθήρων [3, 4], ηλεκτροκαυτηριασμός [7, 8], ηλεκτροχειρουργική [9, 10], διαθερμία [11], και πήξη μέσω ραδιοσυχνοτήτων [13]. Οι

65

παραπάνω τεχνικές επιτρέπουν την καταστροφή των όγκων χωρίς να καθιστούν αναγκαία την αφαίρεσή τους ( και ως εκ τούτου “ in situ”) και σε πολλές περιπτώσεις αντικαθιστούν τη χειρουργική πράξη. Για σχεδόν ολόκληρο έναν αιώνα , οι ιατροί πολλών ειδικοτήτων εφάρμοζαν τις παραπάνω μεθόδους για να αντιμετωπίσουν επιφανειακούς όγκους όπως δερματικούς, αλλά και όγκους που εντοπίζονταν σε ευκόλως προσβάσιμες κοιλότητες του σώματος, δηλαδή στην ουροδόχο κύστη, στον γαστρεντερικό σωλήνα, στο τραχειοβρογχικό δένδρο, καθώς και όγκους που είναι εκτεθειμένοι κατά τη διάρκεια χειρουργικής επέμβασης, όπως είναι η περίπτωση των ενδοκρανιακών όγκων [6, 7, 8, 9, 10]. Στο εν τω μεταξύ, το «ηλεκτρικό μαχαίρι», είχε διευρύνει το θεραπευτικό πεδίο όλων των χειρουργικών ειδικοτήτων, αφού επέτρεπε τον ασφαλή διαχωρισμό των ιστών και την πήξη των αγγείων που αιμορραγούσαν [9,10]. Εν συντομία, αυτές οι τεχνικές χρησιμοποιούν μια μικρή και ταχεία εναπόθεση ενέργειας ραδιοσυχνοτήτων για την πραγματοποίηση μιας αναίμακτης τομής ή για την αιμόσταση, έτσι ώστε να ελαχιστοποιείται η πιθανότητα παράπλευρων ζημιών όπως είναι η βλάβη του γειτονικού υγιούς παρεγχύματος [10]. Παρομοίως, η καταστροφή των περιφερικών αισθητικών νεύρων για την αντιμετώπιση του συνεχούς πόνου [14] και η διαμέσου καθετήρα θερμοκαυτηρίαση του παθολογικού καρδιακού ιστού σε περιπτώσεις ανώμαλης καρδιακής αγωγιμότητας [14,15], απαιτούν αυτή ακριβώς την εστιασμένη εναπόθεση ενέργειας. Αντίθετα, η τεχνική της θερμοκαυτηρίασης με τη χρήση ραδιοσυχνοτήτων (RFA) για την αντιμετώπιση συμπαγών όγκων, απαιτεί μια ευρύτερη κατανομή ενέργειας, ήπιας εντάσεως, ώστε να επιτυγχάνεται εκτενέστερη και πιο σφαιρική περιοχή ιστικής καταστροφής [41]. Έτσι λοιπόν, στα πρόσφατα χρόνια, η θερμοκαυτηρίαση των εν τω βάθει όγκων που εντοπίζονται στα εσωτερικά όργανα των ασθενών, πραγματοποιείται με επιτυχία χάρη σε δύο σημαντικές και συνυφασμένες με τη τεχνολογία, εξελίξεις της ιατρικής: πρώτον, λόγω της αυξημένης ειδικότητας και ευαισθησίας των απεικονιστικών μέσων διάγνωσης ( υπερηχοτομογραφία, αξονική τομογραφία και μαγνητικός συντονισμός), και δεύτερον, λόγω της βελτιωμένης παρακολούθησης των επεμβατικών διαδικασιών με την εφαρμογή κατάλληλου απεικονιστικού και ενδοσκοπικού εξοπλισμού. Παράλληλα με την παραπάνω τάση, τεράστιες προσπάθείες έχουν γίνει για την αναδιοργάνωση της τεχνικής της θερμοκαυτηρίασης, ώστε η εναπόθεση της ενέργειας να μετατραπεί από εστιασμένη στη σύγχρονη πιο ογκομετρική, προκειμένου να μπορεί να εφαρμόζεται στις περιπτώσεις των ογκολογικών ασθενών. Αυτές οι εξελίξεις, πραγματοποιήθηκαν με την αναβάθμιση των γεννητριών ενέργειας ώστε να επιτυγχάνουν μεγαλύτερη ισχύ παραγωγής ( π.χ. εναποθέσεις ρεύματος σε ώσεις), με την επίτευξη ελέγχου της θερμοκρασίας στο άκρο του ηλεκτροδίου θερμοκαυτηριάσεως αλλά και της προσαρμογής της εμπέδησης, με τη βελτίωση της

66

κατασκευής των ηλεκτροδίων θερμοκαυτηριάσεως και με την ανάπτυξη τεχνικών όπως ο αρτηριακός αποκλεισμός για την αποφυγή της θερμικής ενεργειακής απώλειας [41]. Όλες οι παραπάνω εξελίξεις βελτίωσαν πολύ την τεχνική της θερμοκαυτηριάσεως με τη χρήση ραδιοσυχνοτήτων και επέτρεψαν την αντιμετώπιση μεγαλύτερων βλαβών της τάξεως των μερικών εκατοστών [20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34] σε σχέση με τις βλάβες των μερικών χιλιοστών που αντιμετωπιζόντουσαν τα προηγούμενα χρόνια [17, 18, 19]. Πολλές επιστημονικές ομάδες αλλά και μεμονωμένοι ερευνητές συμμετείχαν με έναν αυξανόμενο ρυθμό δημοσιεύσεων των μελετών τους, στην εξέλιξη της τεχνικής αυτής είτε ως προς την τεχνολογική της πρόοδο είτε ως προς τις κλινικές εφαρμογές της [17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40]. (Εικ. 1) Εικόνα 1. Tάση δημοσίευσης μελετών που αφορούν την RFA

Καθορισμός της ενέργειας που χρησιμοποιείται κατά τη θερμοκαυτηρίαση με τη χρήση ραδιοσυχνοτήτων Οι ραδιοσυχνότητες (RF) είναι ένα ηλεκτρομαγνητικό κύμα με συχνότητες μεταξύ ήχου και υπέρυθρης ακτινοβολίας το οποίο κυμαίνεται περίπου από τα 104 μέχρι 3 Χ 1012 Hz [41]. Η θερμοκαυτηρίαση με τη χρήση ραδιοσυχνοτήτων μπορεί να οριστεί ως η καταστροφή των βιολογικών ιστών με τη χρήση ενός εναλλασσόμενου ηλεκτρικού ρεύματος από ένα αδιαμόρφωτο, ημιτονοειδές κύμα που μεταδίδεται σε μια ηλεκτρομαγνητική συχνότητα, η οποία συμπίπτει με το χαρακτηριστικό εύρος των ακουστικών σημάτων που εκπέμπονται από το ραδιόφωνο (π.χ., 30–300 kHz για τα μακρά, 300–3000 kHz για τα μεσαία, και 3–30 MHz για τα βραχέα κύματα), αλλά κατά προτίμηση περίπου στα 5 ×105 Hz, ή στα

67

500 kHz. Αυτή η συχνότητα είναι μέσα στο εύρος των μεσαίων κυμάτων και είναι αρκετά υψηλή (>20 kHz) ώστε να προκαλεί μοριακή θέρμανση εκ τριβής, χωρίς όμως να διεγείρει νευρομυϊκές αντιδράσεις ή ηλεκτρόλυση, αλλά και αρκετά χαμηλή (<20 MHz, μακριά από τη συχνότητα των μικροκυμάτων της τάξεως των 1–300 GHz) έτσι ώστε η μεταφορά ενέργειας να περιορίζεται σε μια πιο ελεγχόμενη ιστική περιοχή χωρίς να προκαλεί υπέρμετρη ακτινοβολία [1, 2]. Το εναλλασσόμενο ρεύμα που είναι μεγαλύτερο από 100 mA με συχνότητα μικρότερη από 50 Hz ( το οικιακό ρεύμα) είναι γνωστό ότι προκαλεί μοιραία ηλεκτροπληξία και κοιλιακή μαρμαρυγή. Σε αντίθεση επίσης με τα κύματα ιονίζουσας ηλεκτρομαγνητικής ενέργειας που έχουν πολύ πιο υψηλές συχνότητες, όπως είναι οι τυπικές ακτίνες Χ των 1018 Hz, η ενέργεια των ραδιοκυμάτων είναι μη ιονίζουσα και πιστεύεται ότι δεν είναι επιζήμια όσον αφορά την υγεία των ασθενών όταν χρησιμοποιείται καταλλήλως. Ο όρος θερμοκαυτηρίαση μπορεί να γίνει αντιληπτός ως ένα είδος εικονικού χειρουργείου αφού ο καρκινικός ιστός καταστρέφεται χωρίς να αφαιρείται από το σώμα του ασθενούς, με αποτέλεσμα η κατάληξη να είναι η ίδια με αυτή της χειρουργικής αφαίρεσής του [41]. Ο μηχανισμός της θερμοκαυτηρίασης με τη χρήση ραδιοσυχνοτήτων Ο μηχανισμός της θέρμανσής των ιστών βασίζεται στην επαρκή μετατροπή της ηλεκτρικής ενέργειας σε θερμική [41]. Οι πιο διαδεδομένες συσκευές θερμοκαυτηρίασης είναι μονοπολικές, υπάρχει δηλαδή ένα μονό «ενεργό» ηλεκτρόδιο και η πορεία του ηλεκτρικού ρεύματος τερματίζει στο ηλεκτρόδιο γείωσης. Κατά τη διάρκεια της διαδικασίας της θερμοκαυτηριάσεως, ένα ηλεκτρόδιο εισέρχεται εντός του ιστού στόχου. Το ρεύμα που παράγεται από τη γεννήτρια των ραδιοσυχνοτήτων κινείται διαμέσου του μη απομονωμένου άκρου του ηλεκτροδίου εντός του στόχου και στη συνέχεια ακολουθεί τη φυσική πορεία μέσα στον ενδιάμεσο ιστό προς το ηλεκτρόδιο σκέδασης ή το ηλεκτρόδιο γείωσης προκειμένου να εκπληρώσει ένα κλειστό ηλεκτρικό κύκλωμα ( Εικ. 2 ). Εικόνα 2. Σχηματική αναπαράσταση του κυκλώματος RFA

68

Κάτω από μια συγκεκριμένη τάση, τα ηλεκτρόνια μεταφέρονται ομαλά χωρίς την πρόκληση θερμικών φαινομένων, από το ένα άτομο στην τροχιά του επόμενου, κατά μήκος του ηλεκτρικού κυκλώματος που έχει δημιουργηθεί από μεταλλικούς αγωγούς. Οι μόνοι κακοί αγωγοί του ρεύματος αυτού είναι οι βιολογικοί ιστοί με μεγάλη εμπέδηση [41]. Προσπαθώντας τα ηλεκτρόνια να ακολουθήσουν την αλλαγή φοράς του εναλλασσόμενου ηλεκτρικού ρεύματος, δημιουργείται ιονική διέγερση, η οποία έχει σαν αποτέλεσμα την παραγωγή θερμότητας από τριβή (θερμότητα αντίστασης ή ωμική θερμότητα) (Εικ.5, 6). Επειδή η μεγάλη επιφάνεια του ηλεκτροδίου γειώσεως αποτρέπει τη παραγωγή θερμότητας μειώνοντας την τοπικά την πυκνότητα του ρεύματος και την ηλεκτρική αντίσταση, η πραγματική θερμότητα εκ τριβής που παράγεται, συγκεντρώνεται στην περιοχή πέριξ του «ενεργού» ηλεκτροδίου. Συνεπώς, η κύρια πηγή παραγωγής θερμικής ενέργειας κατά τη διαδικασία της θερμοκαυτηριάσεως είναι ο περιβάλλον ιστός του ηλεκτροδίου, παρά το ίδιο το ηλεκτρόδιο [41]. Όταν η θερμοκρασία υπερβαίνει μια ορισμένη τιμή, συνήθως όταν αυξάνεται πέραν των 70°C, παρατηρείται στιγμιαία πήξη. Παρόμοια ιστική καταστροφή προκαλείται και με τη χρήση διπολικών συσκευών θερμοκαυτηρίασης οι οποίες διαθέτουν δύο «ενεργά» ηλεκτρόδια. Τα ηλεκτρόδια αυτά τοποθετούνται σε κοντινή απόσταση, με αποτέλεσμα την καταστροφή του ιστού που μεσολαβεί, χωρίς να είναι έτσι αναγκαία η ύπαρξη του ηλεκτροδίου γειώσεως [20, 31].

Εικόνα 5. Σχηματική αναπαράσταση της ιονικής διέγερσης των ηλεκτρονίων καθώς προσπαθούν να ακολουθήσουν την αλλαγή φοράς του εναλλασσόμενου ηλεκτρικού ρεύματος.

69

Α Β Γ

Εικόνα 6. Αναπαράσταση του Μηχανισμού της Θερμοκαυτηρίασης (α) Σχηματική αναπαράσταση ενός ηλεκτροδίου με τέσσερις απολήξεις στο οποίο ένα εναλλασσόμενο ρεύμα 460 KHz προκάλεσε ιονική διέγερση γύρω από το άκρο του. (β) Σχηματική αναπαράσταση της ιονικής διέγερσης που προκαλεί θερμότητα εκ τριβής στο άμεσο περιβάλλον του άκρου του ηλεκτροδίου. (γ) Σχηματική αναπαράσταση της μεταδόσεως της θερμότητας στους γειτονικούς ιστούς και ο σχηματισμός σφαιρικής περιοχής θερμικής βλάβης.

Η θερμοκαυτηρίαση με τη χρήση ραδιοσυχνοτήτων συχνά συγχέεται με τον ηλεκτροκαυτηριασμό παρά τις διακριτές διαφορές στον μηχανισμό τους [17, 18, 20]. Ο καυτηριασμός με ηλεκτρικό ρεύμα χρησιμοποιεί ένα ηλεκτρικώς θερμαινόμενο άκρο για να προκαλέσει την πήξη των ιστών και για να σταματήσει την αιμορραγία. Το άκρο του ηλεκτροδίου του καυτηριασμού θερμαίνεται από τη δίοδο ηλεκτρικού ρεύματος διαμέσου του σύρματος υψηλής αντίστασης που διαθέτει το ηλεκτρόδιο αυτό. Όταν η θερμότητα μεταφέρεται από το άκρο του ηλεκτροδίου στον ιστό εξ επαφής, λαμβάνουν χώρα πολλές τοπικές και έντονές αλλαγές: τα κύτταρα εξατμίζονται αφού αφαιρείται το νερό από τον ιστό, με αποτέλεσμα τη συρρίκνωση του ιστού, το κολαπσάρισμα των αγγείων και την καθίζηση των πρωτεϊνών και τελικώς το σχηματισμό πήγματος. Από βιολογικής απόψεως, οι επιπτώσεις των θεραπειών που συσχετίζονται με την παραγωγή θερμότητας, όπως είναι η θερμοκαυτηρίαση με τη χρήση ραδιοσυχνοτήτων, αποτελούν τις συνέπειες πολύπλοκών μηχανισμών που εξαρτώνται από τη θερμοκρασία που αναπτύσσεται, τη διάρκεια της έκθεσης στη θερμότητα και από άλλους τοπικούς παράγοντες όπως είναι : η ικανότητα διαχύσεως θερμότητας του οργάνου, η ιστική πυκνότητα και η συγκέντρωση των ηλεκτρολυτών [41]. Η εφαρμογή πάντως θερμότητας στα καρκινικά κύτταρα βασίζεται στο γεγονός ότι είναι πιο ευαίσθητα από τα κύτταρα του φυσιολογικού ιστού. Η τοπική υπερθέρμανση επιτυγχάνει την καταστροφή του όγκου τόσο με τους άμεσους μηχανισμούς ( πρόκληση κυτταρικού θανάτου λόγω διακοπής του κυτταρικού μεταβολισμού) όσο και με τους έμμεσους. Πιο συγκεκριμένα, ο άμεσος θερμικός

70

τραυματισμός που προκαλείται, ακολουθείται από έμμεσο δευτεροπαθή τραυματισμό. Κλινικές και πειραματικές μελέτες αποδεικνύουν ότι ο τραυματισμός του ιστού συνεχίζεται ακόμα και μετά τη διακοπή της τοπικής υπερθέρμανσής του [198, 229, 231, 233]. Ο ακριβής μηχανισμός της παραπάνω διαδικασίας δεν είναι ακόμα πλήρως κατανοητός. Η πλήρη έκταση της ιστικής βλάβης μπορεί να εκτιμηθεί μετά από μια μέχρι και επτά ημέρες μετά την τοπική εφαρμογή θερμότητας, ανάλογα με ποια τεχνική θερμοκαυτηριάσεως έχει χρησιμοποιηθεί [198, 199, 227, 229, 231, 233]. Η περιοχή της βλάβης μειώνεται σταδιακά σε μέγεθος κατά τη διάρκεια των επόμενων εβδομάδων λόγω της διαδικασίας απομάκρυνσης του νεκρωτικού ιστού από τα μακροφάγων [234, 235]. Υπάρχουν πολλές αναφορές στη διεθνή βιβλιογραφία που μελετούν αυτόν ακριβώς τον προοδευτικό ιστικό τραυματισμό μετά την εφαρμογή τοπικής θερμότητας και βασίζονται στην παθολογοανατομική αξιολόγησή του σε διάφορες χρονικές περιόδους [197, 198, 199, 229, 231, 233]. Ο Wiersinga και οι συνεργάτες [233] του απέδειξαν τη συνεχιζόμενη φθορά του καρκινικού ιστού κατά τη διάρκεια των πρώτων 24 ωρών μετά την εφαρμογή της θερμοκαυτηρίασης με ραδιοσυχνότητες ηπατικού όγκου σε χοίρους, χρησιμοποιώντας μεθόδους χρώσεως μιτοχονδρίων και κυτταρικής μεμβράνης. Στο ίδιο συμπέρασμα κατέληξαν και άλλα πειράματα που χρησιμοποίησαν ποντίκια ως πειραματόζωα [228, 232, 236].

Η γνήσια εξέλιξη της θερμικής βλάβης του ιστού αντιπροσωπεύει την ισορροπία που υπάρχει μεταξύ των ανασταλτικών και προωθητικών μηχανισμών, στους οποίους συμπεριλαμβάνεται η απόπτωση, η ενεργοποίηση των κυττάρων Kupffer, η απελευθέρωση κυτοκίνης, η βλάβη που προκαλείται από ισχαιμία και η ενεργοποίηση του ανοσοποιητικού συστήματος. Όσον αφορά το μηχανισμό της απόπτωσης, είναι γνωστό ότι αυτός είναι θερμοεξαρτώμενος. Θερμοκρασίες μεταξύ 40°C και 45°C προκαλούν απενεργοποίηση των ενζύμων ζωτικής σημασίας και μπορούν να θέσουν σε λειτουργία τον αποπτωτικό μηχανισμό [230, 237]. Η εφαρμογή τοπικής θερμότητας στο ήπαρ ή στο νεοπλασματικό ιστό προκαλεί μια κλιμακωτή αύξηση της θερμοκρασίας, η οποία μειώνεται σταδιακά όσο μεγαλώνει η απόσταση από το ηλεκτρόδιο. Η διαδικασία της απόπτωσης πραγματοποιείται και σε απομακρυσμένο από την πηγή θερμότητας σημείο και μπορεί ενδεχομένως να συνεισφέρει στην πρόοδο της ιστικής καταστροφής. Σύμφωνα με μια μελέτη θερμοκαυτηριάσεως ήπατος με τη χρήση μικροκυμάτων, παρατηρήθηκε αυξημένος ρυθμός απόπτωσης 24 ώρες μετά από το πέρας της διαδικασίας [199]. Η διέγερση της απόπτωσης μπορεί να οφείλεται άμεσα στις αυξήσεις της θερμοκρασίας, στις αλλαγές του μικροπεριβάλλοντος του ιστού ή να πυροδοτείται από ποικίλες κυτοκίνες. Άλλοι παράγοντες, όπως τα επίπεδα του HSP 70, έχουν αποδειχθεί να περιορίζουν αυτόν τον μηχανισμό [239]. Λίγες ενδείξεις υπάρχουν για την επίδραση της θερμότητας στην ηπατική ή νεοπλασματική αγγείωση. Οι περισσότερες μελέτες

71

έχουν γίνει σε πειραματικά μοντέλα στα οποία είχαν εμφυτεύσει όγκους σε εξωηπατικές όμως περιοχές [240, 241, 242] και επιβεβαιώνουν την πρόκληση ενδοθηλιακής κυτταρικής βλάβης. Πιο συγκεκριμένα αποδείχθηκε ότι αυξάνεται η ιδιότητα συγκόλλησης του αγγειακού τοιχώματος και το ιξώδες του αίματος, με αποτέλεσμα το σχηματισμό μικρών αγγειακών θρόμβων μετά την παύση της θερμικής διέγερσης, καταλήγοντας έτσι στην προοδευτική ιστική βλάβη [228, 240, 243, 244]. Η προοδευτική και συνεχής μείωση της αιματικής ροής στο ήπαρ, διάρκειας από τέσσερις μέχρι έξι ώρες, έχει παρατηρηθεί σε διάφορες μελέτες που έγιναν και αφορούν την εφαρμογή τοπικής θερμότητας για θεραπευτικούς σκοπούς [244, 245, 246, 247]. Οι ισχαιμικές εκτάσεις που μπορεί να παρατηρηθούν στην περιφέρεια της θεραπευθείσας περιοχής οφείλονται στον αγγειακό αποκλεισμό της [229]. Επίσης, η μειωμένη αιματική ροή μειώνει το PH των ιστών και επομένως επιταχύνει τον κυτταρικό θάνατο, όπως έχει αποδειχθεί σε διάφορες in vitro μελέτες [200, 248]. Συγχρόνως, σύμφωνα με άλλα πειράματα που έχουν πραγματοποιηθεί, υποστηρίζεται ότι η αυξημένη λισοσωμιακή δραστηριότητα λόγω του όξινου καρκινικού περιβάλλοντος, μπορεί να είναι επίσης υπεύθυνη για τον προοδευτικό κυτταρικό θάνατο [249]. Όμως και η δραστηριότητα των κυττάρων Kupffer παίζει σημαντικό ρόλο [268] για τον εξελισσόμενο τραυματισμό μετά από τη θερμική καταστροφή ηπατικών όγκων, μέσω των κυτοκινών που απελευθερώνονται από αυτούς [250, 269, 270]. Η εφαρμογή θερμότητας προάγει την παραγωγή του παράγοντα IL-1 [251] και του καρκινικού παράγοντα νεκρώσεως-α [252] από τα κύτταρα Kupffer, που είναι γνωστοί για την αντικαρκινική τους δραστηριότητα [253,254]. Τα αυξημένα επίπεδα του TNF-α παράγοντα έχουν άμεση κυτταροτοξική επίδραση, μπορούν να επιφέρουν τον ενδοθηλιακό τραυματισμό του όγκου και να ευαισθητοποιήσουν τα καρκινικά κύτταρα όσον αφορά τη θερμική βλάβη στην οποία υπόκεινται [271, 272, 273, 274, 275, 276]. Η απελευθέρωση αυτών των κυτοκινών συσχετίζεται επίσης και με την αυξημένη απόπτωση μερικών καρκινικών κυττάρων [237]. Η ενεργοποίηση των κυττάρων Kupffer θεωρείται σημαντικός ρυθμιστικός παράγοντας των μεταστάσεων σύμφωνα με διάφορα πειραματικά μοντέλα [255]. Είναι γνωστό ότι τα κύτταρα αυτά φαγοκυτταρώνουν τα καρκινικά κύτταρα in vivo και παρακωλύουν την εξέλιξη των μεταστάσεων [256, 257,258, 259, 260] ενώ η απενεργοποίησή τους έχει αποδειχθεί ότι προωθεί τη νεοπλασματική ανάπτυξη [255, 261, 262].Βέβαια, τα κύτταρα Kupffer απαιτούν ενεργοποίηση για να αποκτήσουν τις αντικαρκινικές τους ιδιότητες [257]. Η αύξηση της θερμοκρασίας επάγει την κυτταροτοξικότητα των μακροφάγων και κάνει πιο δραστική την λεμφική αντίδραση. Παρ’ όλα ταύτα, μετά τους 43°C, τα μακροφάγα μπορεί να υποστούν βλάβη και να προκληθούν έτσι τα ακριβώς αντίθετα αποτελέσματα [263, 264, 265, 266]. Μετά την εφαρμογή θερμότητας συνήθως επακολουθεί τροποποίηση και των μορίων προσκόλλησης, όπως είναι ο αγγειακός ενδοθηλιακός παράγοντας συγκόλλησης, τα

72

οποία επηρεάζουν το εύρος της θερμικής βλάβης [271, 277]. Αλλά και η αθρόα είσοδος των λευκοκυττάρων στο σημείο της βλάβης και η επακόλουθη ενεργοποίησή τους προάγουν τη λύση των εναπομείναντων ζώντων καρκινικών κυττάρων [243,278]. Σε μερικές μελέτες τα Τ-λεμφοκύτταρα και τα μακροφάγα ενεργοποιούνται σε μικρό χρονικό διάστημα από την εφαρμογή της θερμότητας τοπικά [201]. Αυτή η αυξημένη δραστηριότητά τους ακολουθείται από μια αύξηση των ανοσοβλαστών και των μαστοειδών κυττάρων [205]. Μερικοί ερευνητές υποστηρίζουν την συνεργική αντικαρκινική επίδραση της ανοσοθεραπείας με την εφαρμογή θερμότητας [167], αφού είναι πολύ πιθανό η ιστική βλάβη να ενεργοποιεί την ανοσολογική αντίδραση, με παράδειγμα την αύξηση του συμπλέγματος των HSP καρκινικών πεπτιδίων, τα οποία συμμετέχουν στην παρουσίαση των καρκινικών αντιγόνων στα μακροφάγα [168, 169, 170, 171, 195, 196]. Παρατεινόμενη έκφραση των HSP70 πρωτεϊνών καθώς και της ενεργοποίησης των κυττάρων Kupffer παρατηρείται μετά την εφαρμογή θερμοκαυτηρίασης με τη χρήση ραδιοσυχνοτήτων σε πρωτοπαθείς ή μεταστατικούς όγκους του ήπατος [45]. Η παρατήρηση αυτή αποτελεί τη βάση για τη χρησιμοποίηση συμπληρωματικής ανοσοθεραπείας σε αυτούς τους ασθενείς [44].

Όσον αφορά τη θερμοκαυτηρίαση ηπατικών όγκων με τη χρήση ραδιοσυχνοτήτων έχει παρατηρηθεί ότι διαφορετικού τύπου ιστικές βλάβες προκύπτουν στις διάφορες θερμοκρασίες [41]. Η θερμική βλάβη που προκαλείται από την εφαρμογή της RFA εξαρτάται και από τις αναπτυσσόμενες θερμοκρασίες αλλά και από τη διάρκεια της θέρμανσης των ιστών. Πιο συγκεκριμένα, ο θερμικός τραυματισμός, αν και διαφέρει ανάλογα τον τύπο του ιστού, αρχίζει στους 42°C, αλλά η θερμοκρασία αυτή πρέπει να εφαρμοστεί για ένα αρκετά μεγάλο χρονικό διάστημα ( περίπου 60 λεπτά) ώστε να επιφέρει κυτταρικό θάνατο [70]. Εάν η θερμοκρασία αυξηθεί λίγο από τους 42°C στους 45°C για 1 μέχρι 3 ώρες, τα κύτταρα γίνονται πιο ευαίσθητα στον τραυματισμό από άλλες θεραπείες (όπως χημειοθεραπεία ή ακτινοθεραπεία), αφού λαμβάνει χώρα ένας προοδευτικός κυτταρικός εκφυλισμός που προσομοιάζει με τον προγραμματισμένο κυτταρικό θάνατο ή την απόπτωση και αποτελείται από τις προσαρμοσμένες στις συνθήκες αλλαγές των μακρομορίων, τη βλάβη των κυτταρικών μεμβρανών, των χρωμοσωμάτων και του κυτταρικού σκελετού, την επιβράδυνση του μεταβολισμού, την πυρηνική νέκρωση και την αναστολή συνθέσεως των πρωτεϊνών αλλά και του DNA και RNA [71, 72]. Παρ΄ όλα ταύτα, ακόμα και η τόσο παρατεταμένη έκθεση σε αυτές τις θερμοκρασίες δεν είναι ικανή να σκοτώσει όλα τα κύτταρα ενός δεδομένου όγκου, διότι είναι δυνατόν να παρατηρηθεί συνεχιζόμενη κυτταρική λειτουργία και ανάπτυξη του όγκου [73]. Καθώς η θερμοκρασία ανεβαίνει περαιτέρω, ο χρόνος έκθεσης για μη αναστρέψιμη κυτταρική βλάβη μειώνεται εκθετικά, παραδείγματος χάριν η έκθεση στους 50-55°C για τέσσερα με έξι λεπτά αποβαίνει μοιραία για τα κύτταρα [73, 74]. Σε θερμοκρασίες άνω των 60°C πραγματοποιείται σχεδόν στιγμιαία η πύκνωση των πρωτεϊνών, οι

73

οποίες αποτελούν βασικό συστατικό των μιτοχονδριακών και κυττοραπλασματικών ενζύμων αλλά και των συμπλεγμάτων των πυρηνικών οξικών ιστόνων, με αποτέλεσμα τον κυτταρικό θάνατο [75, 76, 77]. Ωστόσο, θερμοκρασίες άνω των 100°C προξενούν τη βράση και εξάτμιση του νερού των ιστών, και τελικά την απανθράκωση, όπως τυπικά παρατηρείται όταν διαχωρίζονται οι ιστοί και σταματάει η αιμορραγία με τη μέθοδο της ηλεκτροχειρουργικής. Συνεπώς, η εφαρμογή μιας θερμοκρασίας μεταξύ 50°C και 100°C για τουλάχιστον 4 με 6 λεπτά καθ’ όλης της έκτασης της βλάβης, μπορεί να θεωρηθεί επαρκής για την πλήρη θερμοκαυτηρίασή της [77, 78]. Λόγω όμως της σχετικά αργής αγωγιμότητας της θερμότητας από την επιφάνεια του ηλεκτροδίου προς τους ιστούς, η διάρκεια της εφαρμογής των παραπάνω θερμοκρασιών πρέπει να αυξηθεί στα 10 με 30 λεπτά για να επιτευχθεί πλήρη πηκτική νέκρωση του όγκου [77] και να μην υπερβαίνει αυτές τις τιμές ώστε να αποφευχθεί η απανθράκωση των ιστών γύρω από το ηλεκτρόδιο λόγω υπέρμετρης θερμάνσεως [77] (Πιν.1).

Πίνακας 1. Επίδραση των θερμοκρασιών στους ιστούς

Θερμοκρασία 40°C Κυτταρική αιμόσταση

Θερμοκρασία 42°C - 45°C Μεγαλύτερη ευαισθησία των κυττάρων στη νέκρωση

Θερμοκρασία 50-55°C < (1΄) Ανεπανόρθωτη βλάβη κυττάρων

Θερμοκρασία 60°C -100°C (4-6΄) Πήξη πρωτεΐνης- νέκρωση κυττάρων

Θερμοκρασία >105°C Ο ιστός εξατμίζεται & απανθρακώνεται

Η θερμότητα έχει μια άμεση κυτταροτοξική επίδραση πάνω στον όγκο και επηρεάζει άμεσα επίσης την αγγείωσή του. Η βλάβη της αγγείωσης του όγκου αναπαριστά ακόμα μια άλλη σημαντική ιστική απάντηση στη θερμοκαυτηρίαση. Μετά την έκθεση στη θερμότητα, οι κοινές ιστοπαθολογικές αλλαγές που προκύπτουν είναι όπως έχει ήδη προαναφερθεί, το οίδημα των κυττάρων των μικροαγγείων και η ρήξη αυτών, οι ενδοαγγειακές θρομβώσεις και η προσκόλληση των ουδετεροφίλων στο αγγειακό ενδοθήλιο. Η παρατηρούμενη μείωση της μικροαγγειακής διαχύσεως και τελικά ο αγγειακός αποκλεισμός που λαμβάνει χώρα κατά τη διάρκεια της θερμοκαυτηρίασης με τη χρήση ραδιοσυχνοτήτων (Εικ.3), αποτελεί ένα ακόμη πλεονέκτημα της τεχνικής αυτής έναντι της διαδερμικής εγχύσεως αιθυλικής

74

αλκοόλης [34, 64, 65, 67]. Πέραν των θερμικών καταστροφικών επιπτώσεων της θερμοκαυτηριάσεως με τη χρήση ραδιοσυχνοτήτων, ενεργοποιείται όπως έχει ήδη αναφερθεί, μια δευτεροπαθής αντικαρκινική δραστηριότητα όπου πρωτοστατούν τα Τ-λεμφοκύτταρα [64, 65, 66, 67, 68, 69, 79] .

Α

Β Γ

Εικόνα 3 . Παθολογοανατομική σύγκριση (θερμοκαυτηριαζόμενων και μη) όγκων VX2 στο ήπαρ ενός κουνελιού 1 μέρα μετά την εφαρμογή RFA με υγρό ηλεκτρόδιο 5% NaCl. Α) Η μικροαγγειογραφία δείχνει έναν αγγειοβριθή όγκο που δε θερμοκαυτηριάστηκε στο δεξιό λοβό του ήπατος με τη συνοδό του ελικοειδή αρτηρία (μικρό βέλος) και έναν θερμοκαυτηριασμένο όγκο στον αριστερό λοβό, ο οποίος εμφανίζεται σαν έλλειμμα πληρώσεως με μια ακρωτηριασμένη τροφοφόρα αρτηρία ( μεγάλο βέλος). Τα ορθογώνια πλαίσια φανερώνουν την περιοχή από που ελήφθησαν τα παθολογοανατομικά δείγματα. Β, Γ) Οι μικροφωτογραφίες του μη θεραπευμένου (Β) και του RFA (Γ) όγκου αποδεικνύουν σχεδόν όμοια ιστοπαθολογικά χαρακτηριστικά του VX2 καρκινώματος όσον αφορά την ιστική αρχιτεκτονική, την κυτταρική σύνθεση και την αυθόρμητη ενδοογκική νέκρωση (βέλος), λόγω της «θερμικής μονιμοποιήσεως» που υφίσταται ο RFA όγκος όπως φαίνεται στην εικόνα Γ. Παρ’ όλα ταύτα, υπάρχει μια αξιοσημείωτη διαφορά όσον αφορά την ενδοογκική αγγείωση. Ο βιώσιμος καρκινικός ιστός έχει χαρακτηριστικά αγγεία ( κεφαλή βέλους), ενώ ο RFΑ όγκος δεν περιέχει λειτουργικές αγγειακές δομές και οι οποίες είναι γεμάτες με φυσαλίδες αέρος λόγω της πηκτικής νεκρώσεως και της εξάτμισης του νερού που επήλθαν με την εφαρμογή της θερμότητας ( κεφαλές βέλων). Χρώση με αιματοξυλίνη-ηωσίνη, μεγέθυνση 400×.

75

Το μέγεθος και η γεωμετρία των περιοχών που θερμοκαυτηριάζονται Σύμφωνα με τις βιοφυσικές αρχές, η ενέργεια που εναποτίθεται στον ιστό μετά την εφαρμογή της θερμοκαυτηρίασης με τη χρήση ραδιοσυχνοτήτων, αίρεται από διάφορους παράγοντες όπως την ηλεκτρική πυκνότητα, την ηλεκτρική ένταση, το μέγεθος του ηλεκτροδίου, την αγωγιμότητα του ιστού, τη μεθοδολογία και τη διάρκεια της εφαρμογής [41]. Για μια δυνητικά πλήρη θερμοκαυτηρίαση (όλη η έκταση της βλάβης συν ένα περιθώριο ασφαλείας ενός εκατοστού περιμετρικά γύρω από αυτή) (Εικ. 4), το μέγεθος της βλάβης και το ανάλογο μέγεθος της περιοχής που απαιτεί θερμοκαυτηριασμό ( το σχήμα των οποίων έχει θεωρηθεί σφαιρικό) συνδέεται όπως φαίνεται στον παρακάτω πίνακα 2 Πίνακας 2. Απαιτούμενο μέγεθος πηκτικής νεκρώσεως ανάλογα με το

μέγεθος του όγκου

76

Εικόνα 4 Τρισδιάστατο και Σχηματικό Μοντέλο του Μεγέθους της Περιοχής που πρέπει να θερμοκαυτηριαστεί. Για την πλήρη πηκτική νέκρωση ενός όγκου θα πρέπει να επιτυγχάνεται ένα περιθώριο ελεύθερο νόσου, 360° και πάχος ενός εκατοστού γύρο από αυτόν. Προφανώς, η διάμετρος της δημιουργούμενης πηκτικής νεκρώσεως (D*) θα πρέπει να είναι 2 εκ. μεγαλύτερη από αυτή του όγκου (D). Ο καθορισμός της ακριβής μορφής και μεγέθους της θερμικής βλάβης που θα δημιουργηθεί κατά την εφαρμογή της θερμοκαυτηριάσεως με τη χρήση ραδιοσυχνοτήτων θεωρείται απαραίτητος [41]. Η περιοχή που υπέστη πηκτική νέκρωση πρέπει να είναι αρκετά μεγάλη ώστε να περιλαμβάνει κατ’ αρχήν τον όγκο αλλά και ένα επιπλέον περιθώριο ασφαλείας ενός εκατοστού περιμετρικά γύρω από αυτόν. Επειδή η παρακολούθηση, με υπερηχοτομογραφικό έλεγχο, της ζώνης της πηκτικής νεκρώσεως που δημιουργείται δεν είναι αξιόπιστη, η γνώση του μεγέθους αλλά και του σχήματος της βλάβης που θα δημιουργηθεί με την εφαρμογή της θερμοκαυτηρίασης είναι απαραίτητη εκ των προτέρων [114].

77

Το μέγεθος και η γεωμετρία των ηπατικών βλαβών που δημιουργούνται μετά την εφαρμογή της τεχνικής της θερμοκαυτηριάσεως έχει αναλυθεί σε μια πρόσφατη διεξοδική μελέτη [114]. Η έλλειψη όμως διαθέσιμών πληροφοριών είναι αξιοπερίεργη. Πολλές περιγραφές που αφορούν τις RFA βλάβες, περιορίζονται στον υπολογισμό της εγκάρσιας διαμέτρου. Οι πληροφορίες για την επιμήκη διάμετρο, την παραμόρφωση της βλάβης και της σχέσης της στο χώρο με το άκρο του ηλεκτροδίου, είναι σπάνιες ή δεν υπάρχουν [41]. Από τον Ιανουάριο του 2004, ανακοινώθηκαν πληροφορίες για τη μέγιστη εγκάρσια διάμετρο της βλάβης που προκαλούν μόνο εννέα από τα είκοσι διαθέσιμα στο εμπόριο ηλεκτρόδια, στο ήπαρ χοίρων. Οι τιμές της ίδιας παραμέτρου όταν χρησιμοποιείται ο χειρισμός Pringle είναι διαθέσιμες μόνο για ένα από τα 30 ηλεκτρόδια. Η διάμετρος της θερμικής βλάβης είναι μεγαλύτερη όταν χρησιμοποιείται ο μερικός ή πλήρης αιματικός αποκλεισμός έναντι της κλασσικής μεθόδου, όπως έχει αποδειχθεί σε πειραματόζωα αλλά και σε ασθενείς με ηπατικούς όγκους [114]. Επίσης η παραμόρφωση της βλάβης είναι λιγότερο συχνή [114]. Τα παραπάνω ευρήματα είναι περισσότερο εμφανή όταν πραγματοποιείται πλήρης αποκλεισμός, είτε της εισροής του αίματος ( χειρισμός Pringle), είτε της εξόδου του αίματος ( με τον αποκλεισμό των ηπατικών φλεβών), παρά όταν πραγματοποιείται μερικός αποκλεισμός με παράδειγμα τον αποκλεισμό μονάχα της ηπατικής αρτηρίας ή της πυλαίας φλέβας [114, 149]. Το γεγονός αυτό μπορεί να εξηγεί μερικώς τη τάση για χαμηλότερα ποσοστά τοπικής υποτροπής του όγκου όταν χρησιμοποιείται ο χειρισμός Pringle [114].

Οι βλάβες που προκύπτουν μετά την εφαρμογή της θερμοκαυτηρίασης δεν είναι πάντα τελείως σφαιρικές [41]. Συχνά μοιάζουν με αποπλατυσμένες σφαίρες ή έχουν ελλειψοειδή μορφή [114]. Η παραμόρφωση τύπου 1 της RFA βλάβης, όταν δηλαδή αυτή η βλάβη είναι ασύμμετρα μικρότερη από την αναμενόμενη, λόγω της διαχύσεως της θερμότητας διαμέσου ενός γειτονικού μεγάλου αγγείου, είναι πολύ συνηθισμένη για όλους τους τύπους των ηλεκτροδίων που χρησιμοποιούνται στο εμπόριο [114]. Αυτή όμως η παραμόρφωση έχει ως αποτέλεσμα συχνά την ατελή θερμοκαυτηρίαση και την εμφάνιση κατά συνέπεια τοπικής υποτροπής. Η παραμόρφωση τύπου 2 της RFA βλάβης, όταν δηλαδή αυτή η βλάβη είναι ασύμμετρα μεγαλύτερη από την αναμενόμενη, παρατηρείται συνήθως στα υγρά ηλεκτρόδια και στα ηλεκτρόδια που χρησιμοποιούν φυσιολογικό όρο και μπορούν να προκαλέσουν ανεπιθύμητη ζημιά [114]. Τα χειρουργικά μεταλλικά κλιπς αποτελούν μια ακόμα αιτία δημιουργίας βλάβης τύπου 2 [148].

Η ικανότητα της ενέργειας που προέρχεται από τα ραδιοκύματα να θερμαίνει τους ιστούς, ορίζεται από την βιοθερμική εξίσωση του Pennes [55], η οποία λαμβάνει υπ’ όψιν όλους τους παράγοντες που μεσολαβούν για τη θέρμανση των ιστών και μπορεί επομένως να προβλέψει ως έναν βαθμό την έκταση της θερμοκαυτηρίασης που θα παραχθεί υπό τις διάφορες συνθήκες. Η εξίσωση αυτή είναι :

78

p,ct 3T(r, t)/3t = V(k, VT)-cbpbmpt(T-Tb) + QP(r,t) + Qm(r,t) όπου: pt, p b = πυκνότητα του ιστού και του αίματος (kg/m3) c:. cb = ειδική σταθερά θέρμανσης του ιστού και του αίματος (W s/kg C) k = η θερμική αγωγιμότητα του ιστού m = η έκχυση (ο ρυθμός αιματικής ροής / τη μονάδα ιστικής μάζας) (m3/kgs) Qp = η ενέργεια που απορροφάται / τη μονάδα όγκου του ιστού Qm = η θερμότητα που μεταβολίζεται / τη μονάδα όγκου του ιστού Αυτή η πολύπλοκη εξίσωση στη συνέχεια απλοποιήθηκε και εκφράστηκε ως μια πρώτη προσέγγιση από τον Goldberg και τους συνεργάτες του, έτσι ώστε να περιγράφει τις βασικές σχέσεις που αφορούν την θερμοκαυτηρίαση και την πηκτική νέκρωση ως εξής: πηκτική νέκρωση = ενέργεια που εναποτίθεται x τοπικές αλληλεπιδράσεις του ιστού - θερμικές απώλειες

Εν συντομία δηλαδή, η έκταση της πηκτικής νεκρώσεως η οποία προκαλείται σε μια συγκεκριμένη περιοχή, ισούται με την εναπόθεση ενέργειας, επηρεαζόμενη από τους τοπικούς ιστικούς παράγοντες, μείον την απώλεια θερμότητας συμπεριλαμβανομένου και της θερμικής βλάβης που δημιουργείται [41]. ( Εικ. 7)

79

Εικόνα 7. Σχηματική αναπαράσταση της εναποθέσεως θερμότητας κατά τη RFA Για την αποτελεσματική θερμοκαυτηρίαση, πρέπει να επιτευχθεί ένας επαρκής όγκος πηκτικής νεκρώσεως. Η παραγωγή θερμότητας μπορεί να αυξηθεί, αυξάνοντας την ένταση του ηλεκτρικού ρεύματος ( μονόδρομα βέλη). Το ποσό της θερμότητας που μεταδίδεται στον ιστό, μειώνεται με την απόσταση από το άκρο του ηλεκτροδίου ( αμφίδρομα βέλη), από τις μικροφυσαλίδες ( αστεράκια) και από την απανθράκωση των ιστών (τελείες) γύρω από το άκρο του ηλεκτροδίου. Η απώλεια της θερμότητας λόγω των παρακείμενων αγγείων αποτελεί σημαντικό παράγοντα για την ατελή νέκρωση της περιοχής.

Σύμφωνα λοιπόν με τις παραπάνω διαπιστώσεις, πραγματοποιήθηκαν διάφορες στρατηγικές οι οποίες, βελτιώνοντας τις αλληλεπιδράσεις ανάμεσα στην ενέργεια και τον ιστό κατά τη διάρκεια της θερμοκαυτηρίασης, στόχευσαν στην αύξηση επαγόμενης πηκτικής νεκρώσεως [41]. Συνεπώς, αυτές οι στρατηγικές επικεντρώθηκαν στην διαφοροποίηση μιας εκ των τριών παραμέτρων της απλοποιημένης βιοθερμικής εξίσωσης, είτε αυξάνοντας την εναπόθεση ενέργειας, είτε μεταβάλλοντας τις αλληλεπιδράσεις του ιστού ή την αιματική ροή [280]. Ο

80

Goldberg και οι συνεργάτες του διερεύνησαν την επίπτωση που είχε στην έκταση της δημιουργούμενης πηκτικής νεκρώσεως, το μέγεθος του ηλεκτροδίου, η αναπτυσσόμενη θερμοκρασία στο άκρο του και η διάρκεια της θερμοκαυτηριάσεως [59, 60]. Εάν μετρηθεί η θερμοκρασία σε αυξανόμενη απόσταση από το άκρο του ηλεκτροδίου της θερμοκαυτηρίασης, παρατηρείται ότι σε κάποιο σημείο επέρχεται μια σταθερή κατάσταση όπου η απόδοση ενέργειας είναι ίδια με την απώλεια λόγω της θερμικής αγωγιμότητας. Άρα, εφαρμόζοντας ενέργεια για περισσότερο χρόνο όταν επέλθει η παραπάνω κατάσταση ισορροπίας, είναι απίθανο να δημιουργηθούν μεγαλύτερες και πιο ομοιόμορφες περιοχές πηκτικής νεκρώσεως. Επίσης, όσο πιο μακριά τοποθετούνται τα δύο άκρα, τόσο περισσότερη ενέργεια πρέπει τοποθετηθεί προκειμένου να δημιουργηθούν οι κατάλληλες θερμοκρασίες που θα οδηγήσουν στον κυτταρικό θάνατο μεταξύ των δύο αυτών άκρων [41]. Σύμφωνα με τη γνώμη μερικών συγγραφέων, η κύρια αιτία αυτής της μη ιδανικής μορφής της πηκτικής νεκρώσεως που δημιουργείται, είναι η χαμηλής ισχύς των γεννητριών και η αραιή τοποθέτηση των άκρων που δε μπορούν έτσι να υπερκεράσουν το φαινόμενο της διαχύσεως της θερμότητας, ανεξαρτήτως της διάρκειας της θερμοκαυτηριάσεως [41]. Στις μέρες μας, και οι τρεις μεγάλοι κατασκευαστές του εξοπλισμού της θερμοκαυτηριάσεως με τη χρήση ραδιοσυχνοτήτων στις Η.Π.Α., χρησιμοποιούν ισχυρές γεννήτριες της τάξεως των 150-200 W. Μια άλλη στρατηγική που δοκιμάστηκε ήταν η βελτίωση των ηλεκτροδίων της θερμοκαυτηρίασης [215, 285]. Αν και η επιμήκυνση του άκρου των ηλεκτροδίων αυξάνει τον όγκο της σχηματιζόμενης πηκτικής νεκρώσεως, η κυλινδρική βλάβη που σχηματίζεται δεν ανταποκρίνεται στην πιο σφαιρική γεωμετρία που έχουν οι περισσότεροι όγκοι [280]. Για να ξεπεραστεί η παραπάνω ανεπάρκεια, πολλές ομάδες επιχείρησαν την εισαγωγή πολλαπλών ηλεκτροδίων μέσα στον καρκινικό ιστό προκειμένου να αυξήσουν τη θερμότητα με έναν πιο ομοιόμορφο τρόπο [172, 182, 96, 43]. Παρ’ όλα ταύτα, η παραπάνω διαδικασία απαιτεί πολλαπλές αλληλεπικαλυπτόμενες εισαγωγές των ηλεκτροδίων, με έναν συνεχόμενο τρόπο (και στις τρεις διαστάσεις) ώστε οι όγκοι να αντιμετωπιστούν επαρκώς. Είναι γνωστό ότι η παρακολούθηση της θερμοκαυτηριάσεως που γίνεται συνήθως υπό υπερηχοτομογραφικό έλεγχο δεν αναδεικνύει σαφώς την περιοχή του θερμικού τραυματισμού [140]. Αυτή η παρακολούθηση δυσχεραίνει ακόμα περισσότερο με την δημιουργία των αυξανόμενων σε αριθμό αλλεπάλληλων θερμικών βλαβών λόγω του σχηματισμού αερίων, ιστικού οιδήματος και αιμορραγίας με αποτέλεσμα να είναι δύσκολη η ακριβής εντόπιση των ηλεκτροδίων στο χώρο. Όλα τα παραπάνω καταλήγουν στην ανεπαρκή αντιμετώπιση και την πιθανή αύξηση των ποσοστών υποτροπής, ειδικά όταν ο όγκος είναι πάνω από τρία εκατοστά [141]. Κατά συνέπεια, ο απαιτούμενος χρόνος και η προσπάθεια που απαιτείται για αυτή τη στρατηγική, την καθιστούν μη πρακτική όσον αφορά την κλινική της χρήση. Προκειμένου να

81

περιοριστούν τα παραπάνω μειονεκτήματα της τεχνικής των πολλαπλών θερμοκαυτηριάσεων, χρησιμοποιήθηκε η τεχνική των θερμικών κυλίνδρων. Πιο συγκεκριμένα κάθε κύλινδρος σχηματίζεται με την επικάλυψη ανεξάρτητων θερμοκαυτηριάσεων που πραγματοποιούνται κατά μήκος ενός μόνο ηλεκτροδίου ξεκινώντας από το πιο βαθύ σημείο του όγκου μέχρι το πιο επιφανειακό . Με αυτόν τον τρόπο, κάθε περιοχή θερμοκαυτηρίασης επικαλύπτεται κατά 50% χωρίς να παρεμποδίζεται ιδιαίτερα η παρακολούθηση της διαδικασίας. Η τεχνική των επικαλυπτόμενων θερμικών κυλίνδρων αποτελεί έναν πιο αποτελεσματικό τρόπο αντιμετώπισης των μεγάλων σε διάσταση όγκων συγκριτικά με τις τυχαίες πολλαπλές αλληλεπικαλυπτόμενες εισαγωγές των ηλεκτροδίων [288]. (Εικ. 15) Α Β

Γ

Εικόνα 15 Τρισδιάστατη απεικόνιση των τεχνικών RFA. (α)μιας μονής RFA , (β) της τεχνικής των πολλαπλών αλληλεπικαλυπτόμενων RFA και (γ) της τεχνικής των θερμικών κυλίνδρων. Δοκιμάστηκε επίσης μεταγενέστερα, η ταυτόχρονη χρησιμοποίηση μονοπολικών ηλεκτροδίων παρατεταγμένα σε σειρά [183, 184, 116], η οποία μπορεί

82

να μειώσει τη διάρκεια της θεραπείας. Αυτού του είδους η παράταξη σε απόσταση μικρότερη του 1.5 εκ., είχε ως αποτέλεσμα την δημιουργία μιας μεγαλύτερης, πιο ομοιόμορφης και εύκολα αναπαραγόμενης περιοχής πηκτικής νεκρώσεως και με ταυτόχρονη εφαρμογή ενέργειας συγκριτικά με την αντίστοιχη τεχνική των διαδοχικών εφαρμογών [280]. Το σχήμα της πηκτικής νεκρώσεως εξαρτιόταν από την απόσταση που είχαν τα ηλεκτρόδια αλλά και από τον αριθμό τους, και αναλογούσε συνήθως στο σχήμα που αυτά ήταν παρατεταγμένα. Η στρατηγική αυτή είχε σαν αποτέλεσμα την βελτίωση της τεχνικής της θερμοκαυτηριάσεως αφού ο όγκος της προκαλούμενης πηκτικής νεκρώσεως ήταν σημαντικά μεγαλύτερος συγκριτικά με την παραδοσιακή τεχνική του ενός ηλεκτροδίου. Ο Jang και οι συνεργάτες του [281] απέδειξαν ότι η χρήση δύο ηλεκτροδίών μπορούν να δημιουργήσουν μεγαλύτερες περιοχές πηκτικής νεκρώσεως από αυτή που προκαλούσαν δύο διαδοχικές εφαρμογές μονοπολικής θερμοκαυτηρίασης με τη χρήση ενός ηλεκτροδίου. Στην προσπάθεια να ξεπεραστούν οι προκλήσεις της τεχνικής των πολλαπλών ηλεκτροδίων, χρησιμοποιήθηκαν ηλεκτρόδια με εκπτυσσόμενα άκρα [280]. Αυτά τα ηλεκτρόδια έχουν ποικίλου αριθμού μικρά, πολλαπλά, κεκαμένα συρμάτινα άκρα που προεξέχουν από έναν 14- ή 16- gauge σωλήνα υπό τη μορφή ομπρέλας (Εικ. 11)ή άλλων πιο πολύπλοκων γεωμετρικών σχημάτων και παράγουν μεγαλύτερες και αναπαραγόμενες περιοχές νέκρωσης [96, 173, 185, 117, 135]. Έτσι , έχουν χρησιμοποιηθεί σχετικά πρόσφατα, υψηλής ενέργειας γεννήτριες (μέχρι και 250 W) σε συνδυασμό με πολύπλοκης γεωμετρίας ηλεκτρόδια πολλαπλών άκρων που επιτυγχάνουν περιοχές νεκρώσεως διαμέτρου μέχρι 3.5 εκ. Η συμπληρωματική έγγυση διαλύματος NaCl στον ιστό που περιβάλλει το ηλεκτρόδιο της θερμοκαυτηριάσεως, έχει αναφερθεί ότι αυξάνει την πηκτική νέκρωση στα 5 μέχρι και στα 7 εκ. [280].

Εικόνα 11. Ηλεκτρόδιο με μικρά, πολλαπλά, κεκαμένα συρμάτινα άκρα υπό τη μορφή ομπρέλας

83

Πολλές ομάδες χρησιμοποίησαν διπολικές διατάξεις έναντι των καθιερωμένων μονοπολικών συστημάτων προκείμενου να αυξήσουν τον όγκο της περιοχής νέκρωσης [285]. Σε αυτά τα συστήματα, το εφαρμοζόμενο ρεύμα που δημιουργείται με τις ραδιοσυχνότητες ρέει από το ένα ηλεκτρόδιο σε ένα δεύτερο ηλεκτρόδιο που έχει το ρόλο της γειώσεως [162, 163, 164, 165, 166, 279]. Συγκρινόμενη με τη μονοπολική διάταξη, στην οποία η θερμότητα που δημιουργείται μεταφέρεται από το ηλεκτρόδιο προς όλες τις κατευθύνσεις, στη διπολική διάταξη, το ένα ηλεκτρόδιο μονώνεται θερμικά από το αντίθετο δεύτερο ηλεκτρόδιο, το οποίο επίσης θερμαίνει τους εγγύς σε αυτό ιστούς. Η θερμότητα παγιδεύεται έτσι ανάμεσα στα δύο ηλεκτρόδια με αποτέλεσμα την ανάπτυξη υψηλότερων θερμοκρασιών και την πιο αποτελεσματική θερμοκαυτηρίαση της περιοχής. Η ενέργεια επίσης που χρησιμοποιείται είναι περίπου η μισή σε σχέση με αυτή των μονοπολικών ηλεκτροδίων [283]. Όμως, οι περιοχές πηκτικής νεκρώσεως που δημιουργούνται είναι ελλειψοειδείς και όπως προαναφέρθηκε, δεν αντιστοιχούν στο σφαιρικό σχήμα των περισσότερων όγκων, με αποτέλεσμα να μην έχει τελικά κλινική σημασία το πλεονέκτημα αυτής της τεχνικής όσον αφορά την αύξηση του όγκου της νεκρώσεως. Πιο συγκεκριμένα, ενώ σύμφωνα με αυτή τη διάταξη δημιουργούνται, μεταξύ των ηλεκτροδίων ρεύματα πολύ υψηλής εντάσεως ( και συνεπώς μεγάλης παραγωγής θερμότητας), απαιτείται η ακριβής τοποθέτηση των ηλεκτροδίων σε κάθε μεριά του στόχου και επιπλέον ο μέγιστος αριθμός των χρησιμοποιούμενων ηλεκτροδίων είναι μόνο δύο. Η εφαρμοζόμενη ενέργεια δεν μπορεί επίσης να εφαρμοστεί ξεχωριστά στα δύο ηλεκτρόδια με αποτέλεσμα την ανομοιόμορφη παραγωγή περιοχών πηκτικής νεκρώσεως [162] οι οποίες εξαρτώνται από τη γεωμετρία των ηλεκτροδίων [143, 162]. Ο Desinger και οι συνεργάτες του περιέγραψαν μια άλλη διπολική διάταξη η οποία έχει μαζί το ενεργό ηλεκτρόδιο και το ηλεκτρόδιο επιστροφής πάνω σε μια μήλη διαμέτρου 3 χιλ. [280]. Αυτή η διάταξη απαλείφει την ανάγκη υπάρξεως ηλεκτροδίων γειώσεως καθώς και τον κίνδυνο επιφανειακών δερματικών εγκαυμάτων. Αν και υπάρχει περιορισμένη κλινική εμπειρία όσον αφορά τη χρήση αυτής της διάταξης, μερικές μελέτες αναφέρουν τη δημιουργία νεκρωτικής περιοχής διαμέτρου έως και τρία εκατοστά. Στηριζόμενοι σε αναλύσεις των τοπικών υποτροπών ηπατικών μεταστάσεων μετά από θερμοκαυτηρίαση που έδειξαν ότι το μέγεθος ενός όγκου αποτελεί παράγοντα-κλειδί [48, 49], χρησιμοποιήθηκε μια διπολική μέθοδος θερμοκαυτηρίασης η οποία επέτρεπε την ταυτόχρονη ενεργοποίηση τριών ενεργών ηλεκτροδίων [54]. Η νέα αυτή σύλληψη εφάρμοσε την διπολική διάταξη με ταυτόχρονη απόδοση μιας πολλαπλής πολικότητας μορφής ενέργειας [54], παραδείγματος χάριν, όλα τα πιθανά ηλεκτρόδια (θετικά και αρνητικά σε ζεύγη τον

84

ίδιο πομπό) ενεργοποιούνταν αυτομάτως, το ένα μετά το άλλο για ένα μικρό χρονικό διάστημα [47]. Με αυτή την τεχνική επιτεύχθηκαν μεγαλύτερες και πιο ομοιογενείς περιοχές νεκρώσεως από την ανάλογη μονοπολική τεχνική [51, 52] ενώ ξεπεράστηκαν διάφοροί περιορισμοί της τελευταίας όπως η παρουσία βηματοδότη, χειρουργικών κλιπς και άλλων μεταλλικών αντικειμένων που τυχόν έφερε ο ασθενής, αφού το ηλεκτρικό ρεύμα δεν εμπεριείχε ολόκληρο το σώμα του ασθενούς.

Αποδείχθηκε επίσης ότι η ταυτόχρονη λειτουργία (Εικ.8) πολλαπλών βελόνων για την πηκτική νέκρωση του καρκινικού ιστού είναι πολύ πιο αποτελεσματική από τη διαδοχική ενεργοποίηση του ίδιου αριθμού βελόνων με την ίδια ακριβώς χρήση ενέργειας [53].

Εικόνα 8. Ταυτόχρονη εφαρμογή ρεύματος σε τρία ηλεκτρόδια Η τεχνική αυτή χρησιμοποιήθηκε λαπαροσκοπικά σε έναν ασθενή που είχε

ηπατικές μεταστάσεις από ενδοκρινή όγκο (MEN1) [54]. Η χειρουργική προσπέλαση επιτρέπει μεγαλύτερο βαθμό ελευθερίας όσον αφορά την τοποθέτηση των ηλεκτροδίων της διπολικής διατάξεως για τη δημιουργία πολλαπλής πολικότητας ενέργειας. Η δημοσίευση αυτού του περιστατικού, αποτελεί μια ένδειξη ότι οι επόμενης γενιάς διπολικές διατάξεις θα μπορούν πιθανόν να αντιμετωπίζουν ακόμα μεγαλύτερης διαμέτρου όγκους, ακόμα και μέχρι 12 εκ. [50]. Η αναρρωτική περίοδος του ασθενούς ήταν χωρίς επιπλοκές και ήταν ελεύθερος υποτροπής μετά από 13 μήνες παρακολούθησής του με αξονική τομογραφία.

Ακόμα μια μέθοδος που χρησιμοποιήθηκε είναι η γρήγορη εναλλαγή ενεργοποίησης μεταξύ των πολλαπλών ηλεκτροδίων. Η τεχνική αυτή είχε πολύ καλά αποτελέσματα, αφού με αυτόν τον τρόπο το κάθε ηλεκτρόδιο ενεργεί ως ανεξάρτητη ηλεκτρική μονάδα (δεν υπάρχει δηλαδή ηλεκτρική παρεμβολή μεταξύ τους) και συνεπώς δημιουργούνται πολλαπλές περιοχές πηκτικής νέκρωσης στον ίδιο ουσιαστικά χρόνο που θα σχηματιζόταν μόνο μία πηκτική περιοχή [286, 287] (Εικ. 13). Τα παθολογοανατομικά αποτελέσματα των τριών παραπάνω τεχνικών φαίνονται στην εικόνα 14.

85

Εικόνα 13. Γρήγορη εναλλαγή ρεύματος σε τρία ηλεκτρόδια

Εικόνα 14 Παθολογοανατομικά αποτελέσματα τεχνικών RFA Εγκάρσιες τομές βλαβών μετά απο, A, διαδοχική μέθοδο RFA, B, γρήγορη εναλλαγή, και C, ταυτόχρονη μέθοδο. Η ταυτόχρονη μέθοδος δημιουργεί μικρότερη περιοχή πηκτικής νεκρώσεως λόγω της ηλεκτρικής παρεμβολής των ηλεκτροδίων, με λιγότερη θέρμανση στο κέντρο ( βέλος).

Η παλμική εναπόθεση της ενέργειας αποτελεί ακόμα μια στρατηγική που χρησιμοποιείται κατά τη θερμοκαυτηρίαση με τη χρήση ραδιοσυχνοτήτων αλλά και με τη χρήση laser προκειμένου να αυξηθεί η μέση ένταση της αποδιδόμενης ενέργειας [16, 280]. Σύμφωνα με την παραπάνω τεχνική, οι περίοδοι υψηλής εναπόθεσης ενέργειας, εναλλάσσονται με περιόδους χαμηλής εναποθέσεως. Εάν επιτευχθεί μια σωστή ισορροπία μεταξύ αυτών των δύο, τότε οι ιστοί που βρίσκονται πλησίον του ηλεκτροδίου της θερμοκαυτηριάσεως ψύχονται εκλεκτικά κατά τη διάρκεια της χαμηλής αποδόσεως της ενέργειας, χωρίς να ισχύει το ίδιο και για τους υποκείμενους ιστούς αφού δε μειώνεται σημαντικά η ποσότητα της θερμότητας που δέχονται. Συνεπώς, είναι δυνατόν να εφαρμοστεί ακόμα μεγαλύτερη ενέργεια κατά τη διάρκεια του επόμενου κύκλου υψηλής ενεργειακής εναποθέσεως, και έτσι να επιτραπεί η είσοδος της θερμότητας ακόμα πιο βαθιά, με αποτέλεσμα η περιοχή της πηκτικής

86

νεκρώσεως να είναι μεγαλύτερη [186, 187]. Έχει αποδειχθεί επίσης ότι ο συνδυασμός της παλμικής εναποθήσεως ενέργειας με τη χρήση των ψυχώμενων ηλεκτροδίων επιφέρει μεγαλύτερες περιοχές πηκτικής νεκρώσεως και νεοπλασματικής καταστροφής από τη χρησιμοποίηση των παραπάνω μεθόδων ξεχωριστά [188]. Απαραίτητη βεβαίως κρίνεται η βελτιστοποίηση της παλμικής τεχνικής. Ήδη, τουλάχιστον ένας κατασκευαστής έχει ενσωματώσει έναν παλμικό αλγόριθμο στο σχεδιασμό των ανάλογων γεννητριών [280]. Ο αλγόριθμος αυτός παρουσιάζει μια μεταβλητή κορυφή ρεύματος για μια συγκεκριμενοποιημένη και ελάχιστη διάρκεια θερμοκαυτηριάσεως. Έτσι, επιτεύχθηκε μέγιστη περιοχή πηκτικής νεκρώσεως διαμέτρου 4.5 εκ., χρησιμοποιώντας αρχικό ρεύμα μεγαλύτερο από 1500 mA για δέκα δευτερόλεπτα (θερμοκαυτηρίαση ελάχιστης διάρκειας με μέγιστη ενέργειας ρεύματος), ακολουθούμενη από δεκαπεντάλεπτη μείωση του ρεύματος σε 100mA μετά την άνοδο της εμπέδησης. Ο παραπάνω αλγόριθμος παρήγαγε in vivo νεκρωτική περιοχή ήπατος διαμέτρου 3.7 + 0.6 εκ., συγκρινόμενη με την 2.9 εκατοστών ανάλογη περιοχή χωρίς παλμική εναπόθεση (p <0 .05). Η απομακρυσμένη θερμομέτρηση που πραγματοποιήθηκε στην συνέχεια, απέδειξε ότι όταν χρησιμοποιείται η τεχνική της παλμικής θερμοκαυτηρίασης παρατηρείται πιο απότομη αύξηση της θερμοκρασίας και ότι οι θερμοκρασίες που αναπτύσσονται στους ιστούς είναι υψηλότερες. O Goldberg και οι συνεργάτες του πραγματοποίησαν παρόμοια πειράματα προκειμένου να αποδείξουν το όφελος αυτής της τεχνικής [138]. Την αύξηση της ηλεκτρικής πυκνότητας στα ηλεκτρόδια αλλά και την ταυτόχρονη αποφυγή της απανθράκωσης του καρκινικού ιστού λόγω των μεσοδιαστημάτων σκέδασης της θερμότητας κατά τη διάρκεια περιόδων χαμηλής ενέργειας. Ένας από τους περιορισμούς εναπόθεσης μεγαλύτερης RF ενάργειας υπήρξε η υπερθέρμανση γύρω από το ενεργό ηλεκτρόδιο, η οποία οδηγεί στην απανθράκωση του ιστού, στην αύξηση της εμπέδησης και στη διακοπή του RF κυκλώματος [280]. Για να ξεπεραστεί αυτός ο περιορισμός, εφευρέθηκαν ηλεκτρόδια εσωτερικής ψύξης, τα οποία είναι ικανά να παράγουν μεγαλύτερης διαμέτρου περιοχές νέκρωσης από τα αντίστοιχα μονοπολικά ηλεκτρόδια της συμβατικής τεχνικής της θερμοκαυτηριάσεως [174, 175, 176, 177]. Τα ηλεκτρόδια αυτά διαθέτουν δύο κοιλότητες που επιτρέπουν τη συνεχή ψύξη του άκρου του ηλεκτροδίου εκ των έσω με τη χρήση ενός παγωμένου μέσου και την αποβολή των θερμών υγρών σε μια μονάδα συλλογής που βρίσκεται εκτός του σώματος [280]. Με αυτή τη μέθοδο ελαττώνεται άμεσα η θέρμανση της περιοχής γύρω από το ηλεκτρόδιο καθώς και η απανθράκωση αλλά και η ιστική εμπέδηση, επιτρέποντας την εναπόθεση μεγαλύτερης RF ενέργειας. Ο Goldberg και οι συνεργάτες του μελέτησαν αυτή τη διάταξη χρησιμοποιώντας ένα ηλεκτρόδιο 18-gauge. Με αυτό το ηλεκτρόδιο με εσωτερικώς ψυχωμένο άκρο (των 15 ± 2°C χρησιμοποιώντας φυσιολογικό ορό

87

θερμοκρασίας 0°C saline ως μέσο ψύξης), τόσο η εναπόθεση ενέργειας όσο και η έκταση της σχηματιζόμενης πηκτικής νεκρώσεως ήταν σημαντικά μεγαλύτερη (p < 0.001) από την αντίστοιχη περιοχή που σχηματίστηκε χωρίς τη μέθοδο ψύξεως του ηλεκτροδίου [280]. Με αυτόν το βαθμό ψύξεως, επιτρέπεται η εφαρμογή μεγαλύτερης ποσότητας ενέργειας χωρίς να παρατηρούνται φαινόμενα απανθράκωσης. Οι μέγιστες διάμετροι των περιοχών νεκρώσεως ήταν 2.5, 3.0, 4.5, και 4.4 εκ. για τις αντίστοιχες άκρες των ηλεκτροδίων μήκους 1-, 2-, 3-, και 4 εκατοστών. Για θερμοκρασίες των 25° μέχρι 35°C στα άκρα των ηλεκτροδίων (για λιγότερη δηλαδή ψύξη), παρατηρήθηκε απανθράκωση των ιστών με αποτέλεσμα η διάμετρος της πηκτικής νεκρώσεως που δημιουργήθηκε να μειωθεί από 4.5 σε 3 εκ. Παρόμοια αποτελέσματα ανακοινώθηκαν και από τον Lorentzen, ο οποίος εφάρμοσε τη τεχνική της θερμοκαυτηρίασης σε ex vivo ήπαρ μοσχαριού χρησιμοποιώντας ένα εσωτερικά ψυχόμενο στους 20°C ηλεκτρόδιο [280]. Ακολούθησαν στη συνέχεια, in vivo μελέτες πάνω σε φυσιολογικό ήπαρ γουρουνιών αλλά και πάνω σε μυϊκό ιστό. Όσον αφορά τον μυϊκό ιστό, η διάμετρος της βλάβης που προέκυψε μετά τη θερμοκαυτηρίαση, αυξήθηκε από 1.8 σε 5.4 εκ. μέσα στα 12 λεπτά που διέρκησε η μέθοδος αυτή. Παρ’ όλα ταύτα, στο φυσιολογικό ήπαρ παρατηρήθηκε πηκτική νέκρωση διαμέτρου μόνο 2.3 εκατοστών, ανεξαρτήτως από τη διάρκεια της θεραπείας ( 30 λεπτά) και του εφαρμοζόμενου ρεύματος. Άρα, η in vivo νέκρωση είναι στατιστικώς σημαντικά (p < 0.01) μικρότερη από την παρατηρούμενη ex vivo όταν χρησιμοποιούνται οι ίδιες ακριβώς παράμετροι θερμοκαυτηριάσεως [280]. Ο Solbiati και οι συνεργάτες του απέδειξαν πηκτική νέκρωση διαμέτρου 2.8 ± 0.4 εκ. για τις ηπατικές μεταστάσεις.

Με βάση την αποτελεσματικότητα της πολλαπλής διάταξης και της εσωτερικής ψύξεως των ηλεκτροδίων όσον αφορά την αύξηση του μεγέθους της προκαλούμενης πηκτικής νεκρώσεως, πραγματοποιήθηκαν πειράματα για τη μελέτη ψυχόμενων ηλεκτροδίων σε παράταξη. Έτσι, τρία εσωτερικώς ψυχώμενα ηλεκτρόδια με άκρα 2 εκατοστών, τοποθετήθηκαν σε διάφορες αποστάσεις σε ex vivo ήπαρ και εφαρμόστηκε ταυτοχρόνως η τεχνική της θερμοκαυτηριάσεως(1100 mA για 10 λεπτά). Όταν η απόσταση ήταν 0.5 μέχρι 1.0 εκ., επιτεύχθηκε μια ομοιόμορφη κυκλική περιοχή πηκτικής νεκρώσεως διαμέτρου 4.1 εκ. Αντίθετα, όταν τα ηλεκτρόδια απείχαν 1.5 μέχρι 2.5 εκατοστά, η αντίστοιχη περιοχή είχε τη μορφή τριφυλλιού με παρουσία ζωνών που περιείχαν εναπομείναντα βιώσιμο ιστό [280]. Χρησιμοποιώντας λοιπόν μια ιδανική απόσταση 0.5εκ. των ηλεκτροδίων, ο Goldberg και οι συνεργάτες του [215] συνέχισαν τη μελέτη παραλλαγών των ηλεκτροδίων, όσον αφορά το μήκος των απολήξεών τους και τη διάρκεια της εφαρμοζόμενης θερμοκαυτηρίασης. Διάφορα μήκη απολήξεων, από 1.5 μέχρι 3.0εκ., χρησιμοποιήθηκαν σε ex vivo ήπαρ και σε in vivo ήπαρ γουρουνιών και σε μυϊκό σύστημα με διαφορετικές εφαρμογές της θερμοκαυτηριάσεως (1400-2150 mA) και διαφορετικής διάρκειας (από 5 μέχρι 60 λεπτά) [280]. Στο ex vivo ήπαρ, η

88

ταυτόχρονη εφαρμογή της θερμοκαυτηριάσεως στο σύμπλεγμα των εσωτερικώς ψυχόμενων ηλεκτροδίων για 15, 30 και 45 λεπτά είχε ως αποτέλεσμα την παραγωγή περιοχής νεκρώσεως διαμέτρου 4.7, 6.2, και 7.0 εκ. αντίστοιχα. Αντιθέτως, η εφαρμογή της για 45 λεπτά σε ένα μονό εσωτερικώς ψυχόμενο ηλεκτρόδιο επέφερε μια περιοχής νεκρώσεως διαμέτρου μόνο 2.7 εκατοστών (p < 0.01). Η χρήση της θερμοκαυτηριάσεως για 12 λεπτά σε ένα σύμπλεγμα ηλεκτροδίων επέφερε in vivo, βλάβη διαμέτρου 3.1 εκ. σε ήπαρ και 7.3 εκ. σε μυ. Αυτή η περιοχή ήταν σημαντικά μεγαλύτερη από την αντίστοιχη 1.8 και 4.3 εκ. που παρήχθηκε in vivo στο ήπαρ και το μυ, όταν χρησιμοποιήθηκε μονό εσωτερικά ψυχόμενο ηλεκτρόδιο (p < 0.01). Όταν εφαρμόστηκε in vivo ρεύμα 2000 mA για περίπου 30 λεπτά πάνω σε έναν μυ, τότε η περιοχή πηκτικής νεκρώσεως που παρατηρήθηκε ήταν διαμέτρου 9.5 εκατοστών και συμπεριλαμβανομένου της επέκτασεώς της προς τους παρακείμενους ιστούς και το οπισθοπεριτόναιο. Κατά την αρχική χρήση των ηλεκτροδίων υπό τη μορφή συμπλεγμάτων, δέκα ασθενείς με μονήρεις και μεγάλου μεγέθους ηπατικές μεταστάσεις από το παχύ έντερο (4.2 – 7.0 εκ.) αντιμετωπίστηκαν με μια συνεδρία της μεθόδου θερμοκαυτηριάσεως με ραδιοσυχνότητες (12-15 λεπτά, 1600-1950mA) [215]. Η αξονική τομογραφία με έγχυση σκιαγραφικού που ακολούθησε μετά το πέρας της διαδικασίας, ανέδειξε περιοχή πηκτικής νεκρώσεως διαμέτρου 5.3 ± 0.6 εκ. με ελάχιστο βραχύ άξονα διαμέτρου 4.2 εκ. Η συνολική μορφή της περιοχής αυτής δεν ήταν σφαιρική σε πολλές περιπτώσεις αλλά εναρμονιζόταν γενικά με τη μορφολογία των όγκων. Σε δύο περιπτώσεις, η παρουσία μεγάλων αγγείων της περιοχής, περιόρισε την έκταση της πηκτικής νεκρώσεως. Η χρήση συνεπώς ενός συμπλέγματος ηλεκτροδίων που είναι διατεταγμένα σε μικρότερη απόσταση από ένα εκατοστό και ψύχονται εσωτερικά, παρέχει τη δυνατότητα θερμοκαυτηριάσεως μεγαλύτερων όγκων σε σύγκριση με τη συμβατική τεχνική του ενός ( ψυχώμενου ή μη ) ηλεκτροδίου. Επίσης, κατά αυτόν τον τρόπο, θεωρήθηκε πολύ πιθανό ότι τα ηλεκτρόδια που τοποθετούνται πολύ κοντά το ένα με το άλλο, λειτουργούν ως ένα και μοναδικό μεγάλο ηλεκτρόδιο [280].

Διάφορα ηλεκτρόδια εκχύσεως υγρού έχουν επίσης αναπτυχθεί, τα οποία διαθέτουν μικρά ανοίγματα στο άκρο τους επιτρέποντας έτσι διάφορα υγρά ( παραδείγματος χάριν φυσιολογικό ή υπέρτονο ορό) να εισαχθούν στον ιστό πριν, κατά τη διάρκεια ή μετά τη διαδικασία της θερμοκαυτηριάσεως [280]. Ο Curley και ο Hamilton εισήγαγαν ex vivo 10mL/min φυσιολογικού ορού σε ήπαρ για τέσσερα λεπτά κατά τη διάρκεια της θερμοκαυτηρίασης και πέτυχαν πηκτική νέκρωση διαμέτρου 2.6 εκ. Παρομοίως, ο Livraghi και οι συνεργάτες του ανέφεραν περιοχές πηκτικές νεκρώσεως διαμέτρου 4.1 εκατοστών χρησιμοποιώντας συνεχιζόμενη έγχυση φυσιολογικού ορού με ρυθμό 1 mL/min σε πειραματικά μοντέλα και σε ηπατικούς όγκους ανθρώπων. Ο Kettenbach και οι συνεργάτες τους χρησιμοποίησαν την τεχνική αυτή σε 26 ασθενείς. Γενικότερα, η παραπάνω στρατηγική φαίνεται να

89

επιβεβαιώνει την αρχική υπόθεση ότι επειδή με την έγχυση του διαλύματος NaCl δημιουργείται υψηλή τοπική συγκέντρωση ιόντων η οποία και αυξάνει την επιφάνεια του ενεργού ηλεκτροδίου, προκαλείται αύξηση της παραγόμενης πηκτικής νεκρώσεως [113]. Μια άλλη εξήγηση που μπορεί να δοθεί για την αύξηση της πηκτικής νεκρώσεως είναι η μείωση του φαινομένου της εξατμίσεως των ιστών, αφού παρατείνεται η επαφή του ηλεκτροδίου με τον ιστό παρά τον σχηματισμό των αερίων που δρουν ως ηλεκτρομονωτικό μέσο, αλλά και λόγω της βελτίωσης της θερμικής αγωγιμότητας η οποία προκαλείται από τη διάχυση του διαλύματος εντός του ιστού .

Αν και οι μετατροπές στο σχεδιασμό των ηλεκτροδίων και των εφαρμοζόμενων πρωτοκόλλων έχουν επιφέρει τα παραπάνω ευνοϊκά αποτελέσματα όσον αφορά την επίτευξη αύξησης του όγκου της ενδιαφερόμενης περιοχής, τα επιπρόσθετα οφέλη αυτής της τεχνολογικής προόδου δεν έτυχαν ισάξιας εφαρμογής στην κλινική πράξη. Η παραπάνω διαπίστωση πιθανόν οφείλεται στο γεγονός ότι η για τη θέρμανση ολόκληρου του νεοπλασματικού όγκου μεσολαβούν πολλαπλοί ιστικοί παράγοντες που έχουν περιοριστικό ρόλο [280]. Ο πλέον καθοριστικός παράγοντας είναι ετερογένεια της θερμότητας που αποτίθεται στην περιοχή ενδιαφέροντος. Έτσι, βασιζόμενοι στη βιοθερμική εξίσωση, διάφοροι ερευνητές ακολούθησαν δύο διαφορετικές στρατηγικές προκειμένου να δώσουν κάποια λύση στο παραπάνω πρόβλημα. Πιο συγκεκριμένα, από τη μια πλευρά προσπάθησαν να βελτιώσουν τις τοπικές αλληλεπιδράσεις του ιστού ώστε να επιτρέπεται η μεγαλύτερη απόδοση ενέργειας σε αυτόν, αλλάζοντας την ιστική αγωγιμότητα ή αυξάνοντας την τοπική μετάδοση της θερμότητας δια επαφής, και από την άλλη έγιναν προσπάθειες να μειωθεί η απώλεια της θερμότητας μεταβάλλοντας την ροή του αίματος στις υπό θεραπεία ζώνες.

Ειδικότερα, όσον αφορά την βελτίωση της μεταδόσεως της θερμότητας διαμέσου των ιστών, η χρήση των ηλεκτροδίων εκχύσεως υγρών και άλλων συνθετικών, όπως και προαναφέρθηκε, επιτυγχάνει αυτόν ακριβώς τον σκοπό [189, 190, 191]. Το υγρό, όπως για παράδειγμα ο φυσιολογικός ορός, που χρησιμοποιείται κατανέμει τη θερμική ενέργεια γρηγορότερα και σε μεγαλύτερη έκταση συγκριτικά με τη μετάδοση της θερμότητας σε «στεγνό» ιστό. Ένα επιπλέον πλεονέκτημα της ταυτόχρονης εγχύσεως φυσιολογικού ορού είναι η αύξηση της ιοντικής συγκέντρωσης του ιστού, η οποία επιτρέπει τη μεγαλύτερη ροή του ρεύματος και βελτιώνει την ηλεκτρική αγωγιμότητα εντός του όγκου. Άλλωστε, για ένα συγκεκριμένο ρεύμα που δημιουργείται από ραδιοσυχνότητες, η εναπόθεση της ενέργειας σε κάθε σημείο του χώρου, εξαρτάται από την τοπική ηλεκτρική αγωγιμότητα και πολλές έρευνες έχουν αποδείξει ότι η έγχυση φυσιολογικού ορού πριν ή κατά τη διάρκεια τη θερμοκαυτηριάσεως με τη χρήση ραδιοσυχνοτήτων, μεταβάλει αυτή την ηλεκτρική αγωγιμότητα. Ο Goldberg και οι συνεργάτες [238] του απέδειξαν ότι και η αυξημένη συγκέντρωση NaCl αυξάνει την ηλεκτρική αγωγιμότητα

90

( η οποία είναι αντιστρόφως ανάλογη της μετρούμενης εμπεδώσεως) και επιτρέπει την μεγαλύτερη απόθεση ενέργειας στους ιστούς, χωρίς την ανάπτυξη υπερβολικά υψηλών θερμοκρασιών στην επιφάνεια του ηλεκτροδίου. Όμως, αυτό το φαινόμενο γίνεται μη γραμμικό όταν η ιστική αγωγιμότητα αυξάνεται σημαντικά, με αποτέλεσμα μειώνεται έτσι η θέρμανση των ιστών [280]. Κάτω από φυσιολογικές συνθήκες (φυσιολογικές δηλαδή τιμές αγωγιμότητας), η αύξηση της αγωγιμότητας μπορεί να είναι ευεργετική για τη θερμοκαυτηρίαση, αφού η αύξησή της συνεπάγεται με την αύξηση της αποδιδόμενης ενέργειας και τελικά την αύξηση της παραγόμενης ιστικής θέρμανσης. Όταν όμως αυτή η ποσότητα ενέργειας δε μπορεί να αποδοθεί ( όταν είναι για παράδειγμα πέραν του μέγιστου ορίου ισχύος της γεννήτριας), η κλίση γίνεται αρνητική, με αποτέλεσμα την μικρότερη παραγωγή θερμότητας και κατά συνέπεια τη δημιουργία μικρότερης περιοχής πηκτικής νεκρώσεως. Προκειμένου λοιπόν να επιτευχθούν κλινικά οφέλη, θα πρέπει να οριστούν οι ιδανικές παράμετροι της εγχύσεως NaCl για κάθε τύπο εξοπλισμού θερμοκαυτηριάσεως με ραδιοσυχνότητες αλλά και για κάθε τύπο νεοπλάσματος και ιστού στον οποίο εντοπίζεται ο συγκεκριμένος όγκος. Σε μια τέτοια προσπάθεια εύρεσης των ιδανικών παραμέτρων εγχύσεως, ο Goldberg και οι συνεργάτες του διερεύνησαν in vivo την μεταβολή της δημιουργούμενης περιοχής νεκρώσεως, χρησιμοποιώντας διάφορους όγκους (0-25mL) και συγκεντρώσεις (0.9-38%) NaCl σε ήπαρ γουρουνιών. Παρατήρησαν λοιπόν ότι σημαντικά μεγαλύτερη (p < .001), περιοχή δημιουργούτανε όταν χρησιμοποιούσαν 6 mL διαλύματος NaCl 36%. Η αναδρομική μελέτη απέδειξε αυτή ακριβώς την επιρροή του όγκου και της συγκεντρώσεως του εγχυόμενου NaCl όσον αφορά τη θέρμανση και την πηκτική νέκρωση των ιστών. Σε μια επακόλουθη μελέτη, ο Lobo και οι συνεργάτες του, εξερεύνησαν περαιτέρω τη σχέση του όγκου και της συγκεντρώσεως του διαλύματος NaCl με τη βοήθεια ενός αναπαραγόμενου μοντέλου. Χρησιμοποιώντας μια πρωτεϊνική γέλη με διάφορες συγκεντρώσεις NaCl (0-35%) χωρισμένη σε διαφορετικού όγκου χώρους (0-38 cc) που περιέβαλαν το ηλεκτρόδιο ώστε να εξομοιώσουν την έγχυση, καταγράφηκαν οι διάφοροι παράγοντες της διαδικασίας της θερμοκαυτηρίασης (ενέργεια, ισχύς, θερμοκρασία, εμπέδηση). Χρησιμοποιώντας μαθηματικά μοντέλα, κατέληξαν σε δύο εξισώσεις. Η πρώτη περιέγραφε τις πολυπαραγωντικές διαμέτρους έως ένα σημείο αιχμής που αντιπροσώπευε τη μέγιστη ισχύ της γεννήτριας και η άλλη περιέγραφε τις αλληλεπιδράσεις που πραγματοποιούνταν όταν η θερμοκρασία μειωνόταν μετά την υπέρβαση της ισχύος της γεννήτριας. Και οι δύο εξισώσεις προέβλεψαν την επίδραση του όγκου και της συγκεντρώσεως του διαλύματος NaCl με ένα R2 = 0.96. βασιζόμενοι λοιπόν σε αυτά τα αποτελέσματα, οι ερευνητές επανεξέτασαν τα προηγούμενα αποτελέσματα των δοκιμών που έγιναν σε φυσιολογικό ήπαρ γουρουνιών και τα συσχέτισαν με αυτές τις εξισώσεις. Αν και οι σταθερές άλλαζαν, οι εξισώσεις ήταν ικανές να ανταποκριθούν στο 86% της διακυμάνσεως που

91

παρατηρήθηκε σε αυτά τα αποτελέσματα. Ο μαθηματικός αυτός προσδιορισμός αποτελεί ένα σημαντικό βήμα προς την αξιόπιστη πρόβλεψη της επίδρασης του NaCl στη διαδικασία της θερμοκαυτηριάσεως [280].Παρομοίως, η ενίσχυση των μεταβολών του ρεύματος μέσω σωματιδίων σιδήρου που εγχύονται ή τοποθετούνται μέσα στον ιστό πριν τη διαδικασίας της θερμοκαυτηριάσεως, έχει επιφέρει πολύ καλά αποτελέσματα τόσο στη θερμοκαυτηρίαση με τη χρήση ραδιοσυχνοτήτων όσο και στη θερμοκαυτηρίαση με μικροκύματα [191].

Ένας άλλος παράγοντας που μπορεί να μεταβάλλει την έκταση της πηκτικής νεκρώσεως είναι η σύσταση του ιστού, διότι η θερμότητα μεταβιβάζεται με άλλο ρυθμό διαμέσου των ιστών διαφορετικής σύστασης [192,42]. Ο Livraghi και οι συνεργάτες του [42] αναφέρουν το «φαινόμενο του κλιβάνου» σύμφωνα με το οποίο ο κιρρωτικός ιστός απομονώνει τον ηπατοκυτταρικό καρκίνωμα και αυξάνει τις θερμοκρασίες μέσα στον όγκο-στόχο κατά τη διάρκεια της θερμοκαυτηριάσεως. Ο Dupuy και οι συνεργάτες του [192] απέδειξαν παρόμοια τη θερμομονωτική δράση της φλοιώδους μοίρας του οστού και την προστασία του νωτιαίου σωλήνα κατά τη θεραπεία του σπονδυλικού σώματος.

Σύμφωνα με τη απλοποιημένη μορφή της βιοθερμικής εξίσωσης, ο τρίτος παράγοντας που επηρεάζει την επίτευξη της πηκτικής νεκρώσεως είναι η απώλεια της θερμότητας [280]. Τα αποτελέσματα της θερμοκαυτηριάσεως σε in vivo ιστούς ήταν λιγότερο επιτυχή από τα αντίστοιχα που πραγματοποιήθηκαν σε ex vivo πειραματικά μοντέλα χρησιμοποιώντας τα ακριβώς ίδια πρωτόκολλα [60, 61]. Η πηκτική νέκρωση που δημιουργείται στους in vivo ιστούς μετά την εφαρμογή της θερμοκαυτηριάσεως, συχνά μεταβάλλεται από την παρουσία ηπατικών αγγείων που βρίσκονται στην περιοχή του ενδιαφέροντος και τα οποία δρουν ως σημεία απορρόφησης της θερμότητας [178, 179, 180, 181]. Απορροφώντας έτσι τη θερμότητα από τις ζώνες όπου εφαρμόζεται η θερμοκαυτηρίαση, μειώνουν τον όγκο του ιστού που δέχεται την απαραίτητη δόση της ελάχιστης θερμότητας για τη δημιουργία της περιοχής πηκτικής νεκρώσεως. Διάφορες μελέτες απέδειξαν ότι, μεταβάλλοντας τη διάχυση της θερμότητας διαμέσου των ιστών, είτε με μηχανικό αποκλεισμό είτε με φαρμακολογικές μεθόδους, αυτή ακριβώς η ψύξη διαμέσου της διαχύσεως είναι υπεύθυνη για τη μείωση της παρατηρούμενης πηκτικής νεκρώσεως. Πιο συγκεκριμένα, ο Goldberg και οι συνεργάτες του χρησιμοποιώντας ψυχώμενα ηλεκτρόδια, πραγματοποίησε in vivo την τεχνική της θερμοκαυτηριάσεως με ραδιοσυχνότητες σε ήπαρ χοίρων, εφαρμόζοντας στις μισές περιπτώσεις αποκλεισμό με μπαλόνι της πυλαίας ή της ηπατικής αρτηρίας και παρατήρησε σημαντική αύξηση (P < 0.01) της πηκτικής νεκρώσεως όταν χρησιμοποίησε τη μέθοδο αποκλεισμού της πυλαίας φλεβός [280]. Οι διαφορές στα μεγέθη των νεκρωτικών περιοχών συσχετίστηκαν με τη μείωση της ηπατικής ροής του αίματος. Πολλές παρόμοιες μελέτες που παρείχαν επιπλέον πληροφορίες υποστήριξαν το

92

ρόλο του μηχανικού αποκλεισμού της ροής του αίματος στην βελτίωση της αποτελεσματικότητας της θερμοκαυτηριάσεως [114, 198, 229, 202, 203, 204]. Το μέγεθος της αλλοίωσης μπορεί να αυξηθεί κατά 20% κάτω από συνθήκες μειωμένης αγγείωσης [204]. Τα αποτελέσματα αυτά είναι πιο θεαματικά στις περιπτώσεις πλήρης διακοπής της εισροής του αίματος (χειρισμός Pringle) ή εκροής ( αποκλεισμός των ηπατικών φλεβών) από όταν ο αποκλεισμός είναι μερικός, παραδείγματος χάριν όταν αποκλείεται μόνο η ηπατική αρτηρία [114, 149]. Ο Goldberg και οι συνεργάτες του χρησιμοποίησαν αυτή τη τεχνική σε τρεις ασθενείς με ηπατικές μεταστάσεις από το παχύ έντερο, οι οποίοι υποβλήθηκαν σε διεγχειρητική θερμοκαυτηρίαση. Δύο παρόμοιου μεγέθους μεταστάσεις (2.2-4.2 εκ.) αντιμετωπίστηκαν με ακριβώς ίδιες παραμέτρους θερμοκαυτηριάσεως σε κάθε ασθενή. Σε κάθε περίπτωση, η μια βλάβη αντιμετωπίστηκε με φυσιολογική ροή αίματος, ενώ για τη δεύτερη χρησιμοποιήθηκε ο χειρισμός Pringle αποκλείοντας την ηπατική αρτηρία και την πυλαία φλέβα, προκειμένου να μην επιτραπεί η είσοδος αίματος στο ήπαρ. Σε κάθε περίπτωση, η πηκτική νέκρωση που επιτεύχθηκε, αυξήθηκε με τη μέθοδο του αποκλεισμού (4.0εκ. έναντι 2.5 εκ, P < 0.05). Ο αποκλεισμός της εισόδου αίματος στο ήπαρ πραγματοποιήθηκε και σε άλλους ασθενείς που υποβλήθηκαν σε θερμοκαυτηρίαση ηπατικών μεταστατικών όγκων από παχύ έντερο. Σε αυτές τις περιπτώσεις η απομακρυσμένη θερμομέτρηση ανέδειξε αύξηση της θερμοκρασίας σε 10 χιλ. (62-72°C) και σε 20 χιλ. (39-50°C) απόσταση από το ηλεκτρόδιο κατά τη διάρκεια πεντάλεπτου αποκλεισμού της πυλαίας φλέβας. Αυτή η αύξηση της θερμοκρασίας στα 20 χιλ. τυγχάνει ιδιαίτερης σημασίας αφού το κατώφλι για τη δημιουργία πηκτικής νεκρώσεως (50°C) προσεγγίστηκε με τη μείωση της αιματικής ροής. Σε μια δεύτερη μελέτη, ο Patterson απέδειξε την αύξηση και των τριών διαμέτρων της δημιουργούμενης περιοχής πηκτικής νεκρώσεως όταν χρησιμοποίησε in vivo τον χειρισμό Pringle σε ήπαρ χοίρου. Οι ελάχιστες και μέγιστες διάμετροι αυξήθηκαν σημαντικά (P = 0.002) από 1.2 εκ. σε 3.0 εκ. και από 3.1 σε 4.5 εκ , αντίστοιχα. Ο όγκος αυτής της περιοχής αυξήθηκε από 6.5 κυβ.εκ. σε 35.0 κυβ.εκ. με τον αποκλεισμό της ηπατικής εισροής. Επιπλέον, έγινε αντιληπτό ότι τα αγγεία που βρίσκονταν σε μια περιοχή ακτίνας ενός εκατοστού από το ηλεκτρόδιο, καθόριζαν τον ελάχιστο μέγεθος και όγκο της επερχόμενης βλάβης [280]. Ο Lu και οι συνεργάτες του διερεύνησαν την επίδραση της διαμέτρου των αγγείων πάνω στα αποτελέσματα της θερμοκαυτηριάσεως σε πειραματικά μοντέλα χοίρων [142]. Έτσι, χρησιμοποιώντας αξονική τομογραφία και παθολογοανατομικές εξετάσεις, απέδειξαν ότι επέρχεται πιο πλήρη θερμική βλάβη και με λιγότερες θερμικές απώλειες όταν τα αγγεία της περιοχής που υπόκειται σε θεραπεία έχουν διάμετρο μικρότερη των 3 χιλιοστών [280]. Αντίθετα τα αγγεία διαμέτρου >3 χιλ. έχουν μικρότερους τραυματισμούς του ενδοθηλίου τους, ενώ επιβιώνουν μεγαλύτερα ποσοστά ηπατοκυττάρων που βρίσκονται τριγύρω τους. Έχει επίσης μελετηθεί πειραματικά

93

(σε χοίρους) και η ενδοαρτηριακή έγχυση αγγειοτενσίνης και αλοθάνης προκειμένου να πραγματοποιηθεί φαρμακολογική μεταβολή της αιματικής ροής του ήπατος και να βελτιωθούν τα αποτελέσματα της θερμοκαυτηριάσεως του ήπατος αυτών [280]. Σαφώς λοιπόν, έχουν προταθεί διάφορες τεχνικές οι οποίες αποσκοπούν στην μείωση της αιματικής ροής κατά τη διάρκεια της θερμοκαυτηριάσεως. Ο καθολικός αποκλεισμός της πυλαίας κυκλοφορίας (χειρισμός Pringle) απαιτεί τη διενέργεια ανοιχτής λαπαροτομίας [178]. Ο αποκλεισμός με αγγειογραφικό μπαλόνι μπορεί επίσης να χρησιμοποιηθεί, αλλά μπορεί να μην επαρκέσει λόγω της διπλής αιμάτωσης του ήπατος με ικανότητα αλλαγής της φοράς της ροής του αίματος [178]. Η πραγματοποίηση εμβολισμού της αρτηρίας με σωματίδια γέλης η λιπιοδόλης πριν την πραγματοποίηση της θερμοκαυτηρίασης, μπορεί να υπερβεί τον παραπάνω περιορισμό, όπως αναφέρει ο Rossi [193, 206, 207, 208 , 209, 224]. Σε ασθενείς που πάσχουν από κίρρωση ήπατος και πυλαία υπέρταση, ο ρόλος της αρτηριακής ροής του αίματος στη ψύξη του ιστού είναι πιο έκδηλος από το ρόλο της πυλαίας φλέβας [204, 210].

Στρατηγικές που αποβλέπουν στην μείωση της ανοχής του όγκου ως προς τη θερμότητα, έχουν προταθεί αλλά δεν έχουν μελετηθεί επαρκώς ακόμα. Η προηγηθείσα εφαρμογή κυτταρικής υποξίας των καρκινικών κυττάρων μέσω φαρμακολογικού αποκλεισμού της αιματικής ροής [179,] και χρήσεως αντί-αγγειοκινητικών (ενδοστατίνες) θεραπειών ή η προηγηθείσα βλάβη τους από χημειοθεραπεία και ακτινοβόληση [222, 223, 224, 225, 226, 227], μπορεί να χρησιμοποιηθεί θεωρητικώς, αλλά οι θεραπείες αυτές βρίσκονται ακόμα σε πειραματικό επίπεδο. Το ίδιο ισχύει και για τα φάρμακα που έχουν στόχο την νεοπλασματική αγγείωση [211, 212, 213, 214], τα οποία διακόπτουν την τουμπουλίνη των νεοπλασματικών αγγείων, μειώνουν την αιματική ροή και προάγουν τα αποτελέσματα της χημειοθεραπείας. Άλλωστε η συνέργια των χημειοθεραπευτικών προϊόντων και των υπερθερμικών θερμοκρασιών (42-45°C) έχει ήδη επιβεβαιωθεί [180, 181]. Επίσης, παρ’ όλη τη μικρή πληροφόρηση που έχουμε πάνω στους συντελεστές θερμοευαισθητοποίησης ( μετρονιδαζόλη, αμφοτερικίνη Β, μεκραπτοαιθυλαμίνη, βιοφλαβινοειδή), είναι πιθανό ότι η ικανότητα που έχουν να επηρεάζουν το μικροπεριβάλλον του όγκου αυξάνοντας την ευαισθησία του ως προς τη θερμότητα, να αποτελεί μια άλλη μέθοδο μεγιστοποίησης του επαγόμενου θερμικού τραυματισμού [216, 217, 218, 219, 220, 221]. Μια άλλη πρόταση είναι τέλος, ο συνδυασμός της τεχνικής της θερμοκαυτηριάσεως με τριοξείδιο του αρσενικού προκειμένου να αυξηθεί η αποτελεσματικότητά της μέσω της μειωμένης αιματικής ροής [280].

94

Παθοφυσιολογικά χαρακτηριστικά της περιοχής της πηκτικής νεκρώσεως που προκαλείται από την εφαρμογή της θερμοκαυτηριάσεως με τη χρήση ραδιοσυχνοτήτων

Οι καταστροφικές συνθήκες που δημιουργούνται κατά τη διάρκεια της θερμοκαυτηριάσεως διαφέρουν σημαντικά από αυτές του φυσιολογικού ιστικού θανάτου και δεν μπορούν να αναγνωριστούν με ευχέρεια χωρίς την απόκτηση μεγάλης εμπειρίας ή να ερμηνευτούν χρησιμοποιώντας τις κλασσικές ιατρικές γνώσεις [34]. Ακόμα και πολύ άξιοι επιστήμονες μπορεί να μη καταφέρουν να διαγνώσουν σωστά μια τυπική βλάβη θερμοκαυτηριάσεως αν χρησιμοποιήσουν μόνο το μικροσκόπιο ή τα αποτελέσματα μιας βιοψίας με βελόνη χωρίς να εξετάσουν ολόκληρη την εγκάρσια τομή της βλάβης. Συνεπώς, προκειμένου να αναγνωριστεί ο μοναδικός τύπος της παθολογίας του ιστού που συσχετίζεται με την εναπόθεση θερμότητας, είναι απαραίτητο να γίνουν κατανοητές οι ουσιώδεις διαφορές ανάμεσα στους μηχανισμούς του φυσιολογικού κυτταρικού θανάτου και του θανάτου λόγω της θερμοκαυτηριάσεως (Πιν. 5).

Πίνακας 5 . Σύγκριση μεταξύ πηκτικής νεκρώσεως μετά από εφαρμογή RFA και κλασσικής μορφής πηκτικής νεκρώσεως

Features

Thermal coagulation necrosis

(Classic) coagulation necrosis

Causes Physical (RFA, ILT, MWA, etc.) Biological (ischemia, trauma, infection, etc.)

Occurring time Seconds to minutes Hours to days

Effects Tissue fixation Enzymatic cytolysis

Macroscopic aspects

~3–5 Zones

Zoneless, amorphous

Microscopy (HE staining)

Almost intact in tissue architecture and cell composition (middle zone)

Cytoplasmic eosinophilia, nuclear karyorrhexis and remnant tissue architecture

Microscopy (enzymatic histochemical staining)

Negative

Negative

Immuno histochemical assays

Maybe weakly positive

Negative

Duration before repaired

Up to months Up to weeks

HE, hematoxylin and eosin; ILT, interstitial laser thermotherapy; MWA, microwave ablation; RFA, radiofrequency ablation

95

Η νέκρωση, εκ του κλασσικού ορισμού, σημαίνει παθολογικό κυτταρικό ή ιστικό θάνατο σε έναν ζώντα οργανισμό, ανεξαρτήτως από την αιτία και είναι το άθροισμα των μορφολογικών αλλαγών ενδεικτικών του κυτταρικού θανάτου που προκλήθηκε από τη προοδευτική διάσπαση των ενζύμων. Μπορεί να επηρεάζει μια ομάδα κυττάρων ή ένα μέρος μιας δομής ή ένα ολόκληρο όργανο [41]. Όταν φυσιολογικά κύτταρα τραυματίζονται θανατηφόρα υπό ορισμένες κοινές συνθήκες ( ισχαιμία, τραύμα, μόλυνση και άλλες), η επακόλουθη δυσλειτουργία της μεμβράνης και η απελευθέρωση των διαφόρων ενζύμων έχει ως αποτέλεσμα την αποδιοργάνωση των κυτταρικών δομών και των συστατικών τους. Αυτή είναι η κλασσική διαδικασία της νεκρώσεως. Δυστυχώς τα σύγχρονα μορφολογικά μέσα που διαθέτουμε δεν είναι τόσο ευαίσθητα ώστε να ανιχνεύσουν το σημείο έναρξης αυτής της διαδικασίας. Αυτές οι ενζυμικές αντιδράσεις έχουν σαν αποτέλεσμα έναν αριθμό αλλαγών που μπορούν να παρατηρηθούν με το μικροσκόπιο, παραδείγματος χάριν την πυρηνική ρήξη του καρυότυπου λόγω του κατακερματισμού της χρωματίνης και της μεμβράνης σε ακανόνιστα κομμάτια και την ηωσινοφιλία του κυτταροπλάσματος, λόγω της ενζυμικής διασπάσεως του RNA του κυτοσολίο και των πρωτεϊνών [41]. Αυτές οι αλλαγές είναι τυπικές της τυπικής πηκτικής νεκρώσεως ( εναπομένουσα ιστική αρχιτεκτονική με κατεστραμμένη κυτταρική σύνθεση). Ολόκληρη η διαδικασία εξελίσσεται μέσα σε ώρες μέχρι μέρες και επακολουθεί ένα διάστημα μερικών εβδομάδων κατά το οποίο γίνεται η επιδιόρθωση των ιστών. Η αυθόρμητη ενδονεοπλασματική νέκρωση μπορεί να συμπεριληφθεί σε αυτή την κατηγορία, αν και εμφανίζεται πιο άμορφη και χωρίς τα εμφανή σημάδια επούλωσης. Αντίθετα, η μέτρια αύξηση της θερμοκρασίας από τους 50°C στους 100°C κατά τη διάρκεια της θερμοκαυτηριάσεως με τη χρήση των ραδιοσυχνοτήτων, παράγει μια περιοχή μιας άμεσης πηκτικής νεκρώσεως των ιστών. Αυτή αποτελεί το μεγαλύτερο μέρος της βλάβης που προκαλεί η θερμοκαυτηρίαση και περιλαμβάνει την περιοχή μεταξύ της άμεσης ζώνης πέριξ του ηλεκτροδίου και της περιφέρειας της βλάβης. Οι επηρεαζόμενες δομές και συστατικά και ιδιαίτερα τα ενζυμικές πρωτεΐνες του κυττοσολίου υπόκεινται σε μια στιγμιαία θερμική μονιμοποίηση, παρόμοια με τη μονιμοποίηση-στερέωση με φορμόλη που χρησιμοποιείται στην παθολογική ανατομική. Λόγω της δομικής μετουσίωσης και της λειτουργικής απενεργοποίησης των ενζυμικών πρωτεϊνών από την έκλυση θερμότητας, όλες οι προαναφερόμενες ενζυμικές και κυτταρικές διασπάσεις που πραγματοποιούνται κατά τη διάρκεια του παραδοσιακού ορισμού της πηκτικής νέκρωσης, καθίστανται αδύνατες. Έτσι, με τις συμβατικές μεθόδους χρώσεως, η κυτταρική αρχιτεκτονική και οι λεπτομέρειες του κυτταροπλάσματος φαίνονται καλά διατηρημένες, παρά την απουσία οποιασδήποτε ενζυμικής δραστηριότητας στις βιοχημικές δοκιμές (Εικ. 12) [34, 120, 125, 149, 150]. Το παραπάνω έχει περιγραφεί στη βιβλιογραφία ως φαινόμενο φάντασμα ή θερμική μονιμοποίηση-στερέωση [34, 64, 65, 67, 69, 151, 152]. Παρ’ όλα ταύτα, η απώλεια

96

της ενζυμικής δραστηριότητας δεν αποκλείει την αντιγονικότητα των μετουσιωμένων πρωτεϊνών που υπέστησαν θερμική ( λόγω της θερμοκαυτηρίασης) ή χημική ( λόγω της φορμόλης) μονιμοποίηση, γεγονός που εξηγεί τη θετική απάντηση των θερμοκαυτηριαζόμενων περιοχών σε διάφορες ανοσοϊστοχημικές εξετάσεις [99]. Με άλλα λόγια, οι ανοσολογικές δοκιμασίες είναι λιγότερο αξιόπιστες από την διαδικασία της χρώσης των ενζύμων για τον καθορισμό της βιωσιμότητας των ιστών. Τα έντονα επακόλουθα της καταστροφής των αγγείων μετά την εφαρμογή της θερμοκαυτηριάσεως συχνά αναβάλουν τη διαδικασία επούλωσης της περιοχής που υπέστη θεραπεία, εμποδίζοντας (με υδρολυτικά ένζυμα) τα ουδετερόφιλα να διεισδύσουν στην περιοχή. Αποτέλεσμα των παραπάνω είναι η ελλιπή απορρόφηση και η ινώδη περιχαράκωση της υπολειπόμενης βλάβης [34, 64, 65, 67, 69, 152]. Η σταδιακή απώλεια (ξεθώριασμα) των χρωστικών ιδιοτήτων των κυττάρων με χρώσεις αιματοξυλίνης και ηωσίνης μπορεί να διαρκέσει μέχρι και μερικούς μήνες [34, 64, 65, 67, 69, 150, 152], αν και μια κλινική μελέτη ανέφερε την ολοκλήρωση της παραπάνω διαδικασίας μέσα σε τρεις μόνο μέρες [120, 150]. Πέραν αυτών των αντιπροσωπευτικών τροποποιήσεων στη διάμεση ζώνη της περιοχής της θερμοκαυτηριάσεως, η υπερβολική θέρμανση γύρω από το ηλεκτρόδιο συχνά μπορεί να προκαλέσει το σχηματισμό μικρών φυσαλίδων και την ανθρακοποίηση της κεντρικής ζώνης, ενώ η ήπια θέρμανση στις απώτερες ζώνες ενεργοποιεί την ιστική αντίδραση, επιφέροντας έτσι τον κυτταρικό τραυματισμό, ακόμα και τυπική νέκρωση λόγω των απελευθερωμένων ενζύμων από τα διηθημένα ουδετερόφιλα.

Εικόνα 12. Παγωμένες τομές και μικροφωτογραφίες με (a) χρώση αιματοξυλίνης-ηωσίνης και (Β) ιστοχημική χρώση nicotinamide adenine dinucleotide ενός όγκου VX2 ήπατος κουνελιού αμέσως μετά την εφαρμογή RFA. Αν και οι διαφορές μεταξύ νεκρωμένου και μη νεκρωμένου όγκου (T) και υγιούς ήπατος (L) δεν μπορούν να φανούν στη χρώση αιματοξυλίνης-ηωσίνης λόγω του φαινομένου της θερμικής μονιμοποίησης (α), τα όρια ( κεφαλές βέλων) της RFA περιοχής περιγράφονται ευκρινώς με χρώση nicotinamide adenine dinucleotide (β).

97

Προκειμένου να αποφευχθεί σύγχυση στην ορολογία όπως ήδη έχει συμβεί στην βιβλιογραφία [19, 21, 26, 79, 125, 149, 153] και να επιτευχθεί μια ευκρινής διάκριση με τις λιγότερες αναγκαίες αλλαγές σε μελλοντικά έγγραφα, φαίνεται λογικό να οριστεί σαφώς και κατηγορηματικώς η ονοματολογία αυτών των δύο, τόσο διαφορετικού τύπου, νεκρώσεων, δηλαδή σε κλασσική πηκτική νέκρωση και σε θερμική πηκτική νέκρωση (πίνακας 4), αφού ο όρος της θερμικής μονιμοποίησης παραπέμπει περισσότερο σε τεχνική διαδικασία παρά σε παθολογική κατάσταση [152].

Μορφολογικά χαρακτηριστικά της βλάβης που προκαλείται από την εφαρμογή της θερμοκαυτηριάσεως με τη χρήση ραδιοσυχνοτήτων

Εκτεταμένες παθολογοανατομικές έρευνες που έγιναν σε υλικά βιοψίας ασθενών και πειραματόζωων κατά τη διάρκεια θερμοκαυτηρίασης διαφόρων νεοπλασιών, βοήθησαν τους επιστήμονες να καταλάβουν το μηχανισμό της πηκτικής νεκρώσεως αλλά και να βελτιώσουν την εμπειρία τους όσον αφορά τη σωστή ερμηνεία των μορφολογικών χαρακτηριστικών των βλαβών της θερμοκαυτηριάσεως στα διάφορα στάδια [34, 64, 65, 67, 69, 99, 120, 125, 149, 150, 151, 152]. Στην πράξη, είναι ευκολότερο να αναγνωριστούν αυτές οι βλάβες με γυμνό οφθαλμό παρά υπό μικροσκοπική ανάλυση (Πιν. 6 )

Πίνακας 6. Ιστομορφολογικά χαρακτηριστικά των βλαβών

Zone Macroscopy Microscopy (hematoxylin and eosin)

A Needle track Microcavitation and/or charred area

B Ablated tumor Intact tumor tissue architecture (thermal fixation)

C Ablated peritumoral tissue

Intact normal tissue architecture (thermal fixation)

D Dark rim

Hemorrhage with typical necrosis

E Vague outer band Hyperemia, d and contains the followininflammatory infiltration, edema

98

Μακροσκοπικώς σε εγκάρσιες τομές, η τυπική βλάβη της εξαλείψεως ενός όγκου με τη χρήση της θερμοκαυτηριάσεως εμφανίζει πέντε σαφώς οριοθετημένες ζώνες, οι οποίες αντανακλούν το βαθμό της ιστικής καταστροφής κατά μήκος της κλίμακας των θερμοκρασιών που αναπτύσσονται. Έτσι, η ζώνη Α αποτελεί το σκούρο υπερθερμενόμενο απανθρακωμένο ή εξατμισμένο κέντρο που περιβάλει την πορεία της βελόνης. Η ζώνη B και η ζώνη C, την ωχρή ή υπόφαιη, μετρίως θερμαινόμενη, ευρεία περιοχή της πηκτικής νεκρώσεως του νεοπλάσματος και του περινεοπλασματικού ιστού αντιστοίχως. Η ζώνη D, την ευδιάκριτη ερυθρωπή (φρέσκια) ή καφέ ( στερεοποιημένη σε φορμόλη) ήπια θερμαινόμενη αιμορραγική παρυφή. Η ζώνη Ε, την ξεθωριασμένη εξωτερική ζώνη της υπεραιμίας και/ή του οιδήματος [34, 65, 67] (Πίνακας 5). Η παρουσία ή η απουσία των δύο περιφερικών στρωμάτων διαφέρει μεταξύ της in vivo και της ex vivo βλάβης της θερμοκαυτηρίασης [27, 34]. Η ιστοχημική χρώση των μιτοχονδριακών ενζύμων μπορεί να χρησιμοποιηθεί για να διαφοροδιαγνωστεί ο νεκρωμένος από τον βιώσιμο ιστό που βρίσκεται στην επιφάνεια αυτών των τομέων [120, 153, 154, 155, 156, 157, 158] (Πιν. 7).

Πίνακας 7. Παθολογοανατομική σύγκριση των ιστών με ή χωρίς την εφαρμογή RFA

Tissues without and with RFA

Nuclear and staining (HE)

Enzymatic staining (eg NADH or TCC)

Normal tissue -a- Present Positive (+++) Tumor tissue -b- Present Positive (+ or ++) Normal tissue with RFA -c-

Present Negative

Tumor tissue with RFA -c-

Present Negative

Tumor-native necrosis Absent or poor Negative

a-Outside the RFA lesion b-Spared from RFA (incomplete ablation) c-Middle zone

HE, hematoxylin and eosin; NADH, nicotinamide adenine dinucleotide-diaphorase; RFA, radiofrequency ablation; TTC, 2,3,5-triphenyltetrazolium chloride Συγκριτικά με την αρνητική χρώση των περιοχών του όγκου και των ιστών του ήπατος που θερμοκαυτηριάστηκαν επιτυχώς, η οξειδωτική δραστηριότητα των ενζύμων φαίνεται πολύ πιο ισχυρή (+++) στο φυσιολογικό ήπαρ από ότι (+ ή ++) στο βιώσιμο καρκινικό ιστό .

99

Μικροσκοπικώς, η κεντρική ζώνη (ζώνη Α) και τα δύο εξωτερικά στρώματα (ζώνες D και E) της τυπικής βλάβης της θερμοκαυτηριάσεως, μπορούν εύκολα να αναγνωριστούν σύμφωνα με τις αντίστοιχες χαρακτηριστικές αλλαγές της ιστικής αρχιτεκτονικής και της κυτταρικής συστάσεως. Η ενδιάμεση ζώνη θερμοκαυτηρίασης είναι αυτή που κατέχει τον κύριο ποσοστό της βλάβης της θερμοκαυτηριάσεως και περιλαμβάνει νεοπλασματικό (ζώνη Β) και φυσιολογικό (ζώνη C) ιστό, που έχει τη μεγαλύτερη δυσκολία αναγνώρισης με τις ιστοπαθολογικές εξετάσεις ρουτίνας ειδικά αμέσως μετά το πέρας της θεραπείας, διότι οι ιστοί αυτής της περιοχής που θερμοκαυτηριάστηκαν, δεν πληρούν τα κλασσικά κριτήρια της τυπικής πηκτικής νεκρώσεως [34, 64, 65, 67, 69, 99, 150, 151, 152]. Αντίθετα, επειδή έχουν υποστεί θερμική πήξη ή στερέωση, τα νεοπλασματικά και τα φυσιολογικά κύτταρα και οι ιστοί σε αυτές τις ζώνες μοιάζουν σχεδόν όμοια με τα αντίστοιχα που δεν υποβλήθηκαν σε θερμοκαυτηρίαση σε μικροσκόπηση χρώσεων αιματοξυλίνης και ηωσίνης (Πιν. 6, 7). Για αυτούς τους λόγους, για την θεραπευτική επιβεβαίωση, ειδικά όταν χρησιμοποιείται η μέθοδος της αναρρόφησης με λεπτή βελόνα, η παραπάνω τεχνική μπορεί να επιφέρει ψευδώς θετικά αποτελέσματα τα οποία δείχνουν κυτταρολογικώς βιώσιμα κύτταρα τα οποία στην πραγματικότητα έχουν νεκρωθεί και που αργά ή γρήγορα θα υποστούν πηκτική νέκρωση [150, 159]. Η τεχνική αυτή είναι επίσης λιγότερο ευαίσθητη για τον εντοπισμό υπολειπόμενου νεοπλασματικού ιστού αμέσως μετά την ολοκλήρωση της θερμοκαυτηριάσεως από τον εντοπισμό του κατά τη διάρκεια της παρακολούθησης του ασθενούς μετά από εβδομάδες ή ακόμα και μήνες, όπου και οι κυτταροπλασματικές χρωστικές ιδιότητες με αιματοξυλίνη και ηωσίνη ξεθωριάζουν σταδιακά και πραγματοποιείται η εμφάνιση της κλασσικής πηκτικής νεκρώσεως [34, 64, 65, 67, 69, 150, 151, 152].

Παρ’ όλ’ αυτά, η βιωσιμότητα των κυττάρων στην ζώνη της θερμοκαυτηριάσεως αμέσως μετά το πέρας της διαδικασίας μπορεί να καθοριστεί απόλυτα με την αρνητική αντίδραση των κυττάρων σε ενζυματικές ιστοχημικές χρώσεις όπως είναι η γαλακτική αφυδρογωνάση ή νικοτιναμιδική αδενίνη της δινουκλεϊτιδικής διφωσφατάσης [34, 120, 125, 149, 150]. Μόλις προσφάτως έγινε η παραπάνω τεχνική αποδεκτή ως η καταλληλότερη για τον καθορισμό της βιωσιμότητας των κυττάρων μετά από θερμοκαυτηρίαση [34, 120, 125, 149, 150], παρά το γεγονός ότι η σημασία της είχε αποδειχτεί πολύ νωρίτερα με άλλες τεχνικές που χρησιμοποιούσαν θερμική ενέργεια [151, 160]. Οι ενζυματικές τεχνικές μπορούν να βοηθήσουν επίσης στην διάκριση των κυτταρικών τύπων αναδεικνύοντας διαφορές ως προς το βαθμό χρώσεως μεταξύ φυσιολογικών και νεοπλασματικών αλλά και μεταξύ ζώντων και νεκρωμένων κυττάρων (Πιν. 7). Παρ’ όλα ταύτα, ο συνδυασμός χρώσεως με αιματοξυλίνη- ηωσίνη και ενζυματικής χρώσεως ορισμένων παγωμένων σειριακών διατομών έχει χρησιμοποιηθεί για την καλύτερη

100

ανάλυση της βιωσιμότητας και της μορφολογίας [34, 126]. Εν τούτοις, η προσεκτική εξέταση των διαφορετικών ζωνών μιας εγκάρσιας τομής σε χρώση αιματοξυλίνης-ηωσίνης, ειδικά όταν πραγματοποιείται υπό μικροσκόπηση μικρής μεγεθύνσεως, μπορεί να επιτρέψει τη σωστή διάγνωση μιας βλάβης θερμοκαυτηριάσεως [34, 64, 65, 67, 69, 152] εάν τηρηθούν τα παρακάτω: α) η βλάβη να οριοθετείται σαφώς, β) να υπάρχει βαθμιαίος διαχωρισμός βλάβης (πέντε ζώνες) και γ) να υπάρχει θρόμβωση αγγείων με τη παρουσία αερίων φυσαλίδων.

Στην πράξη, τα παραπάνω χαρακτηριστικά των ζωνών μπορεί να διαφέρουν ως προς την ένταση και το εύρος τους σε κάθε περίπτωση θερμοκαυτηρίασης, αναλόγως με τις θερμοκρασίες που εφαρμόζονται. Για παράδειγμα, η ζώνη Α με τη σοβαρού βαθμού αφυδάτωση, μπορεί να είναι προεξέχουσα σε σχετικά μικρές βλάβες που προκύπτουν από την εφαρμογή μεγάλης εντάσεως ρεύματος διαμέσου στεγνών ηλεκτροδίων, και τότε οι τυπικές ζώνες Β και C γίνονται λιγότερο εμφανείς [126]. Με την εξέλιξη της τεχνολογίας προκειμένου να επιτυγχάνονται μεγαλύτερες περιοχές θερμοκαυτηρίασης, η εμφάνιση της θερμικής μονιμοποίησης και του φαινομένου «φάντασμα» έχει γίνει πιο συχνή [34, 64, 65, 67, 69, 151, 152]. Αντιθέτως, εάν το εφαρμοζόμενο ρεύμα δεν είναι επαρκές, οι «μισοψημένες» περιοχές μπορεί να περιέχουν σοβαρά τραυματισμένα κύτταρα με ενεργοποιημένα τα ένζυμα του κυτοσολίου ή/και ανέπαφα αγγεία που μεταφέρουν ουδετερόφιλα, με αποτέλεσμα τη δημιουργία μιας τυπικής ενζυμικής βλάβης του ιστού. Αυτή μπορεί να είναι μια από τις εξηγήσεις για την αναφερόμενη ασυνήθη πραγματική πηκτική νέκρωση, που λαμβάνει χώρα τρεις μέρες μετά την ολοκλήρωση της διαδικασίας της θερμοκαυτηριάσεως [120]. Όσον αφορά την ερώτηση για το αν υπάρχουν RFA-ειδικά παθολογοανατομικά γνωρίσματα, το 1924, Clark και οι συνεργάτες του δημοσίευσαν μια κλασσική περιγραφή των χαρακτηριστικών αλλαγών (συρρίκνωση των κυττάρων και επιμήκυνση του πυρήνα τους) που υπόκεινται τα κύτταρα κατά την φάση της αφυδάτωσης της ήλεκτρο-πυκνώσεως από την εφαρμογή ρεύματος [161]. Αυτές οι αλλαγές είναι σχεδόν πανομοιότυπες με αυτές που συμβαίνουν κατά την αφυδάτωση της θερμοκαυτηριάζουσας περιοχής σε ασθενείς που αντιμετωπίζονται με ξηρά ηλεκτρόδια [126]. Μια άλλη σύγχρονη κλινική μελέτη παρουσίασε ένα φωτομικρογράφημα μερικών «ανώμαλα επιμηκυσμένων νεοπλασματικών κυττάρων με πυκνό πυρήνα σε μορφή ατράκτου και αχνισμένου κυτταροπλάσματος». Αυτό θεωρήθηκε συνηθισμένο εύρημα μετά τη θερμοκαυτηρίαση με τη χρήση των ραδιοσυχνοτήτων και αποτέλεσμα της διατήρησης της θερμότητας ή του ηλεκτροκαυτηριασμού [120]. Παρά την έλλειψη στη βιβλιογραφία [34, 62, 63, 65, 67, 151, 152, 159], παρόμοιες ιστολογικές περιγραφές έχουν γίνει σε μια σειρά από πειραματικές μελέτες πάνω σε αρουραίους με καρκίνο μαστού [154, 156, 157]. Ωστόσο, τα ιστολογικά αποτελέσματα αυτής της μελέτης δεν ταίριαζαν απόλυτα με τις χαρακτηριστικές αλλαγές που απατούνται στη

101

θερμοκαυτηρίαση με ραδιοσυχνότητες [154, 156, 157]. Προκειμένου λοιπόν να αποδειχθεί εάν αυτή η αντίληψη αντιπροσωπεύει την αλήθεια, θα πρέπει να πραγματοποιηθούν περισσότερες κλινικές και πειραματικές μελέτες που θα την επιβεβαιώνουν. Από μορφολογικής απόψεως, οι πιθανοί κρυφοί κίνδυνοι είναι: α) ο εσφαλμένος χαρακτηρισμός των νεκρωμένων από τη θερμοκαυτηρίαση ιστών ως βιώσιμοι στην συμβατική μικροσκόπηση [99,150], β) η σύγχυση της αυθόρμητης ενδονεοπλασματικής νεκρώσεως με την πηκτική νέκρωση που οφείλεται στην εφαρμογή της θερμοκαυτηριάσεως [63, 120, 153, 154, 155, 156, 157, 158, 159], και γ) και η ερμηνεία μερικών μη ειδικών χαρακτηριστικών ως χαρακτηριστικών της θερμοκαυτηριάσεως με τη χρήση ραδιοσυχνοτήτων. Τέλος, έχουν βρεθεί μερικές εσφαλμένες τεχνικές περιγραφές σε παλαιότερες μελέτες της θερμοκαυτηριάσεως με ραδιοσυχνότητες όπως η εσφαλμένη χρήση του 2,3,5-τριφαινυλτετραζολίου του χλωριδίου για τη μονιμοποίηση των όγκων για την εξέτασή τους υπό μικροσκόπιο[120, 153] και η συγκεχυμένη ονοματολογία μεταξύ των οξειδωτικών ενζυμικών και ανοσοϊστοχημικών χρώσεων [111,120].

Η θερμοκαυτηρίαση με τη χρήση ραδιοσυχνοτήτων αντιπροσωπεύει μια τοπική θεραπεία νεκρώσεως που στηρίζεται σε μια παλαιά αρχή με νέα αναβαθμισμένη όμως δυνατότητα εφαρμογής χάρη στην τεχνολογική πρόοδο. Από την περίοδο των πρώτων αναφορών χρησιμοποίησης αυτής της τεχνικής για την αντιμετώπιση ηπατικών όγκων, πολλά ηλεκτρόδια έχουν βγει στο εμπόριο και νέα μοντέλα αναμένονται να αναδυθούν. Το φάσμα της ιστικής βλάβης που μπορεί να επιφέρει το ίδιο ηλεκτρόδιο είναι μεγάλο, με αποτέλεσμα να υπάρχουν ποικίλες αναφορές από διάφορες ομάδες. Η θερμοκαυτηρίαση καταλήγει στη «θερμική μονιμοποίηση» του όγκου και στο σχηματισμό ενός περιθωρίου γύρω από αυτόν λόγω της απότομης εναπόθεσης υψηλής θερμοκρασίας. Αυτός ο μηχανισμός καταστροφής έχει τα μοναδικά χαρακτηριστικά που τον διαχωρίζουν από την κλασσική πηκτική νέκρωση. Η κατανόηση του υποκείμενου παθοφυσιολογικού μηχανισμού μπορεί να διευκολύνει την αναγνώριση και να εξηγήσει την ιστομορφολογική εμφάνιση των θερμοκαυτηριασμένων περιοχών στα διάφορα στάδια. Η ανάπτυξη μιας in vivo «εικονικής τεχνικής ιστοχημικής χρώσεως» για την μη επεμβατική αξιολόγηση της θερμοκαυτηριάσεως, μπορεί να αποδειχτεί ζωτικής σημασίας για τη βελτιστοποίηση των θεραπευτικών πρωτοκόλλων. Αν και η έρευνα επικεντρώθηκε μέχρι σήμερα στην επίτευξη μεγαλύτερων περιοχών θερμοκαυτηρίασης, αρχίζουν τώρα να θέτονται νέες προτεραιότητες που αφορούν την αξιοπιστία και την ακρίβεια της μεθόδου, την εφαρμογή πιο ακριβών δεδομένων παραγωγής, την τυποποίηση της τεκμηρίωσης αλλά και την επικοινωνία μεταξύ των ερευνητών[41].

102

Ηλεκτρόδια θερμοκαυτηρίασης: σχεδίαση και αρχές λειτουργίας

Η θερμοκαυτηρίαση με τη χρήση ραδιοσυχνοτήτων πραγματοποιείται έχοντας τον ασθενή και μια γεννήτρια ραδιοκυμάτων ως βασικά στοιχεία για τη παραγωγή ηλεκτρικού κυκλώματος. Η γεννήτρια είναι η πηγή του ρεύματος στο παραπάνω κύκλωμα και το ανθρώπινο σώμα λειτουργεί ως αντιστάτης, και όλα συνδέονται με συρμάτινα καλώδια. Η αντίσταση του ιστού στο ηλεκτρικό ρεύμα είναι αυτή που προκαλεί τη θερμότητα και δημιουργεί την βλάβη της θερμοκαυτηριάσεως. Η ηλεκτρική αντίσταση του ιστού του ανθρώπινου σώματος αναφέρεται ως εμπέδηση διότι ο όρος αυτός είναι πιο δόκιμος όταν γίνεται χρήση εναλλασσόμενου ρεύματος [284]. Τα πρώτα πειράματα θερμοκαυτηρίασης με τη χρήση ραδιοσυχνοτήτων σε ηπατικό παρέγχυμα πραγματοποιήθηκαν το 1990 χρησιμοποιώντας απλά ηλεκτρόδια [17, 80, 56, 57, 58]. Η εγκάρσια διάμετρος της σχηματιζόμενης βλάβης περιοριζόταν σε 0.6 μέχρι 1.7 εκ. σε πειράματα που έγιναν με χοίρους [23, 80, 81, 82, 83, 84, 85] λόγω της γρήγορης αυξήσεως της ηλεκτρικής εμπέδησης και συνεπώς τα κλινικά αποτελέσματα ήταν απογοητευτικά [85 ,86, 87]. Δύο μηχανισμοί είναι υπεύθυνοι για αυτήν την άνοδο της εμπεδήσεως. Ο πρώτος είναι η μη αναστρέψιμη αφυδάτωση των ιστών που βρίσκονται σε άμεση επαφή με το ηλεκτρόδιο [1, 77, 83, 88, 89, 90] και ο δεύτερος είναι ο σχηματισμός ηλεκτρομονωτικών αερίων μεταξύ του ηλεκτροδίου και του ιστού λόγω του βρασμού και της εξάτμισης των ιστικών υγρών [23, 81]. Προκειμένου να ξεπεραστεί ο περιορισμός του μεγέθους κατά τη θερμοκαυτηρίαση, πολλά ηλεκτρόδια αναπτύχθηκαν και δοκιμάστηκαν από το 1994. Μερικά από τα σχεδιαζόμενα ηλεκτρόδια βγήκαν στο εμπόριο ενώ άλλα παραμένουν υπό κλινικό έλεγχο. Τέσσερις διαφορετικές συλλήψεις οδήγησαν στην ανάπτυξη πέντε βασικών τύπων ηλεκτροδίων: η διπολική διάταξη (διπολικά ηλεκτρόδια), η έκχυση αλατούχου (ισοτονικού ή υπερτονικού) ορού μέσα στον ιστό (υγρά ηλεκτρόδια), η εσωτερική ψύξη των ηλεκτροδίων (ψυχώμενα ηλεκτρόδια) και η μεγέθυνση του ηλεκτρικού πεδίου των ηλεκτροδίων (πολλαπλά και εκπτυσσόμενα ηλεκτρόδια) [41]. Τα αρχικά ηλεκτρόδια είναι τα διπολικά και τα πολλαπλά ηλεκτρόδια σε διάταξη. Όπως έχει ήδη αναφερθεί, στις διπολικές διατάξεις [20, 91, 92], χρησιμοποιείται ένα δεύτερο παράλληλο ηλεκτρόδιο έναντι του ανόδιου της γειώσεως. Στις μονοπολικές διατάξεις, η πυκνότητα του ρεύματος μειώνεται αντιστρόφως ανάλογα με το τετράγωνο της απόστασης από το ηλεκτρόδιο [93]. Επειδή η θερμότητα είναι ανάλογη του τετραγώνου της εντάσεως του ρεύματος πολλαπλασιαζόμενη με την αντίσταση (Ι2R), η παραγωγή θερμότητας μειώνεται αντιστρόφως ανάλογα με την τέταρτη δύναμη της αποστάσεως με έναν πολύ απότομο εκθετικό τρόπο [93]. Επιπλέον, η θερμότητα που αναπτύσσεται σε αυτή την περιορισμένη περιοχή δεν είναι ομοιογενής αλλά ομόκεντρη και εντοπίζεται επί το πλείστον εκεί που δε θα έπρεπε: αμέσως δίπλα από το ηλεκτρόδιο, οδηγώντας

103

γρήγορα στην απανθράκωση και στη διακοπή του ρεύματος. Αντίθετα, στις διπολικές διατάξεις, υπάρχει ένα συνεχές και υψηλό ηλεκτρικό πεδίο ανάμεσά στα ηλεκτρόδια [30]. Ο McGahan και οι συνεργάτες του ανέφερε ότι ενώ με τη χρήση των διπολικών ηλεκτροδίων αυξάνεται η έκταση της δημιουργούμενης πηκτικής νεκρώσεως, το σχήμα της είναι περισσότερο ελλειψοειδές παρά σφαιρικό σε εγκάρσια τομή, παραδείγματος χάριν με την τοποθέτηση των ηλεκτροδίων σε απόσταση μεγαλύτερη των 2.5 εκ. σε ex vivo ήπαρ, η μορφή της πηκτικής νεκρώσεως μοιάζει με πεταλούδα [20, 91], και άρα δεν αντιστοιχεί στη μορφολογία των περισσότερων όγκων, με αποτέλεσμα η κλινική τους σημασία να αμφισβητείται [136]. Η διπολική διάταξη εγκαταλείφθηκε το 1996 μετά από ένα σύντομο διάστημα κλινικών δοκιμασιών λόγω και της δυσκολίας που υπήρχε στη σωστή παράλληλη τοποθέτηση των ηλεκτροδίων διαμέσου της διαδερμικής οδού [86]. Με την εφαρμογή του ρεύματος συγχρόνως σε πολλαπλά ηλεκτρόδια, το ρεύμα το ρεύμα αναδιανέμεται σε μια μεγαλύτερη επιφάνεια ηλεκτροδίου- ιστού. Η πυκνότητα του ρεύματος διασπείρεται πιο ομοιογενώς πάνω στην καλυπτόμενη περιοχή, γεγονός που μειώνει την απανθράκωση [41]. Η σύγχρονη ενεργοποίηση πολλών ( δύο μέχρι πέντε) ηλεκτροδίων έχει σαν αποτέλεσμα τον σχηματισμό ελλειψοειδούς, τρίγωνης, τετράγωνης ή σφαιρικής βλάβης, ανάλογα με τη διάταξή τους, με μέγιστη διάμετρο 3.2 εκ. σε ex vivo ήπαρ [94, 95]. Όταν τα ηλεκτρόδια τοποθετούνται σε απόσταση μεγαλύτερη του 1.5 εκ., η κεντρική περιοχή δεν υφίσταται πλήρη πηκτική νέκρωση [94,95]. Η τεχνική αυτή εγκαταλείφθηκε επίσης λόγω της δύσκολης διαδερμικής τοποθέτησης των ηλεκτροδίων. Τα σύγχρονα ηλεκτρόδια θερμοκαυτηριάσεως παρουσιάζονται στον παρακάτω πίνακα (Πιν. 3, Εικ. 8) : Πίνακας 3. Τεχνικά χαρακτηριστικά των εμπορικών ηλεκτροδίων

θερμοκαυτηρίασης In perfused pig liver Company Electrode Type Transverse

diameter(cm) mean ± SD (range)

Axial diameter (cm) mean± SD (range)

Reference

Valleylab (formerly Radionics)

Cool-Tip RF 1-cm tip

Cooled No data No data

104

Valleylab (formerly Radionics)

Cool-Tip RF 2-cm tip

Cooled 2,90±,3 No data

[111, 112, 114, 115]

Valleylab (formerly Radionics)

Cool-Tip RF 3-cm tip

Cooled

3.7±0.6

No data

[111, 112, 114, 115]

Valleylab (formerly Radionics)

Cool-Tip RF cluster

Cooled 3.4±0.4 3.6±0.4

4.0±0.5 4.2±0.6

[114] [112]

RITA Medical Systems

Model 75/StarBurst

Expandable, multi-tined

2.0±0.4 3.8±1.4 [114]

RITA Medical Systems

Model 90/StarBurst XL

Expandable, multi-tined

1..5 (1.0–2.0) 4.2±0.2

4..9 (4.5–5.0) 4.3±0.3

[114] [112]

RITA Medical Systems

StarBurst MRI Expandable, multi-tined

No data No data

RITA Medical Systems

StarBurst Flex Expandable, multi-tined

No data No data

RITA Medical Systems

StarBurst Semi-Flex

Expandable, multi-tined

No data No data

RITA Medical Systems

Starburst SDE Expandable, multi-tined

No data No data

RITA Medical Systems

Model 100/StarBurst XLi 50

Expandable-wet

No data No data

RITA Medical Systems

Model 100/StarBurst XLi 70

Expandable-wet

No data No data

Boston LeVeen 2-cm Expanda 2.4±0.3 2.0±0.4 [114]

105

Scientific(Radiotherapeutics)

tip ble, multi-tined

(1.2–2.7)

Boston Scientific(Radiotherapeutics)

LeVeen 3-cm tip

Expandable, multi-tined

No data No data [114]

Boston Scientific(Radiotherapeutics)

LeVeen 3.5-cm tip

Expandable, multi-tined

4.1±0.3 3.5±0.2 [114]

Boston Scientific(Radiotherapeutics)

LeVeen 4-cm tip

Expandable, multi-tined

4.3±0.5 4.3±0.4 [112]

Berchtold Medizinelektronik

HiTT 1-cm tip/1.2 mm diameter

Wet No data No data

Berchtold Medizinelektronik

HiTT 1.5-cm tip/1.6 mm diameter

Wet No data No data

Berchtold Medizinelektronik

HiTT 1.5-cm tip/1.7 mm diameter

Wet No data No data

Berchtold Medizinelektronik

HiTT 1.5-cm tip/2 mm diameter

Wet 1.7±0.4 (1.0–2.2) 3.4±0.8

3.0±0.8 (1.8–4.2) 6.4±1.9

[114] [112]

Berchtold Medizinelektronik

HiTT 2-cm tip/1.6 mm diameter

Wet No data No data

Berchtold Medizinelektronik

HiTT 2-cm tip/2 mm diameter

Wet No data No data

Invatec MIRAS IOC 3-cm tip

Cooled No data No data

Invatec MIRAS IOC 4-cm tip

Cooled No data No data

Invatec MIRAS IOC 5-cm tip

Cooled No data No data

Invatec MIRAS LC 2.5-cm tip

Cooled No data No data

106

Invatec MIRAS LC 3-cm tip

Cooled No data No data

Invatec MIRAS LC 3.5-cm tip

Cooled No data No data

Invatec MIRAS LN Expandable, multi-tined

No data No data

Invatec

MIRAS RC Expandable, spring

No data No data

Εικ 8 Σχηματική αναπαράσταση των σύγχρονων ηλεκτροδίων θερμοκαυτηρίασης

Εικ 8 Τα σύγχρονα ηλεκτροδία θερμοκαυτηρίασης

107

Υγρά ηλεκτρόδια (Wet electrodes) Τα υγρά ηλεκτρόδια αποτελούνται από ένα κοίλο ηλεκτρόδιο με μία ή δύο τρύπες στο άκρο του, μέσω του οποίου εγχύεται ένα ισοτονικό ή υπερτονικό ( 5-36%) αλατούχο διάλυμα μέσα στον ιστό, συνήθως με ρυθμό 1 mL/λεπτό, και η έγχυση αρχίζει ένα λεπτό πριν την έναρξη της πηκτικής νεκρώσεως της θερμοκαυτηριάσεως [97, 98, 99, 100, 101]. Πολλοί μηχανισμοί έχουν προταθεί για την εξήγηση της αυξήσεως της διαμέτρου της πηκτικής νεκρώσεως που επέρχεται με τη χρήση αυτού του τύπου των ηλεκτροδίων. Μερικοί οφείλονται στην παρουσία υγρού (ενυδάτωση) ενώ άλλοι λόγω του άλατος (αυξημένη συγκέντρωση NaCl), ή και στα δύο. Tο εγχυόμενο υγρό συμπληρώνει το κενό ανάμεσα στο μεταλλικό ηλεκτρόδιο και στον ιστό με έναν καλό αγωγό ρεύματος ορό έναντι των ηλεκτρομονωτικών αερίων [23, 64]. Η έγχυση αυτή συμβάλλει επίσης στη ψύξη του άκρου του ηλεκτροδίου [23, 100]. Η θερμική αγωγιμότητα του ιστού βελτιώνεται με την ενυδάτωση και συνεπώς η θερμότητα απομακρύνεται γρηγορότερα από το ηλεκτρόδιο [97]. Ο φυσιολογικός ορός (0.9%) έχει 3–5 μεγαλύτερη αγωγιμότητα από το αίμα και 12–15 φορές μεγαλύτερη από τους μαλακούς ιστούς. Η ηλεκτρική αγωγιμότητα αυξάνεται ακόμα περισσότερο όταν χρησιμοποιείται υπέρτονο αλατούχο διάλυμα [102]. Το γεγονός αυτό μειώνει τοπικά τη θερμότητα που αναπτύσσεται λόγω της αντίστασης γύρω από το ηλεκτρόδιο και διασπείρει το ρεύμα σε μεγαλύτερη περιοχή [97]. Πιο συγκεκριμένα, η αύξηση της θερμικής και ηλεκτρικής αγωγιμότητας προκαλεί επιπέδωση της καμπύλης της θερμοκρασίας γύρω από το ηλεκτρόδιο, με αποτέλεσμα την απόδοση της ενέργειας σε μια μεγαλύτερη περιοχή και τη μείωση του κινδύνου βρασμού, εξατμίσεως και απανθρακώσεως των ιστών γύρω από το ηλεκτρόδιο [103, 104]. Ο κίνδυνος αυτός μειώνεται επίσης λόγω της αυξήσεως της θερμοκρασίας βρασμού του εμπλουτισμένου με αλατούχο υγρό ιστού [22, 27, 29, 34, 64, 99, 105]. Όταν το αλατούχο διάλυμα εγχύεται με αργό ρυθμό (1–2 mL/λεπτό) για ένα περιορισμένο χρονικό διάστημα ( 10 λεπτών), παραμένει συγκεντρωμένο σε μια μικρή περιοχή ( 1-2 εκατοστών) γύρω από το άκρο του ηλεκτροδίου [106, 107, 108], σχηματίζοντας ένα εικονικό υγρό ηλεκτρόδιο με πολύ μεγαλύτερη διάμετρο από την αντίστοιχη του μεταλλικού ηλεκτροδίου. Επειδή, η διάμετρος της πηκτικής νεκρώσεως είναι άμεσα ανάλογη της διαμέτρου του ηλεκτροδίου [109], τα υγρά ηλεκτρόδια μπορούν να διευρύνουν τη θερμική βλάβη [22, 34]. Τα ηλεκτρόδια αυτής

108

της κατηγορίας δύναται να έχουν ακανόνιστο εικονικό σχήμα [108]. Έχει αποδειχθεί ότι όταν ο ρυθμός εγχύσεως είναι πιο γρήγορος, το αλατούχο διάλυμα εκτείνεται ασύμμετρα μακρύτερα μέσα στους ιστούς και ότι διαρρέει κατά μήκος της διαδρομής του ηλεκτροδίου [110]. Το γεγονός αυτό επιφέρει απρόβλεπτες συνέπειες στους εγγύς ιστούς [111, 112, 113]. Πειραματικές μελέτες αποδεικνύουν ότι αυτές οι αρνητικές συνέπειες με τη χρήση των υγρών ηλεκτροδίων προκύπτουν πολύ πιο συχνά από όταν χρησιμοποιούνται τα ψυχώμενα ή τα ηλεκτρόδια με εκπτυσσόμενα άκρα[111, 112]. Η χρησιμοποίηση μικρών όγκων υπερτονικού αλατούχου διαλύματος μπορεί να είναι προτιμότερη από τη χρήση μεγαλύτερων όγκων ισοτονικών αλατούχων διαλυμάτων [113]. Το παραπάνω υποστήριξε και ο Goldberg αφού σε ένα από τα πειράματα του έδειξε ότι η έγχυση μικρών όγκων υπέρτονων (36%) διαλυμάτων NaCl πριν τη θερμοκαυτηρίαση, επιφέρει μεγαλύτερες περιοχές πηκτικής νεκρώσεως με λιγότερους κινδύνους διαρροής [282]. Το ακανόνιστο σχήμα της βλάβης που δημιουργείται και η επέκτασή της κατά μήκος των αγγειακών δομών ( τύπος 2 παραμορφώσεως των βλαβών της θερμοκαυτηριάσεως σύμφωνα με τον Muller [114] ) έχει παρατηρηθεί όχι μόνο με τη γρήγορη έγχυση [115] ή με τη έγχυση μεγάλων συνολικά όγκων (>25 mL) [111], αλλά και με χαμηλό ρυθμό εγχύσεως και με μικρούς όγκους [22, 23]. Αυτή η περιαγγειακή πηκτική νέκρωση είναι ανησυχητική γιατί σε μια συγκριτική μελέτη τεσσάρων εμπορικών ηλεκτροδίων, η χρησιμοποίηση υγρών ηλεκτροδίων απέβη μοιραία σε πέντε από τα οκτώ πειραματόζωα λόγω της θρομβώσεως της πυλαίας ή των ηπατικών φλεβών, συγκριτικά με καμία περίπτωση θανάτου όταν έγινε χρήση των υπόλοιπων ηλεκτρόδιων [112]. Ένα θεωρητικό ογκολογικό ζήτημα που εγείρουν τα υγρά ηλεκτρόδια είναι ότι, εάν το αλατούχο διάλυμα που επιμολύνεται με νεοπλασματικά κύτταρα διαρρεύσει κατά μήκος της οδού διελεύσεως του ηλεκτροδίου, τότε υπάρχει κίνδυνος καρκινικής διασποράς. Ένα άλλο μη αποδεδειγμένο πρόβλημα είναι ότι η έγχυση μπορεί να αυξήσει την πίεση εντός του όγκου κι έτσι να εξαναγκάσει τα καρκινικά κύτταρα να εισέλθουν στην κυκλοφορία, με αποτέλεσμα να υπάρξει λεμφαδενική ή/και αιματογενή διασπορά [22, 114].

Τα υγρά ηλεκτρόδια παρουσιάστηκαν στο εμπόριο από τη Berchtold Medizinelektronik (Tuttlingen, Γερμανίας) ως ηλεκτρόδια HiTT [114]. Ο συνδυασμός των υγρών ηλεκτροδίων σε διπολική διάταξη αποτελεί μια εξαίσια τεχνική για την επίτευξη ακόμα μεγάλων διαστάσεων πηκτικής νεκρώσεως [283]. Εσωτερικώς ψυχώμενα ηλεκτρόδια (Internally Cooled Electrodes) Τα εσωτερικώς ψυχώμενα ηλεκτρόδια είναι ηλεκτρικώς μονωμένα κοίλα ηλεκτρόδια, καθένα από τα οποία περιέχει ένα κλειστό κοίλο κανάλι [21, 33, 115]. Η

109

εσωτερική αύλακα χρησιμοποιείται για την παροχή παγωμένου αλατούχου διαλύματος ή νερού προς το άκρο του ηλεκτροδίου κατά τη διάρκεια της θερμοκαυτηριάσεως, ενώ από την εξωτερική αύλακα επιστρέφει το υγρό σε μια μονάδα συλλογής που βρίσκεται εκτός του σώματος του ασθενούς. Το υγρό δε φεύγει εκτός του ηλεκτροδίου. Κατά αυτόν τον τρόπο, το άκρο του ηλεκτροδίου ψύχεται σε μια θερμοκρασία μικρότερη των 25°C αποτρέποντας την απανθράκωση των ιστών που βρίσκονται σε άμεση επαφή με αυτό [33] και επιτρέποντας ταυτόχρονα τη χρησιμοποίηση μεγαλύτερης ισχύος (της γεννήτριας) χωρίς τη συνοδό αύξηση της ιστικής εμπέδησης. Οι πρώτες μελέτες αυτού του τύπου των ηλεκτροδίων έγιναν από τον Lorentzen [137] και τον Goldberg [267] και τους συνεργάτες τους. Ένα θεωρητικό μειονέκτημα των ηλεκτροδίων αυτών είναι ότι οι καρκινικοί ιστοί που βρίσκονται ακριβώς δίπλα στο ηλεκτρόδιο δεν υφίστανται πηκτική νέκρωση. Όταν όμως διακόπτεται η θερμοκαυτηρίαση και η έγχυση, η θερμότητα διαχέεται από την περιφέρεια προς το κέντρο της θερμοκαυτηριαζόμενης περιοχής, με αποτέλεσμα τη νέκρωση και των κεντρικών καρκινικών κυττάρων [21]. Όταν το ηλεκτρόδιο αποσύρεται απότομα αμέσως μετά το τέλος της θερμοκαυτηρίασης, υπάρχει κίνδυνος διασποράς των κεντρικών καρκινικών κυττάρων προς την οδό διελεύσεως του ηλεκτροδίου [12]. Για να αποφευχθεί το παραπάνω, κρίνεται απαραίτητη η καυτηρίαση της οδού του ηλεκτροδίου κατά την απόσυρσή του.

Τα ψυχώμενα ηλεκτρόδια παρουσιάστηκαν στο εμπόριο από τη Radionics (Ghent, Βέλγιο) και από τη Invatec (Roncadelle, Ιταλία) [114]. Το μονό ηλεκτρόδιο Radionics Cool-Tip έχει έναν αισθητήρα στο άκρο του που επιτρέπει τη συνεχή μέτρηση της θερμοκρασίας και της εμπέδησης. Επειδή το Radionics Cool-Tip ηλεκτρόδιο είναι ευθύ, χρησιμοποιείται κατά τον συνδυασμό της χειρουργικής αφαίρεσης ηπατικών όγκων και της τεχνικής της θερμοκαυτηρίασης, σύμφωνα με την οποία, το πεδίο που θα αφαιρεθεί υπόκειται πρώτα σε θερμοκαυτηρίαση. Τα Invatec MIRAS LC και IOC εύκαμπτα ηλεκτρόδια έχουν έναν κεκαμένο θερμοαντιστάτη ο οποίος κάμπτεται μακριά από το άκρο τους και παρακολουθεί τη θερμοκρασία των ιστών. Στα Cool-Tip (Radionics) ηλεκτρόδια που σχηματίζουν συμπλέγματα [118], τρία παράλληλα ψυχώμενα ηλεκτρόδια είναι προσαρμοσμένα πάνω στο ίδιο στέλεχος σε απόσταση 5 χιλ. και ενεργοποιούνται ταυτόχρονα. Η μεγαλύτερη επιφάνεια επαφής επιτρέπει μεγαλύτερης έντασης ρεύμα με λιγότερη απανθράκωση στο άκρο της και συνεπώς τη δημιουργία μεγαλύτερων περιοχών πηκτικής νεκρώσεως συγκριτικά με το μονό ψυχώμενο ηλεκτρόδιο [118, 119]. Το μειονέκτημα των ηλεκτροδίων που είναι σε συμπλέγματα είναι η δυσκολότερη διαδερμική τοποθέτησή τους [120] και η ταυτόχρονη παρακολούθησή τους κατά τη διάρκεια της θερμοκαυτηριάσεως προκειμένου να αποφευχθούν τραυματισμοί των γειτονικών δομών όπως για παράδειγμα τα αγγεία ή οι εντερικές έλικες.

110

Εκπτυσσόμενα ηλεκτρόδια (Expandable electrodes) Το εκπτυσσόμενο ηλεκτρόδιο εισέρχεται εντός του ιστού- στόχου ως μια ευθεία μονωμένη βελόνα. Όταν τοποθετηθεί στην επιθυμητή θέση, το ενεργό ηλεκτρόδιο διαρθρώνεται από ένα κοίλο στέλεχος που αυτό διαθέτει. Δύο τύποι εκπτυσσόμενων ηλεκτροδίων υπάρχουν : ο τύπος με πολλαπλές απολήξεις και ο τύπος της αναπηδήσεως. Ο πρώτος τύπος [121] αποτελείται από μια διάταξη από πέντε μέχρι δώδεκα κεκαμένες απολήξεις (μικρά ηλεκτρόδια) που εκπτύσσονται από την κοίλη άκρη του στελέχους. Το ηλεκτρικό πεδίο που δημιουργείται παίρνει τη μορφή των εκπτυσσόμενων απολήξεων. Η μεγαλύτερη επιφάνεια επαφής ηλεκτροδίων και ιστού μειώνει το φαινόμενο της απανθράκωσης των ιστών. Λόγω του φαινομένου του «κλωβού» Faraday, η πηκτική νέκρωση αρχίζει από τις παρυφές της κάθε απολήξεως και μετά προκαλεί σωληνοειδείς περιοχές νεκρώσεως γύρω από αυτές, οι οποίες συχνά υφίστανται συγκερασμό, αρχικά κεντρικώς και ύστερα στην περιφέρεια, με αποτέλεσμα να δημιουργούν μια περισσότερο σφαιρική περιοχή πηκτικής νεκρώσεως [122, 123, 124, 125, 126]. Στο ηπατικό παρέγχυμα, ο συγκερασμός των περιοχών της νεκρώσεως γύρω από τις άκρες των απολήξεων μπορεί να μην είναι ολοκληρωτικός με αποτέλεσμα να δημιουργούνται χαραμάδες, οι οποίες προσδίδουν στην τελική μορφή της θερμοκαυτηριαζόμενης περιοχής ένα σχήμα που μοιάζει με τριφύλλι ή μαργαρίτα [114]. Στα πρώτα χρόνια χρησιμοποίησης αυτού του τύπου ηλεκτροδίων, η διαδικασία της θερμοκαυτηριάσεως δεν άρχιζε έως ότου οι απολήξεις είχαν πλήρως εκπτυχθεί. Αργότερα, φάνηκε ότι η σταδιακή έκπτυξή τους σε δύο ή και περισσότερες φάσεις, επιφέρει μεγαλύτερες ζώνες πηκτικής νεκρώσεως [41]. Όταν οι απολήξεις βγαίνουν μερικώς, το ρεύμα συγκεντρώνεται σε μικρότερη περιοχή, έχοντας ως αποτέλεσμα την πλήρη θέρμανση αυτής της ζώνης, η οποία αναπαράγεται και πιο εύκολα. Εκπτύσσοντας μετά πλήρως τις απολήξεις, επιτυγχάνεται μια μεγαλύτερη και πιο πλήρης βλάβη πηκτικής νεκρώσεως [127, 128]. Αυτή η βαθμιαία αναδίπλωση έχει πλέον ενσωματωθεί στο πρωτόκολλο των τελευταίων ηλεκτροδίων RITΑ . Τα ηλεκτρόδια με τις πολλαπλές απολήξεις εμπορευματοποιήθηκαν από τρεις εταιρίες. Η εταιρία RITA Medical Systems (Mountain View, CA, USA) έχει ηλεκτρόδια εν είδη αγκίστρου ή χριστουγεννιάτικου δένδρου με αισθητήρες θερμοκρασίες στο άκρο κάθε απόληξης [117, 129]. Το στέλεχος είναι ευθύ ή εύκαμπτο. Η εταιρία Scientific (Natick, MA, USA; formerly Radiotherapeutics) παράγει ηλεκτρόδια με τη μορφή ομπρέλας [122, 135]. Οι απολήξεις των πιο πρόσφατων ηλεκτροδίων της

111

εταιρίας Invatec είναι κεκαμένα προς την αντίθετη κατεύθυνση και εκπτύσσονται τραβώντας παρά σπρώχνοντας [114]. Εκπτυσσόμενα ηλεκτρόδια με αναπήδηση

Τα MIRAS RC ηλεκτρόδια ανήκουν σε ένα μοναδικό τύπο ηλεκτροδίων που διαθέτουν μια σπείρα στο άκρο τους η οποία τοποθετείται κάθετα στο στέλεχος του ηλεκτροδίου [114]. Σύμφωνα με μία αρχική μελέτη που συνέκρινε τα εκπτυσσόμενα και τα εσωτερικώς ψυχώμενα ηλεκτρόδια, αποδείχθηκε ότι τα πρώτα παράγουν μικρότερες αλλά πιο σφαιρικές περιοχές πηκτικής νεκρώσεως [139]. Επίσης, επειδή είναι και πιο σταθερά, αφού οι απολήξεις τους παραμένουν στη θέση τους όταν εκπτυχθούν ενώ τα δεύτερα είναι πιο πιθανό να μετακινηθούν κατά τη διάρκεια της θεραπείας, προτιμώνται για την αντιμετώπιση όγκων με δύσκολη εντόπιση, όπως είναι για παράδειγμα οι υποδιαφραγματικοί όγκοι. Για τη θεραπεία όμως των μικρών (≤3.0 εκ.) ΗΚΚ η αποτελεσματικότητα των δύο αυτών ηλεκτροδίων έχει αποδειχθεί ισότιμη σύμφωνα με μια προοπτική μελέτη 74 ασθενών [46]. Συνδυασμός εκπτυσσόμενων και υγρών ηλεκτροδίων Ο Μiao και ο Rhim περιέγραψαν ανεξάρτητα ένα συνδυασμό εκπτυσσόμενου και υγρού ηλεκτροδίου, το οποίο συνδυάζει τα χαρακτηριστικά και των δύο τεχνικών και το οποίο είναι πιο αποτελεσματικό από ότι το καθένα ηλεκτρόδιο ξεχωριστά [29, 130, 131, 132, 133, 134]. Σε ex vivo πειράματα επιτεύχθηκαν βλάβες έως και 10 εκ. με την παραπάνω μέθοδο [29]. Οι βλάβες που προκαλούνται με την χρήση αυτών των ηλεκτροδίων κατά τη διάρκεια της θερμοκαυτηριάσεως, είναι κατά προσέγγιση σφαιρικές αλλά επεκτείνονται συχνά και στα παρακείμενα αγγεία [29]. Απρόσμενα ηπατικά και περιηπατικά εγκαύματα παρατηρήθηκαν με την υψηλού ρυθμού έγχυση αλατούχου διαλύματος [110]. Τα εκπτυσσόμενα υγρά ηλεκτρόδια εισήλθαν στο εμπόριο από την εταιρία RITA και το συγκεκριμένο μοντέλο του ηλεκτροδίου είναι το 100/StarBurst XLi [110, 114]. Σχεδιασμός και λειτουργίες αρχές των γεννητριών θερμοκαυτηριάσεως Οι πέντε εταιρίες που παράγουν τα διαθέσιμα εμπορικώς ηλεκτρόδια, έχουν τις δικές τους γεννήτριες οι οποίες είναι συμβατές μόνο με τα αντίστοιχα ηλεκτρόδια της κάθε εταιρίας. Τα κατασκευαστικά χαρακτηριστικά αυτών των γεννητριών παρουσιάζονται στον παρακάτω πίνακα (Πιν. 4 )

112

Πίνακας 4. Τα κατασκευαστικά χαρακτηριστικά των γεννητριών

θερμοκαυτηριάσεως του εμπορίου Valleylab(Radi

onics) RITA Medical Systems

Boston Scientific(Radiotherapeutics)

Berchtold Medizinelektronik

Invatec

Όνομα της γεννήτριας

CC-1 Cosman coagulator

RITA 1500X RF generator

RF 3000 generator

Elektrotom HiTT 106

TAG 100 W

Συχνότητα (kHz)

480 460 460 375 460

Μέγιστη ισχύς (W)

200 250 200 60 100

Τρόπος εφαρμογής

Συνεχής ή παλμική

Συνεχής Συνεχής Συνεχής ή παλμική

Συνεχής

Παρακολούθηση ισχύος

Ναι

Ναι

Ναι

Ναι

Ναι

Παρακολούθηση ρεύματος(A)

0–2.0

Όχι

Όχι

Όχι

Όχι

Παρακολούθηση εμπέδησης (Ω)

Ναι

Ναι

Ναι

Ημι-ποσοτική

Ναι

Παρακολούθηση θερμοκρασίας (°C) n καναλιών

1

9

0

1

4

Αυτόματος έλεγχος ισχύος

Ναι, βασιζόμενη στην εμπέδηση

Ναι, θερμο-εξαρτώμενη

Όχι (χειροκίνητα)

Ναι, βασιζόμενη στην εμπέδηση ή θερμοεξαρτώ

Όχι (χειροκίνητα)

113

μενη Έγκριση από την Ευρωπαϊκή Κοινότητα

Ναι Ναι Ναι Ναι Ναι

Έγκριση από την αμερικάνικη διεύθυνση τροφίμων και φαρμάκων

Ναι

Ναι

Ναι

Ναι

Όχι

Valleylab (άλλοτε γνωστή ως Radionics)

Το σύστημα Radionics αποτελείται από μια γεννήτρια και ένα σύστημα έκχυσης (Εικ. 9). Η μέγιστη ενέργεια αποδίδεται κατά τη διάρκεια μιας προκαθορισμένής περιόδου ( διάρκειας συνήθως 12 ή 15 λεπτών) [114]. Η ψύξη της βελόνας του Cool-tip ηλεκτροδίου διασφαλίζεται με την εσωτερική έκχυση παγωμένου αλατούχου διαλύματος και αρχίζει ένα λεπτό πριν την έναρξη της θερμοκαυτηριάσεως. Η κυκλοφορία του υγρού γίνεται σε κλειστό κύκλωμα και δεν εναποτίθεται στον ιστό αλλά επιστρέφει από το άκρο σε μια συσκευή αποχέτευσης [284]. Ο κύριος πίνακας ελέγχου της γεννήτριας αποτελείται από τις φωτεινές ενδείξεις της ιστικής εμπεδώσεως (Ω), το ρεύμα (amps), την ισχύ (W), τη θερμοκρασία του ηλεκτροδίου (Τ) και τον εναπομείναντα χρόνο (min). Υπάρχει επίσης ένα ποτενσιόμετρο (ρυθμιστική τροχαλία) για να μετράει την ισχύ παραγωγής. Όταν η γεννήτρια τίθεται σε λειτουργία, αρχίζει να τρέχει ο χρονοδιακόπτης και το ποτενσιόμετρο ρυθμίζεται στη μέγιστη θέση. Καμία προσαρμογή δε γίνεται από τον χειριστή στις παραμέτρους κατά τη διάρκεια της θερμοκαυτηριάσεως [284]. Κατά τη διάρκεια της απόσυρσης του ηλεκτροδίου χρησιμοποιείται μια σύντομη χειροκίνητη διαδικασία για τη ρύθμιση της ισχύος παραγωγής μέσω του ποτενσιόμετρου. Η ισχύς αυξάνεται μέχρι η ένδειξη της θερμοκρασίας φτάσει τη θερμοκρασία της ακαριαίας πηκτικής νεκρώσεως (80°C), και τότε το ηλεκτρόδιο απομακρύνεται διαμέσου των φυσιολογικών ιστών. Πριν τη πλήρη έξοδο του ηλεκτροδίου από το σώμα του ασθενούς, η γεννήτρια κλείνει [284]. Εάν η εμπέδηση αυξηθεί 10 Ω πάνω από τη βασική γραμμή, η ενέργεια κλείνει αυτομάτως για 15 δευτερόλεπτα και μετέπειτα

114

ανοίγει πάλι [112]. Αυτός ο αυτόματος έλεγχος επιτρέπει την επίτευξη μεγαλύτερων περιοχών πηκτικής νεκρώσεως από τη συνεχή παροχή ρεύματος, αλλά έχει παρερμηνευθεί ως παλμική [144] από τότε που πρωτοχρησιμοποιήθηκε [26]. Αυτό που είναι σημαντικό δεν είναι η παλμικότητα αλλά η παύση, το ελάχιστο δηλαδή χρονικό διάστημα κατά το οποίο διακόπτεται το ρεύμα όταν η εμπέδηση αρχίζει να αυξάνεται, η οποία επιτρέπει τη διάλυση των αερίων που σχηματίζονται μεταξύ του ηλεκτροδίου και του ιστού. Χωρίς αυτή την παύση, τα παραγόμενα αέρια μπορεί να απομονώσουν ένα μέρος του άκρου του ηλεκτροδίου, κι έτσι το όλο το ρεύμα να αποδοθεί στο υπόλοιπο μέρος του άκρου του ηλεκτροδίου με αποτέλεσμα τη γρήγορη απανθράκωση, την αύξηση της εμπέδησης και τη διακοπή της λειτουργίας της γεννήτριας [41]. Το μέγεθος της θερμικής βλάβης και η ικανότητα απόκτησης του απαραίτητου περιθωρίου υγιούς ιστού επηρεάζονται κατά πολύ από την παρουσία κιρρώσεως όταν χρησιμοποιούνται συστήματα που βασίζονται στην εμπέδηση.

Εικόνα 9 . Γεννήτρια με σύστημα εσωτερικής ψύξης (Radionics). RITA Η γεννήτρια της εταιρίας RITA χρησιμοποιείται για το εκπτυσσόμενο ηλεκτρόδιο StarBurst XL και για το υγρό-εκπτυσσόμενο ηλεκτρόδιο StarBurst XLi όταν συνδυάζεται με τη τεχνική εγχύσεως. Η θερμοκρασία του ιστού μετριέται στην άκρη του ηλεκτροδίου. Υπάρχουν δύο τρόποι χρήσεως της γεννήτριας [145]. Σύμφωνα με τον πρώτο, επιλέγεται μια θερμοκρασία στόχος, και η ισχύς προσαρμόζεται αυτομάτως ώστε να φτάσει και να διατηρήσει αυτή τη θερμοκρασία ( μέθοδος ελεγχόμενης θερμοκρασίας) [146]. Η ισχύς ρυθμίζεται από έναν εσωτερικό αλγόριθμο του υπολογιστή ο οποίος αυξάνει την ισχύ μέχρι ο θερμοαισθητήρας φτάσει την επιθυμητή θερμοκρασία (π.χ. 90 oC). Μετά η ισχύς ρυθμίζεται αυτόματα ώστε να διατηρεί αυτή τη θερμοκρασία. Ένας μετρητής αρχίζει να τρέχει από τη

115

στιγμή που πετυχαίνεται αυτή η θερμοκρασία. Η λήξη της διαδικασίας επέρχεται μετά από δέκα λεπτά διάρκειας της θερμοκαυτηριάσεως στη θερμοκρασία- στόχο [284]. Εναλλακτικά, η ισχύς μπορεί να καθοριστεί σε ένα επίπεδο έως ότου επέλθει η επιθυμητή θερμοκρασία ( μέθοδος ελεγχόμενης ισχύος) [112]. Και με τις δύο μεθόδους, λαμβάνεται υπ’ όψιν μόνο η θερμοκρασία και όχι η εμπέδηση, σε αντίθεση με τις άλλες γεννήτριες. Το ηλεκτρόδιο εκπτύσσεται σταδιακά σύμφωνα με τους αλγόριθμους της εκάστοτε θεραπείας [112, 114]. Boston Scientific (Radiotherapeutics) Για τις RF 3000 γεννήτριες της εταιρίας Boston Scientific (Radiotherapeutics), η ισχύς καθορίζεται χειρονακτικά. Οι αλγόριθμοι της θεραπείας βασίζονται πάνω σε μια σταδιακή αύξηση της ισχύος κατά τη διάρκεια προκαθορισμένων περιόδων [114]. Ο χειριστής θέτει την ισχύ σε μια αρχική τιμή, παραδείγματος χάριν 50W και στη συνέχεια αυξάνει χειροκίνητα την ισχύ σταδιακά μέχρι ενός προκαθορισμένου σημείου ( αυξάνει παραδείγματος χάριν την ισχύ κατά 10W το λεπτό μέχρι το όριο των 100W) [284]. Η θερμοκρασία δεν καταγράφεται. Η θεραπεία συνεχίζεται έως ότου η ενέργεια διακοπεί από μια ξαφνική αύξηση της εμπέδησης ( αύξηση της τάξεως των δεκάδων αλλά και εκατοντάδων ohms σε λιγότερο από ένα λεπτό). Το φαινόμενο αυτό είναι γνωστό ως "roll-off" και η ισχύς της γεννήτριας πέφτει αυτόματα στο μηδέν [284]. Ο αλγόριθμος της αυξητικής προσαρμογής της ισχύος επιτρέπει τον καθορισμό της εμπεδώσεως ως σημείο λήξεως της διαδικασίας. Ένα σύντομο διάλειμμα επιτρέπει τη διάλυση των σχηματιζόμενων αερίων, μετά από το οποίο ξεκινάει ένας δεύτερος κύκλος σε ένα χαμηλότερο επίπεδο ισχύος (70%), μέχρι να προκύψει ένα δεύτερο φαινόμενο roll-off. Αν και αυτή η παύση σκοπεύει στο ίδιο αποτέλεσμα των γεννητριών Radionics και Berchtold, η γεννήτρια Boston Scientific (Radiotherapeutics) πρέπει να ξαναρχίσει χειροκίνητα. Η θεραπεία σταματάει όταν πραγματοποιηθεί και η δεύτερη διακοπή. Berchtold Οι γεννήτριες (Elektrotom HiTT 106) της εταιρίας Berchtold αποτελούνται από μια γεννήτρια και ένα σύστημα έκχυσης με ηλεκτρόδιο HiTT( high frequency induced thermo-treatment) (Εικ. 10). Το επίπεδο της ισχύος και η διάρκεια επιλέγονται βάση του αλγορίθμου της θεραπείας [114]. Αυτό το επίπεδο της ισχύος παραγωγής προσαρμόζεται επιπλέον από μια εκ των δύο μεθόδων αυτόματου ελέγχου της ισχύος : έλεγχος της εμπεδώσεως ή έλεγχος της θερμοκρασίας [147]. Όταν η εμπέδηση γίνεται πολύ υψηλή σύμφωνα με την πρώτη μέθοδο, η λειτουργία της γεννήτριας διακόπτεται αυτομάτως για μερικά δευτερόλεπτα μέχρι η εμπέδηση να

116

επιστρέψει στη φυσιολογική τιμή, με ανάλογο τρόπο που συμβαίνει με τη γεννήτρια της εταιρίας Radionics. Παρομοίως, στη μέθοδο ελέγχου της θερμοκρασίας, η λειτουργία της γεννήτριας διακόπτεται προσωρινά εάν προσεγγιστεί ένα προκαθορισμένο πλατό θερμοκρασίας. Η έκχυση αρχίζει ένα λεπτό πριν την έναρξη της αποδόσεως της ενέργειας. Ο ρυθμός της εκχύσεως ρυθμίζεται αυτόματα σύμφωνα με την ισχύ και την ιστική εμπέδηση [112]. Όταν η εμπέδηση αυξάνεται πολύ, μια επιπλέον χορήγηση αλατούχου διαλύματος (bolus) εισάγεται με ένεση για να διαλύσει τα δημιουργούμενα αέρια γύρω από το ηλεκτρόδιο [112].

Εικόνα 10 Perfused Ηλεκτρόδια Berchtold Invatec Για τη γεννήτρια της εταιρίας Invatec TAG 100 W, η ισχύς καθορίζεται χειροκίνητα. Οι αλγόριθμοι της θεραπείας βασίζονται μερικώς σε μια σταδιακή αύξηση της ισχύος κατά τη διάρκεια προκαθορισμένων περιόδων αλλά και στην ανάκλαση της θερμοκρασίας του ιστού από έναν θερμοαντιστάτη που κάμπτεται μακριά από το ηλεκτρόδιο [114].

117

ΚΕΦΑΛΑΙΟ 6

Θερμοκαυτηρίαση όγκων που παρουσιάζουν δύσκολη εντόπιση

Όγκοι που εντοπίζονται είτε στην υποκάψια περιοχή του ήπατος είτε στην πύλη αυτού, καθώς και αυτοί που είναι πλησίον της χοληδόχου κύστεως, του εντέρου, και του διαφράγματος, απαιτούν ιδιαίτερη προσοχή, λόγω της δυσκολίας επίτευξης πλήρους πηκτικής νεκρώσεως με ικανοποιητικό περιθώριο υγιούς ιστού γύρω από αυτούς, αλλά και λόγω του αυξημένου κινδύνου εμφανίσεως επιπλοκών [16]. Υποκάψιοι όγκοι

Στην περίπτωση της υποκάψιας εντόπισης του όγκου κι ειδικά όταν αυτός διηθεί την ηπατική κάψα, θα πρέπει η τελευταία να θερμοκαυτηριάζεται μαζί με τον όγκο (Εικ 1). Η προσεκτική επιλογή του ηλεκτροδίου της θερμοκαυτηρίασης είναι πολύ σημαντική. Εάν ο όγκος είναι μικρός και στρογγυλός, ένα ηλεκτρόδιο με εκπτυσσόμενα άκρα (όπως τα μοντέλα της RITA και Radiotherapeutics) είναι το πιο κατάλληλο διότι μπορεί και δημιουργεί πιο σφαιρική περιοχή θερμοκαυτηρίασης συγκριτικά με αυτή που θα δημιουργούσε ένα ευθύ ηλεκτρόδιο με ψυχρό άκρο (όπως τα μοντέλα της Radionics) [16]. Για τους όγκους που εντοπίζονται στις γωνίες του ήπατος, όπως στο κάτω χείλος του δεξιού λοβού του ήπατος ή στο έξω τμήμα του αριστερού λοβού, ένα ευθύ ηλεκτρόδιο με ψυχρό άκρο (Cool-tip) θα ήταν πιο χρήσιμο εφόσον παρέχει την δυνατότητα της πλήρους εφαρμογής στις συγκεκριμένες θέσεις. Οι απολήξεις των εκπτυσσόμενων ηλεκτροδίων όμως, διεισδύουν συχνά στην κάψα του ήπατος με αποτέλεσμα τον αυξημένο κίνδυνο αιμορραγίας, όταν αυτά εκπτύσσονται πλήρως. Εάν είναι αναγκαίο να χρησιμοποιηθούν τα τελευταία, θα πρέπει τα άκρα τους να

118

εκπτύσσονται μερικώς και η θερμοκαυτηρίαση να πραγματοποιείται σε πολλαπλές συνεδρίες προκειμένου να καλυφθεί όλος ο απαιτούμενός όγκος [16].

Εικόνα 1. RFA ενός ΗΚΚ. (A) Η CT δείχνει μια καλά περιγεγραμμένη υπόπυκνη μάζα στο δεξιό λοβό που διηθεί την ηπατική κάψα. (B) Ένα μήνα μετά το τέλος της RFA, η follow-up CT δείχνει πλήρη νέκρωση του ίδιου όγκου. Η μάζα έχει υπόπυκνη εμφάνιση με λεπτά ομαλά όρια. Σημειώνεται η έλλειψη ενισχύσεως του σκιαγραφικού ή η παρουσία οζιδίων στο τοίχωμα αυτής. Υποδιαφραγματική εντόπιση όγκων Ο θερμικός τραυματισμός του διαφράγματος μπορεί να προκαλέσει έντονο και επίμονο πόνο και δυσκολία στην αναπνοή, προκαλώντας ατελεκτασία των κατώτερων λοβών του πνεύμονα καθώς και ανάπτυξη πλευριτικής συλλογής. Άλλωστε, ο χρόνιος πόνος συχνά απαιτεί την χρήση αναλγητικών για μακρό χρονικό διάστημα [16].

Τον Αύγουστο του 2005 ανακοινώθηκε μια μελέτη που αφορούσε την θεραπεία των ηπατικών όγκων στην περιοχή του θόλου του ήπατος. Σε αυτή συμμετείχαν έξι ασθενείς (τέσσερις άντρες και δύο γυναίκες, ηλικίας 47-74 ετών) με ένα σύνολο έξι όγκων με τη συγκεκριμένη εντόπιση [17]. Οι ασθενείς αυτοί υποβλήθηκαν σε θερμοκαυτηρίαση με ραδιοσυχνότητες υπό αξονική διαθωρακική καθοδήγηση. Πιο συγκεκριμένα, υπό γενική αναισθησία, πραγματοποιήθηκε τεχνητός δεξιός πνευμοθώρακας με την εισαγωγή αέρα, μέχρι η προσπέλαση στον όγκο να είναι ελεύθερη πνευμονικού παρεγχύματος. Στη συνέχεια η διαδικασία ολοκληρώθηκε με την διαθωρακική εξωπνευμονική θερμοκαυτηρίαση διαμέσου του διαφράγματος. Μετά την απόσυρση του ηλεκτροδίου, έγινε πλήρη αποκατάσταση του

119

πνευμοθώρακα. Όλες οι διαδικασίες πραγματοποιήθηκαν επιτυχώς, χωρίς επιπλοκές. Αν και η συγκεκριμένη μελέτη στηρίζεται μόνο σε 6 ασθενείς, φαίνεται πως η εφαρμογή τεχνητού πνευμοθώρακα, αποτελεί χρήσιμη και ασφαλή τεχνική για την θερμοκαυτηρίαση όγκων που εντοπίζονται στο θόλο του ήπατος [17]. Όγκοι του κερκοφόρου λοβού Προκειμένου να εκτιμηθεί η αποτελεσματικότητα της θερμοκαυτηρίασης με τη χρήση ραδιοσυχνοτήτων για την θεραπεία των όγκων που εντοπίζονται στον κερκοφόρο λοβό του ήπατος, πραγματοποιήθηκε μια μελέτη η οποία περιελάμβανε δέκα ασθενείς, οκτώ με ΗΚΚ και κίρρωση και δύο με μεταστάσεις παχέος εντέρου. Η μέση διάμετρος των όγκων ανερχόταν στα 41 χιλ.[18]. Η θερμοκαυτηρίαση πραγματοποιήθηκε είτε διηπατικά μέσω του δεξιού μεσοπλεύριου διαστήματος, είτε μέσω του πρόσθιου επιγαστρικού διαστήματος. Η διαδικασία ολοκληρώθηκε σε μία ή σε δύο συνεδρίες (μέσος όρος 1,4), ενώ χρειάστηκαν δύο μέχρι 15 επανατοποθετήσεις των ηλεκτροδίων (μέσος όρος 6). Μετά την ολοκλήρωση της θερμοκαυτηρίασης, ένας ασθενής παρουσίασε ίκτερο, ο οποίος υποχώρησε αυτομάτως. Μετά το πέρας ενός μηνός, πραγματοποιήθηκε αξονική τομογραφία προκειμένου να καθοριστεί το αποτέλεσμα της θερμοκαυτηρίασης. Σε έναν ασθενή η αξονική ανέδειξε τμηματικές διατάσεις των χοληφόρων, χωρίς όμως κλινική συμπτωματολογία. Ο μέσος όρος νοσηλείας των ασθενών ήταν 3 μέρες [18]. Πλήρης καταστροφή επιτεύχθηκε στους εννέα από τους δέκα όγκους. Σε έναν ασθενή θεωρήθηκε απαραίτητη η συμπληρωματική έγχυση αλκοολικής αιθανόλης για την πλήρη καυτηρίαση του όγκου. Μετά από μια περίοδο παρακολούθησης 9.5 μηνών, τρεις ασθενείς παρέμειναν ελεύθεροι ευρημάτων ενώ επτά παρουσίασαν υποτροπή του όγκου: δύο τοπική, τέσσερις απομακρυσμένη και ένας μεικτού τύπου. Σε τέσσερις περιπτώσεις επακολούθησε επιτυχημένη επανάληψη της ίδιας διαδικασίας θερμοκαυτηριάσεως. Η παραπάνω μελέτη κατέληξε στο συμπέρασμα ότι η θερμοκαυτηρίαση όγκων που εντοπίζονται στον κερκοφόρο λοβό του ήπατος μπορεί να είναι αποτελεσματική παρά την εν τω βάθει εντόπισή τους και την εγγύτητά τους με τα μεγάλα αγγεία της περιοχής [18]. Όγκοι πλησίον της πύλης του ήπατος Οι όγκοι που βρίσκονται κοντά στην πύλη του ήπατος παρουσιάζουν ιδιαίτερα προβλήματα κατά τη διάρκεια της θερμοκαυτηρίασης λόγω της εγγύτητάς τους με τα κύρια αγγεία της περιοχής(την πυλαία και την ηπατική αρτηρία). Αυτά τα μεγάλα αγγεία προκαλούν διάχυση της θερμότητας–ψύξη μέσω ιστών ή αλλιώς το γνωστό

120

heat-sink φαινόμενο [19]. Η γρήγορη ροή του αίματος μέσα σε αυτά απορροφά γρήγορα την θερμότητα, εμποδίζοντας την δημιουργία κατάλληλης θερμοκρασίας η οποία επιφέρει την επιθυμητή πηκτική νέκρωση στην περιφέρεια του όγκου που βρίσκεται πλησίον του αγγείου. Ο Hansen et al [20] χρησιμοποιώντας ήπαρ από χοίρους, απέδειξε ότι αγγεία > 3 χιλ. σε διάμετρο εμποδίζουν την πλήρη καταστροφή του ηπατικού ιστού. Διάφορες μελέτες που πραγματοποιήθηκαν έδειξαν ότι μειώνοντας την διάχυση της θερμότητας στο ηπατικό παρέγχυμα με μηχανικές ή με φαρμακολογικές μεθόδους, επιτυγχάνεται ευκολότερα η πηκτική νέκρωση του όγκου [19, 21]. Αυτό πραγματοποιείται κατά τη διάρκεια λαπαροτομίας είτε λαπαροσκοπικώς, αποκλείοντας την ηπατική αρτηρία και την πυλαία στον ηπατοδωδεκαδακτυλικό σύνδεσμο (χειρισμός Pringle). Αν και ο αποκλεισμός μπορεί να εφαρμοστεί με ασφάλεια μέχρι και μια ώρα, υπάρχει αυξημένος κίνδυνος ηπατικής ισχαιμίας και των επακόλουθων επιπλοκών αυτής, όπως ηπατική ανεπάρκεια και στένωση των χοληφόρων. Άλλο μειονέκτημα αυτής της μεθόδου είναι το γεγονός ότι η διαδικασία μετατρέπεται σε ανοιχτή, οπότε παύουν να ισχύον αυτομάτως όλα τα πλεονεκτήματα που έχει μια διαδικασία διαδερμικής προσπέλασης η οποία είναι ελάχιστα επεμβατική. Εναλλακτικά, είναι δυνατόν ο αποκλεισμός της ηπατικής αρτηρίας να πραγματοποιηθεί με την διαδερμική ενδαγγειακή τοποθέτηση μπαλονιού [22]. Επίσης, έχει αναφερθεί και η τεχνική του εμβολισμού της ηπατικής αρτηρίας με παροδικά μέσα όπως γέλη (gel foam). Η χρησιμότητα και η αποτελεσματικότητα των παραπάνω τεχνικών είναι ακόμα υπό αμφισβήτηση λόγω της επεμβατικής φύσης τους και παρουσιάζουν ειδική εφαρμογή στο ήπαρ λόγω της διπλής αιμάτωσής του. Άλλες τεχνικές μείωσης της αιματικής ροής, π.χ. φαρμακολογική μεταβολή και αντιαγγειογενετική θεραπεία, βρίσκονται σε πειραματικό κυρίως στάδιο προς το παρόν [21]. Άλλη μια δυσκολία για την αντιμετώπιση των όγκων στη πύλη του ήπατος αποτελεί το γεγονός ότι ο συγκεκριμένος χώρος είναι μικρός και στενός. Συνεπώς, όταν χρησιμοποιούνται ηλεκτρόδια με εκπτυσσόμενα άκρα δε θα πρέπει να εκπτύσσονται πλήρως, διότι διαφορετικά υπάρχει ο κίνδυνος διάτρησης των μεγάλων αγγείων και εσωτερικής αιμορραγίας ή σχηματισμού ψευδοανευρύσματος. Απαραίτητη λοιπόν, τις περισσότερες φορές, κρίνεται η εφαρμογή πολλαπλών συνεδριών θερμοκαυτηρίασης. Σε αυτές τις εντοπίσεις θεωρείται καλύτερη η χρήση ευθέων ηλεκτροδίων εσωτερικώς ψυχόμενα, διότι έχουν καλύτερη εφαρμογή στην συγκεκριμένη περιοχή και παράλληλα μειώνεται η πιθανότητα διάτρησης των αγγείων [16].

121

Όγκοι πλησίον άλλων σπλάγχνων Οι όγκοι που εντοπίζονται κοντά σε άλλα όργανα όπως η χοληδόχος κύστη και το έντερο, είναι επίσης δύσκολοι στην αντιμέτωπιση. Σε περίπτωση τραυματισμού των δύο αυτών δομών, υπάρχει ο κίνδυνος πρόκλησης χολοκυστίτιδας και ισχαιμίας του εντέρου αντίστοιχα. Συνεπώς, η αντιμετώπιση των συγκεκριμένων όγκων ίσως θα πρέπει καλύτερα να γίνεται με ανοιχτή μέθοδο (με λαπαροτομία ή/και λαπαροσκοπικά) [16].

Πιο συγκεκριμένα, οι όγκοι που εντοπίζονται πλησίον του διαφράγματος, της χοληδόχου κύστεως και του εντέρου μπορούν να αντιμετωπιστούν καλύτερα με ανοιχτή μέθοδο, διότι το όργανο που συνορεύει με το ήπαρ μπορεί να διαχωριστεί ή ακόμα και να ακινητοποιηθεί ,αποφεύγοντας κατά αυτόν τον τρόπο τον πιθανό τραυματισμό [23, 24]. Η παραπάνω τεχνική επιτρέπει επίσης την ακριβέστερη σταδιοποίηση της νόσου εφόσον είναι πιο εύκολος ο εντοπισμός των περιτοναϊκών και επιφανειακών εμφυτεύσεων αλλά και της ύπαρξης λεμφαδενικών διογκώσεων. Καθίσταται επίσης δυνατή η πραγματοποίηση διεγχειρητικού υπερηχοτομογραφικού ελέγχου, ο οποίος μπορεί και εντοπίζει μη αναμενόμενες εμφυτεύσεις . Αυτά ακριβώς τα ευρήματα μπορούν να συμβάλλουν στην αποφυγή της άσκοπης πραγματοποίησης της τοπικής αντιμετώπισης του όγκου με θερμοκαυτηρίαση [24, 25].Τόσο η λαπαροτομική όσο και η λαπαροσκοπική προσέγγιση, επιτρέπουν την χρήση της τεχνικής Pringle, η οποία διευκολύνει την καταστροφή του όγκου. Παρ’ όλα ταύτα, οι τεχνικές αυτές είναι πιο επεμβατικές και κοστίζουν περισσότερο από τις απλούστερες διαδερμικές, ενώ παράλληλα έχουν μεγαλύτερα ποσοστά επιπλοκών και θνησιμότητας.

Η έκλυση θερμότητας είναι επιβλαβής για τα χοληφόρα και προκαλεί την στένωσή τους τόσο στα πειραματόζωα [10, 11] όσο και στους ανθρώπους [5, 6] . (Εικ. 2) Το παραπάνω συμπέρασμα μελετήθηκε σε χοίρους, ακολουθώντας ένα συγκεκριμένο πειραματικό μοντέλο που ανέδειξε την στένωση των χοληφόρων μετά από την εφαρμογή RFΑ [12]. Η στένωση των χοληφόρων δεν είχε κλινική σημασία εάν η εντόπισή της ήταν περιφερειακή, αλλά εάν αυτή εντοπιζόταν στα κεντρικά χοληφόρα, μπορεί να απέβαινε μοιραία.

122

Εικόνα 2 Στένωση των χοληφόρων μετά από RFA Μια γυναίκα 50 ετών υποβλήθηκε σε RFA για την αντιμετώπιση μεταστάσεως που εντοπίζονταν στον αριστερό λοβό. Μετά από λίγες μέρες εμφάνισε ίκτερο. (A) Η Follow-up CT αποκάλυψε 2 μεγάλες υπόπυκνες περιοχές πηκτικής νεκρώσεως στον αριστερό λοβό. (B) Η διαδερμική διηπατική χολαγγειογραφία δείχνει διάταση των χοληφόρων με στένωση του αριστερού κύριου ηπατικού πόρου.

Σύμφωνα λοιπόν με όλα τα παραπάνω, η επιστημονική επιτροπή αποφάσισε

ό,τι οι όγκοι που βρίσκονται σε μικρότερη απόσταση από 15-20 χιλ. από τους κύριους κλάδους του χοληφόρου συστήματος θα πρέπει να αποτελούν αντένδειξη για θερμοκαυτηρίαση [1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8]. Δύο μέθοδοι εμπόδισαν τελικά την ανάπτυξη στένωσης των χοληφόρων. Η πρώτη περιλαμβάνει τη ψύξη των χοληφόρων, η οποία και πραγματοποιήθηκε σε 3 ασθενείς (με ελάχιστο χρόνο παρακολούθησης 3 μηνών) κατά τη διάρκεια του 2001 [9]. Η δεύτερη μέθοδος είναι η τοποθέτηση stent στο χοληφόρο δένδρο με τη χρήση ERCP πριν την διενέργεια της θερμοκαυτηρίασης, όπως παρουσίασαν ο Bilchik και οι συνεργάτες του κατά την διάρκεια του ίδιου έτους [13]. Ο Bilchik προσφάτως ανέφερε άλλα 10 περιστατικά χωρίς την ανάπτυξη στένωσης μετά από την εφαρμογή RFΑ. Το stent αφαιρέθηκε 4 με 6 εβδομάδες μετά το πέρας της διαδικασίας [14]. Η δεύτερη μέθοδος προϋποθέτει την χρήση ακόμα δύο ενδοσκοπικών διαδικασιών πέραν της διεγχειρητικής θερμοκαυτηρίασης. Είναι αδύνατον να συμπεράνουμε ποια από τις δύο τεχνικές είναι πιο επαρκής και ποια λιγότερο ακριβή. Μόνο μια τυχαιοποιημένη προοπτική μελέτη η οποία θα συγκρίνει τις τεχνικές αυτές, θα μπορέσει να δώσει αυτή την απάντηση.

Τον Μάιο του 2004, παρουσιάστηκε μια μελέτη η οποία παρουσίαζε 13 ασθενείς που αντιμετωπίστηκαν με τη νέα μέθοδο [15] και αποτελεί την πρώτη

123

αναφορά επιτυχημένων μεταγενέστερων αποτελεσμάτων για την εφαρμογή της μεθόδου ψύξης των κύριων χοληφόρων οδών, προκειμένου να αποφευχθεί η στένωση των χοληφόρων μετά την εφαρμογή της θερμοκαυτηρίασης όγκων του ήπατος [15]. Το μόνο κριτήριο επιλογής των ασθενών ήταν ότι η απόσταση της μίας άκρης του όγκου θα έπρεπε να απέχει λιγότερο ή ακριβώς 6 χιλ. από τον κεντρικό χοληφόρο πόρο( Οι κεντρικοί χοληφόροι πόροι ορίζονται ως εξής: στον αριστερό λοβό, κεντρικός χοληφόρος πόρος θεωρείται μόνο η αρχή του πόρου που καταλήγει στο τμήμα ΙΙΙ ; στον δεξιό λοβό θεωρείται ο κύριος χοληφόρος και οι δύο πρώτες διακλαδώσεις αυτού, δηλαδή ο δεξιός πρόσθιος για τα τμήματα V-VIII, καθώς και ο δεξιός οπίσθιος για τα τμήματα VΙ- VΙΙ) [15]. Η αποφυγή της στενώσεως επιτεύχθηκε με την ψύξη του κεντρικού χοληφόρου πόρου (δεξιού, αριστερού ή και των δύο) με την ταχεία έγχυση διαλύματος NaCl θερμοκρασίας 4°C μέσω καθετήρα, ο οποίος εισάγεται στον κοινό χοληδόχο πόρο (ο χοληδόχος πόρος απομονώνεται και διανοίγεται όσο το δυνατό πλησιέστερα στην πύλη του ήπατος και η τοποθέτηση του καθετήρα στην σωστή θέση πραγματοποιείται με υπερηχοτομογραφική καθοδήγηση. Μετά το τέλος της έγχυσης γίνεται συρραφή των τομών). Οι 13 ασθενείς υποβλήθηκαν σε έλεγχο με αξονική τομογραφία πριν την έξοδο τους από το νοσοκομείο προκειμένου να αποκλειστεί το ενδεχόμενο της στένωσης των χοληφόρων και να εκτιμηθεί η αποτελεσματικότητα της θερμοκαυτηρίασης του όγκου τους. Η μέση περίοδο παρακολούθησης των ασθενών ήταν 19.7 μήνες. Σύμφωνα με την παραπάνω μελέτη, ένας μόνο ασθενής (7.7%) παρουσίασε στένωση των χοληφόρων 6 μήνες μετά την εφαρμογή της θερμοκαυτηρίασης. Ο ασθενής ήταν κιρρωτικός αλλά δεν χρειάστηκε να υποβληθεί σε επιπρόσθετους χειρισμούς. Αντίθετα, 12 ασθενείς (92.3%) δεν παρουσίασαν καμία στένωση. Δεν υπήρξε θνησιμότητα, ενώ το ποσοστό της νοσηρότητας ήταν 31%, οφειλόμενο κυρίως σε ατελεκτασία των πνευμόνων και δεξιά πλευριτική συλλογή [15].

Πρόσφατα δημοσιεύτηκε ακόμα μια πειραματική μελέτη (σε χοίρους) που αποδεικνύει την αποτελεσματικότητα της μεθόδου ψύξης των χοληφόρων για την αποφυγή της στένωσης αυτών [12].

Η διεγχειρητική ψύξη των κεντρικών χοληφόρων προλαμβάνει συνεπώς αποτελεσματικά την στένωση των τελευταίων, όταν χρησιμοποιείται κατά την διάρκεια της θερμοκαυτηρίασης μικρών όγκων που εντοπίζονται πλησιέστερα από 5 χιλ. από τα χοληφόρα. Αυτή η τεχνική μειώνει τις αντενδείξεις για την χρήση της θερμοκαυτηρίασης όγκων ήπατος και επιτρέπει σε περισσότερους ασθενείς να την χρησιμοποιήσουν για θεραπευτικούς σκοπούς.

124

ΚΕΦΑΛΑΙΟ 7

Απεικονιστικές μέθοδοι

Οι απεικονιστικές μέθοδοι εκπληρώνουν τέσσερα διαφορετικά καθήκοντα

κατά τη διάρκεια της θερμοκαυτηριάσεως ηπατικών όγκων με τη χρήση ραδιοσυχνοτήτων. Σε αυτά τα καθήκοντα περιλαμβάνεται : ο εντοπισμός των βλαβών και η σωστή επιλογή των ασθενών, η καθοδήγηση της εναποθέσεως της ενέργειας και των μέσων θερμοκαυτηρίασης κατά τη διάρκεια της θεραπευτικής παρεμβάσεως ( η οποία διασφαλίζει και τη βέλτιστη τοποθέτησή τους), ο άμεσος προσδιορισμός της επιτυχούς ολοκλήρωσής της διαδικασίας, και η μακροπρόθεσμη παρακολούθηση της αποτελεσματικότητας της τεχνικής (follow-up) [27].

Εντοπισμός των βλαβών και η σωστή επιλογή των ασθενών

Στις μέρες μας υπάρχει ένα ευρύ φάσμα θεραπευτικών επιλογών για την αντιμετώπιση των πρωτοπαθών αλλά και δευτεροπαθών ηπατικών όγκων, και συνεπώς η ακριβής εντόπιση και ο υπολογισμός της έκτασης της νεοπλασίας τη στιγμή της διαγνώσεως ή κατά τη διάρκεια της νόσου, επιτρέπει τη βέλτιστη διαχείριση του ασθενούς και την επιλογή της καταλληλότερης θεραπευτικής προσέγγισης, συντελώντας στην πιθανή επιμήκυνση της επιβίωσής του και τελικά την ίαση του [73]. Ο επαρκής τοπικός έλεγχος της νεοπλασίας του ήπατος είναι εφικτός με την εφαρμογή θερμοκαυτηριάσεως, αρκεί η επιλογή των ασθενών που θα ακολουθήσουν αυτή τη θεραπευτική τεχνική να είναι η κατάλληλη. Η αξονική τομογραφία και ειδικότερα η ελικοειδής CT με σκιαγραφικό αλλά και η μαγνητική τομογραφία MRI με σκιαγραφικό, αποτελούν τις πιο αξιόπιστες απεικονιστικές μεθόδους για τη σταδιοποίηση ηπατικών αλλά και εξωηπατικών όγκων [73]. Ο χρυσός κανόνας για τον εντοπισμό των εστιακών ηπατικών βλαβών είναι χωρίς αμφιβολία η χρήση της διεγχειρητικής υπερηχοτομογραφίας (IOUS) [73]. Ο υπερηχοτομογράφος Β-mode είναι φθηνός, γρήγορος και ευρέως διαθέσιμος και για αυτό χρησιμοποιείται συχνά για την ανίχνευση εστιακών βλαβών σε ασθενείς με χρόνια ηπατική νόσο ή με ιστορικό καρκίνου. Οι ηπατικές μεταστάσεις παρουσιάζουν μεγάλη ποικιλομορφία όσον αφορά την υπερηχοτομογραφική τους απεικόνιση,

125

ακόμα και στον ίδιο ασθενή, αλλά και κατά τη διάρκεια της θεραπείας [73]. Η ευαισθησία του υπέρηχου εξαρτάται από την εμπειρία του χειριστή και του εξοπλισμού, από την επιλογή του ακουστικού παραθύρού ανάλογα με το σώμα του ασθενούς, την ύπαρξη αερίων εντός του εντέρου και της ανομοιογένειας του ηπατικού παρεγχύματος λόγω πιθανής στεατώσεως, ινώσεως, χρόνιας ηπατικής νόσου και χημειοθεραπευτικών αλλαγών [73]. Το ποσοστό εντοπίσεως των ηπατικών μεταστάσεων με απλό υπερηχογράφημα είναι μικρότερο από το αντίστοιχο της αξονικής και μαγνητικής τομογραφίας και η αναφερόμενη ακρίβειά του κυμαίνεται από 63% μέχρι 85%. Η ευαισθησία του είναι ιδιαίτερα μικρή για τις μικρές εστιακές βλάβες (μικρότερες του ενός εκατοστού). Επιπλέον με τη χρήση απλού υπερηχοτομογράφου είναι εφικτός μόνο ο αδρής χαρακτηρισμός των ηπατικών βλαβών [73].

Για να ξεπεραστούν οι παραπάνω περιορισμοί και για να αυξηθεί η ικανότητα εντοπισμού των εστιακών βλαβών προκειμένου να γίνει καλύτερη και ακριβέστερη σταδιοποίηση της νόσου, εισήχθη στην αγορά η χρησιμοποίηση υπερηχοτομογράφου με σκιαγραφικά μέσα (CEUS). Η σχετικά πρόσφατη εξέλιξη των λογισμικών των υπερηχοτομογράφων που χρησιμοποιούν τα σκιαγραφικά μέσα (η οποία βασίζεται στην αρχή της ευρείας ζώνης υπερηχοτομογραφίας και που απεικονίζει την ενίσχυση των μικροφυσσαλίδων στο φάσμα του γκρι προσφέροντας βέλτιστη αντίθεση και διακριτική ικανότητα), αύξησε την ικανότητα εντοπίσεως των βλαβών (από 63-71% σε 87-91%) και την αξιολόγηση της μικροκυκλοφορίας ( της ικανότητας διαχύσεως) εντός των όγκων [73]. Η χρησιμοποίηση του CEUS έχει αυξήσει σημαντικά την ακρίβεια του υπερηχοτομογραφικού ελέγχου όσον αφορά την εντόπιση, τον χαρακτηρισμό και τη σταδιοποίηση των ηπατικών όγκων, με αποτέλεσμα να αποκτήσει πολύ μεγάλη ευαισθησία για τον εντοπισμό των αγγειοβριθών αλλά και των υποαγγειούμενων ηπατικών μεταστάσεων [73]. Χαρακτηριστικό είναι το γεγονός ότι, λόγω της αυξημένης αυτής διακριτικής ικανότητας για τον εντοπισμό μικρών υποαγγειούμενων ηπατικών μεταστάσεων αλλά και των δορυφόρων βλαβών που δεν απεικονιζόντουσαν με τη προηγούμενη μέθοδο, πραγματοποιήθηκε τροποποίηση της θεραπευτικής προσέγγισης ( αποκλεισμό από την εφαρμογή της θερμοκαυτηρίασης) στο 25% των ασθενών [73].

Παρά τα πλεονεκτήματα της παρακολούθησης της διαδικασίας της θερμοκαυτηριάσεως με αξονική τομογραφία ή υπερηχοτομογράφο, ο απεικονιστικός έλεγχος υπό μαγνητικό τομογράφο παρέχει τη δυνατότητα για καλύτερο εντοπισμό των ηπατικών όγκων λόγω της υπεροχής της αντίθεσης όσον αφορά την απεικόνιση των μαλακών ιστών και της ικανότητας άμεσης απόκτησης πολυεπίπεδων εικόνων σε οποιοδήποτε προσανατολισμό κατά τη διάρκεια της διαδικασίας. Το γεγονός αυτό παίζει πολύ σημαντικό ρόλο στις περιπτώσεις των όγκων που δεν διακρίνονται εύκολα με τις προαναφερθείσες απεικονιστικές τεχνικές ή που εντοπίζονται σε

126

δύσκολες θέσεις στο ηπατικό παρέγχυμα [ 50, 53, 54, 55, 66, 68]. Όταν προτάθηκε για πρώτη φορά η χρήση της μαγνητικής τομογραφίας για την παρακολούθηση της διαδικασίας της θερμοκαυτηριάσεως, ο περιορισμένος χώρος στον οποίο βρισκόταν ο ασθενής καθώς και η περιορισμένη χωρική και χρονική διακριτικότητά της των υψηλών και μεσαίων μαγνητικών πεδίων που χρησιμοποιούσαν, περιόρισε την εκτεταμένη εφαρμογή αυτής τη μεθόδου. Οι τεχνικές όμως εξελίξεις, τόσο στο σχεδιασμό (ανοικτού τύπου μαγνήτες) όσο και στις ακολουθίες που χρησιμοποιούνται, συνέβαλλαν στην αύξηση χρήσεως της ως απεικονιστική μέθοδο και την απόκτηση κατά αυτόν τον τρόπο τρισδιάστατης αντίληψης της βλάβης που θα υποστεί θερμοκαυτηρίαση [72]. Πρέπει να σημειωθεί ότι η ύπαρξη καρδιακού βηματοδότη αποτελεί αντένδειξη για τη χρησιμοποίηση της μαγνητικής τομογραφίας [72].

Παρακολούθηση και καθοδήγηση της διαδικασίας

Σύμφωνα με τα προαναφερόμενα πλεονεκτήματα, συμπεριλαμβανομένου και της παγκόσμιας διαθεσιμότητας, εύκολης μεταφοράς και χρήσεως, αλλά και του χαμηλού κόστους, ο υπέρηχος αποτελεί την απεικονιστική μέθοδο εκλογής για την παρακολούθηση των διαδερμικών επεμβατικών τεχνικών ελάχιστης παρέμβασης. Η γρήγορη και εύκολη σύλληψη της απαιτούμενης εικόνας σε πραγματικό χρόνο, αποτελεί ένα από τα πιο χαρακτηριστικά γνωρίσματα του υπερηχοτομογραφήματος, ενώ η ίδια διαδικασία μπορεί να είναι πιο βραδυκίνητη με τη χρήση του αξονικού ή μαγνητικού τομογράφου [73]. Πολλές φορές λαμβάνει χώρα υπερηχοτομογραφικός έλεγχος με CEUS, ακριβώς πριν την έναρξη της θερμοκαυτηριάσεως προκειμένου να χαρτογραφηθεί η περιοχή της βλάβης και οι εικόνες αυτές φυλάσσονται ώστε να συγκριθούν με τις ανάλογες εικόνες μετά το τέλος της. Η συνεχής ρύθμιση της λειτουργίας του CEUS επιτρέπει τη στόχευση της βλάβης σε πραγματικό χρόνο, επιτρέποντας έτσι την ακριβή τοποθέτηση και εισαγωγή των ηλεκτροδίων. Η εισαγωγή του ηλεκτροδίου πραγματοποιείται κατά την αρτηριακή φάση για τις αγγειοβριθείς βλάβες όπως είναι το ηπατοκυτταρικό καρκίνωμα και οι αγγειοβριθείς μεταστάσεις, και κατά την πυλαία ή την παρεγχυματική φάση για τις υποαγγειούμενες βλάβες όπως είναι οι μεταστάσεις από το παχύ έντερο και από το μαστό [73]. Η παρακολούθηση της τοποθετήσεως του ηλεκτροδίου σε πραγματικό χρόνο με το CEUS, δεν επιμηκύνει τη συνολική χρονική διάρκεια της συνεδρίας της θερμοκαυτηριάσεως και θεωρείται υποχρεωτική για τις παρακάτω περιπτώσεις: α) μικρά ΗΚΚ που έχουν ανιχνευθεί με CT/MRI (τα οποία δε δύναται να απεικονιστούν με απλό υπερηχοτομογράφο) και βρίσκονται μέσα σε ένα ανομοιογενές κιρρωτικό ηπατικό παρέγχυμα ( αυτές οι βλάβες μπορούν να απεικονιστούν μόνο κατά τη σύντομη αρτηριακή φάση ως υπερηχογενείς εστίες ), β) μικρές, υπό του εκατοστού, υποαγγειούμενες μεταστάσεις, οι οποίες σχεδόν δεν απεικονίζονται στον απλό

127

υπέρηχο και που γίνονται ευκρινώς ορατές κατά τη διάρκεια της πυλαίας ή παρεγχυματικής φάσης όταν χρησιμοποιείται η απεικονιστική μέθοδος του CEUS, γ) οι περιοχές υπολειπόμενου όγκου ή περιοχές που αντιστοιχούν σε τοπική υποτροπή του όγκου (είτε αυτός είναι πρωτοπαθής είτε μεταστατικός). Σε αυτές τις περιπτώσεις η μη χρησιμοποίηση σκιαγραφικών μέσων έχει σαν αποτέλεσμα να μην είναι εφικτός ο διαχωρισμός μεταξύ της περιοχής της πηκτικής νεκρώσεως και του ζωντανού ιστού. Αυτός ακριβώς ο διαχωρισμός γίνεται εύκολα με τη χρησιμοποίηση του CEUS κατά τον οποίο ο ζωντανός καρκινικός ιστός παρουσιάζει το χαρακτηριστικό μοτίβο της ενίσχυσης, ενώ οι περιοχές που έχουν υποστεί πηκτική νέκρωση παραμένουν ανάγγειες [73]. Για τους υπόλοιπους όγκους, οι οποίοι είναι μεγαλύτερης διαμέτρου και γενικότερα έχουν σαφή μορφολογικά χαρακτηριστικά και όρια, μπορεί να χρησιμοποιηθεί για την ακριβή τοποθέτηση των ηλεκτροδίων και η απλή υπερηχοτομογραφία ή το υπερηχογράφημα Doppler [7].

Η αξονική τομογραφία επιτρέπει τη συνολική απεικόνιση όλων των οργάνων του ανθρώπινου σώματος ταυτοχρόνως αναδεικνύοντας της περιοχές με αέρα, τους μαλακούς ιστούς και τις οστικές δομές στην ίδια εικόνα. Αυτή η ικανότητά της, επιτρέπει τον χαρακτηρισμό της ως ιδανική απεικονιστική μέθοδο, η οποία διευκολύνει τον ακριβή εντοπισμό ενός όγκου ώστε να αποφευχθούν τυχόν τραυματισμοί των γειτονικών ιστών αλλά και οργάνων που είναι είτε σε άμεση επαφή με αυτόν, είτε βρίσκονται κατά μήκος της οδού διέλευσης των ηλεκτροδίων, και παράλληλα διευκολύνει την σωστή εισαγωγή εντός του όγκου των απαραίτητων εργαλείων της θερμοκαυτηρίασης, καθώς και την ασφαλέστερη οδό προσπέλασης [61] (Εικ. 1).

Εικόνα 1. Έλεγχος τοποθετήσεως του ηλεκτροδίου εντός του στόχου

για RFA

128

Στο παρελθόν βέβαια, επειδή η διάρκεια απόκτησης της εικόνας με αυτή την

τεχνική ήταν πολύ χρονοβόρα, η χρησιμοποίηση της αξονικής τομογραφίας ήταν μάλλον απρόσφορη. Οι πρόσφατες όμως τεχνολογικές εξελίξεις, μεταμόρφωσαν την αξονική τομογραφία σε εξέταση πραγματικού σχεδόν χρόνου και συνεπώς αυξήθηκε η συχνότητα εφαρμογής της για τον εντοπισμό των ηπατικών όγκων και την καθοδήγηση κατά τη διάρκεια της θερμοκαυτηριάσεως [61]. Πιο συγκεκριμένα, η αξονική τομογραφία μπορεί και παρέχει όλες τις απαραίτητες πληροφορίες για την ασφαλή τοποθέτηση των εργαλείων της θερμοκαυτηριάσεως στη θέση ενδιαφέροντος και επιτρέπει την καλή απεικόνισή τους στην οθόνη ελέγχου ώστε τα εργαλεία αυτά να τοποθετούνται στη σωστή θέση μέσα στον όγκο. Χρησιμοποιείται επίσης, όταν η προσπέλαση δεν είναι εφικτή υπό υπερηχοτομογραφική καθοδήγηση, λόγω των παρεμβαλλόμενων οστών ή αερίων [61]. Η ανάλυση της εικόνας που απαιτείται για την παρακολούθηση δεν είναι η ίδια που απαιτείται για τους διαγνωστικούς σκοπούς αυτής της τεχνικής, και συνήθως είναι μικρότερης ανάλυσης, διότι ο χρόνος ανασύνθεσής της πρέπει να είναι ο λιγότερος δυνατόν [61]. Η είσοδος των πολυτομικών αξονικών βελτίωσε ακόμα περισσότερο την ακρίβεια της αξονικής τομογραφίας. Βέβαια, ένα από τα μειονεκτήματα αυτής της μεθόδου είναι ότι γίνεται χρήση ακτινοβολίας.

Λόγω της καλύτερης αντιθέσεως στην απεικόνιση, των πολυεπίπεδων ικανοτήτων, την έλλειψη ακτινοβολίας και ιδιαίτερα λόγω της ικανότητας απεικόνισης της ιστικής λειτουργίας και των αναπτυσσόμενων θερμοκρασιών αλλά και την εξαίσια απεικόνιση της αγγείωσης των ιστών (η οποία διευκολύνει την ασφαλή και ακριβή καθοδήγηση της θερμοκαυτηρίασης των επιλεγμένων βλαβών), η μαγνητική τομογραφία έχει χαρακτηριστεί ως ένα ιδανικό εργαλείο για την απεικονιστική καθοδήγηση των ελάχιστα επεμβατικών τεχνικών [72]. Βέβαια απαιτείται παράλληλα και η χρησιμοποίηση συμβατών με το μαγνητικό πεδίο, ηλεκτροδίων [45]. Η μέγιστη προσφορά της μαγνητικής τομογραφίας στις διαδικασίες της θερμοκαυτηρίασης είναι η ικανότητά της να παρακολουθεί στιγμιαία και μεγάλη ακρίβεια τις ιστικές αλλαγές που επέρχονται με την εφαρμογή της θερμότητας. Αυτή η ικανότητα της MRI δεν μπορεί να συγκριθεί με καμία άλλη απεικονιστική μέθοδο και παρέχει τη δυνατότητα πολύ λεπτομερειακού ελέγχου της διαδικασίας της θερμοκαυτηριάσεως [76]. Προκειμένου να είναι εφικτή η αξιολόγηση του όγκου της δημιουργούμενης πηκτικής νεκρώσεως σε πραγματικό χρόνο αλλά και η αυξομείωση της ενέργειας που εναποτίθεται, εφευρέθηκαν ακολουθίες οι οποίες είναι θερμοεξαρτώμενες [23, 24, 25]. Αυτή η τεχνική επιτρέπει επίσης την μείωση της αποδιδόμενης ενέργειας, όταν οι θερμοκρασίες κοντά σε ζωτικής σημασίας πλησιάζουν υπερβολικά υψηλά επίπεδα. Έχει αναφερθεί επίσης η χρησιμοποίηση κλειστού τύπου μαγνήτη, ο οποίος λειτουργεί σε ισχυρότερα πεδία παρέχοντας καλύτερη απεικόνιση [72]. Η χρήση του

129

ήταν περιορισμένη λόγω της περιορισμένης προσβάσεως στον ασθενή [50, 53]. Με την εισαγωγή όμως στην αγορά ημι-εύκαμπτων ηλεκτροδίων (Εικ. 2)που ήταν συμβατά με το μαγνητικό πεδίο, αυτό το πρόβλημα μπορεί να λυθεί [50, 53, 55, 56, 57].

εικόνα 2. Ημι-εύκαμπτο ηλεκτρόδιο συμβατικό με MRI Άλλωστε τα μειονεκτήματα της χρησιμοποίησης κλειστού τύπου μαγνήτη από

τον ανοικτό τύπο, αντισταθμίζονται και με το παραπάνω από την βελτίωση της απεικόνισης και τον καλύτερο διαχωρισμό νεκρωμένου και καρκινικού ιστού [53, 68]. Η λεπτομερειακή απεικόνιση της θέσεως της βλάβης και του περιγράμματος του όγκου με τη χρήση της μαγνητικής τομογραφίας μπορεί να βελτιώσει την επιλεκτική θερμοκαυτηρίαση των ηπατικών νεοπλασιών, προστατεύοντας το υγιές ηπατικό παρέγχυμα. Το γεγονός αυτό είναι εξαιρετικής σημασίας για τους ασθενείς που έχουν μειωμένο υπόλοιπο ηπατικού παρεγχύματος ή κακή ηπατική λειτουργία. Προσδιορισμός της αποτελεσματικότητας της διαδικασίας Για την αποφυγή της υπό ή υπέρ θεραπείας των ηπατικών όγκων, είναι απαραίτητη η εξασφάλιση της αποτελεσματικότητας της θερμοκαυτηριάσεως με αξιόπιστες και ακριβείς απεικονιστικές μεθόδους. Σημαντικές λοιπόν έρευνες πραγματοποιήθηκαν για την εξέλιξη των απεικονιστικών μεθόδων που να επιτρέπουν την γρήγορη εκτίμηση της εκτάσεως της ιστικής καταστροφής (πηκτικής νεκρώσεως) που προκαλεί η τεχνική της θερμοκαυτηρίασης [27]. Οι υπάρχουσες απεικονιστικές μέθοδοι που τελούν αυτόν τον σκοπό είναι κυρίως η υπερηχοτομογραφία, η αξονική και η μαγνητική τομογραφία [30].

Παρ’ όλο τον αρχικό ενθουσιασμό, τα ευρήματα της υπερηχοτομογραφίας gray scale δεν ήταν αρκετά ακριβή ώστε να προβλέψουν την έκταση της πηκτικής

130

νεκρώσεως [7, 8, 15]. Κατά τη διάρκεια της θερμοκαυτηρίασης υπό υπερηχοτομογραφικό έλεγχο, στο περιφερικό άκρο του ηλεκτροδίου εμφανίζονται μικροφυσαλίδες από το αέριο που σχηματίζεται στο θερμαινόμενο ιστό ο οποίος εξατμίζεται (Εικ 3). Δημιουργείται λοιπόν, μια διάχυτη νεφελοειδής περιοχή που παρουσιάζει αυξημένη ηχογένεια καθώς η διαδικασία προχωράει, χωρίς να υπάρχει σαφή συσχέτιση της υπερηχογραφικής εικόνας και της πλήρης πηκτικής νεκρώσεως της θεραπευόμενης περιοχής.

Εικόνα 3 Παρακολούθηση της θερμοκαυτηριάσεως με US. Διάχυτη υπερηχογενής περιοχή παρατηρείται κατά τη διάρκεια της θεραπείας λόγω των απελευθερωμένων αερίων αζώτου Η σταδιακά αυξανόμενη υπερηχογένη περιοχή που γίνεται αντιληπτή από τον

εξεταστή, δεν αναπαριστά δηλαδή μόνο την επερχόμενη πηκτική νέκρωση [16]. Η περιοχή αυτή μπορεί να ποικίλει σε μέγεθος, σχήμα και να έχει ανώμαλο περίβλημα. Επιπλέον, η έντονη υπερηχογένεια μπορεί συχνά να καλύπτει την απεικόνιση του ηλεκτροδίου αλλά και του όγκου και να καθιστά ακόμα δυσκολότερη την επανατοποθέτηση των ηλεκτροδίων για επιπρόσθετη θεραπεία στις περιπτώσεις που χρησιμοποιείται η τεχνική των πολλαπλών θερμοκαυτηριάσεων. Σε αυτές τις περιπτώσεις χρήσιμος κρίνεται ο συνδυασμός αυτής της μεθόδου με αξονική τομογραφία [39]. Παρ’ όλα ταύτα, ο υπερηχοτομογραφικός έλεγχος είναι μια συνηθισμένη απεικονιστική μέθοδο παρακολούθησης της διαδικασίας και η περιοχή της δημιουργούμενης βλάβης απεικονίζεται ως μια υπερηχογενή περιοχή λόγω της απελευθέρωσης του αζώτου κατά τη δημιουργία της πηκτικής νεκρώσεως. Τα B-mode υπερηχοτομογραφικά ευρήματα ( κυρίως ο υπολογισμός της διαμέτρου της υπερηχογενούς ζώνης), αντιπροσωπεύουν μόνο μια αδρή εκτίμηση της εκτάσεως της δημιουργούμενης πηκτικής νεκρώσεως. Η συμβατική μέθοδος του έγχρωμου και

131

του power Doppler υπερηχοτομογραφήματος, έχει παρομοίως χαρακτηριστεί μειωμένης χρησιμότητας για την αξιολόγηση της παραπάνω περιοχής [7, 8]. Από την άλλη μεριά, η χρησιμοποίηση σκιαγραφικών μέσων αντίθεσης στον υπερηχοτομογραφικό έλεγχο, επέτρεψαν την καλύτερη διαφοροποίηση μεταξύ αγγειούμενου και ανάγγειου ιστού, τα οποία εμμέσως αντιστοιχούν στον βιώσιμο και μη βιώσιμο (αυτόν που έχει υποστεί πλήρη πηκτική νέκρωση) ιστό [33, 34]. Έτσι, η μπορεί να καθοριστεί με μεγαλύτερη ακρίβεια η επάρκεια της θερμοκαυτηρίασης σε πραγματικό χρόνο κατά τη διάρκεια της διαδικασίας [35, 36, 37] και να εντοπιστούν τυχόν υπολειπόμενες καρκινικές εστίες αμέσως μετά την ολοκλήρωση της θερμοκαυτηρίασης με αποτέλεσμα την επανάληψη της διαδικασίας. Πιο πρόσφατα, το υπερηχογράφημα CEUS έχει χαρακτηριστεί ως παραπλήσιας ακρίβειας απεικονιστική μέθοδο με την ελικοειδή αξονική τομογραφία, η οποία και θεωρείται η καλύτερη τεχνική για τον ηπατοκυτταρικό καρκίνο [73]. (Εικ. 4)

Εικόνα 4 Θερμοκαυτηρίαση ενός ΗΚΚ διαμέτρου 3.5 εκ στο τμήμα VII. Ελικοειδής CT με σκιαγραφικό και CEUS(Sonovue).(α, β) Το CEUS (α) και η CT (β) πριν την RFA δείχνουν υπεραγγειούμενο όγκο κατά την αρτηριακή φάση. Το CEUS (γ) και η CT κατά την αρτηριακή φάση(δ) μετά την RFA φανερώνουν πλήρη νέκρωση και εξαιρετική αντιστοιχία στις δύο αυτές απεικονίσεις

Ο Meloni και οι συνεργάτες του ανέφεραν μια αύξηση της ευαισθησίας του υπερηχοτομογραφήματος Doppler από 9.3% σε 23.3% με τη χρήση σκιαγραφικών ουσιών, για τον εντοπισμό υπολειμματικού ΗΚΚ μετά το πέρας της θερμοκαυτηρίασης. Πιο συγκεκριμένα, ο υπολειπόμενος καρκινικός ιστός απεικονίζεται ως μια περιοχή ενίσχυσης και θα πρέπει να μην συγχέεται με την ύπαρξη ενός λεπτού ενισχυόμενου χείλος γύρω από την νεκρωτική περιοχή κατά την

132

αρτηριακή φάση εγχύσεως του σκιαγραφικού που αντιστοιχεί στην αντιδραστική περιοχή υπεραιμίας [73]. Για τα συμπαγή όργανα όπως είναι και το ήπαρ, η χρησιμοποίηση αξονικής τομογραφίας χωρίς σκιαγραφικό αμέσως μετά το τέλος της θερμοκαυτηριάσεως φανερώνει μια μείωση της πυκνότητας της θεραπευόμενης περιοχής ( κατά 14-22 μονάδες HU ) σε σύγκριση με το υγιές ηπατικό παρέγχυμα, με συχνή συνοδό παρουσία διάχυτων και διαφόρου μεγέθους φυσαλίδων αέρος εντός αυτής, το κέντρο της οποίας έχει συνήθως αυξημένη πυκνότητα [3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 15, 20]. Με εξαίρεση τις βλάβες που περιβάλλονται από κάψα, όπως το ΗΚΚ, τα όρια αυτών των εξωτερικών υπόπυκνων ζωνών είναι συνήθως διάχυτα κι έτσι δεν μπορούν να παρέχουν επαρκή ευαισθησία για την εκτίμηση της έκτασης της θεραπείας. Αντιθέτως, η χρησιμοποίηση των μέσων σκιαγράφησης στην αξονική τομογραφία, αποδείχθηκε πολύ χρήσιμη για τον πιο ακριβή διαχωρισμό των πλήρως θερμοκαυτηριαζόμενων περιοχών και αυτών όπου υπάρχει υπολειπόμενος καρκινικός ιστός μετά την ολοκλήρωση της θεραπείας, διότι αναδεικνύονται κατά αυτόν τον τρόπο υπόπυκνες περιοχές που στερούνται των χαρακτηριστικών νεοπλασίας και ενίσχυσης. Μετά την έγχυση του σκιαγραφικού, η διαφορά της πυκνότητας μεταξύ υγιούς παρεγχύματος και πλήρως νεκρώσεως του όγκου αυξάνεται σε 55 μονάδες HU κι έτσι ο καθορισμός των ορίων της βλάβης είναι πιο ακριβής [61]. Για τις ηπατικές μεταστάσεις, η διαφοροποίηση των περιοχών της πηκτικής νεκρώσεως είναι ευκολότερη στην παρεγχυματική ή πυλαία φάση (5-10 λεπτά μετά την έγχυση του σκιαγραφικού) [1]. Σε αυτή τη φάση, οι περιοχές της πηκτικής νεκρώσεως παραμένουν υπόπυκνες, ενώ το γεγονός αυτό δεν ισχύει για τον τυχόν υπολειπόμενο καρκινικό ιστό, ο οποίος προσλαμβάνει σκιαγραφικό [14]. Η ηπατική αρτηριακή φάση αποτελεί την καλύτερη χρονική περίοδο για τον εντοπισμό των ηπατοκυτταρικών καρκινωμάτων τα οποία ενισχύονται αμέσως μετά την έγχυση του σκιαγραφικού [1]. Ένα άλλο γεγονός που επιβεβαιώνει την πλήρη νέκρωση του καρκινικού ιστού είναι ότι, η σχηματιζόμενη περιοχή της πηκτικής νεκρώσεως παραμένει ίδια ή ελαττώνεται σε μέγεθος με το πέρας του χρόνου. Η αύξηση του μεγέθους της συνήθως θέτει την υποψία για τοπική υποτροπή. Η αξιολόγηση της θερμοκαυτηριαζόμενης περιοχής με αξονική τομογραφία, αντιστοιχεί καλύτερα στον πραγματικό όγκο του θερμοκαυτηριαζόμενου ηπατικού ιστού που υπολογίζεται με μετρήσεις κατά την μετέπειτα παθολογοανατομική εξέτασή του συγκριτικά με την αξιολόγηση με υπερηχοτομογραφικό έλεγχο [61]. Επίσης, τις πρώτες μέρες μετά την ολοκλήρωση της θεραπείας, η αξονική τομογραφία μπορεί να αναδείξει ένα λεπτό χείλος σκιαγραφικής ενίσχυσης κατά την αρτηριακή φάση της εγχύσεως του σκιαγραφικού, το οποίο αντιστοιχεί παθολογοανατομικώς σε μια πρώιμη φλεγμονώδη αντίδραση του οργάνου στον εφαρμοζόμενο θερμικό τραυματισμό και το οποίο δεν πρέπει να υπολογίζεται στη μέτρηση του μεγέθους της πηκτικής

133

νεκρώσεως [61]. Αυτό το φλεγμονώδες χείλος μπορεί να παρατηρηθεί αμέσως μετά τη θερμοκαυτηρίαση και υποστρέφει μέσα σε ένα μήνα από το τέλος της θεραπείας [32]. (Εικ. 6 ) Α Β

Εικόνα 6 Παρακολούθηση της θερμοκαυτηριάσεως με CT. (Α) η CT που έγινε 24 ώρες μετά το τέλος της RFA φανερώνει ένα λεπτό ομαλό ενισχυόμενο χείλος ( κεφαλές βέλων)το οποίο δεν εμφανίζει οζώδη μορφολογία και αντιστοιχεί σε περιοχή υπεραιμίας. (Β) εστιακή ενίσχυση με ανώμαλα όρια που υποδηλώνει υποτροπή του όγκου

Ο σκοπός της θερμοκαυτηριάσεως είναι η δημιουργία μιας μη ενισχυόμενης περιοχής η οποία είναι τουλάχιστον ίσου μεγέθους με τον όγκο, και ιδανικά μερικά χιλιοστά μεγαλύτερη [61]. Γενικότερα η έγχυση σκιαγραφικού κατά τη διάρκεια της αξονικής τομογραφίας, παρέχει έναν πιο σαφή διαχωρισμό της περιοχής της πηκτικής νεκρώσεως από το υπόλοιπο ηπατικό παρέγχυμα, με αποτέλεσμα την καλύτερη εκτίμηση της εκστάσεως της θερμοκαυτηρίασης αλλά και τη δυνατότητα ανεύρεσης ανώμαλων περιοχών σκιαγραφικής ενισχύσεως εντός της αυτής, οι οποίες αντιστοιχούν το πιθανότερο σε υπολειπόμενο καρκινικό ιστό [61]. Η μαγνητική τομογραφία παίζει επίσης ένα σημαντικό ρόλο στην αξιολόγηση του θεραπευτικού αποτελέσματος της θερμοκαυτηρίασης ηπατικών όγκων. Ο μαγνητικός απεικονιστικός έλεγχος αποτελείται από τις Τ1 και Τ2 ακολουθίες καθώς και από τις ίδιες ακολουθίες μετά την έγχυση σκιαγραφικού μέσου (γαδολινίου). Οι εικόνες των Τ1 και Τ2 ακολουθιών που λαμβάνονται χωρίς τη χρήση του σκιαγραφικού, είναι λιγότερο αξιόπιστες από τις αντίστοιχες εικόνες μετά την έγχυση γαδολινίου [17, 70, 84] αλλά και από τις ανάλογες εικόνες της αξονικής τομογραφίας μετά την έγχυση σκιαγραφικών μέσων [67], όσον αφορά την εντόπιση

134

υπολειπόμενης βλάβης μετά το τέλος της διαδικασίας. Οι εικόνες που λαμβάνονται και από την Τ1 ακολουθία αλλά και από την Τ2 ακολουθία αποκαλύπτουν τροποποίηση του σήματος της περιοχής που θερμοκαυτηριάστηκε [15, 19, 21]. Οι χωρίς ενίσχυση Τ1 και Τ2 ακολουθίες, αναδεικνύουν περιοχές ιδιαίτερα ανομοιογενούς εντάσεως σήματος εντός της θεραπευθείσας περιοχής. Αυτή η ποικιλία της εντάσεως του σήματος μπορεί να οφείλεται στην άνιση εξέλιξη της πηκτικής νεκρώσεως και στην ιστική απάντηση στο θερμικό τραυματισμό κατά τη διάρκεια της διαδικασίας [40]. Αντίθετα, οι ακολουθίες που πραγματοποιούνται μετά την έγχυση σκιαγραφικού, διαδραματίζουν έναν πολύ αξιόπιστο ρόλο για την αξιολόγηση του θεραπευτικού αποτελέσματος της θερμοκαυτηρίασης [17]. Όπως και στην αξονική τομογραφία , η παρουσία ενίσχυσης του σήματος του ιστού στην περιοχή που θεραπεύτηκε είναι καθοδηγητική. Ο όγκος που θεραπεύτηκε πλήρως δεν προσλαμβάνει γαδολίνιο. Μερικές μελέτες αναφέρουν την ιδιαίτερη χρησιμότητα του μειωμένου σήματος στις Τ2 ακολουθίες για τον καθορισμό της πλήρους νεκρώσεως του όγκου [21, 22, 58, 59, 62]. Όταν ένας όγκος δεν έχει υποστεί πλήρη πηκτική νέκρωση, ο υπολειπόμενος ή υποτροπιάζων καρκινικός ιστός απεικονίζεται ως ένα σημείο ή ως ένας όζος αυξημένης έντασης σήματος στο περίγραμμα της θεραπευθείσας περιοχής (παρουσιάζει δηλαδή σκιαγραφική ενίσχυση). (Εικ. 7). Παρ’ όλα ταύτα, αυτή η σκιαγραφική ενίσχυση δεν αντιστοιχεί πάντα στις παραπάνω περιπτώσεις. Οι φλεγμονώδεις αντιδράσεις του ιστού που περιβάλλει τη θεραπευόμενη περιοχή και οι μικροσκοπικές αρτηριοφλεβώδεις επικοινωνίες, μπορούν να μιμηθούν τα υψηλής εντάσεως χαρακτηριστικά του υπολειπόμενου καρκινικού ιστού [17, 41]. Η ακτινολογική και παθολογοανατομική συσχέτιση που αναφέρεται σε πειραματικές αλλά και σε κλινικές μελέτες, έχει αποδείξει ότι οι απεικονίσεις της αξονικής και της μαγνητικής τομογραφίας μπορούν να προβλέψουν την περιοχή της πηκτικής νεκρώσεως με ακρίβεια 2-3 χιλιοστών [14]. Σύμφωνα με μια προηγούμενη μελέτη που πραγματοποιήθηκε για την αποτελεσματικότητα του απεικονιστικού ελέγχου με μαγνητική τομογραφία, οι εικόνες των Τ1 και Τ2 ακολουθιών (με ή χωρίς ενίσχυση) αντιστοιχούν κατά 86% με τις αντίστοιχες εικόνες που λαμβάνονται με την αξονική τομογραφία μετά την έγχυση σκιαγραφικού [17]. Επιπλέον η μείωση του σήματος στις Τ2 ακολουθίες και η μη ενίσχυση του σήματος στις δυναμικές MRI εικόνες αποδεικνύει την πλήρη πηκτική νέκρωση του όγκου. Συνεπώς, ο απεικονιστικός έλεγχος με μαγνητική τομογραφία μπορεί να μειώσει τον κίνδυνο ατελούς θερμοκαυτηριάσεως της αρχικής νεοπλασίας και συνεπώς, τα ποσοστά των τοπικών υποτροπών [50, 53, 66, 68]. Η χρήση της τέλος προτιμάται όταν υπάρχει ασυμφωνία μεταξύ των κλινικών αποτελεσμάτων και των ευρημάτων της αξονικής τομογραφίας ή όταν μια βλάβη τυγχάνει διφορούμενου χαρακτηρισμού [43].

135

Εικόνα 7 Υποτροπή ενός ΗΚΚ σε ασθενή 49 ετών. (α) Η spin-echo T1-weighted MR ακολουθία που πραγματοποιήθηκε 7 μήνες μετά την RFA δείχνει μια οβάλ περιοχή θερμοκαυτηρίασης με μικρή αύξηση της έντασης του σήματος (βέλη). (β) Η Axial spin-echo T2-weighted MR ακολουθία δείχνει μια μικρή οζώδη βλάβη με αυξημένο έντασης σήμα (κεφαλές βέλων) στο εσωτερικό της χαμηλής εντάσεως σήματος της θερμοκαυτηριασμένης περιοχής(βέλη). (γ) Η Axial gradient-echo T1-weighted MR image μετά την έγχυση σκιαγραφικού δείχνει ένα ενισχυόμενο όζο (κεφαλές βέλων) ο οποίος αντιπροσωπεύει υποτροπή εντός της θερμοκαυτηριαζόμενης περιοχής (βέλη). Μακροπρόθεσμη παρακολούθηση (follow-up)

Ο έγκαιρος εντοπισμός υπολειπόμενου ή υποτροπιάζοντος ΗΚΚ ή μεταστάσεων μετά την ολοκλήρωση της θερμοκαυτηρίασης τους με ραδιοσυχνότητες είναι κρίσιμης σημασίας και μπορεί να διευκολύνει την επιτυχημένη αντιμετώπισή τους σε πρώιμο στάδιο. Αντίθετα, η καθυστερημένη διάγνωσή τους, έχει ως αποτέλεσμα την σχεδόν αδύνατη αφαίρεσή τους λόγω της ιδιαίτερης γεωμετρίας τους [77] αλλά και της αυξήσεως του μεγέθους τους. Τα παραπάνω δύο χαρακτηριστικά των όγκων αποτελούν άλλωστε σημαντικούς παράγοντες όσον αφορά την επιβίωση του ασθενούς [61]. Μέχρι σήμερα δεν υπάρχει καμία κοινή παραδοχή ως προς ποια μέθοδος είναι καλύτερη για το follow up των ασθενών, οπότε οποιαδήποτε μέθοδος ή ο συνδυασμός των απεικονιστικών μεθόδων (CT, MRI, και/ή US) μπορεί να χρησιμοποιηθεί για την μακροπρόθεσμη παρακολούθηση των αποτελεσμάτων της θερμοκαυτηρίασης [61].

Όπως προαναφέρθηκε η ακτινολογική και παθολογοανατομική συσχέτιση που αναφέρεται σε πειραματικές αλλά και σε κλινικές μελέτες, έχει αποδείξει ότι οι

136

απεικονίσεις της αξονικής και της μαγνητικής τομογραφίας μπορούν να προβλέψουν την περιοχή της πηκτικής νεκρώσεως εντός 2-3 χιλιοστών ( που αντιπροσωπεύει και τη διακριτική ικανότητα των σύγχρονων απεικονιστικών μηχανημάτων) [2]. Συνεπώς, η αξονική ή η μαγνητική τομογραφία ή και οι δύο πρέπει κατ’ αρχήν να πραγματοποιούνται, όχι περισσότερο από 2-3 εβδομάδες πριν την έναρξη της θεραπείας, ώστε να επιτρέπουν την ακριβή σύγκριση με τις εικόνες που θα αποκτηθούν μετά τη θερμοκαυτηρίαση. Για τη βελτιστοποίηση της πιστοποίησης της πλήρους πηκτικής νεκρώσεως, ο έλεγχος με αξονική ή μαγνητική τομογραφία ή και με τις δύο, θα πρέπει να επαναληφθεί μετά από μια βδομάδα μετά το τέλος της διαδικασίας προκειμένου να εντοπίσει πιθανώς υπολειπόμενο καρκινικό ιστό, ο οποίος και χρήζει άμεσης αντιμετώπισης [69, 60, 26, 28, 31, 32]. Οι περισσότεροι ερευνητές προτείνουν ότι το follow up θα πρέπει να πραγματοποιείται με την ίδια απεικονιστική μέθοδο που χρησιμοποιήθηκε και πριν την διενέργεια της θερμοκαυτηρίασης ώστε τα αποτελέσματα να είναι συγκρίσιμα [1].

Ωστόσο, επειδή οι σύγχρονες απεικονιστικές μέθοδοι δεν μπορούν να εντοπίσουν τις πολύ μικρές εστιακές βλάβες, ο συχνός έλεγχος είναι απαραίτητος (αν και η ακριβής συχνότητά του παραμένει αδιευκρίνιστη ακόμα). Ένα μεσοδιάστημα ενός με τριών μηνών θεωρείται ικανοποιητικό [29]. Δεδομένου του ότι η τοπική αύξηση του μεγέθους του όγκου έχει παρατηρηθεί σε διάστημα μεγαλύτερο των 18 μηνών μετά το πέρας της θερμοκαυτηρίασης, συνιστάται να συνεχίζεται το follow-up με την ίδια συχνότητα έπ’ αορίστου.

Μετά το πέρας του ενός χρόνου όμως, ουσιαστικά ο έλεγχος γίνεται για τον εντοπισμό νέων ηπατικών όγκων και όχι τόσο για την εντόπιση υποτροπής του αρχικού όγκου που θερμοκαυτηριάστηκε, επειδή η πιθανότητα της τοπικής υποτροπής ( λόγω υπολειπόμενης βλάβης που δεν ήταν δυνατόν να εντοπιστεί με τους προηγηθέντες απεικονιστικούς ελέγχους) είναι πολύ μικρή μετά το πέρας των 12 μηνών [61].

Η επιλογή της απεικονιστικής μεθόδου εξαρτάται από τον ασθενή (αλλεργία στα σκιαγραφικά μέσα, νεφρική ανεπάρκεια και γενικότερα από την κλινική του εικόνα) αλλά και από την εμπειρία του χειριστή. Η χρησιμοποίηση του gray-scale υπερηχοτομογράφου δεν παρέχει ιδιαίτερα χρήσιμες πληροφορίες για την αξιόπιστη παρακολούθηση του αποτελέσματος της θερμοκαυτηρίασης [18, 46, 71]. Ούτε όμως το έγχρωμο ή το power Doppler υπερηχογράφημα δεν έχει φανεί χρήσιμο, διότι διαθέτει χαμηλή ευαισθησία όσον αφορά την απεικόνιση της μικροκυκλοφορίας εντός του νεοπλασματικού ιστού [18, 47, 63, 64]. Η εξέλιξη των υπερηχοτομογραφικών μεθόδων με την είσοδο των σκιαγραφικών μέσων (μικροφυσαλίδων) και των αρμονικών ακολουθιών ευρείας ζώνης συχνοτήτων επιτρέπει τον εντοπισμό τόσο της μακρό όσο και της μικροκυκλοφορίας [47, 51, 73] και χρησιμοποιείται για την αποκάλυψη υπολειπόμενης αιματικής ροής στους όγκους μετά το πέρας της

137

θερμοκαυτηρίασης, με επίπεδο ακρίβειας παραπλήσιο με αυτό της τριφασικής αξονικής τομογραφίας [51, 74, 85]. Τα αποτελέσματα αυτά είναι ακόμα προκαταρκτικά και επιβάλλεται η πραγματοποίηση προοπτικής μελέτης με μεγάλο αριθμό ασθενών προκειμένου να καθοριστεί η πραγματική αξία τους ως τεχνικές παρακολούθησης.

Ένα από τα πιο συνηθισμένα πρωτόκολλα παρακολούθησης με αξονική τομογραφία αποτελεί το ακόλουθο: η αρχική αξονική πραγματοποιείται μετά από έναν μήνα μετά το πέρας της θερμοκαυτηρίασης προκειμένου να εντοπιστεί πιθανός υπολειπόμενος όγκος ή πιθανές απώτερες επιπλοκές της διαδικασίας. Μετέπειτα, η επανάληψη της αξονικής κατά τη διάρκεια του follow up, λαμβάνει χώρα κάθε τρεις μήνες προκειμένου να αποκλεισθεί η πιθανότητα περιφερικής υποτροπής του όγκου ή η ύπαρξη απομακρυσμένων υποτροπών ή εμφάνιση νέας εστίας [29]. Καμία φορά αξονική τομογραφία πραγματοποιείται αμέσως μετά την ολοκλήρωση της θερμοκαυτηριάσεως προκειμένου να αποκλεισθεί η ύπαρξη οξέων επιπλοκών, στις περιπτώσεις εκείνες όπου η εξέταση με υπερηχοτομογράφο με έγχυση σκιαγραφικής ουσίας δεν μπορεί να τις αναδείξει ή όταν δεν είναι εφικτός ο έλεγχος με την παραπάνω τεχνική. Επίσης, επειδή στις περισσότερες αξονικές που πραγματοποιούνται τον πρώτο μήνα του follow up, η περιοχή της πηκτικής νεκρώσεως απεικονίζεται μεγαλύτερη από την αντίστοιχη περιοχή που κατείχε ο όγκος πριν την εφαρμογή της θερμοκαυτηριάσεως, η εύρεση μιας ανάλογης περιοχής μικρότερης διαμέτρου επιβάλλει την προσεκτικότερη παρακολούθηση [65]. Η μακροπρόθεσμη παρακολούθηση με αξονική τομογραφία δείχνει μια σταδιακή μείωση του όγκου της πηκτικής νεκρώσεως [30]. Η μεταβολή (μείωση) όμως του μεγέθους αυτής της περιοχής δεν αποτελεί απόλυτη ένδειξη επιτυχίας της διαδικασίας, αλλά ότι αντιπροσωπεύει μόνο τον νεκρωμένο καρκινικό ή ινώδη ιστό, ο οποίος είναι παρών κατά τη διάρκεια της διαδικασίας απορρόφησης της επερχόμενης βλάβης. Πολλές φορές συναντώνται μη ενισχυόμενες περιοχές πηκτικής νέκρωσης, το μέγεθος των οποίων παραμένει αμετάβλητο σε πολλές follow up αξονικές. Σε αυτές τις περιπτώσεις, δεν είναι αναγκαία η διεξαγωγή εκτενέστερου απεικονιστικού ελέγχου για το τυχόν εντοπισμό υπολειπόμενου ή υποτροπιάζοντος καρκινικού ιστού έως ότου τα ευρήματα εγείρουν την υποψία περιφερικής υποτροπής ( παραδείγματος χάριν εστιακή ενίσχυση ή αύξηση του μεγέθους). Όταν τα ευρήματα είναι συγκεχυμένα και η ύποπτη βλάβη είναι μικρή, η πραγματοποίηση follow up με μεσοδιαστήματα 1-3 μηνών, αποτελεί ασφαλή τρόπο ελέγχου πριν την πραγματοποίηση επεμβατικής διαγνωστικής μεθόδου όπως είναι η διαδερμική βιοψία ή της αντιμετώπισης του με άλλο θεραπευτικό χειρισμό [29]. Εκτός από την περιφερική υποτροπή του όγκου, μπορεί να παρουσιαστεί απομακρυσμένη υποτροπή ή και νέα πρωτοπαθή (για το ΗΚΚ) αλλά και μεταστατική εστία. Επομένως, η σύσταση για follow up ανά τρεις μήνες έχει πρωτεύουσα σημασία. Κάθε

138

ενισχυόμενη εστιακή περιοχή της πηκτικής νεκρώσεως θα πρέπει λοιπόν να θεωρείται ενδεικτική υπολειπόμενου ή υποτροπιάζοντος όγκου. Παρ’ όλα ταύτα, η απουσία περιοχής ενίσχυσης του σκιαγραφικού εντός της περιοχής της πηκτικής νεκρώσεως στον άμεσο ή σύντομο ( μέσα στον πρώτο μήνα) απεικονιστικό έλεγχο με αξονική μετά το τέλος της θερμοκαυτηρίασης, δεν αποδεικνύει πάντα την επιτυχή θεραπεία διότι, ο μεταγενέστερος έλεγχος μπορεί να αποκαλύψει περιοχές τοπικής περιφερικής υποτροπής. Από την άλλη μεριά, δε θα πρέπει όλες οι περιφερικές ενισχύσεις, οι οποίες παρατηρούνται κατά τη διάρκεια του σύντομου follow up (εντός ενός μηνός δηλαδή), να θεωρούνται υποτροπές του όγκου . Η αντιδραστική υπεραιμία του ιστού που περιβάλλει την περιοχή της θερμοκαυτηρίασης αντιπροσωπεύει όπως έχει ήδη αναφερθεί, ένα είδος φλεγμονώδους αντίδρασης του θερμικού τραυματισμού του ιστού και συχνά εμφανίζεται κατά τη διάρκεια αυτής της περιόδου. Το περιφερικό αυτό χείλος που ενισχύεται μετά την έγχυση σκιαγραφικού είναι συνήθως ομοιογενές σε πάχος περιβάλλει την περιοχή της πηκτικής νεκρώσεως, ενώ ο υπολειπόμενος ιστός παρουσιάζει εστιακή και ανώμαλη ενίσχυση. Επίσης η ενισχυόμενη υπεραιμική περιοχή είναι υπέρπυκνη ή ισόπυκνη κατά τη διάρκεια της πυλαίας και της παρεγχυματικής φάσης, ενώ ο ενισχυόμενος υπολειπόμενος καρκινικός ιστός γίνεται υπόπυκνος κατά τη διάρκεια της παρεγχυματικής φάσης. Η περιοχή της ιστικής υπεραιμίας συνήθως εξαφανίζεται μέσα στον πρώτο μήνα [65]. Περιφερική ενίσχυση μπορεί να εμφανιστεί και στις περιπτώσεις υπάρξεως αρτηριοφλεβώδους επικοινωνίας [83, 78, 79] που μπορεί να έχει προκληθεί από προηγηθείσα έγχυση αιθυλικής αλκοόλης. Συνεπώς πιστεύεται ότι για την ασφαλέστερη αξιολόγηση της διαδικασίας της θερμοκαυτηριάσεως ως προς την αποτελεσματικότητας της, απαραίτητη είναι η απόδειξη της μη υπάρξεως καρκινικού ιστού μετά το πέρας 12 μηνών [83].

Μια άλλη πρόσφατη μελέτη υποστηρίζει ότι η μαγνητική τομογραφία μπορεί να κατέχει πλεονεκτικότερη θέση για την έγκαιρη διάγνωση της τοπικής υποτροπής του όγκου λόγω της ευαισθησίας που παρουσιάζουν οι απεικονίσεις των Τ2 ακολουθιών [42]. Ανεξάρτητα όμως αν χρησιμοποιείται η αξονική ή η μαγνητική τομογραφία, χρήσιμη κρίνεται και η παράλληλη μέτρηση των καρκινικών δεικτών ( οι οποίοι πρέπει να παραμένουν χαμηλότεροι από τις αντίστοιχες τιμές τους πριν την έναρξη της θεραπείας ) κάθε τρεις μήνες [86], ενώ για την επίτευξη ιδανικού απεικονιστικού έλεγχου, θα έπρεπε το follow up να συνεχίζεται εφ’ όρου ζωής [1].

Μια άλλη απεικονιστική τεχνική που έχει χρησιμοποιηθεί για το follow up είναι η τομογραφία ποζιτρονίων (PET) [49]. Η πυρηνική ιατρική έχει χρησιμοποιηθεί σε περιορισμένο αριθμό ασθενών οι οποίοι υποβλήθηκαν σε θερμοκαυτηρίαση των ηπατικών όγκων. Συμφώνα με μια μελέτη, η τεχνική αυτή χρησιμοποιήθηκε με τη βοήθεια ενός αναλόγου της γλυκόζης (18F-fluorodeoxyglucose) προκειμένου να εντοπιστεί ενεργή εστία υπολειπόμενου όγκου μετά την ολοκλήρωση της διαδικασίας

139

εγχύσεως αιθυλικής αλκοόλης για τη θεραπεία ηπατικών μεταστάσεων [44]. Η τεχνική αυτή αποδείχθηκε αυξημένης ευαισθησίας όσον αφορά τον εντοπισμό του υπολειπόμενου καρκινικού ιστού, αλλά η εμπειρία στη χρήση της είναι ακόμα περιορισμένη [49]. Σύμφωνα όμως με μια άλλη μελέτη, η οποία ανέλυσε τα στοιχεία ασθενών με πρωτοπαθή ή μεταστατική νόσο του ήπατος που αντιμετωπίστηκαν με θερμοκαυτηρίαση με ραδιοσυχνότητες κατά τη χρονική περίοδο Ιανουάριος του 1999 μέχρι τον Δεκέμβριο του 2002, αποδείχθηκε ότι ο συνδυασμός της τομογραφίας ποζιτρονίων με FDG και της αξονικής τομογραφίας (PET CT) κατά τη διάρκεια του follow up, επιτρέπει την πιο έγκαιρη εντόπιση υποτροπής του όγκου σε σύγκριση με την αξονική τομογραφία με έγχυση σκιαγραφικής ουσίας [75]. ( Εικ. 8)

Εικόνα 8. Ένας 66 ασθενής με μονήρη ηπατική μετάσταση από το παχύ έντερο μετά από αφαίρεση των V και VI τμημάτων. (α) η CT PET εικόνα διαχύσεως αποκαλύπτει μετάσταση 2.2 _ 1.7 εκ. (β) η RFA πραγματοποιήθηκε με ένα 3-εκ. expandable ηλεκτρόδιο. (γ) η Follow-up CT PET εικόνα διαχύσεως δείχνει υπολειπόμενη νόσο στο έσω όριο της θεραπευθείσας περιοχής. (δ) Ο υπολειπόμενος όγκος διαχωρίζεται με την έγχυση σκιαγραφικής ουσίας κατά την πραγματοποίηση CT (βέλος).(ε) Πραγματοποίηση νέας RFA. (στ) Η νέα PET CT αποδεικνύει την απουσία υπολειπόμενου καρκινικού ιστού.

140

Η διενέργεια τέλος διαδερμικής βιοψίας αποτελεί ακόμα μια μέθοδο

διαγνώσεως υπολειπόμενου ή υποτροπιάζοντος όγκου, αλλά η χρήση της περιορίζεται στις περιπτώσεις εκείνες που υπάρχει ασυμφωνία μεταξύ των κλινικών και απεικονιστικών μεθόδών ή όταν τα απεικονιστικά ευρήματα δεν είναι διαγνωστικά. Τα αποτελέσματα άλλωστε της βιοψίας δεν είναι πάντα αξιόπιστα λόγω της δυσκολίας της πραγματοποίησης και της ερμηνείας της δειγματοληψίας [48, 80, 81, 82].

Όπως ειπώθηκε και στην αρχή, επειδή η διαβεβαίωση της πλήρους καταστροφής του όγκου είναι δύσκολη κατά τη διάρκεια της διαδικασίας της θερμοκαυτηρίασης, ο μακροπρόθεσμος απεικονιστικός έλεγχος είναι απαραίτητος για τον καθορισμό της αποτελεσματικότητας της θεραπείας ή αντίθετα, για την ανάδειξη της αποτυχίας αυτής της ελάχιστα παρεμβατικής μεθόδου [61].

141

ΚΕΦΑΛΑΙΟ 8

Επιπλοκές της θερμοκαυτηρίασης με τη χρήση ραδιοσυχνο-τήτων σε ΗΗΚ και μεταστάσεις ήπατος

Η θερμοκαυτηρίαση με χρήση ραδιοσυχνοτήτων αποτελεί μια νέα τεχνική για

την θεραπεία των ηπατικών όγκων με χαμηλό ποσοστό τοπικής υποτροπής [1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10]. Πρόσφατές κλινικές μελέτες επιβεβαιώνουν αυτό το χαμηλό ποσοστό σε ασθενείς με ηπατοκυτταρικό καρκίνωμα που υποβλήθηκαν σε θερμοκαυτηρίαση και κατέληξαν στο συμπέρασμα ότι είναι άμεσα συγκρίσιμο με τα ανάλογα ποσοστά του χειρουργικού χειρισμού [11, 12, 13, 14, 15]. Ωστόσο, προκειμένου μια επεμβατική μέθοδος να γίνει αποδεκτή, θα πρέπει να είναι αποδεδειγμένα ασφαλής, με ελάχιστα ποσοστά νοσηρότητας καθώς και θνησιμότητας. Αν και έχουν πραγματοποιηθεί πολλές μελέτες για την αποτελεσματικότητα θερμοκαυτηρίασης ηπατικών όγκων με τη χρήση ραδιοσυχνοτήτων [1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15], λιγότερες έχουν λάβει χώρα για τις επιπλοκές αυτής της μεθόδου [16, 17, 18, 19, 20, 21]. Ο γιατρός θα πρέπει να είναι σε θέση να αντιλαμβάνεται όλο το φάσμα των επιπλοκών που μπορεί ενδεχομένως να προκύψουν μετά την εφαρμογή της θερμοκαυτηρίασης, αλλά και τον βέλτιστο τρόπο αντιμετώπισής τους. Αυτή ακριβώς η γνώση θα του παράσχει την δυνατότητα έγκαιρου και αποτελεσματικού χειρισμού των επιπλοκών. Βασικές αρχές Οι επιπλοκές της θερμοκαυτηρίασης ηπατικών όγκων με τη χρήση ραδιοσυχνοτήτων μπορούν να διαιρεθούν σε δύο βασικές κατηγορίες: στις επιπλοκές που προκαλούνται από την τοποθέτηση του ηλεκτροδίου θερμοκαυτηρίασης και σε εκείνες που οφείλονται στο θερμικό τραύμα. Στην πρώτη κατηγορία ανήκει η επιμόλυνση, η αιμορραγία, η διασπορά των καρκινικών κυττάρων και ο πνευμοθώρακας. Στην δεύτερη κατηγορία περιλαμβάνεται το θερμικό τραύμα των γειτονικών οργάνων και τα επιδερμικά εγκαύματα [21]. Σύμφωνα με την πρόσφατη πρόταση της διεθνούς ομάδας International Working Group of Image-guided Tumor Ablation [22] και της Society for

142

Cardiovascular and Interventional Radiology [62, 63], ως μείζονες επιπλοκές ορίζονται αυτές που, εάν δεν αντιμετωπιστούν, μπορεί είτε να απειλήσουν την ζωή του ασθενούς, είτε να επιφέρουν σημαντική νοσηρότητα και ανικανότητα σε αυτόν, είτε να έχουν σαν αποτέλεσμα την εισαγωγή του σε νοσοκομείο ή/και την παράταση της νοσηλείας του σε αυτό. Όλες οι άλλες επιπλοκές θεωρούνται ελάσσονες. Επίσης συνιστάται η διαφοροποίηση των επιπλοκών σε άμεσες (≤24 h μετά την διαδικασία θερμοκαυτηρίασης), σε περιδιαδικαστικές ( μέσα σε 30 μέρες), και σε όψιμες επιπλοκές.

Οι παρενέργειες είναι κοινά ανεπιθύμητα αποτελέσματα της διαδικασίας τα οποία αν και προκύπτουν συχνά, σπάνια αν όχι ποτέ, έχουν σαν αποτέλεσμα την αυξημένη νοσηρότητα και δεν χρειάζονται ιδιαίτερη θεραπευτική αγωγή. Σε αυτήν την κατηγορία ανήκουν ο πόνος, το σύνδρομο μετά την θερμοκαυτηρίαση (postablation syndrome), η ασυμπτωματική περιηπατική (ή νεφρική) συλλογή καθώς και οι συλλογές αίματος που μπορούν να αναδειχθούν με τις διάφορες απεικονιστικές μεθόδους. Τέλος θα πρέπει να τονιστεί ότι οι περιπτώσεις θανάτου θα πρέπει να αναφέρονται με βάση τον αριθμό των ασθενών, ενώ οι μείζονες και οι ελάσσονες επιπλοκές αλλά και οι παρενέργειες, θα πρέπει να αναφέρονται βάση του αριθμού των συνεδριών θερμοκαυτηρίασης που είναι αναγκαίες για κάθε ασθενή. Το 2002, η ιταλική ομάδα Collaborative Italian Group που χρησιμοποίησε ηλεκτρόδιο με ψυχώμενο άκρο (Cool-tip RF electrode), δημοσίευσε τα αποτελέσματα μιας πολυκεντρικής μελέτης που αφορούσε τις επιπλοκές της θερμοκαυτηρίασης των όγκων [18]. Τα δεδομένα συλλέχθηκαν από 2320 ασθενείς από 41 ιταλικά κέντρα. Το ποσοστό της θνησιμότητας ήταν 0.3%, συμπεριλαμβανομένου δύο περιπτώσεων πολυοργανικής ανεπάρκειας μετά από διάτρηση εντέρου, ενός σηπτικού shock, μιας μαζικής αιμορραγίας, ενός περιστατικού ηπατικής ανεπάρκειας και ενός θανάτου αγνώστου αιτιολογίας. Το ποσοστό των μείζονων επιπλοκών ήταν 2.2%. Οι πιο συχνές επιπλοκές αυτής της κατηγορίας ήταν η περιτοναϊκή αιμορραγία, η διασπορά των καρκινικών κυττάρων, ο σχηματισμός ενδοηπατικού αποστήματος και η διάτρηση εντέρου. Ο αριθμός των συνεδριών της διαδικασίας της θερμοκαυτηρίασης είχε άμεση συσχέτιση με το ποσοστό των επιπλοκών. Ελάσσονες επιπλοκές παρατηρήθηκαν σε ποσοστό μικρότερο από 5% των ασθενών. Παρόμοια μελέτη πραγματοποιήθηκε και από μια γαλλική ομάδα οι οποία δημοσίευσε τα αποτελέσματα 312 ασθενών που υποβλήθηκαν σε θερμοκαυτηρίαση ηπατικών όγκων με τη χρήση ραδιοσυχνοτήτων [20]. Ο Mulier πρόσφατα ολοκλήρωσε μια ακριβή και εκτεταμένη ανασκόπηση της βιβλιογραφίας εστιάζοντας ειδικά πάνω στις επιπλοκές της διαδικασίας της θερμοκαυτηρίασης [17]. Ανέλυσε λοιπόν την συχνότητα εμφάνισης των επιπλοκών συμπεριλαμβανομένου και της θνησιμότητας, σε 3670 ασθενείς από 82 ανεξάρτητες μελέτες που αφορούσαν την εφαρμογή των ραδιοσυχνοτήτων για την διαδερμική, λαπαροσκοπική και διεγχειρητική

143

θερμοκαυτηρίαση ηπατικών όγκων. Το ποσοστό θνησιμότητας ήταν 0.5% και της εμφάνισης των επιπλοκών 8.9%. Οι πιο συχνές επιπλοκές ήταν η ενδοκοιλιακή αιμορραγία (1.6%), η περιτονίτιδα (1.1%), η βλάβη των χοληφόρων (1%), η ηπατική ανεπάρκεια (0.8%), οι πνευμονικές επιπλοκές (0.8%), τα επιδερμικά εγκαύματα (0.6%), και η βλάβη της αγγείωσης του ήπατος (0.6%). Πιο ασυνήθιστες επιπλοκές αποτέλεσαν η βλάβη άλλων σπλάγχνων (0.5%), οι καρδιακές επιπλοκές (0.4%), η μυοσφαιριναιμία ή η μυοσφαιρινουρία (0.2%) και η διασπορά καρκινικών κυττάρων (0.2%) [17].

Μείζονες επιπλοκές

• Περιτοναϊκή αιμορραγία η οποία χρήζει χειρουργείου, μετάγγισης αίματος, και αρτηριακού εμβολισμού

• Διασπορά εμβόλιμου καρκινικού φορτίου / καρκινική διασπορά

• Ηπατικό απόστημα το οποίο χρήζει χειρουργείου, παροχέτευσης ή μόνο αντιβιοτικής αγωγής

• Διάτρηση του γαστρεντερικού τοιχώματος που χρήζει χειρουργείου

• Πνευμοθώρακας, Αιμοθώρακας που χρήζει παροχέτευσης

• Οξεία ηπατική ανεπάρκεια

• Πάρεση του διαφράγματος (τραυματισμός της VIII συζυγίας)

• Πυλαία υπέρταση, αιμοχολία, φλεβίτιδα, οξεία θρόμβωση

• Στένωση του κοινού χοληφόρου η οποία χρήζει τοποθέτησης stent

• Καρδιακή ανακοπή

• Πνευμονική εμβολή από εν τω βάθει φλεβική θρόμβωση

• Πολυτμηματικό ηπατικό έμφρακτο με συνοδό ηπατική ανεπάρκεια

• Οξεία χολοκυστίτιδα που χρήζει αντιβιοτικής αγωγής

• Σηψαιμία που χρήζει αντιβιοτικής αγωγής

Σύμφωνα με μια μελέτη επιβίωσης ασθενών της Korean Study Group of Radiofrequency Ablation που υποβλήθηκαν σε θερμοκαυτηρίαση ηπατικών όγκων, το φάσμα των μείζονων επιπλοκών απεικονίζεται όπως στο παρακάτω σχήμα ( Εικ. 1)

144

Εικόνα 1 Φάσμα μείζονων επιπλοκών Οι πιθανότητες θανατηφόρου κατάληξης των ασθενών που εμφανίζουν μείζονες επιπλοκές είναι πολύ υψηλές [21]. Οι πιο συχνές αιτίες θανάτου που έχουν αναφερθεί είναι: η σήψη, η ηπατική ανεπάρκεια, οι καρδιακές επιπλοκές, η ενδοπεριτοναϊκή αιμορραγία και ο στραγγαλισμός των χοληφόρων οδών [17]. Προκειμένου να ελαχιστοποιηθούν οι παραπάνω θανατηφόρες επιπλοκές, ο θεράπων ιατρός θα πρέπει να γνωρίζει το φάσμα των επιπλοκών και να αναγνωρίζει έγκαιρα αυτές έτσι ώστε να προβαίνει σε έγκαιρη και αποτελεσματική αντιμετώπισή τους. Ενδοπεριτοναϊκή αιμορραγία Η αιμορραγία αποτελεί την συνηθέστερη επιπλοκή της εφαρμογής ραδιοσυχνοτήτων για την θερμοκαυτηρίαση των όγκων του ήπατος και ειδικότερα για το ΗΚΚ, λόγω της διαταραχής της πηκτικότητας του αίματος που εμφανίζουν οι ασθενείς οι οποίοι συνήθως πάσχουν από κίρρωση [17, 18, 19, 20, 21]. Η θερμοκαυτηρίαση θα πρέπει να ανασταλεί έως ότου διορθωθεί η πηκτικότητα του ασθενούς. Αξίζει επίσης να σημειωθεί ότι τα ηπατώματα παρουσιάζουν αυξημένη αγγείωση συγκριτικά με τις ηπατικές μεταστάσεις και συνεπώς μεγαλύτερο κίνδυνο εμφάνισης της συγκεκριμένης επιπλοκής. Η αιμορραγία συνήθως οφείλεται στην άμεση τρώση αγγείου κατά την πορεία της βελόνης, παρά είναι αποτέλεσμα θερμικού τραυματισμού (Εικ. 2). Συνεπώς, η συνεχής παρακολούθηση ολόκληρης της διαδικασίας της θερμοκαυτηρίασης με υπερηχοτομογράφο, και ειδικότερα η τοποθέτηση του ηλεκτροδίου, είναι απαραίτητη προκειμένου να αποφευχθεί η

145

παραπάνω επιπλοκή. Σημαντικό επίσης θεωρείται η επιλογή σωστής οδού προσπέλασης του ηλεκτροδίου καθώς και ο καυτηριασμός της οδού κατά την απόσυρσή του [21]. Οι τελευταίοι δύο χειρισμοί μειώνουν πολύ την πιθανότητα αιμορραγίας. Η αιμορραγία μπορεί να είναι και αποτέλεσμα τραυματισμού της κάψας του ήπατος κατά την έκπτυξη του ηλεκτροδίου (ειδικά σε περιπτώσεις αντιμετώπισης μικρών ηπατικών μεταστάσεων που εντοπίζονται στην επιφάνεια του οργάνου) ή τρώσης μιας υποκάψιας αρτηριοφλεβώδους επικοινωνίας από αυτό. Οι παραπάνω επιπλοκές αντιμετωπίζονται έγκαιρα και επιτυχώς εάν, ταυτόχρονα με τον όγκο και χωρίς καμία μετακίνηση, καυτηριαστεί και το σημείο που αιμορραγεί. Άλλη αιτία αιμορραγίας, και ειδικότερα για τα άτομα που πάσχουν από ΗΚΚ με συνοδό κίρρωση του ήπατος, είναι η παθολογική πήξη του αίματος τους. Τέλος, αιμορραγία μπορεί να προκληθεί λόγω αυξημένης ενδοκοιλιακής πιέσεως (λόγω έντονου βήχα ή απότομης αλλαγής θέσεως του ασθενούς) μισή ή 4 ώρες μετά την διαδικασία θερμοκαυτηρίασης. Η αιμορραγία αυτού του τύπου μπορεί να αντιμετωπιστεί με τη χρήση αιμοστατικών και την εφαρμογή τοπικής συμπίεσης. Εάν αυτή χρήζει περαιτέρω αντιμετώπισης, μπορεί να γίνει και μετάγγιση αίματος.

Εικόνα 2. Ενδοπεριτοναϊκή αιμορραγία μετά από RFA ενός ΗΚΚ. Η Contrast-enhanced CT που έγινε μετά την RFA δείχνει περιτοναϊκή αιμορραγία στον περιηπατικά χώρο ( βέλη). Αν και τις περισσότερες φορές η αιμορραγία σταματάει αυτομάτως, απαραίτητη κρίνεται η στενή παρακολούθηση του ασθενούς (κλινική εικόνα, ζωτικά σημεία, εργαστηριακές εξετάσεις) αμέσως μετά την ολοκλήρωση της διαδικασίας της θερμοκαυτηρίασης, προκειμένου να διαπιστωθεί έγκαιρα και να αντιμετωπιστεί επιτυχώς η εν δυνάμει (εάν διαφύγει της προσοχής ή δεν διαγνωστεί ορθώς) απειλητική για την ζωή επιπλοκή. Οι περισσότερες αιμορραγίες που οφείλονται σε τρώση φλεβός, έχουν την τάση να αυτοπεριορίζονται με συντηρητικές μεθόδους ή με μετάγγιση. Αντιθέτως, απαραίτητος κρίνεται συνήθως ο αρτηριακός εμβολισμός σε

146

περίπτωση τρώσης αρτηρίας. Ο έλεγχος της οδού διελεύσεως του ηλεκτροδίου με έγχρωμο Doppler αμέσως μετά την απόσυρσή του, είναι πολύ χρήσιμος για την έγκαιρη διαπίστωση αιμορραγίας κατά μήκος αυτής της οδού και για την διαφοροδιάγνωση μεταξύ τρώσης φλεβός και αρτηρίας [19, 21]. Οι αιτίες και οι τρόποι αντιμετώπισης της ενδοπεριτοναϊκής αιμορραγίας κατά την διάρκεια ή μετά την εφαρμογή ραδιοσυχνοτήτων, υπήρξαν το αντικείμενο μιας μελέτης 356 ασθενών που αντιμετωπίστηκαν με 592 διαδικασίες θερμοκαυτηρίασης [51]. Το 0.8% των ασθενών (n=5) παρουσίασε αιμορραγία. Στην συγκεκριμένη μελέτη τονίζεται το γεγονός της μεγάλης χρησιμότητας των υπερήχων. Πιο συγκεκριμένα αναφέρεται ότι το 80% των ασθενών που εμφάνισε αιμορραγία, αντιμετωπίστηκε χωρίς ιδιαίτερες δυσκολίες, έγκαιρα και αποτελεσματικά χάρη στην χρήση υπερηχοτομογράφου. Τέλος, στην ίδια μελέτη αναφέρεται και η περίπτωση αιμορραγίας λόγω ρήξεως ενός όγκου μεγάλου μεγέθους, η οποία μπορεί να θέσει σε κίνδυνο την ζωή του ασθενούς και για αυτό και μπορεί να καταχωρηθεί στις αντενδείξεις της θερμοκαυτηρίασης [51] . Ενδοηπατικό απόστημα Η δημιουργία ενδοηπατικού αποστήματος είναι μια από τις συνηθέστερες μείζονες επιπλοκές της διαδικασίας της θερμοκαυτηρίασης με επίπτωση 0.7–2% [17, 18, 19, 20, 21, 94, 95, 96]. Η βακτηριακή επιμόλυνση του ηπατικού παρεγχύματος που υπέστη τον παραπάνω θεραπευτικό χειρισμό, μπορεί να έχει ως αποτέλεσμα τον σχηματισμό αποστήματος στην περιοχή αυτή. (Εικ. 3). Το απόστημα συνήθως δημιουργείται τουλάχιστον μια εβδομάδα μετά την ολοκλήρωση της θερμοκαυτηρίασης και αποτελεί μια από τις περιδιαδικαστικές επιπλοκές της RFA. Στους παράγοντες κινδύνου για την ανάπτυξη του αποστήματος ανήκουν: ο εποικισμός του χοληφόρου δένδρου (χολοεντερική αναστόμωση, ενδοσκοπική αφαίρεση θηλώματος της χοληδόχου κύστεως, εξωηπατική διαφυγή χολής και αεροχολία άγνωστης αιτιολογίας), ή περιπτώσεις ανοσοκαταστολής όπως διαβήτης μετά από αρτηριακό χημειοεμβολισμό [19, 21, 24]. Σε μια μελέτη, η ανάπτυξη αποστήματος παρατηρήθηκε στατιστικώς σημαντικά (p < 0.00001) συχνότερα σε ασθενείς που είχαν χολοεντερική αναστόμωση (τρεις στους τρεις) από ότι στους άλλους ασθενείς (τέσσερις στους 223) [20]. Από τα έξι αποστήματα που αναπτύχθηκαν μετά την RFA σε μια ιταλική μελέτη, τα δύο ήταν σε ασθενείς που είχαν χολοεντερική αναστόμωση [21].

147

Εικ. 3 Σχηματισμός αποστήματος (α, β) η πρώτη είναι μια περίπτωση αποστήματος με παχιά ανώμαλα όρια, αντιμετωπίστηκε με παροχέτευση και αντιβιοτική αγωγή. ( γ) η δεύτερη περίπτωση μια γυναίκα αφορά που εμφάνισε πυρετό και αυξημένα λευκά 4 μέρες μετά την RFA. Η CT scan δείχνει μια μεγάλη περιοχή με υγρό και αέρια (βέλη). Αυτό το απόστημα σχήματος S αντιμετωπίστηκε με αντιβιοτική αγωγή Η διαφορική διάγνωση του πυρετού που εμφανίζεται στα πλαίσια του συνδρόμου μετά την θερμοκαυτηρίαση και του πυρετού που συνοδεύει το απόστημα, μπορεί να είναι δύσκολη και να καθυστερήσει την σωστή διάγνωση. Υποψία για την ανάπτυξη αποστήματος πρέπει να εγείρει η παρατεταμένη διάρκεια του πυρετού, εάν δηλαδή διαρκεί περισσότερο από 2 εβδομάδες, διότι ο πυρετός που οφείλεται στο σύνδρομο μετά την θερμοκαυτηρίαση διαρκεί μόνο μια με εννιά μέρες. Συνεπώς η διάρκεια του πυρετού θα πρέπει να παρακολουθείται και να προτρέπει τον γιατρό να προβεί σε προσεκτικό έλεγχο, ειδικά για τους ασθενείς υψηλού κινδύνου. Η τελική διάγνωση του σχηματισμού αποστήματος μπορεί να τεθεί με διάφορες απεικονιστικές μεθόδους όπως ο υπέρηχος και η αξονική τομογραφία. Η αξονική τομογραφία μπορεί να διαχωρίσει την υπερηχογενή ζώνη θερμοκαυτηρίασης από τον σχηματισμό αερίου. Μικρές ποσότητες αερίου που παρατηρούνται στις άμεσες αξονικές μετά την ολοκλήρωση της διαδικασίας είναι φυσιολογικές, ειδικά εάν ο ασθενής παρουσιάζει το post RFA σύνδρομο [21]. Η προφυλακτική χρήση αντιβιοτικών μπορεί να είναι ωφέλιμη για τους ασθενείς υψηλού κίνδυνου, αλλά η χρήση τους ως διαδικασία ρουτίνας αντενδείκνυται. Τα περισσότερα αποστήματα μπορούν να αντιμετωπιστούν είτε με απλή αναρρόφηση, είτε με διαδερμική παροχέτευση μέσω καθετήρα σε συνδυασμό με τη χορήγηση αντιβιοτικής αγωγής [19, 21].

148

Σήψη και ηπατική ανεπάρκεια Η σήψη και η ηπατική ανεπάρκεια συσχετίζονται με υψηλά ποσοστά θνησιμότητας [17]. Οι πιο συχνές τους αιτίες που αναφέρονται στην βιβλιογραφία είναι η περιτονίτιδα ή το ηπατικό απόστημα και η θρόμβωση της πυλαίας ή η εκτεταμένη θερμοκαυτηρίαση, αντίστοιχα. Συνεπώς, η παραμικρή ένδειξη παρατεταμένης μόλυνσης ή ηπατικής δυσλειτουργίας θα πρέπει να παρακολουθείται στενά και να αντιμετωπίζεται επιθετικά [17, 18, 19, 20, 21]. Δυο παράγοντες κινδύνου που οδηγούν σε σηπτικές επιπλοκές είναι ο διαβήτης [66, 69] και η επικοινωνία του μη στείρου περιβάλλοντος της γαστρεντερικής οδού με το χοληφόρο δένδρο με αποτέλεσμα την παρουσία αέρα εντός αυτού [59, 60]. Δεδομένου του χαμηλού ποσοστού εμφάνισης αυτών των επιπλοκών αλλά της υψηλής θνησιμότητας τους, πολλά κέντρα προβαίνουν στη χορήγηση προφυλακτικής αντιβιοτικής αγωγής πριν από την διεξαγωγή της θερμοκαυτηρίασης στους ασθενείς με τους παραπάνω παράγοντες κινδύνου. Πολλά κέντρα επίσης χορηγούν προφυλακτική αντιβιοτική αγωγή σε όλους τους ασθενείς που υποβάλλονται σε θερμοκαυτηρίαση προκειμένου να διασφαλιστούν οι απολύτως άσηπτες συνθήκες. Παράπλευρη θερμική βλάβη στα γειτονικά όργανα Η θερμική βλάβη είναι σύνηθες πρόβλημα όταν η θεραπευόμενη περιοχή γειτνιάζει με μια ζωτικής σημασίας όργανα. Στην περίπτωση μιας μάζας που εντοπίζεται στην επιφάνεια του ήπατος, οι ευάλωτες δομές περιλαμβάνουν τον στόμαχο, την ηπατική καμπή του ανιόντος, το διάφραγμα, το τοιχωματικό περιτόναιο αλλά και τους νεφρούς. Μια κεντρικής εντόπισης μάζα αποτελεί κίνδυνο για τα χοληφόρα και τα αγγεία [86, 88, 89, 90, 91]. Η πιθανότητα θερμικής βλάβης αυξάνεται εάν ο χειριστής επιλέξει έναν πιο επιθετικό τρόπο αντιμετώπισης, θερμοκαυτηριάζοντας για παράδειγμα και ένα επιπλέον όριο ασφαλείας διαμέτρου 5 με 10 χιλ. γύρω από τη μάζα [19, 21]. Τέλος, στις παραπάνω περιπτώσεις προτιμότερη είναι η πραγματοποίηση της τεχνικής λαπαροσκοπικώς ή ακόμα και με ανοιχτή μέθοδο [83, 85]. Βλάβη της γαστρεντερικής οδού Το παχύ έντερο είναι πιο ευάλωτο από το στομάχι όσον αφορά τις θερμικές βλάβες μετά την εφαρμογή της RFA, διότι είναι περισσότερο καθηλωμένο [21, 27]. Η μειωμένη πιθανότητα των γαστρικών επιπλοκών μπορεί να αποδοθεί επίσης στο γεγονός ότι το τοίχωμα του στομάχου είναι παχύτερο ή στην σπανιότερη δημιουργία συμφύσεων μεταξύ στομάχου και ήπατος ή και στα δύο. Η κινητικότητα και ο έντονος

149

περισταλτισμός του λεπτού εντέρου παρέχουν μεγαλύτερη προστασία στο όργανο αυτό, σε σύγκριση με το παχύ, το οποίο είναι γενικότερα πιο καθηλωμένο [21, 27]. Η πιο σημαντική μείζων επιπλοκή οφειλόμενη σε θερμική βλάβη είναι αυτή της διάτρησης του εντέρου (Εικ. 4)Η συγκεκριμένη επιπλοκή είναι ιδιαίτερα επικίνδυνη στους ασθενείς που πάσχουν από κίρρωση του ήπατος. Η διάτρηση παρατηρείται ειδικά όταν ο όγκος απέχει λιγότερο από ένα εκατοστό από την κάψα του ήπατος και γειτνιάζει με μία από τις εντερικές έλικες. Ένας επιπλέον κίνδυνος διάτρησης είναι η προηγηθείσα επέμβαση στην κοιλιακή χώρα ή η χρόνια χολοκυστίτιδα σε περιοχή πλησίον του όγκου, διότι κατά αυτόν τον τρόπο δημιουργούνται συμφύσεις μεταξύ του ήπατος και του εντέρου. Στενές συμφύσεις μεταξύ του εντέρου και του ήπατος εμποδίζουν τον φυσιολογικό περισταλτισμό του πρώτου και την απομάκρυνσή του από το ήπαρ, με αποτέλεσμα τη θέρμανση του εντέρου κατά την διάρκεια της διαδικασίας της θερμοκαυτηρίασης. Οι κλινικές εκδηλώσεις της εντερικής διάτρησης συνήθως εμφανίζονται μερικές μέρες μετά την ολοκλήρωση της διαδικασίας (αυτή η καθυστέρηση μπορεί να οφείλεται στο γεγονός ότι χρειάζεται αρκετό χρονικό διάστημα για να αποβληθούν τα νεκρά κύτταρα του εντερικού τοιχώματος. Μέσα στο χρονικό αυτό διάστημα, η περιοχή περιχαρακώνεται από την σχηματιζόμενη φλεγμονώδη αντίδραση που δημιουργείται πέριξ της βλάβης). Σε μια ιταλική μελέτη, έξι από τις επτά περιπτώσεις (86%) εντερικής διάτρησης παρατηρήθηκαν σε ασθενείς που είχαν υποβληθεί προηγουμένως σε εκτομή του εντέρου. Οι περισσότεροι ασθενείς της παραπάνω κατηγορίας παρουσίαζαν συμφύσεις οι οποίες ακινητοποιούσαν το έντερο πάνω στο ήπαρ και περιόριζαν την περισταλτικότητά του. Τα πρώιμα, μη ειδικά σημεία της διάτρησης είναι η αύξηση των λευκών αιμοσφαιρίων και ο πυρετός. Επομένως, η διενέργεια αξονικής τομογραφίας ενδείκνυται σε ασθενείς που εμφανίζουν αύξηση των λευκών μετά από μερικές μέρες μετά το πέρας της θερμοκαυτηρίασης. Εάν ο χειριστής δε σκοπεύει συνεπώς να πραγματοποιήσει λαπαροσκοπικώς ή με ανοιχτή μέθοδο την θερμοκαυτηρίαση (ενδεικνυόμενες διαδικασίες αφού μπορεί να πραγματοποιηθεί αποχωρισμός του εντέρου από το ήπαρ) [12] , αλλά να προχωρήσει διαδερμικώς, θα πρέπει να είναι ιδιαίτερα προσεκτικός ειδικά για τις μάζες που απέχουν λιγότερο από 1 εκ. γειτονικές εντερικές έλικες (ειδικά του ανιόντος, εγκαρσίου, κατιόντος) και ο ασθενείς να παρακολουθούνται στενά μετά την ολοκλήρωση της διαδικασίας [18]. Η χρησιμοποίηση του ευθέως ηλεκτροδίου είναι προτιμότερη έναντι του επτυσσόμενου διότι, το τελευταίο μπορεί να διατηρήσει το έντερο αφού δεν γίνεται να υπολογιστεί με μεγάλη ακρίβεια πόσο θα εκπτυχθούν τα άκρα του. Τέλος, εάν η μάζα εντοπίζεται κοντά στις εντερικές έλικες, η λήψη τροφής ή/και υγρού από του στόματος θα πρέπει να περιορίζεται μέχρις ότου αποδειχθεί με την διενέργεια αξονικής, ότι δεν υπάρχει τραυματισμός του εντέρου [19].

150

Η διάτρηση του εντέρου μπορεί να αποφευχθεί αν υιοθετηθεί ένα συγκεκριμένο πρότυπο όπως το παρακάτω: (Α) οι ασθενείς θα πρέπει να τοποθετούνται σε δεξιά πλάγια κατακεκλιμένη θέση ώστε το εγκάρσιο κόλον και γενικά το έντερο να μετακινηθεί προς την αριστερή μεριά, μακριά από το ήπαρ. (Β) Κατά την διάρκεια της θερμοκαυτηρίασης, οι ασθενείς θα πρέπει να εκπαιδευτούν ώστε να παίρνουν επαναλαμβανόμενες διαφραγματικές αναπνοές προκειμένου να επιτρέπουν στο έντερο να κινείται και να αποφεύγεται έτσι η ισχαιμία του εντερικού τοιχώματος. (Γ) Μετά την ολοκλήρωση της διαδικασίας, ο ασθενής πρέπει να παραμείνει νηστικός για 24 ώρες και να ακολουθήσει ελαφριά δίαιτα για τις επόμενες δύο ημέρες. Εάν ο ασθενής παραπονεθεί για άλγος στο δεξιό άνω υποχόνδριο ή ο έλεγχος με υπέρηχο ή/και αξονική αναδείξει πάχυνση του εντέρου στις πρώτες 34-48 ώρες μετά την διαδικασία της θερμοκαυτηρίασης, τότε ο ασθενής θα πρέπει να παραμείνει νηστικός για περισσότερο χρονικό διάστημα και να υποβληθεί σε κλύσμα ή άλλη συντηρητική θεραπεία.

Εικόνα 4 (α, β) Η CT που έγινε 24 ώρες μετά την RFA αποδεικνύει πλήρη νέκρωση του ΗΚΚ (α). Αλλά η CT που έγινε 72 ώρες μετά την RFA (β) επιδεικνύει διάτρηση του εντέρου με ενδοπεριτοναϊκή συλλογή υγρού και αέρα. Η ασθενής εμφάνισε έντονο κοιλιακό άλγος και πόνο μετά τη θεραπεία και οδηγήθηκε στο χειρουργείο. Βλάβη των χοληφόρων

Η πιθανότητα βλάβης των χοληφόρων αυξάνεται όταν η μάζα εντοπίζεται σε κεντρικό τμήμα του ήπατος ή πλησίον της πύλης αυτού (Εικ. 5). Η παρατεταμένη χρήση θερμότητας προκειμένου να υπερκεραστεί το φαινόμενο επαγωγής της θερμότητας από τα αγγεία της πύλης, μπορεί να προβεί επιζήμια για τα χοληφόρα [19, 21]. Παρ’ όλα ταύτα, η βλάβη των χοληφόρων δεν είναι τόσο συχνή επιπλοκή [28]. Σύμφωνα με μια πρόσφατη μελέτη των Kim και των συνεργατών του [29], η συχνότητα εμφάνισης βλάβης των χοληφόρων με την απεικονιστική μέθοδο της αξονικής τομογραφίας, ήταν 18% (48 από 271 ασθενείς), αν και κανείς από αυτούς

151

δεν παρουσίασε παθολογικές εργαστηριακές εξετάσεις. Η πιθανότητα εμφάνισης βλάβης των χοληφόρων ήταν σαφώς μεγαλύτερη για τους όγκους που εντοπίζονταν σε κεντρικό τμήμα του ήπατος (33%, 12 στους 36) παρά για τους περιφερικής εντόπισης όγκους ( 11%, 39 στους 345). Η προφυλακτική τοποθέτηση μεταλλικού ένθετου (stent) είναι μια λύση, αλλά εγκυμονεί τον κίνδυνο μόλυνσης του χοληφόρου δένδρου. Σε μερικά κέντρα έχει χρησιμοποιηθεί η ψύξη των χοληφόρων με την έγχυση ψυχρού φυσιολογικού ορού. Εναλλακτικά, ο συνδυασμός της θερμοκαυτηρίασης με άλλες μεθόδους όπως είναι ο χημειοεμβολισμός και η διαδερμική έγχυση αλκοόλης προτιμάται προκειμένου να μειωθεί ο κίνδυνος βλάβης των χοληφόρων. Α Β

Γ

Εικόνα. 5 Τραυματισμός των χοληφόρων γυναίκας 58 ετών μετά από RFA λόγω ΗΚΚ στο VIII. (Α). CT αμέσως μετά την RFA (πλήρη νέκρωση του όγκου). (B) Στη follow-up CT μετά από 7 μήνες μετά το πέρας της RFA, η περιοχή παραμένει νεκρωτική αλλά παρατηρείται διάταση του ενδοηπατικού χοληφόρου του αριστερού λοβού. (Γ) Η ERCP ανέδείξε μικρή διάταση μόνο του ενδοηπατικού χοληφόρου πόρου ( βέλος) ενώ τα εξωηπατικά χοληφόρα είχαν φυσιολογικό μέγεθος

152

Η πρόκληση χολοκυστίτιδας είναι άλλη μια επιπλοκή που μπορεί να

εμφανιστεί μετά την θερμοκαυτηρίαση μάζας που εντοπίζεται πλησίον της χοληδόχου κύστεως. Ο Chopra εκτίμησε την ασφάλεια της θερμοκαυτηρίασης όγκων ήπατος που γειτνιάζουν με τη χοληδόχο κύστη [30]. Το 75% των ασθενών της παραπάνω κατηγορίας παρουσίασε συμπτώματα που οφείλονταν σε χολοκυστίτιδα μετά το τέλος της διαδικασίας. Τα συμπτώματα αυτά ήταν αυτοπεριοριζόμενα και δεν έχρηζαν περαιτέρω αντιμετωπίσεως πέραν της αναλγητικής θεραπείας. Αν και στους άμεσους απεικονιστικούς επανέλεγχους, η παρουσία μικρής πάχυνσης του τοιχώματος της χοληδόχου κύστεως είναι συχνή, η πρόκληση συμπτωματικής χολοκυστίτιδας ή διάτρησης της χοληδόχου κύστεως είναι πολύ σπάνια, πιθανότατα λόγου της επαγωγής της θερμότητας από το υγρό περιεχόμενο αυτής. Θρόμβωση των αγγείων Η χρήση θερμοκαυτηρίασης με ραδιοσυχνότητες για την θεραπεία όγκων του ήπατος μπορεί επίσης να προκαλέσει θρόμβωση των αγγείων. Η θρόμβωση και η πήξη του αίματος μέσα σε αγγεία μεγαλύτερα από 4 χιλ. είναι σπάνια, δεδομένου βεβαίως ότι η ροή του αίματος διατηρείται φυσιολογική μέσα σε αυτά [31]. Άλλωστε είναι γνωστός ο προστατευτικός μηχανισμός επαγωγής της θερμότητας μέσω τον αγγείων, αλλά και του μειονεκτήματος του ίδιου όσον αφορά την πλήρη καταστροφή του όγκου που υποβάλλεται σε θερμοκαυτηρίαση [66, 67, 68]. Αν και οι περισσότερες θρομβώσεις (ακόμα και αυτές που συμβαίνουν και σε μεγαλύτερης διαμέτρου αγγεία) είναι ασυμπτωματικές, οι εκτεταμένης έκτασης θρομβώσεις μπορούν να οδηγήσουν σε ηπατική ανεπάρκεια, ειδικά σε ασθενείς με μικρή εφεδρεία υγιούς ηπατικού παρεγχύματος [17, 32]. Κατά συνέπεια, ο χειρισμός Pringle θα πρέπει να αποφεύγεται στους ασθενείς της παραπάνω κατηγορίας, αφού έχει αποδειχθεί ότι αυξάνει τις πιθανότητες της θρομβώσεως της πυλαίας [20, 60]. Επιπλοκές από το θώρακα Η θεραπευτική προσέγγιση ενός όγκου που εντοπίζεται στην Υποδιαφραγματική επιφάνεια του ήπατος με την τεχνική της θερμοκαυτηρίασης, μπορεί να προκαλέσει τραυματισμό του διαφράγματος. Γεγονός είναι ότι ο έλεγχος του διαφράγματος με υπερήχους είναι δύσκολος και λόγω της παρεμβολής του πνευμονικού παρεγχύματος αλλά και λόγω της διαρκούς κίνησής του. Οι περισσότεροι τραυματισμοί αυτού του τύπου είναι αυτοπεριοριζόμενοι και αντιμετωπίζονται με συντηρητικές μεθόδους. Αξίζει να σημειωθεί ότι έχει αναφερθεί

153

στη διεθνή βιβλιογραφία ακόμα και ρήξη του διαφράγματος μετά την εφαρμογή ραδιοσυχνοτήτων για την θερμοκαυτηρίασης όγκου ήπατος [21] . Όταν η μάζα εντοπίζεται στην υποδιαφραγματική επιφάνεια του ήπατος, είναι πιθανό ως επιπλοκή να δημιουργηθεί πνευμοθώρακας ή ακόμα και αιμοθώρακας ( Εικ. 6, 7). Εάν ο ασθενής παραπονεθεί για δύσπνοια ή άλγος στο στήθος μετά το πέρας της διαδικασίας, τότε θα πρέπει άμεσα να διενεργηθεί απλή ακτινογραφία θώρακος ή αξονική θώρακος, προκειμένου να αποκλειστεί η συγκεκριμένη επιπλοκή. Η πιθανότητα παρέμβασης για την αντιμετώπιση των δύο αυτών επιπλοκών θα πρέπει να υπολογίζεται ξεχωριστά για κάθε περίπτωση [19].

Εικόνα 6, 7 Πνευμοθώρακας ( βέλος) και Αιμοθώρακας μετά την θερμοκαυτηρίαση ενός ΗΚΚ στα τμήματα VIII και VII του ήπατoς, αντίστοιχα. Παρουσία αέρος εντός της πυλαίας φλεβός

Μια μελέτη πραγματοποιήθηκε προκειμένου να περιγράψει και να κατηγοριοποιήσει την παρουσία αέρος εντός της πυλαίας φλέβας (PVG) μετά τη θερμοκαυτηρίαση ηπατικών όγκων [47]. Πραγματοποιήθηκαν 34 διαδοχικές διαδικασίες θερμοκαυτηρίασης με χρήση ραδιοσυχνοτήτων σε 26 ασθενείς οι οποίοι έπασχαν από ΗΚΚ (5 ασθενείς) και σε 21 ασθενείς με μεταστατική νόσο του ήπατος. Οι 13 θεραπευτικοί χειρισμοί περιελάμβαναν μόνο θερμοκαυτηρίαση ενώ οι υπόλοιποι 21 συνδυασμό εγχύσεως αιθυλικής αλκοόλης και θερμοκαυτηριάσεως [47]. Η παρουσία αέρος εντός της πυλαίας (που απεικονίζεται στον έλεγχο με αξονική τομογραφία μετά την ολοκλήρωση της διαδικασίας) προσδιορίστηκε βάσει των εξής τριών παραμέτρων: 1) το μέγιστο μήκος του κλάδου της πυλαίας που περιείχε αέρα, 2) τον αριθμό των ηπατικών τμημάτων όπου ανιχνευόταν αέρας και 3) ο συνολικός αριθμός των κλάδων της πυλαίας όπου υπήρχε αέρας. Κατόπιν, καθορίζεται η τελική βαθμολογία ( από τη τιμή του μηδενός μέχρι τη μέγιστη τιμή του πέντε). Η ποσότητα αέρος που παρήχθη κατά την διάρκεια των δύο παραπάνω τεχνικών για την αντιμετώπιση όγκων του ήπατος και εντοπίστηκε εντός της πυλαίας φλεβός, τέθηκε

154

υπό σύγκριση. Σε 25 περιπτώσεις (74%), αέρας εντοπίστηκε εντός των κλάδων της πυλαίας. Σε 30 περιπτώσεις (88%), αέρας εντοπίστηκε και πέριξ του ιστού που περιελάμβανε τον όγκο. Δεν υπήρξε ιδιαίτερη διαφοροποίηση της συχνότητας εμφάνισης του αέρα ανάλογα με ποια από τις δύο τεχνικές είχε χρησιμοποιηθεί. Η συνδυασμένη έγχυση αλκοόλης και θερμοκαυτηρίασης είχε ως αποτέλεσμα τον εντοπισμό αέρος σε μεγαλύτερα μήκη εντός της πυλαίας και σε περισσότερους κλάδους της, συγκρινόμενη με τη χρήση θερμοκαυτηρίασης μόνο. Η μέση βαθμολογία του αέρα εντός της πυλαίας (PVG) ήταν 2.4 +/- 0.4 για την συνδυαστική τεχνική και 0.9 +/- 0.2 για την χρήση μόνο θερμοκαυτηριάσεως. Η χρήση N(2)O ως αναισθητικό αέριο είχε ως αποτέλεσμα την μεγαλύτερη παραγωγή αερίου και κατά συνέπεια την αύξηση του ποσοστού εμφάνισης του εντός της πυλαίας φλέβας. Σε όλους τους ασθενείς ο αέρας που εντοπίζεται στην πυλαία εξανεμίστηκε στα πρώτα 20 λεπτά μετά το τέλος της διαδικασίας, ενώ σε καμία περίπτωση η παρουσία του τελευταίου δεν επέφερε νοσηρότητα ή απέβη μοιραία για τον ασθενή [47] .

Διασπορά εμβόλιμου καρκινικού φορτίου / καρκινική διασπορά

Στην διεθνή βιβλιογραφία έχουν αναφερθεί διάφοροι μηχανισμοί διασποράς του όγκου κατά την διάρκεια της θεραπευτικής του προσέγγισης. Πιο συγκεκριμένα λοιπόν, είναι δυνατόν, όσα από τα καρκινικά κύτταρα δεν καταστρέφονται πλήρως κατά την διάρκεια της θερμοκαυτηριάσεως και προσκολλούνται στο εκάστοτε ηλεκτρόδιο που χρησιμοποιείται, να διασπείρονται στην συνέχεια κατά μήκος της διαδρομής εξόδου του τελευταίου (Εικ. 8).

Α Β

Εικόνα 8 Καρκινική Διασπορά κατά μήκος της διαδρομής του ηλεκτροδίου (α) η CT αμέσως μετά τη θεραπεία δείχνει τη πλήρη νέκρωση της νεοπλασίας. (β) η ύπαρξη ενισχυόμενου οζιδίου στον εξωηπατικό χώρο (βέλος) σε CT που έγινε μετά από 3 μήνες από το πέρας της RFA, υπαινίσσεται τη καρκινική διασπορά κατά μήκος της διαδρομής του ηλεκτρόδιου.

155

Είναι επίσης εφικτό, τα καρκινικά αυτά κύτταρα να εισαχθούν στην διαδρομή

του ηλεκτρόδιου μέσω ακόμα και της περιορισμένης τοπικά αιμορραγίας που προκαλείται κατά την διάρκεια της διαδικασίας. Ένας άλλος τρόπος καρκινικής διασποράς εντός της διαδρομής του ηλεκτρόδιου, είναι λόγω της απότομης αύξησης της πιέσεως εντός του όγκου. Τέλος, τα κύτταρα αυτά μπορούν να αποκολληθούν όταν χρησιμοποιείται η τεχνική εγχύσεως NaCl διαλύματος εντός του όγκου [17]. Ο κίνδυνος καρκινικής διασποράς είναι γενικά μεγαλύτερος για τους επιφανειακούς όγκους για τους οποίους δεν είναι εφικτή η «αποστείρωση», μέσω θέρμανσης και κατά συνέπεια αιμόστασης της διαδρομής του ηλεκτροδίου [84, 93]. Το ίδιο ισχύει και για τα χαρακτηρισμένα κατόπιν προηγηθείσης βιοψίας, χαμηλής διαφοροποίησης ΗΚΚ. Ειδικά για την τελευταία κατηγορία, ο Llovet και οι συνεργάτες του [9], αναφέρουν σε μια από τις μελέτες τους, ότι οι μισοί ασθενείς που εμφάνισαν την επιπλοκή της καρκινικής διασποράς είχαν προηγουμένως υποβληθεί σε διαδερμική βιοψία του όγκου. Στην ίδια μελέτη αναφέρεται επίσης και ο επιβαρυντικός ρόλος της επανατοποθέτησης των ηλεκτροδίων θερμοκαυτηρίασης όσον αφορά την πιθανότητα διευκόλυνσης ή ακόμα και πρόκλησης της καρκινικής διασποράς. Για τον παραπάνω λόγω οι ίδιοι προτείνουν την εφαρμογή μικρής ποσότητας θερμότητας κατά την επανατοποθέτηση των ηλεκτροδίων («θερμή απόσυρση») [9]. (Εικ.9)

Εικόνα 9 Απεικονιστικό εύρημα της θερμής απόσυρσης του ηλεκτροδίου (γραμμική υπόπυκνη περιοχή στο πρόσθιο τμήμα του ήπατος) σε αξονική τομογραφία που πραγματοποιήθηκε 24 ώρες μετά την RFA. Προσφάτως, μια ισπανική ομάδα ανακοίνωσε την εμφάνιση της επιπλοκής της καρκινικής διασποράς μέσω της διόδου του ηλεκτροδίου σε 4 από τους 32

156

(12.5%) ασθενείς με μονήρη ΗΚΚ, τέσσερις με οκτώ μήνες μετά τη θερμοκαυτηρίαση [78]. Η επίπτωσή της καρκινικής διασποράς μέσω της διόδου του ηλεκτροδίου ήταν πολύ πιο υψηλή από την αναφερόμενη της τεχνικής εγχύσεως αιθυλικής αλκοόλης η οποία κυμαινόταν από 0.6% έως 1% [2]. Η διαφορά αυτή πιθανώς να οφείλεται στην μεγαλύτερη διάμετρο(15-18G) των βελόνων που χρησιμοποιούνται με την τεχνική της θερμοκαυτηριάσεως, σε αντίθεση με τις αντίστοιχες λεπτές βελόνες της δεύτερης τεχνικής [79]. Στην ίδια ανακοίνωση, γίνεται λόγος για την συνεχή εμφάνιση νέων περιπτώσεων της συγκεκριμένης επιπλοκής και δίδεται βάρος στην σημασία της πρόληψής της όταν χρησιμοποιείται η τεχνική της θερμοκαυτηριάσεως [80, 81]. Τα ίδια υψηλά ποσοστά επίπτωσης (12.5%) της διασποράς του όγκου αναφέρονται και σε μια μελέτη που πραγματοποίησε ο Llovet [33, 92], αν και σε άλλες πολυκεντρικές μελέτες που πραγματοποιήθηκαν ήταν σαφώς χαμηλότερα (0.2-2.8%) [18, 19, 20, 21, 34]. Η επίπτωση της επιπλοκής έπεφτε στο 0.2% σύμφωνα με μια μεταανάλυση 82 ανεξάρτητων μελετών [17]. Ο Livraghi και οι συνεργάτες του [18] αναφέρουν το ποσοστό του 0.5% όσον αφορά την επίπτωση της καρκινικής διασποράς κατά μήκος της διαδρομής του ηλεκτροδίου. Αναφέρουν επίσης ότι η εντόπιση των όγκων των ασθενών, που κατόπιν της θεραπείας τους, παρουσίασαν την παραπάνω επιπλοκή, ήταν επιφανειακή [18]. Για να μειωθεί λοιπόν η πιθανότητα καρκινικής διασποράς θα πρέπει κατ’ αρχήν να περιορίζονται οι επανατοποθετήσεις των ηλεκτροδίων και όταν αυτές είναι αναγκαίες να πραγματοποιούνται με μεγάλη προσοχή καθώς και να προηγείται καυτηριασμός του ηλεκτροδίου. Σημαντική είναι επίσης και η επιλογή της οδού προσπέλασης (θα πρέπει δηλαδή η διαδρομή να περιλαμβάνει υγιές ηπατικό παρέγχυμα) [21]. Σύμφωνα με μια μελέτη που ανέλυσε γενικότερα τις επιπλοκές της θεραπείας με ηλεκτρόδια με ψυχώμενα άκρα, μονήρων ηπατοκυτταρικών όγκων διαμέτρου μικρότερης των πέντε εκατοστών, 12.5% των ασθενών εμφάνισαν (αποδεδειγμένη με βιοψία) διασπορά του καρκινικού φορτιού σε χρονικό διάστημα 4-18 μηνών μετά την ολοκλήρωση της θερμοκαυτηρίασης [50]. Η διασπορά αυτή συσχετίστηκε με την επιφανειακή εντόπιση του όγκου (Ρ=0.009), με τον μικρό βαθμό διαφοροποίησης του όγκου (Ρ=0.02), και με τα επίπεδα AFP (Ρ=0.02). Η μελέτη αυτή κατέληξε στο συμπέρασμα ότι η θερμοκαυτηρίαση του ΗΚΚ με ηλεκτρόδια με ψυχώμενα άκρα, αυξάνει τον κίνδυνο της καρκινικής διασποράς και κατά συνέπεια της εμφάνισης διασκορπισμένων δευτεροπαθών εντοπίσεων σε μικρό χρονικό διάστημα [50]. Επειδή λοιπόν τέτοιου είδους υποτροπές επιδεινώνουν την πρόγνωση των ασθενών, μια άλλη έρευνα πραγματοποιήθηκε, η οποία απέδειξε ότι η μετατροπή του πρωτοκόλλου θερμοκαυτηριάσεως όταν χρησιμοποιούνται τα συγκεκριμένα ηλεκτρόδια, είναι ιδιαίτερα χρήσιμη [52] . Πιο συγκεκριμένα, από τον Απρίλιο του 2000 μέχρι και τον Δεκέμβριο του 2004, 138 ασθενείς πήραν μέρος στη συγκεκριμένη έρευνα προκειμένου να

157

μελετηθεί η καλύτερη αποτελεσματικότητα της τροποποιημένης τεχνικής θερμοκαυτηριάσεως. Στους 37 ασθενείς που υπέστησαν θερμοκαυτηρίαση με ηλεκτρόδια με ψυχώμενα άκρα, εφαρμόστηκε το καθιερωμένο πρωτόκολλο (με την αρχική θερμοκαυτηρίαση στα 60W ), ενώ στους υπόλοιπους 28 εφαρμόστηκε το τροποποιημένο μοντέλο με χαμηλότερη αρχική ισχύ στα 40W [52]. Πράγματι, μετά τον απεικονιστικό έλεγχο ανά μήνα των ασθενών για υποτροπή, αυτοί που αντιμετωπίστηκαν με την τροποποιημένη τεχνική ήταν ελεύθεροι ευρημάτων, ενώ αντίθετα οι 9 ασθενείς (24%) που αντιμετωπίστηκαν με το καθιερωμένο πρωτόκολλο εμφάνισαν σύντομα (μέσα σε έναν μέχρι και επτά μήνες) διασκορπισμένες υποτροπές [52]. Σημειώνεται το γεγονός ότι σε καμία από τις περιπτώσεις υποτροπής δεν παρατηρήθηκε, κατά τον έλεγχο είτε με αξονική είτε με υπερηχοτομογράφο, η ύπαρξη καρκινικού θρόμβου και εξωηπατική μετάσταση. Η παρακολούθηση των ασθενών που πήραν μέρος στην μελέτη μέχρι το 2004, ανέδειξε ότι αυτοί που εμφάνισαν υποτροπές σύντομα, είχαν και σαφώς χειρότερη πρόγνωση. Υπάρχουν διάφορα κοινά χαρακτηριστικά ανάμεσα στις υποτροπές που εμφάνισαν οι ασθενείς. Κατ’ αρχήν, όλες οι υποτροπές εντοπίστηκαν μέσα σε μικρό χρονικό διάστημα (μέσα σε έξι μήνες) μετά το τέλος της θεραπείας. Δεύτερον, και πολύ σημαντικό, παρατηρήθηκε ότι η διάμετρος των πολλαπλών υποτροπιαζόντων όγκων ήταν παραπλήσια. Τέλος, οι όγκοι αυτοί εντοπίζονταν είτε διασκορπισμένοι πέριξ του αρχικού όγκου που υπέστη την θερμοκαυτηρίαση, είτε γενικότερα διασκορπισμένοι στον/ους λοβο/ούς.

Ο Nicoli και οι συνεργάτες του [53] περιέγραψαν παραπλήσιου τύπου υποτροπές και υποστήριξαν ότι οφείλονται στην δημιουργία επικοινωνίας μεταξύ δύο αγγειακών περιοχών (αρτηριακής και πυλαίας) που προκαλείται τεχνικά λόγω της διείσδυσης της βελόνης της θερμοκαυτηριάσεως και δεν σχετίζονται με την αποκόλληση των καρκινικών κυττάρων από το ηλεκτρόδιο κατά την έξοδο ή την ανατοποθέτησή του. Υποστηρίζουν δηλαδή, ότι η νέα αυτή επικοινωνία διευκολύνει την μετακίνηση των καρκινικών κυττάρων από την υψηλής πιέσεως αρτηριακή περιοχή στην αντίστοιχη χαμηλότερης πιέσεως πυλαία. Τον ίδιο μηχανισμό καρκινικής διασποράς υποστήριξε επίσης σε μια άλλη μελέτη του και ο Ruzzenente και συνεργάτες του [54].

Ο αντίλογος σε αυτή την υπόθεση είναι ότι, επειδή οι τροφοφόρες αρτηρίες του όγκου είναι συνήθως μικρής διαμέτρου, δεν έχουν την απαραίτητη πίεση για να διασπείρουν τα καρκινικά κύτταρα σε όλη την έκταση του ήπατος [52]. Έχει όμως αποδειχθεί με in vitro και in vivo πειράματα, ότι η πίεση της θερμοκαυτηριαζόμενης περιοχής μπορεί να αυξηθεί δραματικά κατά την διάρκεια της διαδικασίας [55]. Η έκρηξη που προκαλείται από την αύξηση της πιέσεως εντός του όγκου, μπορεί πιθανών να εξηγεί και τις διασκορπισμένες καθ’ όλο το ήπαρ υποτροπές που

158

ανιχνεύονται σε μικρό χρονικό διάστημα μετά το πέρας της διαδικασίας. Η έκρηξη μπορεί να διασπείρει τα καρκινικά κύτταρα με τη μορφή μεγάλης δεσμίδας με αποτέλεσμα την ανάπτυξη μεταστατικού όγκου μέσα σε μικρό χρονικό διάστημα. Υπάρχουν όμως ορισμένες προϋποθέσεις προκειμένου να αυξηθεί η πίεση τόσο δραματικά ώστε να οδηγήσει στην έκρηξη. Πιο συγκεκριμένα, θα πρέπει είτε ο όγκος να περιβάλλεται από ινώδη κάψα, είτε το ηπατικό παρέγχυμα πέριξ του όγκου να έχει αυξημένη ίνωση ή/και συνοδό κίρρωση. Χωρίς τις παραπάνω προϋποθέσεις, η πίεση που αναπτύσσεται κατά την διάρκεια της διαδικασίας μπορεί εύκολα να εκτονώνεται μέσω της μικροαγγείωσης της περιοχής. Άλλωστε αυτό αποδεικνύεται και στην παραπάνω μελέτη, εφόσον όλοι οι ασθενείς που παρουσίασαν διασκορπισμένες υποτροπές έπασχαν από κίρρωση του ήπατος. Ο Seki και συνεργάτες του υποστηρίζουν αυτή την υπόθεση με μια πρόσφατη μελέτη τους [82]. Πιο συγκεκριμένα, υποθέτουν ότι η αύξηση της πιέσεως που δημιουργείται λόγω της αύξησης της θερμότητας κατά την διάρκεια της θερμοκαυτηριάσεως, μπορεί να πυροδοτήσει την διασπορά των καρκινικών κυττάρων [79], ή ότι η διείσδυση των ηλεκτροδίων με εκπτυσσόμενα άκρα εντός μικρών κλάδων της πυλαίας μπορεί να οδηγήσει επίσης σε καρκινική διασπορά μέσω της πυλαίας φλεβός.

Όλες οι παραπάνω μελέτες παρουσιάζουν τον κίνδυνο που ενέχει η θεραπεία των ΗΚΚ με την τεχνική της θερμοκαυτηριάσεως όσον αφορά την καρκινική διασπορά. Παρ’ όλα ταύτα, για να αποδειχτεί ότι ισχύει ο παραπάνω μηχανισμός διασποράς και μάλιστα ο άμεσος συσχετισμός του με τη μέθοδο της θερμοκαυτηριάσεως, πρέπει να πραγματοποιηθούν περισσότερες μελέτες που θα επαληθεύουν τη συγκεκριμένη υπόθεση.

Προκειμένου λοιπόν να αποφευχθούν οι υποτροπές που οφείλονται στη διασπορά του καρκινικού φορτίου, θα πρέπει να χρησιμοποιούνται τα τροποποιημένα μοντέλα θερμοκαυτηρίασης (όταν αυτό απαιτείται) και να δίδεται μεγάλη προσοχή κατά την επανατοποθέτηση των ηλεκτροδίων. Θα πρέπει επίσης να θερμοκαυτηριάζεται η οδός προσπέλασης του ηλεκτροδίου και να δημιουργείται αιμόσταση καθ’ όλο το μήκος της [84, 93]. Εναλλακτικά, θα πρέπει να γίνεται χρήση άλλων μεθόδων όπως για παράδειγμα, η έγχυση αιθυλικής αλκοόλης [56, 57, 58] . Άλλες σπάνιες επιπλοκές

Άλλες σπάνιες επιπλοκές περιλαμβάνουν: την υποξαιμία, την υπόταση, την

μυοσφαιριναιμία, την μυοσφαιρινουρία (έχει αναφερθεί μια περίπτωση οξείας νεφρικής ανεπάρκειας λόγω μυοσφαιρινουρίας [17]), τις καρδιακές επιπλοκές και τις αγγειοκινητικές διαταραχές [17]. Το 2003 έχει επίσης αναφερθεί μια περίπτωση σαρκωματώδους αλλαγής μετά από την χρήση της θερμοκαυτηριάσεως για τη θεραπεία ΗΚΚ [49].

159

Ελάσσονες επιπλοκές

• Επιδερμικά εγκαύματα

• Ασυμπτωματική πάχυνση του τοιχώματος της χοληδόχου κύστεως

• Αυτοπεριοριζόμενη περιτοναϊκή αιμορραγία

• Αρτηριοπυλαία επικοινωνία ( ασυμπτωματικό εύρημα σε αξονική τομογραφία)

• Χολοπυλαία επικοινωνία με αιμοχολία

• Πάχυνση του διαφράγματος

• Παροδική ηπατική ανεπάρκεια ( σε κίρρωση του ήπατος)

• Υποκάψιο αιμάτωμα

• Ενδοηπατικό αιμάτωμα (ή αιμάτωμα εντός του όγκου)

• Άμεσος τραυματισμός του νεφρικού παρεγχύματος (χωρίς κλινικές επιπτώσεις)

• Πόνος ο οποίος εμφανίζεται μετά από τις 3 πρώτες μέρες μετά το πέρας της θεραπείας

• Στραγγαλισμός των χοληφόρων οδών

• Πυλαία ή ηπατική φλεβική θρόμβωση Η παραπάνω κατηγορία περιέχει επίσης το ίδιο φάσμα των μείζονων επιπλοκών με τη διαφορά ότι σε αυτή την κατηγορία δεν καθίσταται απαραίτητη η νοσηλεία του ασθενούς, ούτε παρατείνεται ο χρόνος νοσηλείας του και βέβαια οι ελάσσονες επιπλοκές δεν συνδέονται με υψηλή θνητότητα [22] . Εγκαύματα από το ηλεκτρόδιο γείωσης Ο κίνδυνος εγκαύματος από το ηλεκτρόδιο γείωσης παρατηρήθηκε από την αρχή της εφαρμογής των ραδιοσυχνοτήτων για την θερμοκαυτηρίαση όγκων του ήπατος και αυξήθηκε κατά πολύ μετά την εισαγωγή των γεννητριών θερμοκαυτηρίασης υψηλής ενέργειας, οι οποίες προϋποθέτουν την αύξηση της επιφάνειας του δέρματος πάνω στην οποία τοποθετούνται τα ηλεκτρόδια γείωσης [17, 18, 19, 20, 21, 25]. Μεγάλου βαθμού εγκαύματα παρατηρούνται σπανίως. Τα επιδερμικά εγκαύματα προκύπτουν συνήθως σε ασθενείς που φέρουν ουλές, π.χ. σε ασθενείς που έχουν υποστεί επεμβάσεις στην κοιλιακή χώρα, αλλά και σε ασθενείς που έχουν μεταλλικά προθέματα. Η συμμετρική τοποθέτηση αυτών των ηλεκτροδίων κα η μεγιστοποίηση της απόστασής τους από τα ενεργά ηλεκτρόδια αλλά και από τα μεταλλικά προθέματα καθώς και η αποφυγή δερματικών περιοχών με ουλές, ελαχιστοποιεί τον κίνδυνο των επιδερμικών εγκαυμάτων [26], όπως καθώς και η

160

καλή επαφή του ηλεκτροδίου και του δέρματος. Χρήσιμη κρίνεται λοιπόν η προσεκτική παρακολούθηση της θερμοκρασίας στο άκρο του ηλεκτρόδιου γειώσεως καθώς και η ψύξη αυτού (εάν και εφόσον θεωρηθεί απαραίτητη) [21]. Άλλωστε η συγκεκριμένη επιπλοκή παρατηρείται σπανίως λόγω της ευαισθητοποίησης των χειριστών μετά την δημοσίευση γενικών αρχών για την αποφυγή των εγκαυμάτων [65] αλλά και της χρησιμοποίησης μεγαλύτερης διαμέτρου ηλεκτροδίων γείωσης. Προσοχή πρέπει τέλος να δοθεί στους λεπτούς ασθενείς που έχουν όγκους πλησίον της επιφάνειας του ήπατος προκειμένου να διασφαλιστεί ότι τι ενεργό ηλεκτρόδιο είναι πλήρως εμβαπτισμένο στο ηπατικό παρέγχυμα. Επιπλοκές της θερμοκαυτηριάσεως ηπατικών μεταστάσεων προερχόμενες από το παχύ έντερο Έχουν πραγματοποιηθεί διάφορες μελέτες όσον αφορά τις επιπλοκές μετά από την θερμοκαυτηρίαση ηπατικών μεταστάσεων, οι οποίες παρουσιάζουν ένα ποσοστό θνητότητας μικρότερο από 0.5% και ποσοστό μείζονων επιπλοκών από 5% μέχρι 10% [45, 46]. Σε αντίθεση με το ηπατοκυτταρικό καρκίνωμα (ΗΚΚ), η επίπτωση της αιμορραγίας σε ασθενείς με ηπατικές μεταστάσεις από καρκίνο του παχέος εντέρου, οι οποίοι έχουν φυσιολογικό κατά τα άλλα ηπατικό παρέγχυμα και φυσιολογικές τιμές πήξης αίματος, είναι πολύ μικρή. Παρομοίως, δεν έχει αναφερθεί περίπτωση ρήξεως της μεταστατικής βλάβης κατά την διάρκεια της θερμοκαυτηριάσεως. Κατά συνέπεια τα περισσότερα κέντρα μπορούν και αντιμετωπίζουν ασθενείς με μεγαλύτερης έκτασης δευτεροπαθείς ηπατικές εντοπίσεις σε σχέση με το μέγεθος των ΗΚΚ. Τέλος αξίζει να σημειωθεί για ακόμα μια φορά ότι κατανοώντας καλύτερα τους παράγοντες κινδύνου για την ανάπτυξη των επιπλοκών και σε αυτή την κατηγορία ασθενών, οδηγούμαστε στην μείωση του ποσοστού εμφανίσεως αυτών. Παρενέργειες Οι παρενέργειες είναι κοινές ανεπιθύμητες επιπτώσεις της διαδικασίας της θερμοκαυτηριάσεως, οι οποίες όμως σπάνια, αν όχι ποτέ, οδηγούν σε σημαντική θνητότητα [22] . Πόνος Ακόμα και μετά τη κατάλληλη χρήση ήπιας νάρκωσης, οι ασθενείς μπορεί να νιώσουν πόνο κατά την διάρκεια της θερμοκαυτηριάσεως. Επίσης, οι περισσότεροι ασθενείς βιώνουν πόνο πρώτου ή δεύτερου βαθμού ( σύμφωνα με την βαθμολόγηση

161

του πόνου με το σύστημα του National Cancer Institute) για μερικές μέρες, ακόμα και για μία μέχρι και δύο εβδομάδες σε μερικές περιπτώσεις, μετά το τέλος της διαδικασίας [22]. Η διαβάθμιση του πόνου είναι υποκειμενική και απρόβλεπτη. Συνήθως, ο πόνος κατά την διάρκεια της θερμοκαυτηρίασης απαντάται όταν αντιμετωπίζονται όγκοι επιφανειακής εντόπισης που βρίσκονται σε επαφή με το τοιχωματικό περιτόναιο ή οι όγκοι είναι κεντρικοί και γειτνιάζουν με μεγάλα αγγεία. Το Σύνδρομο μετά τη θερμοκαυτηρίαση (postablation syndrome) Το σύνδρομο αυτό χαρακτηρίζεται από ένα πρόσκαιρο και αυτοπεριοριζόμενο σύμπτωμα γενικής αδιαθεσίας και χαμηλού πυρετού [22]. Η διάρκειά του εξαρτάται από τον όγκο της επερχόμενης νεκρώσεως, τη γενική φυσική κατάσταση του ασθενούς, και την ακεραιότητας του ανοσοποιητικού του συστήματος [19, 21, 36, 37]. Εάν οι περιοχές που θερμοκαυτηριάστηκαν είναι μεγάλης εκτάσεώς, τότε το σύνδρομο αυτό μπορεί να διαρκέσει από 2 έως 3 εβδομάδες. Οι περισσότεροι όμως ασθενείς που θα το παρουσιάσουν, θα έχουν μια γενική αδιαθεσία για 2 μέχρι 7 μέρες. Προκειμένου να αξιολογηθεί προοπτικά η επίπτωση του συνδρόμου μετά την θερμοκαυτηρίαση και να καθοριστεί η επίδρασή του στην ποιότητα της ζωής των ασθενών για τις πρώτες 10 μέρες μετά το πέρας της διαδικασίας, 36 ασθενείς με 26 ηπατικούς και 16 νεφρικούς όγκους, πήραν μέρος σε μια μελέτη που πραγματοποιήθηκε για αυτόν ακριβώς το σκοπό [48]. Μετά λοιπόν την ολοκλήρωση της θερμοκαυτηριάσεως, 15 (42%) ασθενείς παρουσίασαν χαμηλό πυρετό (P < 0.001), 29 (81%) είχαν συμπτώματα γρίπης(P < 0.001), και τέσσερις ήταν τελείως συμπτωματικοί. Τα συμπτώματα κορυφώθηκαν την τρίτη μέρα και υποχώρησαν την δέκατη. 12 ασθενείς (33%) εμφάνισαν πλήρες σύνδρομο (με πυρετό και συμπτώματα γρίπης) (Ρ=0.005). Σε τέσσερις ασθενείς που ο πυρετός επέμεινε, αποδείχθηκε ότι οφειλόταν σε πνευμονία (ν=2), σε πλευριτική συλλογή και ατελεκτασία (ν=1), ή σε ηπατικό απόστημα (ν=1). Οι ασθενείς που εμφάνισαν το σύνδρομο αυτό παρουσίασαν περισσότερες δυσκολίες κατά την επανένταξη τους στον εργασιακό τομέα και στις καθημερινές τους δραστηριότητες από τους υπόλοιπους ασθενείς. Γενικά όμως, πλήρες σύνδρομο ( πυρετός και συμπτώματα γρίπης) παρουσιάζεται μόνο στο ένα τρίτο των ασθενών και αυτοπεριορίζεται μέσα σε 10 μέρες. Η επιμονή του πυρετού ή η καθυστερημένη εμφάνιση αυτού υποδηλώνουν την ύπαρξη άλλης σύγχρονης μολύνσεως ή τον πιθανό σχηματισμό αποστήματος [48]. Άλλες παρενέργειες της θερμοκαυτηριάσεως αποτελούν η ασυμπτωματική πλευριτική συλλογή, η ελάχιστη ασυμπτωματική περιηπατική συλλογή υγρού ή αίματος και οι ασυμπτωματικές ελάχιστες παράπλευρες βλάβες που αναδεικνύονται με απεικονιστικές τεχνικές.

162

Είναι ευρέως γνωστό, ότι για κάθε επεμβατική πράξη το ισοζύγιο των πλεονεκτημάτων και των προτερημάτων θα πρέπει να είναι κοινώς αποδεκτό [38, 39, 40, 41, 42, 43, 44]. Τα αποτελέσματα μιας μεγάλης πολυκεντρικής μελέτης [76, 77] αποδεικνύει ότι η θερμοκαυτηρίαση των όγκων του ήπατος είναι μια ασφαλής διαδικασία με πολύ μικρά ποσοστά θανάτου (0.2%) και μείζονων επιπλοκών (2.2%) και σαφώς χαμηλότερα από τα ανάλογα ποσοστά της χειρουργικής επεμβάσεως [70, 71, 72, 73], χαρακτηρίζοντάς την πολύτιμη εναλλακτική τεχνική για τους ανεγχείρητους και δύσκολα προσβάσιμους ηπατικούς όγκους. Υπάρχουν διάφορες στρατηγικές που μπορούν να οδηγήσουν στην μείωση της εμφάνισης των επιπλοκών που επιφέρει η εφαρμογή της διαδικασίας της θερμοκαυτηρίασης [17, 18, 19, 20, 21, 22]. Η πιο απλή και αποτελεσματική στρατηγική για την ελαχιστοποίηση των επιπλοκών είναι η προσεκτική επιλογή των ασθενών [74, 76], λαμβάνοντας υπ’ όψιν τους παράγοντες κινδύνους και τις αντενδείξεις που αυτοί παρουσιάζουν. Η επιλογή ασφαλούς διόδου προσπέλασης του όγκου αποτελεί επίσης απαραίτητη προϋπόθεση για την ολοκλήρωση της διαδικασίας με ασφάλεια και επιτυχία. Η κακή ορατότητα του όγκου-στόχου αυξάνει την πιθανότητα τραυματισμού των γειτονικών οργάνων και για αυτόν τον λόγο, θα πρέπει να γίνεται προσεκτική επιλογή των απεικονιστικών μέσων που χρησιμοποιούνται. Η διάρκεια της διαδικασίας όπως και ο αριθμός των συνεδριών επηρεάζουν σαφώς την πιθανότητα εμφάνισης επιπλοκών. Επίσης, αν και οι περισσότεροι όγκοι του ήπατος μπορούν να αντιμετωπιστούν διαδερμικώς, η ανοιχτή ή η λαπαροσκοπική μέθοδος θερμοκαυτηριάσεως μπορεί να μειώσει το ποσοστό εμφάνισης ορισμένων επιπλοκών όπως παραδείγματος χάριν την περιτοναϊκή αιμορραγία ή την καρκινική διασπορά. Οι τελευταίες δύο εναλλακτικές τεχνικές πρέπει να χρησιμοποιούνται επίσης σε περιπτώσεις εξωφυτικού όγκου που εντοπίζεται στην υποκάψια περιοχή του ήπατος, προκειμένου να επιτυγχάνεται καλύτερος έλεγχος της αιμορραγίας αυτής της περιοχής που τυχόν προκύψει, και σε όγκους που βρίσκονται δίπλα από ζωτικής σημασίας δομές ώστε να επιτυγχάνεται καλύτερα η απομόνωση της ζώνης που θερμοκαυτηριάζεται. Η έγκαιρη επισήμανση των μείζονων επιπλοκών και κατά συνέπεια η έγκαιρη αντιμετώπισή τους συντελεί στην ελαχιστοποίηση των κλινικών επακολουθών τους. Κατά συνέπεια ο γιατρός θα πρέπει να γνωρίζει καλά το φάσμα των επιπλοκών που ενδέχεται να προκύψουν καθώς και τη χρονική στιγμή της εμφάνισής τους. Κάποιες επιπλοκές προκύπτουν κατά τη διάρκεια της θερμοκαυτηρίασης και ως εκ τούτου, η διαδικασία θα πρέπει να διακόπτεται. Ο άμεσος απεικονιστικός έλεγχος μετά το πέρας της διαδικασίας είναι επίσης απαραίτητος. Είναι επίσης πολύ σημαντικό κάθε επιπλοκή που παρουσιάζεται, να εξατομικεύεται και να αντιμετωπίζεται βάση του ασθενούς. Τέλος, μεγάλη προσοχή πρέπει να δίνεται κατά την τοποθέτηση, έκπτυξη (όταν αυτή είναι απαραίτητη), και απόσυρση των ηλεκτροδίων θερμοκαυτηριάσεως [9, 61].

163

Το ποσοστό εμφάνισης των επιπλοκών είναι μικρό αλλά όχι αμελητέο. Είναι αναμενόμενο ότι η περαιτέρω εμπειρία και γνώση σε ότι αναφορά την θερμοκαυτηρίαση των ηπατικών όγκων με τη χρήση ραδιοσυχνοτήτων, θα συμβάλει στην αποσαφήνιση των αιτιών των δυσάρεστων αυτών αποτελεσμάτων και στην μείωσή τους στο ελάχιστο δυνατόν. Με αυτόν τον τρόπο θα γίνει εφικτή η καλύτερη τυποποίηση των κριτηρίων εφαρμογής της θερμοκαυτηρίασης, με αποτέλεσμα η διαδικασία να διεξάγεται με ακόμη μεγαλύτερη ασφάλεια ώστε να επιτυγχάνεται ο τελικός σκοπός της βελτίωσης της υγείας του ασθενούς και της μακροχρόνιας επιβίωσής του.

164

ΚΕΦΑΛΑΙΟ 9

Άλλες τοπικές τεχνικές

Υπάρχουν έξι τεχνικές ελάχιστης παρέμβασης για την αντιμετώπιση πρωτοπαθών και μεταστατικών ηπατικών όγκων: η θερμοκαυτηρίαση με τη χρήση ραδιοσυχνοτήτων και η έγχυση αλκοόλης που αναλύθηκαν παραπάνω αλλά και η θερμοκαυτηρίαση με τη χρήση μικροκυμάτων, laser, η κρυοθεραπεία και ο χημειοεμβολισμός. Αν και ο αρτηριακός χημειοεμβολισμός διαμέσου καθετήρος (TACE), η κρυοθεραπεία (CA) και η διαδερμική έγχυση αλκοόλης (PEI) υπήρξαν από τις πρώτες τοπικές μεθόδους ελάχιστης παρέμβασης, η θερμοκαυτηρίαση με τη χρήση ραδιοσυχνοτήτων (RFA) ή laser (ILC) ακολούθησαν και αναπτύχθηκαν ραγδαίως. Οι θεραπευτικές αυτές παρεμβάσεις άλλαξαν τη διαχείριση ασθενών που πάσχουν από ανεγχείρητους ηπατικούς όγκους (ηπατοκυτταρικό καρκίνο και ηπατικές μεταστάσεις). Επειδή όμως, μέχρι στιγμής, δεν έχουν πραγματοποιηθεί αρκετές ελεγχόμενες τυχαιοποιημένες μελέτες (RCTs) που να συγκρίνουν τη χειρουργική εκτομή με μια από τις παραπάνω τεχνικές, η χειρουργική αντιμετώπιση (λοβεκτομή, τμηματεκτομή) και η μεταμόσχευση του ήπατος παραμένουν σύμφωνα με τη γνώμη των περισσότερων οι μέθοδοι επιλογής για τη θεραπεία του ΗΚΚ. Ο αλγόριθμος της διαχείρισης των ασθενών που πάσχουν από ΗΚΚ πρέπει επομένως να είναι ο ακόλουθος:

165

Παρ’ όλα ταύτα, οι περισσότεροι ασθενείς κρίνονται ανεγχείρητοι και η

διαθεσιμότητα σε μοσχεύματα είναι μικρή. Tα κλινικά αποτελέσματα των ελάχιστα παρεμβατικών τεχνικών έχουν ξεπεράσει τα ανάλογα αποτελέσματα της χημειοθεραπείας και της ακτινοθεραπείας και συνεπώς, για τους μη χειρουργήσιμους όγκους, αυτές οι τεχνικές χρησιμοποιούνται ως μοναδική θεραπεία αλλά και ως συμπληρωματική παρηγορητική θεραπεία. Επιπρόσθετα, με τη συνεχή τεχνολογική εξέλιξη και την αυξανόμενη κλινική εμπειρία, μια ή περισσότερες από αυτές τις τεχνικές ελάχιστης παρέμβασης μπορεί να αντικαταστήσει τη χειρουργική αντιμετώπιση ως μέθοδο επιλογής για ασθενείς με περιορισμένου μεγέθους νεοπλασίες [1]. Θερμοκαυτηρίαση με τη χρήση laser (ILC)

Πιο συγκεκριμένα, η πρώτη θερμοκαυτηρίαση νεοπλάσματος με τη χρήση laser ανακοινώθηκε από τον Brown το 1983 [20]. Από τότε πειραματικές μελέτες που έχουν πραγματοποιηθεί, απέδειξαν ότι δύναται να αναπαραχθούν θερμικές

166

βλάβες με τη χρήση lasers Nd YAG (neodymium yttrium aluminum garnet) [21]. Αυτού του τύπου laser έχουν χρησιμοποιηθεί για τη θεραπεία όγκων του οισοφάγου, του στομάχου, του παχέος εντέρου καθώς και για όγκους των πνευμονικών βρόγχων [22, 23, 24, 25]. Η χρήση τους για την αντιμετώπιση ηπατωμάτων και ηπατικών μεταστάσεων αναφέρθηκε για πρώτη φορά από τον Hashimoto [26], τον Steger [27] και τους συνεργάτες τους. Η θερμοκαυτηρίαση με τη χρήση laser μπορεί να γίνει διαδερμικώς, λαπαροσκοπικώς ακόμα και κατά τη διάρκεια λαπαροτομίας [4, 5, 6].Ο μηχανισμός της θερμοκαυτηρίασης έγκειται στο γεγονός ότι μια υπέρυθρη ακτινοβολία με μήκος κύματος από 800 μέχρι1100 nm, η οποία αποδίδεται μέσω εύκαμπτων οπτικών ινών [47, 48, 49], πετυχαίνει μέγιστη ιστική διεισδυτικότητα με αποτέλεσμα να μετατρέπεται μέσα στους ιστούς από ενέργεια φωτονίων σε θερμότητα [11, 50]. Η χρησιμοποίηση μεγαλύτερης ενέργειας έχει ως αποτέλεσμα την απανθράκωση και εξάτμιση των ιστών γύρω από το άκρο της ίνας [1]. Έχουν χρησιμοποιηθεί δύο μέθοδοι προκειμένου να παραχθούν μεγαλύτεροι όγκοι πηκτικής νεκρώσεως. Σύμφωνα με την πρώτη, χρησιμοποιείται δέσμη πολλαπλών ινών laser οι οποίες παρατάσσονται σε απόσταση 2 εκ. καθ’ όλη την έκταση του στόχου [27]. Σύμφωνα με τη δεύτερη, χρησιμοποιούνται ίνες των οποίων το άκρο τους ψύχεται με αποτέλεσμα να είναι εφικτή η εναπόθεση μεγαλύτερης ενέργειας (30 W) πάνω σε μεγάλη επιφάνεια χωρίς να λαμβάνει χώρα τοπική ιστική υπερθέρμανση [28]. Οι ενδείξεις της θερμοκαυτηρίασης με laser είναι οι ίδιες με αυτές της θερμοκαυτηριάσεως με ραδιοσυχνότητες και μικροκύματα [7, 8, 10]. Έχουν χρησιμοποιηθεί για την αντιμετώπιση μεταστάσεων από το παχύ έντερο, από νευροενδοκρινείς όγκους και για άλλες μεταστάσεις που έχουν ευνοϊκή βιολογική συμπεριφορά, αλλά και για την αντιμετώπιση του ηπατοκαρκινώματος [1]. Η διαδικασία πάντα πραγματοποιείται κάτω από υπερηχοτομογραφικό έλεγχο ο οποίος αποτελεί γρήγορη και εύκολη τεχνική παρατήρησης. Ο συνδυασμός του με αξονική τομογραφία ή μαγνητική τομογραφία μπορεί να προσθέσει μια τρισδιάστατη αντίληψη της διαδικασίας, αν και επιμηκύνει τη διάρκεια της διαδικασίας. Ειδικά η χρήση του μαγνητικού συντονισμού προσφέρει μεγάλες δυνατότητες όσον αφορά την διαπίστωση της αποτελεσματικότητας της τεχνικής αυτής αλλά και την διεκπεραίωση της [29]. Εισάγοντας ταυτοχρόνως μέχρι και οκτώ ενεργοποιημένες ίνες laser που απείχαν η καθεμία από την άλλη 2εκ. στο κέντρο ενός όγκου, παρατηρήθηκε ότι υπάρχει γραμμική συσχέτιση μεταξύ της διαμέτρου της πηκτικής νεκρώσεως και του ποσού της ενέργειας που εναποτίθεται [1]. Το τελικό όμως μέγεθός της εξαρτάται από την αγγειοβρίθεια του όγκου και την αγγειοδιαστολική ικανότητα του περιβάλλοντα ηπατικού παρεγχύματος [1]. Το ΗΚΚ απαντά διαφορετικά από τις μεταστάσεις του παχέος ετέρου. Το κιρρωτικό ηπατικό παρέγχυμα και η ύπαρξη κάψας στους καρκίνους της πρώτης κατηγορίας συγκρατεί το περιθώριο ανάπτυξης του νεοπλάσματος. Αντίθετα για τις ηπατικές μεταστάσεις, υπάρχεί σχεδόν πάντα

167

ζωντανός νεοπλασματικός ιστός πέραν του ορατού ορίου της αλλοίωσης, οπότε η περαιτέρω θερμοκαυτηρίαση 5-10 χιλ. υγιούς ηπατικού παρεγχύματος κρίνεται απαραίτητη. Οι αγγειοβριθείς βλάβες, όπως αυτές του ΗΚΚ, συνήθως αντιμετωπίζονται πρώτα με έγχυση αιθυλικής αλκοόλης, προκειμένου να μειωθεί η αγγείωσή τους όσο το δυνατόν περισσότερο, πριν την εφαρμογή θερμοκαυτηριάσεως με laser [1]. Η αποτελεσματικότητα της θεραπείας εξακριβώνεται με την πραγματοποίηση αξονικής τομογραφίας 18-24 ώρες μετά την ολοκλήρωση της διαδικασίας. Το ποσοστό θνησιμότητας είναι πολύ μικρό (0.1%) και σπανίως εμφανίζονται επιπλοκές (1.9%) [7, 10]. Έχουν πραγματοποιηθεί διάφορες μελέτες που αφορούν τη θερμοκαυτηρίαση με τη χρήση laser [28, 29, 30, 31, 32, 33] . Τα αναφερόμενα ποσοστά πλήρους νεκρώσεως κυμαίνονται από 97% για όγκους μικρότερους των 3 εκ. και πάνω από 50% για μεγαλύτερους όγκους [7]. Σύμφωνα με μια από τις λίγες μελέτες για τα μακροπρόθεσμα αποτελέσματα 74 ασθενών με ΗΚΚ που αντιμετωπίστηκαν με θερμοκαυτηρίαση με laser, το ποσοστό επιβίωσης στον πρώτο, στα τρία και στα πέντε χρόνια ήταν 99, 48 και 15% αντίστοιχα [7], ενώ ενδοηπατική υποτροπή παρουσιάστηκε σε ποσοστό 24 με 73% μετά από 1–5 έτη αντίστοιχα. Η τοπική υποτροπή ήταν 6% στα πέντε χρόνια. Το ποσοστό πενταετούς επιβίωσης για τους ασθενείς με ηπατικές μεταστάσεις έχει αναφερθεί 26% [1] και είναι παραπλήσιο του ανάλογου ποσοστού της χειρουργικής αφαιρέσεως (30%) [3]. Αν και τα ποσοστά επιβίωσης εξαρτώνται και από τη βιολογική συμπεριφορά των όγκων, ασθενείς με διαφορετικής αιτιολογίας πρωτοπαθή νόσο ( παραδείγματος χάριν καρκίνο του μαστού ή σάρκωμα) δείχνουν παρόμοια χαρακτηριστικά επιβίωσης [1]. Σύμφωνα τέλος με μια γερμανική ομάδα ερευνητών που παρουσίασε τα ευρήματα της στην 91η επιστημονική συγκέντρωση και ετήσια συνεδρίαση της ακτινολογικής εταιρίας της βόρειας Αμερικής, η αποτελεσματικότητα της χειρουργικής αντιμετωπίσεως και της θερμοκαυτηρίασης με neodymium: YAG (Nd:YAG) laser είναι παραπλήσια όσον αφορά τους πρωτοπαθείς αλλά και τους μεταστατικούς όγκους του ήπατος [2]. Όσον αφορά τη συνδυαστική χρήση της θερμοκαυτηρίασης με laser μαζί με άλλες τεχνικές, δεν υπάρχουν επαρκή βιβλιογραφικά στοιχεία που να την ενισχύουν. Μια μόνο μελέτη κάνει αναφορά στα θετικά αποτελέσματα της διενέργειας θερμοκαυτηριάσεως με laser πριν τον χημειοεμβολισμό διαμέσου καθετήρος μεγάλων ΗΚΚ [9]. Γενικότερα απαιτούνται περισσότερες μελέτες και μεγαλύτεροι περίοδοι μακράς παρακολούθησης ασθενών που έχουν υποβληθεί σε θερμοκαυτηρίαση με χρήση laser προκειμένου να καταλήξουμε σε ασφαλή και έγκαιρα συμπεράσματα για αυτή τη τεχνική.

168

Θερμοκαυτηρίαση με τη χρήση μικροκυμάτων Το 1986, η ιαπωνική ομάδα του Tabuse [14] ανέπτυξε ένα μικρής διαμέτρου ομοαξονικό σύστημα μικροκυμάτων το οποίο μπορούσε να εφαρμοστεί διαδερμικά προκειμένου να καυτηριάσει τον εν τω βάθει ηπατικό ιστό. Στις αρχές της δεκαετίας του 1990, αυτή η τεχνική χρησιμοποιήθηκε για τη θεραπεία των ηπατικών όγκων. Τα τελευταία έξι με επτά χρόνια, οι βελτιώσεις αυτής της τεχνικής όσον αφορά των εξοπλισμό και η αυξανόμενη εμπειρία των χειριστών, έχουν επιφέρει σπουδαία αποτελέσματα στην κλινική πράξη [15, 16, 17, 18, 19]. Στην τεχνική της θερμοκαυτηριάσεως με τη χρήση των μικροκυμάτων, τα μοριακά δίπολα ( κυρίως του νερού) των κυττάρων δονούνται και περιστρέφονται με αποτέλεσμα τη θερμική βλάβη ( εκ τριβής) του ιστού στόχου. Ο βασικός μηχανισμός της παραγωγής θερμότητας είναι η περιστροφή των μορίων του νερού (Εικ. 1).

Εικόνα 1. Φυσικές αρχές της θερμοκαυτηρίασης με μικροκύματα Σχηματική αναπαράσταση της θέρμανσης των ιστών από τα μικροκύματα τα οποία προκαλούν περιστροφή των μορίων του νερού Η περιστροφή αυτή ακολουθεί το εναλλασσόμενο ηλεκτρικό πεδίο που δημιουργείται από υψηλής συχνότητας (2,450-ΜHz) μικροκύματα [15], τα οποία μεταδίδονται στον ιστό διαμέσου μιας βελόνης (κεραίας) και προκαλούν τη πηκτική νέκρωση των γειτονικών ιστών. Ο εξοπλισμός του συστήματος αποτελείται από μια γεννήτρια μικροκυμάτων(2,450-ΜHz, 60 W) και από επαναχρησιμοποιήσιμες βελόνες. Οι επιλεγμένες τιμές της ενέργειας της γεννήτριας παράγουν γενικά ιστικές θερμοκρασίες της τάξεως των 60°C to 100°C [12, 13]. (Εικ.2)

169

Εικόνα 2 Εξοπλισμός του συστήματος της θερμοκαυτηρίασης με μικροκύματα

Οι συσκευές των μικροκυμάτων έχουν το πλεονέκτημα της εφαρμογής υψηλότερων θερμοκρασιών στους ιστούς μιας και δεν περιορίζονται από τον σχηματισμό ατμού. Επίσης, προκαταρκτικά αποτελέσματα δείχνουν ότι αποδίδουν καλύτερα κοντά σε μεγάλες αγγειακές δομές από ότι η τεχνική της θερμοκαυτηρίασης με τη χρήση ραδιοσυχνοτήτων [34]. Οι πιθανοί υποψήφιοι για τη θερμοκαυτηρίαση με τη χρήση μικροκυμάτων είναι ασθενείς που πάσχουν από ανεγχείρητο ηπατικό όγκο και οι οποίοι δεν επιδέχονται χημειοεμβολισμού λόγω της κακής ηπατικής λειτουργίας τους ή της μειωμένης αγγείωσης αυτών των όγκων, καθώς και ασθενείς οι οποίοι δεν ωφελήθηκαν από προηγηθείσα έγχυση αιθυλικής αλκοόλης ή χημειοεμβολισμό [1]. Γενικά η εφαρμογή αυτής της τεχνικής περιορίζεται για την αντιμετώπιση τεσσάρων ή και λιγότερων όγκων, μεγέθους κάτω των 5 εκ. σε διάμετρο και επειδή η σχηματιζόμενη ελλειπτική περιοχή της πηκτικής νεκρώσεως είναι περίπου διαμέτρου 2εκ., η ιδανική διάμετρος του όγκου που πρέπει να θερμοκαυτηριαστεί θα πρέπει να μην υπερβαίνει τα 3 εκ. Η διαδικασία λαμβάνει χώρα υπό υπερηχοτομογραφική παρακολούθηση κατά τη διάρκεια της οποίας παράγονται μικροκύματα για 60 δευτερόλεπτα, με την ενέργεια της γεννήτριας ρυθμισμένη στα 60 W [1]. Η διαδικασία αυτή, η οποία απαιτεί τουλάχιστον τρεις επανατοποθετήσεις του ηλεκτροδίου σε διαφορετικά σημεία του όγκου, λαμβάνει χώρα έως ότου επέλθει πλήρη νέκρωση του όγκου (η οποία εμφανίζεται στον υπέρηχο ως μια τελείως άνηχη περιοχή) και επαναλαμβάνεται συνήθως τρεις φορές την εβδομάδα. Το τελικό θεραπευτικό αποτέλεσμα αυτής της διαδικασίας αξιολογείται με την αξονική ή την μαγνητική τομογραφία. Γενικότερα, η θερμοκαυτηρίαση με τη χρήση μικροκυμάτων υστερεί έναντι της χρήσεως ραδιοκυμάτων, αν και έχουν παραπλήσια θεραπευτικά αποτελέσματα, διότι οι περιοχές πηκτικής νεκρώσεως που παράγονται είναι μικρότερες λόγω του περιορισμένου μεγέθους των ηλεκτροδίων και επειδή απαιτούνται περισσότερες συνεδρίες για την επίτευξη πλήρους νεκρώσεως. Σύμφωνα με μια μελέτη θερμοκαυτηριάσεως 69 ΗΚΚ με τη χρήση μικροκυμάτων, πλήρη νέκρωση επιτεύχθηκε σε ποσοστό 72% ενώ το συνολικό ποσοστό επιβίωσης

170

των ασθενών ήταν 83.1% στον πρώτο χρόνο και 68.7% στα δύο χρόνια [1]. Ασκίτης εμφανίστηκε σε έναν ασθενή, πλευριτική συλλογή σε δύο, ενδοπεριτοναϊκή αιμορραγία σε έναν και καρκινική διασπορά μέσω της βελόνης σε δύο [16, 35]. Κρυοθεραπεία (CA) Η κρυοθεραπεία αποτελεί την παλαιότερη εφαρμογή της τεχνικής τοπικής θερμικής καταστροφής. Ο Cooper πρότείνε για πρώτη φορά το 1963 την χρησιμοποίησή της για τη θεραπεία των ηπατικών όγκων [40]. Από τότε, έχουν δημοσιευθεί πολλές κλινικές μελέτες οι οποίες περιγράφουν αναλυτικά τη χρήση της κρυοθεραπείας για την αντιμετώπιση των πρωτοπαθών και μεταστατικών όγκων του ήπατος [37, 38, 39, 41, 42]. Η κρυοθεραπεία είναι μια μέθοδο μιας in situ αφαιρέσεως ενός όγκου κατά την οποία, υπερψυκτικές θερμοκρασίες αποδίδονται στον ιστό-στόχο μέσω κρυοηλεκτροδίων εντός των οποίων κυκλοφορεί το κρυογόνο μέσο (Εικ. 3). Τα θερμικά αγώγιμα υλικά επιτρέπουν τη ψύξη στο άκρο των ηλεκτροδίων ενώ το υπόλοιπο στέλεχος του ηλεκτροδίου είναι απομονωμένο.

Εικόνα 3 Κρυοηλεκτρόδια και σχηματισμός μπάλας πάγου στο άκρο

τους Μη αναστρέψιμη καταστροφή των ιστών πραγματοποιείται σε θερμοκρασίες

υπό τους -20°C με -60°C [60, 61]. Ο κυτταρικός θάνατος προκύπτει λόγω ενδοκυτταρικού και εξωκυτταρικού σχηματισμού πάγου και του μετέπειτα ξεπαγώματος του ιστού. Πιο συγκεκριμένα, κατά τον ενδοκυτταρικό σχηματισμό πάγου, επέρχεται κυτταρικός θάνατος λόγω της μετουσίωσης των κυτταρικών πρωτεϊνών, ρήξεως της κυτταρικής μεμβράνης και ισχαιμικής ανοξίας [44, 46, 60]. Οι βλάβες που δημιουργούνται μετά την ολοκλήρωση της διαδικασίας μπορεί να φτάνουν με ασφάλεια τα 6 με 8 εκ σε διάμετρο. Τα κρυογενετικά υλικά που χρησιμοποιούνται είναι το υγρό άζωτο υπό πίεση και το αργό σε αέρια μορφή. Οι ασθενείς που πάσχουν από ΗΚΚ ή από μεταστατικές εντοπίσεις οι οποίες έχουν κριθεί ανεγχείρητες και που ο αριθμός τους δεν υπερβαίνει τις τέσσερις ή λιγότερες βλάβες, μπορούν να αντιμετωπιστούν με τη μέθοδο της κρυοθεραπείας. Έχει

171

αναφερθεί ότι η κρυοθεραπεία μπορεί να εφαρμοστεί και σε όγκους που εντοπίζονται πλησίον μεγάλων αγγείων, με μικρές πιθανότητες σχηματισμού θρόμβου εντός αυτών [62]. Οι αντενδείξεις για την εφαρμογή αυτής της μεθόδου αποτελούν οι εξωηπατικές εντοπίσεις και η ανικανότητα του ασθενή να υποβληθεί σε γενική αναισθησία και λαπαροτομία [1] (μόνο στο 10% των περιπτώσεων μπορεί η μέθοδος αυτή να εφαρμοστεί λαπαροσκοπικώς [1, 60] ή διαδερμικώς [60]). Ο υπερηχοτομογραφικός έλεγχος αποτελεί την πιο συχνή χρησιμοποιούμενη τεχνική για την παρακολούθηση της διαδικασίας. Ανάλογα με το μέγεθος του όγκου, ένα ή δύο κρυο-ηλεκτρόδια εισέρχονται εντός αυτού και στην συνέχεια εγχύεται το κρυογενετικό υλικό (-196°C). Η παγωμένη μπάλα απεικονίζεται ως μια υπερηχογενή, επεκτεινόμενη, ημισφαιρική παρυφή. Η ψύξη συνεχίζεται έως ότου η «κρυοβλάβη» επεκταθεί καθ’ όλη την έκταση του όγκου αλλά και στο υγιές παρέγχυμα που βρίσκεται σε άμεση επαφή με αυτόν [1]. Η πρώτη ψύξη διαρκεί 5-15 λεπτά και ακολουθείται από ένα αυθόρμητο ξεπάγωμα και αμέσως μετά από μια δεύτερη ψύξη ώστε να καλυφθεί το αρχικό όριο της πρώτης ψύξης. Μετά τη δεύτερη ψύξη, το ηλεκτρόδιο θερμαίνεται και αφαιρείται. Με την εφαρμογή σωστής τεχνικής, μια μόνο συνεδρία κρυοθεραπείας είναι αρκετή για την πλήρη εξάλειψη της περιοχής του όγκου. Τα ποσοστά νοσηρότητας και θνησιμότητας κυμαίνονται από 8 μέχρι 41% και από 0 σε 17% αντίστοιχα [63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70]. Το φαινόμενο του «κρυοshock» είναι υπεύθυνο για τους περισσότερους θανάτους [67]. Σε αυτή τη σπάνια (1%) αλλά πολύ επικίνδυνη επιπλοκή, οι ασθενείς αναπτύσσουν μέσα στις πρώτες δύο ημέρες μετά το πέρας της διαδικασίας, σύνδρομο πολυοργανικής ανεπάρκειας. Η επίτευξη πλήρους νεκρώσεως του όγκου μπορεί να επιτευχθεί σε ποσοστό 60-85% [70]. Η ατελής νέκρωση του όγκου μπορεί να οφείλεται στην μικρή εισχώρηση λόγω του μεγάλου μεγέθους του όγκου, στην εγγύτητα μεγάλων αγγείων ή στην μη επακριβή παρακολούθηση της διαδικασίας, γεγονότα που αυξάνουν τα ποσοστά υποτροπής της νόσου [60, 61]. Στη διεθνή βιβλιογραφία υπάρχουν μόνο λίγες αναφορές για τα ποσοστά επιβίωσης των ασθενών που έλαβαν κρυοθεραπεία. Μια μελέτη αναφέρει τα ποσοστά επιβίωσης 52 και 40% για τον τρίτο και πέμπτο χρόνο αντίστοιχα [71]. Άλλες αναφορές που αναλύουν τα ποσοστά επιβίωσης ασθενών που έπασχαν από ΗΚΚ και αντιμετωπίστηκαν με την παραπάνω μέθοδο, στηρίχθηκαν σε πολύ μικρό αριθμό ασθενών [71, 72, 73, 74, 75, 76]. Όσον αφορά το συνδυασμό της κρυοθεραπείας με άλλες τεχνικές, υπάρχει μια μελέτη που αναφέρει ένα ποσοστό νεκρώσεως 91.7% για όγκους μεγαλύτερους από 6 εκ. όταν πραγματοποιήθηκε κρυοθεραπεία μια ή δύο εβδομάδες πριν την έγχυση αιθυλικής αλκοόλης σε αυτόν [77]. Συμπεραίνοντας λοιπόν, η κρυοθεραπεία αποτελεί μια αποτελεσματική τοπική τεχνική αλλά έχει σχετικά υψηλά ποσοστά επιπλοκών γεγονός που συνιστά μεγάλη προσοχή στη χρησιμοποίηση της, ειδικά σε όγκους

172

μεγάλης διαμέτρου. Το μεγάλο πλεονέκτημα της τεχνικής αυτής είναι η σχετικά εύκολη επίτευξη πλήρους νεκρώσεως του όγκου. Αρτηριακός χημειοεμβολισμός διαμέσου καθετήρος (TACE) Ο χημειοεμβολισμός διαμέσου καθετήρος είναι η τελευταία τοπική τεχνική που χρησιμοποιείται για την αντιμετώπιση πρωτοπαθών αλλά και μεταστατικών ηπατικών όγκων [78, 79, 80, 81, 82, 83] και συμπεριλαμβάνει την στοχευόμενη χημειοθεραπεία και τον αρτηριακό εμβολισμό. Η θεραπεία αυτή έχει ταυτόχρονα επιλεκτικά ισχαιμικά και χημειοθεραπευτικά αποτελέσματα στους ηπατικούς όγκους. Τα κυτταροτοξικά φάρμακα που χρησιμοποιούνται συνήθως είναι η μυτομικίνη C, η σισπλατίνη και η δοξορουβικίνη, αναμειγνύονται με λιπιοδόλη και χορηγούνται στην τροφοφόρα αρτηρία του όγκου διαμέσου καθετήρα ( 4-5 F Cobra με υδρόφιλο οδηγό ή 4-5 F διαγνωστικό καθετήρα με μικροκαθετήρα). Αμέσως μετά πραγματοποιείται εμβολιασμός της τροφοφόρας αρτηρίας αφού διαμέσου καθετήρα, εγχύονται εμβολικά συστατικά όπως είναι τα σωματίδια PVA, τα οποία μπλοκάρουν την αιματική ροή προς αυτή. Επειδή το ήπαρ αιματώνεται 75% από την πυλαία φλέβα και μόνο 25% από την ηπατική αρτηρία, η διακοπή της αιματικής ροής της τελευταίας επιφέρει την επιλεκτική ισχαιμία των όγκων ( το 95% των ηπατικών όγκων αιματώνονται από την ηπατική αρτηρία), ενώ το υγιές ηπατικό παρέγχυμα συνεχίζει να αιματώνεται από την πυλαία. (Εικ. 4) Έτσι, καθώς μειώνεται η αγγείωση του όγκου από την ηπατική αρτηρία, ο αρτηριακός εμβολισμός ενισχύει την κυτταροτοξική δράση των χημειοθεραπευτικών φαρμάκων.

Εικόνα 4. Σχηματική αναπαράσταση της αιματώσεως του ήπατος και του ηπατικού όγκου.

173

Είναι γνωστό ότι τα ποσοστά ανταπόκρισης των περισσότερων αδενοκαρκινωμάτων στα καθιερωμένα χημειοθεραπευτικά φάρμακα είναι ανάλογα της καμπύλης συγκεντρώσεως και του χρόνου (AUC). Η αρτηριακή χορήγηση των φαρμάκων αυξάνει την συγκέντρωση τους κατά 100 φορές συγκριτικά με τη συστηματική χορήγηση αυτών, ενώ ο ταυτόχρονος εμβολισμός παρατείνει τη χρονική δράση των φαρμάκων από ώρες σε εβδομάδες [53]. Οι αντενδείξεις αυτής της τεχνικής είναι οι ίδιες με αυτές της αγγειογραφίας, του ηπατικού εμβολισμού και αφορούν κυρίως τη βατότητα της πυλαίας φλέβας, διότι είναι απαραίτητη για τη διατήρηση της αιμάτωσης του ήπατος. Έτσι, η θρόμβωση κεντρικών κλάδων της πυλαίας αποτελεί αντένδειξη της θεραπείας του χημειοεμβολισμού μαζί με την ηπατική ανεπάρκεια (Child C κίρρωση), τις εξωηπατικές εντοπίσεις, τις σοβαρές διαταραχές πήξεως του αίματος και των αρτηριοφλεβώδων επικοινωνιών μεταξύ ηπατικής και πυλαίας φλέβας. Ο χημειοεμβολισμός των ηπατικών όγκων διαμέσου καθετήρος συχνά συσχετίζεται με την εμφάνιση πυρετού, πόνου και τάσης για έμετο μετά το πέρας της διαδικασίας. Αυτό το ονομαζόμενο μετεμβολικό σύνδρομο εμφανίζεται στο 50% των ασθενών [84, 85]. Η ανταπόκριση των ΗΚΚ σε αυτή τη μέθοδο επιτυγχάνεται σε ποσοστό 17-61.9% αλλά η πλήρη νέκρωση είναι σπάνια ( 0-4.8%) αφού μπορεί να ανιχνευθεί υπολειπόμενος καρκινικός ιστός μετά το πέρας της διαδικασίας [36, 45, 51]. Τα ποσοστά επιβίωσης αυτών των ασθενών σε μια μελέτη ήταν 70% τον πρώτο χρόνο, 40% στα τρία χρόνια και 10% στα πέντε χρόνια [53]. Τα ποσοστά αυτά διαφέρουν σημαντικά στις διάφορες μελέτες που έχουν δημοσιευθεί διότι επηρεάζονται από διάφορους παράγοντες όπως είναι το καρκινικό φορτίο, το στάδιο του όγκου, η υποκείμενη κίρρωση και η απορρόφηση και συγκράτηση του χημειοεμβολικού μείγματος [53, 54, 55, 56, 57, 58]. Δεν υπάρχουν δοκιμασίες ελέγχου που να εκτιμούν με επάρκεια την ωφέλεια του χημειοεμβολισμού όσον αφορά την επιβίωση ασθενών που πάσχουν από ΗΚΚ. Η ανταπόκριση των περισσότερων μεταστατικών όγκων ήταν αντίθετα 60-80%. Για τις μεταστάσεις από το παχύ έντερο, η επιβίωση των ασθενών τον πρώτο χρόνο αναφέρεται επίμονα ότι είναι 70% [53]. Σύμφωνα με τα αποτελέσματα ενός νοσοκομείου [1], το ποσοστό αυτό έπεσε στο 55 % στα δύο χρόνια και στο 23% στα τρία χρόνια. Η μέση διάρκεια ζωής των ασθενών αυτών ήταν 24 μήνες, η οποία είναι διπλάσια από την αναφερόμενη διάρκεια ζωής των ασθενών που υποβλήθηκαν σε συστηματική θεραπεία [1]. Μερικές μελέτες αναφέρουν τέλος καλά αποτελέσματα μετά τον χημειοεμβολισμό μεταστάσεως που προέρχονται από νευροενδοκρινείς όγκους, από οφθαλμικά μελανώματα και από μερικά σαρκώματα [1]. Σοβαρές επιπλοκές εμφανίζονται σε ποσοστό 5%, ενώ το ποσοστό θνησιμότητας των 30 πρώτων ημερών είναι 1-3%, με μερικούς θανάτους να συσχετίζονται με την αρχική νόσο του ασθενούς[53, 54, 55, 56, 57]. Οι όγκοι που υποτροπιάζουν μπορούν να αντιμετωπιστούν με νέο χημειοεμβολισμό. Έχει αναφερθεί ότι ο συνδυασμός του

174

χημειοεμβολισμού των ηπατικών όγκων διαμέσου καθετήρος και της εγχύσεως αιθυλικής αλκοόλης μπορεί να είναι πιο αποτελεσματικός από την αντιμετώπιση του καρκίνου με επαναλαμβανόμενους χημειοεμβολισμούς και ότι επιφέρει λιγότερες ανεπιθύμητες ενέργειες στη λειτουργία του ήπατος [52]. Πλεονεκτήματα και μειονεκτήματα των ελάχιστα παρεμβατικών μεθόδων

Το κύριο πλεονέκτημα της θερμοκαυτηριάσεως με ραδιοσυχνότητες είναι η ικανότητα δημιουργίας μιας καλά ελεγχόμενης περιοχής πηκτικής νεκρώσεως με ελάχιστη νοσηρότητα για τον ασθενή και καμία σχεδόν πιθανότητα μοιραίας κατάληξης αυτού. Αντίθετα με την τεχνική της εγχύσεως αιθυλικής αλκοόλης, η RFA είναι αποτελεσματική για την αντιμετώπιση και του ΗΚΚ αλλά και των ηπατικών μεταστάσεων. Επίσης, απαιτεί λιγότερες συνεδρίες προκειμένου να καταστρέψει ίδιου μεγέθους όγκους από όταν χρησιμοποιείται η τεχνική της εγχύσεως. Η RFA είναι πολύ λιγότερο τοξική από τον χημειοεμβολισμό και καλύτερα ελεγχόμενη. Το μέγεθος της επερχόμενης πηκτικής νεκρώσεως που πραγματοποιείται κατά τη διάρκεια μιας συνεδρίας RFA είναι μεγαλύτερο από αυτό που επιτυγχάνεται με τη χρησιμοποίηση laser, οπότε υπάρχει μειωμένη πιθανότητα να μην καταστραφεί πλήρως ο όγκος με τη χρήση ραδιοσυχνοτήτων. Η κρυοθεραπεία απαιτεί τη διενέργεια λαπαροτομίας ή λαπαροσκοπικής προσπέλασης. Το κύριο μειονέκτημα της θερμοκαυτηριάσεως με τη χρήση ραδιοσυχνοτήτων είναι η δυσκολία που παρουσιάζει αυτή η μέθοδος στη θέρμανση του υγιούς ηπατικού παρεγχύματος, με αποτέλεσμα να μην επιτυγχάνονται πάντα τα απαραίτητα υγιή όρια ( περιθώριο ασφαλείας γύρω από τον όγκο που πρέπει να θερμοκαυτηριαστεί). Το παραπάνω γεγονός συντελεί στα αυξημένα ποσοστά της τοπικής υποτροπής που παρατηρούνται μετά την ολοκλήρωση της διαδικασίας RFA [1].

Η έγχυση αιθυλικής αλκοόλης είναι μια διαδικασία εύκολή, φθηνή, ασφαλής και ευκόλως επαναλαμβανόμενη. Τα αποτελέσματα της σε μικρά και μεσαίου μεγέθους ΗΚΚ είναι συγκρίσιμα με τη χειρουργική αφαίρεση αυτών. Στις περιπτώσεις εκείνες που ανευρίσκονται μεγάλα ΗΚΚ με κάψα, η χρησιμοποίησή της μπορεί να επιφέρει πλήρη νέκρωση διαμέτρου μέχρι 8 εκ., ενώ στις περιπτώσεις πολυεστιακού ΗΚΚ, η αιθυλική αλκοόλη είναι λιγότερο τοξική από τον χημειοεμβολισμό και τα αποτελέσματά της πιο ελεγχόμενα. Εντούτοις, σύμφωνα με μια προοπτική μελέτη, το ποσοστό επίτευξης πλήρους νεκρώσεως του όγκου ήταν κατά 10% χαμηλότερο από τι αντίστοιχο ποσοστό της RFA και απαιτούνται περισσότερες συνεδρίες [59]. Τέλος, η έγχυση αιθυλικής αλκοόλης είναι αποτελεσματική και για τη θεραπεία των ηπατικών μεταστάσεων [1].

Γενικότερα η μέθοδος της θερμοκαυτηρίασης με ραδιοσυχνότητες εναποθέτει μεγαλύτερα ποσοστά ενέργειας στον ιστό από ότι επιτυγχάνεται με τη χρήση laser.

175

Οι τεχνολογικές εξελίξεις όμως πάνω στον τομέα του laser συντέλεσαν στην εξομοίωση της κλινικής σημασίας αυτής της διαφοράς και έως εκ τούτου, οι δύο παραπάνω τεχνικές να θεωρούνται ισάξιες. Το πλεονέκτημα της χρησιμοποίησης laser είναι ότι είναι πλήρως συμβατό με τη μαγνητική τομογραφία [1].

Από την άλλη μεριά, το κύριο πλεονέκτημα της θερμοκαυτηρίασης με τη χρήση μικροκυμάτων αποτελεί η ικανότητα αυτής της τεχνικής να προκαλεί πηκτική νέκρωση του όγκου που ευρίσκεται υπό θεραπεία ανεξάρτητα από την παρουσία ινώδους ιστού ή διαφραγμάτων. Για τον παραπάνω ακριβώς λόγο, η χρήση των μικροκυμάτων είναι αποτελεσματικότατη για την αντιμετώπιση ινωδών και μεταστατικών όγκων, οι οποίοι δεν ανταποκρίνονται σε θεραπείες με αλκοόλη και σε χημειοεμβολισμό. Συγκρινόμενη όμως με τη RFA, ο απαιτούμενος χρόνος για την δημιουργία πηκτικής νέκρωσης είναι πολύ μικρός (<60 δευτερόλεπτα), γεγονός που συνεπάγεται με τη δημιουργία μικρών περιοχών νεκρώσεως και συνεπώς απαιτούνται περισσότερες συνεδρίες προκειμένου να καλυφθεί ολόκληρη η έκταση που καταλαμβάνει ένας μεγάλος όγκος. Επίσης, το σχήμα των περιοχών νεκρώσεως είναι περισσότερο ελλειψοειδές και δεν αντιστοιχεί τόσο καλά στο μάλλον σφαιρικό σχήμα των νεοπλασιών [1, 35].

Η κρυοπηξία φαίνεται να αποτελεί την καλύτερη θεραπευτική προσέγγιση των μεγάλων (>3εκ.) όγκων και η μακρά παρακολούθηση των ποσοστών επιβίωσης των ασθενών που δέχθηκαν αυτού του είδους τη θεραπεία αποδεικνύει αυτή της την ωφέλεια. Η κρυοπηξία επιτρέπει τον ακριβή υπερηχοτομογραφικό έλεγχο της διαδικασίας σε πραγματικό χρόνο και την επίτευξη πλήρους τοπικού ελέγχου της νόσου σε ποσοστό 85%-90%. Ο μεγαλύτερος περιορισμός αυτής της μεθόδου είναι ότι η προσπέλαση γίνεται λαπαροτομικώς ή τουλάχιστον λαπαροσκοπικώς, υπό τη γενική αναισθησία του ασθενούς και απαιτεί τη νοσηλεία του για 3-5 ημέρες. Είναι επίσης πιο ακριβή μέθοδος από τις υπόλοιπες διαδερμικές τεχνικές [1, 41, 43].

Σε αντίθεση με τις υπόλοιπες τεχνικές της θερμοκαυτηριάσεως, των οποίων οι στόχοι είναι ορατοί ( απεικονιστικά ή κατά την ώρα της διενέργειας λαπαροτομίας ή ανοιχτής επέμβασης) όγκοι, ο διαδερμικός αρτηριακός χημειοεμβολισμός θεραπεύει ολόκληρη την περιοχή της βλάβης και πραγματοποιείται ανεξάρτητα από το μέγεθος και από την εντόπιση του όγκου. Βρίσκει επίσης πολύ καλή εφαρμογή στις περιπτώσεις κατά τις οποίες ο αριθμός των βλαβών υπερβαίνει τις τέσσερις. Η περιοχική αυτή θεραπεία δεν είναι βέβαια το ίδιο αποτελεσματική όσο οι υπόλοιπες και αποφέρει περισσότερες επιπλοκές.

Η υιοθέτηση οποιασδήποτε από τις παραπάνω τεχνικές για τη θεραπεία των πρωτοπαθών και μεταστατικών όγκων του ήπατος εξαρτάται από τον πληθυσμό των ασθενών, το θεραπευτικό στόχο και την αποτελεσματικότητα της τεχνικής. Οι ασθενείς που παρουσιάζουν εκτεταμένη νόσο δεν είναι πιθανό να έχουν κάποια ωφέλεια από την εφαρμογή των παραπάνω θεραπειών. Αντίθετα όφελος έχουν οι

176

ασθενείς με περιορισμένη σχετικά νόσο, τόσο αυτοί που δεν μπορούν να αντιμετωπιστούν χειρουργικώς όσο και αυτοί που πληρούν τα κριτήρια χειρουργική εκτομής αλλά καταφεύγουν για διαφορετικούς λόγους σε αυτές τις τεχνικές. Η ανάπτυξη της τεχνολογίας και των διαφορετικών μεθόδων εφαρμογής τους, καθιστά πιθανή την αντικατάσταση των παραδοσιακών τεχνικών, όπως είναι η χειρουργική αφαίρεση, από μία ή από τον συνδυασμό των παραπάνω τοπικών και ελάχιστα παρεμβατικών τεχνικών.

177

ΚΕΦΑΛΑΙΟ 10

Συνδυαστική χρήση θεραπευτικών μεθόδων

Συνδυασμός εγχύσεως αιθυλικής αλκοόλης και θερμοκαυτηριάσεως με τη χρήση ραδιοσυχνοτήτων

Η τεχνική της θερμοκαυτηρίασης με τη χρήση ραδιοσυχνοτήτων έχει

αποκτήσει σήμερα πρωτεύοντα ρόλο για τη θεραπεία μη εγχειρήσιμων πρωτοπαθών ΗΚΚ αλλά και για τις περιπτώσεις μεταστατικού καρκίνου του ήπατος [3, 4]. Η θεραπεία με έγχυση αιθυλικής αλκοόλης, η οποία λάμβανε χώρα περισσότερο στο παρελθόν, θεωρείται επαρκής για την αντιμετώπιση ασθενών με σχετικά μικρού (έως 3 εκ.) μεγέθους ΗΚΚ με κάψα [30].

Παρά την καλύτερη αποτελεσματικότητα της θερμοκαυτηριάσεως με ραδιοσυχνότητες, η περιοχή της πηκτικής νεκρώσεως που δημιουργείται είναι ακόμα περιορισμένης εκτάσεως. Για να αυξηθεί λοιπόν το θεραπευτικό αποτέλεσμά της, πολλές θεραπευτικές τεχνικές εφαρμόστηκαν για την περαιτέρω τοπική αντιμετώπιση των νεοπλασιών του ήπατος. Έχει λοιπόν αναφερθεί στη διεθνή βιβλιογραφία ότι, η συνδυαστική χρήση του χημειοεμβολισμού διαμέσου καθετήρος (TACE), του αρτηριακού αποκλεισμού της ηπατικής αρτηρίας [21] ή της εγχύσεως αλατούχου όρου και της θερμοκαυτηριάσεως, ενισχύει την έκταση της επερχόμενης πηκτικής νεκρώσεως του όγκου, χωρίς όμως ιδιαίτερα ικανοποιητικές αποδόσεις [5, 6, 7, 13, 14, 42, 43, 44, 32, 33, 34]. Ο Pawlik και οι συνεργάτες του έχουν περιγράψει ότι ο συνδυασμός της χειρουργικής αφαιρέσεως και της θερμοκαυτηριάσεως μπορεί να παράσχει σε μια ομάδα ασθενών, τη δυνατότητα της χειρουργικής αφαιρέσεως των ηπατικών μεταστάσεών τους, οι οποίες είχαν προηγουμένως χαρακτηριστεί ως ανεγχείρητες [15].

Είναι ευρέως γνωστό ότι από όλες τις τοπικές θεραπευτικές προσεγγίσεις, η θερμοκαυτηρίαση με τη χρήση ραδιοσυχνοτήτων έχει προσελκύσει το μεγαλύτερο ενδιαφέρον λόγω της αποτελεσματικότητας και της ασφάλειάς της όσον αφορά τη

178

θεραπεία μικρών (μέχρι 5 εκ.) ηπατοκυτταρικών καρκίνων, με τριετή ποσοστά επιβίωσης 62%–68%, με ποσοστά νοσηρότητας 0%–12%, και ποσοστά θνησιμότητας 0%–1% [1, 2, 11, 12, 16, 20]. Τα ποσοστά όμως επίτευξης πλήρους νεκρώσεως των όγκων που υπερβαίνουν τα 5 εκ. είναι λιγότερο ευμενή [28], ενώ τα ποσοστά της τοπικής υποτροπής μπορεί να φτάσουν το 20%, ακόμα και για ΗΚΚ διαμέτρου μικρότερης των 3.5 εκ. [29]. Προκειμένου να βελτιωθούν λοιπόν τα αποτελέσματα της θερμοκαυτηρίασης, θα πρέπει να αυξηθεί η περιοχή της δημιουργούμενης πηκτικής νεκρώσεως, ώστε να είναι εφικτή η θεραπεία μεγαλύτερων όγκων αλλά και για να μειωθούν τα ποσοστά υποτροπής των μικρότερων σε διάμετρο όγκων μετά το τέλος της θεραπείας [41] .

Η έγχυση αιθυλικής αλκοόλης (PEI) πριν τη διενέργεια της θερμοκαυτηριάσεως έχει αποδειχτεί μια από τις βέλτιστες τεχνικές συνδυαστικής θεραπείας, η οποία σύμφωνα με τους Watanabe [38] και Kurokohchi [25] συμβάλλει στη σημαντική αύξηση της επερχόμενης πηκτικής νεκρώσεως του ηπατικού όγκου, κατά την εφαρμογή της τόσο σε ασθενείς [8, 9] όσο και σε πειραματόζωα (χοίρους) [10].

Για αυτόν ακριβώς το λόγο, πραγματοποιήθηκε μια μελέτη έτσι ώστε να εξεταστούν περαιτέρω τα χαρακτηριστικά της θεραπείας PEI-RFA, η οποία ανέλυσε τη σχέση μεταξύ του όγκου της επερχόμενης πηκτικής νεκρώσεως και της απαιτούμενης ενέργειας για την καταστροφή του καθώς και του απαιτούμενου ποσού της αιθανόλης που πρέπει να εγχυθεί πριν σε αυτόν [2]. Πιο συγκεκριμένα, μελετήθηκε ο όγκος της επερχόμενης πηκτικής νεκρώσεως, η ολική απαιτούμενη ενέργεια και η απαιτούμενη ενέργεια για την πηκτική νέκρωση ανά μονάδα όγκου στις ομάδες που υποβλήθηκαν σε θεραπεία PEI-RFA και RFA μόνο χρησιμοποιώντας σύστημα Cool-tip RF [2]. Η διαδικασία PEI-RFA πραγματοποιήθηκε υπό υπερηχοτομογραφικό έλεγχο και χρησιμοποιήθηκε όπως προελέχθη, σύστημα Cool-tip RF σε 60 ασθενείς με ΗΚΚ, ενώ οι υπόλοιποι 15 ασθενείς αντιμετωπίστηκαν μόνο με θερμοκαυτηρίαση [12]. Πρώτα εισήχθη μια βελόνα 17-gauge στον όγκο με ένα ηλεκτρόδιο μήκος 3 εκ. και αμέσως μετά ακολούθησε η είσοδος μιας 21-gauge PEI βελόνας από την ίδια τρύπα, ακριβώς δίπλα από τον ηχοβολέα. Η έγχυση της αιθυλικής αλκοόλης έγινε με αργό ρυθμό μέχρις ότου ολόκληρη η περιοχή του όγκου πληρωθεί με αυτήν και διεκόπη όταν η αντίσταση στην έγχυση γινόταν αισθητή. Ο όγκος της εγχυόμενης αλκοόλης διατηρήθηκε καθ’ όλη τη διάρκεια της τεχνικής κάτω από το μισό του υπολογιζόμενου όγκου της νεοπλασίας. Η θερμοκαυτηρίαση πραγματοποιήθηκε υπό τον έλεγχο της εμπεδώσεως και η απόδοση της ενέργειας αυξανόταν σταδιακά. Η ολική ενέργεια που απαιτήθηκε για την πλήρη νέκρωση του όγκου υπολογίστηκε ως εξής:

ενέργεια (J) = ισχύς (W) Χ διάρκεια της θεραπείας (s)

179

Ο υπολογισμός του όγκου ολόκληρης της περιοχής της πηκτικής νεκρώσεως

υπολογίστηκε σύμφωνα με τα εξής:

Συνολικός όγκος (cm3) = 4/3 Χ r1(cm) Χ r2(cm) Χ r3(cm)

όπου r1 = μεγαλύτερη διάμετρος/2, r2 = βραχύτερη διάμετρος/2 και r3 = ύψος/2

ενώ η απαιτούμενη ενέργεια ανά μονάδα όγκου ως εξής:

απαιτούμενη ενέργεια ανά μονάδα όγκου (J/cm3 ) = ενέργεια / ολόκληρη την περιοχή της πηκτικής νεκρώσεως

(το μήκος της περιοχής της πηκτικής νεκρώσεως μετρήθηκε κατά τη διάρκεια της καθυστερημένης φάσης της ελικοειδούς δυναμικής αξονικής τομογραφίας).

Τα αποτελέσματα έδειξαν ότι ο όγκος της πηκτικής νεκρώσεως ήταν σαφώς

μεγαλύτερος στην PEI-RFA ομάδα συγκριτικά με την ομάδα RFA, όταν η συνολική χρησιμοποιούμενη ενέργεια ήταν οι ίδια και στις δύο ομάδες. Στην πρώτη ομάδα, η αύξηση της επερχόμενης περιοχής πηκτικής νεκρώσεως επιτεύχθηκε και στις τρεις διαστάσεις ενώ η συσχέτιση της απαιτούμενης ενέργειας ανά μονάδα όγκου της περιοχής της πηκτικής νεκρώσεως με τη ποσότητα της εγχυόμενης αιθυλικής αλκοόλης ήταν αρνητική [2]. Πρέπει να σημειωθεί ότι ο όγκος, καθώς και οι διαστάσεις της πηκτικής νεκρώσεως που δημιουργήθηκε, ήταν σαφώς μεγαλύτερες στη ομάδα PEI-RFA από ότι ήταν στην ομάδα RFA, αν και η συνολική χρησιμοποιούμενη ενέργεια ήταν παρόμοια. Συνεπώς, η απαιτούμενη ενέργεια για τη δημιουργία πηκτικής νεκρώσεως ανά μονάδα όγκου ήταν σημαντικά μικρότερη στις ομάδες PEI-RFA από ότι στις ομάδες που χρησιμοποιήθηκε μόνο η θερμοκαυτηρίαση. Επίσης, ο βαθμός αυξήσεως της έκτασης της πηκτικής νεκρώσεως ήταν μεγαλύτερος στις ομάδες που ταξινομήθηκαν βάση του ποσού της αιθυλικής αλκοόλης που χρησιμοποιήθηκε, από ότι είναι στις ομάδες που ταξινομήθηκαν βάσει του ποσού της απαιτούμενης συνολικής ενέργειας. Στην πρώτη ήταν 2.6 φορές μεγαλύτερη, ενώ στην τελευταία ήταν μόνο 1.8 φορές μεγαλύτερη. Ο όγκος της δημιουργούμενης πηκτικής νεκρώσεως δείχνει να συσχετίζεται περισσότερο με το ποσό της χρησιμοποιούμενης αλκοόλης από ότι με τη συνολική ενέργεια που απαιτείται (p = 0.71 έναντι 0.47 αντίστοιχα). Αν και το ποσό της εγχυόμενης αλκοόλης δε συσχετίζεται με την απαιτούμενη ενέργεια για τη δημιουργία πηκτικής νεκρώσεως ανά μονάδα όγκου , η συνολική απαιτούμενη ενέργεια δεν έδειξε αρνητική συσχέτιση με την απαιτούμενη ενέργεια για πηκτική νέκρωση ανά μονάδα όγκου.

Τα παραπάνω αποτελέσματα υποστηρίζουν ότι συγκριτικά με τη χρήση μόνο της θερμοκαυτηριάσεως, η έγχυση αιθυλικής αλκοόλης πριν τη θερμοκαυτηρίαση,

180

επιτρέπει τη δημιουργία παρόμοιου μεγέθους πηκτικής νεκρώσεως με μικρότερη εφαρμογή ενέργειας, αλλά και ότι η PEI- RFA είναι πιθανότητα λιγότερο παρεμβατική μέθοδος με χαμηλότερα ποσοστά εμφανίσεως ανεπιθύμητων επιπλοκών [2], μικρότερο απαιτούμενο χρόνο [17] και με λιγότερες εφαρμοζόμενες συνεδρίες ή επανατοποθετήσεις ηλεκτροδίων σε κάθε συνεδρία [19, 42]. Όταν άλλωστε αξιολογείται μια θεραπευτική μέθοδος, θα πρέπει να λαμβάνεται υπ’ όψιν τόσο η αποτελεσματικότητά της όσο και οι τυχόν αρνητικές επιπτώσεις που αυτή έχει στον ασθενή.

Μια ακόμα πειραματική μελέτη 18 αρουραίων, κατά τη διάρκεια της οποίας εμφυτεύτηκαν οζίδια R3230 αδενοκαρκινώματος του μαστού στο λιπώδη ιστό των μαζικών αδένων τους, απέδειξε ότι όταν χρησιμοποιείται ο συνδυασμός της PEI-RFA η έκταση της δημιουργούμενης βλάβης είναι μεγαλύτερη από ότι όταν χρησιμοποιείται μόνο η RFA [50]. Η σπουδαιότητα αυτής της μελέτης έγκειται στο ότι η επέκταση της πηκτικής νεκρώσεως επήλθε μόνο όταν η έγχυση αιθυλικής αλκοόλης προηγούταν της θερμοκαυτηρίασης και όχι όταν η συνδυαστική τεχνική λάμβανε χώρα με την έγχυση αλκοόλης μετά το πέρας της θερμοκαυτηριάσεως [50]. Το γεγονός αυτό θέτει την υπόνοια ότι οι δύο τεχνικές δεν δρουν απλά αθροιστικά, αλλά φαίνεται μάλλον ότι η έγχυση αλκοόλης προκαλεί άμεσες αλλαγές στους καρκινικούς όγκους, οι οποίες συντελούν στη μεγαλύτερη επίδραση της θερμότητας στους ιστούς και συνεπώς επιφέρουν μεγαλύτερης εκτάσεως πηκτικής νεκρώσεως όταν αποδίδεται στη συνέχεια η ενέργεια της θερμοκαυτηριάσεως [50]. Σύμφωνα πάντα με τα αποτελέσματα αυτής της πειραματικής μελέτης, θεωρήθηκε επίσης πιθανό, επειδή η αιθυλική αλκοόλη επιδρά και στα αγγεία της περιοχής στην οποία εγχύεται προκαλώντας θρόμβωση σε αυτά, μειώνει τα αρνητικά αποτελέσματα της διαχύσεως της θερμότητας με αποτέλεσμα την μεγαλύτερη εναπόθεση της θερμότητας στην περιοχή του όγκου με τη μετέπειτα εφαρμογή της θερμοκαυτηριάσεως [46]. Το γεγονός αυτό επιβεβαιώθηκε και από άλλες μετάχρονες μελέτες [19, 35, 36, 37]. Μια άλλη υπόθεση ήταν ότι η έγχυση αλκοόλης πριν τη θερμοκαυτηρίαση αυξάνει την ιστική αγωγιμότητα [47]. Περαιτέρω πειραματικές και κλινικές μελέτες πρέπει όμως να πραγματοποιηθούν προκειμένου να καταλήξουμε σε πιο ασφαλή συμπεράσματα όσον αφορά τους παραπάνω μηχανισμούς.

Σύμφωνα με προηγούμενα έγγραφα, αποδείχθηκε ότι η μεγαλύτερη και μικρότερη διάμετρος, καθώς και το ύψος των δημιουργούμενων πηκτικών νεκρώσεων, αλλά και ο όγκος τους (ο οποίος εκτιμήθηκε από την διενέργεια αξονικής τομογραφίας με σκιαγραφικό), ήταν σημαντικά μεγαλύτερες στην ομάδα που εφαρμόστηκε συνδυασμός των δύο τεχνικών, χρησιμοποιώντας συστήματα με εκπτυσσόμενα ηλεκτρόδια [8]. Παρόμοια συμπεράσματα εξήγαγαν και μελέτες που χρησιμοποίησαν συστήματα Cool-tip RF [2]. Ο όγκος της πηκτικής νεκρώσεως στις ομάδες PEI-RFA ήταν περίπου τετραπλάσιος από τις ομάδες που αντιμετωπίστηκαν

181

μόνο με θερμοκαυτηρίαση με το Cool-tip RF σύστημα. Αυτός ο βαθμός αυξήσεως του όγκου της πηκτικής περιοχής ήταν αρκετά παρόμοιος με αυτόν που παρατηρήθηκε όταν χρησιμοποιήθηκε το εκπτυσσόμενο σύστημα [8]. Τα παραπάνω λοιπόν αποτελέσματα αποδεικνύουν λοιπόν ότι η έγχυση αλκοόλης πριν τη θερμοκαυτηρίαση μπορεί να αυξήσει ισόποσα τον όγκο της πηκτικής νεκρώσεως και στις τρεις διαστάσεις και ότι η επέκταση της περιοχής αυτής είναι ανεξάρτητη από το είδος των ηλεκτροδίων που χρησιμοποιείται κατά τη διαδικασία αυτή.

Ο συνδυασμός της εγχύσεως αλκοόλης και της θερμοκαυτηριάσεως βρίσκει σημαντική εφαρμογή για την πλήρη αντιμετώπιση των μεγάλων ΗΚΚ, τα οποία ως γνωστόν έχουν μεγάλα ποσοστά υποτροπής όταν αντιμετωπίζονται μόνο με τη μέθοδο της θερμοκαυτηρίασης πιθανώς λόγω της ανεπαρκής τους νέκρωσης [22, 23, 24]. Η επερχόμενη νέκρωση με αυτή τη συνδυαστική τεχνική έχει αποδειχτεί ότι είναι γενικότερα μεγαλύτερη από την αντίστοιχη που επιτυγχάνεται χρησιμοποιώντας μόνο οποιαδήποτε άλλη τοπική διαδικασία [19]. Το ακτινολογικό τμήμα του εθνικού καρκινικού ινστιτούτου της Νάπολης ανακοίνωσε τα θετικά αποτελέσματα αυτής της τεχνικής όταν εφαρμόστηκε για πέντε χρόνια σε 40 ασθενείς που έπασχαν από ΗΚΚ άνω των τεσσάρων εκατοστών [17]. Οι ασθενείς αυτοί υποβλήθηκαν σε μια με τρεις συνεδρίες, οι οποίες αποτελούνταν από έγχυση αλκοόλης στα δύο αντίθετα άκρα του όγκου και στην μετέπειτα εφαρμογή θερμοκαυτηριάσεως διαμέσου δύο ή τριών ηλεκτροδίων, τοποθετημένα στο κέντρο του όγκου. Η διαδικασία είχε μέσο όρο διάρκειας δέκα λεπτά και πλήρη νέκρωση επήλθε σε όλες τις περιπτώσεις [17]. Η έγχυση της αλκοόλης έγινε περιφερικά, λαμβάνοντας υπ’ όψιν ότι οι τοπικές υποτροπές προκύπτουν συνήθως από την περιφέρεια του όγκου [26, 27, 35, 36, 37] ενώ άλλες ομάδες εγχύουν την αλκοόλη στο κέντρο του όγκου [19]. Η τοποθέτηση πάντως του ηλεκτροδίου της θερμοκαυτηριάσεως πρέπει να γίνεται πάντα πριν την έναρξη της εγχύσεως, διότι μετά την έγχυση υπάρχει μια διάχυτη υπερηχογένεια εντός της θεραπευόμενης περιοχής που κάνει τον εντοπισμό του ηλεκτροδίου δύσκολο. Η μελέτη αυτή κατέληξε στο ότι ο συνδυασμός της τεχνικής της θερμοκαυτηριάσεως με τη προηγηθείσα έγχυση αιθυλικής αλκοόλης, έχει μεγαλύτερη βραχυπρόθεσμη αποτελεσματικότητα για τον αντιμετώπιση των μεγάλων ΗΚΚ καθώς και ότι επιφέρει μεγαλύτερης εκτάσεως πηκτική νέκρωση σε αυτούς [17].

Σε μια άλλη μελέτη η οποία είχε τον ίδιο ακριβώς σκοπό, η συνδυαστική αυτή χρήση των θεραπευτικών διαδικασιών εφαρμόστηκε με έναν διαφορετικό τρόπο. Το πρωτόκολλο που χρησιμοποιήθηκε αποτελούνταν από αλληλεπικαλυπτόμενες εφαρμογές RFA ακολουθούμενες από επαναλαμβανόμενες εγχύσεις αλκοόλης [48]. Η μέθοδος αυτή εφαρμόστηκε σε 40 ασθενείς με ΗΚΚ μεγαλύτερο των πέντε εκατοστών και έδειξε ότι η συνδυαστική χρήση αύξηση σημαντικά τον όγκο της επερχόμενης πηκτικής νεκρώσεως (P < 0.001). Οι ασθενείς που πέτυχαν πλήρη νέκρωση του όγκου μόνο με θερμοκαυτηρίαση αποτελούσαν το 52.5% του συνόλου.

182

Το ποσοστό αυτό εκτινάχθηκε στο 80% των ασθενών όταν χρησιμοποιήθηκε το συνδυαστικό μοντέλο [48]. Η επανάληψη της παραπάνω τεχνικής είναι εφικτή σε περίπτωση υποτροπής του όγκου. Η εφαρμογή της θερμοκαυτηριάσεως πριν την έγχυση αλκοόλης εξυπηρετεί τον εξής σκοπό: μετά τη θερμοκαυτηρίαση, ο όγκος γίνεται πιο μαλακός και διαλύονται καλύτερα τα διαφραγμάτια εντός αυτού με αποτέλεσμα ο υπόλοιπος καρκινικός ιστός να ολοκληρωτικά προσβάσιμους στα καταστροφικά αποτελέσματα της αιθυλικής αλκοόλης, ενώ η δημιουργούμενη, λόγω της θερμοκαυτηρίασης, κάψα γύρω από την περιοχή της πηκτικής νεκρώσεως, περιορίζει και επιμηκύνει ταυτόχρονα τη δράση της αλκοόλης μόνο εντός της περιοχής του όγκου [49].

Ο συνδυασμός της εγχύσεως αλκοόλης και της θερμοκαυτηριάσεως εφαρμόζεται επίσης για την αντιμετώπιση ηπατοκαρκινωμάτων που εντοπίζονται σε περιοχές που είναι δύσκολο να θεραπευτούν μόνο με τη θερμοκαυτηρίαση [45]. Πιο συγκεκριμένα για τις περιπτώσεις του ΗΚΚ που γειτνιάζει επικίνδυνα με το διάφραγμα, τη χοληδόχο κύστη, τους κλάδους της πυλαίας φλέβας ή του χοληφόρου δένδρου, η συνδυαστική τεχνική είχε πολύ καλά αποτελέσματα με τη χρήση μικρότερης ενέργειας (απαιτούμενης για τη δημιουργία πηκτικής νεκρώσεως) λόγω της προηγηθείσας εγχύσεως αλκοόλης [45]. ( Εικ. 1, 2)

Εικόνα 1 Θεραπεία PEI-RFA πλησίον της χοληδόχου κύστεως Η απεικόνιση ενός ΗΚΚ στο τμήμα 5 του ήπατος ( δίπλα στη χοληδόχο κύστη) σε CT με σκιαγραφικό πριν (Εικ. 1A) και μετά (Εικ. 1B) τη PEI-RFA θεραπεία. Η έγχυση της αλκοόλης (12 ml) έγινε πρώτα. Το ΗΚΚ εξαπλώθηκε εκτός του ήπατος και πίεζε το τοίχωμα της χοληδόχου κύστεως. Η RFA ακολούθησε και πραγματοποιήθηκε στα 70 W για 12 λεπτά, με αποτέλεσμα την πλήρη νέκρωση του ΗΚΚ με μια μόνο συνεδρία PEI-RFA θεραπείας.

183

Εικόνα 2. Θεραπεία PEI-RFA στην πύλη του ήπατος Η απεικόνιση ενός ΗΚΚ στο τμήμα 5 του ήπατος ( μεταξύ της πυλαίας και της κάτω κοίλης φλέβας) σε CT με σκιαγραφικό πριν (Εικ. 1A) και μετά (Εικ. 1B) τη PEI-RFA θεραπεία. Μετά την έγχυση 6 ml αλκοόλης στη βλάβη, πραγματοποιήθηκε RFA σε 60 W για 6 λεπτά. Πλήρη νέκρωση του ΗΚΚ επιτεύχθηκε με μια μόνο συνεδρία PEI-RFA θεραπείας. Το ανώμαλο περίγραμμα της περιοχής αυτής οφείλεται μάλλον στην έξοδο της αλκοόλης από τον όγκο κατά τη στιγμή της εγχύσεως αυτής.

Αξίζει να γίνει αναφορά στην πιο πρόσφατη (2007) προοπτική μελέτη που έγινε για να εκτιμηθεί το κατά πόσο η θεραπεία PEI-RFA επιφέρει καλύτερη επιβίωση στους ασθενείς με ηπατοκυτταρικό καρκίνωμα συγκρινόμενη με τη χρήση μόνο της θερμοκαυτηριάσεως [41]. Κατά το χρονικό διάστημα από τον Οκτώβριο του 2000 μέχρι τον Δεκέμβριο του 2003, 113 ασθενείς με ΗΚΚ επιλέχθηκαν τυχαία για να υποβληθούν σε θεραπεία με PEI-RFA (n=66) ή μόνο σε θερμοκαυτηρίαση (n=67). Τα κριτήρια επιλογής των ασθενών τα εξής: α) ηλικία 18-75 ετών και άρνηση για χειρουργική αντιμετώπιση, β) μονήρης ΗΚΚ με διάμετρο 7 εκ. ή μικρότερη ή πολλαπλά ( μέχρι και τρία ) ΗΚΚ με διάμετρο 3 εκ. ή μικρότερη, γ) βλάβες ορατές στον υπερηχοτομογραφικό έλεγχο με ασφαλή οδό προσβάσεως από το δέρμα, δ) απουσία εξωηπατικής νόσου, ε) απουσία απεικονιστικής ενδείξεως νεοπλασματικής επεκτάσεως στους πυλαίους ή τους ηπατικούς φλεβώδεις κλάδους, στ) απουσία ιστορικού εγκεφαλοπάθειας, ασκίτου που δεν υπακούει σε διουρητική αγωγή, η αιμορραγία από κιρσούς, ζ) αιμοπετάλια πάνω από 40.000 ανά κυβικό χιλιοστό και η) καμία άλλη προηγηθείσα αντιμετώπιση πλην της χειρουργικής αφαιρέσεως. Οι παραπάνω 133 ασθενείς επιλέχθηκαν τυχαία από το συνολικό σύνολο των 2507 νοσηλευόμενων ασθενών που πληρούσαν τα παραπάνω κριτήρια. Πρώτα

184

τοποθετήθηκε η 15 gauge βελόνα του εκπτυσσόμενου ηλεκτροδίου και ακριβώς δίπλα η βελόνα Chiba για την έγχυση αλκοόλης. Η έγχυση προηγήθηκε της θερμοκαυτηριάσεως και δόθηκε μεγάλη προσοχή ώστε να καλύψει τις περιοχές του όγκου όπου πιθανόν η RFA να μην μπορούσε να πετύχει πλήρη νέκρωση, όπως είναι οι υποκάψιες περιοχές και οι περιοχές κοντά σε μεγάλα αγγεία ή κοντά στη χοληδόχο κύστη. Η θερμοκαυτηρίαση πραγματοποιήθηκε μετά από το πέρας του ενός λεπτού με τη χρήση γεννήτριας ισχύος 90W, η απόδοση της οποίας εξαρτιόταν από την ιστική εμπέδηση ή από τη διέλευση 15 λεπτών. Για μεγαλύτερους από τρία εκατοστά όγκους, η θερμοκαυτηρίαση πραγματοποιήθηκε με διαδοχικές αλληλεπικαλυπτόμενες τοθετήσεις του ηλεκτροδίου σε προκαθορισμένες διαφορετικές θέσεις μέχρι να καλυφθεί ολόκληρη η έκταση του όγκου. Οι ασθενείς παρακολουθήθηκαν κάθε δύο μήνες για τα πρώτα δύο χρόνια και αυτοί που εμφάνισαν υποτροπή της νόσου, η οποία εντοπίστηκε με αξονική τομογραφία τέσσερις εβδομάδες μετά το τέλος της διαδικασίας, έλαβαν επιπρόσθετη θεραπεία είτε με PEI –RFA είτε μόνο με RFA εφόσον πληρούσαν και πάλι τα αρχικά κριτήρια της μελέτης, είτε με TACE ή άλλη παρηγορητική θεραπεία[41]. Η μελέτη αυτή λογοκρίθηκε τον Μάιο του 2006 και το follow up των ασθενών διέρκησε τέσσερα χρόνια. Οι στόχοι αυτής της εργασίας ήταν η εκτίμηση της συνολικής επιβίωσης ( η οποία καθορίζεται από το χρονικό διάστημα που μεσολαβεί από τη στιγμή της πρώτης θεραπευτικής εφαρμογής μέχρι τον τελευταίο έλεγχο ή θάνατο του ασθενούς), της επιβίωσης που συσχετίζεται με την απουσίας υποτροπής [τοπικής (εξορμώμενη από το περιθώριο της περιοχής της πηκτικής νεκρώσεως), ενδοηπατικής (δημιουργία ξεχωριστής βλάβης σε απόσταση μεγαλύτερη των δύο εκατοστών από την αρχική βλάβη) ή απομακρυσμένης υποτροπής ( μεταστατική βλάβη εκτός των ορίων του ήπατος)] [39] και το ποσοστό εμφάνισης επιπλοκών (μείζονες επιπλοκές δε παρατηρήθηκαν σε καμία ομάδα ασθενών ) [25, 38, 39].

Τα ποσοστά της συνολικής επιβίωσης στα 1-, 2-, 3-, 4-, και 5-έτη ήταν 95.4%, 89.2%, 75.8%, 63.3%, και 49.3%, αντίστοιχα στην ομάδα που αντιμετωπίστηκε με RFA-PEI και 89.6%, 68.7%, 58.4%, 50.3%, και 35.9%, αντίστοιχα, στην ομάδα που αντιμετωπίστηκε μόνο με RFA. Ο στατιστικός δείκτης της συνολικής επιβίωσης στην πρώτη ομάδα ήταν σημαντικά καλύτερος από αυτόν της δεύτερης (P = 0.04). Πρέπει όμως να σημειωθεί ότι ο στατιστικός δείκτης της επιβίωσης στην πρώτη ομάδα ήταν σημαντικά καλύτερος από αυτόν της δεύτερης μόνο στην υποομάδα με ΗΚΚ διαμέτρου 3.1–5.0-εκ. (P = 0.03) αλλά όχι και σε αυτούς με διάμετρο όγκου 3.0 εκ. ή μικρότερη (P = 0.44) ή σε αυτούς με διάμετρο 5.1–7.0 εκ. (P = 0.70).

185

Πίνακας 1. Αθροιστικές (Cum) καμπύλες επιβίωσης για τους ασθενείς της ομάδας RFA-PEI και της ομάδας μόνο RFA . Καμπύλες για την (a) συνολική επιβίωση, (b) για την επιβίωση των ασθενών με όγκο μικρότερο των 3 εκ., (c) για την επιβίωση των ασθενών με όγκους 3.1–5.0 εκ., και (d) για την επιβίωση των ασθενών με όγκους 5.1–7.0 εκ.

Όπως είναι γνωστό από τη διεθνή βιβλιογραφία, η τεχνική της

θερμοκαυτηριάσεως είναι πολύ αποτελεσματική μέθοδος για την αντιμετώπιση όγκων διαμέτρου τριών εκατοστών ή μικρότερων. Πλήρη νέκρωση του όγκου επιτυγχάνεται με αυτή τη μέθοδο σε ποσοστό 90% και τα ποσοστά επιβίωσης είναι ανάλογα με αυτά του χειρουργείου [1, 16, 18, 31]. Τα αποτελέσματα της παραπάνω μελέτης καταλήγουν στο συμπέρασμα ότι ακριβώς λόγω της μεγάλης αποτελεσματικότητας της θερμοκαυτηριάσεως για τις περιπτώσεις μικρών ΗΚΚ, είναι δύσκολη η περαιτέρω βελτίωση της τεχνικής αυτής με τη προσθήκη της τεχνικής

186

εγχύσεως αιθυλικής αλκοόλης και ότι οι μεγάλης διαμέτρου όγκοι αντιμετωπίζονται με μικρότερη αποτελεσματικότητα με τις περιοχικές και ελάχιστα επεμβατικές μεθόδους [41].

Η υποτροπή ενός όγκου αποτελεί την κύρια αιτία αποτυχίας της RFA [1, 11, 29]. Τοπικές υποτροπές της τάξεως του 20% έχουν αναφερθεί ακόμα και σε περιπτώσεις μικρών ηπατοκυτταρικών καρκίνων [29], ενώ έχουν ανιχνευθεί πολλές μικρομεταστάσεις σε απόσταση μέχρι και ένα εκατοστό σε πολλούς ασθενείς της παραπάνω κατηγορίας [40]. Άρα το περιθώριο του ενός εκατοστού είναι απαραίτητο όχι μόνο κατά τη χειρουργική αφαίρεση, αλλά και κατά τη διάρκεια της θερμοκαυτηριάσεως. Η τοπική υποτροπή συμβαίνει όταν η παρεχόμενη θεραπεία δεν αποφέρει το απαιτούμενο περιθώριο ασφαλείας [38, 25]. Η συνολική υποτροπή του όγκου στην μελέτη ήταν μικρότερη στην ομάδα RFA-PEI (23 ασθενείς) από ότι ήταν στην ομάδα που έκανε χρήση μόνο της θερμοκαυτηριάσεως(33 ασθενείς, μη στατιστικά σημαντική διαφορά). Η τοπική όμως υποτροπή ήταν στατιστικώς σημαντικά χαμηλότερη στην ομάδα RFA-PEI (4 ασθενείς) από ότι ήταν στην ομάδα RFA (14 ασθενείς, P = 0.012). Τέλος, αποδείχθηκε ότι ο μοναδικός σημαντικός παράγοντας που επηρεάζει τη συνολική υποτροπή και την ενδοηπατική υποτροπή είναι η διάμετρος του όγκου, ενώ η τοπική υποτροπή επηρεάζεται από την επιλογή της θεραπευτικής μεθόδου και από το μέγεθος του όγκου.

Πίνακας 2 Υποτροπή του όγκου μετά τη θεραπεία

Σημείωση—Τα δεδομένα είναι οι αριθμοί των ασθενών. * Η διαφορά στο ποσοστό της τοπικής υποτροπής μεταξύ των δύο ομάδων ήταν στατιστικά σημαντική (P = 0.01). Το γενικό συμπέρασμα αυτής της πρόσφατης τυχαιοποιημένης μελέτης ήταν

ότι η χρήση της θερμοκαυτηρίασης σε συνδυασμό με την προηγηθείσα έγχυση αλκοόλης είναι πιο αποτελεσματική από τη χρήση μόνο της θερμοκαυτηριάσεως

187

όσον αφορά και τη τοπική υποτροπή του όγκου αλλά και την μακροχρόνια επιβίωση των ασθενών που πάσχουν από ηπατοκυτταρικό καρκίνο [41].

Συνδυασμός αρτηριακού χημειοεμβολισμού διαμέσου καθετήρος (TACE) με την τεχνικής της θερμοκαυτηριάσεως με ραδιοσυχνότητες (RFA)

Όταν η TACE συνδυάζεται με άλλες θεραπείες φαίνεται ότι καθυστερεί την

αύξηση του όγκου συγκριτικά με τη χρησιμοποίηση μόνο της TACE, όπως αποδείχτηκε σε μια πρόσφατη πειραματική μελέτη που αφορούσε τη θεραπεία ηπατοκυτταρικού καρκίνου (ΗΚΚ) [73]. Ο στόχος του αποκλεισμού της αιματικής ροής στην περιοχή του καρκίνου στοχεύει στη μείωση της διαχύσεως της θερμότητας που προκαλείται από τη ροή του αίματος σε αυτή και συνεπώς στην αύξηση του μεγέθους της επερχόμενης περιοχής πηκτικής νεκρώσεως που δημιουργεί η εφαρμογή της RFA [74]. Ο Buscarini αντιμετώπισε 14 ασθενείς που έπασχαν από ΗΚΚ (οι βλάβες είχαν μέση διάμετρο 5,2εκ ) με TACE η οποία ακολουθήθηκε από RFA. Τα αποτελέσματα, μετά από ένα μέσο χρόνο παρακολούθησης 13,2 μηνών, φαίνεται να αποδεικνύουν την πιθανότητα αποτελεσματικής αντιμετώπισης μεγάλου μεγέθους ΗΚΚ με αυτή τη συνδυαστική τεχνική [75]. Παρομοίως ο Lencioni και οι συνεργάτες του ανέφεραν το επιτυχές ποσοστό του 82% των ασθενών που έπασχαν από ΗΚΚ διαμέτρου από 3,8 μέχρι 8,5εκ και που αντιμετωπίστηκαν με την TACE πριν την RFA [76]. Φαίνεται ότι η υποξαιμία που προκαλείται από τον εμβολισμό (επειδή τα νεοπλασματικά κύτταρα γίνονται πιο ευαίσθητα στην υπερθερμία) παρουσιάζει συνεργική δράση με το αποτέλεσμα της θερμοκαυτηρίασης προκαλώντας αύξηση της εκτάσεως των θερμοκαυτηριαζόμενων περιοχών [78]. Για βλάβες μεγαλύτερες των 5εκ, ο συνδυασμός της RFA και της TACE έχει ως αποτέλεσμα την επίτευξη μεγαλύτερου ποσοστού πλήρης νεκρώσεως [72].

Ο σκοπός μιας αναδρομικής μελέτης στην Ιταλία ήταν να παρουσιάσει τα αποτελέσματα της θεραπείας με TACE η οποία ακολουθήθηκε από RFA, σε μια σειρά ανεγχείρητων ΗΚΚ (μεγέθους 3εκ και άνω )σε κιρρωτικούς ασθενείς, οι οποίοι είχαν αποκλειστεί από κάθε άλλη χειρουργική επιλογή [71]. Από το Σεπτέμβριο του 1999 μέχρι τον Ιούνιο του 2004, 46 ασθενείς με μονήρη η μικρό αριθμό οζών ΗΚΚ υπέστησαν RFA μετά από TACE. Η θεραπευμένες βλάβες ήταν 51 σε σύνολο και μεγέθους 3 με 8εκ. Η μεταγενέστερη θεραπεία με RFA πραγματοποιήθηκε κατά τη διάρκεια της ίδιας μέρας με την TACE έως και την τέταρτη μέρα μετά από αυτή [71].

Η τοπική αποτελεσματικότητα της θεραπείας εκτιμήθηκε με αξονική τομογραφία δυο μήνες μετά από την θεραπεία και μετέπειτα κατά τη διάρκεια του follow up. Αυτό το χρονικό μεσοδιάστημα θεωρήθηκε αρκετό για να επιτύχουμε το φυσιολογικό ξέβγαλμα της μη ειδικής πρόσληψης της λιπιοδόλης ώστε να μειωθεί η σύγχυσή της με την ενίσχυση που προκαλούν τα σκιαγραφικά μέσα. Η πλήρη

188

απάντηση προσδιορίστηκε από την πλήρη απουσία σκιαγράφησης των αγγείων κατά τη διάρκεια της αρτηριακής φάσης [71]. Το ποσοστό επιβίωσης των ασθενών επίσης αξιολογήθηκε σε μια περίοδο παρακολούθησης μέσης διάρκειας 15 μηνών. Επιτυχημένη νέκρωση επιτεύχθηκε σε 34 από τις 51 βλάβες (66,7%) στον πρώτο έλεγχο με αξονική τομογραφία και σε 29 στις 51 (56,9%) κατά την διάρκεια του εν συνεχεία follow up. Υπήρχαν δυο μείζονες επιπλοκές (6,5%), εκ των οποίων ένα περιστατικό ηπατικής ανεπάρκειας και ενός θανάτου.

Η συνδυαστική θεραπεία για τα μη πρώιμα ΗΚΚ δείχνει μια σχετικά υψηλή πλήρη τοπική απάντηση (ειδικά για τις βλάβες με διάμετρο κάτω των 5εκ) και υπόσχεται την κλινική επιτυχία. Η συνολική χρησιμότητα της πρέπει όμως να αξιολογηθεί από μια μεγαλύτερη (σε αριθμό ασθενών) μελέτη.

Από την άλλη μεριά, ο Αhrar έθεσε την πιθανότητα μείωσης της αποτελεσματικότητας των φάρμακων συμπεριλαμβανόμενου της δοξορουβικινης και της μυτομικίνης που χρησιμοποιούνται κατά τη διάρκεια της TACE όταν υπόκεινται σε υψηλές θερμοκρασίες [79]. Παρ’ όλα ταύτα, πρέπει να ληφθεί υπ’ όψιν ότι οι θερμοκρασίες που αναπτύσσονται κατά τη διάρκεια της RFA, και εφαρμόζονται περίπου 24 ώρες μετά την TACE για μια μικρή χρονική περίοδο , δεν είναι ικανές να επηρεάσουν αρνητικά το χημειοθεραπευτικό αποτέλεσμα και συνεπώς δεν υπάρχει επαρκής λόγος για να μην πραγματοποιηθεί RFA μετά την TACE. Επιπλέον, όταν η TACE πραγματοποιείται πριν την RFA θα μπορούσε να έχει μια αρνητική επίδραση πάνω στον ιστό της περιοχής του καρκίνου. Αυτά τα artifacts θα μπορούσαν να αποτρέψουν την εφαρμογή μερικών τεχνικών που προτάθηκαν για την καλύτερη παρακολούθηση αυτής της διαδικασίας, όπως είναι ο CEUS [80] ή η διαδερμική τοποθέτηση σπείρας πριν την RFA [81]. Η TACE μπορεί επίσης να ακυρώσει την παρακολούθηση με αξονική τομογραφία λόγω των υπολειπόμενων τεμαχιδίων λιπιοδόλης στην περιοχή της βλάβης. Αυτό το εμπόδιο στην απεικόνιση των διαδικασιών θα μπορούσε να είναι υπεύθυνο για την αυξημένη επίπτωση των τοπικών υπότροπων, όπως αναφέρει ο Ηansler [82]. Τα ενδεχόμενα πλεονεκτήματα αυτής της τεχνικής θα πρέπει να συγκριθούν με την αυξημένη νοσηρότητα που συσχετίζεται με αυτήν. Από θεραπευτικής απόψεως, θα πρέπει να ληφθεί υπόψη η γενική κλινική κατάσταση του ασθενούς προκείμενου να χρησιμοποιηθεί αυτή η τεχνική.

Τέλος ακόμα μια μελέτη που πραγματοποιήθηκε στην Ιαπωνία απέδειξε την υπεροχή συνδυαστικής τεχνικής TACE-RFA όσον αφορά την επίτευξη πλήρους νεκρώσεως του ΗΚΚ αλλά και την επιβίωση των ασθενών [63].

Γενικότερα, με βάση τα κλινικά αποτελέσματα, ο αρτηριακός χημειοεμβολισμός με τη χρήση καθετήρος θεωρείται μια αποτελεσματική θεραπευτική προσέγγιση των ασθενών που πάσχουν από ανεγχείρητο ηπατοκυτταρικό καρκίνο. Ο αντίκτυπος αυτής της μεθόδου στην επιβίωση των

189

ασθενών με ΗΚΚ μεσαίου και προχωρημένου σταδίου, οι οποίοι αντιμετωπίστηκαν με συνδυαστικές θεραπείες, αξιολογήθηκε από πολλαπλές αναδρομικές και προοπτικές μελέτες, όπως επίσης και από μετααναλύσεις, οι οποίες έδειξαν πολλά υποσχόμενα αποτελέσματα [81, 82, 83, 84, 85]. Παρ’ όλα ταύτα, μια πρόσφατη μεταανάλυση υπαινίχθηκε ότι δεν υπάρχει στατιστικώς σημαντική διαφορά στην επιβίωση στους τρεις και στους έξι μήνες μεταξύ των ασθενών που αντιμετωπίστηκαν με την παραπάνω μέθοδο και αυτών που έλαβαν παρηγορητικές μόνο θεραπείες [86]. Συμπερασματικά λοιπόν, προκειμένου να αξιολογηθεί η πραγματική κλινική αποτελεσματικότητα της συνδυαστικής αυτής θεραπείας θα πρέπει να πραγματοποιηθούν περισσότερες προοπτικές μελέτες (ειδικότερα δε τυχαιοποιημένες δοκιμασίες ελέγχου), βάση των οποίων θα διεξάγεται η ανάλυση όχι μόνο της τοπικής αποτελεσματικότητας, αλλά και του ποσοστού επιβίωσης όπως και της αναλογίας του οφέλους έναντι του κόστους της διαδικασίας αυτής.

Συνδυασμός θερμοκαυτηριάσεως με τη τεχνική του αρτηριακού αποκλεισμού με μπαλόνι

Όπως είναι γνωστό, ο μέγιστος όγκος της παραγόμενης πηκτικής νεκρώσεως

κατά τη διάρκεια της θερμοκαυτηριάσεως εξαρτάται από την ισορροπία που υπάρχει μεταξύ της εναπόθεσης της θερμότητας και των απωλειών της κατά τη διάχυσή της, κυρίως διαμέσου της ηπατικής αιματικής ροής. Αρχικές απόπειρες που έγιναν για τον υπερκερασμό αυτού του φαινομένου (γνωστού ως «heat sink effect») αυξάνοντας την εναπόθεση της ενέργειας, είχαν πτωχά αποτελέσματα λόγω της απανθράκωσης των ιστών [98].

Μετέπειτα ακολούθησαν πολλές μελέτες που διερεύνησαν την επίπτωση του αγγειακού αποκλεισμού του ήπατος για την επίτευξη επεκτάσεως της περιοχής της πηκτικής νεκρώσεως. Οι παραπάνω μελέτες είχαν ποικίλα αποτελέσματα, αλλά γενικώς αποδείχθηκε μια αύξηση του μεγέθους της πηκτικής νεκρώσεως στις περιπτώσεις εκείνες που η θερμοκαυτηρίαση συνδυάστηκε με τον αγγειακό αποκλεισμό και ότι ο τελευταίος έπαιζε συνενεργικό ρόλο [91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99, 100, 107, 108,105, 102, 103, 104]. Οι μελέτες που έδειξαν αυτή τη θετική συσχέτιση, υπολόγισαν το μέγεθος του άμεσου ιστικού τραυματισμού με μακροσκοπικές και παθολογοανατομικές εξετάσεις. Η απαραίτητη και ακριβής αξιολόγησή των διαστάσεων του τραυματισμού αυτού με ιστοχημικές εξετάσεις χρώσεως της βιωσιμότητας των ιστών αναφέρεται σπάνια στη διεθνή βιβλιογραφία [90]. Ο Hiesterkamp και οι συνεργάτες του [92] ανέδειξαν με τη βοήθεια ενός πειραματικού μοντέλου, μια αύξηση της περιοχής της πηκτικής νεκρώσεως από 6.4 κυβ. εκ. σε 30.6 κυβ. εκ. όταν συνδυάστηκε η τεχνική της θερμοκαυτηριάσεως με laser και ο αρτηριακός αποκλεισμός με μπαλόνι [92]. Παρόμοιες αυξήσεις

190

αποδείχθηκαν και με άλλες μελέτες κατά τον συνδυασμό του αρτηριακού αποκλεισμού με τη τεχνική της θερμοκαυτηριάσεως με ραδιοσυχνότητες και με μικροκύματα [91, 95, 96, 97] ή κατά τη διάρκεια θερμοκαυτηριάσεως που εκτελέστηκε λαπαροσκοπικά ή με ανοικτή μέθοδο [94, 107, 87, 88, 64, 65]. Μια πρόσφατη μελέτη που πραγματοποιήθηκε στο γαστρεντερολογικό τμήμα του πανεπιστημίου της Ιαπωνίας και που χρησιμοποίησε το συνδυασμό του αρτηριακού αποκλεισμού με την τεχνική RFA, ανέδειξε την ανωτερότητα της συνδυαστικής τεχνικής, αποδεικνύοντας όμως αύξηση της διαμέτρου της πηκτικής νεκρώσεως του ΗΚΚ μόνο κατά το βραχύ άξονα [89].

Υπάρχουν όμως και μελέτες που δεν αποδεικνύουν την παραπάνω αύξηση του όγκου της πηκτικής νεκρώσεως και αφορούν κυρίως όγκους που υποβλήθηκαν σε θερμοκαυτηρίαση οι οποίοι εντοπιζόντουσαν κοντά σε μεγάλα αγγεία [66, 99, 100]. Οι θεωρητικοί μηχανισμοί που εμπλέκονται στην αύξηση του ιστικού τραυματισμού λόγω του αγγειακού αποκλεισμού βασίζονται κυρίως στο φαινόμενο “heat sink effect” και λιγότερο στην επερχόμενη ιστική ισχαιμία. Πολλές μελέτες απέδειξαν ότι η αυξημένη ιστική βλάβη που προκαλείται με την εφαρμογή του αγγειακού αποκλεισμού, συνδέεται άμεσα μόνο με την αύξηση των αναπτυσσόμενων θερμοκρασιών [91] και κατά συνέπεια όταν αυτές εδραιωθούν, ο αποκλεισμός της αιματικής ροής του ήπατος δεν επηρεάζει περαιτέρω την έκταση της βλάβης [99]. Άλλη μελέτη που χρησιμοποίησε ιστοχημικές τεχνικές για την αξιολόγηση της επίδρασης του αγγειακού αποκλεισμού στον άμεσο αλλά και έμμεσο τραυματισμό των ιστών [101] απέδειξε ότι, ο αρτηριακός αποκλεισμός δεν επιδρά στις έμμεσες διαδικασίες που λαμβάνουν χώρα μετά την αρχική θερμική βλάβη [106].

Επειδή λοιπόν η τεχνική του αρτηριακού αποκλεισμού δεν επιφέρει υπό οποιεσδήποτε συνθήκες την αύξηση της πηκτικής νεκρώσεως της νεοπλασματικής εξεργασίας, αλλά αντίθετα μπορεί να μειώσει την έκταση της νεκρώσεως στην περιφέρεια της βλάβης [106], θα πρέπει να εφαρμόζεται με προσοχή. Γενικότερα δηλαδή, προκειμένου να μεγιστοποιηθεί το θεραπευτικό αποτέλεσμα της θερμοκαυτηριάσεως με τη χρήση του αρτηριακού αποκλεισμού, θα πρέπει να γίνουν περισσότερο κατανοητοί οι μηχανισμοί που εμπλέκονται στη δημιουργία του ιστικού τραυματισμού ώστε η κλινική εφαρμογή του να επιφέρει θετικά κατά κύριο λόγο αποτελέσματα.

Συνδυασμός θερμοκαυτηριάσεως και χειρουργικής εκτομής

Σύμφωνα με τις κατευθυντήριες οδηγίες [51] του αμερικανικού συλλόγου για

την αντιμετώπιση των ΗΚΚ που εξεδόθησαν το 2005, ισχύουν τα κάτωθι: α) η χειρουργική εκτομή μπορεί να εφαρμοστεί σε ασθενείς που έχουν μονήρη όγκο εφόσον δε συνυπάρχει κίρρωση του ήπατος ή εάν η κίρρωση τους είναι τέτοιου

191

βαθμού ώστε να επιτρέπει την καλή ηπατική λειτουργία, β) η μεταμόσχευση του ήπατος επιτρέπεται σε ασθενείς που έχουν μονήρη βλάβη διαμέτρου πέντε εκατοστών ή μικρότερη ή σε αυτούς που έχουν μέχρι και τρεις μονήρεις βλάβες διαμέτρου τρεις εκατοστών και κάτω, και γ) η τοπική θεραπεία, όπως είναι η θερμοκαυτηρίαση, αποτελεί μια ασφαλή και αποτελεσματική θεραπεία για τους ασθενείς που δεν μπορούν να υποβληθούν σε χειρουργική αφαίρεση ή μια παρηγορητική θεραπεία πριν τη μεταμόσχευση ήπατος. Παρ’ όλα ταύτα, η χειρουργική εκτομή είναι εφικτή μόνο στο 5% των ασθενών του δυτικού ημισφαιρίου και στο 40% των ασιατών ασθενών [52, 53], ενώ η μεταμόσχευση του ήπατος είναι περιορισμένη λόγω της ελλείψεως των δοτών και της μεγάλης λίστας αναμονής των ασθενών που βρίσκονται σε αναμονή για μεταμόσχευση [51,54].

Η χειρουργική εκτομή θεωρείται επίσης η καλύτερη θεραπευτική προσέγγιση των ασθενών που πάσχουν από ηπατικές μεταστάσεις από καρκίνου του παχέος, από νευροενδοκρινείς όγκους αλλά και από άλλες πρωτοπαθείς εντοπίσεις [68, 69, 70]. Δεν έχει πραγματοποιηθεί καμία τυχαιοποιημένη προοπτική μελέτη για τη σύγκριση της θερμοκαυτηριάσεως και της χειρουργικής εκτομής των ηπατικών μεταστάσεων από καρκίνο του παχέος εντέρου. Ο Oshowo και οι συνεργάτες του πραγματοποίησαν μια αναδρομική συγκριτική μελέτη για αυτών των δύο θεραπευτικών επιλογών για ασθενείς με μικρού μεγέθους ηπατικές μεταστάσεις (3-4 εκ.) και ανέδειξε παραπλήσιο ποσοστό μέσου χρόνου επιβίωσης των ασθενών (37 έναντι 41 μήνες) [58]. Αντιθέτως, μια μελέτη που πραγματοποιήθηκε προκειμένου να εξετάσει τα ποσοστά υποτροπής και επιβίωσης των ασθενών με ηπατικές μεταστάσεις που αντιμετωπίστηκαν με χειρουργική αφαίρεση ή με RFA ή με συνδυασμό των δύο παραπάνω τεχνικών, απέδειξε ότι η χειρουργική θεραπεία αποτελεί την καλύτερη μέθοδο θεραπευτικής αντιμετώπισης [57]. Πιο συγκεκριμένα, από τους 358 ασθενείς (οι 384 ασθενείς επιλέχθηκαν για θεραπευτική αντιμετώπιση των μεταστάσεων ενώ οι υπόλοιποι 70 έλαβαν μόνο χημειοθεραπεία λόγω του εκτεταμένου σταδίου της νόσους τους) που αντιμετωπίστηκαν κατά τη χρονική περίοδο 1992-2002, η συνολική υποτροπή των ηπατικών τους μεταστάσεων ήταν κυρίως συχνή στην ομάδα που αντιμετωπίστηκε με RFA (84%, έναντι 64% RFA και χειρουργείο, έναντι 52% μόνο χειρουργείου, P < 0.001). Η τοπική υποτροπή μετά από την εφαρμογή μόνο RFA ήταν τετραπλάσια αυτής του χειρουργείου (44% έναντι 11% των ασθενών, P < 0.001). Πιο συγκεκριμένα, η τοπική υποτροπή ήταν κυρίως συχνή στην ομάδα RFA (9% των ασθενών), έναντι 5% των ασθενών που αντιμετωπίστηκαν με RFA και χειρουργείο, και έναντι 2% των ασθενών που αντιμετωπίστηκαν μόνο με χειρουργείο, P = 0.02). Τα ποσοστά συνολικής επιβίωσης ήταν υψηλότερα μετά τη χειρουργική αντιμετώπιση (58% στα 5 χρόνια), ενώ η τετραετής επιβίωση μετά το χειρουργείο, την εφαρμογή RFA και χειρουργείου, και μετά από RFA μόνο ήταν 65%, 36%, και 22%, αντίστοιχα (P < 0.0001). Τέλος, τα

192

ποσοστά επιβίωσης για τα ανεγχείρητα περιστατικά που αντιμετωπίστηκαν με RFA και χειρουργική αφαίρεση ή μόνο με RFA ήταν καλύτερα μόνο από αυτά που αντιμετωπίστηκαν με χημειοθεραπεία (P = 0.0017) [57]. Όλα τα παραπάνω δεδομένα αυτής της μελέτης αποδεικνύουν λοιπόν ότι, η θερμοκαυτηρίαση δε μπορεί να αποτελέσει μέθοδο επιλογής για τη θεραπεία των ηπατικών μεταστάσεων αντικαθιστώντας τη χειρουργική εκτομή τους αλλά αποτελεί καλή εναλλακτική επιλογή για την περίπτωση που αυτοί κριθούν ανεγχείρητοι [57]. Η θερμοκαυτηρίαση με τη χρήση ραδιοσυχνοτήτων αποτελεί επίσης μια από τις πολλές τεχνικές που μπορούν να εφαρμοστούν προκειμένου να αυξηθεί ο αριθμός των ασθενών που θα μπορέσουν να τύχουν χειρουργικής αντιμετώπισης [56]. Πιο συγκεκριμένα, μετά τη χειρουργική αφαίρεση του ηπατικού τμήματος που έχει προσβληθεί περισσότερο ή της μεγαλύτερης ηπατικής μεταστάσεως, η θερμοκαυτηρίαση των μικρών υπόλοιπων μεταστάσεων που εντοπίζονται στον αντίπλευρο λοβό ή στο υπόλοιπο παρέγχυμα του ήπατος, αποτελεί την μοναδική πιθανή λύση. Ωστόσο, παρά τη συνδυαστική αυτή τεχνική, μερικοί ασθενείς παραμένουν ακατάλληλοι για χειρουργείο επειδή έχουν έναν ή περισσότερους μεταστατικούς όζους με ασαφή επί το πλείστον όρια και συνεπώς είναι αδύνατη η διενέργεια θεραπευτικής ηπατεκτομής διότι, οι παραπάνω μεταστάσεις εντοπίζονται στα μελλοντικά χειρουργικά όρια, τα οποία οφείλουν να είναι ελεύθερα νόσου. Επιπρόσθετα, η πραγματοποίηση ευρύτερης χειρουργικής εκτομής σε αυτούς τους ασθενείς είναι συνήθως αδύνατη λόγω του επερχόμενου ανεπαρκούς υπολειπόμενου ηπατικού παρεγχύματος.

Πιο συγκεκριμένα λοιπόν, στην παραπάνω ομάδα ασθενών λαμβάνεται υπ’ όψιν αρχικά, η θεραπευτική αξία της χρησιμοποίησης της θερμοκαυτηριάσεως για την καταστροφή των μεταστάσεων που θα βρίσκονται στο μελλοντικό επίπεδο της ηπατεκτομής και στη συνέχεια πραγματοποιείται η χειρουργική αφαίρεση, τα όρια της οποίας καθορίζονται από τις ζώνες της πηκτικής νεκρώσεως που έχει επιφέρει η θερμοκαυτηρίαση. Η νέα αυτή τεχνική που περιγράφηκε το 2002 και ονομάστηκε post-RF trans-metastasis hepatectomy (PRFTMH) [61]. (Εικ. 3) Μια μελέτη που εξελίχθηκε στη Γαλλία κατά τη χρονική περίοδο 2000 με 2004, εφάρμοσε την παραπάνω τεχνική σε 21 ασθενείς, οι οποίοι θα ήταν διαφορετικά, πλέον ακατάλληλοι για θεραπευτική χειρουργική αντιμετώπιση [67]. Τα αποτελέσματα αυτής της μελέτης ήταν ενθαρρυντικά ( απουσία τοπικής υποτροπής μετά από μέσο χρόνο παρακολούθησης 19.4 μηνών) και απέδειξαν ότι η PRFTMH επιτρέπει την εισαγωγή μιας θεραπευτικής λύσεως για μερικούς ασθενείς που πάσχουν από ανεγχείρητες κατά τα άλλα, ηπατικές μεταστάσεις οι οποίες εντοπίζονται και στους δύο λοβούς [67]. Αν ληφθεί υπ’ όψιν ότι οι περισσότερες τοπικές υποτροπές λαμβάνουν χώρα σε έξι μήνες (77%) ενώ το 96% αυτών υποτροπιάζει μετά από τον πρώτο μετά τη θερμοκαυτηρίαση [61], η μέση παρακολούθηση τους για 19 μήνες αποτελεί ασφαλές

193

όριο. Η νοσηρότητα και η θνησιμότητα των σύνθετων τεχνικών, συμπεριλαμβανομένου και της PRFTMH, ο στόχος των οποίων είναι η θεραπεία αυστηρώς ανεγχείρητων περιπτώσεων, βρίσκεται εντός των αποδεκτών ορίων ( 4.7 και 23.8%, αντίστοιχα). Περιορισμός της εφαρμογής τους αποτελεί η αδυναμία υπολογισμού του ακριβές όγκου της παρεγχυματικής καταστροφής που επέρχεται μετά την εφαρμογή των πολλαπλών θερμοκαυτηριάσεων.

Εικόνα 3 . Σχηματική αναπαράσταση της PRFTMH. Σε αυτό το παράδειγμα, δύο μεγάλες μεταστάσεις βρίσκονται στον αριστερό λοβό, η μια εκ των οποίων, περικυκλώνει τελείως την μεσαία ηπατική φλέβα. Η χειρουργική εκτομή των τριών ηπατικών τμημάτων (τμήματα II–V και VIII) δε θα ήταν ασφαλής για ογκομετρικούς λόγους. Η μόνη λύση για θεραπευτική χειρουργική αφαίρεση ήταν να πραγματοποιηθεί η συνηθισμένη αριστερή ηπατεκτομή, αμέσως μετά τη θερμοκαυτηρίαση του δεξιού μέρους της μετάστασης που βρίσκονταν στο τμήμα IV. Αυτή η αριστερή ηπατεκτομή περνάει ανάμεσα από τις καταστραμμένες (λόγω της RFA) μεταστάσεις. Επίσης θερμοκαυτηριάστηκαν τέσσερις επιπλέον μεταστάσεις που εντοπίζονταν στο δεξιό λοβό.

Την ίδια στρατηγική χρησιμοποίησε σε μια μελέτη του και ο Adam και οι

συνεργάτες του αποδεικνύοντας τη χρησιμότητά της, αφού με αυτόν τον τρόπο μετέτρεψε το 12.5% ανεγχείρητων περιστατικών ηπατικών μεταστάσεων σε χειρουργήσιμα, επιτυγχάνοντας παράλληλα 33% πενταετή επιβίωση αυτών των ασθενών [59]. Ένδειξη για την εφαρμογή θερμοκαυτηριάσεως των εγχειρητικών ορίων μετά από την οποία ακολουθεί ανοικτό χειρουργείο, αποτελεί και η διενέργεια τμηματεκτομής σε κιρρωτικούς ασθενείς που πάσχουν από ηπατοκυτταρικό καρκίνο [55].

Παρά την τεχνική επιτυχία της συγκεκριμένης συνδυαστικής μεθόδου και την άμεση αποτελεσματικότητά της (λόγω της απουσίας τοπικών υποτροπών), η εξακρίβωση του θεραπευτικού της κέρδους είναι δύσκολη και η διεξαγωγή

194

προοπτικών τυχαιοποιημένων μελετών κρίνεται απαραίτητη [60]. Μόνο η μελλοντική εκτίμηση της μακροχρόνιας επιβίωσης μεγαλύτερου πληθυσμού ασθενών που αντιμετωπίστηκαν με αυτή τη μέθοδο θα επιτρέψει τη διεξαγωγή σαφών συμπερασμάτων.

Θερμοκαυτηρίαση και μεταμόσχευση ήπατος

Αν και η μεταμόσχευση του ήπατος αποτελεί μια αποτελεσματική μέθοδο για

τη θεραπεία επιλεγμένων ασθενών που πάσχουν από ηπατοκυτταρικό καρκίνο, η ανάπτυξη του όγκου κατά τη διάρκεια αναμονής του μοσχεύματος μπορεί τελικά να αποκλείσει τον ασθενή από την παραπάνω διαδικασία.

Προκειμένου λοιπόν να εκτιμηθεί η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια της εφαρμογής της θερμοκαυτηριάσεως κατά τη διάρκεια του παραπάνω χρονικού διαστήματος, πραγματοποιήθηκε μια μελέτη η οποία περιελάμβανε 33 ασθενείς με ΗΚΚ και προχωρημένου βαθμού κιρρώσεως [62]. 15 από τους 23 ασθενείς στους οποίους εφαρμόστηκε η τεχνική της θερμοκαυτηριάσεως κρίθηκαν ικανοί να προχωρήσουν σε μεταμόσχευση ήπατος μετά από ένα μέσο χρόνο παρακολούθησης 7.9 ± 6. 7 μηνών. Δύο μόνο ασθενείς εμφάνισαν μεταστάσεις μετά την ολοκλήρωση της μεταμοσχεύσεως.

Τα παραπάνω στοιχεία αποδεικνύουν ότι, ενώ η ικανότητα της θερμοκαυτηρίασης να περιορίσει ή να καθυστερήσει την ανάπτυξη του όγκου απαιτεί περαιτέρω προοπτική ανάλυση, η ασφάλεια που παρέχει και η υποσχόμενη αποτελεσματικότητά της επιτρέπουν τη χρησιμοποίησή της ως μια καλή θεραπευτική επιλογή για τους υποψήφιους για μεταμόσχευση ήπατος ασθενείς που πάσχουν από ανεγχείρητο ηπατοκυτταρικό καρκίνο [62].

Ο απώτερος σκοπός της θεραπείας του καρκίνου είναι η πλήρη εξαφάνιση και καταστροφή όλων των καρκινικών κυττάρων. Δεδομένης της πιθανότητας ελλιπούς θεραπείας των ελάχιστα παρεμβατικών μεθόδων, όταν αυτές χρησιμοποιούνται σε αποκλειστικότητα, ο συνδυασμός τους αποτελεί μια πολύ καλή στρατηγική για την επίτευξη των βέλτιστων αποτελεσμάτων.

195

ΚΕΦΑΛΑΙΟ 11

Εφαρμογή της θερμοκαυτηριάσεως σε άλλα όργανα

Η μέθοδος της θερμοκαυτηρίασης με τη χρήση ραδιοσυχνοτήτων έχει

καθιερωθεί ως μια αποτελεσματική θεραπευτική τεχνική για την αντιμετώπιση μικρού μεγέθους ηπατικών όγκων [1, 2, 3]. Το 2001, μια συστηματική μελέτη από τον Goldberg και τον Dupuy [4, 5] έφερε στο προσκήνιο τις μελλοντικές εφαρμογές αυτής της τεχνικής σε εξωηπατικές εντοπίσεις [4, 5]. Από την αρχή του 2001, περισσότερα από 160 άρθρα και ανασκοπήσεις μελετών που αφορούσαν τη θερμοκαυτηρίαση με ραδιοσυχνότητες, δημοσιεύτηκαν σε διάφορα γνωστά ιατρικά περιοδικά. Πολλά από αυτά τα άρθρα έκαναν λόγο για τη θεραπεία ηπατικών όγκων, αλλά ένα όλο και μεγαλύτερο μέρος αυτών ασχολιόνταν με εξωηπατικές εντοπίσεις όγκων όπως, στους νεφρούς [15], στα επινεφρίδια, στους πνεύμονες [16, 29], στο μυοσκελετικό σύστημα [30, 33], στο μαστό και σε άλλα νεοπλάσματα μαλακών ιστών. Οι αλγόριθμοι και τα πρωτόκολλα που έχουν αποδειχθεί επιτυχημένα για το ήπαρ δε συσχετίζονται απαραίτητα με την επιτυχία αλλού, εφόσον υπάρχει αναντιστοιχία όσον αφορά τους ιστούς. Η τελευταία έγκειται στο γεγονός ότι, τα διάφορα όργανα είναι διαφορετικής συστάσεως με αποτέλεσμα τη διαφορετική ηλεκτρική και θερμική αγωγιμότητα διαμέσου των ιστών τους, αλλά και στην ιδιότυπη αιμάτωση των διαφόρων όγκων [6]. Σύμφωνα με τη βιοθερμική εξίσωση, στην απλοποιημένη της μορφή, ένας πολύ σημαντικός παράγοντας που καθορίζει τη διάμετρο της δημιουργούμενης πηκτικής νεκρώσεως είναι και οι ιστικές αλληλεπιδράσεις [7], οι οποίες ποικίλουν σε κάθε όργανο. Ένα παράδειγμα της τοπικής αλληλεπίδρασης των ιστών είναι η αναλογία της στρωματικής και λιπώδους πυκνότητας του μαστού [10]. Οι θερμομονωτικές ικανότητες του λίπους μπορεί να μην επιτρέπει την εύκολα αναπαραγόμενη διάμετρο της θερμοκαυτηριάσεως από ασθενή σε ασθενή [10]. Παρομοίως, οι περιφερικοί νεφρικοί όγκοι που περιβάλλονται από το περινεφρικό λίπος, έχουν θερμοκαυτηριαστεί πιο αποτελεσματικά από τους αντίστοιχους κεντρικούς, οι οποίοι περιτριγυρίζονται από ιστό και από ένα γεμάτο με υγρό αποχετευτικό σύστημα που απάγει τη θερμότητα [11]. Έτσι η πολυπλοκότητα της θεραπείας νεφρικών όγκων οφείλεται στην απώλεια της θερμότητας, η οποία αποτελεί και αυτή σημαντικό παράγοντα. Οι νεφροί έχουν τετραπλάσια αιματική ροή

196

από αυτή του ήπατος, αυξάνοντας την απώλεια της θερμότητας διαμέσου αγωγιμότητας κατά τη διάρκεια της θερμοκαυτηρίασης, κάνοντας την τεχνική αυτή ακόμα πιο ενδιαφέρουσα [8]. Μερικοί ερευνητές, απέδειξαν την ικανότητα αυξήσεως της διαμέτρου της πηκτικής νεκρώσεως στο νεφρικό παρέγχυμα εμβολίζοντας τη νεφρική αρτηρία [6, 14], όπως ακριβώς πραγματοποιείται και στο ήπαρ [12, 13]. Θερμοκαυτηρίαση νεφρικών όγκων Πιο συγκεκριμένα όσον αφορά τα νεφροκυτταρικά καρκινώματα, επειδή η χημειοθεραπεία έχει περιορισμένη αποτελεσματικότητα, οι προσπάθειες έχουν εστιαστεί στη βελτιστοποίηση της χειρουργικής αντιμετώπισής τους [23, 24] έναντι της ριζικής νεφρεκτομής. Η απευθείας θερμοκαυτηρίαση των όγκων αυτών, αποτελεί μια προέκταση της ευρύτερης προσπάθειας διάσωσης των εναπομεινάντων νεφρώνων [27, 32], η οποία αναπτύχθηκε την τελευταία δεκαετία [25, 26, 27, 28]. Η πρώτη νεφρική θερμοκαυτηρίαση με τη χρήση ραδιοσυχνοτήτων αναφέρθηκε το 1997 από τον Zlotta και τους συνεργάτες του [36]. Από τότε δεκάδες μελέτες έχουν δημοσιευτεί στη διεθνή βιβλιογραφία [9, 11, 22, 37, 38, 39, 40, 41], οι οποίες αναφέρουν την πρόοδο αυτής της τεχνικής λόγω των καλπάζουσων εξελίξεων στον τομέα της τεχνολογίας (ισχυρότερες γεννήτριες και πιο σύνθετα ηλεκτρόδια). Οι ενδείξεις της θερμοκαυτηρίασης των νεφρικών όγκων είναι η προηγηθείσα ολική (ετερόπλευρη) ή μερική νεφρεκτομή, η προϋπάρχουσα νεφρική ανεπάρκεια, οι διάφορες ειδικές καταστάσεις που αυξάνουν τον κίνδυνο εμφάνισης περιεγχειρητικών επιπλοκών του ασθενούς και τα σύνδρομα των πολλαπλών όγκων (σύνδρομο Hippel–Lindau ). Οι οπισθοπεριτοναϊκές εντοπίσεις αντιμετωπίζονται με μειωμένο κίνδυνο σοβαρής αιμορραγίας, ενώ οι εξωφυτικές(περινεφρικές) εντοπίσεις πολλών νεφρικών όγκων αντιμετωπίζονται με μικρότερη πιθανότητα τραυματισμού του αποχετευτικού συστήματος. Οι κεντρικής εντόπισης όγκοι είναι δύσκολο να αντιμετωπιστούν με τη μέθοδο της θερμοκαυτηριάσεως λόγω της διαχύσεως της θερμότητας. Οι μέγιστες επιπλοκές της θερμοκαυτηριάσεως των νεφρικών όγκων είναι σπάνιες και συνήθως αφορούν την αιμορραγία [18]. Έχει αναφερθεί και η περίπτωση πνευμοθώρακα αλλά είναι πολύ σπάνια [20]. Μεγάλες μελέτες με μακροπρόθεσμα αποτελέσματα παρακολούθησης αυτών των όγκων δεν έχουν δημοσιευτεί. Ο Hwang και οι συνεργάτες του [8], ανέφεραν το 2002, 79% επιτυχία στην αντιμετώπιση 24 νεφρικών όγκων με τη χρήση γεννήτριας 50 W. Τα μακροπρόθεσμα όμως ποσοστά επιτυχίας ήταν μόνο 40% [8, 9]. Σε μια επόμενη σειρά ασθενών που παρουσιάστηκε από την ίδια ομάδα ερευνητών, 96% των όγκων αντιμετωπίστηκαν με επιτυχία (με χρόνο παρακολούθησης κατά μέσο όρο περισσότερο από ένα έτος). Οι όγκοι που επέτρεπαν την εύκολη πρόσβαση αντιμετωπίστηκαν με διαδερμική μέθοδο, ενώ όζοι που ευρίσκονταν κοντά σε

197

εντερικές έλικες ή άλλες ζωτικές δομές αντιμετωπίστηκαν λαπαροσκοπικώς. Με την εξέλιξη νεώτερων, ισχυρότερων γεννητριών καθώς και με την αυξημένη εμπειρία των χειριστών, τα αποτελέσματα της θερμοκαυτηρίασης των νεφρικών όγκων βελτιώθηκαν πολύ. Τα αποτελέσματα μιας πρόσφατης εργασίας υποστηρίζουν ότι εξωφυτικοί όγκοι διαμέτρου 3 εκ. ή λιγότερο, μπορούν να αντιμετωπιστούν με αξιοπιστία με μια γεννήτρια 200 W ή ακόμα μεγαλύτερης ισχύος και ότι η προσεκτική τεχνική θα επιτρέψει την αντιμετώπιση ακόμα μεγαλύτερων όγκων. Παρ’ όλα ταύτα, τα αποτελέσματα πρόσφατων δοκιμών και πειραμάτων έγειραν αμφιβολίες για τη συνολική επιτυχία της θερμοκαυτηριάσεως και οδήγησαν μερικούς ερευνητές να υποθέσουν ότι η κρυοθεραπεία ίσως είναι ανώτερη μέθοδος θεραπείας [25, 38, 39, 46]. Βέβαια, δοκιμασίες που συγκρίνουν τις δύο αυτές τεχνικές δεν έχουν πραγματοποιηθεί, με αποτέλεσμα να μη δύναται να χαρακτηριστεί ως ανώτερη μία από τις δύο τεχνικές. Με τους σύγχρονους εξοπλισμούς, 95% των όγκων έχουν αντιμετωπιστεί με επιτυχία, αν και τις περισσότερες φορές χρειάστηκαν δυο συνεδρίες για να επιτευχθεί πλήρη νέκρωση στις περιπτώσεις μεγάλων ή κεντρικών όγκων [8, 11, 20, 37, 40, 41, 42]. Οι μικροί και σφαιρικοί όγκοι έχουν την καλύτερα αποτελέσματα ανεξαρτήτου τεχνικής. Οι αντενδείξεις της τεχνικής της θερμοκαυτηριάσεως νεφρικών όγκων είναι υπό διευκρίνηση και περικλείουν την άμεση επαφή με κοίλα σπλάχνα, με την νεφρική πύελο ή τον ουρητήρα. Όμως, η θεραπεία εκλογής των μικρών νεφροκυτταρικών καρκινωμάτων είναι η ριζική νεφρεκτομή και κατά συνέπεια όλες οι άλλες χρησιμοποιούμενες μέθοδοι πρέπει να συγκρίνονται με τα αποτελέσματα αυτής της διαδικασίας [25]. Α Β

Εικόνα 1. Οι εικόνες δείχνουν ένα νεφροκυτταρικό όγκο ενός άντρα που αρνήθηκε να χειρουργηθεί. (Α) Η Contrast-enhanced CT αποκαλύπτει έναν 4.4 × 3.7εκ. εξωφυτικό όγκο του δεξιού νεφρού. (Β) Μετά την RFA, η follow-up CT δε φανερώνει περιοχή ενίσχυσης.

198

Θερμοκαυτηρίαση επινεφριδιακών όγκων

Όσον αφορά τα νεοπλάσματα των επινεφριδίων, οι πρωτοπαθείς όγκοι αυτών είναι σπάνιοι (1-2/ 1.000.000) [51] και συνήθως γίνονται αντιληπτοί σε προχωρημένο στάδιο. Με την εξαίρεση του φαιοχρωμοκυτώματος, οι επινεφριδιακοί όγκοι δεν εκκρίνουν ορμόνες. Ο παραδοσιακός τρόπος αντιμετώπισής τους είναι η χειρουργική αφαίρεση, η οποία και είναι πολλές φορές παρηγορητική λόγω της επέκτασης αυτών των όγκων προς τις γειτονικές δομές. Συχνά επίσης απαιτείται και δεύτερο χειρουργείο, ενώ ο μέσος χρόνος επιβίωσης των ασθενών υπολογίζεται στους 14.5 μήνες και η πενταετή επιβίωσή τους στο 20% με 25 % [52]. Οι μισές υποτροπές συμβαίνουν στο χειρουργείο [51]. Η ανταπόκριση αυτών των όγκων στις χημειοθεραπείες είναι 20%-25% (συνήθως είναι μερική) ενώ δεν έχει αποδειχτεί το όφελος της ακτινοθεραπείας [51, 52].

Οι περισσότεροι επινεφρειδιακοί όγκοι είναι μεταστατικής φύσεως και η θεραπευτική αντιμετώπισή τους είναι τελείως διαφορετική. Οι επινεφρειδιακές μεταστάσεις είναι συχνές και συνήθως υποδηλώνουν γενικευμένη νόσο. Παρ’ όλα ταύτα, οι απομονωμένες μεταστάσεις από μη μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα και από καρκίνο του παχέος εντέρου επιδέχονται θεραπεία. Η χειρουργική αντιμετώπισή τους έχει επιφέρει λογικά αποτελέσματα. Η λαπαροσκοπική αφαίρεσή τους είναι όμως χρονοβόρα και κοστίζει, οπότε θα μπορούσε ίσως να αντικατασταθεί από τις τεχνικές ελάχιστης παρέμβασης όπως αυτή της θερμοκαυτηριάσεως [48, 49, 43, 44]. Βέβαια η μεταστατική νόσος των επινεφριδίων είναι σπάνια απομονωμένη, θέτοντας τη χημειοθεραπεία και την ακτινοθεραπεία σε κυριαρχική θέση όσον αφορά τη θεραπευτική αντιμετώπιση. Περίπου το 60% των επινεφριδιακών μεταστάσεων είναι αδενοκαρκινώματα [55]. Η χειρουργική αντιμετώπιση αυτών είναι αμφιλεγόμενη. Με προσεκτική επιλογή ασθενών, η πενταετής επιβίωση φτάνει το 24% [55, 56]. Οι μετεγχειρητικές επιπλοκές εμφανίζονται σε ποσοστό 20% και ο μέσος όρος παραμονής των ασθενών στο νοσοκομείο είναι οκτώ μέρες [42]. Είναι δύσκολο να οριστούν οι κλινικές ενδείξεις για τη θερμοκαυτηρίαση με ραδιοσυχνότητες των πρωτοπαθών επινεφρειδιακών όγκων εκτός από την ακαταλληλότητα για χειρουργική αφαίρεση [47]. Το δεξιό επινεφρίδιο είναι συνήθως πλήρως καλυμμένο από το ήπαρ και είναι εύκολα ορατό στον υπέρηχο. Η θερμοκαυτηρίαση ενός μέρους του ήπατος δεν αποτελεί πρόβλημα, αφού κατά αυτόν τον τρόπο σχηματίζεται επιπρόσθετα γύρω από αυτό ένα περιθώριο ασφάλειας. Αντίθετα, η θερμοκαυτηρίαση του αριστερού επινεφριδίου είναι πιο δύσκολη και επειδή η παρακολούθηση της διαδικασίας είναι πιο δυσχερής, συνήθως πραγματοποιείται υπό αξονικό έλεγχο. Στις περισσότερες περιπτώσεις είναι απαραίτητη η έγχυση υγρού ( νερό ή %% δεξτρόζη) γύρω από το αριστερό

199

επινεφρίδιο προκειμένου αυτό να μετατοπιστεί και για να προφυλαχθούν οι γειτονικές δομές. Υπάρχουν επίσης δύο ακόμα τεχνικές δυσκολίες για τη θερμοκαυτηρίαση αυτών των οργάνων. Πρώτον, τα επινεφρίδια περιβάλλονται από λιπώδη ιστό, ο οποίος παρέχει το πλεονέκτημα της θερμικής απομόνωσής τους αλλά και δυσχεραίνει την εκτίμηση του όγκου της πηκτικής νεκρώσεως του νεοπλάσματος. Δεύτερον, υπάρχουν αναφορές πρόκλησης υπερτάσεως. Επίσης, τα νεοπλάσματα αυτά είναι αγγειοβριθή. Ο Rhim και οι συνεργάτες του ανέφεραν πλήρη νέκρωση επινεφρειδιακών μεταστάσεων διαμέτρου μικρότερης των 5 εκ. σε μια σειρά 25 ασθενών [45]. Ο Wood και οι συνεργάτες του αντιμετώπισαν 15 ασθενείς με πρωτοπαθή και δευτεροπαθή νεοπλάσματα των επινεφριδίων χωρίς εμφάνιση επιπλοκών, αν και τρεις από τους δεκαπέντε ασθενείς είχαν πρόοδο της νόσου μετά τη θεραπεία [47].

Υπάρχουν μόνο λίγες αναφορές στη διεθνή βιβλιογραφία για τη θερμοκαυτηρίαση φαιοχρωμοκυτωμάτων [58], η οποία γίνεται με ταυτόχρονο αποκλεισμό των α- και β- υποδοχέων ( για δύο εβδομάδες προ της θερμοκαυτηριάσεως). Δύο μέρες πριν τη διαδικασία πραγματοποιείται το τεστ της γλυκαγόνης και αν δεν παρατηρηθεί υπερτασική αντίδραση, τότε ο ασθενής μπορεί να προετοιμαστεί για τη θερμοκαυτηρίαση, ενώ αν υπάρξει κρίση υπερτάσεως θα πρέπει να αυξήσει τη δόση της αντιυπερτασικής αγωγής. Τα αποτελέσματα αυτής της τεχνικής ήταν πολύ πολλά υποσχόμενα [58], γεγονός που υποστηρίζει την αντιμετώπιση των φαιοχρωμοκυτωμάτων με τη μέθοδο της θερμοκαυτηρίασης, αρκεί να γίνεται προσεκτικός έλεγχος πριν τη διαδικασία και προσεκτική παρακολούθηση κατά τη διάρκειά της ώστε να αποφευχθούν τυχόν επικίνδυνες επιπλοκές.

Περισσότερες πληροφορίες χρειάζονται προκειμένου να καθοριστεί ο ρόλος της θερμοκαυτηριάσεων των επινεφριδιακών νεοπλασμάτων. Η αντιμετώπισή τους με αυτή τη μέθοδο είναι εφικτή, ειδικότερα δε για τις μικρές εντοπίσεις [51, 57] χωρίς την εμφάνιση σοβαρών επιπλοκών.

200

Α Β

Εικόνα 2. CT εικόνες από μια 85 χρονών γυναίκα με σάρκωμα μαλακών μορίων και μια απομονωμένη 3.5 εκ. μετάσταση του δεξιού επινεφριδίου. (α) Η CT δείχνει τη θέση του ηλεκτροδίου RFA. (β) Η follow-up απεικόνιση φανερώνει νέκρωση στη μεγαλύτερη περιοχή του όγκου με υπολειπόμενο βιώσιμο χείλος δίπλα στην κάτω κοίλη φλέβα.

Θερμοκαυτηρίαση όγκων του μυοσκελετικού συστήματος Η θερμοκαυτηρίαση του μυοσκελετικού συστήματος χρησιμοποιήθηκε αρχικώς για δύο διαφορετικούς σκοπούς: οριστική αντιμετώπιση του οστεοειδούς οστεώματος και για την παρηγορητική αντιμετώπιση των επώδυνων οστικών μεταστάσεων. Το οστεοειδές οστέωμα εμφανίζεται σε παιδιά και σε νεαρούς ενήλικες. Η ανάπτυξη αυτών των καλόηθων όγκων είναι περιορισμένη, με τη μέγιστη διάμετρο να είναι σπανίως άνω των 15 χιλ. Παρ’ όλα ταύτα, η συνοδός εμφάνιση φλεγμονώδους αντιδράσεως έχει αποτέλεσμα την εμφάνιση έντονου άλγους. Οι επιπτώσεις της αυξήσεως αυτών των όγκων είναι οι διαταραχές στην ανάπτυξη των οστών, ειδικότερα αν ο όγκος εντοπίζεται σε μακρά οστά και η σκολίωση όταν συμμετέχουν τα οπίσθια τμήματα της σπονδυλικής στήλης [59]. Αυτόματη μείωση της αυξήσεως του όγκου έχει περιγραφεί, αν και οι ασθενείς χρειάζονται μακροχρόνια ( 33-40 μήνες) αντιφλεγμονώδη αγωγή [60]. Οι ασθενείς που δεν μπορούν να ακολουθήσουν την παραπάνω θεραπευτική αντιμετώπιση ή που δεν αντέχουν τον πόνο, έχουν ανάγκη διαφορετικού χειρισμού για να μην αλγούν ή για να αποφευχθεί η παραμόρφωση των οστών τους.

Ο πυρήνας της αλλοίωσης πολλές φορές είναι δύσκολο να γίνει ορατός κατά τη διάρκεια ανοιχτού χειρουργείου και για να αποφευχθεί η πιθανότητα υποτροπής απαιτείται ευρεία εκτομή του όγκου με ικανοποιητικό περιθώριο. Επειδή αυτοί οι όγκοι δείχνουν προτίμηση για τα μακριά οστά καθώς και για οστά που δέχονται το βάρος του ανθρώπινου σώματος, η τοποθέτηση μοσχεύματος ή η εσωτερική

201

οστεοσύνθεση είναι πολλές φορές απαραίτητη για την αποφυγή μεταγενέστερων καταγμάτων [59, 61].

Για τους παραπάνω λόγους, έχουν προταθεί λιγότερο επεμβατικές τεχνικές [62, 63] οι οποίες συντελούν στην ελαχιστοποίηση της αφαιρέσεως οστικού ιστού, στην εξασφάλιση της πλήρους καταστροφής του όγκου σε μια μόνο συνεδρία και στην αποφυγή της μακροχρόνιας αποθεραπείας. Έτσι μελετήθηκε η εφαρμογή της θερμοκαυτηριάσεως για τα οστεώματα, η οποία πρέπει να συγκρίνεται με τη χειρουργική αφαίρεση που αποτελεί τη μέθοδο εκλογής για την αντιμετώπιση αυτών των όγκων. Η πρώτες αναφορές της θερμοκαυτηρίασης των οστεωμάτων ανακοινώθηκαν το 1992 [69]. Στην συνέχεια, με την αύξηση της εμπειρίας αυτής της τεχνικής, ο Rosenthal και οι συνεργάτες του συνέκριναν σε μια αναδρομική μελέτη, τα αποτελέσματα από 38 ασθενείς που έπασχαν από οστεοειδές οστέωμα των μακρών οστών με τα αποτελέσματα 87 ασθενών που αντιμετωπίστηκαν χειρουργικώς [61]. Με μέσο χρόνο παρακολούθησης 9 χρόνια για την ομάδα που χειρουργήθηκε και 3.4 για την ομάδα που υποβλήθηκε σε θερμοκαυτηρίαση, δεν αναδείχθηκε σημαντική διαφορά όσον αφορά την κλινική επιτυχία των δύο αυτών μεθόδων. Ο χρόνος νοσηλείας των ασθενών ήταν σαφώς μικρότερος στην ομάδα που εφαρμόστηκε η θερμοκαυτηρίαση, ενώ οι επιπλοκές που υπήρχαν σε αυτή την ομάδα δεν χρειάστηκαν ιδιαίτερους θεραπευτικούς χειρισμούς. Ο Rosenthal [70] προσφάτως δημοσίευσε τα αποτελέσματα της μεγαλύτερης μελέτης 271 διαδικασιών θερμοκαυτηρίασης οστεοειδών οστεωμάτων σε 263 ασθενείς. Πιο συγκεκριμένα αναφέρει 89% πλήρη επιτυχία της διαδικασίας όσον αφορά την κλινική εικόνα και την εξάλειψη του άλγους, της αναγκαιότητας λήψεως αντιφλεγμονώδους αγωγής και της επιπρόσθετης αντιμετώπισής τους με άλλες μεθόδους. Συνεπώς η τεχνική της θερμοκαυτηριάσεως με ραδιοσυχνότητες πρέπει να θεωρηθεί κατάλληλη ως πρώτη γραμμή αντιμετώπισης του οστεοειδούς οστεώματος.

Όσον αφορά τις επώδυνες οστικές μεταστάσεις, οι υπάρχουσες θεραπείες (διφωσφονικά, χημειοθεραπεία, ορμονοθεραπεία, ραδιονουκλεοτίδια και ακτινοβολία) ή ο συνδυασμός αυτών έχουν μικρή αποτελεσματικότητα για την αντιμετώπιση του χρόνιου πόνου που αυτές προκαλούν [73, 75, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 81]. Η εμπειρία μιας μεγάλης πολυκεντρικής μελέτης δημοσιεύτηκε από τον Goetz και τους συνεργάτες του [84]. 45 ασθενείς που έπασχαν από λυτικού ή και μεικτού τύπου οστικές μεταστάσεις, υποβλήθηκαν σε RFA μετά την αποτυχημένη θεραπεία τους με ακτινοβολίες και μέσα σε ένα εξάμηνο 95% των ασθενών (41 στους 43) εμφάνισαν σημαντική υποχώρηση του πόνου. Ο Nakatsuka και οι συνεργάτες τους επίσης ανέφεραν τα αποτελέσματα του συνδυασμού της θερμοκαυτηριάσεως των σωμάτων των σπονδύλων της Σ.Σ. και της σπονδυλοπλαστικής[71]. Κύριες αντενδείξεις της θερμοκαυτηριάσεων των οστικών μεταστάσεων αποτελούν η γειτνίαση τους με κοίλα όργανα και με νευρολογικές δομές. Ερευνητές θερμοκαυτηρίασαν βλάβες μέχρι και

202

11 εκ. αλλά και 18εκ. εστιάζοντας τη θεραπεία στην επιφάνεια μεταξύ όγκου και περιοστέου [83, 84]. Ο Callstrom και οι συνεργάτες του [83] ανέλυσε τον μηχανισμό της εξάλειψης του πόνου ως εξής: α) μείωση της μεταβίβασης του πόνου προς το περιόστεο και φλοιό από τους τραυματισμένους, λόγω θέρμανσης, αισθητικούς νευρώνες, β) μηχανική αποσυμπίεση του όγκου του νεοπλάσματος, με αποτέλεσμα την άσκηση λιγότερης πίεσης στις αισθητικές ίνες, γ) καταστροφή των καρκινικών κυττάρων που παράγουν κυτοκίνες που ερεθίζουν τις νευρικές απολήξεις και δ) καταστροφή των οστεοκλαστών [83]. Η θερμοκαυτηρίαση επίσης μπορεί εύκολα να εφαρμοστεί και για τις τοπικές υποτροπές.

Αν και οι τρέχουσες πληροφορίες είναι περιορισμένης εκτάσεως, η αντιμετώπιση των επώδυνων οστικών μεταστάσεων με τη διαδικασία της θερμοκαυτηριάσεως μπορεί να επιφέρει θετικά αποτελέσματα. Ωστόσο, απαραίτητη κρίνεται η περαιτέρω διερεύνηση των ενδείξεων και της αποτελεσματικότητας αυτής της τεχνικής.

A B

Εικόνα 3. CT εικόνες από μια γυναίκα με Ca μαστού και επώδυνες οστικές μεταστάσεις στο ιερό. (α) Η αρχική CT δείχνει τον όγκο. (β) Μετά την RFA υπάρχει εκτεταμένη καταστροφή του όγκου.

Θερμοκαυτηρίαση όγκων των μαστών Η περιορισμένη χειρουργική εκτομή του μαστού ( τροποποιημένη μαστεκτομή ή ογκεκτομή) για την αντιμετώπιση του καρκίνου του στήθους έχει μελετηθεί εκτεταμένα [64, 72].

Η θερμοκαυτηρίαση όγκων του μαστού έχει επίσης μελετηθεί από διάφορους ερευνητές. Έχει πραγματοποιηθεί πλήθος δοκιμών σύμφωνα με τις οποίες, η χειρουργική αφαίρεση των βλαβών, γίνεται αμέσως μετά ή μέσα σε ένα χρονικό διάστημα τριών εβδομάδων, μετά τη θερμοκαυτηρίασή τους[10, 65, 66, 67, 68]. Η

203

πρώτη μελέτη που δημοσιεύθηκε ήταν από τον Jeffrey και τους συνεργάτες του [10], ο οποίος θερμοκαυτηρίασε έναν όγκο 2 εκ. διεγχειρητικά ώστε να επιτευχθεί ένα περιθώριο υγιούς ιστού γύρω από τον όγκο. Το ίδιο συνέβη και στην συνέχεια σύμφωνα με μια ευρωπαϊκή σειρά δοκιμών, όπου πραγματοποιήθηκε διεγχειρητική θερμοκαυτηρίαση 26 όγκων και άμεση αφαίρεσή αυτών μετά το πέρας της διαδικασίας [66]. Ο Burak και οι συνεργάτες του ήταν οι πρώτοι που αντιμετώπισαν με διαδερμική θερμοκαυτηρίαση καρκίνους του μαστού κάτω των 2 εκ. [67], η παρακολούθηση των οποίων έγινε με τη χρήση μαγνητικής τομογραφίας. Η τεχνική αυτή πέτυχε την μη εντόπιση υπολειπόμενου βιώσιμου ιστού για χρονικό διάστημα μιας με τρεις εβδομάδες μέχρις ότου χειρουργηθεί η ασθενής. Τα αποτελέσματα δηλαδή αυτής της μελέτης υπαινίσσονταν ότι η διαδερμική RFA και η παρακολούθηση της ασθενούς με τη μέθοδο του μαγνητικού συντονισμού είναι εφικτή.

Σε λιγότερο υποσχόμενα αποτελέσματα κατέληξαν πιο πρόσφατες μελέτες, όπως αυτή του Hayashi [65], ο οποίος αφού εφάρμοσε τη μέθοδο της θερμοκαυτηριάσεως μια με δύο εβδομάδες πριν την χειρουργική αφαίρεση του όγκου και ανακάλυψε κατά τη διάρκεια του χειρουργείου, ότι σε ποσοστό 36% των ασθενών υπήρχε υπολειπόμενος βιώσιμος καρκινικός ιστός στην περιοχή της θερμοκαυτηρίασης ή σε ξεχωριστή περιοχή στον ίδιο μαστό.

Γενικότερα η εφαρμογή της θερμοκαυτηριάσεως για την αντιμετώπιση όγκων του μαστού παραμένει ακόμα σε πολύ αρχικά στάδια και τα ποσοστά της αποτελεσματικότητας αυτής της τεχνικής θα πρέπει να συσχετιστούν με τα ανάλογα ποσοστά των καθιερωμένων θεραπειών προκειμένου να επιτραπεί η επέκταση της κλινικής εφαρμογής. Πρέπει να απαντηθούν ακόμα πολλά ερωτήματα αφού δεν υπάρχουν αρκετές πληροφορίες που να περιγράφουν τα αποτελέσματα όσον αφορά τους όγκους που παραμένουν in situ μετά την εφαρμογή της θερμοκαυτηρίασης. Με την εφαρμογή μόνο της θερμοκαυτηρίασης θα υπάρξουν ασθενείς που θα έχουν ξεχωριστές εστιακές εντοπίσεις ή θετικούς μασχαλιαίους λεμφαδένες [68].

Θερμοκαυτηρίαση πνευμονικών όγκων

Έχουν επίσης δημοσιευθεί εδώ και καιρό, οι εμπειρίες των ερευνητών πάνω στη τεχνική της θερμοκαυτηριάσεως για την αντιμετώπιση όγκων (πρωτοπαθών ή δευτεροπαθών) που εντοπίζονται στο πνευμονικό παρέγχυμα [16]. Στις μεγαλύτερες μέχρι σήμερα μελέτες που έχουν ανακοινωθεί, η επίτευξη της πλήρους νεκρώσεως των όγκων πλησιάζει το 91% και κανένας ασθενής δεν κατέληξε από επιδείνωση της θωρακικής βλάβης μέσα σε ένα διάστημα παρακολούθησης 7 μηνών [17]. Η πλήρης κάλυψη του όγκου ήταν γενικώς επιτυχής, ειδικότερα για τις μικρές και πιο περιφερικές εντοπίσεις. Το ποσοστό των ελάσσονων επιπλοκών έφτανε το 20%, ενώ

204

οι μείζονες επιπλοκές αν και σπάνιες, περιελάμβαναν τη μαζική πνευμονική αιμορραγία και την κατάληξη του ασθενούς. Η βελτιστοποίηση του εξοπλισμού και των χρησιμοποιούμενων αλγορίθμων θα μπορέσουν πιθανότατα να βελτιώσουν ακόμα περισσότερο την ασφάλεια και την αποτελεσματικότητα της θερμοκαυτηριάσεως των πνευμονικών όγκων. Θερμοκαυτηρίαση παγκρεατικών όγκων Όσον αφορά τον καρκίνο του παγκρέατος, έχουν δημοσιευθεί μερικές πειραματικές εφαρμογές της θερμοκαυτηρίασης αυτών των όγκων, οι οποίες έδειξαν ότι η τεχνική αυτή είναι σχετικά ασφαλής και ότι θα μπορούσε να εφαρμοστεί και σε ασθενείς. Τα αποτελέσματα αυτά επιβεβαιώθηκαν από μια μελέτη, σύμφωνα με την οποία 20 ασθενείς που έπασχαν από ανεγχείρητο καρκίνο του παγκρέατος αντιμετωπίστηκαν με θερμοκαυτηρίαση λαπαροσκοπικώς [31].

Κατά συνέπεια, η εφαρμογή τοπικών θεραπειών στο πάγκρεας μπορεί όντως να είναι αποτελεσματική και μπορεί να χρησιμοποιηθεί για την αντιμετώπιση μικρών ανεγχείρητων παγκρεατικών όγκων και την παράταση του χρόνου επιβίωσης του πάσχοντος διότι ο θάνατος συνήθως αυτών των ασθενών επέρχεται λόγω τοπικών και βιοχημικών επιπλοκών της πρωτοπαθούς εστίας παρά λόγω συστηματικής επιβάρυνσης του ασθενούς [21].

Θερμοκαυτηρίαση λεμφαδένων

Αν και η χειρουργική αφαίρεση των περιοχικών λεμφαδένων έχει αποδειχτεί πολύ αποτελεσματική, σε πολλές περιπτώσεις και ειδικά όταν έχουν ενδοκοιλιακή εντόπιση, είναι δύσκολο να οραματιστούμε τον ρόλο της θερμοκαυτηρίασης [34] διότι, οι περισσότεροι λεμφαδένες εντοπίζονται σε κρίσιμες ανατομικές περιοχές, με αποτέλεσμα ο κίνδυνος επιπλοκών να υπερισχύει των πλεονεκτημάτων που επιφέρει η τεχνική αυτή. Ο Gervais και οι συνεργάτες του έχουν δημοσιεύσει τέσσερις περιπτώσεις λεμφαδένων που αντιμετωπίστηκαν με τη τεχνική της θερμοκαυτηριάσεως [35]. Λιγότερο συχνές περιπτώσεις θερμοκαυτηριάσεως Όσο για άλλες λιγότερο συχνές αντιμετωπιζόμενες αντιμετωπίσεις, ο Dupuy και οι συνεργάτες του δημοσίευσαν την αντιμετώπιση με τη τεχνική της θερμοκαυτηριάσεως οκτώ ασθενών που εμφάνιζαν τοπική υποτροπή θηλοειδούς καρκίνου του θυρεοειδούς [53]. Η παρακολούθηση αυτών των ασθενών για ένα

205

χρονικό διάστημα που κυμαινόταν από 6 μέχρι 26 μήνες ανέδειξε την πλήρη ανταπόκριση στη θεραπεία για τους οκτώ από τους εννέα ασθενείς.

Επίσης, υπάρχουν δύο αναφορές για τη θερμοκαυτηρίαση σπληνικών μεταστάσεων [54, 50] με διφορούμενα αποτελέσματα. Τέλος η τεχνική της θερμοκαυτηριάσεως έχει χρησιμοποιηθεί και στη θεραπεία του προστατικού καρκίνου [19].

Α Β

Εικόνα 4. CT εικόνες από έναν 24 χρόνο άντρα με μεταστατικό μελάνωμα και επώδυνη μάζα στη δεξιά τραχηλική χώρα. (α) Η Contrast enhanced CT δείχνει μια αγγειοβριθή μάζα περιφερικά του στερνοκλειδομαστοειδή μυός. (β) Η follow-up CT μετά από ένα μήνα μετά το τέλος της RFA φανερώνει νέκρωση του μεγαλύτερου ποσοστού του όγκου και μείωση του μεγέθους αυτού. Γενικά λοιπόν, η χρησιμοποίηση της τεχνικής της θερμοκαυτηριάσεως με ραδιοσυχνότητες για την αντιμετώπιση όγκων που εντοπίζονται σε διαφορετικά όργανα από το ήπαρ, έχει αρχίσει να επεκτείνεται, έχοντας άλλοτε θεραπευτικό ή παρηγορητικό ρόλο [19]. Η χρησιμοποίηση του ήπατος ως όργανο-πρότυπο και ο συνδυασμός της τεχνικής αυτής με άλλες θεραπείες, όπως είναι η θεραπείες διαμέσου καθετήρα [12, 13] μπορεί να επιτρέψουν τη βελτίωση των αποτελεσμάτων της θερμοκαυτηρίασης στα υπόλοιπα όργανα. Η μακρά παρακολούθηση και η αυξανόμενη εμπειρία των ερευνητών στις πνευμονικές, νεφρικές, επινεφρειδιακές και οστικές μεταστάσεις θα οδηγήσουν στην καλύτερη επιλογή των ασθενών που είναι υποψήφιοι για αυτή τη ελάχιστα παρεμβατική μέθοδο. Συμπερασματικά, η θερμοκαυτηρίαση και των υπόλοιπων οργάνων αποτελεί ένα πολλά υποσχόμενο

206

πεδίο εφαρμογής τα τελευταία χρόνια, με πάνω από 70.000 διαδικασίες να έχουν πραγματοποιηθεί κατά τη διάρκεια μόνο του 2004. Τα πρόσφατα μακροπρόθεσμα αποτελέσματα είναι ευοίωνα και η περαιτέρω τεχνολογική εξέλιξη των συσκευών της θερμοκαυτηριάσεως πιθανόν να διευκολύνει την συνεχιζόμενη αυξημένη χρήση αυτής της τεχνικής στα επόμενα χρόνια [19].

207

ΚΕΦΑΛΑΙΟ 12

Σύγκριση και Συνολικά Ποσοστά της Θερμοκαυτηρίασης

Κατά τη χρονική περίοδο 1997-2002 πραγματοποιήθηκαν περισσότερες από 5.000 διαδικασίες θερμοκαυτηρίασης με τη χρήση ραδιοσυχνοτήτων προκειμένου να αντιμετωπιστούν όγκοι που εντοπίζονταν στο ήπαρ [6, 7, 8, 9, 10]. Αυτό το γεγονός και μόνο, φανερώνει τη προοπτική αλλά και την κλινική εφαρμογή αυτής της ελάχιστα επεμβατικής μεθόδου. Τα αποτελέσματα μιας μελέτης που πραγματοποίησε ο Shibata [5] το 2002, έδειξαν ότι οι ελάχιστα επεμβατικές θεραπείες είχαν φτάσει σε ένα κρίσιμο σημείο. Πιο συγκεκριμένα δηλαδή, έδειξαν ότι υπήρχε επαρκές ενδιαφέρον για τις παραπάνω θεραπείες αλλά και όφελος από τη χρησιμοποίησή τους, το οποίο δικαιολογούσε τη διενέργεια συγκρίσεως μεταξύ των διαφορών τεχνικών [3]. Όντως, από την έναρξη σχεδόν της εφαρμογής αυτής της τεχνικής έχουν πραγματοποιηθεί πάρα πολλές μελέτες προκειμένου να καθοριστεί ποια είναι η καταλληλότερη τεχνική. Οι μονόπλευρες μελέτες των διαφορετικών τεχνικών μπορούν να συγκριθούν μόνο έμμεσα, αλλά αυτού του είδους η σύγκριση είναι υποκειμενική και να μπορεί να οδηγήσει σε εσφαλμένα συμπεράσματα εάν οι συγκρινόμενες ομάδες ή η χρησιμοποιούμενες τεχνικές δεν είναι όμοιες [3]. Τα αποτελέσματα των μελετών που προέρχονται από κάθε κλινική συχνά διαφέρουν ως προς τις ενδείξεις, τις εφαρμογές και την αποτελεσματικότητα της κάθε τεχνικής. Ο Shibata και οι συνεργάτες του υπήρξαν από τους πρώτους ερευνητές που πραγματοποίησαν μια προοπτική τυχαιοποιημένη μελέτη χρησιμοποιώντας μια ομοιογενή ομάδα ασθενών οι οποίοι έπασχαν από μικρού μεγέθους ΗΚΚ [3, 5]. Αυτός ο σχεδιασμός της παραπάνω μελέτης είχε ως αποτέλεσμα να περιορίσει πολλές από τις προκαταλήψεις που είχαν δημοσιευτεί σε προγενέστερες αναδρομικές σειρές [4, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13].

Οι παράγοντες που έχουν καθοριστική σημασία για την επίτευξη αξιόπιστης συγκρίσεως είναι πολλοί. Ένας από αυτούς είναι η επιλογή των τεχνικών μέσων που χρησιμοποιούνται κατά τη διάρκεια της καθεμίας μεθόδου (τύπος γεννήτριας, ηλεκτρόδια) [1, 2, 3], τα οποία επιδέχονται συνεχώς βελτιώσεις καθώς και οι

208

εφαρμοζόμενες τεχνικές [6, 9,10, 13, 14, 15] και το χρησιμοποιούμενο πρωτόκολλο. Για παράδειγμα η χρησιμοποίηση διαφορετικού τύπου ηλεκτροδίων επιφέρει διαφορετικά αποτελέσματα όπως φαίνεται από τον παρακάτω πίνακα.

Πίνακας Α: Εφαρμογή RFA σε ηπατοκυτταρικό καρκίνο με τη χρήση

διαφόρων ηλεκτροδίων

RF system

No. of patients (no. of tumors)

Tumor Diameter in cm (mean)

Months of follow-up (mean)

Complete Necrosis (%)

Disease-free Survival

Expandable 23 (26) 1.3–3.5 (2.6) 6–19 (10) 100 71%

Cooled 15 (20) 1–4.3 (2.8) 15, median 90 64%, 1 year

2.8 median Expandable 110 (149)

4.6 median 19, median 94.5 48.2%

68%, 1 year Expandable 88 (101) <3.5 2–73 (34) 100

24%, 3 year

Expandable 30 (32) 1.2–3 (2.3) 3–15 (8.4) 93.4 93.4%

Saline enhanced

84 (95) 1.5–8.5 (3.6) 4–22 (10) 71 87%

Ένας ακόμα παράγοντας που παίζει σημαντικό ρόλο για να είναι μια σύγκριση

αξιόπιστη είναι η διάρκεια παρακολούθησης της κάθε τεχνικής [3]. Πρέπει να σημειωθεί ότι σε πολύ λίγες μελέτες αυτός ο χρόνος είναι ο απαιτούμενος ώστε να καταλήξει η μελέτη σε σωστά συμπεράσματα. Για τον ΗΚΚ και τις ηπατικές μεταστάσεις η πενταετής παρακολούθηση των ασθενών θεωρείται επαρκής σύμφωνα με το παγκοσμίως αποδεκτό σημείο αναφοράς [22, 23, 24, 25]. Είναι πολύ σημαντικό οι τεχνικές που συγκρίνονται να εφαρμόζονται σε καρκίνους του ίδιου τύπου (ΗΚΚ, μεταστάσεις), ίδιας μορφολογίας ( μονήρης, πολυεστιακός, διηθητικός) αλλά και παραπλήσιου μεγέθους [3, 5, 6, 26, 29] και σταδίου ( στάδιο Ι, ΙΙ, ΙΙΙ για το ΗΚΚ) ώστε να μη γενικεύονται τα αποτελέσματα μιας συγκεκριμένης μελέτης. Απαραίτητος κρίνεται επίσης ο μεγάλος αριθμός των ασθενών που συμμετέχουν στις διάφορες μελέτες ώστε να εξαχθούν ασφαλή συμπεράσματα [3]. Τέλος, η ευκολία εφαρμογής της κάθε τεχνικής [27], η χρονική διάρκειά της [5, 27] , το κόστος [3] αλλά η κλινική εφαρμογή της [3] πρέπει να συνεκτιμούνται με την ικανότητα της κάθε τεχνικής να επιτυγχάνει τα θεμιτά τεχνικά και κλινικά αποτελέσματα [33]. Η επιτυχία

209

της καθεμίας θεραπευτικής αντιμετωπίσεως κρίνεται σίγουρα και από την εμπειρία της θεραπευτικής ομάδας, όπως απέδειξε και μια μελέτη που δημοσιεύθηκε το 2006 [28] και αποτελεί και αυτή βασικό παράγοντα σύγκρισης αφού ανάλογη με αυτήν βρέθηκαν να είναι τα ποσοστά υποτροπής, εμφάνισης επιπλοκών αλλά και επιβίωσης των ασθενών [28]. Ακόμα και η επιλογή των ασθενών που θα υποβληθούν σε ένα συγκεκριμένο τρόπο αντιμετώπισης απαιτεί την ανάλογη εμπειρία της ομάδας που θα την εκτελέσει [28].

Είναι προφανές συνεπώς ότι, προκειμένου να διεξαχθούν ασφαλή και χρήσιμα συμπεράσματα θα πρέπει να πραγματοποιηθούν μεγάλες πολυκεντρικές και τυχαιοποιημένες μελέτες ώστε να εκτιμηθεί η συνεισφορά της καθεμιάς από τις ελάχιστα επεμβατικές μεθόδους και ίσως τελικά να ξεχωρίσει μια από αυτές.

Το 2006 δημοσιεύθηκε μια πολύ ενδιαφέρουσα μελέτη για τη συστηματική ανασκόπηση της εφαρμογής της θερμοκαυτηριάσεως στην αντιμετώπιση των ηπατικών όγκων [30]. Ειδικότερα λοιπόν, αυτή η ανασκόπηση περιελάμβανε τυχαιοποιημένες δοκιμασίες ελέγχου (RCTs), εν μέρει τυχαιοποιημένες δοκιμασίες ελέγχου (quasi-RCTs), καθώς και μη τυχαιοποιημένες συγκριτικές μελέτες, οι οποίες αξιολογούσαν την εφαρμογή της θερμοκαυτηρίασης και των άλλων ελάχιστα επεμβατικών μεθόδων σε ασθενείς που έπασχαν από ΗΚΚ ή από μεταστατικό καρκίνο του παχέος εντέρου [30]. Οι συγκρινόμενες θεραπείες ήταν οι ακόλουθες: η χειρουργική εκτομή, ο αρτηριακός χημειοεμβολισμός διαμέσου καθετήρος (TACE), η διαδερμική έγχυση αιθυλικής αλκοόλης (PEI), η κρυοπηξία, η θερμοκαυτηρίαση με μικροκύματα (MCT), ραδιοκύματα (RFA) και laser (LIT). Δύο κριτικοί εφάρμοσαν αρχικά ανεξάρτητα, τα κριτήρια εισαγωγής των παραπάνω μελετών, τα οποία στην συνέχεια και ελέγχθηκαν από κοινού, όσον αφορά την ποιότητά τους και το επίπεδο της τεκμηρίωσής τους [30].

Για το ΗΚΚ συμμετείχαν στην ανασκόπηση οι παρακάτω 13 συγκριτικές μελέτες από τις οποίες 4 ήταν RCTs, level II evidence [31, 32, 33, 34]; 1 quasi-RCT, level III-1 evidence [35]; και 8 μη τυχαιοποιημένες συγκριτικές μελέτες, level III-2 to III-3 evidence [36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43]. (Πίνακας 1). Έξι μελέτες σύγκριναν την RFA με την PEI, μια μελέτη σύγκρινε την RFA με τη συνδυαστική θεραπεία RFA-PEI, μια άλλη μελέτη σύγκρινε την RFA με τον TACE, μια ακόμα μελέτη σύγκρινε την RFA και την RFA-TACE, τρεις μελέτες σύγκριναν την RFA και την MCT, 2 μελέτες σύγκριναν την RFA-PEI, και την LITT, και μια τελευταία μελέτη σύγκρινε την RFA και τη χειρουργική εκτομή (μερικές μελέτες συνέκριναν περισσότερες από μια τεχνικές).

210

Πίνακας 1: Συγκριτικές μελέτες για το ΗΚΚ

Για τις ηπατικές μεταστάσεις χρησιμοποιήθηκαν στην ανασκόπηση 13

συγκριτικές μελέτες, από τις οποίες 2 ήταν μη τυχαιοποιημένες συγκριτικές μελέτες level III-2 και III-3 evidence [45, 46]; και οι υπόλοιπες 11 ήταν απλές αναφορές περιστατικών, level IV evidence [44, 47, 48, 49, 50, 51, 52,43, 54, 55, 56]. Οι μη τυχαιοποιημένες συγκριτικές μελέτες συνέκριναν την RFA είτε με το χειρουργείο είτε με την LITT

Πίνακας 2: Mελέτες για τις ηπατικές μεταστάσεις από καρκίνο του παχέος

εντέρου

Η ανασκόπηση [30] έδειξε ότι δεν υπάρχει σαφή διαφορά όσον αφορά την

εμφάνιση επιπλοκών μεταξύ της RFA και των υπόλοιπων τοπικών μεθόδων που χρησιμοποιούνται για την θεραπεία του ηπατοκυτταρικού καρκίνου (HKK). Η ασφάλεια των τεχνικών αναλύεται στους παρακάτω πίνακες:

211

Πίνακας 3: Αποτελέσματα για την ασφάλεια της διαδικασίας από τις τυχαιοποιημένες δοκιμασίες ελέγχου (RCTs) και εν μέρει τυχαιοποιημένες δοκιμασίες ελέγχου (quasi-RCTs)

Πίνακας 4:Αποτελέσματα για την ασφάλεια της διαδικασίας από τις μη

τυχαιοποιημένες συγκριτικές μελέτες

212

Πιο συγκεκριμένα λοιπόν, για τη σύγκριση της RFA με την PEI, δύο από τις τρεις RCTs ανέφεραν ποσοστά επιπλοκών, μια μελέτη δεν ανέφερε επιπλοκή και για τις δύο ομάδες εκτός από την εμφάνιση πυρετού, ο οποίος ήταν συχνότερος στην ομάδα RFA [34] και μια άλλη μελέτη ανέφερε ότι δεν υπήρχε κάποια στατιστική διαφορά μεταξύ των δύο αυτών ομάδων. Στη σύγκριση που έκαναν οι RCTs μεταξύ της ομάδας που υποβλήθηκε σε συνδυασμό θεραπείας RFA-PEI και της ομάδας που υποβλήθηκε μόνο σε RFA, κανείς από τους 19 ασθενείς που έλαβε PEI-RFA δεν παρουσίασε επιπλοκές, αλλά τα ποσοστά επιπλοκών της ομάδας με μόνο RFA δεν καταγράφηκαν [31]. Στις εν μέρει τυχαιοποιημένες δοκιμασίες ελέγχου (quasi-RCTs), μέσα στις πρώτες 24 ώρες μετά τη θεραπεία, ένας (2%) στους 42 ασθενείς της ομάδας RFA εμφάνισε μείζονες επιπλοκές (αιμοθώρακα) και 3 (7%) στους 42 ασθενείς είχαν ελάσσονες επιπλοκές (αιμοχολία, πλευριτική συλλογή και/ή ήπια χολοκυστίτιδα) [35]. Σε μια μη τυχαιοποιημένη μελέτη που πραγματοποίησε ο Catalano και οι συνεργάτες του [38], οι επιπλοκές ήταν πιο συνηθισμένες στην ομάδα όπου χρησιμοποιήθηκε η μέθοδος εγχύσεως μεγάλης δόσεως PEI από ότι στην ομάδα της RFA ή των πολλαπλών συνεδριών PEI, όπου τα ποσοστά επιπλοκών ανά άτομο εμφανίστηκαν γενικά σε λιγότερο από το 10% των ασθενών.

Όσον αφορά τη σύγκριση της RFA με τη TACE, μείζονες επιπλοκές εμφανίστηκαν σε 2 ασθενείς που αντιμετωπίστηκαν με TACE (P = 0.07), και ένας πέθανε 4 μήνες μετά από το τέλος της διαδικασίας [42]. Καμία επιπλοκή δεν παρουσιάστηκε στους ασθενείς που αντιμετωπίστηκαν με RFA.

Στη μοναδική RCT μελέτη η οποία παρείχε αξιόπιστα δεδομένα για τη σύγκριση της RFA με την MCT, δεν αναφέρθηκε επιπλοκή που να είναι απειλητική για τη ζωή του ασθενούς σε καμία ομάδα ασθενών και δεν υπήρχε στατιστικά σημαντική διαφορά στα ποσοστά των μείζονων επιπλοκών μεταξύ των ομάδων RFA και MCT (P = 0.67, ανάλυση ανά άτομο; P = 0.36, ανάλυση ανά άτομο, αντίστοιχα).[33]

Μια άλλη μελέτη που παρείχε αξιόπιστα δεδομένα, συνέκρινε την εφαρμογή RFA και LITT [34]. Επιπλοκές όπως οι αρτηριοφλεβώδεις επικοινωνίες, η τοπική ατροφία, η υποκάψια ή η περιηπατική συλλογή υγρού, κυριαρχούσαν περισσότερο στην ομάδα LITT παρά στην RFA. Τραυματισμός της πυλαίας φλέβας αναφέρθηκε σε 2 ασθενείς της ομάδας RFA μόνο. Οι υπόλοιπες επιπλοκές παρουσιάστηκαν σπάνια και στις δύο ομάδες (σε ποσοστό μικρότερο του 10% των ασθενών). Τέλος, καμία αξιόπιστη πληροφορία δεν υπήρξε όσον αφορά τη σύγκριση της χειρουργικής εκτομής και της θερμοκαυτηριάσεως [43].

Η αποτελεσματικότητα των διαφόρων τρόπων αντιμετώπισης του ΗΚΚ συνοψίζονται στους παρακάτω πίνακες:

213

Πίνακας 5: Αποτελεσματικότητα των θεραπειών του ΗΚΚ στις τυχαιοποιημένες δοκιμασίες ελέγχου (RCTs) και εν μέρει τυχαιοποιημένες δοκιμασίες ελέγχου (quasi-RCTs)

Πίνακας 6: Αποτελεσματικότητα των θεραπειών του ΗΚΚ στις μη

τυχαιοποιημένες συγκριτικές μελέτες

214

Πίνακας 7: Αποτελεσματικότητα των θεραπειών του ΗΚΚ: σε όλες τις μη τυχαιοποιημένες συγκριτικές μελέτες επιπέδου Level III-3

Γενικά, η ανασκόπηση κατέληξε στο συμπέρασμα ότι το ποσοστό της τοπικής

υποτροπής στα δύο χρόνια ήταν στατιστικά καλύτερο στην ομάδα RFA από το αντίστοιχο ποσοστό της PEI (6% έναντι 26%, στη μια τυχαιοποιημένη μελέτη ελέγχου). Σύμφωνα με μια μελέτη [74] τα ποσοστά της τοπικής υποτροπής του ΗΚΚ μετά τη θεραπεία με RFA κυμαίνονται από 2.1% μέχρι 39% ανάλογα με τη μέθοδο που θα εφαρμοστεί, με τη διάρκεια του χρόνου παρακολούθησης (follow up) και των χαρακτηριστικών του όγκου [74]. Η εμφάνιση όμως της υποτροπής ήταν συχνότερη μετά τη θερμοκαυτηρίαση με ραδιοσυχνότητες από όταν χρησιμοποιούταν το laser. Η ανασκόπηση απέδειξε επίσης ότι όταν το ΗΚΚ αντιμετωπιζόταν με RFA είχε υψηλότερα ποσοστά υποτροπής και εμφανιζόταν σε μικρότερο χρόνο συγκριτικά με τις περιπτώσεις εκείνες που αντιμετωπίζονταν χειρουργικώς [30].

Πιο συγκεκριμένα, μια μελέτη RCT δεν ανέφερε κανένα θάνατο που να συνδέεται με την διαδικασία που ακολουθήθηκε, είτε αυτή ήταν η PEI είτε η RFA [32]. Η διετής επιβίωση ήταν σε ποσοστά 98% (51 από τους 52 ασθενείς) μετά την RFA συγκρινόμενα με 88% (44 από τους 50 ασθενείς) μετά τη θεραπεία με PEI. Τα ποσοστά επιβίωσης των ασθενών χωρίς τοπική υποτροπή μετά από δύο χρόνια ήταν 96% (50/52) στην RFA ομάδα συγκριτικά με 62% (31/50) στην ομάδα PEI. Η διετής επιβίωση κατά την οποία δεν παρατηρήθηκε καμία ύποπτη εκδήλωση ήταν μάλλον καλύτερη και πάλι στην ομάδα που υπέστη θερμοκαυτηρίαση, αν και αυτό το αποτέλεσμα δεν είχε στατιστική σημασία. Σε μια μελέτη, η τοπική υποτροπή στα δύο χρόνια ήταν 6% (3 στους 52 ασθενείς) για την RFA και 26% (13 στους 50 ασθενείς) [32]. Ο Shiina και οι συνεργάτες του δεν ανέφεραν καμία τοπική υποτροπή των

215

όγκων στην ομάδα RFA, συγκριτικά με μια περίπτωση υποτροπής στην ομάδα PEI [34]. Η εμφάνιση νέων εστιών αναφέρθηκαν στο 10% των ασθενών που δέχθηκαν θερμοκαυτηρίαση και στο 14% των ασθενών που πραγματοποιήθηκε έγχυση αιθυλικής αλκοόλης [34]. Σε μια εν μέρει τυχαιοποιημένη δοκιμασία ελέγχου [35], δεν παρουσιάστηκε στατιστικά σημαντική διαφορά όσον αφορά την θεραπευτική απάντηση της RFA και της PEI, όταν αυτή υπολογίστηκε σύμφωνα με το ποσοστό των όγκων που έδειχναν ότι είχαν υποστεί πλήρη νέκρωση. Σε μια τυχαιοποιημένη δοκιμασία ελέγχου, δεν υπήρχε επίσης στατιστικά σημαντική διαφορά στον αριθμό των οζιδίων που εμφάνιζαν πλήρη καταστροφή μετά την εφαρμογή μιας συνεδρίας RFA (91% των οζιδίων που έλαβαν RFA) συγκρινόμενα με αυτά που αντιμετωπίστηκαν με έναν κύκλο PEI (82% των οζιδίων στα οποία εγχύθηκε αλκοόλη) [32]. Όταν τα παραπάνω αποτελέσματα για τη συγκεκριμένη έκβαση διασταυρώθηκαν και στις δύο μελέτες, η θερμοκαυτηρίαση έδειξε να έχει στατιστικώς σημαντικά καλύτερη θεραπευτική απάντηση από την PEI. Παρ’ όλα ταύτα, η ανάλυση ανά βλάβη και όχι ανά άτομο, μπορεί να προκαλεί τεχνητά αυτό το αποτέλεσμα, και συνεπώς η θεραπευτική απάντηση να μην μπορεί να αξιολογηθεί πλήρως.

Όσον αφορά τις μη τυχαιοποιημένες μελέτες, σε μια μελέτη εντοπίστηκε υπολειπόμενος βιώσιμος καρκινικός ιστός στο 35% (17/48) ποσοστό των οζιδίων που αντιμετωπίστηκαν με RFA, στο 54% (53/98) ποσοστό των οζιδίων που αντιμετωπίστηκαν με πολλαπλές συνεδρίες PEI, και στο 68% (21/31) ποσοστό των οζιδίων που αντιμετωπίστηκαν με μεγάλη δόση PEI [38]. Σε μια άλλη μελέτη [39], η οποία μπορεί να έχει μερικούς κοινούς ασθενείς με τη μελέτη του Catalano [38], η τοπική υποτροπή των όζων εμφανίστηκε συχνότερα όταν αυτοί αντιμετωπίστηκαν με την τεχνική της RFA (16% [4/25]) ή με τη τεχνική των πολλαπλών συνεδριών με PEI (14% [10/73]) από ότι όταν έγινε έγχυση σε αυτούς μεγάλης δόσεως αιθυλικής αλκοόλης PEI (9% [1/11]). Η εμφάνιση νέων μη τοπικών όζων ήταν πιο συχνή μετά την εφαρμογή πολλαπλών συνεδριών PEI (62 όζοι) ή μετά την RFA (23 όζοι) από όταν εγχύθηκε μεγάλη δόση αλκοόλης (14 όζοι). Λόγω της δυσκολίας της ερμηνείας αυτών των δεδομένων, ήταν αδύνατο να συσχετιστεί η εμφάνιση νέων μη τοπικών όζων με τον αριθμό των όζων που υποτροπιάζουν τοπικά. Επιπλέον, η μελέτη δεν ανέφερε σε ποιους ασθενείς δημιουργήθηκαν οι νέοι όζοι, αλλά η αναφορά έγινε με βάση μόνο τους όζους. Στη μελέτη του Ikeda [37], η πλήρη νέκρωση του όγκου (σε χρονικό διάστημα παρακολούθησης ενός μηνός) ήταν εμφανής και στους 23 ασθενείς (100%) μετά τη θεραπεία τους με RFA, συγκριτικά με 90 (94%) από τους 96 ασθενείς που αντιμετωπίστηκαν με PEI (P>0.10). Ωστόσο, τοπική υποτροπή σημειώθηκε σε ποσοστό 15% (4/17) των ασθενών μετά από RFA και στο 13% (13/96) των ασθενών μετά από (P>0.10).

Όσον αφορά τη σύγκριση της RFA με τη TACE, πλήρη νέκρωση του όγκου (μέσα σε επτά μέρες μετά το τέλος της θεραπείας) παρατηρήθηκε σε όλους τους

216

ασθενείς (10/10) που αντιμετωπίστηκαν με RFA , αλλά η αναφορά ήταν ελλιπής για τους ασθενείς που αντιμετωπίστηκαν με τη συνδυαστική θεραπεία RFA-TACE [36]. Τέσσερις ασθενείς πέθαναν μετά την εφαρμογή της TACE, ενώ δεν αναφέρθηκε θάνατος στην ομάδα RFA ( η περίοδος follow-up δε δηλώθηκε, P<0.05) [43]. Πλήρης έλεγχος της ανάπτυξης του όγκου επιτεύχθηκε σε 5 από τους 10 ασθενείς (50%) της RFA ομάδας συγκριτικά με 3 στους 10 ασθενείς (30%) της ομάδας TACE [42]. Όσον αφορά τώρα τη σύγκριση της RFA με τη MCT, σε μια τυχαιοποιημένη δοκιμασία ελέγχου, πλήρες θεραπευτικό αποτέλεσμα υπήρξε στο 96% (46/48) ποσοστό των όζων που αντιμετωπίστηκαν με RFA και στο 89% (41/46) ποσοστό των όζων που αντιμετωπίστηκαν με MCT [33]. Σε μια μη τυχαιοποιημένη συγκριτική μελέτη, ο όγκος της πηκτικής νεκρώσεως ήταν μεγαλύτερος στους όζουν στους οποίους η θερμοκαυτηρίαση πραγματοποιήθηκε με τη χρήση ραδιοσυχνοτήτων παρά με τη χρήση μικροκυμάτων (P<0.01) [41]. Σε μια άλλη μη τυχαιοποιημένη συγκριτική μελέτη, 88% (14/16) των RFA ασθενών και το 70% (48/68) των MCT ασθενών δεν είχαν πουθενά στο ηπατικό παρέγχυμα καινούργιους όζους, σε ένα μέσο follow-up διάστημα 18 μηνών, και καμία στατιστικώς σημαντική διαφορά [40].

Υπολειπόμενος βιώσιμος καρκινικός ιστός παρατηρήθηκε στο 76% (19/25) των όζων που αντιμετωπίστηκαν με LITT και στο 35% (17/48) ποσοστό των όζων που αντιμετωπίστηκαν με RFA [38]. Ο Catalano και οι συνεργάτες του[39] ανέφεραν ότι η τοπική υποτροπή συνδεόταν περισσότερο με τη τεχνική της RFA (16% [4/25]) από ότι με την LITT (9% [1/11]). Νέοι μη τοπικοί (απομακρυσμένοι) όγκοι ήταν πιο συχνοί στην ομάδα RFA (23 όζοι) από ότι στη LITT ομάδα (14 όζοι). Λόγω της δυσκολίας της ερμηνείας αυτών των δεδομένων, ήταν αδύνατο να συσχετιστεί η εμφάνιση νέων μη τοπικών όζων με τον αριθμό των όζων που υποτροπίασαν τοπικά ή να συσχετιστεί η εμφάνιση νέων όζων για κάθε ασθενή ξεχωριστά.

Όσον αφορά τέλος τη σύγκριση της θερμοκαυτηριάσεως με τη χειρουργική εκτομή, κατά το ίδιο χρονικό διάστημα παρακολούθησης των ομάδων (38 μήνες follow-up), το ποσοστό υποτροπής στην ομάδα RFA ήταν 39% (22/57) ενώ στη χειρουργική ομάδα ήταν19% (9/48) [43]. Ο μέσος χρόνος που μεσολάβησε μεταξύ της θεραπείας και της υποτροπής ήταν 392 μέρες για τη χειρουργική ομάδα συγκριτικά με τις160 μέρες στην ομάδα RFA [43].

Η ανασκόπηση εκτίμησε ξεχωριστά τα αποτελέσματα των τοπικών θεραπειών για τις περιπτώσεις εκείνες των ασθενών που έπασχαν από μεταστατική νόσο. Γενικότερα, αναφορικά με την εμφάνιση των επιπλοκών, έγινε λόγος για τις μετεγχειρητικές επιπλοκές κυρίως, οι οποίες εμφανίζονται σε ποσοστό 0% έως 33%. Η επιβίωση των ασθενών μετά τη διάγνωση της μεταστατικής τους νόσο ήταν μικρότερη στην ομάδα που αντιμετωπίστηκε με θερμοκαυτηρίαση συγκριτικά με τους ασθενείς που υποβλήθηκαν σε χειρουργική εκτομή ( σε αυτό το συμπέρασμα κατέληξε μια μη τυχαιοποιημένη μελέτη). Τέλος η εμφάνιση υποτροπής των

217

μεταστατικών όγκων μετά από την εφαρμογή RFA κυμάνθηκε από 4% μέχρι 55% σε έξι μελέτες περιστατικών [30].

Πιο συγκεκριμένα, καμία συγκριτική μελέτη δεν εξήγαγε αξιόπιστα αποτελέσματα όσον αφορά την εφαρμογή της LITT [46] ή της χειρουργικής εκτομής [45]. Τα αποτελέσματα των περιστατικών για την ασφάλεια και την αποτελεσματικότητα (βάση συγκριτικών μελετών) των μεθόδων που χρησιμοποιούνται για την αντιμετώπιση των μεταστάσεων αναγράφονται στον παρακάτω πίνακα. (πίνακας 8). Τα ποσοστά των επιπλοκών αναφέρονται σε 7 από τις 11 μελέτες [44, 48, 59, 51, 53, 54, 56]. Σύμφωνα μια μελέτη, καμία διεγχειρητική επιπλοκή δεν παρουσιάστηκε σε κανένα ασθενή [53]. Στη μελέτη τώρα του Oshowo και των συνεργατών του [54], αναφέρθηκαν δύο επιπλοκές (μόλυνση του θώρακα και περιορισμένο έγκαυμα από το ηλεκτρόδιο γειώσεως) σε έναν (6%) από τους 16 ασθενείς. Δεν γινόταν σαφές όμως, εάν αυτός ο ασθενής έλαβε μόνο RFA (n = 6) ή RFA συνδυασμένη με χειρουργείο (n = 10). Οι μετεγχειρητικές επιπλοκές κυμαίνονται όπως προελέχθη, από 0% [50, 55] μέχρι 33% ( πρώιμες 22%, απώτερες 11%) [53]. Μερικοί ασθενείς στη μελέτη του Marchi και των συνεργατών του [53], υποβλήθηκαν σε RFA μια με τρεις φορές λόγω υποτροπής του όγκου, με αποτέλεσμα το ποσοστό των επιπλοκών να είναι υψηλότερο σε αυτή τη μελέτη.

218

Πίνακας 8: Συνδυαστική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια των τεχνικών για την αντιμετώπιση των ηπατικών μεταστάσεων του παχέος εντέρου που αναφέρονται σε μελέτες περιστατικών

Όσον αφορά την επιβίωση των ασθενών μετά την εφαρμογή της

θερμοκαυτηριάσεως η διάγνωση ήταν 44 μήνες ( μέση τιμή) και 54 μήνες για αυτούς που υποβλήθηκαν σε χειρουργική αφαίρεση [45]. Η πενταετής επιβίωση από τη στιγμή της διάγνωσης ήταν επίσης μικρότερη (40%) στην ομάδα της RFA από ότι

219

ήταν στη χειρουργική ομάδα (54%), χωρίς όμως να έχει χαρακτηριστεί στατιστικώς σημαντική αυτή η διαφορά [45]. Πλήρης πηκτική νέκρωση παρατηρήθηκε σε 92% (45/49) των όζων που αντιμετωπίστηκαν με απλό RFA ηλεκτρόδιο, το αντίστοιχο όμως ποσοστό δεν ανακοινώθηκε για τους όζους που αντιμετωπίστηκαν με τριπλό σε διάταξη RFA ηλεκτρόδιο ή με LITT. Η θεραπεία με LITT επιφέρει περιοχή πηκτικής νεκρώσεως με τον μεγαλύτερο όγκο (μέσος όγκος 105 mL), ενώ η RFA με τριπλό σε διάταξη ηλεκτρόδιο προκάλεσε πηκτική νέκρωση όγκου 74 mL, και η RFA με μονό ηλεκτρόδιο προκάλεσε την μικρότερη σε όγκο περιοχή πηκτικής νέκρωσης (27 mL) [46]. Τα επακόλουθα της αποτελεσματικότητας των μεθόδων που αναλύονται σε μελέτες περιστατικών παρουσιάζονται στον πίνακα 9.

Πίνακας 9 . Αποτελεσματικότητα των μεθόδων σε μη τυχαιοποιημένες

συγκριτικές μελέτες

Όσον αφορά την ανασκόπηση της τοπικής υποτροπής των ηπατικών

μεταστάσεων, αναφορά γίνεται σε έξι μόνο μελέτες [44, 47, 51, 52, 53, 56]. Πιο συγκεκριμένα, τα ποσοστά της τοπικής υποτροπής κυμαίνονται από 4% (2/46) σε μια μελέτη με μέσο χρόνο παρακολούθησης 15 μήνες [44] μέχρι 55% (64/157) σε μια άλλη μελέτη με μέσο χρόνο παρακολούθησης πάλι 15 μήνες [56]. Η μεγάλη διακύμανση των ποσοστών υποτροπής μπορεί να οφείλεται στη μέθοδο προσπέλασης που χρησιμοποιήθηκε στη κάθε περίπτωση: ο Pearson και οι συνεργάτες του [44] πραγματοποίησαν τη θερμοκαυτηρίαση διεγχειρητικά, ενώ ο Solbiati και οι συνεργάτες του [56] εφάρμοσαν διαδερμική RFA. Και στις δύο μελέτες οι ασθενείς είχαν χαρακτηριστεί ανεγχείρητοι, χωρίς όμως να έχουν δοθεί περαιτέρω λεπτομέρειες για την κατάστασή τους, γεγονός που θα μπορούσε επίσης να επηρεάσει το αποτελέσματα των μελετών.

220

Πέντε μελέτες κοινοποίησαν το ποσοστό εμφάνισης νέων ηπατικών μεταστάσεων [44, 49, 51, 53, 56], το οποίο κυμαίνονταν από 2% (1/46) σε μια μελέτη [44] έως 56% (89/158) σε μια άλλη [56].

Η επίτευξη πλήρους νεκρώσεως του όγκου μετά από RFA αναφέρεται σε τρεις μελέτες [49, 54, 56]. Στη μελέτη του Oshowo [54] πλήρη νέκρωση διαπιστώθηκε σε 4 (67%) από τους 6 ασθενείς που αντιμετωπίστηκαν μόνο με RFA αλλά δεν ανακοινώθηκε για τους 10 ασθενείς που αντιμετωπίστηκαν με τη συνδυαστική χρήση χειρουργικής εκτομής και RFA. Το ποσοστό των όζων που έδειξαν πλήρη νέκρωση ήταν 84% (27/32) σε μια μελέτη [49] και 74% σε μια άλλη μελέτη [56], χωρίς να αναφέρεται όμως ο χρόνος παρακολούθησης των ασθενών σε καμία από τις παραπάνω μελέτες. Η τελευταία μελέτη ανέφερε την επίτευξη της πλήρους νεκρώσεως του όγκου ανάλογα με το μέγεθος αυτού. Πιο συγκεκριμένα, 82% των μεταστάσεων που είχαν διάμετρο κάτω των 3 εκ. εμφάνισαν πλήρη νέκρωση συγκριτικά με το 48% των μεταστάσεων που είχαν διάμετρο άνω των 3 εκ. [56]. Το ποσοστό θνησιμότητας των ασθενών που σχετίζεται με την εκάστοτε θεραπεία υπολογίστηκε 0% σε τρεις μελέτες [48, 54, 56]. Οκτώ μελέτες [48, 49, 51, 53, 54, 55, 56] ανακοίνωσαν ότι το ποσοστό της θνησιμότητας του πασχόντων κυμαίνεται από 0% ( χωρίς να δηλωθεί ο χρόνος του follow-up ) [44] μέχρι 50% (3/6) στους 6 με 10 μήνες του follow-up [48]. Δεν δηλώθηκε όμως αν ο θάνατος επήλθε λόγω της διαδικασίας ή αποτελούσε επακόλουθο της νόσου των ασθενών.

Το ποσοστό επιβίωσης των ασθενών που έπασχαν από μεταστατική νόσο ανακοινώθηκε σε οκτώ μελέτες [44, 48, 49,50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60] και κυμαίνονταν από 17% (1/6) στους 11 μήνες του follow-up [48] μέχρι 88% (7/8) στους 2 μέχρι 6 μήνες του follow-up [49]. Σε μια μελέτη, ο μέσος χρόνος επιβίωσης μετά την εφαρμογή της RFA υπολογίστηκε ότι ήταν 33 μήνες [56]. Στη μελέτη του Oshowo [54], οι 11 (69%) από τους 16 ασθενείς ήταν ζωντανοί στα 2 χρόνια και οι 7 (64%) από αυτούς δεν είχαν υπολειπόμενη νόσο αλλά ούτε εμφάνισαν υποτροπή της νόσου.

Συμπερασματικά λοιπόν και σύμφωνα με την μελέτη που πραγματοποίησε την ανασκόπηση [30], όσον αφορά την ασφάλεια της θερμοκαυτηρίασης για τη θεραπεία του ηπατοκυτταρικού καρκίνου, δεν φάνηκε να υπάρχει κάποια διακριτή διαφορά στην εμφάνιση των επιπλοκών μεταξύ της RFA και των υπόλοιπων μεθόδων (PEI [73], TACE, MCT και LITT).

Μια μελέτη [72] που σύγκρινε την εφαρμογή της PEI και την RFA ανέφερε ότι η πρώτη είναι λιγότερο ανεκτή από τον ασθενή, λόγω εμφανίσεως πολλές φορές έντονου άλγους κατά τη διάρκεια της διαδικασίας, αλλά και ότι ενέχει περισσότερους κινδύνους διότι, κατά την έγχυση της αλκοόλης ένα μέρος της μπορεί και διαχυθεί στο υπολειπόμενο υγιές ηπατικό παρέγχυμα, προκαλώντας πιθανόν σοβαρά

221

προβλήματα, ειδικά στους κιρρωτικούς ασθενείς οι οποίοι έχουν μειωμένη ηπατική λειτουργία.

Μια άλλη τυχαιοποιημένη δοκιμασία ελέγχου αναφέρει ότι αν και η RFA έχει παραπλήσια ποσοστά επιπλοκών με την PEI, η πρώτη παρουσιάζει 46% μικρότερο κίνδυνο θανάτου [73].

Όσον αφορά τώρα την αποτελεσματικότητα της εφαρμοζόμενης θεραπείας, πιο πλήρες θεραπευτικό αποτέλεσμα επέφερε η RFA από την PEI ( με στατιστικά σημαντική διαφορά). Συμφώνα δε με μια τυχαιοποιημένη δοκιμασία ελέγχου [73], αν και οι δύο αυτές μέθοδοι δεν είχαν στατιστικά σημαντική διαφορά μεταξύ των ποσοστών υποτροπής του ΗΚΚ σε περιοχές του ήπατος που βρισκόντουσαν μακριά από την πρωτοπαθή εστία (P = 0.560), η παραπάνω διαφορά τους στο συνολικό ποσοστό υποτροπής του όγκου πιθανώς οφείλεται στον καλύτερο τοπικό έλεγχο που έχει η RFA και στην καλύτερη αντικαρκινική της δράση [73].

Αντιθέτως, δεν υπήρχαν σαφείς διαφορές στο θεραπευτικό αποτέλεσμα της θερμοκαυτηριάσεως με τη χρήση ραδιοσυχνοτήτων και μικροκυμάτων.

Πλήρη θεραπευτική απάντηση επιτεύχθηκε και όταν χρησιμοποιήθηκε RFA αλλά και όταν η θεραπευτική επιλογή ήταν η TACE.

Δεν υπήρχε επίσης στατιστικώς σημαντική διαφορά ως προς τη θνησιμότητα μεταξύ της ομάδας RFA και PEI, αν και αυτή ήταν στατιστικά σημαντική όταν η σύγκριση περιελάμβανε την RFA και την TACE.

Τα ποσοστά της τοπικής υποτροπής ήταν μικρότερα στην ομάδα RFA από την ομάδα PEI σε 2 RCTs (χωρίς όμως η διαφορά να είναι στατιστικώς σημαντική).

Σε μια άλλη μελέτη RCT, το ποσοστό επιβίωσης των ασθενών που ήταν ελεύθεροι τοπικής υποτροπής ( και το ποσοστό της τοπικής υποτροπής) στα 2 χρόνια έδειξε στατιστικά σημαντικό προβάδισμα της RFA έναντι της PEI.

Επίσης η τοπική υποτροπή ήταν πιο συχνή μετά την πραγματοποίηση RFA από ότι μετά τη θεραπεία με LITT.

Τέλος, υψηλότερα ποσοστά υποτροπής και μέσα σε λιγότερο χρονικό διάστημα παρατηρήθηκαν στην ομάδα της RFA συγκριτικά με τους ασθενείς που υποβλήθηκαν σε χειρουργική αφαίρεση. Ωστόσο βέβαια, η σύγκριση των δύο τελευταίων μεθόδων παραμένει δύσκολη αφού εφαρμόζονται συνήθως σε διαφορετικές ομάδες ασθενών [30].

Σύμφωνα με μια μελέτη [61] που συνέκρινε τα μακροπρόθεσμα αποτελέσματα της ηπατεκτομής και της RFA για ΗΚΚ<4εκ, κατέληξε ότι οι ασθενείς που υποβλήθηκαν σε ηπατεκτομή (ειδικά αυτοί που είχαν ΗΚΚ μεγέθους >2εκ. και <4εκ., αφού η ηπατεκτομή βρέθηκε να είναι ανεξάρτητος παράγοντας για την επιβίωση των ασθενών με μεγέθους ΗΚΚ <2 εκ.) είχαν μεγαλύτερο χρόνο επιβίωσης (122 μήνες) από τους ασθενείς που αντιμετωπίστηκαν με θερμοκαυτηρίαση (66 μήνες).

222

Σύμφωνα πάλι με τα αποτελέσματα της ανασκόπησης [30], και όσον αφορά την ασφάλεια της θερμοκαυτηρίασης για τη θεραπεία των ηπατικών μεταστάσεων από καρκίνο του παχέος εντέρου, αυτή βασίστηκε στα αποτελέσματα μιας σειράς περιστατικών, διότι οι δύο συγκριτικές μελέτες που χρησιμοποιήθηκαν δεν ανέφεραν αποτελέσματα για αυτή την κατηγορία.

Έτσι, τα ποσοστά των επιπλοκών αναφέρθηκαν σε 7 μελέτες περιστατικών και κυμαινόντουσαν από 0% μέχρι 33%. Αξίζει να σημειωθεί ότι οι ασθενείς που υπόκεινται σε παραπάνω από μία συνεδρία RFA μπορεί να έχουν αυξημένο ποσοστό επιπλοκών.

Όσον αφορά τώρα την αποτελεσματικότητα της εφαρμοζόμενης θεραπείας, μια συγκριτική μελέτη έδειξε ότι η επιβίωση των ασθενών από τη στιγμή της διαγνώσεως είναι μικρότερη στους ασθενείς που αντιμετωπίστηκαν με RFA συγκριτικά με αυτούς που χειρουργήθηκαν ενώ τα ποσοστά τοπικής υποτροπής για όγκους <3 εκ. ήταν μεγαλύτερα στη RFA [88].

Η άλλη συγκριτική μελέτη ανέδειξε τον μεγαλύτερο μέσο όγκο της επερχόμενης πηκτικής νεκρώσεως μετά την εφαρμογή LITT συγκριτικά με τη χρήση της RFA.

Στις μελέτες περιστατικών, πλήρη νέκρωση παρατηρήθηκε στο 74% (204/276) και στο 84% (27/32) των μεταστάσεων υπό θεραπεία και στο 67% (4/6) των ασθενών, αν και αυτό το αποτέλεσμα μπορεί να μην αντικατοπτρίζει την μακροπρόθεσμη αποτελεσματικότητα της θερμοκαυτηριάσεως με ραδιοσυχνότητες. Επιπρόσθετα, η πλήρης καταστροφή συσχετίζεται με το μέγεθος των μεταστάσεων αφού οι μικρού μεγέθους όγκοι καταστρέφονται πιο εύκολα με τη θερμοκαυτηρίαση συγκριτικά με τους πιο μεγάλους. Τα ποσοστά των τοπικών υποτροπών είναι ετερόκλητα και κυμαίνονται από 4% μέχρι 55% (έναντι 1.8% μέχρι 12% της χειρουργικής εκτομής [86, 8, 87]) αφού μπορεί να εξαρτώνται από τη μέθοδο προσπέλασης που χρησιμοποιήθηκε κατά την εφαρμογή της RFA αλλά και από το μέγεθος των μεταστάσεων [76, 82]. Πιο συγκεκριμένα, σε μια μεγάλη σειρά μελετών, το ποσοστό τοπικής υποτροπής των ηπατικών μεταστάσεων του παχέος εντέρου που δεν υπερβαίνουν τα 4 εκ. σε διάμετρο, βρέθηκε να είναι λιγότερο από 10% [76, 81, 83]. Ωστόσο, σε μερικές σειρές μελετών οι τοπικές υποτροπές παρατηρούνται στο 68% των περιπτώσεων, όταν οι μεταστάσεις περνούν τα 4 εκ. σε διάμετρο [82]. Πρέπει δε να σημειωθεί ότι πάνω από το 80% των τοπικών υποτροπών των ηπατικών μεταστάσεων παρατηρούνται σε όγκους μεγαλύτερους από 5εκ. και ότι αυτές αναπτύσσονται από την περιφέρεια της περιοχής της πηκτικής νεκρώσεως που προκάλεσε η εφαρμογή της RFA [80]. Η συνολική περιοχική και απομακρυσμένη υποτροπή των ηπατικών μεταστάσεων μετά την πλήρη νέκρωσή τους από RFA κυμαίνεται από 60% μέχρι 90% στα πέντε χρόνια παρακολούθησης [76, 84, 85,]. Κανένας θάνατος δεν σημειώθηκε στις μελέτες αυτών των περιστατικών [30].

223

Βέβαια, η αποτελεσματικότητα της RFA στις ηπατικές μεταστάσεις δεν είναι τόσο ικανοποιητική όσο είναι για το ΗΚΚ [8, 75, 77] και το ποσοστό επιβίωσης ελεύθερου νόσου των ασθενών αυτών έχει αναφερθεί μικρότερο από τους ασθενείς που πάσχουν από ΗΚΚ. Ωστόσο, δύο πρόσφατες σχετικά μελέτες αναφέρουν παραπλήσια αποτελέσματα της RFA με ποσοστά επιβίωσης των ασθενών που είναι ελεύθεροι νόσου 87% με 93% στο 12μηνο follow-up, 62% με 77% στους 24 μήνες, και 41% με 50% στους 36 μήνες [77, 78, 79] .

Γενικότερα, η χειρουργική εκτομή των όγκων συνδέεται σύμφωνα με την ανασκόπηση, με χαμηλότερα ποσοστά υποτροπής. Στις περιπτώσεις εκείνες που υπάρχει υποτροπή, αυτή εμφανίζεται μετά από μεγαλύτερο χρονικό διάστημα από το τέλος της χειρουργικής αντιμετώπισης του ΗΚΚ [30]. Οι δύο παραπάνω θεραπείες όμως, εφαρμόζονται συνήθως σε διαφορετικές ομάδες ασθενών, με τη θερμοκαυτηρίαση να εφαρμόζεται συνήθως σε ασθενείς που δεν πληρούν τα κριτήρια της χειρουργικής αντιμετωπίσεως, με αποτέλεσμα να μην μπορούν να εξαχθούν απόλυτα συμπεράσματα [30].

Η τοπική υποτροπή μετά την εφαρμογή θερμοκαυτηριάσεως μπορεί να οφείλεται στην ανεπαρκή καταστροφή του όγκου αλλά και στην παρουσία μικρών καρκινικών θρόμβων μέσα σε κλάδους της πυλαίας ή ηπατικής φλέβας [62]. Η ύπαρξη θρομβώσεως της πυλαίας ή της ηπατικής φλέβας αποτελεί άλλωστε κακό προγνωστικό παράγοντα για τον ασθενή με ΗΚΚ [63, 64, 65, 66, 67, 68]. Κατά τη διάρκεια της ηπατεκτομής μαζί με τον όγκο αφαιρείται και ένα ολόκληρο τμήμα υγιούς παρεγχύματος (το χειρουργικό δηλαδή όριο) μαζί με τα γειτονικά στον όγκο αγγεία, με αποτέλεσμα να απομακρύνονται ταυτόχρονα και οι πιθανώς υπάρχοντες καρκινικοί θρόμβοι. Η πιθανότητες της παρουσίας των καρκινικών θρόμβων αυξάνεται όσο αυξάνεται το μέγεθος του όγκου [69, 70, 71, 72, 73] και συνεπώς, ασθενείς με ΗΚΚ>2 εκ. είναι καλοί υποψήφιοι για χειρουργική αντιμετώπιση.

Όπως έχει αναφερθεί και στην αρχή αυτού του κεφαλαίου, υπάρχουν πολλοί παράγοντες που μπορούν να επηρεάσουν την επιτυχία μιας θεραπευτικής μεθόδου (όπως είναι το μέγεθος και ο αριθμός των όγκων αλλά και η τοποθεσία τους). Ο τρόπος εφαρμογής της μεθόδου (αν και δεν ήταν εφικτό να καθοριστεί η σημασία της στην παραπάνω ανασκόπηση) μπορεί να αποτελεί επίσης ακόμα έναν τέτοιο παράγοντα. Έτσι λοιπόν, η διενέργεια θερμοκαυτηριάσεως με ανοιχτή μέθοδο (διεγχειρητικά) μπορεί να επιτρέψει την καλύτερη εκτίμηση της αποτελεσματικότητας της RFA διότι παρέχει καλύτερη πρόσβαση, δυνατότητα ελέγχου της νόσου αλλά και παρακολούθηση της διαδικασίας από όταν η θερμοκαυτηρίαση διεξάγεται διαδερμικά ή λαπαροσκοπικά [30]. Το παραπάνω γεγονός μπορεί να επηρεάζει και το ποσοστό εμφάνισης επιπλοκών αλλά και ποσοστό και την χρονική στιγμή εμφάνισης αυτών, αφού με την ανοιχτή μέθοδο ελέγχεται καλύτερα ο πιθανός τραυματισμός γειτονικού οργάνου και μπορεί να εκτιμηθεί η επίτευξη της πλήρους νεκρώσεως του όγκου [30].

224

Επίλογος Παρά το πλήθος των ανομοιογενών αποτελεσμάτων των μελετών που ερευνούν

την εφαρμογή της θερμοκαυτηριάσεως με ραδιοσυχνότητες για τη θεραπεία του ηπατοκυτταρικού καρκίνου και των ηπατικών μεταστάσεων, η χρησιμοποίηση αυτής της τεχνικής φαίνεται να υπερισχύει των υπόλοιπων ελάχιστα επεμβατικών τεχνικών, τις οποίες και έχει αντικαταστήσει σταδιακά την τελευταία δεκαετία [30, 89]. Η αποτελεσματικότητά της ωστόσο, παρουσιάζεται πολλές φορές μειωμένη, λόγω των σχετικά υψηλών ποσοστών υποτροπής και λόγω των επιπλοκών της διαδικασίας, ειδικά όσον αφορά την αντιμετώπιση όγκων μεγάλου μεγέθους ή με ειδικές εντοπίσεις στο ηπατικό παρέγχυμα [89].

Η συνεχιζόμενη κλινική εμπειρία της εφαρμογής της θερμοκαυτηριάσεως με χρήση ραδιοσυχνοτήτων καθώς και η τεχνολογική εξέλιξη της παραπάνω μεθόδου, θα συντελέσουν τόσο στην βελτίωση της αποτελεσματικότητάς της όσο και στη διεύρυνση των εφαρμογών της, προσφέροντάς της μια θέση ανάμεσα στις μεθόδους εκλογής για την αντιμετώπιση των ασθενών με ηπατικούς όγκους.

225

ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ

Κεφάλαιο 1 1. Beasley RP. Hepatitis Β: the major etiology of hepatocellular carcinoma. Cancer 1988; 61:1942-1956. 2. Beasley RP, Hwang LY, Lin CC et al. Hepatocellular carcinoma and hepatitis Β virus. A prospective study of 22,707 men in Taiwan. Lancet 1981; ii: 1129-33.

3. Donato F, Boffetta P, Puori M. A meta-analysis of epidemiological studies on the combined effect of hepatitis Β and C virus infections in causing hepatocellular carcinoma. Int J Cancer 1998; 75:347-54.

4. Yoshida H, Shiratori Y, Moriyama Μ et al. Inteferon therapy reduces the risk for hepatocellular carcinoma, national surveillance program of cirrhotic and non-cirrhotic patients with chronic hepatitis C in Japan. Ann InternMed 1999; 131:174-81.

5. Colombo M. Hepatitis C virus and hepatocellular carcinoma. Bafflers Best Pract Res Clin Gastroenterol 1999; 13:519-28.

6. Di Biscelgie AM. Hepatitis C and hepatocellular carcinoma. Hepatology 1997; 26: 34S-8S.

7. Ozturk M. p53 mutation in hepatocellular carcinoma after aflatoxin exposure. Lancet 1991;338:1356-1359.

8. Okuda K, Fujimoto J, Hanai A et al. Changing incidence of hepatocellular carcinoma in Japan. Cancer Res 1987; 47:4967-72.

9. Trichopoulos D, Papaevangelou G, Violaki M, Vissoulis C, Spares L, Manousos O. Geographic correlation between mortality from primary hepatic carcinoma and prevalence of hepatitis Β surface antigen in Greece. Br J Cancer 1976 Jul; 34(1): 83-7.

10. Kaklamani E, Trichopoulos P, Tzonou A, Zavitsanos X, KoumantaM Y, Hatzakis A Hsieh CC, Harziyannis S. Hepatitis Β and C viruses and their interaction in the origin ofhepatocellular carcinoma. JAMA199117; 265(15): 1974-6.

11. Hatziyannis S, Tabor 13, Kaklamani E, Tzonou A, Stuver S, Tassopoulos N, Mueller N, Trichopoulos D. A case-control study of hepatitis Β and C virus infections in the etiology ofhepatocellular carcinoma. Int J Cancer 1995 3; 60(5): 627-31.

12. Hatziyannis SJ, Giannoulis G, Hatziyannis E, Kaklamani E, Alexopoulou A, Dourakis S, Trichopoulos D. Hepatitis C virus infection in Greece and its role in chronic liver disease and hepatocellular carcinoma. J Hepatol 1993; 17 suppl 3: S 72-7. 13. Kouroumalis EA, Skordis PG, Moschandrea J, Alexandrakis G, Charouklis N, Tzardi M, Manousos ON. Natural history of advanced hepatocellular carcinoma in Crete. Association with hepatitis C virus. Eur J Gastroenterol Hepatol 1997; 9:981-988. 14. HE Kuper, A Tzonou, E. Kaklamani, S. Hatziyannis, N. Tasopoulos, P. Lagiou, D. Trichopoulos and S. Stuver. Hepatitis Β and C viruses in the etiology of hepatocellular carcinoma;a study in Greece using third-generation assays. Cancer Causes and Control 2000; 11:171-175.

15. Γερούκης Τριαντάφυλλος Επιμελητής Α΄<Ακτινολογικό Εργαστήριο , ΓΝΘ «Γεώργιος Νικολάου».Πρωτοπαθής Καρκίνος Ηπατος- Απεικόνιση με αξονική Τομογραφία. Ογκολογία Πεπτικού. Ελληνική Εταιρία Ογκολογίας Πεπτικού.Συμπληρωματικό τεύχος 2003. 16. Ι. Πιλπιλίδης. Γαστρεντερολόγος Επιστημονικός Συνεργάτης,Γαστρεντερολογική Κλινική, ΑΝΘ «Θεαγένειο». Φυσική Ιστορία και Πρόληψη Ηπατοκυτταρικού Καρκίνου. Ελληνική Εταιρία Ογκολογίας Πεπτικού.Συμπληρωματικό τεύχος 2003.

226

17. Δημήτριος Ν. Ξυνόπουλος . Αν. Διευθυντής, Γαστρ/γική Κλινική, ΠΑΟΝΑ «Άγιος Σάββας».ΕκδηλώσειςΗπατοκυτταρικούΚαρκίνου.ΕλληνικήΕταιρίαΟγκολογίαςΠεπτικού.Συμπληρ.τεύχος 2003.

18. El-Serag HB, Mason AC. (1999). Rising incidence of hepatocellular carcinoma in the United States. Engl J Med, 340(10):745-50.

19. Fong Y. (1999). Surgical therapy of hepatic colorectal metastasis. CA Cancer J Clin,49:231-55. 20. Ντουράκης Σπυρίδων.Αν.Καθηγητής,Β'Παν.Παθολ. Κλινική,ΓΝΑ Ιπποκράτειο». Ηπατοκυτταρικος Καρκίνος: Το μέλλον - Μια κριτική ματιά. Ελληνική Εταιρία Ογκολογίας Πεπτικού.Συμπληρωματικό τεύχος 2003.

21. Bosch EX, Ribes J, Borras J. Epidemiology of primary liver cancer. Semin liver Dis 1999;19:271-285. 22. Yeh FS, Yu MC, Mo CC, Jio S, Tong Mr, Henderson BE. Hepatitis B virus, ateoxins,and hepatocelular carcinoma in Southern Guangxi, China. Cancer Res 1989:49:2506-2509. 23. Zaman SN, Melia WM, Johnson ED, Portmann BC, Johnson PJ, Williams R. Risk factors in development of hepatocellular carcinoma in cirrhosis: prospective study of 613 patients. Lancet 1985; 1:1357-1360. 24. Tsukuma H, Hiyama T, Tanaka S, Nakao M, Yabuuchi T, Kitamura Τ et al. Risk factors for hepatocellular carcinoma among patients with chronic liver disease. Ν Engl J Med 1993; 328:1797-1801. 25. El Serag HB, Mason AC. Rising incidence of hepatocellular carcinoma in the United States. Ν Engl J Med 1999; 340:745-750. 26. Via F, Raldini GM, Pasquinelli C Risk factois for hepatocelular carcinoma in Italy. Male sex, hepatitis Β virus, non-Anon-B infection and alcohoL Cancer 2000; 62 611-615. 27. Fattovich G, Giustina G, Schalm SW, Hadzryannis S, Sanchez-Tapias J, Almasio P, et al. Occurrence of hepatocellular carcinoma and decompensation in Western Eu ropean patients with cirrhosis type B. The EUROHEP Study Group on Hepatitis Β Virus and Cirrhosis. Hepatology 1995; 21:77-82. 28. Hadziyannis SJ, Giannoulis G, Hadziyannis E, Alexopoulou A, Dourakis SP, Trichopoulos D. Hepatitis C virus infection in Greece and its role in chronic liver disease and hepatocellular carcinoma J Hepatol 1993; 17 (Suppl 3): S72-S77. 29. Goh J, Callagy G, McEntee G et al. Hepatocellular carcinoma arising in the absence of cirrhosis in genetic [Hemochromatosis: three case reports and review of literature. Eur J Gastroenterol Hepatol 1999; 11:915-919. 30. Kensler TW, He X, Otieno M, Egner PA, Jacobson LP, Chen Β et al. Oli'praz chemoprevention trial in Qidong, People's Republic of China: modulation of sepin anatoxin albumin adductbiomarker. Cancer EpidemiolBiomarkersPrev 1998; 7:127-134. 31. Ganne-Canie N, Chastang Q Chapel F, Munz Q Pateron D, Sibony Μ et al Predictive score for the development of hepatocellular carcinoma and additional value of liver large cell dysplasia in Western patients with cirrhosis. Hepatology 1996; 23:1112-1118. 32. Borzio M, Bruno S, Roncafli M, Mels GC, Ramella G, Borzio F et al Liver eel dysplasia is a major risk factor for hepatocellular carcinoma in cirrhosis: a prospective study. Gastroenterology 1995; 108:812-817. 33. Shibata M, Morizane T, Uchida T, Yamagami T, Onozuka Y, Nakano Μ et al Irregular regeneration of hepatocytes and risk of hepatocellular carcinoma in chronic hepatitis and cirrhosis with hepatitis-C-virus infection. Lancet 1998; 351:1773-1777. 34. Okunda Κ Hepatocellular carcinoma: recent progress. Hepatology 1992; 15:948-963. 35. Colombo M. Hepatocellular carcinoma in cirrhotics. Sem Liver Dis 1993; 13:374-383.

227

36. Χατζηδάκης Α., ΠΑΓΝ Ηρακλείου.Θεραπευτικές επιλογές Πρωτοπαθούς ΗΚΚ με Ραδιοσυχνότητες. Ελληνική Ογκολογία Πεπτικού. Συμπληρωματικό τεύχος 2003. 37. Ντουράκης ΣΠ. Ο ρόλος των αντιιικών φαρμάκων στην πρόληψη και θεραπεία του Ηπατοκυτταρικού Καρκίνου. Στο Ηπαττοκυτταρικός Καρκίνος. Παρασκευάς Ε, Ξυνόπουλος Δ, Ντουράκης Σ. Εκδόσεις Επτάλοφος. Αθήνα 2001,61-68. 38. Ryder SD. (2003). Guidelines for the diagnosis and treatment of hepatocellular carcinoma (HCC) in adults.Gut, 52(Suppl III):iii1-8. 39. Venook AP. (2000). Regional strategies for managing hepatocellular carcinoma. Oncology(Huntingt),14(3):347-64. 40. Poon RT, Fan ST, Tsang FH et al. (2002). Locoregional therapies for hepatocellular carcinoma: A critical review from the surgeon’s perspective. Ann Surg, 235(4):466-86. 41. Parker SL, Tong T, Bolden S, Wingo PA. Cancer statistics,1966.CA Cancer J Clin 1996;46:5-27 42. Levitan N, Hughes KS. Management of non-resectable liver metastases from colorectal cancer. Oncology 1990;4:77-84 43. Kune GA, Kune S, Field B et al. Survival in patients with large bowel cancer. A population-based investigation fron the Melbourne Colorectal Cancer study. 1990;33:938-946. 44. Turnbull RB Jr, Kyle K, Watson FR. Cancer of the colon: The influence of the no touch isolation technique on survival rates.Ann Surg 1967;166:420-427. 45. Finlay J, McArdle CS. Occult metastases in colorectal carcinoma.Br J Surg 1986;73:732-735 46. Machi J, Isomoto H, Kurohiji T et al. Accuracy of intraoperative ultrasonography in diagnosing liver metastases from colorectal cancer :Evaluation with postoperative follow-up results. World J Surg 1991;15:551-557. 47. Norton L, Simon R. Growth curve of an experimental solid tumor following radiotherapy. J Natl. Cancer Inst. 1977;58:1735-1741 48. Finley IG, Meek D, Brunton F.Growth rates of hepatic metastases of colorectal carcinoma. Br J Surg 1988;75:641-644. 49. Basegra R. The cell cycle. NEJM 1991;304:453-459. 50. Radinsky R, Ellis LM. Molecular determinants in the biology of the liver metastases. Surg Oncol Clin NA 1996;5:215-230 51. Loizidou MC, Lawrence RJ, Holt S et al. Facilitation by partial hepatectomy of tumor grouth within rat liver following injection of synergic tumor cells.Clin Exp Metastasis 1991;9: 335-349. 52. Michalopoulos GK. Liver regeneration:Molecular mechanisms of grouth control.FASEB J 1990;4:176-187. 53. Levy A, Cioce V, Sobel ME et al. Increased expression of the 72 kDa typeVI collagenase in human colonic adenocarcinoma. Cancer Res 1991;51:439-444. 54. Ellis LM, Liu W. Vascular endothelial groth factor expression and alterate splicing in non-metastatic and metastatic human colon cancer cell lines.Proc AACR 1995;36:A525 55. Taylor I, Mullee MA. Prognostic index for the development of liver metastases in patients with colorectal cancer. Br J Surg 1990;77:499-501. 56. Jetsuji S, Yamamura M,Yamamichi K et al. Absence of colorectal cancer metastases to the cirrhotic liver Am J Surg 1992 ;164 :176-177. 57. Kavolius J, Fong Y, Blumgart LH. Surgical resection of metastatic liver tumors. Surg Oncol Clinics 1996;5:337-352.

228

58. Pickren JW, Tsukada Y, Lane WW. Liver metastases : Analysis of autopsy data 1992:222-228. Boston: Hall Medical. 59. McCarty TM, Kuhn JA. (1998). Cryotherapy for liver tumors. Oncology (Huntingt), 12(7):979-87. 60. Ravikumar TS, Kaleya R, Kishinevsky A. (2000). Surgical ablative therapy of liver tumors. PPO Updates, 14(3):1-12. 61. Choti MA, Bulkley GB. (1999). Management of hepatic metastases. Liver Transplant Surg, 5(1):65-80. 62. Venook AP. (2000). Regional strategies for managing hepatocellular carcinoma.Oncology (Huntingt),14(3):347-64. 63. Tanabe KK. (2000). Regional therapy for colon and rectal carcinoma liver metastases. ASCO Educational Book, Spring 2000:639-44. 64. Yoon SS, Tanabe KK. (1999). Surgical treatment and other regional treatments for colorectal cancer liver metastases. Oncologist, 4(3):197-208. 65. DeMatteo RP, Fong Y, Blumgart LH et al. (1999). Surgical treatment of malignant liver tumours. Baillieres Best Pract Res Clin Gastroenterol, 13:557-574. 66. Bruix J, Llovet JM. (1999). Locoregional treatments for hepatocellular carcinoma. Baillieres Best Pract Res Clin Gastroenterol, 13(4):611-22. 67. Cromheecke M, de Jong KP, Hoekstra HJ. (1999). Current treatment for colorectal cancer metastatic to the liver. Eur J Surg Oncol, 25(5):451-63. 68. Hugh TJ, Kinsella AR, Poston GJ. (1997). Management strategies for colorectal liver metastases. part II. Surg Oncol, 6(1):31-48. 69. Venook AP, Warren RS. (2001). Therapeutic approaches to metastasis confined to the liver. Curr Oncol Rep, 3(2):109-15. 70. Dodd GD, Soulen MC, Kane RA et al. (2000). Minimally invasive treatment of malignant hepatic tumors: at the threshold of a major breakthrough. Radiographics, 20(1):9-27. 71. Becker D, Hansler JM, Strobel D et al. (1999). Percutaneous ethanol injection and radio-frequency ablation for the treatment of unresectable colorectal liver metastases. Techniques and results. Langenbecks Arch Surg, 384(4):339-43. 72. Siperstein AE, Berber E. (2001). Cryoablation, percutaneous alcohol injection, and radiofrequency ablation for treatment of neuroendocrine liver metastases. World J Surg, 25(6):693-6. 73. Ravikumar TS, Kaleya R, Kishinevsky A. (2000). Surgical ablative therapy of liver tumors. PPO Updates, 14(3):1-12. Κεφάλαιο 2 1. Balsells, J., Charco, R., Lazaro, J.L., Murio, E., Vargas, Y., Allende, E. and Margarit, C., 1996. Resection of hepatocellular carcinoma in patients with cirrhosis. Br. J. Surg. 83, pp. 758–761. 2. Bartolozzi, C., Lencioni, R., Caramella, D., Mazzeo, S. and Ciancia, E.M., 1994. Treatment of hepatocellular carcinoma with percutaneous ethanol injection: evaluation with contrast-enhanced MR imaging. Am. J. Roentgenol. 162, pp. 827–831. 3. Bartolozzi, C., Lencioni, R., Caramella, D., Vignali, C., Cioni, R., Mazzeo, S., Carrai, M.,

229

Maltinti, G., Capria, A. and Conte, P.F., 1995. Treatment of large HCC: transcatheter arterial chemoembolization combined with percutaneous ethanol injection versus repeated transcatheter arterial chemoembolization. Radiology 197, pp. 812–818. 4. Bartolozzi, C., Lencioni, R., Ricci, P., Paolicchi, A., Rossi, P. and Passariello, R., 1998. Hepatocellular carcinoma treatment with percutaneous ethanol injection: evaluation with contrast-enhanced color Doppler US. Radiology 209, pp. 387–393. 5. Becker, D., Hansler, J.M., Strobe Cedrone, A., Rapaccini, G.L., Pompili, M., Grattagliano, A., Aliotta, A. and Trombino, C., 1992. Neoplastic seeding complicating percutaneous ethanol injection for treatment of hepatocellular carcinoma. Radiology 183, pp. 787–788. 6. Child, C., 1954. Hepatic Circulation and Portal Hypertension, WB Saunders, Philadelphia. 7. Di Stasi, M., Buscarini, L., Livraghi, T., Giorgio, A., Salmi, A., De Sio, I., Brunello, F., Solmi, L., Caturelli, E., Magnolfi, F., Caremani, M. and Filice, C., 1997. Percutaneous ethanol injection in the treatment of hepatocellular carcinoma. A multicenter survey of evaluation practices and complication rates. Scand. J. Gastroenterol. 32, pp. 1168–1173. 8. Ebara, M., Ohto, M., Sugiura, N., Kita, K., Yoshikawa, M., Okuda, K., Kondo, F. and Kondo, Y., 1990. Percutaneous ethanol injection for the treatment of small hepatocellular carcinoma. Study of 95 patients. J. Gastroenterol. Hepatol. 5, pp. 616–626. 9. Elgindy, N., Lindholm, H. and Gunven, P., 2000. High-dose percutaneous ethanol injection therapy of liver tumors. Patient acceptance and complications. Acta. Radiol. 41, pp. 458–463. 10. Ezaki, T., Koyanagi, N., Yamagata, M., Kajiyama, K., Maeda, T. and Sugimachi, K., 1996. Postoperative recurrence of solitary small hepatocellular carcinoma. J. Surg. Oncol. 62, pp. 115–122. 11. Fan, S.T., 1999. Surgical therapy of hepatocellular carcinoma in the cirrhotic liver. Swiss. Surg. 5, pp. 107–110. 12. Fong, Y., Sun, R.L., Jarnagin, W. and Blumgart, L.H., 1999. An analysis of 412 cases of hepatocellular carcinoma at a Western center. Ann. Surg. 229, pp. 790–799 (discussion 799–800). 13. Fujimoto, T., 1988. The experimental and clinical studies of percutaneous ethanol injection therapy (PEIT) under ultrasonography for small hepatocellular carcinoma. Acta. Hepatol. Jpn. 29, pp. 52–59. 14. Gelczer, R.K., Charboneau, J.W., Hussain, S. and Brown, D.L., 1998. Complications of percutaneous ethanol ablation. J. Ultrasound. Med. 17, pp. 531–533. 15. Gerunda, G.E., Neri, D., Merenda, R., Barbazza, F., Zangrandi, F., Meduri, F., Bisello, M., Valmasoni, M., Gangemi, A. and Faccioli, A.M., 2000. Role of transarterial chemoembolization before liver resection for hepatocarcinoma. Liver. Transpl. 6, pp. 619–626. 16. Giorgio, A., Tarantino, L., Mariniello, N., de Stefano, G., Perrotta, A., Moisio, V., Voza, A., Finizia, L., Alaia, A. and Del Viscovo, L., 1998. Percutaneous ethanol injection under general anesthesia for hepatocellular carcinoma: 3 year survival in 112 patients. Eur. J. Ultrasound. 8, pp. 201–206. 17. Goletti, O., De Negri, F., Pucciarelli, M., Sidoti, F., Bertolucci, A., Chiarugi, M. and Seccia, M., 1992. Subcutaneous seeding after percutaneous ethanol injection of liver metastasis. Radiology 183, pp. 785–786. 18. Gouillat, C., Manganas, D., Saguier, G., Duque-Campos, R. and Berard, P., 1999. Resection of hepatocellular carcinoma in cirrhotic patients: longterm results of a prospective study. J. Am. Coil. Surg. 189, pp. 282–290. 19. Hirai, K., 1983. Histological and biochemical changes of the liver in normal dogs undergoing hepatic arterial embolization. Acta. Hepatol. Jpn. 24, pp. 1012–1020. 20. Honda, N., Guo, Q., Uchida, H., Ohishi, H. and Hiasa, Y., 1994. Percutaneous hot saline injection therapy for hepatic tumors: an alternative to percutaneous ethanol injection therapy. Radiology 19, pp. 53–57. 21. Hsia, C.Y., Lui, W.Y., Chau, G.Y., King, K.L., Loong, C.C. and Wu, C.W., 2000.

230

Perioperative safety and prognosis in hepatocellular carcinoma patients with impaired liver function. J. Am. Coil. Surg. 190, pp. 574–579. 22. Imamura, M., Shiratori, Y., Sato, S., Obi, S., Okudaira, T., Teratani, T., Kato, N., Shiina, S. and Omata, M., 1998. Percutaneous hepatic infarction therapy for hepatocellular carcinoma. AJR. Am. J. Roentgenol. 171, pp. 1031–1035. 23. Ishii, H., Okada, S., Nose, H., Okusaka, T., Yoshimori, M., Takayama, T., Kosuge, T., Yamasaki, S., Sakamoto, M. and Hirohashi, S., 1996. Local recurrence of hepatocellular carcinoma after percutaneous ethanol injection. Cancer 77, pp. 1792–1796. 24. Ishii, H., Okada, S., Sato, T., Nose, H., Okusaka, T., Yoshimori, M., Takayasu, K., Takayama, T., Kosuge, T. and Yamasaki, S., 1996. Effect of percutaneous ethanol injection for postoperative recurrence of hepatocellular carcinoma in combination with transcatheter arterial embolization. Hepatogastroenterology 43, pp. 644–650. 25. Ishii, H., Okada, S., Okusaka, T., Yoshimori, M., Nakasuka, H., Shiinada, K., Yamasaki, S., Nakanishi, Y. and Sakamoto, M., 1998. Needle tract implantation of hepatocellular carcinoma after percutaneous ethanol injection. Cancer 82, pp. 1638–1642. 26. Kawamoto, C., Ido, K., Isoda, N., Nagamine, N., Hozumi, M., Ono, K., Nakazawa, Y., Sato, Y. and Kimura, K., 1999. Prognosis of small hepatocellular carcinoma after laparoscopic ethanol injection. Gastrointest. Endosc. 50, pp. 214–220. 27. Koda, M., Okamoto, K., Miyoshi, Y. and Kawasaki, H., 1992. Hepatic vascular and bile duct injury after ethanol injection therapy for hepatocellular carcinoma. Gastrointest. Radiol. 17, pp. 167–169. 28. Koda, M., Murawaki, Y., Idobe, Y., Horie, Y., Suou, T., Kawasaki, H. and Ikawa, S., 1999. Is choledocholithiasis a late complication of nonresectional therapies for hepatocellular carcinoma?. Hepatogastroenterology 46, pp. 3091–3094. 29. Koito, K., Namieno, T., Ichimura, T., Hirokawa, N., Syonai, T., Hareyama, M., Katsuramaki, T., Hirata, K. and Nishi, M., 2000. Power Doppler sonography: evaluation of hepatocellular carcinoma after treatment with transarterial embolization or percutaneous ethanol injection therapy. AJR. Am. J. Roentgenol. 174, pp. 337–341. 30. Kubota, Y., Nakano, T., Seki, T., Kitagawa, S., Mizuno, T., SameShiina, Y., Katoh, T. and Tanaka, Y., 1989. Validity of MR imaging for monitoring effects of percutaneous ethanol injection for HCC. Hepatogastroenterology 36, pp. 262–265. 31. Lencioni, R., Vignali, C., Caramella, D., Cioni, R., Mazzeo, S. and Bartolozzi, C., 1994. Transcatheter arterial embolization followed by percutaneous ethanol injection in the treatment of hepatocellular carcinoma. Cardiovasc. Intervent. Radiol. 17, pp. 70–75. 32. Lencioni, R., Bartolozzi, C., Caramella, D., Paolicchi, A., Carrai, M., Maltinti, G., Capria, A., Tafi, A., Conte, P.F. and Bevilacqua, G., 1995. Treatment of small hepatocellular carcinoma with percutaneous ethanol injection. Analysis of prognostic factors in 105 Western patients. Cancer 76, pp. 1737–1746. 33. Lencioni, R., Caramella, D. and Bartolozzi, C., 1995. Hepatocellular carcinoma: use of color Doppler US to evaluate response to treatment with percutaneous ethanol injection. Radiology 194, pp. 113–118. 34. Lencioni, R., Pinto, F., Armillotta, N., Bassi, A.M., Moretti, M., Di Giuho, M., Marchi, S., Uliana, M., Della Capanna, S., Lencioni, M. and Bartolozzi, C., 1997. Long-term results of percutaneous ethanol injection therapy for hepatocellular carcinoma in cirrhosis: a European experience. Eur. Radiol. 7, pp. 514–519. 35. Lencioni, R., Paolicchi, A., Moretti, M., Pinto, F., Armillotta, N., Di Giuho, M., Cicorelli, A., Donati, F., Cioni, D. and Bartolozzi, C., 1998. Combined transcatheter arterial chemoembolization and percutaneous ethanol injection for the treatment of large hepatocellular carcinoma: local therapeutic effect and long-term survival rate. Eur. Radiol. 8, pp. 439–444. 36. Lin, Z.Y., Wang, J.H., Hsieh, M.Y., Yu, M.L., Chen, S.C., Chuang, W.L., Wang, L.Y., Tsai, J.F. and Chang, W.Y., 2000. Percutaneous ethanol injection of the supplying artery to hepatocellular carcinoma that is not amenable to conventional treatment. Br. J. Radiol. 73, pp. 833–839.

231

37. Liver Cancer Study Group of Japan, 2000. Survey and follow-up study of primary liver cancer in Japan: report 14.2000; Kyoto, Shinko-insatsu. 38. Livraghi, T., Festi, D., Monti, F., Salmi, A. and Vettori, C., 1986. US-guided percutaneous alcohol injection of small hepatic and abdominal tumors. Radiology 161, pp. 309–312. 39. Livraghi, T., Salmi, A., Bolondi, L., Marin, G., Arienti, V., Monti, F. and Vettori, C., 1988. Small hepatocellular carcinoma: percutaneous alcohol injection — results in 23 patients. Radiology 168, pp. 313–317. 40. Livraghi, T., Vettori, C. and Lazzaroni, S., 1991. Liver metastases: results of percutaneous ethanol injection in 14 patients. Radiology 179, pp. 709–712. 41. Livraghi, T., Bolondi, L., Lazzaroni, S., Marin, G., Morabito, A., Rapaccini, G.L., Salmi, A. and Torzilli, G., 1992. Percutaneous ethanol injection in the treatment of hepatocellular carcinoma in cirrhosis. A study on 207 patients. Cancer 69, pp. 925–929. 42. Livraghi, T., Lazzaroni, S., Pellicano, S., Ravasi, S., Torzilli, G. and Vettori, C., 1993. Percutaneous ethanol injection of hepatic tumors: single-session therapy with general anesthesia. AJR. Am. J. Roentgenol. 161, pp. 1065–1069. 43. Livraghi, T., Giorgio, A., Mann, G., Salmi, A., de Sio, I., Bolondi, L., Pompili, M., Brunello, F., Lazzaroni, S., Torzilli, G. et al., 1995. Hepatocellular carcinoma and cirrhosis in 746 patients: long-term results of percutaneous ethanol injection. Radiology 197, pp. 101–108. 44. Livraghi, T., Benedini, V., Lazzaroni, S., Meloni, F., Torzilli, G. and Vettori, C., 1998. Long term results of single session percutaneous ethanol injection in patients with large hepatocellular carcinoma. Cancer 83, pp. 48–57. 45. Livraghi, T., Goldberg, S.N., Lazzaroni, S., Meloni, F., Solbiati, L. and Gazelle, G.S., 1999. Small hepatocellular carcinoma: treatment with radio-frequency ablation versus ethanol injection. Radiology 210, pp. 655–661 (see also pp. 53–57). 46. Mazziotti, A., Grazi, G.L., Gardini, A., Cescon, M., Pierangeli, F., Ercolani, G., Jovine, E. and Cavallari, A., 1998. An appraisal of percutaneous treatment of liver metastases. Liver. Transpl. Surg. 4, pp. 271–275. 47. Moser, M.A., Kneteman, N.M. and Minuk, G.Y., 2000. Research toward safer resection of the cirrhotic liver. HPB. Surg. 11, pp. 285–297. 48. Motoo, Y., Okai, T., Matsui, O., Ohta, H. and Sawabu, N., 1991. Liver atrophy after transcatheter arterial embolization and percutaneous ethanol injection therapy for a minute hepatocellular carcinoma. Gastrointest. Radiol. 16, pp. 164–166. 49. Nagasue, N., Galizia, G., Kohno, H., Chang, Y.C., Hayashi, T., Yamanoi, A., Nakamura, T. and Yukaya, H., 1989. Adverse effects of preoperative hepatic artery chemoembolization for resectable hepatocellular carcinoma: a retrospective comparison of 138 liver resections. Surgery 106, pp. 81–86. 50. Nakamura, H., Tanaka, T., Hori, S., Yoshioka, H., Kuroda, C., Okamura, J. and Sakurai, M., 1983. Transcatheter embolization of hepatocellular carcinoma: assessment of efficacy in cases of resection following embolization. Radiology 147, pp. 401–405. 51. Obi, S., Shiratori, Y., Shiina, S., Hamamura, K., Kato, N., Imamura, M., Teratani, T., Sato, S., Komatsu, Y., Kawabe, T. and Omata, M., 2000. Early detection of haemobilia associated with percutaneous ethanol injection for hepatocellular carcinoma. Eur. J. Gastroenterol. Hepatol. 12, pp. 285–290. 52. Ohnishi, K., Yoshioka, H., Ito, S. and Fujiwara, K., 1998. Prospective randomized controlled trial comparing percutaneous acetic acid injection and percutaneous ethanol injection for small hepatocellular carcinoma. Hepatology 27, pp. 67–72. 53. Okuda, K., Ohtsuki, T., Obata, H., Tomimatsu, M., Okazaki, N., Hasegawa, H., Nakajima, Y. and Ohnishi, K., 1985. Natural history of hepatocellular carcinoma and prognosis in relation to treatment. Study of 850 patients. Cancer 56, pp. 918–928.

232

54. Okada, S., Aoki, K., Okazaki, N., Nose, H., Yoshimori, M., Shiinada, K., Yamamoto, J., Takayama, T., Kosuge, T., Yamasaki, S. et al., 1993. Liver abscess after percutaneous ethanol injection (PEI) therapy for hepatocellular carcinoma. A case report. Hepatogastroenterology 40, pp. 496–498. 55. Philosophe, B., Greig, P.D., Hemming, A.W., Cattral, M.S., Wanless, I., Rasul, I., Baxter, N., Taylor, B.R. and Langer, B., 1998. Surgical management of hepatocellular carcinoma: resection or transplantation?. J. Gastrointest. Surg. 2, pp. 21–27. 56. Pocock, S. and White, I., 1999. Trials stopped early: too good to be true?. Lancet 353, pp. 943–944. 57. Ryan, J.M., Dupuy, D.E., Pitman, M., Boland, G.W., Hahn, P.F. and Mueller, P.R., 2000. Metastases to the liver from extraskeletal myxoid chondrosarcoma and successful treatment with percutaneous ethanol injection. Clin. Radiol. 55, pp. 314–317. 58. Ryu, M., Shimamura, Y., Kinoshita, T., Konishi, M., Kawano, N., Iwasaki, M., Furuse, J., Yoshino, M., Moriyama, N. and Sugita, M., 1997. Therapeutic results of resection, transcatheter arterial embolization and percutaneous transhepatic ethanol injection in 3225 patients with hepatocellular carcinoma: a retrospective multicenter study. Jpn. J. Clin. Oncol. 27, pp. 251–257. 59. Sammak, B., Yousef, B., Abd El Bagi, M., Al Karawi, M., Mohamed, A., Gali, M. and Al Shahed, M., 1998. Needle track seeding following percutaneous ethanol injection for treatment of hepatocellular carcinoma. Hepatogastroenterology 45, pp. 1097–1099. 60. Sato, M., Watanabe, Y., Tokui, K., Kawachi, K., Sugata, S. and Ikezoe, J., 2000. CT- guided treatment of ultrasonically invisible hepatocellular carcinoma. Am. J. Gastroenterol. 95, pp. 2102–2106. 61. Seki, T., Nonaka, T., Kubota, Y., Mizuno, T. and SameShiina, Y., 1989. Ultrasonically guided percutaneous ethanol injection therapy for hepatocellular carcinoma. Am. J. Gastroenterol. 84, pp. 1400–1407. 62. Seki, T., Wakabayashi, M., Nakagawa, T., Imamura, M., Tamai, T., Nishimura, A., Yamashiki, N., Okamura, A. and Inoue, K., 1998. Hepatic infarction following percutaneous ethanol injection therapy for hepatocellular carcinoma. Eur. J. Gastroenterol. Hepatol. 10, pp. 915–918. 63. Seki, T., Wakabayashi, M., Nakagawa, T., Imamura, M., Tamai, T., Nishimura, A., Yamashiki, N., Okamura, A. and Inoue, K., 1999. Percutaneous microwave coagulation therapy for patients with small hepatocellular carcinoma: comparison with percutaneous ethanol injection therapy. Cancer 85, pp. 1694–1702. 64. Sheu, J.C., Sung, J.L., Huang, G.T., Chen, D.S., Yang, P.M., Lai, M.Y., Wei, T.C., Su, C.T., Tsang, Y.M., Lee, C.Z. et al., 1987. Intratumor injection of absolute ethanol under ultrasound guidance for the treatment of small hepatocellular carcinoma. Hepatogastroenterology 34, pp. 255–261. 65. Shiina, S., Yasuda, H., Muto, H., Tagawa, K., Unuma, T., Thukuro, K., Inoue, Y. and Takanashi, R., 1987. Percutaneous ethanol injection in the treatment of liver neoplasms. AJR. Am. J. Roentgenol. 149, pp. 949–952. 66. Shiina, S., Tagawa, K., Unuma, T., Fujino, H., Uta, Y., Niwa, Y., Hata, Y., Komatsu, Y., Shiratori, Y., Terano, A. et al., 1990. Percutaneous ethanol injection therapy of hepatocellular carcinoma: analysis of 77 patients. AJR. Am. J. Roentgenol. 155, pp. 1221–1226. 67. Shiina, S., Tagawa, K., Unuma, T. and Terano, A., 1990. Percutaneous ethanol injection therapy for the treatment of hepatocellular carcinoma. AJR. Am. J. Roentgenol. 154, pp. 947–951. 68. Shiina, S., Tagawa, K., Unuma, T., Fujino, H., Uta, Y., Hata, Y., Niwa, Y., Shiratori, Y., Terano, A. and Sugimoto, T., 1990. Percutaneous ethanol injection therapy for neoplasms located on the surface of the liver. AJR. Am. J. Roentgenol. 155, pp. 507–509. 69. Shiina, S., Tagawa, K., Unuma, T., Takanashi, R., Yoshiura, K., Komatsu, Y., Hata, Y., Niwa, Y., Shiratori, Y., Terano, A. et al., 1991. Percutaneous ethanol injection therapy for hepatocellular carcinoma. A histopathologic study. Cancer 68, pp. 1524–1530. 70. Shiina, S., Hata, Y., Niwa, Y., Komatsu, Y., Tanaka, T., Yoshiura, K., Hamada, E., OhShima, M., Mutoh, H., Kurita, M. et al., 1991. Multiple-needle insertion method in percutaneous ethanol injection therapy for liver neoplasms. Gastroenterol. Jpn. 26, pp. 47–50.

233

71. Shiina, S., Tagawa, K., Niwa, Y., Unuma, T., Komatsu, Y., Yoshiura, K., Hamada, E., Takahashi, M., Shiratori, Y., Terano, A. et al., 1993. Percutaneous ethanol injection therapy for hepatocellular carcinoma: results in 146 patients. AJR. Am. J. Roentgenol. 160, pp. 1023–1028. 72. Sironi, S., Livraghi, T., Angeli, E., Vanzulli, A., Villa, G., Colombo, E., Taccagni, G. and DelMaschio, A., 1993. Small hepatocellular carcinoma: MR follow-up of treatment with percutaneous ethanol injection. Radiology 187, pp. 119–123. 73. Sugiura, N., Takara, K., Ohto, M., Okuda, K. and Hirooka, N., 1983. Percutaneous intratumoral injection of ethanol under ultrasound imaging for treatment of small hepatocellular carcinoma. Acta. Hepatol. Jpn. 24, p. 1920. 74. Suyama, Y., Horishi, M., Shizumi, Y., Ebisui, S., Maekawa, T. and Miyoshi, M., 1988. Clinicopathological effects of US-guided intratumoral ethanol injection to small liver cancer with special references to its adequate injected volume. Nippon. Gan. Chiryo. Gakkai. Shi. 23, pp. 1727–1731. 75. Taavitsainen, M., Vehmas, T. and Kauppila, R., 1993. Fatal liver necrosis following percutaneous ethanol injection for hepatocellular carcinoma. Abdom. Imaging. 18, pp. 357–359. 76. Takayasu, K., Muramatsu, Y., Asai, S. and Kobayashi, T., 1999. CT fluoroscopy-assisted needle puncture and ethanol injection for hepatocellular carcinoma: a preliminary study. AJR. Am. J. Roentgenol. 173, pp. 1219–1224. 77. Tanaka, K., Nakamura, S., Numata, K., Kondo, M., Morita, K., Kitamura, T., Saito, S., Kiba, T., Okazaki, H. and Sekihara, H., 1998. The long term efficacy of combined transcatheter arterial embolization and percutaneous ethanol injection in the treatment of patients with large hepatocellular carcinoma and cirrhosis. Cancer 82, pp. 78–85. 78. Tanaka, K., Nakamura, S., Numata, K., Okazaki, H., Endo, O., Inoue, S., Takamura, Y., Sugiyama, M. and Ohaki, Y., 1992. Hepatocellular carcinoma: treatment with percutaneous ethanol injection and transcatheter arterial embolization. Radiology 185, pp. 457–460. 79. Ueno, N., Tomiyama, T. and Tano, S., 1998. Color Doppler sonography-guided ethanol injection therapy for hepatocellular carcinoma. AJR. Am. J. Roentgenol. 170, p. 515. 80. Veltri, A., Grosso, M., Martina, M.C., Ciancio, A., David, E., Salizzoni, M., Soldano, U., Galli, J. and Fava, C., 1998. Effect of preoperative radiological treatment of hepatocellular carcinoma before liver transplantation a retrospective study. Cardiovasc. Intervent. Radiol. 21, pp. 393–398 (see also pp. 339–343). 81. European Journal of Ultrasound: Volume 13, Issue 2, June 2001, Pages 95-106 82. Olivier Seror, MD, Giselle N'Kontchou, MD, Djamel Haddar, MD, Marius Dordea, MD, Yves Ajavon, MD, Nathalie Ganne, MD, Jean Claude Trinchet, MD, Michel Beaugrand, MD and Nicolas Sellier,MD.Large Infiltrative Hepatocellular Carcinomas: Treatment with Percutaneous Intraarterial Ethanol Injection Alone or in Combination with Conventional Percutaneous Ethanol Injection.Radiology 2005;234:299-309. 83. European Journal of Ultrasound Volume 13, Issue 2 , June 2001, Pages 107-115 84. Transplantation Proceedings .Volume 37, Issue 3, April 2005, Pages 1493-1495 85. Transplantation ProceedingsVolume 37, Issue 3 , April 2005, Pages 1477-1479. 86. S. Shiina, T. Teratani, S. Obi, K. Hamamura, Y. Koike and M. Omata, Percutaneous ethanol injection therapy for liver tumors, Eur J Ultrasound 13 (2001) (2), pp. 95–106. 87. T. Livraghi, D. Festi, F. Monti, A. Salmi and C. Vettori, US-guided percutaneous alcohol injection of small hepatic and abdominal tumors, Radiology 161 (1986) (2), pp. 309–312. 88. M. Di Stasi, L. Buscarini, T. Livraghi, A. Giorgio, A. Salmi and I. De Sio et al., Percutaneous ethanol injection in the treatment of hepatocellular carcinoma. A multicenter survey of evaluation practices and complication rates, Scand J Gastroenterol 32 (1997) (11), pp. 1168–1173. 89. F. Meloni, S. Lazzaroni and T. Livraghi, Percutaneous ethanol injection: single session treatment, Eur J Ultrasound 13 (2001) (2), pp. 107–115.

234

90. T. Livraghi, S. Lazzaroni, S. Pellicano, S. Ravasi, G. Torzilli and C. Vettori, Percutaneous ethanol injection of hepatic tumors: single-session therapy with general anesthesia, AJR Am J Roentgenol 161 (1993) (5), pp. 1065–1069. 91. T. Livraghi, V. Benedini, S. Lazzaroni, F. Meloni, G. Torzilli and C. Vettori, Long term results of single session percutaneous ethanol injection in patients with large hepatocellular carcinoma, Cancer 83 (1998) (1), pp. 48–57. 92. M. Taavitsainen, T. Vehmas and R. Kauppila, Fatal liver necrosis following percutaneous ethanol injection for hepatocellular carcinoma, Abdom Imaging 18 (1993) (4), pp. 357–359. 93. M. Ebara, M. Ohto, N. Sugiura, K. Kita, M. Yoshikawa and K. Okuda et al., Percutaneous ethanol injection for the treatment of small hepatocellular carcinoma. Study of 95 patients, J Gastroenterol Hepatol 5 (1990) (6), pp. 616–626. 94. A. Giorgio, L. Tarantino, G. de Stefano, A. Perrotta, V. Aloisio and L. del Viscovo et al., Ultrasound-guided percutaneous ethanol injection under general anesthesia for the treatment of hepatocellular carcinoma on cirrhosis: long-term results in 268 patients, Eur J Ultrasound 12 (2000) (2), pp. 145–154. 95. S. Shiina, K. Tagawa, T. Unuma, R. Takanashi, K. Yoshiura and Y. Komatsu et al., Percutaneous ethanol injection therapy for hepatocellular carcinoma. A histopathologic study, Cancer 68 (1991) (7), pp. 1524–1530. 96. N. Sugiura, K. Takara, M. Ohto, K. Okuda and N. Hirooka, Ultrasound-guided ethanol injection for the treatment of small hepatocellular carcinoma, Acta Hepatol Jpn 21 (1983), p. 920 (in Japanese). 97. M. Ebara, M. Ohto, N. Sugiura, K. Kita, M. Yoshikawa and K. Okuda et al., Percutaneous ethanol injection for the treatment of small hepatocellular carcinoma. Study of 95 patients, J Gastroenterol Hepatol 5 (1990), pp. 616–626. 98. J.C. Sheu, G.T. Huang, D.S. Chen, J.L. Sung, P.M. Yang and T.C. Wei et al., Small hepatocellular carcinoma: Intra tumor ethanol treatment using new needle and guidance systems, Radiology 163 (1987), pp. 43–48. 99. T. Livraghi, D. Fest, F. Monti, A. Salmi and C. Vettori, US-guided percutaneous alcohol injection of small hepatic and abdominal tumors, Radiology 161 (1986), pp. 309–312. 100. S. Shiina, K. Tagawa, Y. Niwa, T. Unuma, Y. Komatsu and K. Yoshiura et al., Percutaneous ethanol injection therapy for hepatocellular carcinoma: results in 146 patients, AJR 160 (1993), pp. 1023–1028. 101. L. Buscarini, M. Di Stasi, E. Buscarini, F. Fornari, L. Squassante and S. Rossi et al., Clinical presentation, diagnostic work-up and therapeutic choices in two consecutive series of patients with hepatocellular carcinoma, Oncology 53 (1996), pp. 204–209. 102. T. Livraghi, S.N. Goldberg, S. Lazzaroni, F. Meloni, L. Solbiati and G.S. Gazelle, Small hepatocellular carcinoma: treatment with radio-frequency ablation versus ethanol injection, Radiology 210 (1999), pp. 655–661. 103. R.A. Lencioni, H.P. Allgaier, D. Cioni, M. Olschewski, P. Deibert and L. Crocetti et al., Small hepatocellular carcinoma in cirrhosis: Randomized comparison of radio-frequency thermal ablation versus percutaneous ethanol injection, Radiology 228 (2003), pp. 235–240. 104. R.N. Pugh, I.M. Murray-Lyon, J.L. Dawson, M.C. Pietroni and R. Williams, Transection of the oesophagus for bleeding esophageal varices, Br J Surg 60 (1973), pp. 646–664. 105. M. Ebara, K. Kita, N. Sugiura, M. Yoshikawa, H. Fukuda and M. Ohto et al., Therapeutic effect of percutaneous ethanol injection (PEI) on small hepatocellular carcinoma. Evaluation with CT, Radiology 195 (1995), pp. 371–377. 106. I. Ikai, Y. Itai, K. Okita, M. Omata, M. Kojiro and K. Kobayashi et al., Report of the 15th follow-up survey of primary liver cancer, Hepatol Res 28 (2004), pp. 21–29.

235

107. J.M. Llovet, R. Vilana, C. Brú, L. Bianchi, J.M. Salmeron and L. Boix et al., Increased risk of tumor seeding after percutaneous radiofrequency for single hepatocellular carcinoma, Hepatology 33 (2001), pp. 1124–1129. 108. K. Kurokohchi, S. Watanabe, T. Masaki, N. Hosomi, T. Funaki and K. Arima et al., Combination therapy of percutaneous ethanol injection and radiofrequency ablation against hepatocellular carcinomas difficult to treat, Int J Oncol 21 (2002), pp. 611–615. 109. H. Ishii, S. Okada, H. Nose, T. Okusaka, M. Yoshimori and T. Takayama et al., Local recurrence of hepatocellular carcinoma after percutaneous ethanol injection, Cancer 77 (1996), pp. 1792–1796. 110. Y. Nakashima, O. Nakashima, M. Tanaka, K. Okuda, M. Nakashima and M. Kojiro, Portal vein invasion and intrahepatic micrometastasis in small hepatocellular carcinoma by gross type, Hepatol Res 26 (2003), pp. 142–147. 111. T. Livraghi, S. Lazzaroni and F. Meloni, Radiofrequency thermal ablation of hepatocellular carcinoma, Eur J Ultrasound 13 (2001), pp. 159–166. 112. S. Shiina, T. Teratani, S. Obi, K. Hamamura, Y. Koike and M. Omata, Percutaneous ethanol injection therapy for liver tumors, Eur J Ultrasound 13 (2001), pp. 95–106. 113. T. Livraghi, A. Giorgio, G. Marin, A. Salmi, I. Sio and L. Bolondi et al., Hepatocellular carcinoma and cirrhosis in 746 patients: long-term results of percutaneous ethanol injection, Radiology 197 (1995), pp. 101–108. 114. S.M. Lin, C.J. Lin, C.C. Lin, C.W. Hsu and Y.C. Chen, Radiofrequency ablation improves prognosis compared with ethanol injection for hepatocellular carcinoma <4 cm, Gastroenterology 127 (2004), pp. 1714–1723 115. M. Ryu, Y. Shimamura, T. Kinoshita, M. Konishi, N. Kawano and M. Iwasaki et al., Therapeutic results of resection, transcatheter arterial embolization and percutaneous transhepatic ethanol injection in 3225 patients with hepatocellular carcinoma: a retrospective multicenter study, Jpn J Clin Oncol 27 (1997), pp. 251–257. 116. S. Arii, Y. Yamaoka, S. Futagawa, K. Inoue, K. Kobayashi and M. Kojiro et al., Results of surgical and nonsurgical treatment for small-sized hepatocellular carcinomas: a retrospective and nationwide survey in Japan, Hepatology 32 (2000), pp. 1224–1229. 117. J. Yamamoto, S. Okada, K. Shimada, T. Okusaka, S. Yamasaki, H. Ueno and T. Kosuge, Treatment strategy for small hepatocellular carcinoma: comparison of long-term results after percutaneous ethanol injection therapy and surgical resection, Hepatology 34 (2001), pp. 707–713. 118. Liver Cancer Group of Japan, The general rules for the clinical and pathological study of primary liver cancer (2nd ed.), Kanehara and Co. Ltd, Tokyo (2003) p. 23–25. 119. M. Sala, J.M. Llovet, R. Vilana, L. Bianchi, M. Sole and C. Ayuso et al., Initial response to percutaneous ablation predicts survival in patients with hepatocellular carcinoma, Hepatology 40 (2004), pp. 1352–1360. 120. K. Takayasu, Y. Muramatsu, N. Moriyama, H. Hasegawa, M. Makuuchi and N. Okazaki et al., Clinical and radiologic assessments of the results of hepatectomy for small hepatocellular carcinoma and therapeutic arterial embolization for postoperative recurrence, Cancer 64 (1989), pp. 1848–1852. 121. K. Ikeda, Y. Arase, M. Kobayashi, S. Saitoh, T. Someya and T. Hosaka et al., Significance of multicentric cancer recurrence after potentially curative ablation of hepatocellular carcinoma: a longterm cohort study of 892 patients with viral cirrhosis, J Gastroenterol 38 (2003), pp. 865–876.

122. Shuichiro Shiina,Takuma Teratani, Shuntaro Obi, Keisuke Hamamura, Yukihiro Koike.Percutaneous ethanol injection therapy for liver tumors. European Journal of Ultrasound Volume 13, Issue 2, June 2001, Pages 95-106 123. Eric Van Sonnenberg. Tumor Ablation: Principles and Practice. Section IV. Tito Livraghi and Maria Franca Meloni. Percutaneous Ethanol Injection Therapy. Springer Edition p.195-202

236

124. Transplantation Proceedings. Volume 37, Issue 3, April 2005, Pages 1493-1495 125. S. M. Lin. A Randomized Controlled Study on percutaneous radiofrequency ablation (RFA), ethanol injection (PEI) and acetic acid injection (PAI) for small HCC in terms of complications and clinical outcome. Gut 2005; 54:1151-1156.

Κεφάλαιο 3 1. Steven A. CurleyRadiofrequency Ablation of Malignant Liver Tumors The Oncologist, 2001.Vol. 6, No. 1, 14-23, 2 D. Elias, A. El Otmany, A. Goharin, D. Attalah and T. de Baere, Intraductal cooling of the main bile ducts during intraoperative radiofrequency ablation, J.Surg.Oncol. 76 (2004) (4), pp. 297–300. 3. Tuttle T. Hepatectomy for noncolorectal liver metastases. In: Curley SA, ed. Liver Cancer. New York: Springer-Verlag Publishers, 1998:201-211. 4. Pulvirenti A, Garbagnati F, Regalia E, Coppa J, Marchiano A, Romito R, Schiavo M, Fabbri A, Burgo L, Mazzaferro V (2001) Experience with radiofrequency ablation of small hepatocellular carcinoma before liver transplantation. Transplant Proc 33:1516–1517 5. Fontana RJ, Hamidullah H, Nghiem H, Greenson JK, Hussain H, Marrero J, Rudich S, McClure LA, Arenas J (2002) Percutaneous radiofrequency thermal ablation of hepatocellular carcinoma: a safe and effective bridge to liver transplantation. Liver Transpl 8:1165–1174 6. Arch-Ferrer JE, Smith JK, Bynon S, Eckhoff DE, Sellers MT, Bland KI, Heslin MJ (2003) Radiofrequency ablation in cirrhotic patients with hepatocellular carcinoma. Am Surg 69:1067–1071 7. Elias, D, Baere, T, Smayra, T et al. (2002) "Percutaneous radiofrequency thermoablation as an alternative to surgery for treatment of liver tumour recurrence after hepatectomy" Br J Surg 89: 752-756 8. Curley SA, Izzo F, Ellis LM et al. Radiofrequency ablation of hepatocellular cancer in 110 cirrhotic patients. Ann Surg 2000;232:381-391. 9. Topal, B, Kaufman, L, Aerts, R, Penninckx, F (2003) "Patterns of failure following curative resection of colorectal liver metastases" Eur J Surg Oncol 29: 248-253 10 Lencioni R, Cioni D, Crocetti L, Franchini C, Pina CD, Lera J and Bartolozzi C. Early-stage hepatocellular carcinoma in patients with cirrhosis: Long-term results of percutaneous image-guided radiofrequency ablation, Radiology (2005) 234, 961–967. 11 Gillams AR and Lees WR. Radio-frequency ablation of colorectal liver metastases in 167 patients, European Radiology (2004) 14, 2261–2267. 12 Gillams A, Cassoni A, Conway G and Lees W. Radiofrequency ablation of neuroendocrine liver metastases—the middlesex experience, Abdominal Imaging (2005) in press. 13 Kuvshinoff BW and Ota DM. Radiofrequency ablation of liver tumors: Influence of technique and tumor size, Surgery (2002) 132, 605–611discussion 11–12. 14. H. Rhim.Complications of RFA in hepatocellular carcinoma.Abdominal Imaging 15. Ohlsson, B, Stenram, U, Tranberg, K (1998) "Resection of colorectal liver metastases: 25-year experience" World J Surg 22: 268-276 16. Goldberg SN, Hahn PF, Tanabe KK, et al. Percutaneous radiofrequency tissue ablation: Does perfusion mediated tissue cooling limit coagulation necrosis? J Vasc Interv Radiol. 1998;9:101-115. 17. Livraghi T, Solbiati L, Meloni F, Ierace T, Goldberg SN, Gazelle GS (2003) Percutaneous

237

radiofrequency ablation of liver metastases in potential candidates for resection: the ldquotest-of-time approachrdquo. Cancer 15:3027–3035. 18. Elisabetta Buscarini, Agostino Savoia, Gianfranco Brambilla, Fernanda Menozzi, Luigi Reduzzi, Deike Strobel, Johannes Hänsler, Luigi Buscarini, Luigi Gaiti and Alessandro Zambelli. Hepatobiliary-Pancreas.Radiofrequency thermal ablation of liver tumors Volume 15, Number 5 / May, 2005 19. Siperstein, A, Roger, S, Jamsem, P, Gitomirsky, A (1997) "Laparoscopic thermal ablation of hepatic neuroendocrine tumor metastases" Surgery 122: 1147-1155 20. Poon RT, Ng KK, Lam CM, Ai V, Yuen J, Fan ST, et al. Learning curve for radiofrequency ablation of liver tumors: prospective analysis of initial 100 patients in a tertiary institution. Ann Surg 2004; 239:441–449. 21. Ahlman, H (1996) "The role of surgery in patients with advanced midgut carcinoid tumors" Digestion 57: 86-87 22. Eriksson, BK, Larsson, E, Skogseid, B et al. (1998) "Liver embolizations of patients with malignant neuroendocrine gastrointestinal tumors" Cancer 83: 2293-2301 23. Pawlik, TM, Izzo, F, Cohen, D et al. (2003) "Combined resection and radiofrequency ablation for advanced hepatic malignancies: results in 172 patients" Ann Surg Oncol 10: 1059-1069 24. Scudamore, CH, Lee, S, Patterson, E et al. (1999) "Radiofrequency ablation followed by resection of malignant liver tumors" Am J Surg 177: 411-417 25. Berber E, Flesher N, Siperstein AE. Laparoscopic radiofrequency ablation of neuroendocrine liver metastases. World J Surg 2002; 26:985–990. 26. Hellman P, Ladjevardi S, Skogseid B, Akerstrom G, Elvin A. Radiofrequency tissue ablation using cooled tip for liver metastases of endocrine tumors. World J Surg 2002; 26:1052–1056. 27. Henn AR, Levine EA, McNulty W, Zagoria RJ. Percutaneous radiofrequency ablation of hepatic metastases for symptomatic relief of neuroendocrine syndromes. Am J Roentgenol 2003; 181:1005–1010. 28. Hellman, P, Ladjevardi, S, Skogseid, B et al. (2002) "Radiofrequency tissue ablation using cooled tip for liver metastases of endocrine tumors" World J Surg 26: 1052-1056 29. J ohanna M. Zuetenhorst, Babs G. Taal. Metastatic Carcinoid Tumors: A Clinical Review. The Oncologist, Vol. 10, No. 2, 123-131. 30. Berber, E, Flesher, N, Siperstein, A (2002) "Laparoscopic radiofrequency ablation of neuroendocrine liver metastases" World J Surg 26: 985-990 31. Witold Zgodzinski, N. Joseph Espat. Radiofrequency ablation for incidentally identified primary intrahepatic cholangiocarcinoma. World J Gastroenterol 2005 September 7;11(33):5239-5240. 32. Chamberlain, R, Canes, D, Brown, K et al. (2000) "Hepatic neuroendocrine metastases: does intervention alter outcomes?" J Am Coll Surg 190: 432-445 33. Berber E, Flesher N, Siperstein AE: Laparoscopic radiofrequency ablation of neuroendocrine liver metastases.World J Surg 2002, 26:985-990. 34. Robiolio PA, Rigolin VH, Wilson JS et al. Carcinoid heart disease. Correlation of high serotonin levels with valvular abnormalities detected by cardiac catheterization and echocardiography. Circulation 1995;92:790–795. 35. Lundin L, Norheim I, Landelius J et al. Carcinoid heart disease: relationship of circulating vasoactive substances to ultrasound-detectable cardiac abnormalities. Circulation 1988;77:264–269. 36. Ross EM, Roberts WC. The carcinoid syndrome: comparison of 21 necropsy subjects with carcinoid heart disease to 15 necropsy subjects without carcinoid heart disease. Am J Med 1985;79:339–354. 37.. Wessels FJ, Schell SR: Radiofrequency ablation treatment of refractory carcinoid hepatic metastases.J Surg Res 2001, 95:8-12.

238

38. Hellman P, Ladjevardi S, Skogseid B, Akerstrom G, Elvin A: Radiofrequency Tissue Ablation Using Cooled Tip for Liver Metastases of Endocrine TumorsWorld J Surg 2002, 26:1052-1056. 39. Hellman P, Ladjevardi S, Skogseid B et al. Radiofrequency tissue ablation using cooled tip for liver metastases of endocrine tumors. World J Surg 2002;26:1052–1056. 40 Vincent Meij,Johanna M Zuetenhorst,Richard van Hillegersberg,Robert Kröger,Warner Prevoo, Frits van Coevorden and Babs G Taal.Local treatment in unresectable hepatic metastases of carcinoid tumors: Experiences with hepatic artery embolization and radiofrequency ablation.World Journal of Surgical Oncology 2005,3:75. 41. Siperstein AE, Rogers SJ, Hansen PD, Gitomirsky A: Laparoscopic thermal ablation of hepatic neuroendocrine tumor metastases.Surgery 1997, 122:1147-1154. 42. Kvols LK, Moertel CG, O'Connell MJ, Schutt AJ, Rubin J, Hahn RG: Treatment of the malignant carcinoid syndrome. Evaluation of a long-acting somatostatin analogue. N Engl J Med 1986, 315:663-666. 43. Veenhof CH, de Wit R, Taal BG, Dirix LY, Wagstaff J, Hensen A, Huldij AC, Bakker PJ: A dose-escalation study of recombinant interferon-alpha in patients with a metastatic carcinoid tumor. Eur J Cancer 1992, 28:75-78. 44. Taal BG, Hoefnagel CA, Valdes Olmos RA, Boot H, Beijnen JH: Palliative effect of metaiodobenzylguanidine in metastatic carcinoid tumors.J Clin Oncol 1996, 14:1829-1838. 45. Zuetenhorst H, Taal BG, Boot H, Valdes Olmos R, Hoefnagel C: Long-term palliation in metastatic carcinoid tumors with various applications of meta-iodobenzylguanidin (MIBG): pharmacological MIBG, 131I-labelled MIBG and the combination.Eur J Gastroenterol Hepatol 1999, 11:1157-1164. 46. Ricci S, Antonuzzo A, Galli L, Orlandini C, Ferdeghini M, Boni G, Roncella M, Mosca F, Conte PF: Long-acting depot lanreotide in the treatment of patients with advanced neuroendocrine tumors. Am J Clin Oncol 2000, 23:412-415. 47. Eriksson BK, Larsson EG, Skogseid BM, Lofberg AM, Lorelius LE, Oberg KE: Liver embolizations of patients with malignant neuroendocrine gastrointestinal tumors. Cancer 1998, 83:2293-2301. 48. Thomas D. Atwell; David J. Brandhagen; J. William Charboneau; David M. Nagorney; Matthew R. Callstrom; Michael A. Farrell. Successful Treatment of Hepatocellular Adenoma with Percutaneous Radiofrequency Ablation. Am J Roentgenol 2005; 184 (3): 828-831.

49. C. Dromain et al., Hepatic tumors treated with percutaneousradio-frequency ablation: CT and MR imaging follow-up, Radiology 223 (2002), pp. 255–262.

50. Yang GC, Yang GY, Tao LC. Distinguishing well-differentiated hepatocellular carcinoma from benign liver by the physical features of fine-needle aspirates. Mod Pathol2004; 17:798 -802 51. Livraghi T, Goldberg SN, Lazzaroni S, et al. Hepatocellular carcinoma: radio- frequency ablation of medium and large lesions. Radiology2000; 214:761 -768

52. Livraghi T, Goldberg SN, Lazzaroni S, Meloni F, Solbiati L, Gazelle GS. Small hepatocellular carcinoma: treatment with radio-frequency ablation versus ethanol injection. Radiology1999; 210:655 -661

53. G.N. Bachar et al., Radiofrequency ablation for the management of liver tumors, IsrMed Assoc J 5 (2003), pp. 496–500.

54. J. Gugenheim et al., Surgical treatment of benign hepatic tumors. A safe and efficient choice, Minerva Chir 50 (1995), pp. 161–165.

55. T. Livraghi et al., Treatment of focal liver tumors with percutaneous radio-frequency ablation: complications encountered in a multicenter study, Radiology 226 (2003), p. 441–451.

56. A.J. Bilchik et al., Radiofrequency ablation: a minimally invasive technique with multiple applications, Cancer J Sci Am 5 (1999), pp. 356–361.

239

57. Nagorney DM. Benign hepatic tumors: focal nodular hyperplasia and hepatocellular adenoma. World J Surg1995; 19:13 -18

58. Gyorffy EJ, Bredfeldt JE, Black WC. Transformation of hepatic cell adenoma to hepatocellular carcinoma due to oral contraceptive use. Ann Intern Med1989; 110:489 -490

59. Tao LC. Are oral contraceptive-associated liver cell adenomas premalignant? Acta Cytol1992; 36:338 -344

60. Klatskin G. Hepatic tumors: possible relationship to use of oral contraceptives. Gastroenterology1977; 73:386 -394

61. Terkivatan T, de Wilt JH, de Man RA, et al. Indications and long-term outcome of treatment for benign hepatic tumors: a critical appraisal. Arch Surg2001; 136:1033 -1038

62. Ault GT, Wren SM, Ralls PW, Reynolds TB, Stain SC. Selective management of hepatic adenomas. Am Surg1996; 62:825 -829

63. Tesluk H, Lawrie J. Hepatocellular adenoma: its transformation to carcinoma in a user of oral contraceptives. Arch Pathol Lab Med 1981;105:296 -299

64. Gordon SC, Reddy KR, Livingstone AS, Jeffers LJ, Schiff ER. Resolution of a contraceptive-steroid-induced hepatic adenoma with subsequent evolution into hepatocellular carcinoma. Ann Intern Med 1986;105:547 -549

65. Foster JH, Berman MM. The malignant transformation of liver cell adenomas. Arch Surg1994; 129:712 -717

66. Ferrell LD. Hepatocellular carcinoma arising in a focus of multilobular adenoma: a case report. Am J Surg Pathol1993; 17:525 -529

67. Bartolozzi C, Lencioni R, Paolicchi A, Moretti M, Armillotta N, Pinto F. Differentiation of hepatocellular adenoma and focal nodular hyperplasia of the liver: comparison of power Doppler imaging and conventional color Doppler sonography. Eur Radiol1997; 7:1410 -1415

68. Nichols FC 3rd, van Heerden JA, Weiland LH. Benign liver tumors. Surg Clin North Am1989; 69:297 -314

69. de Baere T, Elias D, Dromain C, et al. Radiofrequency ablation of 100 hepatic metastases with a mean follow-up of more than 1 year. AJR 2000;175:1619 -1625

70. Lencioni R, Cioni D, Bartolozzi C. Percutaneous radiofrequency thermal ablation of liver malignancies: techniques, indications, imaging findings, and clinical results. Abdom Imaging2001; 26:345 -360

71. Ito M, Sasaki M, Wen CY, et al. Liver cell adenoma with malignant transformation: a case report. World J Gastroenterol2003; 9:2379 -2381

72. Leese T, Farges O, Bismuth H. Liver cell adenomas: a 12-year surgical experience from a specialist hepato-biliary unit. Ann Surg 1988;208:558 -564

73. Kerlin P, Davis GL, McGill DB, Weiland LH, Adson MA, Sheedy PF 2nd. Hepatic adenoma and focal nodular hyperplasia: clinical, pathologic, and radiologic features. Gastroenterology1983; 84(5 Pt 1):994 -1002

74. . Tao LC. Oral contraceptive-associated liver cell adenoma and hepatocellular carcinoma: cytomorphology and mechanism of malignant transformation. Cancer1991; 68:341 -347 75. Neuberger J, Portmann B, Nunnerley HB, Laws JW, Davis M, Williams R. Oral- contraceptive-associated liver tumours: occurrence of malignancy and difficulties in diagnosis. Lancet1980; 1:273 -276

76. Cui Y, Zhou LY, Dong MK, Wang P, Ji M, Li, XO, Chen CW, Liu ZP, Xu YJ, Zhang HW (2003) Ultrasonography guided percutaneous radiofrequency ablation for hepatic cavernous hemangioma. World J Gastroenterol 9:2132–2134

240

77. Zagoria RJ, Roth TJ, Levine EA, Kavanagh PV (2004) Radiofrequency ablation of a symptomatic hepatic cavernous hemangioma. Am J Roentgenol 182:210–212

Κεφάλαιο 4 1. Venkataramu N. Krishnamurthy, MD; V. Javier Casillas, MD; Lina Latorre, MD. Radiofrequency Ablation of Hepatic Lesions: A Review.Appl Radiol 32(10):11-26, 2003. 2 Gervais, , McGovern, Arellano, McDougal, Mueller. Renal cell carcinoma: clinical experience and technical success with radio-frequency ablation of 42 tumors. Radiology 226: 417-24 3 Livraghi T, Goldberg SN, Lazzaroni S, Meloni F et al.(2000) Hepatocellular carcinoma: radio-frequency ablation of medium and large lesions. Radiology 214: 761-8 4 Solbiati L, Livraghi T, Goldberg SN, Ierace T, et al.(2001) Percutaneous radio-frequency ablation of hepatic metastases from colorectal cancer: long-term results in 117 patients. Radiology 221: 159-66 5 Tanabe KK, Curley SA, Dodd GD, Siperstein AE and Goldberg SN. (2004) Radiofrequency ablation: the experts weigh in. Cancer 100: 641-50 6. Bruix J, Sherman M, Llovet JM, Beaugrand M, Lencioni R, Burroughs AK, Christensen E, Pagliaro L, Colombo M, Rodès J (2001) Clinical management of hepatocellular carcinoma. Conclusions of the Barcelona-2000 EASL conference. J Hepatol 35:421–430 Κεφάλαιο 5 1. Organ, LW (1976) "Electrophysiologic principles of radiofrequency lesion making" Appl Neurophysiol 39: 69-79 2. Hand, WJ, ter Haar, G (1981) "Heating techniques in hyperthermia" Br J Radiol 54: 443-466 3. Freund, F (1908) Die elektrische funkenbehandlung (fulguration) der karzinnome vol. 2, Ferdinand Enke, Stuttgart 4. Keating-Hart, W (1909) "La fulguration et ses résultats dans traitement du cancer d’apràs une statistique personelle des 247 cas" J Med Intern (Paris) 13: 41-50 5. Doyen, E (1910) "Traitement local des cancer accessibles par l’action de la chaleur au-dessus de 55°C" Rev Ther Med Chir 77: 551-557 6. Clark, W (1911) "Oscillatory desiccation in the treatment of accessible malignant growths and minor surgical conditions" J Adv Ther 29: 169-183 7. Strauss, AA, Strauss, SF, Crawford, RA (1935) "Surgical diathermy of carcinoma of the rectum. Its clinical end results" JAMA 104: 1480-1484 8. Sheski, FD, Mathur, PN (1999) "Cryotherapy, electrocautery, and brachytherapy" Clin Chest Med 20: 123-138 9. Cushing, H (1928) "Electro-surgery as an aid to the removal of intracranial tumors" Surg Gynecol Obstet 47: 751-784

241

10. Geddes, L, Silva, L, Dewitt, D (1977) "What’s new in electrosurgical instrumentation? " Med Instrument 11: 355-359 11. Memon, MA (1994) "Surgical diathermy" Br J Hosp Med 52: 403-407 12. Massey, GB (1925) Lectures, clinicals and discussions on electro-physiotherapy, vol 73, Fischer, Chicago 13. Mulier, S, Mulier, P, Ni, Y et al. (2002) "Complications of radiofrequency coagulation (RFC) of the liver tumors: rate, causes, prevention and treatment" Br J Surg 89: 1206-1222 14. Pawl, R (1975) "Percutaneous radiofrequency electrocoagulation in the control of chronic pain" Surg Clin North Am 55: 167-179 15. Huang, SK, Bharati, S, Graham, AR, Lev, M, Marcus, FI, Odell, RC (1987) "Close-chest catheter desiccation of atrioventricular junction using radiofrequency energy: a new method of catheter ablation" J Am Coll Cardiol 9: 349-358 16. Goldberg SN, Stein M, Gazelle GS, et al. Percutaneous radiofrequency tissue ablation: Optimization of pulsed RF technique to increase coagulation necrosis. J Vasc Interv Radiol. 1999;10:907-916. 17. McGahan, JP, Browning, PD, Brock, JM, Tesluk, H (1990) "Hepatic ablation using radiofrequency electrocautery" Invest Radiol 25: 267-270 18. Buscarini, L, Rossi, S, Fornari, F et al. (1995) "Laparoscopic ablation of liver adenoma by radiofrequency electrocauthery" Gastrointest Endosc 41: 68-70 19. Goldberg, SN, Gazelle, GS, Dawson, SL et al. (1995) "Tissue ablation with radiofrequency: effect of probe size, gauge, duration, and temperature on lesion volume" Acad Radiol 2: 399-404 20. McGahan, JP, Gu, WZ, Brock, JM et al. (1996) "Hepatic ablation using bipolar radiofrequency electrocautery" Acad Radiol 3: 418-422 21. Goldberg, SN, Gazelle, GS, Solbiati, L et al. (1996) "Radiofrequency tissue ablation: increased lesion diameter with a perfusion electrode" Acad Radiol 3: 636-644 22. Miao, Y, Ni, Y, Wang, K et al. (1997) "Ex vivo experiment on radiofrequency liver ablation with saline infusion through a screw-tip cannulated electrode" J Surg Res 71: 19-24 23. Livraghi, T, Goldberg, SN, Monti, F et al. (1997) "Saline-enhanced radio-frequency tissue ablation in the treatment of liver metastases" Radiology 202: 205-210 24. Solbiati, L, Goldberg, SN, Ierace, T et al. (1997) "Hepatic metastases: percutaneous radio-frequency ablation with cooled-tip electrodes" Radiology 205: 367-373 25. Lencioni, R, Goletti, O, Armillotta1, N et al. (1998) "Radio-frequency thermal ablation of liver metastases with a cooled-tip electrode needle: results of a pilot clinical trial" Eur Radiol 8: 1205-1211 26. Goldberg, SN, Stein, M, Gazelle, GS et al. (1999) "Percutaneous radiofrequency tissue ablation: optimization of pulsed-RF technique to increase coagulation necrosis" J Vasc Interv Radiol 10: 907-916 27. Ni, Y, Miao, Y, Mulier, S et al. (2000) "A novel “cooled-wet” electrode for radiofrequency ablation" Eur Radiol 10: 852-854 28. Lees, WR, Schumillian, C, Gillams, AR (2000) "Hypotensive anesthesia improves the effectiveness of radiofrequency ablation in the liver" Radiology 217: 228 29. Miao, Y, Ni, Y, Yu, J et al. (2001) "An ex vivo study on radiofrequency tissue ablation: increased lesion size by using an “expandable-wet” electrode" Eur Radiol 11: 1841-1847 30. Haemmerich, D, Tungjitkusolmun, S, Staelin, ST et al. (2002) "Finite-element analysis of hepatic multiple probe radio-frequency ablation" IEEE Trans Biomed Eng 49: 836-842 31. Burdío, F, Güemes, A, Burdío, JM et al. (2003) "Bipolar saline-enhanced electrode for radiofrequency ablation: results of experimental study of in vivo porcine liver" Radiology 229: 447-456

242

32. Lee, FT, Jr, Haemmerich, D, Wright, AS et al. (2003) "Multiple probe radiofrequency ablation: pilot study in an animal model" J Vasc Interv Radiol 14: 1437-1442 33. Lorentzen, T (1996) "A cooled needle electrode for radiofrequency tissue ablation: thermodynamic aspects of improved performance compared with conventional needle design" Acad Radiol 3: 556-563 34. Miao, Yi (2000) Experimental research on radiofrequency tissue ablation as an alternative in cancer therapy, Leuven University Press, Leuven, Belgium 35. Tungjitkusolmun S. Finite element modeling of radiofrequency cardiac and hepatic ablation [PhD dissertation in electrical engineering]. Madison: University of Wisconsin, 2000. Available at: http://rf-ablation.engr.wisc.edu/start_liver.html 36. Haemmerich DG. Finite element modeling of hepatic radiofrequency ablation [PhD dissertation in biomedical engineering]. Madison: University of Wisconsin, 2001. Available at: http:// rf-ablation.engr.wisc.edu/start_liver.html 37. Tsai J-Z. Measurement of in vivo and in vitro swine myocardial resistivity [PhD dissertation in electrical engineering]. Madison: University of Wisconsin, 2001. Available at: http://rf-ablation.engr.wisc.edu/papers/Chanchana_Dissertation.pdf 38. Blackall JM. Respiratory motion in image-guided interventions of the liver [PhD dissertation]. London: University of London, 2002. Available at: http://www-ipg.umds.ac.uk/J.Blackall/jm_blackall_ thesis.pdf 39. Tangwongsan C. Measurement of in vivo endocardial and hepatic convective heat transfer coefficient [PhD dissertation in biomedical engineering]. Madison: University of Wisconsin, 2003. Available at: http://rf-ablation.engr.wisc.edu/start_liver.html 40. Mulier S. Safe and reliable radiofrequency coagulation of liver tumors [PhD thesis in medical science]. Leuven, Belgium: Faculty of Medicine, Catholic University of Leuven 41. Y. NiY. Ni, S. Mulier, Y. Miao, L. Michel,G. Marchal. A review of the general aspects of radiofrequency ablation. Abdominal Imaging 2005.30:381–400 42. Livraghi T, Goldberg SN, Meloni F, Solbiati L, Gazelle GS. Hepatocellular carcinoma: comparison of efficacy between percutaneous ethanol instillation and radiofrequency. Radiology 1999;210:655-663 43. Seki T, Wakabayashi M, Nakagawa T, et al. Ultrasonically guided percutaneous microwave coagulation therapy for small hepatocellular carcinoma. Cancer 1994;74:817-825 44. Zerbini A, Pilli M, Penna A, Pelosi G, Schianchi C, Molinari A, Schivazappa S, Zibera C, Fagnoni FF, Ferrari C, Missale G. Radiofrequency thermal ablation of hepatocellular carcinoma liver nodules can activate and enhance tumor-specific T-cell responses. Cancer Res. 2006 Jan 15;66(2):1139-46. 45 M. Nikfarjam, V. Muralidharan, K. Su, C. Malcontenti-Wilson and C. Christophi*Department of Surgery, University of Melbourne, Austin Hospital, Victoria, Australia. 46. Shiya Shibata, Toyomichi Shibata, Yoji Maetani, Hiroyoshi Isoda, and Masahiro Hiraoka. RFA for Small HCC: Prospective Comparison of Internally Cooled Electrode and Expandable Electrode. Radiology 2006;238:346-353. 47. Tacke J, Mahnken A, Roggan A, Gunther RW. Multipolar radiofrequency ablation: first clinical results. Rofo 2004; 176:324–329. 48. Bleicher RJ, Allegra DP, Nora DT, Wood TF, Foshag LJ, Bilchik AJ. Radiofrequency ablation in 447 complex unresectable liver tumors: lessons learned. Ann Surg Oncol 2003; 10:52–58. 49. Ruers T, Bleichrodt RP. Treatment of liver metastases, an update on the possibilities and results. Eur J Cancer 2002; 38:1023–1033. 50. Stippel DL, Bohm S, Beckurts KT, Brochhagen HG, Holscher AH. Intraoperative radiofrequency ablation using a 3D navigation tool for treatment of colorectal liver metastases. Onkologie 2002; 25:346–350.

243

51. Burdio F, Guemes A, Burdio JM, Casteliella T, de Gregorio MA, Lozano R, et al. Hepatic lesion ablation with bipolar saline-enhanced radiofrequency in the audible spectrum. Acad Radiol 1999; 6:680–686. 52. McGahan JP, Gu WZ, Brock JM, Tesluk H, Jones CD. Hepatic ablation using bipolar radiofrequency electrocautery. Acad Radiol 1996; 3:418–422. 53. Albrecht D, Germer CT, Isbert C, Ritz JP, Roggan A, Muller G, et al. Interstitial laser coagulation: evaluation of the effect of normal liver blood perfusion and the application mode on lesion size. Lasers Surg Med 1998; 23:40–47. 54. Veenendaal, Liesbeth M.; Borel Rinkes, Inne H.M.; van Hillegersberg, Richard Multipolar radiofrequency ablation of large hepatic metastases of endocrine tumours. Eur J Gastroenterol Hepatol. 2006 Jan;18(1):89-92. 55. S.Nahum Goldberg,G.Scott Gazelle,Peter R. Mueller.Thermal ablation therapy for focal malignancy.AJR:174,February 2000 56. McGahan JP, Browning PD, Brock JM, Tesluk H. Hepatic ablation using radiofrequency electrocautery. Invest Radiol 1990; 25:267-270. 57. McGahan JP, Brock JN, Tessluk H, Wei-Zhong G, Schneider P, Browning PD. Hepatic ablation with use of RF electrocautery in the animal model. J Vasc Interv Radiol 1992; 3:291-297. 58. Sanchez R, vanSonnenberg E, D’Agostino H, Goodacre B, Esch O. Percutaneous tissue ablation by radiofrequency thermal energy as a preliminary to tumor ablation. Minim Invasive Ther 1993; 2:299-305. 59. Goldberg SN, Gazelle GS, Dawson SL, Rittman WJ, Mueller PR, Rosenthal DI. Tissue ablation with radiofrequency: effect of probe size, gauge, duration, and temperature on lesion volume. Acad Radiol 1995; 2:399-404. 60. Goldberg SN, Gazelle GS, Halpern EF, Rittman WJ, Mueller PR, Rosenthal DI. Radiofrequency tissue ablation: importance of local temperature along the electrode tip exposure in determining lesion size and shape. Acad Radiol 1996; 3:212-218. 61. Goldberg SN, Gazelle GS. Radiofrequency tissue ablation in the rabbit lung: efficacy and complications. Acad Radiol 1995; 2:776-784. 62. Dupuy, DE, Mayo-Smith, WW, Cronan, JJ (1999) "Radiofrequency ablation in the treatment of extra-hepatic abdominopelvic malignancies" Radiology 213: 302 63. Goldberg, SN, Gazelle, GS, Compton, CC et al. (1996) "Radio-frequency tissue ablation of VX2 tumor nodules in the rabbit lung" Acad Radiol 3: 929-935 64. Miao, Y, Ni, Y, Mulier, S et al. (2000) "Treatment of VX2 liver tumor in rabbits with “wet” electrode mediated radio-frequency ablation" Eur Radiol 10: 188-194 65. Miao, Y, Ni, Y, Bosmans, H et al. (2001) "Radiofrequency ablation for eradication of pulmonary tumor in rabbits" J Surg Res 99: 265-271 66. Lee, JM, Jin, GY, Li, CA et al. (2003) "Percutaneous radiofrequency thermal ablation of lung VX2 tumors in a rabbit model using a cooled tip-electrode: feasibility, safety, and effectiveness" Invest Radiol 38: 129-139 67. Miao, Y, Ni, Y, Bosmans, H et al. (2001) "Radiofrequency ablation for eradication of renal tumor in a rabbit model by using a cooled-tip electrode technique" Ann Surg Oncol 8: 651-657 68. Lee, JM, Kim, SW, Chung, GH et al. (2003) "Open radio-frequency thermal ablation of renal VX2 tumors in a rabbit model using a cooled-tip electrode: feasibility, safety, and effectiveness" Eur Radiol 13: 1324-1332 69. Miao, Y, Ni, Y, Yu, J et al. (2002) "Evaluation of radiofrequency ablation as an alternative for the treatment of brain tumor in rabbits" J Neurooncol 56: 119-126

244

70. Dickson, JA, Calderwood, SK (1980) "Temperature range and selective sensitivity of tumors on hyperthermia: a critical review" Ann NY Acad Sci 335: 180-205 71. Streffer, C (1995) "Molecular and cellular mechanisms of hyperthermia" In: Seegenschmiedt, MH, Fessenden, P, Vernon, CC eds. , Thermo-radiotherapy and thermo-chemotherapy, Springer, Berlin, pp 47-74 72. Haines, D (1993) "The biophysics of radiofrequency catheter ablation in the heart: the importance of temperature monitoring" Pacing Clin Electrophysiol 16: 586-591 73. Seegenschmiedt, MH, Brady, LW, Sauer, R (1990) "Interstitial themoradiotherapy: review on technical and clinical aspects" Am J Clin Oncol 13: 352-363 74. Haines, DE, Watson, DD, Haiperin, C (1987) "Characteristics of heat transfer and determination of temperature gradient and viability threshold during radiofrequency fulguration of isolated perfused canine right ventricle" Circulation 76: 278 75. Allain, JC, LeLouis, M, Baily, AJ, Delaunay, A (1978) "Isometric tension developed during heating of collagen tissues: relationships with collagen cross-linking" Biochim Biophys Acta 533: 147-155 76. Grundfest WS, Litvack FI, Doyle DL, Forreater JS (1987) White RA (eds). Laser in cardiovascular disease: clinical applications, alternative angioplasty devices, and guidance systems. Chicago: Yearbook Medical Publishers, pp 32–43 77. Riccardo Lencioni and Laura Crocetti. Radiofrequency Ablation. Eric Van Sonnenberg. Tumor Ablation: Principles and Practice. Section IV. Springer Edition.p 205-214 78. Nath, S, Haines, D (1995) "Biophysics and pathology of catheter energy delivery systems" Prog Cardiovasc Dis 37: 185-204 79. Wissniowski, TT, Hansler, J, Neureiter, D et al. (2003) "Activation of tumor-specific T lymphocytes by radio-frequency ablation of the VX2 hepatoma in rabbits" Cancer Res 63: 6496-6500 80. Rossi, S, Fornari, F, Pathies, C, Buscarini, L (1990) "Thermal lesions induced by 480 KHz localized current field in guinea pig and pig liver" Tumori 28: 54-57 81. McGahan, JP, Brock, JM, Tesluk, H et al. (1992) "Hepatic ablation with use of radio frequency electrocautery in the animal model" J Vasc Interv Radiol 3: 291-297 82. Goldberg, SN, Gazelle, GS, Solbiati, L et al. (1995) "Saline enhanced RF tissue ablation: demonstration of efficacy and optimization of parameters" Radiology 197: 140 83. Goldberg, SN, Gazelle, GS, Halpern, EF et al. (1996) "Radiofrequency tissue ablation: importance of local temperature along the electrode tip exposure in determining lesion shape and size" Acad Radiol 3: 212-218 84. Boaz, TL, Lewin, JS, Chung, YC et al. (1998) "MR monitoring of MR guided radiofrequency thermal ablation of normal liver in an animal model" J Magn Reson Imaging 8: 64-69 85. Cheng, YCN, Brown, RW, Chung, YC et al. (1998) "Calculated RF electric field and temperature distributions in RF thermal ablation: comparison with gel experiments and liver imaging" J Magn Reson Imaging 8: 70-76 86. Rossi, S, Di Stasi, M, Buscarini, E et al. (1996) "Percutaneous RF interstitial thermal ablation in the treatment of hepatic cancer" AJR 167: 759-768 87. Solbiati, L, Ierace, T, Goldberg, SN et al. (1997) "Percutaneous US guided radiofrequency tissue ablation of liver metastases: treatment and follow up in 16 patients" Radiology 202: 195-203 88. Haines, DE, Verow, AF (1989) "The impedance rise during radiofrequency ablation in vivo is prevented by maintaining an electrode tip temperature below the boiling point [abstract]" Circulation 80: 41 89. Olsrud, J, Friberg, B, Ahlgren, M, Persson, BR (1998) "Thermal conductivity of uterine tissue in vitro" Phys Med Biol 43: 2397-2406

245

90. Goldberg, SN, Gazelle, GS, Mueller, PR (2000) "Thermal ablation therapy for focal malignancy. A unified approach to underlying principles, techniques, and diagnostic imaging guidance" AJR 174: 323-331 91. Jones, CD, McGahan, JP, Gu, W, Brock, JM (1995) "Percutaneous liver ablation using bipolar radiofrequency electrocautery [abstract]" Radiology 197: 140 92. Curley, SA, Davidson, BS, Fleming, RY et al. (1997) "Laparoscopically guided bipolar radiofrequency ablation of areas of porcine liver" Surg Endosc 11: 729-733 93. Le Veen, RF (1997) "Laser hyperthermia and radiofrequency ablation of hepatic lesions" Semin Interv Radiol 14: 313-324 94. Goldberg, SN, Gazelle, GS, Dawson, SL et al. (1994) "Radiofrequency tissue ablation using multiprobe arrays: greater tissue destruction than multiple probes operating alone" Radiology 193: S281 95. Goldberg, SN, Gazelle, GS, Dawson, SL et al. (1995) "Tissue ablation with radiofrequency using multiprobe arrays" Acad Radiol 2: 670-674 96. Rossi S, Buscarini E, Garbagnati F, et al. Percutaneous treatment of small hepatic tumors by an expandable RF needle electrode. AJR 1998;170:1015-1022 97. Hoey, MF, Mulier, PM, Shake, JG (1995) "Intramural ablation using radiofrequency energy via screw-tip catheter and saline electrode" Pacing Clin Electrophysiol 18: 917 98. Livraghi, T, Goldberg, SN, Lazzaroni, S et al. (1995) "Saline-enhanced RF tissue ablation in the treatment of liver metastases" Radiology 179: 140 Comment: Abstract no. 70 99. Hänsler, J, Neureiter, D, Wasserburger, M et al. (2004) "Percutaneous US-guided radiofrequency ablation with perfused needle applicators: improved survival with the VX2 tumor model in rabbits" Radiology 230: 169-171 100. Miao, Y, Ni, Y, Mulier, P et al. (1996) "Radiofrequency liver ablation with saline infusion through a screw-tip cannulated electrode" Radiology 201: 422 101. Lee, JM, Han, JK, Kim, SH et al. (2003) "A comparative experimental study of the in-vitro efficiency of hypertonic saline-enhanced hepatic bipolar and monopolar radiofrequency ablation" Korean J Radiol 4: 163-169 102. Leveillee, RJ, Hoey, MF (2003) "Radiofrequency interstitial tissue ablation: wet electrode" J Endourol 17: 563-577 103. Goldberg, SN, Ahmed, M, Gazelle, GS et al. (2001) "Radio-frequency thermal ablation with NaCl solution injection: effect of electrical conductivity on tissue heating and coagulation phantom and porcine liver study" Radiology 219: 157-165 104. Ahmed, M, Lobo, SM, Weinstein, J et al. (2002) "Improved coagulation with saline solution pretreatment during radiofrequency tumor ablation in a canine model" J Vasc Interv Radiol 13: 717-724 105. Lobo, SM, Afzal, KS, Ahmed, M et al. (2004) "Radiofrequency ablation: modeling the enhanced temperature response to adjuvant NaCl pretreatment" Radiology 230: 175-182 106. Hoey, MF, Blewett, J, Nakib, NA (1998) "Fluoroscopic imaging of the liquid electrode perfusion into soft tissues and the developed ablations when coupled with radiofrequency energy [abstract]" Radiology 209: 581 107. Hoey, MF, Paul, S, Nakib, NA (1998) "Saline spread and conductivity of the liquid electrode in the liver for radiofrequency energy application" Radiology 209: 448 108. Miao, Y, Ni, Y, Yu, J, Marchal, G (2000) "A comparative study on validation of a novel cooled-wet electrode for radiofrequency ablation" Invest Radiol 35: 438-444 109. Haines, DE, Watson, DD, Verow, AF (1990) "Electrode radius predicts lesion radius during radiofrequency energy heating. Validation of a proposed thermodynamic model" Circ Res 67: 124-129

246

110. Gillams AR, Lees WR. CT monitoring of contrast doped saline for perfusion radiofrequency electrodes in the ablation of liver tumours. Presented at the Annual Meeting of the Radiology Society of North American; 2003 111. Boehm, T, Malich, A, Goldberg, SN et al. (2002) "Radiofrequency tumor ablation: Internally cooled electrode versus saline enhanced technique in an aggressive rabbit tumor model" Radiology 222: 805-813 112. Denys, AL, Baere, T, Kuoch, V et al. (2003) "Radio-frequency tissue ablation of the liver: in vivo and ex vivo experiments with four different systems" Eur Radiol 13: 2346-2352 113. Kettenbach, J, Kostler, W, Rucklinger, E et al. (2003) "Percutaneous saline-enhanced radiofrequency ablation of unresectable hepatic tumors: initial experience in 26 patients" AJR 180: 1537-1545 114. Mulier, S, Ni, Y, Miao, Y et al. (2003) "Size and geometry of hepatic radiofrequency lesions" Eur J Surg Oncol 29: 867-878 115. Goldberg, SN, Gazelle, GS, Solbiati, L et al. (1996) "Large volume radio-frequency tissue ablation: increased coagulation with cooled-tip electrodes" Radiology 201: 387 116. Goldberg SN, Gazelle GS, Dawson SL, Rittman WJ, Mueller PR, Rosenthal DI. Tissue ablation with radiofrequency using multiprobe arrays. Acad Radiol 1995; 2:670-674. 117. LeVeen RF. Laser hyperthermia and radiofrequency ablation of hepatic lesions. Semin Interv Radiol 1997; 14:313-324. 118. Burdio, F, Guemes, A, Burdio, JM et al. (1999) "Hepatic lesion ablation with bipolar saline-enhanced radiofrequency in the audible spectrum" Acad Radiol 6: 680-686 119. Goldberg, SN, Solbiati, L, Hahn, PF et al. (1998) "Large-volume tissue ablation with radio frequency by using a clustered internally cooled electrode technique: laboratory and clinical experience in liver metastases" Radiology 209: 371-379 120. Goldberg, SN, Gazelle, GS, Compton, CC et al. (2000) "Treatment of intrahepatic malignancy with radiofrequency ablation. Radiologic–pathologic correlation" Cancer 88: 2452-2463 121. Livraghi, T, Goldberg, SN, Lazzaroni, S et al. (2000) "Hepatocellular carcinoma: radio-frequency ablation of medium and large lesions" Radiology 214: 761-768 122. Le Veen, RF, Fox, RL, Schneider, PD, Hinrichs, S (1996) "Large-volume porcine liver ablation with the use of a percutaneous expandable electrosurgical probe" J Vasc Interv Radiol 7: 217-218 123. Siperstein, AE, Rogers, SJ, Hansen, PD, Gitomirsky, A (1997) "Laparoscopic thermal ablation of hepatic neuroendocrine tumor metastases" Surgery 122: 1147-1155 124. Patterson, EJ, Scudamore, CH, Owen, DA et al. (1998) "Radiofrequency ablation of porcine liver in vivo: effects of blood flow and treatment time on lesion size" Ann Surg 227: 559-565 125. Hansen, PD, Rogers, S, Corless, CL et al. (1999) "Radiofrequency ablation lesions in a pig liver model" J Surg Res 87: 114-121 126. Scudamore, CH, Shung, IL, Patterson, EJ et al. (1999) "Radiofrequency ablation followed by resection of malignant liver tumors" Am J Surg 177: 411-417 127. Baere, T (2001) "Radiofrequency ablation of the liver" AJR 177: 1213-1215 128. Anai, H, Uchida, H, Sakaguchi, H et al. (2000) "An experimental study of the radiofrequency ablation with LeVeen needle—correlation with necrotic area and the degree of the wire expansion or combined with lipiodol-transcatheter arterial embolization" Radiology 217: 538-539 129. Kobayashi, M, Ikeda, K, Someya, T et al. (2002) "Stepwise hook extension technique for radiofrequency ablation therapy of hepatocellular carcinoma" Oncology 63: 139-144 130. Scudamore, C, Buczkowski, A, Patterson, E et al. (1997) "Effective intraoperative radiofrequency ablation (RFA) of primary liver tumors" Asian J Surg 20: S47

247

131. Miao, Y, Ni, Y, Yu, J, Marchal, GJ (1999) "Optimization of radiofrequency ablation by using an ‘expandable-wet’ electrode: results of ex vivo experiment" Radiology 213: 102 132. Miao, Y, Ni, Y, Yu, J, Marchal, G (2000) "Increased lesion in radiofrequency tissue ablation by using a novel ‘expandable-wet’ electrode" Acta Gastroenterol Belg 63: F1 133. Miao, Y, Ni, Y, Yu, J, Marchal, G (2000) "Lesion size can be enlarged by using an ‘expandable wet’ electrode in radiofrequency tissue ablation" Eur Radiol 10: 260 134. Rhim, H, Kim, Y, Kim, Y et al. (2000) "The effect of ethanol infusion on the size of ablated lesion by radiofrequency thermal ablation: a pilot study" J Vasc Interv Radiol 11: 278 135. Siperstein AE, Rogers SJ, Hansen PD, Gitomirsky A. Laparoscopic thermal ablation of hepatic neuroendocrine tumor metastases. Surgery 1997; 122:1147-1155. 136. McGahan JP, Wei-Zhong G, Brock JM, Tesluk H, Jones CD. Hepatic ablation using bipolar radiofrequency electrocautery. Acad Radiol 1996; 3:418-422. 137. Lorentzen T, Christensen NE, Nolsoe CP, Torp-Pedersen St. Radiofrequency tissue ablation with a cooled needle in vitro: ultrasonography, dose response, and lesion temperature. Acad Radiol 1997; 4:292-297. 138. Goldberg SN, Stein M, Gazelle GS, Kruskal JB, Clouse ME. Percutaneous radiofrequency tissue ablation: optimization of pulsed-RF technique to increase coagulation necrosis. J Vasc Interv Radiol 1999; 10:907-916. 139. Thierry de Baere, Alban Denys, Bradford Johns Wood, Nathalie Lassau, Mourad Kardache, Valerie Vilgrain, Yves Menu and Alain Roche.Experimental Comparative Study of Water-Cooled Versus Expandable Systems. AJR 2001; 176:187-192 140. Rhim H, Dodd GD, 3rd. Radiofrequency thermal ablation of liver tumors. J Clin Ultrasound 1999; 27:221-229. 141. Solbiati L, Livraghi T, Goldberg SN, et al. Percutaneous radio-frequency ablation of hepatic metastases from colorectal cancer: long-term results in 117 patients. Radiology 2001; 221:159-166. 142. Lu DS, Raman SS, Vodopich DJ, Wang M, Sayre J, Lassman C. Effect of vessel size on creation of hepatic radiofrequency lesions in pigs: assessment of the "heat sink" effect. AJR Am J Roentgenol 2002; 178:47-51. 143. Haemmerich D, Tungjitkusolmun S, Staelin ST, Lee FT, Jr, Mahvi DM, Webster JG. Finite-element analysis of hepatic multiple probe radio-frequency ablation. IEEE Trans Biomed Eng 2002; 49:836-842. 144. McRury, ID, Diamond, S, Falwell, G et al. (2000) "The effect of ablation sequence and duration on lesion shape using rapidly pulsed radiofrequency energy through multiple electrodes" J Interv Card Electrophysiol 4: 307-320 145. RITA® System Radiofrequency Interstitial Tissue Ablation, Model 1500x user’s guide andservicemanual.Available at: http://ritamedical.com/pdf/IFU/RF_Generators/Model_1500X_ ENL.DF. Accessed 21 January 1 2004 146. Berber, E, Flesher, NL, Siperstein, AE (2000) "Initial clinical evaluation of the RITA 5-centimeter radiofrequency thermal ablation catheter in the treatment of liver tumors" Cancer J 6: S319-S329 147. Berchtold Elektrotom HITT® 106 Operating Instruction. Available at: http://www.berchtold.de/2/main2.htm. Accessed 21 January 2004 148. Boll, DT, Lewin, JS, Duerk, JL, Merkle, EM (2003) "Do surgical clips interfere with radiofrequency thermal ablation? " AJR 180: 1557-1560 149. Sugimori, K, Morimoto, M, Shirato, K et al. (2002) "Radiofrequency ablation in a pig liver model: effect of transcatheter arterial embolization on coagulation diameter and histologic characteristics" Hepatol Res 24: 164

248

150. Morimoto, M, Sugimori, K, Shirato, K et al. (2002) "Treatment of hepatocellular carcinoma with radiofrequency ablation: radiologic–histologic correlation during follow-up periods" Hepatology 35: 1467-1475 151. Marchal, G, Ni, Y, Mierop, F et al. (1994) "Treatment of hepatic tumors in rabbits using interstitial laser therapy: how complete is destruction?" Proc SPIE 2327: 234 152. Coad, JE, Kosari, K, Humar, A, Sielaff, TD (2003) "Radiofrequency ablation causes thermal fixation of hepatocellular carcinoma: a post-liver transplant histopathologic study" Clin Transpl 17: 377-384 153. Goldberg, SN, Walovitch, RC, Straub, JA et al. (1999) "Radio-frequency-induced coagulation necrosis in rabbits: immediate detection at US with a synthetic microsphere contrast agent" Radiology 213: 438-444 154. Goldberg, SN, Saldinger, PF, Gazelle, GS et al. (2000) "Percutaneous tumor ablation: increased necrosis with combined radio-frequency ablation and intratumoral doxorubicin injection in a rat breast tumor model" Radiology 220: 420-427 155. Goldberg, SN, Kruskal, JB, Oliver, BS et al. (2000) "Percutaneous tumor ablation: increased coagulation by combining radio-frequency and ethanol instillation in a rat breast tumor model" Radiology 217: 827-831 156. Goldberg, SN, Saldinger, PF, Gazelle, GS et al. (2001) "Percutaneous tumor ablation: increased necrosis with combined radio-frequency ablation and intratumoral doxorubicin injection in a rat breast tumor model" Radiology 220: 420-427 157. Goldberg, SN, Girnan, GD, Lukyanov, AN et al. (2002) "Percutaneous tumor ablation: increased necrosis with combined radio-frequency ablation and intravenous liposomal doxorubicin in a rat breast tumor model" Radiology 222: 797-804 158. D’Ippolito, G, Ahmed, M, Girnun, GD et al. (2003) "Percutaneous tumor ablation: reduced tumor growth with combined radio-frequency ablation and liposomal doxorubicin in a rat breast tumor model" Radiology 228: 112-118 159. Rendon, RA, Kachura, JR, Sweet, JM et al. (2002) "The uncertainty of radio-frequency treatment of renal cell carcinoma: findings at immediate and delayed nephrectomy" J Urol 167: 1587-1592 160. Neumann, RA, Knobler, RM, Pieczkowski, F, Gebhart, W (1991) "Enzyme histochemical analysis of cell viability after argon laser-induced coagulation necrosis of the skin" J Am Acad Dermatol 25: 991-998 161. Clark, WL, Morgan, JD, Asnia, EJ (1924) "Electrothermic methods in treatment of neoplasms and other lesions with clinical and histological observations" Radiology 2: 233-246 162. Haemmerich D, Staelin ST, Tungjitkusolmun S, Lee FT, Jr, Mahvi DM, Webster JG. Hepatic bipolar radio-frequency ablation between separated multiprong electrodes. IEEE Trans Biomed Eng 2001; 48:1145-1152. 163. Burdio F, Guemes A, Burdio JM, et al. Hepatic lesion ablation with bipolar saline-enhanced radiofrequency in the audible spectrum. Acad Radiol 1999; 6:680-686. 164. Burdio F, Guemes A, Burdio JM, et al. Large hepatic ablation with bipolar saline-enhanced radiofrequency: an experimental study in in vivo porcine liver with a novel approach. J Surg Res 2003; 110:193-201. 165. Curley SA, Davidson BS, Fleming RY, et al. Laparoscopically guided bipolar radiofrequency ablation of areas of porcine liver. Surg Endosc 1997; 11:729-733. 166. McGahan JP, Gu WZ, Brock JM, Tesluk H, Jones CD. Hepatic ablation using bipolar radiofrequency electrocautery. Acad Radiol 1996; 3:418-422. 167 G.P. Midis, D.F. Fabian and A.T. Lefor, Lymphocyte migration to tumors after hyperthermia and immunotherapy, J. Surg. Res. 52 (1992), p. 530.

249

168 K. Ivarsson, L. Myllymaki, K. Jansner, A. Bruun, U. Stenram and K.G. Tranberg, Heat shock protein 70 (HSP70) after laser thermotherapy of an adenocarcinoma transplanted into rat liver, Anticancer Res. 23 (2003), p. 3703. 169 P.K. Srivastava, H. Udono, N.E. Blachere and Z. Li, Heat shock proteins transfer peptides during antigen processing and CTL priming, Immunogenetics 39 (1994), p. 93. 170 P. Srivastava, Roles of heat-shock proteins in innate and adaptive immunity, Nat. Rev. Immunol. 2 (2002), p. 185. 171 G. Multhoff, C. Botzler, M. Wiesnet, E. Muller, T. Meier, W. Wilmanns and R.D. Issels, A stress-inducible 72-kDa heat-shock protein (HSP72) is expressed on the surface of human tumor cells, but not on normal cells, Int. J. Cancer 61 (1995), p. 272. 172. Solbiati L, Ierace T, Goldberg SN, et al. Percutaneous US-guided radio-frequency tissue ablation of liver metastases: treatment and follow-up in 16 patients. Radiology 1997;202:195-203 173. Siperstein AE, Rogers SJ, Hansen PD, Gitomirsky A. Laparoscopic thermal ablation of hepatic neuroendocrine tumor metastases. Surgery 1997;122:1147-1155 174. Goldberg SN, Gazelle GS, Solbiati L, Rittman WJ, Mueller PR. Radiofrequency tissue ablation: increased lesion diameter with a perfusion electrode. Acad Radiol 1996;3:636-644 175. Yeh MM, Trembly BS, Douple EB, et al. Theoretical and experimental analysis of air cooling for intracavitary microwave hyperthermia applicators. IEEE Trans Biomed Eng 1994;41:874-882 176. Vogl TJ, Mack MG, Roggan A, et al. Internally cooled power laser for MR-guided interstitial laser-induced thermotherapy of liver lesions: initial clinical results. Radiology 1998;209:381-385 177. Deardorff DL, Diederich CJ, Nau WH. Ultrasound applicators with internal cooling for interstitial thermal therapy. In: Ryan TP, Wong TZ, eds. Thermal treatment of tissue with image guidance: proceedings , vol. 3594. Bellingham, WA: Society of Photo-Optical Instumentation Engineers, 1999:36-46 178. Goldberg SN, Hahn PF, Tanabe KK, et al. Percutaneous radiofrequency tissue ablation: does perfusion-mediated tissue cooling limit coagulation necrosis? J Vasc Interv Radiol 1998;9:101-111 179. Goldberg SN, Hahn PF, Halpern E, Fogle R, Gazelle GS. Radiofrequency tissue ablation: effect of pharmacologic modulation of blood flow on coagulation diameter. Radiology 1998;209:761-769 180. Seegenschmiedt MH, Brady LW, Sauer R. Interstitial thermoradiotherapy: review on technical and clinical aspects. Am J Clin Oncol 1990;13:352-363 181. Overgaard J. Hyperthermia as an adjuvant to radiotherapy: review of the randomized multicenter studies of the European Society for Hyperthermic Oncology. Strahlenther Onkol 1987;163:453-457 182. Cline HE, Hynynen K, Watkins RD, et al. Focused US system for MR imaging-guided tumor ablation. Radiology 1995;194:3:731-737 183. Goldberg SN, Gazelle GS, Dawson SL, Mueller PR, Rittman WJ, Rosenthal DI. Radiofrequency tissue ablation using multiprobe arrays: greater tissue destruction than multiple probes operating alone. Acad Radiol 1995;2:670-674 184. Amin Z, Donald JJ, Masters A, et al. Hepatic metastases: interstitial laser photocoagulation with real-time US monitoring and dynamic CT evaluation of treatment. Radiology 1993;187:339-347 185. Leveen RF. Laser hyperthermia and radiofrequency ablation of hepatic lesions. Semin Intervent Radiol 1997;14:313-324 186. Goldberg SN, Gazelle GS, Solbiati L, Mullin K, Rittman WJ, Mueller PR. Large volume radiofrequency tissue ablation: increased coagulation with pulsed technique (abstr). Radiology 1997;205(P):258 187. Nishioka NS, Domankevitz Y, Flotte TJ, Anderson RR. Ablation of rabbit liver, stomach and colon with a pulsed holmium laser. Gastroenterology 1989;96:831-837

250

188. Goldberg SN, Stein M, Gazelle GS, Kruskal J, Clouse ME. Percutaneous RF tissue ablation: optimization of pulsed-radio-frequency technique to increase coagulation necrosis. J Vasc Interv Radiol 1999;10:907-916 189. Livraghi T, Goldberg SN, Monti F, et al. Saline-enhanced radio-frequency tissue ablation in the treatment of liver metastases. Radiology 1997;202:205-210 190. Hoey MF, Paul S, Nakib NA. Saline spread and conductivity of the liquid electrode in the liver for radiofrequency energy application (abstr). Radiology 1998;209(P):448 191. Merkle E, Goldberg SN, Lewin JS. Effect of supraparamagnetic MR contrast agents on radio-frequency ablation. Radiology 1999;212:459-466 192. Dupuy DE, Goldberg SN, Gazelle GS, Rosenthal DI. Cooled-tip radio-frequency ablation in the vertebral body: temperature distribution in the spinal canal (abstr). Radiology 1997;807(P):330 193. Murakami T, Shibata T, Ishida T, et al. Percutaneous microwave hepatic tumor coagulation with segmental hepatic blood flow occlusion in seven patients. AJR 1999;172:637-640 194.Cushing, H (1928) "Electro-surgery as an aid to the removal of intracranial tumors" Surg Gynecol Obstet 47: 751-784. 195 H. Singh-Jasuja, N. Hilf, D. Arnold-Schild and H. Schild, The role of heat shock proteins and their receptors in the activation of the immune system, Biol. Chem. 382 (2001), p. 629. 196 Z. Li, A. Menoret and P. Srivastava, Roles of heat-shock proteins in antigen presentation and cross-presentation, Curr. Opin. Immunol. 14 (2002), p. 45. 197 Nikfarjam, M., Malcontenti-Wilson, C., and Christophi, C. Focal hyperthermia produces progressive tumor necrosis independent of the initial thermal effects. J. Gastrointest. Surg. 9: 410, 2005. 198 K. Matthewson, P. Coleridge-Smith, J.P. O'Sullivan, T.C. Northfield and S.G. Bown, Biological effects of intrahepatic neodymium:yttrium-aluminum-garnet laser photocoagulation in rats, Gastroenterology 93 (1987), p. 550. 199 T. Ohno, K. Kawano, A. Sasaki, M. Aramaki, T. Yoshida and S. Kitano, Expansion of an ablated site and induction of apoptosis after microwave coagulation therapy in rat liver, J. Hepatobiliary Pancreat. Surg. 8 (2001), p. 360. 200 B. Emami and C.W. Song, Physiological mechanisms in hyperthermia: a review, Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 10 (1984), p. 289. 201 S. Szmigielski, J. Sobczynski, G. Sokolska, B. Stawarz, H. Zielinski and Z. Petrovich, Effects of local prostatic hyperthermia on human NK and T cell function, Int. J. Hyperthermia 7 (1991), p. 869 202 P.H. Moller, P.H. Hannesson, K. Ivarsson, J. Olsrud, U. Stenram and K.G. Tranberg, Interstitial laser thermotherapy in pig liver: effect of inflow occlusion on extent of necrosis and ultrasound image, Hepatogastroenterology 44 (1997), p. 1302. 203 C. Sturesson, D.L. Liu, U. Stenram and S. Andersson-Engels, Hepatic inflow occlusion increases the efficacy of interstitial laser-induced thermotherapy in rat, J. Surg. Res. 71 (1997), p. 67. 204 J. Heisterkamp, R. van Hillegersberg, P.G. Mulder, E.L. Sinofsky and J.N. IJzermans, Importance of eliminating portal flow to produce large intrahepatic lesions with interstitial laser coagulation, Br. J. Surg. 84 (1997), p. 1245. 205 G. Godlewski, S. Rouy, C. Pignodel, H. Ould-Said, J.J. Eledjam, J.M. Bourgeois and P. Sambuc, Deep localized neodymium (Nd)-YAG laser photocoagulation in liver using a new water cooled and echoguided handpiece, Lasers Surg. Med. 8 (1988), p. 501 206 K.G. Tranberg, P.H. Moller, P. Hannesson and U. Stenram, Interstitial laser treatment of malignant tumours: initial experience, Eur. J. Surg. Oncol. 22 (1996), p. 47. 207 C.T. Germer, D. Albrecht, A. Roggan, C. Isbert and H.J. Buhr, Experimental study of laparoscopic laser-induced thermotherapy for liver tumours, Br. J. Surg. 84 (1997), p. 317.

251

208 C.T. Germer, C. Isbert, D. Albrecht, A. Roggan, J. Pelz, J.P. Ritz, G. Muller and H.J. Buhr, Laser-induced thermotherapy combined with hepatic arterial embolization in the treatment of liver tumors in a rat tumor model, Ann. Surg. 230 (1999), p. 55. 209 Y. Goto, M. Nagino and Y. Nimura, Doppler estimation of portal blood flow after percutaneous transhepatic portal vein embolization, Ann. Surg. 228 (1998), p. 209. 210 J. Heisterkamp, R. van Hillegersberg and J.N. IJzermans, Critical temperature and heating time for coagulation damage: implications for interstitial laser coagulation (ILC) of tumors, Lasers Surg. Med. 25 (1999), p. 257. 211 R. Murata, J. Overgaard and M.R. Horsman, Potentiation of the anti-tumour effect of hyperthermia by combining with the vascular targeting agent 5,6-dimethylxanthenone-4-acetic acid, Int. J. Hyperthermia 17 (2001), p. 508. 212 R. Murata, J. Overgaard and M.R. Horsman, Combretastatin A-4 disodium phosphate: a vascular targeting agent that improves that improves the anti-tumor effects of hyperthermia, radiation, and mild thermoradiotherapy, Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 51 (2001), p. 1018. 213 M.R. Horsman, R. Murata and J. Overgaard, Improving local tumor control by combining vascular targeting drugs, mild hyperthermia and radiation, Acta Oncol. 40 (2001), p. 497. 214 C. Horkan, M. Ahmed, Z. Liu, G.S. Gazelle, S.A. Solazzo, J.B. Kruskal and S.N. Goldberg, Radiofrequency ablation: effect of pharmacologic modulation of hepatic and renal blood flow on coagulation diameter in a VX2 tumor model, J. Vasc. Interv. Radiol. 15 (2004), p. 269. 215.Goldberg SN, Solbiati L, Hahn PF, et al. Radiofrequency tumor ablation using a clustered electrode technique: Results in animals and patients with liver metastases. Radiology. 1998;209:371-379. 216 Falk, R. E., Moffat, F. L., Calhoun, K., Dreznik, Z., Makowka, L., Ambus, U., Langer, J., Howard, V., Rotstein, L., Falk, J. A., et al. The effect of radiofrequency hyperthermia and chemotherapy upon human neoplasms when used with adjuvant metronidazole. Surg. Gynecol. Obstet. 157: 505, 1983. 217 V. Muralidharan, C. Malcontenti-Wilson and C. Christophi, Interstitial laser hyperthermia for colorectal liver metastases: the effect of thermal sensitization and the use of a cylindrical diffuser tip on tumor necrosis, J. Clin. Laser Med. Surg. 20 (2002), p. 189. 218 G.M. Hahn and G.C. Li, Interactions of hyperthermia and drugs: treatments and probes, Natl. Cancer Inst. Monogr. 61 (1982), p. 317. 219 G.M. Hahn, Potential for therapy of drugs and hyperthermia, Cancer Res. 39 (1979), p. 2264. 220 J.B. Marmor, Interactions of hyperthermia and chemotherapy in animals, Cancer Res. 39 (1979), p. 2269. 221 A.E. Cress and E.W. Gerner, Cholesterol levels inversely reflect the thermal sensitivity of mammalian cells in culture, Nature 283 (1980), p. 677. 222 I. Takahashi, Y. Emi, S. Hasuda, Y. Kakeji, Y. Maehara and K. Sugimachi, Clinical application of hyperthermia combined with anticancer drugs for the treatment of solid tumors, Surgery 131 (2002), p. S78. 223 M. Ahmed and S.N. Goldberg, Combination of radiofrequency thermal ablation and adjuvent IV liposomal doxorubicin increases tissue coagulation and intratumoural drug accumulation, Int. J. Hyperthermia 20 (2004), p. 781. | 224 C.M. Pacella, G. Bizzarri, P. Cecconi, B. Caspani, F. Magnolfi, A. Bianchini, V. Anelli, S. Pacella and Z. Rossi, Hepatocellular carcinoma: long-term results of combined treatment with laser thermal ablation and transcatheter arterial chemoembolization, Radiology 219 (2001), p. 669. 225 S.N. Goldberg, P.F. Saldinger, G.S. Gazelle, J.C. Huertas, K.E. Stuart, T. Jacobs and J.B. Kruskal, Percutaneous tumor ablation: increased necrosis with combined radio-frequency ablation and intratumoral doxorubicin injection in a rat breast tumor model, Radiology 220 (2001), p. 420. 226 S.N. Goldberg, G.D. Girnan, A.N. Lukyanov, M. Ahmed, W.L. Monsky, G.S. Gazelle, J.C. Huertas, K.E. Stuart, T. Jacobs, V.P. Torchillin, E.F. Halpern and J.B. Kruskal, Percutaneous tumor ablation:

252

increased necrosis with combined radio-frequency ablation and intravenous liposomal doxorubicin in a rat breast tumor model, Radiology 222 (2002), p. 797. 227 227 D.N. Wheatley, C. Kerr and D.W. Gregory, Heat-induced damage to HeLa-S3 cells: correlation of viability, permeability, osmosensitivity, phase-contrast light-, scanning electron- and transmission electron-microscopical findings, Int. J. Hyperthermia 5 (1989), p. 145. 228 L.F. Fajardo, B. Egbert, J. Marmor and G.M. Hahn, Effects of hyperthermia in a malignant tumor, Cancer. 45 (1980), p. 613. 229 H.M. Sweetland, A. Wyman and K. Rogers, Evaluation of the effect on the normal liver of interstitial laser hyperthermia using artificial sapphire probes, Lasers Med. Sci. 8 (1993), p. 99. 230 R. Benndorf and H. Bielka, Cellular stress response: stress proteins–physiology and implications for cancer, Recent Results Cancer Res. 143 (1997), p. 129. 231 R. Matsumoto, A.M. Selig, V.M. Colucci and F.A. Jolesz, Interstitial Nd:YAG laser ablation in normal rabbit liver: trial to maximize the size of laser-induced lesions, Lasers Surg. Med. 12 (1992), p. 650. 232 C.W. Song, M.S. Kang, J.G. Rhee and S.H. Levitt, The effect of hyperthermia on vascular function, pH, and cell survival, Radiology 137 (1980), p. 795. 233 W.J. Wiersinga, M.C. Jansen, I.H. Straatsburg, P.H. Davids, J.M. Klaase, D.J. Gouma and T.M. van Gulik, Lesion progression with time and the effect of vascular occlusion following radiofrequency ablation of the liver, Br. J. Surg. 90 (2003), p. 306 234 A.H. Dachman, J.A. McGehee, T.E. Beam, J.A. Burris and D.A. Powell, US-guided percutaneous laser ablation of liver tissue in a chronic pig model, Radiology 176 (1990), p. 129. 235 A.C. Steger, W.R. Lees, P. Shorvon, K. Walmsley and S.G. Bown, Multiple-fibre low-power interstitial laser hyperthermia: studies in the normal liver, Br. J. Surg. 79 (1992), p. 139. 236 J.B. Marmor, N. Hahn and G.M. Hahn, Tumor cure and cell survival after localized radiofrequency heating, Cancer Res. 37 (1977), p. 879. 237 M.A. Barry, C.A. Behnke and A. Eastman, Activation of programmed cell death (apoptosis) by cisplatin, other anticancer drugs, toxins and hyperthermia, Biochem. Pharmacol. 40 (1990), p. 2353. 238. Goldberg SN, Ahmad M, Gazelle GS, et al. Radiofrequency thermal ablation with adjuvant saline injection: Effect of electrical conductivity on tissue heating and coagulation. Radiology. 2001;219:157-165. 239 H.M. Beere, B.B. Wolf, K. Cain, D.D. Mosser, A. Mahboubi, T. Kuwana, P. Tailor, R.I. Morimoto, G.M. Cohen and D.R. Green, Heat-shock protein 70 inhibits apoptosis by preventing recruitment of procaspase-9 to the Apaf-1 apoptosome, Nat. Cell Biol. 2 (2000), p. 469. 240 B. Emami, G.H. Nussbaum, R.K. TenHaken and W.L. Hughes, Physiological effects of hyperthermia: response of capillary blood flow and structure to local tumor heating, Radiology 137 (1980), p. 805. 241 H.A. Eddy and G. Chmielewski, Effect of hyperthermia, radiation and adriamycin combinations on tumor vascular function, Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 8 (1982), p. 1167. 242 H.A. Eddy, Microangiographic techniques in the study of normal and tumor tissue vascular systems, Microvasc. Res. 11 (1976), p. 391. 243 Lefor, A. T., Foster C. E. 3rd, Sartor, W., Engbrecht, B., Fabian, D. F., and Silverman, D. Hyperthermia increases intercellular adhesion molecule-1 expression and lymphocyte adhesion to endothelial cells. Surgery. 116: 214–220; discussion 220–211, 1994. 244 D.K. Kelleher, T. Engel and P.W. Vaupel, Changes in microregional perfusion, oxygenation, ATP and lactate distribution in subcutaneous rat tumours upon water-filtered IR-A hyperthermia, Int. J. Hyperthermia 11 (1995), p. 241.

253

245 M.F. Gnant, L.A. Noll, R.E. Terrill, P.C. Wu, A.C. Berger, H.Q. Nguyen, T.E. Lans, B.M. Flynn, S.K. Libutti, D.L. Bartlett and H.R. Alexander Jr., Isolated hepatic perfusion for lapine liver metastases: impact of hyperthermia on permeability of tumor neovasculature, Surgery 126 (1999), p. 890. 246 A.T. Lefor, S. Makohon and N.B. Ackerman, The effects of hyperthermia on vascular permeability in experimental liver metastasis, J. Surg. Oncol. 28 (1985), p. 297. 247 N.B. Ackerman and P.A. Hechmer, Studies on the capillary permeability of experimental liver metastases, Surg. Gynecol. Obstet. 146 (1978), p. 884. 248 Giovanella, B. C., and Mondovi, B. Selective heat sensitivity of cancer cells: introduction. Recent Results Cancer Res. 1-6, 1977. 249 J. Overgaard, Ultrastructure of a murine mammary carcinoma exposed to hyperthermia in vivo, Cancer Res. 36 (1976), p. 983. 250 J. Klostergaard, M. Barta and S.P. Tomasovic, Hyperthermic modulation of tumor necrosis factor-dependent monocyte/macrophage tumor cytotoxicity in vitro, J. Biol. Response Mod. 8 (1989), p. 262. 251 K. Hori, E. Mihich and M.J. Ehrke, Role of tumor necrosis factor and interleukin 1 in gamma-interferon-promoted activation of mouse tumoricidal macrophages, Cancer Res. 49 (1989), p. 2606. 252 T. Decker, M.L. Lohmann-Matthes, U. Karck, T. Peters and K. Decker, Comparative study of cytotoxicity, tumor necrosis factor, and prostaglandin release after stimulation of rat Kupffer cells, murine Kupffer cells, and murine inflammatory liver macrophages, J. Leukoc. Biol. 45 (1989), p. 139. 253 S. Nakamura, K. Nakata, S. Kashimoto, H. Yoshida and M. Yamada, Antitumor effect of recombinant human interleukin 1 alpha against murine syngeneic tumors, Jpn. J. Cancer Res. 77 (1986), p. 767. 254 D.O. Adams and T.A. Hamilton, The cell biology of macrophage activation, Annu. Rev. Immunol. 2 (1984), p. 283. 255 G. Heuff, H.S. Oldenburg, H. Boutkan, J.J. Visser, R.H. Beelen, N. Van Rooijen, C.D. Dijkstra and S. Meyer, Enhanced tumour growth in the rat liver after selective elimination of Kupffer cells, Cancer Immunol. Immunother. 37 (1993), p. 125. 256 K.P. Dingemans, Invasion of liver tissue by blood-borne mammary carcinoma cells, J. Natl. Cancer Inst. 53 (1974), p. 1813. 257 I.J. Fidler, Systemic macrophage activation with liposome-entrapped immunomodulators for therapy of cancer metastasis, Res. Immunol. 143 (1992), p. 199. 258 G. Lopez-Berestein, L. Milas, N. Hunter, K. Mehta, E.M. Hersh, C.G. Kurahara, M. Vandupas and D.A. Eppstein, Prophylaxis and treatment of experimental lung metastases in mice after treatment with liposome-encapsulated 6-O-stearoyl-N-acetylmuramyl-L-alpha-aminobutyryl-D-isoglutamine, Clin. Exp. Metastasis 2 (1984), p. 127. 259 I. Saiki, L. Milas, N. Hunter and I.J. Fidler, Treatment of experimental lung metastasis with local thoracic irradiation followed by systemic macrophage activation with liposomes containing muramyl tripeptide, Cancer Res. 46 (1986), p. 4966. 260 R.G. Kilbourn, J. Klostergaard and G. Lopez-Berestein, Activated macrophages secrete a soluble factor that inhibits mitochondrial respiration of tumor cells, J. Immunol. 133 (1984), p. 2577. 261 H.J. Pearson, J. Anderson, J. Chamberlain and P.R. Bell, The effect of Kupffer cell stimulation or depression on the development of liver metastases in the rat, Cancer Immunol. Immunother. 23 (1986), p. 214. 262 L. Kopper, T. Van Hanh and K. Lapis, Experimental model for liver metastasis formation using Lewis lung tumor, J. Cancer Res. Clin. Oncol. 103 (1982), p. 31. 263 J.A. Dickson and S.A. Shah, Hyperthermia: the immune response and tumor metastasis, Natl. Cancer Inst. Monogr. 61 (1982), p. 183.

254

264 H. Yoshioka, S. Koga, M. Maeta, N. Shimizu, R. Hamazoe and A. Murakami, The influence of hyperthermia in vitro on the functions of peritoneal macrophages in mice, Jpn. J. Surg. 20 (1990), p. 119. 265 R. Andreesen, J. Osterholz, A. Schulz and G.W. Lohr, Enhancement of spontaneous and lymphokine activated human macrophage cytotoxicity by hyperthermia, Blut. 47 (1983), p. 225. 266 J.A. Dickson, Hyperthermia in the treatment of cancer, Lancet 1 (1979), p. 202 267. Goldberg SN, Gazelle GS, Solbiati L, Rittman WJ, Mueller PR. Radiofrequency tissue ablation: increased lesion diameter with a perfusion electrode. Acad Radiol 1996; 3:636-644. 268 J.M. Landry, E.M. Lord and R.M. Sutherland, In vivo growth of tumor cell spheroids after in vitro hyperthermia, Cancer Res. 42 (1982), p. 93. 269 R. Giavazzi, A. Garofalo, M.R. Bani, M. Abbate, P. Ghezzi, D. Boraschi, A. Mantovani and E. Dejana, Interleukin 1-induced augmentation of experimental metastases from a human melanoma in nude mice, Cancer Res. 50 (1990), p. 4771. 270 S.P. Tomasovic, M. Barta and J. Klostergaard, Temporal dependence of hyperthermic augmentation of macrophage-TNF production and tumor cell-TNF sensitization, Int. J. Hyperthermia 5 (1989), p. 625. 271 S.P. Tomasovic and J. Klostergaard, Hyperthermic modulation of macrophage-tumor cell interactions, Cancer Metastasis Rev. 8 (1989), p. 215. 272 N. Sato, T. Goto, K. Haranaka, N. Satomi, H. Nariuchi, Y. Mano-Hirano and Y. Sawasaki, Actions of tumor necrosis factor on cultured vascular endothelial cells: morphologic modulation, growth inhibition, and cytotoxicity, J. Natl. Cancer Inst. 76 (1986), p. 1113. 273 T. Kawai, N. Satomi, N. Sato, A. Sakurai, K. Haranaka, T. Goto and M. Suzuki, Effects of tumor necrosis factor (TNF) on transplanted tumors induced by methylcholanthrene in mice A histopathologic study, Virchows Arch. B Cell Pathol. Incl. Mol. Pathol. 52 (1987), p. 489. 274 N. Watanabe, Y. Niitsu, H. Umeno, H. Kuriyama, H. Neda, N. Yamauchi, M. Maeda and I. Urushizaki, Toxic effect of tumor necrosis factor on tumor vasculature in mice, Cancer Res. 48 (1988), p. 2179. 275 Y. Niitsu, N. Watanabe, H. Umeno, H. Sone, H. Neda, N. Yamauchi, M. Maeda and I. Urushizaki, Synergistic effects of recombinant human tumor necrosis factor and hyperthermia on in vitro cytotoxicity and artificial metastasis, Cancer Res. 48 (1988), p. 654. 276 C. Isbert, J.P. Ritz, A. Roggan, D. Schuppan, M. Ruhl, H.J. Buhr and C.T. Germer, Enhancement of the immune response to residual intrahepatic tumor tissue by laser-induced thermotherapy (LITT) compared to hepatic resection, Lasers Surg. Med. 35 (2004), p. 284. 277 M.D. Menger and B. Vollmar, Adhesion molecules as determinants of disease: from molecular biology to surgical research, Br. J. Surg. 83 (1996), p. 588. 278 F. Pandolfi, L. Trentin, L.A. Boyle, I. Stamenkovic, H.R. Byers, R.B. Colvin and J.T. Kurnick, Expression of cell adhesion molecules in human melanoma cell lines and their role in cytotoxicity mediated by tumor-infiltrating lymphocytes, Cancer 69 (1992), p. 1165. 279. Haemmerich D, Wright AW, Mahvi DM, Lee FT, Jr, Webster JG. Hepatic bipolar radiofrequency ablation creates coagulation zones close to blood vessels: a finite element study. Med Biol Eng Comput 2003; 41:317-323. 280. Muneeb Ahmed and S. Nahum Goldberg.Image-Guided Tumor Ablation: Basic Science. Section I. Eric Van Sonnenberg. Tumor Ablation: Principles and Practice. Springer Edition p.26-33 281. Jang, IS, Rhim, H, Koh, BH (2003) "An experimental study of simultaneous ablation with dual probes in radiofrequency thermal ablation. (in Korean)" J Korean Radiol Soc 48: 163-169 282. Goldberg, SN, Ahmed, M, Gazelle, GS et al. (2001) "Radiofrequency thermal ablation with NaCl solution injection: effect of electrical conductivity on tissue heating and coagulation-phantom and porcineliver study" Radiology 219: 157-165

255

283. Jeong Min Lee. Ex Vivo Experiment of Saline-Enhanced Hepatic Bipolar Radiofrequency Ablation with a Perfused Needle Electrode: Comparison with Conventional Monopolar and Simultaneous Monopolar Modes. Cardiovascular and Interventional Radiology.2005 284. Paul R. Morrison and Eric van Sonnenberg .Tumor Ablation: Principles and Practice. Devices, Equipment, and Operation of Ablation Systems Section II.Springer Edition.p 76-83 285. McGahan JP, Wer-zhong G, Brock JM, et al. Hepatic ablation using bipolar radiofrequency electrocautery. Acad Radiol. 1996;3:418-422. 286. Lee FT, Jr, Haemmerich D, Wright AS, Mahvi DM, Sampson LA, Webster JG. Multiple probe radiofrequency ablation: pilot study in an animal model. J Vasc Interv Radiol 2003; 14:1437-1442. 287. Haemmerich D, Tungjitkusolmun S, Staelin ST, Lee FT, Jr, Mahvi DM, Webster JG. Finite-element analysis of hepatic multiple probe radio-frequency ablation. IEEE Trans Biomed Eng 2002; 49:836-842. 288. Frank MS, Dodd GD 3rd, Chintapalli KN, Chopra S. Frequent local tumor recurrence after radiofrequency thermal ablation of hepatic tumors: a computer-generated 3-D model for ensuring adequate ablation (abstr). Radiology 1999; 213(P):509. Κεφάλαιο 6 1. S.A. Curley, F. Izzo, P. Delrio et al., Radiofrequency ablation of unresectable primary and metastatic hepatic malignancies. Results in 123 patients. Ann Surg 230 (1999), pp. 1–8. 2. D. Elias, T. Debaere, I. Mutillo et al., Intraoperative use of radiofrequency treatment allows an increase in the rate of curative liver resection. J Surg Oncol 67 (1998), pp. 190–191. 3. A. Siperstein, A. Garland, K. Engle et al., Local recurrence after laparoscopic radiofrequency thermal ablation of hepatic tumors. Ann Surg Oncol 7 (2000), pp. 106–113. 4. A.J. Bilchik, T.F. Wood, D. Allegra et al., Cryosurgical ablation and radiofrequency ablation for unresectable hepatic malignant neoplasm. Arch Surg 135 (2000), pp. 657–664. 5. T. De Baere, D. Elias, C. Dromain et al., Radiofrequency ablation of 100 hepatic metastases with a mean follow-up of more than 1 year. Am J Roentgenol 175 (2000), pp. 1619–1625. 6. A.J. Bilchik, D.M. Rose, D.P. Allegra et al., Radiofrequency ablation: a minimally invasive technique with multiple applications. Cancer J Sci Am 5 (1999), pp. 356–361. 7. G.D. Dodd, M.C. Soulen, R.A. Kane et al., Minimally invasive treatment of malignant hepatic tumors: at the threshold of a major breakthrough. Radiographics 20 (2000), pp. 9–27. 8. S.N. Goldberg, G.S. Gazelle and P.R. Mueller, Thermal ablation therapy for focal malignacy: a unified approach to underlying principles, techniques and diagnosis imaging guidance. Am J Roentgenol 174 (2000), pp. 323–331. 9. D. Elias, A. El Otmany, A. Goharin et al., Intraductal cooling of the main bile duct during intraoperative radiofrequency ablation. J Surg Oncol 76 (2001), pp. 297–300.

256

10. E.J. Patterson, C.H. Scudamore, A.G. Nagy and A.D. Buczkowsky, Radiofrequency ablation of porcine liver: in vivo effect of blood flow and treatment on lesion size. Ann Surg 227 (1998), pp. 559–565. 11. P.D. Hansen, S. Rogers, C.L. Corless et al., Radiofrequency ablation lesions in a pig liver model. J Surg Research 87 (1999), pp. 114–121. 12. F. Marchal, D. Elias, P. Rauch et al., Biliary lesions during radiofrequency ablation in liver: study on the pig. Eur Surg Res 36 (2004), pp. 88–94. 13. A.J. Bilchik, T.F. Wood and D.P. Allegra, Radiofrequency ablation of unresectable hepatic malignancies: lessons learned. Oncologist 6 (2001), pp. 24–33. 14. A.J. Bilchik, Thermal ablation of hepatic colorectal metastasis: should this minimally invasive technique replace resection?. Educational Book, 39th annual meeting of the Am Soc Clin Oncol (2003), pp. 699–710. 15. Dominique Elias MD, Intraductal cooling of the main bile ducts during radiofrequency ablation

prevents biliary stenosis. Journal of the American College of Surgeons.Volume 198, Issue 5 , May 2004,

Pages 717-721

16 Venkataramu N. Krishnamurthy, V. Javier Casillas, Lina Latorre. Radiofrequency Ablation of Hepatic Lesions: A Review.Appl Radiol 32(10): 11-26, 2003. 17 De Baere T, Dromain C, Lapeyre M, Briggs P, Duret JS, Hakime A, Boige V, Ducreux M. Artificially induced pneumothorax for percutaneous transthoracic radiofrequency ablation of tumors in the hepatic dome: initial experience. Radiology 2005 Aug;236(2):666-70. 18 Seror O, Haddar D, N'Kontchou G, Ajavon Y, Trinchet JC, Beaugrand M, Sellier N. Radiofrequency ablation for the treatment of liver tumors in the caudate lobe. J Vasc Interv Radiol. 2005 Jul; 16(7): 981-90 19. Goldberg SN, Hahn PF, Tanabe KK, et al. Percutaneous radiofrequency tissue ablation: Does perfusion mediated tissue cooling limit coagulation necrosis? J Vasc Interv Radiol. 1998;9:101-115. 20. Hansen PD, Rogers S, Corless CL, et al. Radiofrequency ablation lesions in pig liver model. J Surg Res. 1999;87:114-121. 21. Goldberg SN, Hahn PF, Halpern E, et al. Radiofrequency tissue ablation: Effect of pharmacologic modulation of blood flow on coagulation diameter. Radiology. 1998;209:761-767. 22. Rossi S, Garbagnati F, Lencioni R, et al. Percutaneous radiofrequency thermal ablation of nonresectable hepatocellular carcinoma after occlusion of tumor blood supply. Radiology. 2000;217:119-126. 23. Curely SA, Izzo F, Delrio P, et al. Radiofrequency ablation of unresectable primary and metastatic hepatic malignancies: Results in 123 patients. Ann Surg. 1999;230:1-8. 24. Cuschieri A, Bracken J, Boni L. Initial experience with laparoscopic ultrasound guided radiofrequency thermal ablation of hepatic tumors. Endoscopy. 1999;31:318-321. 25. Kane RA, Hughes LA, Cua EJ, et al. Impact of intraoperative ultrasonography on surgery for liver neoplasms. J Ultrasound Med. 1994;13:1-6. Κεφάλαιο 7

257

1 Venkataramu N. Krishnamurthy,V. Javier Casillas; Lina Latorre. Radiofrequency Ablation of Hepatic Lesions: A Review. Appl Radiol 32(10):11-26, 2003. 2. Goldberg SN, Gazelle GS, Compton CC, Mueller PR, Tanabe KK. Treatment of intrahepatic malignancy with radiofrequency ablation: radiologic-pathologic correlation. Cancer 2000; 88:2452-2463 3. Rossi S, Buscarini E, Garbagnati F, et al. Percutaneous treatment of small hepatic tumors by an expandable RF needle electrode. AJR 1998;170:1015-1022 4. Livraghi T, Goldberg SN, Meloni F, Solbiati L, Gazelle GS. Hepatocellular carcinoma: comparison of efficacy between percutaneous ethanol instillation and radiofrequency. Radiology 1999;210:655-663. 5. Seki T, Wakabayashi M, Nakagawa T, et al. Ultrasonically guided percutaneous microwave coagulation therapy for small hepatocellular carcinoma. Cancer 1994;74:817-825 6. Murakami R, Yoshimatsu S, Yamashita Y, Matsukawa T, Takahashi M, Sagara K. Treatment of hepatocellular carcinoma: value of percutaneous microwave coagulation. AJR 1995;164:1159-1164 7. Solbiati L, Ierace T, Goldberg SN, et al. Percutaneous US-guided radio-frequency tissue ablation of liver metastases: treatment and follow-up in 16 patients. Radiology 1997;202:195-203 8. Solbiati L, Goldberg SN, Ierace T, Livraghi T, Sironi S, Gazelle GS. Hepatic metastases: percutaneous radio-frequency ablation with cooled-tip electrodes. Radiology 1997;205:367-374 9. Siperstein AE, Rogers SJ, Hansen PD, Gitomirsky A. Laparoscopic thermal ablation of hepatic neuroendocrine tumor metastases. Surgery 1997;122:1147-1155 10. Vogl TJ, Muller PK, Hammerstingl R, et al. Malignant liver tumors treated with MR imaging-guided laser-induced thermotherapy: technique and prospective results. Radiology 1995;196:257-265 11. Dodd GD, Halff GA, Rhim H, Chintapalli KN, Chopra S, Karahan OI. Radio-frequency thermal ablation of liver tumors (abstr). Radiology 1998;209(P):449 12. Anzai Y, Lufkin R, DeSalles A, Hamilton DR, Farahani K, Black KL. Preliminary experience with MR-guided thermal ablation of brain tumors. AJNR 1995;16:39-48 13. McGovern FJ, Wood BJ, Goldberg SN, Mueller PR. Radiofrequency ablation of renal cell carcinoma via image guided needle electrodes. J Urol 1999;161:599-600 14. Goldberg SN, Solbiati L, Gazelle GS, Tanabe KK, Compton CC, Mueller PR. Treatment of intrahepatic malignancy with radio-frequency ablation: radiologic-pathologic correlation in 16 patients (abstr). AJR 1997;168[American Roentgen Ray Society 97th Annual Meeting Program Book suppl]:121 15. Goldberg SN, Gazelle GS, Solbiati L, et al. Percutaneous radiofrequency liver tumor ablation. AJR 1998;170:1023-1028 16. Malone DE, Lesiuk L, Brady AP, Wyman DR, Wilson BC. Hepatic interstitial laser photocoagulation: demonstration and possible clinical importance of intravascular gas. Radiology 1994;193:233-237 17. Sironi S, Livraghi T, Meloni F, et al. Small hepatocellular carcinoma treated with percutaneous RF ablation: MR imaging follow-up. AJR Am J Roentgenol 1999; 173:1225–1229. 18. Rossi S, Buscarini E, Garbangnati F, et al. Percutaneous RF interstitial thermal ablation in the treatment of hepatic cancer. AJR Am J Roentgenol 1996; 167:759–768. 19. Hyodoh H, Hyodoh K, Takahashi K, et al. Microwave coagulation therapy on hepatomas: CT and MR appearance after therapy. J Magn Reson Imaging 1998;8:451-458 20. Mitsuzaki K, Yamashita Y, Nishiharu T, et al. CT appearance of hepatic tumors after microwave coagulation therapy. AJR 1998;171:1397-1403 21. Boaz TL, Lewin JS, Chung YC, Duerk JL. MR monitoring of MR-guided radiofrequency thermal ablation of normal liver in an animal model. J Magn Reson Imaging 1998;8:64-69

258

22. Mueller-Lisse UG, Thoma M, Faber S, et al. Coagulative interstitial laser-induced thermotherapy of benign prostatic hyperplasia: online imaging with a T2-weighted fast spin-echo MR sequence—experience in six patients. Radiology 1999;210:373-379 23. Steiner P, Botnar R, Goldberg SN, Gazelle GS, Debatin JF. Monitoring of radio-frequency tissue ablation in an interventional MR environment: preliminary ex vivo and in vivo results. Invest Radiol 1997;32:671-678 24. Busse H, Rassek M, Grust A, Kahn T, Schwarzmaier HJ. Improved qualitative MR thermometry using a 1.5 T scanner to monitor cooled applicator systems during laser-induced interstitial thermotherapy (LITT). In: Ryan TP, Wong TZ, eds. Thermal treatment of tissue with image guidance: proceedings, vol. 3594. Bellingham, WA: Society of Photo-Optical Instrumentation Engineers, 1999:96-203 25. Samulski TV, Jones E, Henke F, Buffalo C, Scott T, MacFall JM. Magnetic resonance image guided thermal therapy with a radiofrequency phased array. In: Ryan TP, Wong TZ, eds. Thermal treatment of tissue with image guidance: proceedings, vol. 3594. Bellingham, WA: Society of Photo-Optical Instrumentation Engineers, 1999:124-128 26. McGahan JP, Dodd GD, 3rd. Radiofrequency ablation of the liver: current status. AJR Am Roentgenol 2001; 176:3-16. 27. S. Nahum Goldberg1, G. Scott Gazelle2 and Peter R. Mueller. Thermal Ablation Therapy for Focal Malignancy:A Unified Approach to Underlying Principles, Techniques, and Diagnostic Imaging Guidance. AJR 2000; 174:323-331. 28. Rossi S, Di Stasi M, Buscarini E, et al. Percutaneous RF interstitial thermal ablation in the treatment of hepatic cancer. AJR Am J Roentgenol 1996; 167:759-768. 29. Lim HK, Han JK. Hepatocellular carcinoma:evaluation of therapeutic response to interventionalprocedures. Abdom Imaging 2002; 27:168–179. 30. Goldberg SN, Gazelle GS, Compton CC, et al. Treatment of intrahepatic malignancy with radiofrequency ablation: Radiologic-pathologic correlation. Cancer. 2000;88:2452-2463 31. Solbiati L, Goldberg SN, Ierace T, et al. Hepatic metastases: percutaneous radio-frequency ablation with cool-tip electrodes. Radiology 1997; 205:367-373. 32. Rhim H, Dodd GD, 3rd. Radiofrequency thermal ablation of liver tumors. J Clin Ultrasound 1999; 27:221-229. 33. Goldberg SN, Stein M, Gazelle GS, et al. Percutaneous radiofrequency tissue ablation: Optimization of pulsed RF technique to increase coagulation necrosis. J Vasc Interv Radiol. 1999;10:907-916. 34. Hosoki T, Mitomo M, Choi S, et al. Visualisation of tumor vessels in hepatocellular carcinoma. Acta Radiol. 1997;38:422-427. 35. Goldberg SN, Walovitch R, Halpern EF, Gazelle GS. Immediate detection of radiofrequency induced coagulation necrosis using a novel ultrasound contrast agent. Radiology. 1999;213:438-444. 36. Choi D, Lim HK, Kim SH, et al. Hepatocellular carcinoma treated with percutaneous radiofrequency ablation: Usefulness of power Doppler US with a microbubble contrast agent in evaluating therapeutic response preliminary results. Radiology. 2000;217:558-563. 37. Solbiati L, Goldberg SN, Ierace T, et al. Radiofrequency ablation of hepatic metastases: Post procedural assessment with a US microbubble contrast agent early experience. Radiology. 1999;211:643-649. 38. Dupuy DE, Hong R, Oliver BS, Goldberg SN. Radiofrequency ablation of spinal tumors: Temperature distribution in spinal canal. AJR Am J Roentgenol. 2000;175:1263-1266. 39 Venkataramu N. Krishnamurthy, V. Javier Casillas, Lina Latorre. Radiofrequency Ablation of Hepatic Lesions: A Review. Appl Radiol 32(10):11-26, 2003.

259

40. Goldberg SN, Gazelle SG, Mueller PR. Thermal ablation therapy for focal malignancy: a unified approach to underlying principles, techniques, and diagnostic imaging guidance. AJR Am J Roentgenol 2000; 174:323–331. 41. Steiner P, Botnar R, Dubno B, Zimmermann GG,Gazelle GS, Debatin JF. Radio-frequency–induced thermoablation: monitoring with T1-weighted and proton-frequency-shift MR imaging in an interventional 0.5-T environment. Radiology 1998; 206:803–810. 42. Dromain C, de Baere T, Elias D, et al. Hepatic tumors treated with percutaneous radio-frequency ablation: CT and MR imaging follow-up. Radiology 2002; 223:255–262. 43. Choi H, Loyer EM, DuBrow RA, et al. Radiofrequency ablation of liver tumors: assessment of therapeutic response and complications. Radio-Graphics 2001; 21:S41–S54. 44. Dawson SL, Mueller PR, Lee MJ, Boland GW, Goldberg MA, Fischman AJ. Value of PET imaging in evaluation of percutaneous ablation of malignant hepatic neoplasms (abstr). Radiology 1994;193(P)582:221 45. Merkle EM, Boll DT, Boaz T, et al. MRI-guided radiofrequency thermal ablation of implanted VX2 liver tumors in a rabbit model: demonstration of feasibility at 0.2 T. Magn Reson Med 1999; 42:141-149. 46. Lencioni R, Caramella D, Bartolozzi C. Hepatocellularcarcinoma: use of color Doppler US to evaluate response to treatment with percutaneous ethanol injection. Radiology 1995; 194:113–118. 47. Choi D, Lim HK, Kim SH, et al. Hepatocellular carcinoma treated with percutaneous radio-frequency ablation: usefulness of power Doppler US with a microbubble contrast agent in evaluating therapeutic response—preliminary results. Radiology2000; 217:558–563. 48. Goldberg SN, Dupuy DE. Image guided radio-frequency tumor ablation: Challenges and opportunities Part I. J Vasc Interv Radiol. 2001;12:1021-1032. 49. Akhurst T, Larson SM. Positron emission tomography imaging of colorectal cancer. Semi Oncol. 1999;26:577-583. 50. Lewin JS, Connell CF, Duerk JL, et al. (1998) Interactive MRI-guided radiofrequency ablation of abdominal tumors: Clinical trial for evaluation of safety and feasibility. J Magn Reson Imaging 8:40–47 51. Solbiati L, Goldberg SN, Ierace T, et al. Radiofrequency ablation of hepatic metastases: Post procedural assessment with a US microbubble contrast agent early experience. Radiology. 1999;211:643-649. 52. Tacke J (2003) Percutaneous radiofrequency ablation: Clinical indications and results. Fortschr Rontgenstr 175:156–168 (in German) 53. Mahnken AH, Buecker A, Spuentrup E, et al. (2004) Guided radiofrequency ablation of hepatic malignancies at 1.5 T: Initial results. J Magn Reson Imaging 19:342–348 54. Stroszczynski C, Gretschel S, Gaffke G, et al. (2002) Laser-induced thermotherapy (LITT) for malignant liver tumors: The role of sonography in catheter placement and observation of the therapeutic procedure. Ultraschall Med 23:163–167 55. Huppert PE, Trübenbach J, Schick F, et al. (2000) MRI-guided percutaneous radiofrequency ablation of hepatic neoplasms: first technical and clinical experiences. Fortschr Rontgenstr 172:692–700 (in German) 56. Kelekis AD, Terraz S, Roggan A, et al. (2003) Percutaneous treatment of liver tumors with an adapted probe for cooled-tip, impedance-controlled radio-frequency ablation under open-magnet MR guidance: Initial results. Eur Radiol 13:1100–1105 57. Kettenbach J, Kostler W, Rucklinger E, et al. (2003) Percutaneous saline-enhanced radiofrequency ablation of unresectable hepatic tumors: Initial experience in 26 patients. AJR Am J Roentgenol 180:1537–1545

260

58. Puls R, Kroncke TJ, Kluner C, et al. (2003) Double contrast MRI of thermally ablated liver metastases. Fortschr Rontgenstr 175:1467–1470 (in German) 59. Pech M, Spors B, Wieners G, et al. (2004) Comparison of different MRI sequences with and without application of Gd-BOPTA as follow-up after LITT. Fortschr Rontgenstr 176:550–555 (in German) 60. Gazelle GS, Goldberg SN, Solbiati L, Livraghi T. Tumor ablation with radio-frequency energy. Radiology 2001; 217:633-646. 61 Thierry de Baere. Tumor Ablation: Principles and Practice. Computed Tomography Imaging for Tumor Ablation . Section IIΙ.Springer Edition.p 104-118. 62. Isbert C, Ritz JP, Schilling A, et al. (2002) Laser induced thermotherapy (LITT) of experimental liver metastasis: detection of residual tumors using Gd-DTPA enhanced MRI. Lasers Surg Med 30:280–289 63. Goldberg SN, Gazelle GS, Solbiati L, et al. Percutaneous radio-frequency liver tumor ablation. AJR Am J Roentgenol 1998;170:1023–1028. 64. Goldberg SN, Walovitch RC, Straub JA, Shore MT, Gazelle GS. Radio-frequency–induced coagulation necrosis in rabbits:immediate detection at US with a synthetic microsphere contrast agent. Radiology 1999;213:438–444. 65. Lim HK, Choi D, Lee WJ, et al. Hepatocellular carcinoma treated with percutaneous radio-frequency ablation: evaluation with follow-up multiphase helical CT. Radiology 2001; 221:447–454. 66. Puls R, Stroszczynski C, Gaffke G, et al. (2003) Laser-induced thermotherapy (LITT) of liver metastases: MR-guided percutaneous insertion of an MRI-compatible irrigated microcatheter system using a closed high-field unit. J Magn Reson Imaging 17:663–670 67. Lencioni R, Carmella D, Bartolozzi C. Response of hepatocellular carcinoma to percutaneous ethanol injection: CT and MR evaluation. J CompuAssist Tomogr 1993; 17:723–729. 68. Gaffke G, Gebauer B, Gnauck M, et al. (2005) Potential advantages of the MRI for the radiofrequency ablation of liver tumors. Fortschr Rontgenstr 177:77–83 (in German) 69. Dodd GD, 3rd, Soulen M, Kane R, et al. Minimally invasive treatment of malignant hepatic tumors: at the threshold of major breakthrough. RadioGraphics 2000; 20:9-27. 70. Bartolozzi C, Lencioni R, Caramella D, Mazzeo S, Ciancia EM. Treatment of hepatocellular carcinoma with percutaneous ethanol injection: evaluation with contrast-enhanced MR imaging. AJR Am J Roentgenol 1994; 162:827831. 71. Gazelle GS, Goldberg SN, Solbiati L, Livraghi T. Tumor ablation with radio-frequency energy. Radiology 2000; 217:633–646. 72 Koenraad J. Mortele, Stuart G. Silverman, Vito Cantisani, Kemal Tuncali, Sridhar Shankar, and Eric vanSonnenberg. Tumor Ablation: Principles and Practice. Magnetic Resonance Imaging Guidance for Tumor Ablation. Section IIΙ.Springer Edition.p 148-163. 73. Massimo Tonolini and Luigi Solbiati. Tumor Ablation: Principles and Practice. Imaging in Tumor Ablation. Section IIΙ.Springer Edition.p 135-145. 74. Ernst H, Hahn EG, Balzer T, Schlief R, Heyder N. Color Doppler ultrasound of liver lesions: signal enhancement after intravenous injection of the ultrasound contrast agent Levovist. JCU 1996; 24:31-35 75. T. J. Blokhuis et al .Results of Radio Frequency Ablation of Primary and Secondary LiverTumors: Long-term Follow-up with Computed Tomography and Positron Emission Tomography–18F-deoxyfluoroglucose Scanning.Scand J Gastroenterol 2004 (Suppl 241). 76. Nour SG, Lewin JS. Radiofrequency thermal ablation: the role of MR imaging in guiding and monitoring tumor therapy. Magn Reson Imaging Clin N Am. 2005 Aug;13(3):561-81 77. Seung Kwon Kim et al. Hepatocellular Carcinoma Treated with Radio-frequencyAblation: Spectrum of Imaging Findings.RG 2003 Volume 23.Number 1.p 107-121

261

78. Lee SJ, Lim JH, Lim HK, et al. Transient subsegmental hepatic parenchymal enhancement on dynamic CT: a new sign of postbiopsy arteriovenous shunt. J Comput Assist Tomogr 1997; 21:355-360 79. Yoshikawa J, Matsui O, Kadoya M, et al. Hepatocellular carcinoma: CT appearance of parenchymal changes after percutaneous ethanol injection therapy. Radiology 1995; 194:107-111. 80. Gazelle GS, Goldberg SN, Solbiati L, Livraghi T. Tumor ablation with radio-frequency energy. Radiology 2000; 217:633-646. 81. Solbiati L, Ierace T, Goldberg SN, et al. Percutaneous US-guided radio-frequency tissue ablation of liver metastases: treatment and follow-up in 16 patients. Radiology 1997; 202:195-203. 82. Livraghi T, Salmi A, Bolondi L, et al. Small hepatocellular carcinoma: percutaneous alcohol injection-results in 23 patients. Radiology 1988; 168:313-317 83 Hyo K. Lim et al. Hepatocellular Carcinoma Treated with Percutaneous Radio-frequency Ablation: Evaluation with Follow-up Multiphase Helical CT1. Radiology. 2001;221:447-454. 84. Nagel HS, Bernardino ME. Contrast-enhanced MR imaging of hepatic lesions treated with percutaneous ethanol ablation therapy. Radiology 1993;189:262–270. 85. Choi D, Lim HK, Kim SH, et al. Hepatocellular carcinoma treated with percutaneous radiofrequency ablation: Usefulness of power Doppler US with a microbubble contrast agent in evaluating therapeutic response preliminary results. Radiology. 2000;217:558-563. 86. Steven A. Curley Radiofrequency Ablation of Malignant Liver Tumors The Oncologist, Vol. 6, No. 1, 14-23, February 2001 Κεφάλαιο 8 1. Dodd, GD, III, Soulen, M, Kane, R et al. (2000) "Minimally invasive treatment of malignant hepatic tumors: at the threshold of major breakthrough" Radiographics 20: 9-23 2. Rhim, H, Goldberg, SN, Dodd, GD, III et al. (2001) "Essential techniques for successful radio-frequency thermal ablation of hepatic tumors" Radiographics 21: S17-S39 3. Gazelle, GS, Goldberg, SN, Solbiati, L, Livraghi, T (2001) "Tumor ablation with radio-frequency energy" Radiology 217: 633-646 4. McGahan, JP, Dodd, GD, III (2001) "Radiofrequency ablation of the liver: current status" AJR 176: 3-16 5. Goldberg, SN, Dupuy, DE (2001) "Image-guided radiofrequency tumor ablation: challenges and opportunities—part I" J Vasc Interv Radiol 12: 1020-1032 6. Dupuy, DE, Goldberg, SN (2001) "Image-guided radiofrequency tumor ablation: challenges and opportunities—part II" J Vasc Interv Radiol 12: 1135-1148 7. Rhim, H, Dodd, GD, III (1999) "Radiofrequency thermal ablation of liver tumors" J Clin Ultrasound 27: 221-229 8. Goldberg, SN, Solbiati, L, Hahn, PF et al. (1998) "Large-volume tissue ablation with radio frequency by using a clustered, internally cooled electrode technique: laboratory and clinical experience in liver metastases" Radiology 209: 371-379

262

9. Goldberg, SN, Gazelle, SG, Muller, PR (2000) "Thermal ablation therapy for focal malignancy: a unified approach to underlying principles, techniques, and diagnostic imaging guidance" AJR 174: 323-331 10. Livraghi, T, Goldberg, SN, Lazzaroni, S et al. (2000) "Hepatocellular carcinoma: radio-frequency ablation of medium and large lesions" Radiology 214: 761-768 11. Rossi, S, Di Stasi, M, Buscarini, E et al. (1996) "Percutaneous RF interstitial thermal ablation in the treatment of hepatic cancer" AJR 167: 759-768 12. Rossi, S, Buscarini, E, Garbangnati, F et al. (1998) "Percutaneous treatment of small hepatic tumors by an expandable RF needle electrode" AJR 170: 1015-1022 13. Curley, S, Izzo, DF, Delrio, P et al. (1999) "Radiofrequency ablation of unresectable primary and metastatic hepatic malignancies: results in 123 patients" Ann Surg 230: 1-6 14. Solbiati, L, Goldberg, SN, Ierace, T et al. (1997) "Hepatic metastases: percutaneous radiofrequency ablation with cool-tip electrodes" Radiology 205: 367-373 15. Curley, S, Izzo, F, Ellis, EM et al. (2000) "Radiofrequency ablation of hepatocellular carcinoma in 110 patients with cirrhosis" Ann Surg 232: 381-391 16. Choi, H, Loyer, EM, DuBrow, RA et al. (2001) "Radio-frequency ablation of liver tumors: assessment of therapeutic response and complications" Radiographics 21: S41-S54 17. Mulier, S, Mulier, P, Ni, Y et al. (2002) "Complications of radiofrequency coagulation of liver tumours" Br J Surg 89: 1206-1222 18. Livraghi, T, Solbiati, L, Meloni, MF et al. (2003) "Treatment of focal liver tumors with percutaneous radio-frequency ablation: complications encountered in a multicenter study" Radiology 226: 441-451 19. Rhim, H, Yoon, KH, Lee, JM et al. (2003) "Major complications after radio-frequency thermal ablation of hepatic tumors: spectrum of imaging findings" Radiographics 23: 123-134 20. Baere, T, Risse, O, Kuoch, V et al. (2003) "Adverse events during radiofrequency treatment of

582 hepatic tumors" AJR 181: 695-700 21. Rhim, H, Dodd, GD, III, Chintapalli, KN et al. (2004) "Radiofrequency thermal ablation of abdominal tumors: lessons learned from complications" Radiographics 24: 41-52 22. Goldberg, SN, Charboneau, JW, Dodd, GD, III et al. (2003) "Image-guided tumor ablation: proposal for standardization of terms and reporting criteria" Radiology 228: 335-345 23. Lencioni R, Veltri A, Guglielmi A, et al. (2003) Complications of percutaneous radiofrequency ablation of liver malignancies with expandable multi-probe needles: results of a multicenter study. Presented at the 89th Meeting of the Radiological Society of North America 24. Song, SY, Chung, JW, Han, JK et al. (2001) "Liver abscess after transcatheter oily chemoembolization for hepatic tumors: incidence, predisposing factors, and clinical outcome" J Vasc Interv Radiol 12: 313-320 25. Steinke, K, Gananadha, S, King, J et al. (2003) "Dispersive pad site burns with modern radiofrequency ablation equipment" Surg Laparosc Endosc Percutan Tech 13: 366-371 26. Goldberg, SN, Solbiati, L, Halpern, EF, Gazelle, GS (2000) "Variables affecting proper system grounding for radiofrequency ablation in an animal model" J Vasc Interv Radiol 11: 1069-1075 27. Meloni, MF, Goldberg, SN, Moser, V et al. (2002) "Colonic perforation and abscess following radiofrequency ablation treatment of hepatoma" Eur J Ultrasound 15: 73-76 28. Bessoud, B, Doenz, F, Qanadli, SD et al. (2003) "Enterobiliary fistula after radiofrequency ablation of liver metastases" J Vasc Interv Radiol 14: 1581-1584 29. Kim SH, Lim H, Choi D, et al. (2003) Bile duct injuries after radiofrequency ablation of hepatocellular carcinomas: incidence and serial changes at follow-up multiphase helical CT. Present-ed at the 89th Meeting of the Radiological Society of North America

263

30. Chopra, S, Dodd, GD, III, Chanin, MP, Chintapalli, KN (2003) "Radiofrequency ablation of hepatic tumors adjacent to the gallbladder: feasibility and safety" AJR 180: 697-701 31. Lu, DS, Raman, SS, Vodopich, DJ et al. (2002) "Effect of vessel size on creation of hepatic radiofrequency lesions in pigs: assessment of the “heat sink” effect" AJR 178: 47-51 32. Takada, Y, Kurata, M, Ohkohchi, N (2003) "Rapid and aggressive recurrence accompanied by portal tumor thrombus after radiofrequency ablation for hepatocellular carcinoma" Int J Clin Oncol 8: 332-335 33. Llovet, JM, Vilana, R, Bru, C et al. (2001) "Increased risk of tumor seeding after percutaneous radiofrequency ablation for single hepatocellular carcinoma" Hepatology 33: 1124-1129 34. Liu, C, Frilling, A, Dereskewitz, C, Broelsch, CE (2003) "Tumor seeding after fine needle aspiration biopsy and percutaneous radiofrequency thermal ablation of hepatocellular carcinoma" Dig Surg 20: 460-463 35. Shankar, S, Tuncali, K, vanSonnenberg, E et al. (2002) "Myoglobinemia after CT-guided radiofrequency ablation of a hepatic metastasis" AJR 178: 359-361 36. Napier DH, Dodd GD III, Hubbard LG, et al. Post-ablation syndrome following radiofrequency ablation of liver tumors. Presented at the Twenty-Ninth Annual Meeting and Postgraduate Course of the Society of Gastrointestinal Radiologists; Kauai, Hawaii; 12–17 March 2000 37. Choi, JB, Rhim, H, Kim, Y et al. (2000) "Radiofrequency thermal ablation of malignant hepatic tumors: post-ablation syndrome" J Korean Radiol Soc 43: 63-68 38. Zagoria, RJ, Chen, MY, Shen, P, Levine, EA (2002) "Complications from radiofrequency ablation of liver metastases" Am Surg 68: 204-209 39. Lees, WR, Gilliam, AR (1999) "Complications of radiofrequency and laser ablation of liver metastases: incidence and management [abstract]" Radiology 213: 122 40. Buscarini, E, Buscarini, L (2004) "Radiofrequency thermal ablation with expandable needle of focal liver malignancies: complication report" Eur Radiol 14: 31-37 41. Lencioni, R, Cioni, D, Bartolozzi, C (2001) "Percutaneous radiofrequency thermal ablation of liver malignancies: techniques, indications, imaging findings, and clinical results" Abdom Imaging 26: 345-360 42. Bilchik, AJ, Wood, TF, Allegra, DP (2001) "Radiofrequency ablation of unresectable hepatic malignancies: lessons learned" Oncologist 6: 24-33 43. Wood, TF, Rose, M, Chung, M et al. (2000) "Radiofre-quency ablation of 231 unresectable hepatic tumors: indica-tions, limitations, and complications" Ann Surg Oncol 7: 593-600 44. Livraghi, T, Goldberg, SN, Lazzaroni, S et al. (2000) "Hepatocellular carcinoma: radio-frequency ablation of medium and large lesions" Radiology 214: 761-768 45. Baere, T, Risse, PO, Kuoch, V et al. (2003) "Adverse events during radio-frequency treatment of 582 hepatic tumours" AJR 181: 695-700 46. Mulier, S, Mulier, P, Ni, Y et al. (2002) "Complications of RF coagulation of liver tumours" Br J Surg 89: 1206-1222 47 Oei T, vanSonnenberg E, Shankar S, Morrison PR, Tuncali K, Silverman SG. Radiofrequency ablation of liver tumors: a new cause of benign portal venous gas. Radiology. 2005 Nov; 237(2):709-17. 48 Wah TM, Arellano RS, Gervais DA, Saltalamacchia CA, Martino J, Halpern EF, Maher M, Mueller PR. Image-guided percutaneous radiofrequency ablation and incidence of post-radiofrequency ablation syndrome: prospective survey.Radiology. 2005 Dec;237(3):1097-102 49 Hepatology ResearchVolume 27, Issue 2 , October 2003, Pages 163-167 50 Hepatology.Volume 33, Issue 5 , May 2001, Pages 1124-1129

264

51 Chen MH, Dai Y, Yan K, Yang W, Gao W, Wu W, Liao SR, Hao CY. Intraperitoneal hemorrhage during and after percutaneous radiofrequency ablation of hepatic tumors: reasons and management. Chin Med J (Engl). 2005 Oct 20;118(20):1682-7. 52 Kazuhiro Kotoh, Munechika Enjoji, Eiichirou Arimura, Shusuke Morizono, Motoyuki Kohjima, Hironori Sakai, Makoto Nakamuta. Scattered and rapid intrahepatic recurrences after radio frequency ablation for hepatocellular carcinoma. World J Gastroenterol 2005 November 21;11(43):6828-6832 53 Nicoli N, Casaril A, Hilal MA, Mangiante G, Marchiori L, Ciola M, Invernizzi L, Campagnaro T, Mansueto G. A case of rapid intrahepatic dissemination of hepatocellular carcinoma after radiofrequency thermal ablation. Am J Surg 2004; 188: 165-167 54 Ruzzenente A , Manzoni GD, Molfetta M, Pachera S, Genco B, Donataccio M, Guglielmi A. Rapid progression of hepatocellular carcinoma after Radiofrequency Ablation. World J Gastroenterol 2004; 10: 1137-1140 55 Kotoh K, Nakamuta M, Morizono S, Kohjima M, Arimura E, Fukushima M, Enjoji M, Sakai H, Nawata H. A multi-step, incremental expansion method for radio frequency ablation: optimization of the procedure to prevent increases in intra-tumor pressure and to reduce the ablation time. Liver Int, in press 56 Caturelli E. Percutaneous ablative therapies for small hepatocellular carcinoma: radio-frequency or percutaneous ethanol injection? Radiology 2000; 216: 304-306 57 Lencioni RA, Allgaier HP, Cioni D, Olschewski M, Deibert P, Crocetti L, Frings H, Laubenberger J, Zuber I, Blum HE, Bartolozzi C. Small hepatocellular carcinoma in cirrhosis: randomized comparison of radio-frequency thermal ablation versus percutaneous ethanol injection. Radiology 2003; 228: 235-240 58 Livraghi T, Goldberg SN, Lazzaroni S, Meloni F, Solbiati L, Gazelle GS. Small hepatocellular carcinoma: treatment with radio-frequency ablation versus ethanol injection. Radiology 1999; 210: 655-661 59. Livraghi T, Solbiati L, Meloni MF, Gazelle GS, Halpern EF, Goldberg SN (2003) Treatment of focal liver tumors with percutaneous radio-frequency ablation: complications encountered in a multicenter study. Radiology 226:441–451 60. De Baere T, Risse O, Kuoch V, Dromain C, Sengel C, Smayra T, El Din MG, Letoublon C, Elias D (2003) Adverse events during radiofrequency treatment of 582 hepatic tumors. Am J Roentgenol 181:695–700 61. Seki T, Tamai T, Nakagawa T, Inoue K (2000) Percutaneous radiofrequency (RF) ablation therapy for hepatocellular carcinoma: difficulty in removing the expandable RF needle electrode. Am J Roentgenol 174:264–265 62. Burke DR, Lewis CA, Cardella JF, et al. Quality improvement guidelines for percutaneous transhepatic cholangiography and biliary drainage: Society of Cardiovascular and Interventional Radiology. J Vasc Interv Radiol 1997; 8:677-681. 63. Lewis CA, Allen TE, Burke DR, et al. Quality improvement guidelines for central venous access: the Standards of Practice Committee of the Society of Cardiovascular and Interventional Radiology. J Vasc Interv Radiol 1997; 8:475-479. 64. Llovet JM, Vilana R, Bru C, et al. Increased risk of tumor seeding after percutaneous radiofrequency ablation for single hepatocellular carcinoma. Hepatology 2001; 33:1124-1129. 65. Goldberg SN, Solbiati L, Halpern EF, Gazelle GS. Variables affecting proper system grounding for radiofrequency ablation in an animal model. J Vasc Interv Radiol 2000; 11:1069-1075. 66. Livraghi T, Giorgio A, Marin G, et al. Hepatocellular carcinoma and cirrhosis in 746 patients: long-term results of percutaneous ethanol injection. Radiology 1995; 197:101-108. 67. Goldberg SN, Hahn PF, Tanabe KK, et al. Percutaneous radiofrequency tissue ablation: does perfusion-mediated tissue cooling limit coagulation necrosis? J Vasc Interv Radiol 1998; 9:101-111. 68. Patterson EJ, Scudamore CH, Owen DA, et al. Radiofrequency ablation of porcine liver in vivo: effects of blood flow and treatment time on lesion size. Ann Surg 1998; 227:559-565.

265

69. Livraghi T, Vettori C, Torzilli G, Lazzaroni S, Pellicano S, Ravasi S. Percutaneous ethanol injection of hepatic tumors: single-session therapy under general anesthesia. AJR Am J Roentgenol 1993; 160:1065-1069. 70. Steele G, Bleday R, Mayer RJ, Lindblad A, Petrelli N, Weaver D. A prospective evaluation of hepatic resection for colorectal carcinoma metastases to the liver: gastrointestinal tumor study group protocol 6584. J Clin Oncol 1991; 9:1105-1112. 71. Fong Y, Blumgart LH, Cohen AM. Surgical treatment of colorectal metastases to the liver. CA Cancer J Clin 1995; 45:50-62. 72. Molmenti EP, Marsh JW, Dvorchik I, et al. Hepatobiliary malignancies: primary hepatic malignant neoplasms. Surg Clin North Am 1999; 79:43-57. 73. Livraghi T , Goldberg SN , Lazzaroni S , Meloni F, Solbiati L , Gazelle GS. Small hepatocellular carcinoma: treatment with radiofrequency ablation versus ethanol injection. Radiology 1999; 210:655-661. 74. Solbiati L , Livraghi T , Goldberg SN , Ierace T , DellaNoce M , Gazelle GS . Percutaneous radio-frequency ablation of hepatic metastases from colorectal cancer: long-term results in 117 patients. Radiology 2001; 221:159-166. 75. Livraghi T , Goldberg SN , Lazzaroni S , et al. Hepatocellular carcinoma : radio-frequency ablation of medium and large lesions. Radiology 2000; 214:761-768. 76 Livraghi T, Solbiati L, Meloni MF, et al., Treatment of focal liver tumors with percutaneous radio-frequency ablation:complications encountered in a multicenter study. Radiology 2003;226:441–51 77 David J. Ott. Percutaneous radio-frequency liver tumor ablation: what are the risks? The American Journal of GastroenterologyVolume 98, Issue 11 , November 2003, Pages 2564-2565 78. Poon RT , Fan ST , Tsag FH , et al .( 2002 ) Locoregional therapies for hcc : a critical review from the surgeon’s perspective.Ann Surg 235:466-486 79. Llovet JM,Vilana R,Bru C,et al.(2001)Increased risk of tumor seeding after percutaneous radiofrequency ablation for single HCC.Hepatology 33:1124-1129 80 McGahan JP ,Dodd G III ( 2001 ) Radiofrequency ablation of the liver : current status.AJR Am J Roentgenol 176:3-16 81. Shirato K,Morimoto M,Tomita N,et al.(2002)Hepatocellular carcinoma:a case of extrahepatic seeding after percutaneous radiofrequency ablation using an expandable needle electrode.Hepatogastroenterology 49:897-899 82 Seki T ,Tamai T ,Ikeda K ,et al ( 2001 ) Rapid progression of hcc after chemoembolization and percutaneous RFA in the primary tumor region.EurJ Gastroenterol Hepatol 13:291-294 83 A. Siperstein, A. Garland, K. Engle, S. Rogers, E. Berber and A. String et al., Laparoscopic radiofrequency ablation of primary and metastatic liver tumors. Technical considerations, Surg Endosc 14 (2000) (4), pp. 400–405. 84 I. De Sio, L. Castellano, V. De Girolamo, S.S. di Santolo, A. Marone and B.C. Del Vecchio et al., Tumor dissemination after radiofrequency ablation of hepatocellular carcinoma, Hepatology 34 (2001) (3), pp. 609–610. 85 S.A. Curley, F. Izzo, L.M. Ellis, V.J. Nicolas and P. Vallone, Radiofrequency ablation of hepatocellular cancer in 110 patients with cirrhosis, Ann Surg 232 (2000) (3), pp. 381–391. 86 G.D. Dodd III, M.C. Soulen, R.A. Kane, T. Livraghi, W.R. Lees and Y. Yamashita et al., Minimally invasive treatment of malignant hepatic tumors: at the threshold of a major breakthrough, Radiographics 20 (2000) (1), pp. 9–27. 87 L. Buscarini, E. Buscarini, M. Di Stasi, D. Vallisa, P. Quaretti and A. Rocca, Percutaneous radiofrequency ablation of small hepatocellular carcinoma: long-term results, Eur Radiol 11 (2001) (6), pp. 914–921.

266

88 H.K. Lim , G. Nam , S. Han , Y.H. Kim , C.M. Park and P. Kim, Major complications after radiofrequency thermal ablation of hepatic tumors: a report of the Korean RF Study Group, Radiology 221 (2002), p. 248. 89 A.R. Gillams, W.R. Lees, J.R. Ledermann and I. Taylor, Experience with the triple cluster, cooled-tip radiofrequency electrodes in 76 liver tumours (abstract), Radiology 213 (1999), p. 124. 90 T. Livraghi, S.N. Goldberg, L. Solbiati, F. Meloni, T. Ierace and G.S. Gazelle, Percutaneous radio-frequency ablation of liver metastases from breast cancer: initial experience in 24 patients, Radiology 220 (2001) (1), pp. 145–149. 91 S . Rossi , F . Garbagnati, R. Lencioni, H.P. Allgaier, A. Marchiano and F. Fornari et al., Percutaneous radio-frequency thermal ablation of nonresectable hepatocellular carcinoma after occlusion of tumor blood supply, Radiology 217 (2000) (1), pp. 119–126. 92 J.M. Llovet, R. Vilana, C. Bru, L. Bianchi, J.M. Salmeron and L. Boix et al., Increased risk of tumor seeding after percutaneous radiofrequency ablation for single hepatocellular carcinoma, Hepatology 33 (2001) (5), pp. 1124–1129. 93 T. Livraghi, Tumor dissemination after radiofrequency ablation of hepatocellular carcinoma, Hepatology 34 (2001) (3), pp. 608–609. 94. Rhim H, Dodd GD (1999) RFA thermal ablation of liver tumours. J Clin Ultrasound 27:221–229 95. Mulier S, Mulier P, Ni Y et al (2002) Complications of RFA coagulation of liver tumours. Br J Surg 89:1206–1222 96. de Baere T, Risse PO, Kuoch V et al (2003) Adverse events during radio-frequency treatment of 582 hepatic tumours. Am J Roentgenol 181:695–700 Κεφάλαιο 9

1. Gerald D. Dodd, Michael C. Soulen, Robert A. Kane, Tito Livraghi, William R. Lees, Yasuyuki Yamashita, Alison R. Gillams, Okkes I. Karahan, and Hyunchul Rhim. Minimally Invasive Treatment of Malignant Hepatic Tumors: At the Threshold of a Major Breakthrough. Imaging and therapeutic technology. Radiographics. 2000;20:9-27.

2. Paula Moyer. Laser Ablation Shows Promise for Liver Cancer. RSNA 91st Scientific Assembly and Annual Meeting: Abstract SSJ12-01. Nov. 29, 2005.

3. Gayowski TJ, Iwatsuki S, Madariaga JR, et al. Experience in hepatic resection for metastatic colorectal cancer: analysis of clinical and pathologic risk factors. Surgery 1994; 116:703-711.

4. J. Heisterkamp, R. van Hillegersberg, P.G. Mulder, E.L. Sinofsky and J.N. IJzermans, Importance of eliminating portal flow to produce large intrahepatic lesions with interstitial laser coagulation, Br J Surg 84 (1997) (9), pp. 1245–1248. 5. C.T. Germer, D. Albrecht, A. Roggan, C. Isbert and H.J. Buhr, Experimental study of laparoscopic laser-induced thermotherapy for liver tumours, Br J Surg 84 (1997) (3), pp. 317–320. 6. J. Heisterkamp, R. van Hillegersberg, R.A. de Man, H.W. Tilanus, J.W. Kuiper and P.M. Pattynama et al., Treatment of non-resectable liver tumors with percutaneous interstitial laser coagulation while interrupting blood circulation to the liver, Ned Tijdschr Geneeskd 144 (2000) (32), pp. 1542–1548.

267

7. C.M. Pacella, G. Bizzarri, F. Magnolfi, P. Cecconi, B. Caspani and V. Anelli et al., Laser thermal ablation in the treatment of small hepatocellular carcinoma: results in 74 patients, Radiology 221 (2001) (3), pp. 712–720. 8. T.J. Vogl, K. Eichler, R. Straub, K. Engelmann, S. Zangos and D. Woitaschek et al., Laser-induced thermotherapy of malignant liver tumors: general principals, equipment(s), procedure(s)—side effects, complications and results 9. C.M. Pacella, G. Bizzarri, P. Cecconi, B. Caspani, F. Magnolfi and A. Bianchini et al., Hepatocellular carcinoma: long-term results of combined treatment with laser thermal ablation and transcatheter arterial chemoembolization, Radiology 219 (2001) (3), pp. 669–678. 10. T.J. Vogl, R. Straub, K. Eichler, D. Woitaschek and M.G. Mack, Malignant liver tumors treated with MR imaging-guided laser-induced thermotherapy: experience with complications in 899 patients (2520 lesions), Radiology 225 (2002) (2), pp. 367–377.

11. S.L. Jacques, Laser-tissue interactions Photochemical, photothermal, and photomechanical, Surg. Clin. North Am. 72 (1992), p. 531.

12. F. Izzo, Other thermal ablation techniques: microwave and interstitial laser ablation of liver tumors, Ann. Surg. Oncol. 10 (2003), p. 491. 13. S.N. Goldberg, J.W. Charboneau, G.D. Dodd 3rd, D.E. Dupuy, D.A. Gervais, A.R. Gillams, R.A. Kane, F.T. Lee Jr., T. Livraghi, J.P. McGahan, H. Rhim, S.G. Silverman, L. Solbiati, T.J. Vogl and B.J. Wood, Image-guided tumor ablation: proposal for standardization of terms and reporting criteria, Radiology 228 (2003), p. 335.

14. Tabuse Y, Tabuse K, Mori K, et al. Percutaneous microwave tissue coagulation in liver biopsy: experimental and clinical studies. Nippon Geka Hokan 1986; 55:381-392.

15. Murakami R, Yoshimatsu S, Yamashita Y, Matsukawa T, Takahashi M, Sagara K. Treatment of hepatocellular carcinoma: value of percutaneous microwave coagulation. AJR Am J Roentgenol 1995; 164:1159-1164.

16. Matsukawa T, Yamashita Y, Arakawa A, et al. Percutaneous microwave coagulation therapy in liver tumors: a 3-year experience. Acta Radiol 1997; 38:410-415.

17. Yamanaka N, Tanaka T, Oriyama T, Furukawa K, Tanaka W, Okamoto E. Microwave coagulonecrotic therapy for hepatocellular carcinoma. World J Surg 1996; 20:1076-1081.

18. Dong BW, Liang P, Yu XL, et al. Sonographically guided microwave coagulation treatment of liver cancer: an experimental and clinical study. AJR Am J Roentgenol 1998; 171:449-454.

19. Sato M, Watanabe Y, Kashu Y, Nakata T, Hamada Y, Kawachi K. Sequential percutaneous microwave coagulation therapy for liver tumor. Am J Surg 1998; 175:322-324.

20. Bown SG. Phototherapy in tumors. World J Surg 1983; 7:700-709.

21. Matthewson K, Coleridge-Smith P, O'Sullivan JP, Northfield TC, Bown SG. Biological effects of intrahepatic neodymium:yttyium-aluminum-garnet laser photocoagulation in rats. Gastroenterology 1987; 93:550-557.

22. Fleischer D, Sivak MV. Endoscopic Nd YAG laser therapy as palliative treatment for advanced adenocarcinoma of the gastric cardia. Gastroenterology 1984; 87:815-820.

23. Swain CP, Bown SG, Edward DA, Kirkham JS, Salmon PR, Clark CG. Laser recanalization of obstructing foregut cancer. Br J Surg 1984; 71:112-115.

24. Bown SG, Barr H, Matthewson K, et al. Endoscopic treatment of inoperable colorectal cancers with the Nd YAG laser. Br J Surg 1986; 73:949-952.

25. Hetzel MR, Nixon C, Edmondstone WM, et al. Laser therapy in 100 tracheobronchial tumours. Thorax 1985; 40:341-345.

268

26. Hashimoto D, Takami M, Idezuki Y. In depth radiation therapy by YAG laser for malignant tumors in the liver under ultrasonic imaging (abstr). Gastroenterology 1985; 88:1663.

27. Steger AC, Lees WR, Walmsley K, Bown SG. Interstitial laser hyperthermia: a new approach to local destruction of tumours. BMJ 1989; 299:362-365.

28. Nolsoe CP, Torp-Pedersen S, Burcharth F, et al. Interstitial hyperthermia of colorectal liver metastases with a US-guided Nd-YAG laser with a diffuser tip: a pilot clinical study. Radiology 1993; 187:333-337.

29. Vogl TJ, Müller PK, Hammerstingl R, et al. Malignant liver tumors treated with MR imaging–guided laser-induced thermotherapy: technique and prospective results. Radiology 1995; 196:257-265.

30. Amin Z, Bown SG, Lees WR. Local treatment of colorectal liver metastases: a comparison of interstitial laser photocoagulation (ILP) and percutaneous alcohol injection (PAI). Clin Radiol 1993; 48:166-177.

31. Pacella CM, Bizzarri G, Ferrari FS, et al. Interstitial photocoagulation with laser in the treatment of liver metastasis. Radiol Med 1996; 92:438-447.

32. Germer C, Isbert CM, Albrecht D, et al. Laser-induced thermotherapy for the treatment of liver metastasis: correlation of gadolinium-DTPA–enhanced MRI with histomorphologic findings to determine criteria for follow-up monitoring. Surg Endosc 1998; 12:1317-1325.

33. Vogl TJ, Mack MG, Roggan A, et al. Internally cooled power laser for MR-guided interstitial laser-induced thermotherapy of liver lesions: initial clinical results. Radiology 1998; 209:381-385.

34. Wright AS, Lee FT JrMahvi DM and Hepatic microwave ablation with multiple antennae results in synergistically larger zones of coagulation necrosis, Annals of Surgical Oncology (2003) 10, 275–283.

35. Murakami R, Yoshimatsu S, Yamashita Y, Matsukawa T, Takahashi M, Sagara K. Treatment of hepatocellular carcinoma: value of percutaneous microwave coagulation. AJR Am J Roentgenol 1995; 164:1159-1164.

36. D.Y. Lin, Y.F. Liaw, T.Y. Lee and C.M. Lai, Hepatic arterial embolization in patients with unresectable hepatocellular carcinoma—a randomized controlled trial, Gastroenterology 94 (1988) (2), pp. 453–456.

37. Dale PS, Souza JW, Brewer DA. Cryosurgical ablation of unresectable hepatic metastases. J Surg Oncol 1998; 68:242-245. 38. Seifert JK, Morris DL. Prognostic factors after cryotherapy for hepatic metastases from colorectal cancer. Ann Surg 1998; 228:201-208. 39. Haddad FF, Chapman WC, Wright JK, Blair TK, Pinson CW. Clinical experience with cryosurgery for advanced hepatobiliary tumors. J Surg Res 1998; 75:103-108.

40. Cooper IS. Cryogenic surgery: a new method of destruction or extirpation of benign or malignant tissues. N Engl J Med 1963; 268:743-749.

41. McPhee MD, Kane RA. Cryosurgery for hepatic tumor ablation. Semin Interv Radiol 1997; 14:285-293. 42. Heinford BT, Arca MJ, Iannitti DA, Walsh RM, Gagner M. Laparoscopic cryoablation of hepatic metastases. Semin Surg Oncol 1998; 15:194-201.

43. McPhee MD, Kane RA. Cryosurgery for hepatic tumor ablation. Semin Interv Radiol 1997; 14:285-293.

44. J. Baust, A.A. Gage, H. Ma and C.M. Zhang, Minimally invasive cryosurgery—technological advances, Cryobiology 34 (1997) (4), pp. 373–384.

45.. G. Pelletier, M. Ducreux, F. Gay, M. Luboinski, H. Hagege and T. Dao et al., Treatment of unresectable hepatocellular carcinoma with lipiodol chemoembolization: a multicenter randomized trial. Groupe CHC, J Hepatol 29 (1998) (1), pp. 129–134.

269

46. T.S. Ravikumar, Interstitial therapies for liver tumors, Surg Oncol Clin N Am 5 (1996) (2), pp. 365–377.

47. M. Nikfarjam and C. Christophi, Interstitial laser thermotherapy for liver tumours, Br. J. Surg. 90 (2003), p. 1033.

48, J.A. Parrish, New concepts in therapeutic photomedicine: photochemistry, optical targeting and the therapeutic window, J. Invest. Dermatol. 77 (1981), p. 45.

49. K. Ivarsson, J. Olsrud, C. Sturesson, P.H. Moller, B.R. Persson and K.G. Tranberg, Feedback interstitial diode laser (805 nm) thermotherapy system: ex vivo evaluation and mathematical modeling with one and four-fibers, Lasers Surg. Med. 22 (1998), p. 86.

50. V. Muralidharan and C. Christophi, Interstitial laser thermotherapy in the treatment of colorectal liver metastases, J. Surg. Oncol. 76 (2001), p. 73.

51.. J. Bruix, J.M. Llovet, A. Castells, X. Montana, C. Bru and M.C. Ayuso et al., Transarterial embolization versus symptomatic treatment in patients with advanced hepatocellular carcinoma: results of a randomized, controlled trial in a single institution, Hepatology 27 (1998) (6), pp. 1578–1583.

52.. C. Bartolozzi, R. Lencioni, D. Caramella, C. Vignali, R. Cioni and S. Mazzeo et al., Treatment of large HCC: transcatheter arterial chemoembolization combined with percutaneous ethanol injection versus repeated transcatheter arterial chemoembolization, Radiology 197 (1995) (3), pp. 812–818.

53.. Soulen MC. Chemoembolization of hepatic malignancies. Semin Interv Radiol 1997; 14:305-311.

54. Bronwicki JP, Vetter D, Dumas F, et al. Transcatheter oily chemoembolization for hepatocellular carcinoma. Cancer 1994; 74:16-24.

55. Solomon B, Soulen , Baum RA, Shalnsky-Goldberg RD, Haskal ZJ, Cope C. Chemoembolization of hepatocellular carcinoma with cisplatin, doxorubicin, mitomycin-C, Ethiodol, and polyvinyl alcohol: prospective evaluation of response and survival in a U.S. population. J Vasc Interv Radiol 1999; 10:793-798.

56. Tellez C, Benson AB, III, Lyster MT, et al. Phase II trial of chemoembolization for the treatment of metastatic colorectal carcinoma to the liver and review of the literature. Cancer 1998; 82:1250-1259.

57.. Chung JW. Transcatheter arterial chemoembolization of hepatocellular carcinoma. Hepatogastroenterology 1998; 45:1236-1241.

58.. Trinchet JC, Ganne-Carrie N, Beaugrand M. Intra-arterial chemoembolization in patients with hepatocellular carcinoma. Hepatogastroenterology 1998; 45:1242-1247.

59. Livraghi T, Goldberg N, Lazzaroni S, Meloni F, Solbiati L, Gazelle S. Small hepatocellular carcinoma: treatment with radio-frequency ablation versus ethanol injection. Radiology 1999; 210:655-661.

60. T.S. Ravikumar and G.D. Steele Jr, Hepatic cryosurgery, Surg Clin North Am 69 (1989) (2), pp. 433–440.

61. A.A. Gage, K. Guest, M. Montes, J.A. Caruana and D.A. Whalen Jr, Effect of varying freezing and thawing rates in experimental cryosurgery, Cryobiology 22 (1985) (2), pp. 175–182.

62. E.A. Dick, S.D. Taylor-Robinson, H.C. Thomas and W.M. Gedroyc, Ablative therapy for liver tumours, Gut 50 (2002) (5), pp. 733–739.

63. S.M. Wren, M.M. Coburn, M. Tan, J.R. Daniels, N. Yassa and C.L. Carpenter et al., Is cryosurgical ablation appropriate for treating hepatocellular cancer?, Arch Surg 132 (1997) (6), pp. 599–603.

64. R. Adam, E. Akpinar, M. Johann, F. Kunstlinger, P. Majno and H. Bismuth, Place of cryosurgery in the treatment of malignant liver tumors, Ann Surg 225 (1997) (1), pp. 38–39.

65. K.A. Crews, J.A. Kuhn, T.M. McCarty, T.L. Fisher, R.M. Goldstein and J.T. Preskitt, Cryosurgical ablation of hepatic tumors, Am J Surg 174 (1997) (6), pp. 614–617.

270

66. X.D. Zhou and Z.Y. Tang, Management of hepatocellular carcinoma: long-term outcome in 2639 cases, Gan To Kagaku Ryoho 24 (1997) (Suppl 1), pp. 9–16

67. J.K. Seifert and D.L. Morris, World survey on the complications of hepatic and prostate cryotherapy, World J Surg 23 (1999) (2), pp. 109–113.

68. W.S. Wong, S.C. Patel, F.S. Cruz, K.V. Gala and A.F. Turner, Cryosurgery as a treatment for advanced stage hepatocellular carcinoma: results, complications, and alcohol ablation, Cancer 82 (1998) (7), pp. 1268–1278.

69. C. Cha, F.T. Lee Jr, L.F. Rikkers, J.E. Niederhuber, B.T. Nguyen and D.M. Mahvi, Rationale for the combination of cryoablation with surgical resection of hepatic tumors, J Gastrointest Surg 5 (2001) (2), pp. 206–213.

70. A.S. Pearson, F. Izzo, R.Y. Fleming, L.M. Ellis, P. Delrio and M.S. Roh et al., Intraoperative radiofrequency ablation or cryoablation for hepatic malignancies, Am J Surg 178 (1999) (6), pp. 592–599.

71. Z.Y. Tang, Y.Q. Yu, X.D. Zhou, Z.C. Ma and Z.Q. Wu, Progress and prospects in hepatocellular carcinoma surgery, Ann Chir 52 (1998) (6), pp. 558–563.

72. A.J. Bilchik, T. Sarantou, J.C. Wardlaw and K.P. Ramming, Cryosurgery causes a profound reduction in tumor markers in hepatoma and noncolorectal hepatic metastases, Am Surg 63 (1997) (9), pp. 796–800.

73. K.K. Christians, H.A. Pitt, W.S. Rilling, J. Franco, F.A. Quiroz and M.B. Adams et al., Hepatocellular carcinoma: multimodality management, Surgery 130 (2001) (4), pp. 554–559.

74. J.K. Seifert, A. Heintz and T. Junginger, Cryotherapy for primary and secondary liver tumours, Zentralbl Chir 127 (2002) (4), pp. 275–281

75. J.W. Sturm, M.A. Keese, R.G. Bonninghoff, M. Wustner and S. Post, Locally ablative therapies of hepatocellular carcinoma, Onkologie 24 (2001) (Suppl 5), pp. 35–45.

76. X.D. Zhou, Y.Q. Yu, Z.Y. Tang, B.H. Yang, J.Z. Lu and Z.Y. Lin et al., Surgical treatment of recurrent hepatocellular carcinoma, Hepatogastroenterology 40 (1993) (4), pp. 333–336.

77. K.C. Xu, L.Z. Niu, W.B. He, Z.Q. Guo, Y.Z. Hu and J.S. Zuo, Percutaneous cryoablation in combination with ethanol injection for unresectable hepatocellular carcinoma, World J Gastroenterol 9 (2003) (12), pp. 2686–2689.

78. Soulen MC. Chemoembolization of hepatic malignancies. Semin Interv Radiol 1997; 14:305-311.

79. Bronwicki JP, Vetter D, Dumas F, et al. Transcatheter oily chemoembolization for hepatocellular carcinoma. Cancer 1994; 74:16-24.

80. Solomon B, Soulen MC, Baum RA, Shalnsky-Goldberg RD, Haskal ZJ, Cope C. Chemoembolization of hepatocellular carcinoma with cisplatin, doxorubicin, mitomycin-C, Ethiodol, and polyvinyl alcohol: prospective evaluation of response and survival in a U.S. population. J Vasc Interv Radiol 1999; 10:793-798.

81. Tellez C, Benson AB, III, Lyster MT, et al. Phase II trial of chemoembolization for the treatment of metastatic colorectal carcinoma to the liver and review of the literature. Cancer 1998; 82:1250-1259.

82. Chung JW. Transcatheter arterial chemoembolization of hepatocellular carcinoma. Hepatogastroenterology 1998; 45:1236-1241.

83. Trinchet JC, Ganne-Carrie N, Beaugrand M. Intra-arterial chemoembolization in patients with hepatocellular carcinoma. Hepatogastroenterology 1998; 45:1242-1247.

84. T. Kanematsu, T. Furuta, K. Takenaka, T. Matsumata, Y. Yoshida and T. Nishizaki et al., A 5-year experience of lipiodolization: selective regional chemotherapy for 200 patients with hepatocellular carcinoma, Hepatology 10 (1989) (1), pp. 98–102.

85. B.I. Carr, A. Zajko, K. Bron, P. Orons, J. Sammon and R. Baron, Phase II Study of Spherex (degradable starch microspheres) injected into the hepatic artery in conjunction with doxorubicin and

271

cisplatin in the treatment of advanced-stage hepatocellular carcinoma: interim analysis, Semin Oncol 24 (1997) (2 Suppl 6), p. S6.

Κεφάλαιο 10

1. Poon RT, Fan ST, Tsang FH, et al. Locoregional therapies for hepatocellular carcinoma: a critical review from the surgeon's perspective. Ann Surg 2002; 235(4):466–486.

2. Camma C, Marco VD, Orlando A, et al. Treatment of hepatocellular carcinoma in compensated cirrhosis with radio-frequency thermal ablation (RFTA): a prospective study. J Hepatol 2005; 42(4):535–540.

3. Solbiati L , Goldberg SN, Ierace T, Livraghi T, Meloni F, Dellanoce M, Sironi S, Gazelle GS. Hepatic Metastases: Percutaneous radio-frequency ablation with cooled-tip electrodes. Radiology 1997; 205: 367-372 !!!!!!!!!!!!!!!!!!!

4. Solbiati L, Lerace T, Goldberg SN, Sironi S, Livraghi T, Fiocca R, Servadio G, Rizzatto G, Mueller PR, Del Maschio A, Gazelle GS. Percutaneous US-guided radio-frequency tissue ablation of liver metastases:Treatment and follow-up in 16 patients. Radiology 1997; 202: 195-203

5. Yamasaki T , Kurokawa F , Shirahashi H , Kusano N, Hironaka K, Okita K. Percutaneous radiofrequency ablation therapy with combined angiography and computed tomography assistance for patients with hepatocellular carcinoma. Cancer 2001; 91: 1342-1348

6. Koda M, Murawaki Y, Mitsuda A, Oyama K, Okamoto K, Idobe Y, Suou T, Kawasaki H. Combination therapy with transcatheter arterial chemoembolization and percutaneous ethanol injection compared with percutaneous ethanol injection alone for patients with small hepatocellular carcinoma. Cancer 2001; 92: 1516-1524

7. Hansler J, Frieser M, Schaber S, Kutschall C, Bernatik T, Muller W, Becker D, Hahn EG, Strobel D. Radiofrequency ablation of hepatocellualar carcinoma with a saline solution perfusion device: A pilot study. J Vasc Interv Radiol 2003; 14: 575-580

8. Kurokohchi K, Watanabe S, Masaki T, Hosomi N, Funaki T, Arima K, Yoshida S, Miyauchi Y, Kuriyama S. Combined use of percutaneous ethanol injection and radiofrequency ablation for the effective treatment of hepatocellular carcinoma. Int J Oncol 2002; 21: 841-846

9. Kurokohchi K, Watanabe S, Masaki T, Hosomi N, Funaki T, Arima K, Yoshida S, Nakai S, Murota M, Miyauchi Y, Kuriyama S. Combination therapy of percutaneous ethanol injection and radiofrequency ablation against hepatocellular carcinomas difficult to treat. Int J Oncol 2002; 21: 611-615

10. Watanabe S, Kurokohchi K, Masaki T, Miyauchi Y, Funaki T, Inoue H, Himoto T, Kita Y, Uchida N, Touge T, Tatsukawa T, Kuriyama S. Enlargement of thermal ablation zone by the combination of ethanol injection and radiofrequency ablation in excised bovine liver. Int J Oncol 2004; 24: 279-284

11. Tateishi R, Shiina S, Teratani T, et al. Percutaneous radiofrequency ablation for hepatocellular carcinoma: an analysis of 1000 cases. Cancer 2005;103(6):1201–1209.

12. Wood TF, Rose DM, Chung M, et al. Radiofrequency ablation of 231 unresectable hepatic tumors: indications, limitations and complications. Ann Surg Oncol 2000;7(8):593–600.

13. Yasuda S, Ito H, Yoshikawa M, Shinozaki M, Goto N, Fujimoto H, Nasu K, Uno T, Itami J, Isobe K, Shigematsu N, Ebara M, Saisho H. Radiotherapy for large hepatocellular carcinoma combined with transcatheter arterial embolization and percutaneous ethanol injection therapy. Int J Oncol1999; 15: 467-473

14. Okano H, Shiraki K, Inoue H, Ito T, Yamanaka T, Deguchi M, Sugimoto K, Sakai T, Ohmori Murata K, Takase K, Nakano T. Combining trascatheter arterial chemoembolization with percutaneous ethanol injection therapy for small size hepatocellular carcinoma. Int J Oncol 2001; 19: 909-912

272

15. Pawlik TM, Izzo F, Cohen DS, Morris JS, Curley SA. Combined resection and radiofrequency ablation for advanced hepatic malignancies: Results in 172 patients. Ann Surg Oncol 2003; 10: 1059-1069 16. Chen MS, Li JQ, Zheng Y, et al. A prospective randomized trial comparing percutaneous local ablative therapy and partial hepatectomy for small hepatocellular carcinoma. Ann Surg 2006;243(3):321–328. 17. Paolo Vallone, Orlando Catalano.Combined Ethanol Injection Therapy and Radiofrequency Ablation Therapy in Percutaneous Treatment of Hepatocellular Carcinoma Larger than 4 cm. CardioVascular and Interventional Radiology March 2006

18. Goldberg SN, Gazelle GS, Mueller PR. Thermal ablation therapy for focal malignancy: a unified approach to underlying principles, techniques, and diagnostic imaging guidance. AJR Am J Roentgenol 2000;174(2):323–331.

19. Shankar S, vanSonnenberg E, Morrison PR, et al. (2004) Combined radiofrequency and alcohol injection for percutaneous hepatic tumor ablation. AJR Am J Roentgenol 183:1425–1429

20. Buscarini L, Buscarini E, Di Stasi M, et al. Percutaneous radiofrequency ablation of small hepatocellular carcinoma: long-term results. Eur Radiol 2001;11(6):914–921.

21. Rossi S, Garbagnati F, Lencioni R et al. (2000) Percutaneous radiofrequency ablation of nonresectable hepatocellular carcinoma after occlusion of tumor blood supply. Radiology 217:119–126

22. Qian J, Feng GS, Vogl T (2003) Combined interventional therapies of hepatocellular carcinoma. World J Gastroenterol 9:1885–1891

23. Sturm JW, Keese M (2004) Multimodal treatment of hepatocellular carcinoma (HCC). Onkologie 27:294–303

24. Chen M – H , Yang W , Yan K , et al . ( 2004 ) Large liver tumors : Protocol for radiofrequency ablation and its clinical application in 110 patients: Mathematic model, overlapping mode, and electrode placement process. Radiology 232:260–271

25. Kurokohchi K, Watanabe S, Masaki T, et al. Combined use of percutaneous ethanol injection and radiofrequency ablation for the effective treatment of hepatocellular carcinoma. Int J Oncol 2002;21(4):841–846.

26. Catalano O, Cusati B, Sandomenico F, et al. (2000) Helical CT findings in patients with hepatocellular carcinoma treated with percutaneous ablation procedures. J Comput Assist Technol 24:748–754

27. Catalano O, Esposito M, Nunziata A, et al. (2000) Multiphase helical CT findings after percutaneous ablation procedures for hepatocellular carcinoma. Abdom Imaging 25:607–614

28. Livraghi T , Goldberg SN , Lazzaroni S , et al. Hepatocellular carcinoma : radiofrequency ablation of medium and large lesions. Radiology 2000;214(3):761–768.

29. Lencioni R, Cioni D, Donati F, et al. Combination of interventional therapies in hepatocellular carcinoma. Hepatogastroenterology 2001;48(37):8–14.

30. Ebara M , Okabe S , Kita K , et al. Percutaneous ethanol injection for small hepatocellular carcinoma: therapeutic efficacy based on 20-year observation. J Hepatol 2005;43(3):458–464.

31. Livraghi T, Lazzaroni S, Meloni F. Radiofrequency ablation of hepatocellular carcinoma. Eur J Ultrasound 2001;13(2):159–166.

32. Yamasaki T, Kurokawa F, Shirahashi H, et al. Percutaneous radiofrequency ablation therapy for patients with hepatocellular carcinoma during occlusion of hepatic blood flow: comparison with standard percutaneous radiofrequency ablation therapy. Cancer 2002;95(11):2353–2360.

273

33. Buscarini L, Buscarini E, Di Stasi M, et al. Percutaneous radiofrequency thermal ablation combined with transcatheter arterial embolization in the treatment of large hepatocellular carcinoma. Ultraschall Med 1999;20(2):47–53.

34. Livraghi T, Goldberg SN, Monti F, et al. Saline enhanced radiofrequency tissue ablation in the treatment of liver metastases. Radiology 1997;202(1):205–210.

35. Bartolozzi C , Lencioni R (1996) Ethanol injection for the treatment of hepatic tumours. Eur Radiol 6:682–696

36. Livraghi T (2001) Treatment of hepatocellular carcinoma by interventional methods. Eur Radiol 11:2207–2219

37. Livraghi T (2003) Radiofrequency ablation, PEIT, and TACE for hepatocellular carcinoma. J Hepatobiliary Pancreat Surg 10:67–76

38. Watanabe S, Kurokohchi K, Masaki T, et al. Enlargement of thermal ablation zone by combination of ethanol injection and radiofrequency ablation in excised bovine liver. Int J Oncol 2004;24(2):279–284.

39. Goldberg SN, Kruskal JB, Oliver BS, et al. Percutaneous tumor ablation: increased coagulation by combining radio-frequency ablation and ethanol instillation in a rat breast tumor model. Radiology 2000;217(3):827–831.

40. Shi M, Zhang CQ, Zhang YQ, et al. Micrometastasis of solitary hepatocellular carcinoma and appropriate resection margin. World J Surg 2004;28(4):376–381.

41. Yao-Jun Zhang, Hui-Hong Liang, Min-Shan Chen, Rong-Ping Guo, , Jin-Qing Li, MD, Yun Zheng, Ya-Qi Zhang, and Wan Y. Lau. Hepatocellular Carcinoma Treated with Radiofrequency Ablation with or without Ethanol Injection: A Prospective Randomized Trial. Radiology 2007;244:599-607. 42. Buscarini L, Buscarini E, Di Stasi M, et al. (1999) Percutaneous radiofrequency thermal ablation combined with transcatheter arterial embolization in the treatment of large hepatocellular carcinoma. Ultraschall Med 20:47–53 43. Yamakado K , Nakatsuka A , Ohmori S , et al. ( 2002 ) Radiofrequency ablation combined with chemoembolization for hepatocellular carcinoma: Treatment response based on tumor size and morphology. J Vasc Interv Radiol 13:1225–1232

44. Yamakado K, Nakatsuka A, Akeboshi M, et al. (2004) Combination therapy with radiofrequency ablation and transcatheter chemoembolization for the treatment of hepatocellular carcinoma: Short-term recurrences and survival. Oncol Rep 11:105–109 45. Kazutataka Kurokohchi et al. Combination therapy of percutaneous ethanol injection and radiofrequency ablation against hepatocellular carcinomas difficult to treat. INTERNATIONAL JOURNAL OF ONCOLOGY 21: 611-615, 2002 46. Shiina S, Tagawa K, Unuma T, et al. Percutaneous ethanol injection therapy for hepatocellular carcinoma: a histopathologic study. Cancer 1991; 68:1524-1530. 47. Cosman ER, Nashold BS, Ovelman-Levitt J. Theoretical aspects of radiofrequency lesions in the dorsal root entry zone. Neurosurgery 1984; 15:945-950 48. Ayman A. Sakra. The combined effect of radiofrequency and ethanol ablation in the management of large hepatocellular carcinoma. European Journal of Radiology.Vol.54, Issue 3 , June 2005, Pages 418-425 49. J. Qian, G-S. Feng and T. Vogl, Combined interventional therapies of hepatocellular carcinoma, World J. Gastroenterol. 9 (2003) (9), pp. 1885–1891.

50. S. Nahum Goldberg , Jonathan B. Kruskal , Brian S. Oliver , Melvin E. Clouse , and G. Scott Gazelle. Experimental Studies: Percutaneous Tumor Ablation: Increased Coagulation by Combining Radio- frequency Ablation and Ethanol Instillation in a Rat Breast Tumor Model. Radiology. 2000;217:827- 831.

274

51. Bruix J, Sherman M. Management of hepatocellular carcinoma. Hepatology 2005;42(5):1208–1236. 52. Llovet JM , Burroughs A , Bruix J . Hepatocellular carcinoma . Lancet 2003 ; 362 (12) : 1907 – 1917. 53. Lai EC , Fan ST , Lo CM , et al. Hepatic resection for hepatocellular carcinoma : an audit of 343 patients. Ann Surg 1995;221(3):291–298. 54. Schwartz M. Liver transplantation for hepatocellular carcinoma. Gastroenterology 2004;127(5 suppl 1):S268–S276. 55. Mattia Stella, Andrea Percivale, Massimo Pasqualini, Alberto Profeti, Nicola Gandolfo, Giovanni Serafini and Riccardo Pellicci. Journal of Gastrointestinal Surgery.Vol.7,Issue 6, September-October 2003, Pages 797-801 56. D. Elias, T. Debaere, I. Muttillo, A Cavalcanti, C Coyle and A Roche, Intraoperative use of radiofrequency treatment allows an increase in the rate of curative liver resection, J Surg Oncol 67 (1998) (3), pp. 190–191. 57. Eddie K. Abdalla, Jean-Nicolas Vauthey, Lee M. Ellis, Vickie Ellis; Raphael Pollock, Kristine R. Broglio, Steven A. Curley, MD. Recurrence and Outcomes Following Hepatic Resection, Radiofrequency Ablation, and Combined Resection/Ablation for Colorectal Liver Metastases. Ann Surg 239(6):818-827, 2004 58. Oshowo A, Gillams A, Harrison E, et al. Comparison of resection and radiofrequency ablation for treatment of solitary colorectal liver metastases. Br J Surg. 2003;90:1240-1243. 59. Adam R, Delvart V, Pascal G, et al. Rescue surgery for unresectable colorectal liver metastases downstaged by chemotherapy: a model to predict long-term survival. Ann Surg. 2004;240:644-658. 60. Eric C . Feliberti , Lawrence D . Wagman . Radiofrequency Ablation of Liver Metastases from Colorectal Cancer. Cancer Control. 2006;13(1):48-51. 61. J.F. Ouellet, P. Pessaux, M. Pocard and D. Elias, Transmetastasis curative liver resection immediately following radiofrequency destruction, J Surg Oncol 81 (2002), pp. 108–110. 62. Robert J. Fontana, Halimi Hamidullah, Hanh Nghiem, et al. Percutaneous Radiofrequency Thermal Ablation of Hepatocellular Carcinoma: A Safe and Effective Bridge to Liver Transplantation. Radiology 2003;229:295-296 63. KOICHIRO YAMAKADO, ATSUHIRO NAKATSUKA, MASAO AKEBOSHI,KATSUYA SHIRAKI, TAKESHI NAKANO and KAN TAKEDA. Combination therapy with radiofrequency ablation and transcatheter chemoembolization for the treatment of hepatocellular carcinoma: Short-term recurrences and survival. ONCOLOGY REPORTS 11: 105-109, 2004 64. Washburn WK, Dodd GD, Kohlmeier RE et al. Radiofrequency tissue ablation: effect of hepatic blood flow occlusion on thermal injuries produced in cirrhotic livers. Ann. Surg. Oncol. 2003; 10: 773–7. 65. Verhoef C, Kuiper JW, Heisterkamp J, de Man RA, Pattynama PM, Jn IJ. Interstitial laser coagulation with temporary hepatic artery occlusion for patients with cirrhosis and irresectable hepatoma. Br. J. Surg. 2003; 90: 950–5. 66. Denys AL, De Baere T, Mahe C et al. Radio-frequency tissue ablation of the liver: effects of vascular occlusion on lesion diameter and biliary and portal damages in a pig model. Eur. Radiol. 2001; 11: 2102–8. 67. D. Eliasa.Trans-metastasis hepatectomy: Results of a 21-case study. European Journal of Surgical OncologyVol. 32, Issue 2 , March 2006, Pages 213-217 68. K.S. Hugues, R. Simon, S. Songhorabodi, MA Adson, DM Ilstrup and JG Fortner, Resection of the liver for colorectal carcinoma metastases: a multi-institutional study of indications for resection, Surgery 103 (1988), pp. 278–288. 69. J. Scheele, R. Stangl, A. Altendorf-Hofmann and M. Paul, Resection of colorectal metastases, World J Surg 19 (1995), pp. 59–71.

275

70. D. Elias, P. Lasser, M. Ducreux, P. Duvillard, J.F. Ouellet and C. Dromain et al., Liver resection (and associated extrahepatic resections) for metastatic well-differentiated endocrine tumours: a 15-year single center prospective study, Surgery 133 (2003), pp. 375–382. 71. Andrea Veltri . Radiofrequency thermal ablation (RFA) after transarterial chemoembolization (TACE) as a combined therapy for unresectable non-early hepatocellular carcinoma (HCC).European Radiology 2005 72. Yamakado K , Nakatsuka A , Ohmori S et al ( 2002 ) Radiofrequency ablation combined with chemoembolization in hepatocellular carcinoma: treatment response based on tumor size and morphology. J Vasc Interv Radiol 13(12):1225–1232 73. Maataoui A, Qian J, Vossoughi D et al (2005) Transarterial chemoembolization alone and in combination with other therapies: a comparative study in an animal HCC model. Eur Radiol 15:127–133 74. Buscarini E, Savoia A, Brambilla G et al (2005) Radiofrequency thermal ablation of liver tumors. Eur Radiol 15:884–894 75. Buscarini L , Buscarini E , Di Stasi M et al (1999) Percutaneous radiofrequency thermal ablation combined with transcatheter arterial embolization in the treatment of large hepatocellular carcinoma. Ultraschall Med 20(2):47–53 76. Lencioni R, Cioni D, Donati F et al (2001) Combination of interventional therapies in hepatocellular carcinoma. Hepatogastroenterology 48(37):8–14 77. Vogl TJ, Mack MG, Balzer JO et al (2003) Liver metastases: neoadjuvant downsizing with trans-arterial chemoembolization before laser-induced thermotheraphy. Radiology 229(2):457–464 78. Goldberg SN, Dupuy DE (2001) Image-guided radiofrequency tumor ablation: challenges and opportunities, part I. J Vasc Interv Radiol 12(9):1021–1032 79. Ahrar K , Newmann RA , Pang J et al (2004) 2004 Dr. Gary J. Becker Young Investigator Award: relative thermosensitivity of cytotoxic drugs used in transcatheter arterial chemoembolization. J Vascular Interv Radiol 15:901–905 80. Solbiati L , Tonolini M , Cova L ( 2004 ) Monitoring RF ablation . Eur Radiol 14 (Suppl 8):34–42 81. Adam A , Hatzidakis A , Hamady M et al (2004) Percutaneous coil placement prior to radiofrequency ablation of poorly visible hepatic tumors. Eur Radiol 14:1688–1691 82. Hansler J , Frieser M , Schaber S et al ( 2003 ) Radiofrequency ablation of hepatocellular carcinoma with a saline solution perfusion device: a pilot study. J Vasc Interv Radiol 14(5):575–580 83. Vetter D, Wenger JJ, Bergier JM et al (1991) Transcatheter oily chemoembolization in the management of advanced hepatocellular carcinoma in cirrhosis: results of a western comparative study in 60 patients. Hepatology 13(3):427–433 84. Geschwind JFH (2001) Interventional Radiology. In: DeVita VT, Rosenberg SA, Hellmann S (eds). Cancer, principles and practice of oncology, 6th edn. Lippincott, Philadelphia, pp 32–49 85. Cammà et al (2002) Transarterial chemoembolization for unresectable hepatocellular carcinoma: meta-analysis of randomized controlled trials. Radiology 224:47–54 86. Geschwind JF , Ramsey DE , Choti MA et al ( 2003 ) Chemoembolization of hepatocellular carcinoma: results of a metaanalysis. Am J Clin Oncol 26(4):344–349 87. Ishida T, Murakami T, Shibata T et al. Percutaneous microwave tumor coagulation for hepatocellular carcinomas with interruption of segmental hepatic blood flow. J. Vasc. Interv. Radiol. 2002; 13: 185–91. 88. de Baere T, Bessoud B, Dromain C et al. Percutaneous radiofrequency ablation of hepatic tumors during temporary venous occlusion. AJR Am. J. Roentgenol. 2002; 178: 53–9.

276

89. Yamasaki T,Kimura T et al.Percutaneous radiofrequency ablation with cooled electrodes combined with hepatic arterial balloon occlusion in hepatocellular carcinoma Gastroenterol.2005; 40(2):171-8 90. Vogl TJ, Straub R, Eichler K, Sollner O, Mack MG. Colorectal carcinoma metastases in liver: laser-induced interstitial thermotherapy – local tumor control rate and survival data. Radiology 2004; 230: 450–8. 91. Wiersinga WJ, Jansen MC, Straatsburg IH et al. Lesion progression with time and the effect of vascular occlusion following radiofrequency ablation of the liver. Br. J. Surg. 2003; 90: 306–12. 92. Heisterkamp J, van Hillegersberg R, Mulder PG, Sinofsky EL, Jn IJ. Importance of eliminating portal flow to produce large intrahepatic lesions with interstitial laser coagulation. Br. J. Surg. 1997; 84: 1245–8. 93. Arvidsson D, Svensson H, Haglund U. Laser-Doppler flowmetry for estimating liver blood flow. Am. J. Physiol. 1988; 254: G471–6. 94. Murakami T, Shibata T, Ishida T et al. Percutaneous microwave hepatic tumor coagulation with segmental hepatic blood flow occlusion in seven patients. AJR Am. J. Roentgenol. 1999; 172: 637–40. 95. Patterson EJ, Scudamore CH, Owen DA, Nagy AG, Buczkowski AK. Radiofrequency ablation of porcine liver in vivo: effects of blood flow and treatment time on lesion size. Ann. Surg. 1998; 227: 559–65. 96. Svaasand LO, Boerslid T, Oeveraasen M. Thermal and optical properties of living tissue: application to laser-induced hyperthermia. Lasers Surg. Med. 1985; 5: 589–602. 97. Takamura M, Murakami T, Shibata T et al. Microwave coagulation therapy with interruption of hepatic blood in- or outflow: an experimental study. J. Vasc. Interv. Radiol. 2001; 12: 619–22. 98. Muralidharan V, Malcontenti-Wilson C, Christophi C. Effect of blood flow occlusion on laser hyperthermia for liver metastases. J. Surg. Res. 2002; 103: 165–74. 99. Shen P, Fleming S, Westcott C, Challa V. Laparoscopic radiofrequency ablation of the liver in proximity to major vasculature: effect of the Pringle maneuver. J. Surg. Oncol. 2003; 83: 36–41. 100. Ng KK , Lam CM , Poon RT , Shek TW , Fan ST, Wong J. Delayed portal vein thrombosis after experimental radiofrequency ablation near the main portal vein. Br. J. Surg. 2004; 91: 632–9. 101. Nikfarjam M, Malcontenti-Wilson C, Christophi C. Focal hyperthermia produces progressive tumor necrosis independent of the initial thermal effects. J. Gastrointest. Surg. 2005; 9: 410–17. 102. Matsumoto R, Selig AM, Colucci VM, Jolesz FA. Interstitial Nd:YAG laser ablation in normal rabbit liver: trial to maximize the size of laser-induced lesions. Lasers Surg. Med. 1992; 12: 650–8. 103. Fujitomi Y, Kashima K, Ueda S, Mori H, Uchida Y. Histopathological features of liver damage induced by laser ablation in rabbits. Lasers Surg. Med. 1999; 24: 14–23. 104. Aschoff AJ, Merkle EM, Wong V et al. How does alteration of hepatic blood flow affect liver perfusion and radiofrequency-induced thermal lesion size in rabbit liver? J. Magn. Reson. Imaging 2001; 13: 57–63. 105. Chang CK, Hendy MP, Smith JM, Recht MH, Welling RE. Radiofrequency ablation of the porcine liver with complete hepatic vascular occlusion. Ann. Surg. Oncol. 2002; 9: 594–8. 106. Mehrdad Nikfarjam,Vijayaragavan Muralidharan,Caterina Malcontenti-Wilson,Wendy McLaren and Christopher Christophi. SURGICAL RESEARCH:IMPACT OF BLOOD FLOW OCCLUSION ON LIVER NECROSIS FOLLOWING THERMAL ABLATION. ANZ Journal of Surgery.Volume 76 Page 84 Issue 1-2 January 2006 107. Goldberg SN, Hahn PF, Tanabe KK et al. Percutaneous radiofrequency tissue ablation: does perfusion-mediated tissue cooling limit coagulation necrosis? J. Vasc. Interv. Radiol. 1998; 9: 101–11. 108. Chinn SB, Lee FT, Kennedy GD et al. Effect of vascular occlusion on radiofrequency ablation of the liver: results in a porcine model. AJR Am. J. Roentgenol. 2001; 176: 789–95.

277

Κεφάλαιο 11 1. Shetty SK , Rosen MP , Raptopoulos V , Goldberg SN. Cost - effectiveness of percutaneous radiofrequency ablation for malignant hepatic neoplasms. J Vasc Interv Radiol 2001; 12:823–833. 2. Solbiati L, Livraghi T, Goldberg SN, et al. Percutaneous radio-frequency ablation of hepatic metastases from colorectal cancer: long-term results in 117 patients. Radiology 2001; 221:159–166. 3. Curley SA, Izzo F, Delrio P, et al. Radiofrequency ablation of unresectable primary and metastatic hepatic malignancies: results in 123 patients. Ann Surg 1999; 230:1–8 4. Goldberg SN, Dupuy DE. Image-guided radiofrequency tumor ablation: challenges and opportunities—part I. J Vasc Interv Radiol 2001; 12:1021–1032. 5. Dupuy DE, Goldberg SN. Image-guided radiofrequency tumor ablation: challenges and opportunities—part II. J Vasc Interv Radiol 2001; 12:1135–1148. 6. Ahmed M , Liu Z , Afzal KS , et al. Radiofrequency ablation : effect of surrounding tissue composition on coagulation necrosis in a canine tumor model. Radiology 2004; 230:761–767. 7. Goldberg SN , Gazelle GS , Mueller PR . Thermal ablation therapy for focal malignancy :a unified approach to underlying principles , techniques , and diagnostic imaging guidance . AJR Am J Roentgenol 2000; 174:323–331. 8. Hwang JJ, Walther MM, Pautler SE, et al. Radiofrequency ablation of small renal tumors: intermediate results. J Urol 2004; 171:1814–1818. 9. Pavlovich CP, Walther MM, Choyke PL, et al. Percutaneous radiofrequency ablation of small renal tumors: initial results. J Urol 2002; 167:10–15. 10. Jeffrey SS, Birdwell RL, Ikeda DM, et al. Radiofrequency ablation of breast cancer: first report of an emerging technology. Arch Surg 1999; 134:1064–1068. 11. Gervais DA, McGovern FJ, Arellano RS, McDougal WS, Mueller PR. Renal cell carcinoma: clinical experience and technical success with radio-frequency ablation of 42 tumors. Radiology 2003; 226:417–424. 12. Rossi S, Garbagnati F, Lencioni R, et al. Percutaneous radio-frequency thermal ablation of nonresectable hepatocellular carcinoma after occlusion of tumor blood supply. Radiology 2000; 217:119–126. 13. Yamakado K, Nakatsuka A, Ohmori S, et al. Radiofrequency ablation combined with chemoembolization in hepatocellular carcinoma: treatment response based on tumor size and morphology. J Vasc Interv Radiol 2002; 13:1225–1232. 14. Chang I, Mikityansky I, Wray-Cahen D, Pritchard WF, Karanian JW, Wood BJ. Effects of perfusion on radiofrequency ablation in swine kidneys. Radiology 2004; 231:500–505. 15. Trabulsi EJ, Kalra P and Gomella LG. New approaches to the minimally invasive treatment of kidney tumors, Cancer Journal (2005) 11, 57–63. 16. Steinke K, Sewell PE, Dupuy D, Lencioni R, Helmberger T, Kee ST, Jacob AL, Glenn DW, King J and Morris DL. Pulmonary radiofrequency ablation—an international study survey, Anticancer Research (2004) 24, 339–343.

278

17. Yasui K, Kanazawa S, Sano Y, Fujiwara T, Kagawa S, Mimura H, Dendo S, Mukai T, Fujiwara H, Iguchi T, Hyodo T, Shimizu N, Tanaka N and Hiraki Y. Thoracic tumors treated with CT-guided radiofrequency ablation: Initial experience, Radiology (2004) 231, 850–857. 18. Schiller JD, Gervais DA and Mueller PR. Radiofrequency ablation of renal cell carcinoma, Abdominal Imaging (2005) in press. 19. D. Haemmerich and P. F. Laeseke. Thermal tumour ablation: Devices, clinical applications and future directions. Journal of Hyperthermia (2004) 20, 781–802 20. Zagoria RJ, Hawkins AD, Clark PE, et al. Percutaneous CT-guided radiofrequency ablation of renal neoplasms: factors influencing success. AJR Am J Roentgenol 2004; 183:201–207. 21. W. R. Lees and A. Gillams. Radiofrequency ablation: other abdominal organs. Abdominal Imaging. 2005 22. Mayo-Smith WW, Dupuy DE, Parikh PM, Pezzullo JA, Cronan JJ. Imaging-guided percutaneous radiofrequency ablation of solid renal masses: techniques and outcomes of 38 treatment sessions in 32 consecutive patients. AJR Am J Roentgenol 2003; 180:1503–1508. 23. Hartmann JT, Bokemeyer C. Chemotherapy for renal cell carcinoma. Anticancer Res 1999; 19:1541–1543. 24. Amato RJ. Chemotherapy for renal cell carcinoma. Semin Oncol 2000; 27:177–186. 25. Mabjeesh NJ, Avidor Y, Matzkin H. Emerging nephron sparing treatments for kidney tumors: a continuum of modalities from energy ablation to laparoscopic partial nephrectomy. J Urol 2004; 171:553–560. 26. Makhoul B, De La Taille A, Vordos D, et al. Laparoscopic radical nephrectomy for T1 renal cancer: the gold standard? A comparison of laparoscopic vs open nephrectomy. BJU Int 2004; 93:67–70. 27. Lee CT, Katz J, Shi W, Thaler HT, Reuter VE, Russo P. Surgical management of renal tumors 4 cm. or less in a contemporary cohort. J Urol 2000; 163:730–736. 28. Kavoussi LR, Kerbl K, Capelouto CC, McDougall EM, Clayman RV. Laparoscopic nephrectomy for renal neoplasms. Urology 1993; 42:603–609. 29. Wang H, Littrup PJ, Duan Y, Zhang Y, Feng H and Nie Z. Thoracic masses treated with percutaneous cryotherapy: Initial experience with more than 200 procedures, Radiology (2005) 235, 289–298. 30. Cioni R, Armillotta N, Bargellini I, Zampa V, Cappelli C, Vagli P, Boni G, Marchetti S, Consoli V and Bartolozzi C. CT-guided radiofrequency ablation of osteoid osteoma: Long-term results, European Radiology (2004) 14, 1203–1208. 31. Matsui , Y , Nakagawa , A , Kamiyama , Y et al . (2000) " Selective thermocoagulation of unresectable pancreatic cancers by using radiofrequency capacitive heating" Pancreas 20 : 14 - 20 32. Lau WK, Blute ML, Weaver AL, Torres VE, Zincke H. Matched comparison of radical nephrectomy vs nephron-sparing surgery in patients with unilateral renal cell carcinoma and a normal contralateral kidney. Mayo Clin Proc 2000; 75:1236–1242. 33. Goetz MP, Callstrom MR, Charboneau JW, Farrell MA, Maus TP, Welch TJ, Wong GY, Sloan JA, Novotny PJ, Petersen IA, Beres RA, Regge D, Capanna R, Saker MB, Gronemeyer DH, Gevargez A, Ahrar K, Choti MA, de Baere TJ and Rubin J. Percutaneous image-guided radiofrequency ablation of painful metastases involving bone: A multicenter study, Journal of Clinical Oncology (2004) 22, 300–306. 34. Imamura, I (2003) "Prognostic efficacy of treatment for extrahepatic metastasis after surgical treatment of hepatocellular carcinoma" Kurume Med J 50: 41-48 35. Gervais , DA , Arellano , RS, Mueller , PR (2002) " Percutaneous radiofrequency ablation of nodal metastases" Cardiovasc Intervent Radiol 25: 547-549

279

36. Lucon, AM, Pereira, MA, Mendonca, BB et al. (2002) "Adrenocortical tumors: results of treatment and study of Weiss’s score as a prognostic factor" Rev Hosp Clin Fac Med Sao Paulo 57: 251-256 37. Ogan K, Jacomides L, Dolmatch BL, et al. Percutaneous radiofrequency ablation of renal tumors: technique, limitations, and morbidity. Urology 2002; 60:954–958. 38. Michaels MJ, Rhee HK, Mourtzinos AP, Summerhayes IC, Silverman ML, Libertino JA. Incomplete renal tumor destruction using radio frequency interstitial ablation. J Urol 2002; 168:2406–2409. 39. Rendon RA, Kachura JR, Sweet JM, et al. The uncertainty of radio frequency treatment of renal cell carcinoma: findings at immediate and delayed nephrectomy. J Urol 2002; 167:1587–1592. 40. Roy-Choudhury SH, Cast JE, Cooksey G, Puri S, Breen DJ. Early experience with percutaneous radiofrequency ablation of small solid renal masses. AJR Am J Roentgenol 2003; 180:1055–1061. 41. Su LM, Jarrett TW, Chan DY, Kavoussi LR, Solomon SB. Percutaneous computed tomography-guided radiofrequency ablation of renal masses in high surgical risk patients: preliminary results. Urology 2003; 61:26–33. 42. Farrell MA, Charboneau WJ, DiMarco DS, et al. Imaging-guided radiofrequency ablation of solid renal tumors. AJR Am J Roentgenol 2003; 180:1509–1513. 43. Feliciotti, F, Paganini, AM, Guerrieri, M et al. (2003) "Laparoscopic anterior adrenalectomy for the treatment of adrenal metastases" Surg Laparosc Endosc Percutan Tech 13: 328-333 44. Henry, JF, Sebag, F, Iacobone, M, Mirallie, E (2002) "Results of laparoscopic adrenalectomy for large and potentially malignant tumors" World J Surg 26: 1043-1047 45. Rhim , H, Dodd , GD , III, Chintapalli , KN et al. (2004) " Radiofrequency thermal ablation of abdominal tumors: lessons learned from complications " Radiographics 24: 41-52 46. Collyer WC, Landman J, Olweny EO, et al. Comparison of renal ablation with cryotherapy, dry radiofrequency, and saline augmented radiofrequency in a porcine model. J Am Coll Surg 2001; 193:505–513. 47. Wood, BJ, Abraham, J, Hvizda, JL et al. (2003) "Radiofrequency ablation of adrenal tumors and adrenocortical carcinoma metastases" Cancer 97: 554-560 48. Suzuki, K (2002) "Laparoscopic surgery for malignant adrenal tumors" Biomed Pharmacother 56: 139s-144s 49. Lezoche, E, Guerrieri, M, Paganini, AM et al. (2000) "Laparoscopic adrenalectomy by the anterior transperitoneal approach: results of 108 operations in unselected cases" Surg Endosc 14: 920-925 50. Wood BJ, Bates S. Radiofrequency thermal ablation of a splenic metastasis. J Vasc Interv Radiol 2001; 12:261–263. 51. Wood BJ, Abraham J, Hvizda JL, Alexander HR, Fojo T. Radiofrequency ablation of adrenal tumors and adrenocortical carcinoma metastases. Cancer 2003; 97:554–560. 52. Luton JP, Cerdas S, Billaud L, et al. Clinical features of adrenocortical carcinoma, prognostic factors, and the effect of mitotane therapy. N Engl J Med 1990; 322:1195–1201. 53. Dupuy DE, Monchik JM, Decrea C, Pisharodi L. Radiofrequency ablation of regional recurrence from well-differentiated thyroid malignancy. Surgery 2001; 130:971–977. 54. Marangio A, Prati U, Luinetti O, Brunetti E, Filice C. Radiofrequency ablation of colorectal splenic metastasis. AJR Am J Roentgenol 2002; 178:1481–1482. 55. Kim SH , Brennan MF , Russo P, Burt ME, Coit DG. The role of surgery in the treatment of clinically isolated adrenal metastasis. Cancer 1998; 82:389–394. 56. Lo CY, van Heerden JA, Soreide JA, et al. Adrenalectomy for metastatic disease to the adrenal glands. Br J Surg 1996; 83:528–531.

280

57. Mayo - Smith WW , Dupuy DE. Adrenal neoplasms : CT-guided radiofrequency ablation—preliminary results. Radiology 2004; 231:225–230. 58. Pacak K, Fojo T, Goldstein DS, et al. Radiofrequency ablation: a novel approach for treatment of metastatic pheochromocytoma. J Natl Cancer Inst 2001; 93:648–649. 59. Ahrar K. The role and limitations of radiofrequency ablation in treatment of bone and soft tissue tumors. Curr Oncol Rep 2004; 6:315–320. 60. Kneisl J, Simon M. Medical management compared with operative treatment for osteoid-osteoma. J Bone Joint Surg Am 1992; 74:179–185. 61. Rosenthal DI, Hornicek FJ, Wolfe MW, Jennings LC, Gebhardt MC, Mankin HJ. Percutaneous radiofrequency coagulation of osteoid osteoma compared with operative treatment. J Bone Joint Surg Am 1998; 80:815–821. 62. Harcke HT , Conway JJ , Tachdjian MO , et al. Scintigraphic localization of bone lesions during surgery. Skeletal Radiol 1985; 13:211–216. 63. Osebold WR, Lester EL, Hurley JH, Vincent RL. Intraoperative use of the mobile gamma camera in localizing and excising osteoid osteomas of the spine. Spine 1993; 18:1816–1828. 64. Fisher B, Redmond C, Poisson R, et al. Eight-year results of a randomized clinical trial comparing total mastectomy and lumpectomy with or without irradiation in the treatment of breast cancer. N Engl J Med 1989; 320:822–828. 65. Hayashi AH, Silver SF, van der Westhuizen NG, et al. Treatment of invasive breast carcinoma with ultrasound-guided radiofrequency ablation. Am J Surg 2003; 185:429–435. 66. Izzo F, Thomas R, Delrio P, et al. Radiofrequency ablation in patients with primary breast carcinoma: a pilot study in 26 patients. Cancer 2001; 92:2036–2044. 67. Burak WE, Agnese DM, Povoski SP, et al. Radiofrequency ablation of invasive breast carcinoma followed by delayed surgical excision. Cancer 2003; 98:1369–1376. 68. Fornage BD, Sneige N, Ross MI, et al. Small (< or = 2-cm) breast cancer treated with US-guided radiofrequency ablation: feasibility study. Radiology 2004; 231:215–224. 69. Rosenthal D, Alexander A, Rosenberg A, Springfield D. Ablation of osteoid osteomas with a percutaneously placed electrode: a new procedure. Radiology 1992; 183:29–33. 70. Rosenthal DI, Hornicek FJ, Torriani M, Gebhardt MC, Mankin HJ. Osteoid osteoma: percutaneous treatment with radiofrequency energy. Radiology 2003; 229:171–175. 71. Nakatsuka A, Yamakado K, Maeda M, et al. Radiofrequency ablation combined with bone cement injection for the treatment of bone malignancies. J Vasc Interv Radiol 2004; 15:707–712. –462. 72. Fisher B, Anderson S, Redmond CK, Wolmark N, Wickerham DL, Cronin WM. Reanalysis and results after 12 years of follow-up in a randomized clinical trial comparing total mastectomy with lumpectomy with or without irradiation in the treatment of breast cancer. N Engl J Med 1995; 333:1456–1461. 73. Gunawardana DH, Lichtenstein M, Better N, Rosenthal M. Results of strontium-89 therapy in patients with prostate cancer resistant to chemotherapy. Clin Nucl Med 2004; 29:81–85. 74. Ashayeri E, Omogbehin A, Sridhar R, Shankar RA. Strontium 89 in the treatment of pain due to diffuse osseous metastases: a university hospital experience. J Natl Med Assoc 2002; 94:706–711. 75. Body JJ, Diel IJ, Lichinitzer M, et al. Oral ibandronate reduces the risk of skeletal complications in breast cancer patients with metastatic bone disease: results from two randomised, placebo-controlled phase III studies. Br J Cancer 2004; 90:1133–1137. 76. Coukell AJ, Markham A. Pamidronate: a review of its use in the management of osteolytic bone metastases, tumour-induced hypercalcaemia and Paget’s disease of bone. Drugs Aging 1998; 12:149–168.

281

77. Hillner BE, Weeks JC, Desch CE, Smith TJ. Pamidronate in prevention of bone complications in metastatic breast cancer: a cost-effectiveness analysis. J Clin Oncol 2000; 18:72–79. 78. Hortobagyi GN. Novel approaches to the management of bone metastases. Semin Oncol 2003; 30:161–166. 79. Jagdev SP, Purohit P, Heatley S, Herling C, Coleman RE. Comparison of the effects of intravenous pamidronate and oral clodronate on symptoms and bone resorption in patients with metastatic bone disease. Ann Oncol 2001; 12:1433–1438. 80. Janjan NA. Radiation for bone metastases: conventional techniques and the role of systemic radiopharmaceuticals. Cancer 1997; 80:1628–1645. 81. Janjan N . Bone metastases : approaches to management. Semin Oncol 2001;28: 28–34. 82. Ratanatharathorn V, Powers WE, Moss WT, Perez CA. Bone metastasis: review and critical analysis of random allocation trials of local field treatment. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1999; 44:1–18. 83. Callstrom MR, Charboneau JW, Goetz MP, et al. Painful metastases involving bone: feasibility of percutaneous CT- and US-guided radio-frequency ablation. Radiology 2002; 224:87–97. 84. Goetz MP, Callstrom MR, Charboneau JW, et al. Percutaneous image-guided radiofrequency ablation of painful metastases involving bone: a multicenter study. J Clin Oncol 2004; 22:300–306. Κεφάλαιο 12 1 Goldberg SN , Gazelle GS , Mueller PR . Thermal ablation therapy for focal malignancy : a unified approach to underlying principles, techniques, and diagnostic imaging guidance. AJR Am J Roentgenol 2000; 174:323-331. 2. Dodd GD, Soulen MC, Kane RA, et al. Minimally invasive treatment of malignant hepatic tumors: at the threshold of a major breakthrough. RadioGraphics 2000; 20:9-27. 3. S. Nahum Goldberg, Comparison of Techniques for Image-guided Ablation of Focal Liver Tumors. Radiology 2002;223:304-307. 4. Seki T, Tamai T, Nakagawa T, et al. Combination therapy with transcatheter arterial chemoembolization and percutaneous microwave coagulation therapy for hepatocellular carcinoma. Cancer 2000; 89:1245-1251. 5. Shibata T, Iimuro Y, Yamamoto Y, et al. Small hepatocellular carcinoma: comparison of radio-frequency ablation and percutaneous microwave coagulation therapy. Radiology 2002; 223: 6. Solbiati L, Livraghi T, Goldberg SN, et al. Percutaneous radio-frequency ablation of hepatic metastases from colorectal cancer: long-term results in 117 patients. Radiology 2001; 221:159-166. 7. Livraghi T, Solbiati L, Meloni F, Ierce T, Goldberg SN. Complications after cool-tip RF ablation of liver cancer: initial report of the Italian Multicenter Cooled-Tip RF Study Group (abstr). Radiology 2000; 217(P):27. 8. de Baere T, Elias D, Dromain C, et al. Radiofrequency ablation of 100 hepatic metastases with a mean follow-up of more than 1 year. AJR Am J Roentgenol 2000; 175:1619-1625. 9. Rossi S, Buscarini E, Garbagnati F, et al. Percutaneous treatment of small hepatic tumors by an expandable RF needle electrode. AJR Am J Roentgenol 1998; 170:1015-1022. 10. Curley SA, Izzo F, Ellis LM, Nicolas Vauthey J, Vallone P. Radiofrequency ablation of hepatocellular cancer in 110 patients with cirrhosis. Ann Surg 2000; 232:381-391.

282

11. Lu MD, Chen JW, Xie XY, et al. Hepatocellular carcinoma: US-guided percutaneous microwave coagulation therapy. Radiology 2001; 221:167-172. 12. Mack MG , Straub R , Eichler K , et al. Percutaneous MR imaging – guided laser-induced thermotherapy of hepatic metastases. Abdom Imaging 2001; 26:369-374. 13. Gillams AR, Lees WR. Survival after percutaneous, image-guided, thermal ablation of hepatic metastases from colorectal cancer. Dis Colon Rectum 2000; 43:656-661. 14. Goldberg SN, Stein M, Gazelle GS, Sheiman RG, Kruskal JB, Clouse ME. Percutaneous radiofrequency tissue ablation: optimization of pulsed-RF technique to increase coagulation necrosis. J Vasc Interv Radiol 1999; 10:907-916. 15. Goldberg SN, Solbiati L, Hahn PF, et al. Large-volume tissue ablation with radio frequency by using a clustered, internally cooled electrode technique: laboratory and clinical experience in liver metastases. Radiology 1998; 209:371-379. 16. Francica G , Marone G (1999) Ultrasound-guided percutaneous treatment of hepatocellular carcinoma by radiofrequency hyperthermia with a cooled-tip needle. A preliminary clinical experience. Eur J Ultrasound 9:145–153 17. Curley SA, Izzo F, Ellis LM, Nicolas VJ, Vallone P (2000) Radiofrequency ablation of hepatocellular cancer in 110 patients with cirrhosis. Ann Surg 232:381–391 18. Buscarini L, Buscarini E, Di Stasi M, Vallisa D, Quaretti P, Rocca A (2001) Percutaneous radiofrequency ablation of small hepatocellular carcinoma. Long term results. Eur Radiol 11:914–921 19. Shirato S , Morimoto M , Tomita N , Kokawa A , Sugimori K, Saito T, Numata K, Sekihara H, Tanaka K (2002) Small hepatocellular carcinoma: therapeutic effectiveness of percutaneous radiofrequency ablation therapy with a Le Veen needle electrode. J Ultrasound Med 21:67–76 20. Giorgio A, Tarantino L , De Stefano G , Scala V , Liorra G , Scarano F , Perrotta A , Farella N, Aloisio V, Mariniello N, Coppola C, Francica G, Ferraioli G (2003) Percutaneous sonographically guided saline-enhanced radiofrequency ablation of hepatocellular carcinoma. Am J Roentgenol 181:479–484 21. Rossi S, Buscarini E, Garbagnati F, Di Stasi M, Quaretti P, Rago M, Zangrandi A, Andreola S, Silverman D, Buscarini L (1998) Percutaneous treatment of small hepatic tumors by an expandable RF needle electrode. Am J Roentgenol 170:1015–1022 22. Fong Y, Blumgart LH, Cohen AM. Surgical treatment of colorectal metastases to the liver. CA Cancer J Clin 1995; 45:50-62. 23. Molmenti EP, Marsh JW , Dvorchik I , et al. Hepatobiliary malignancies : primary hepatic malignant neoplasms. Surg Clin North Am 1999; 79:43-57. 24. Farmer DG, Rosove MH, Shaked A, Busuttil RW. Current treatment modalities for hepatocellular carcinoma. Ann Surg 1994; 219:236-247. 25. Steele G, Bleday R, Mayer RJ, Lindblad A, Petrelli N, Weaver D. A prospective evaluation of hepatic resection for colorectal carcinoma metastases to the liver: gastrointestinal tumor study group protocol 6584. J Clin Oncol 1991; 9:1105-1112. 26. Livraghi T, Meloni F, Goldberg SN , Lazzaroni S , Solbiati L , Gazelle GS. Hepatocellular carcinoma: radio-frequency ablation of medium and large lesions. Radiology 2000; 214:761-768. 27. Livraghi T, Goldberg SN, Lazzaroni S, Meloni F, Solbiati L, Gazelle GS. Small hepatocellular carcinoma: treatment with radio-frequency ablation versus ethanol injection. Radiology 1999; 210:655-661. 28. P. Hildebrand , T. Leibecke, M. Kleemann, L. Mirow, M. Birth, H.P. Bruch and C. Bürk. Influence of operator experience in radiofrequency ablation of malignant liver tumours on treatment outcome EuropeanJournalofSurgicalOncology Volume 32, Issue 4 , May 2006, Pages 430-434 29. Bleicher RJ, Allegra DP, Nora DT, Wood TF, Foshag LJ, Bilchik AJ. Radiofrequency Ablation in 447 Complex Unresectable Liver Tumors: Lessons Learned.Ann Surg Oncol. 2003;10:52-58

283

30. Leanne M. Sutherland, John A. R. Williams, Robert T. A. Padbury, David C. Gotley, Bryant Stokes, Guy J. Maddern. Radiofrequency Ablation of Liver Tumors: A Systematic Review . Arch Surg. 2006;141:181-190. 31. Kurokohchi K, Watanabe S, Masaki T, et al. Combined use of percutaneous ethanol injection and radiofrequency ablation for the effective treatment of hepatocellular carcinoma. Int J Oncol. 2002;21:841-846. 32. Lencioni RA, Allgaier HP, Cioni D, et al. Small hepatocellular carcinoma in cirrhosis: randomized comparison of radio-frequency thermal ablation versus percutaneous ethanol injection. Radiology. 2003;228:235-240. 33. Shibata T, Iimuro Y, Yamamoto Y, et al. Small hepatocellular carcinoma: comparison of radio-frequency ablation and percutaneous microwave coagulation therapy. Radiology. 2002;223:331-337. 34. Shiina S, Teratani T, Obi S, et al. Prospective randomised controlled trial comparing percutaneous radiofrequency ablation and percutaneous ethanol injection therapy for small hepatocellular carcinoma [abstract]. Gastroenterology. 2000;118(suppl):959. 35. Livraghi T, Goldberg SN, Lazzaroni S, et al. Small hepatocellular carcinoma : treatment with radio-frequency ablation versus ethanol injection. Radiology. 1999;210:655-661. 36. Gasparini D, Sponza M, Marzio A, Meloni F, Solbiati L, Gazelle GS. Combined treatment, TACE and RF ablation in HCC: preliminary results. Radiol Med (Torino). 2002;104:412-420. 37. Ikeda M, Okada S, Ueno H, Okusaka T, Kuriyama H. Radiofrequency ablation and percutaneous ethanol injection in patients with small hepatocellular carcinoma: a comparative study. Jpn J Clin Oncol. 2001;31:322-326. 38. Catalano O, Esposito M, Nunziata A, et al. Multiphase helical CT findings after percutaneous ablation procedures for hepatocellular carcinoma. Abdom Imaging. 2000;25:607-614. 39. Catalano O, Lobianco R, Esposito M, Siani A. Hepatocellular carcinoma recurrence after percutaneous ablation therapy: helical CT patterns. Abdom Imaging. 2001;26:375-383. 40. Izumi N, Asahina Y, Noguchi O, et al. Risk factors for distant recurrence of hepatocellular carcinoma in the liver after complete coagulation by microwave or radiofrequency ablation. Cancer. 2001;91:949-956. 41. Kouyama H, Kawanisi T, Gotou K. Comparison between radiofrequency ablation and percutaneous microwave coagulation therapy for hepatocellular carcinoma [abstract]. Gastroenterology. 2000;118:A912. 42. Livraghi T, Meloni F, Corso R, et al. Comparison between RF ablation and TACE in the treatment of multi-focal hepatocellular carcinoma: preliminary experience [abstract]. Radiology. 2001;217:287. 43. Yu HC, Le JM, Kim DG, et al. Recurrence pattern of the radiofrequency ablation for hepatocellular carcinoma [abstract]. J Hepatobiliary Pancreat Surg. 2002;9(suppl 1):125. 44. Pearson AS, Izzo F, Fleming RY, et al. Intraoperative radiofrequency ablation or cryoablation for hepatic malignancies. Am J Surg. 1999;178:592-599. 45. Gillams AR, Lees WR. Solitary colorectal liver metastases treated with radiofrequency [abstract]. Radiology. 2001;221(suppl):626. 46. Lees WR, Gillams AR. Comparison of cooled tip radiofrequency ablation and interstitial laser photocoagulation in liver tumour ablation [abstract]. Radiology. 1999;213:123.

47. Bleicher RJ, Allegra DP, Nora DT, et al. Radiofrequency ablation in 406 complex unresectable liver tumors: lessons learned [abstract]. Ann Surg Oncol. 2002;9:3.

48. Chung MH, Bleicher TF, Tsioulias GJ, Rose DM, Bilchik AJ. Laparoscopic radiofrequency ablation of unresectable hepatic malignancies: a phase 2 trial. Surg Endosc. 2001;15:1020-1026.

49. Cuschieri A, Bracken J, Boni L. Initial experience with laparoscopic ultrasound-guided

284

radiofrequency thermal ablation of hepatic tumours. Endoscopy. 1999;31:318-321. 50. Hoffman AL, Wu SS, Obaid AK, et al. Histologic evaluation and treatment outcome after sequential radiofrequency ablation and hepatic resection for primary and metastatic tumors. Am Surg. 2002;68:1038-1043. 51. Kosari K, Gomes M, Hunter D, Hess DJ, Greeno E, Sielaff TD. Local, intrahepatic, and systemic recurrence patterns after radiofrequency ablation of hepatic malignancies. J Gastrointest Surg. 2002;6:255-263.

52. Kuvshinoff BW, Ota DM. Radiofrequency ablation of liver tumors: Influence of technique and tumor size. Surgery. 2002;132:605-612.

53. Machi J, Oishi AJ, Morioka WK, et al. Radiofrequency thermal ablation of synchronous metastatic liver tumors can be performed safely in conjunction with colorectal cancer resection. Cancer J. 2000;6(suppl 4):S344-S350.

54. Oshowo A, Gillams AR, Lees WR, Taylor I. Radiofrequency ablation extends the scope of surgery in colorectal liver metastases. Eur J Surg Oncol. 2003;29:244-247.

55. Rossi S, Di Stasi M, Buscarini E, et al. Percutaneous RF interstitial thermal ablation in the treatment of hepatic cancer. AJR Am J Roentgenol. 1996;167:759-768.

56. Solbiati L, Ierace T, Livraghi T, et al. Outcome and long-term survival of patients with liver metastases from colorectal cancer treated with percutaneous cool-tip radiofrequency ablation [abstract]. Radiology. 2001;221:625-626. 57. Hemming A, Gallinger S. Liver. In: Norton JA, Bollinger RR, Change AE, et al, eds. Surgery: Basic Science and Clinical Evidence. New York, NY: Springer-Verlag; 2001:585-616. 58. Yumoto Y, Jinno K, Tokuyama K, et al. Trans-catheter hepatic arterial injection of lipiodol soluble anti-cancer agent SMANCS and ADR suspension in lipiodol combined with arterial embolization and local hyperthermia for treatment of hepatocellular carcinoma. Int J Hyperthermia. 1991;7:7-17. 59. Livraghi T. Percutaneous ethanol injection in the treatment of hepatocellular carcinoma in cirrhosis. Hepatogastroenterology. 2001;48:20-24. 60. Ravikumar TS, Kane R, Cady B, et al. Hepatic cryosurgery with intraoperative ultrasound monitoring for metastatic colon carcinoma. Arch Surg. 1987;122:403-409. 61. Toshifumi Wakai, Yoshio Shirai, Takeshi Suda, Naoyuki Yokoyama, Jun Sakata, Pauldion V Cruz, Hirokazu Kawai, Yasunobu Matsuda, Masashi Watanabe, Yutaka Aoyagi, Katsuyoshi Hatakeyama. Long-term outcomes of hepatectomy vs percutaneous ablation for treatment of hepatocellular carcinoma ≤ 4 cm. World J Gastroenterol 2006 January 28; 12(4): 546-552 62. Wakai T, Shirai Y, Yokoyama N, Nagakura S, Hatakeyama K. Hepatitis viral status affects the pattern of intrahepatic recurrence after resection for hepatocellular carcinoma. Eur J Surg Oncol 2003; 29: 266-271 63. Greene FL, Page DL, Fleming ID, Fritz A, Balch CM, Haller DG, Morrow M. AJCC Cancer Staging Manual, 6th edition. New York: Springer-Verlag, 2002: 131-138 64. Izumi R, Shimizu K, Ii T, Yagi M, Matsui O, Nonomura A, Miyazaki I. Prognostic factors of hepatocellular carcinoma in patients undergoing hepatic resection. Gastroenterology 1994; 106: 720-727 65. Vauthey JN, Lauwers GY, Esnaola NF, Do KA, Belghiti J, Mirza N, Curley SA, Ellis LM, Regimbeau JM, Rashid A, Cleary KR, Nagorney DM. Simplified staging for hepatocellular carcinoma. J Clin Oncol 2002; 20: 1527-1536 66. Wakai T, Shirai Y, Yokoyama N, Nagakura S, Hatakeyama K. Hepatitis viral status affects the pattern of intrahepatic recurrence after resection for hepatocellular carcinoma. Eur J Surg Oncol 2003; 29: 266-271 67. Cha C, Fong Y, Jarnagin WR, Blumgart LH, DeMatteo RP. Predictors and patterns of recurrence after resection of hepatocellular carcinoma. J Am Coll Surg 2003; 197: 753-758

285

68. Tsai TJ, Chau GY, Lui WY, Tsay SH, King KL, Loong CC, Hsia CY, Wu CW. Clinical significance of microscopic tumor venous invasion in patients with resectable hepatocellular carcinoma. Surgery 2000; 127: 603-608 69. Shi M, Zhang CQ, Zhang YQ, Liang XM, Li JQ. Micrometastases of solitary hepatocellular carcinoma and appropriate resection margin. World J Surg 2004; 28: 376-381 70. Adachi E, Maeda T, Kajiyama K, Kinukawa N, Matsumata T, Sugimachi K, Tsu -neyoshi M . Factors correlated with portal venous invasion by hepatocellular carcinoma: univariate and multivariate analyses of 232 resected cases without preoperative treatments. Cancer 1996; 77: 2022-2031 71. Esnaola NF, Lauwers GY, Mirza NQ, Nagorney DM, Doherty D, Ikai I, Yamaoka Y, Regimbeau JM, Belghiti J, Curley SA,Ellis LM, Vauthey JN. Predictors of microvascular invasion in patients with hepatocellular carcinoma who are candidates for orthotopic liver transplantation. J Gastrointest Surg 2002; 6: 224-232; discussion 232 72. Bao-Ming Luo, Yan-Ling Wen, Hai-Yun Yang, Hui Zhi, Xiao-Yun Xiao, Bing Ou, Jing-Sheng Pan, Jian-Hong Ma.Percutaneous ethanol injection, radiofrequency and their combination in treatment of hepatocellular carcinoma. World J Gastroenterol 2005 October 28;11(40):6277-6280 73. Shuichiro Shiina, Takuma Teratani, Shuntaro Obi, Shinpei Sato, Ryosuke Tateishi, Tomonori Fujishima, Takashi Ishikawa, Yukihiro Koike, Haruhiko Yoshida, Takao Kawabe and Masao Omata. A Randomized Controlled Trial of Radiofrequency Ablation With Ethanol Injection for Small Hepatocellular Carcinoma. Gastroenterology.Volume 129, Issue 1 , July 2005, Pages 122-130. 74. Lo GH, Lin CK, Hsu PI, Chan HH, Lo CC, Tsai WL, Chen WC. Factors for early tumor recurrence of single small hepatocellular carcinoma after percutaneous radiofrequency ablation therapy World J Gastroenterol 2005 March 14;11(10):1439-1444 75. Curley SA, Izzo F, Ellis LM, et al. Radiofrequency ablation of hepatocellular cancer in 110 patients with cirrhosis. Ann Surg. 2000;232:381-391. 76. T.J. Vogl, R. Straub, K. Eichler, O. Sollner and M.G. Mack, Colorectal carcinoma metastases in liver: laser-induced interstitial thermotherapy–local tumor control rate and survival data, Radiology 230 (2004), p. 450. 77. Solbiati L, Livraghi T, Goldberg SN, et al. Percutaneous radiofrequency ablation of hepatic metastases from colorectal cancer. Radiology. 2001;221:159-166. 78. Iannitti DA, Dupuy DE, Mayo-smith WW, Murphy B. Hepatic radiofrequency ablation. Arch Surg. 2002;137:422-427. 79. Venkataramu N. Krishnamurthy, V. Javier Casillas, ; Lina Latorre Radiofrequency Ablation of Hepatic Lesions: A Review. Appl Radiol 32(10):11-26, 2003. 80. Steven A. Curley Radiofrequency Ablation of Malignant Liver Tumors The Oncologist, Vol. 6, No. 1, 14-23, February 2001 81. B. Decadt and A.K. Siriwardena, Radiofrequency ablation of liver tumours: systematic review, Lancet Oncol. 5 (2004), p. 550. 82. L. Solbiati, T. Livraghi, S.N. Goldberg, T. Ierace, F. Meloni, M. Dellanoce, L. Cova, E.F. Halpern and G.S. Gazelle, Percutaneous radio-frequency ablation of hepatic metastases from colorectal cancer: long-term results in 117 patients, Radiology 221 (2001), p. 159. 83. C. Christophi, M. Nikfarjam, C. Malcontenti-Wilson and V. Muralidharan, Long-term survival of patients with unresectable colorectal liver metastases treated by percutaneous interstitial laser thermotherapy, World J. Surg. 28 (2004), p. 987. 84. E.K. Abdalla, J.N. Vauthey, L.M. Ellis, V. Ellis, R. Pollock, K.R. Broglio, K. Hess and S.A. Curley, Recurrence and outcomes following hepatic resection, radiofrequency ablation, and combined resection/ablation for colorectal liver metastases, Ann. Surg. 239 (2004), p. 818 discussion 825. 85. M.Nikfarjam and C. Christophi, Interstitial laser thermotherapy for liver tumours, Br. J. Surg. 90 (2003), p. 1033.

286

86. Siperstein A, Garland A, Engle K, et al. Local recurrence after laparoscopic radiofrequency thermal ablation of hepatic tumors. Ann Surg Oncol. 2000;7:106-113. 87. Curley SA, Izzo F, Delrio P, et al. Radiofrequency ablation of unresectable primary and metastatic hepatic malignancies: results in 123 patients. Ann Surg. 1999;230:1-8. 88. Mulier S, Ni Y, Jamart J, et al. Local recurrence after hepatic radiofrequency coagulation: multivariate meta-analysis and review of contributing factors. Ann Surg. 2005;242:158-171. 89. Chen MH, Yang W, Yan K, Gao W, Dai Y, Wang YB, Zhang XP, Yin SS. Treatment efficacy of radiofrequency ablation of 338 patients with hepatic malignant tumor and the relevant complications. World J Gastroenterol 2005; 11(40):6395-6401