RHEUMATOLOGIERHEUMATOLOGIE

Leitlinien zum Einsatz von Coxiben

Prof. Dr. Henning ZeidlerDirektor der Abteilung Rheumatologie

Zentrum Innere Medizin Medizinische Hochschule Hannover

15. Deutscher interdisziplinärer Schmerzkongress Mittagsgespräch „Coxibe: Fortschritt durch Erfahrung“

25.03.2004, Frankfurt

Warum Leitlinien?Ziele und Aufgaben

• Wissenschaftlich begründete Vorgehensweise (=Evidenz-basierte Medizin)

• Wirtschaftlichkeit (Kostenersparnis?)• Verbesserung der Versorgung• Instrument des Qualitätsmanagements• Steuerungsinstrument• Gesetzliche Verpflichtung seit 2000 (SGBV §

137e jährlich Leitlinien für 10 Krankheiten)

RHEUMATOLOGIERHEUMATOLOGIE

Welche Voraussetzungen erfüllenCOX-2 selektive Inhibitoren für den

Einsatz nach Leitlinien ?

• NSAID weltweit am häufigsten eingesetzte Medikamentengruppe

• Wirkung (efficacy) in kontrollierten Studien nachgewiesen

• Nachweis der verminderten GI-Toxizität

• Kosten-effektiv

RHEUMATOLOGIERHEUMATOLOGIE

Substanz IC50*

Cox-1/

Cox-2

T1/2 (h) Dosierung Indikation

Celecoxib

(Celebrex®)

7,6 8 - 12 1 bis 2 x tgl.

100-200 mg

Rheumatoide Arthritis, Arthrose

Parecoxib

(Dynastat®)

30 8 -11 1 bis 2 x tgl.

40 mg

Kurzzeitherapie von postoperativen Schmerzen

Rofecoxib

(Vioxx®)

(Vioxx dolor®)

35 17 1 x tgl.

12,5-25 mg

50 mg

Rheumatoide Arthritis,

Arthrose

Akute Schmerzen, primäre Dysmenorrhoe

Valdecoxib

(Bextra®)

30 8 - 11 1 bis 2 x tgl. 10-20 mg

40 mg

Rheumatoide Arthritis,

Arthrose,

Primäre Dysmenorrhoe

Selektive Cox 2-Inhibitoren

Human whole blood assay; Riendeau et al. J Pharmacol Exp Ther 2001; 296: 558; Rote Liste

RHEUMATOLOGIERHEUMATOLOGIE

Rofecoxib-Praxisstudie: Schmerzintensität bei Patienten mit rheumatoider Arthritis

13,9

19,020,2

18,4

8,3

2,34,8

25,0

29,7

18,2

9,7

0,1 1,3

5,1

0,30,71,52,8

4,6

10,7

0

10

20

30

40

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10Schmerzintensität

Ant

eil P

atie

nten

[%

]

Vor TherapieNach Therapie

Abschlussbericht der AWB vom 30.01.2004

Anzahl der Patienten: n=1.515 (gesamt)

Rofecoxib: Arthrose der Knie

Schmerzen beim Gehen auf ebener Oberfläche: 6 Tage

Mit

tle

re V

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ng

de

r S

ch

me

rzin

ten

sit

ät

(mm

VA

S)

na

ch

6 T

ag

en

29**32,2

26,4

20,6

0

5

10

15

20

25

30

35

Rofecoxib12,5 mg

Rofecoxib 25 mg

Celecoxib 200 mg

Paracetamol4000 mg

********

Guter und sehr guter Therapieerfolg

Woche 2 Woche 4 Woche 6

Pa

tie

nte

n (

%)

Paracetamol 4000 mg(n=94)Celecoxib 200 mg(n=97)

Rofecoxib 12,5 mg(n=96)

* P<0.05 vs. Paracetamol 4000 mg** P<0.05 vs. Celecoxib 200 mg

0102030405060708090

100

* **,**

*

* P<0.05 vs.Paracetamol 4000 mg

** P<0.01 vs. Paracetamol 4000 mg

*** P<0.05 vs. Celecoxib 200 mg ****P<0.001 vs. Paracetamol 4000 mg

*,***

Geba et al. JAMA 2002; 287:64-71RHEUMATOLOGIERHEUMATOLOGIE

Rofecoxib 25 mg(n=95)

Gastrointestinale Nebenwirkungen unter Therapie mit NSAID

100 % = alle Patienten mit NSAR

~ 12-28 % Magengeschwüre~ 1 % Magenblutung, -perforation

1000 – 2000 NSAID-induzierte Todesfälle/Jahr in Deutschland

Jährl. Kosten > 60 Mio EuroNach W Bolten, 1999 + 2001

81% der Patienten mit Perforation, Blutung oder Obstruktion zeigen zuvor keine Symptome.Singh et al., Arch Intern Med 1996; 156: 1530-1536

RHEUMATOLOGIERHEUMATOLOGIE

5 %

7 %

16 % *

0

4

8

12

Placebo Valdecoxib Ibuprofen Diclofenac

Pat

ien

ten

(%

) Valdecoxib

Ibuprofen

Plazebo

Inzidenz endoskopischer gastroduodenaler Ulzera nach 12 Wochen:

Valdecoxib vs. NSAID

*p < 0,05 vs. Placebo und Valdecoxib 10 mg bzw. 20 mg

RHEUMATOLOGIERHEUMATOLOGIE Sikes et al. Eur J Gastroenterol Hepatol 2002; 14: 1101

10 mg/Tag 20 mg/Tag

Diclofenac

4 %

14

1617 % *

3x800 mg/Tag 2x75 mg/Tag

Naproxen

Rofecoxib

Monate Behandlungszeit

0,00,51,01,52,02,53,03,54,04,55,0

0 2 4 6 8 10 12

50%Risiko-

Reduktion

RR=0,5p<0,001

Ku

mu

lati

ve H

äufi

gke

it (

%)

Bombardier C et al., NEJM 2000; 343: 1520-8RHEUMATOLOGIERHEUMATOLOGIE

COX-2 selektive Inhibitoren: Outcome-Studien zur Minderung des GI-Risikos

0

1

2

3

4

5

6

7

GI-Komplikation GI-NW GI-Komplikation GI-NW.

DiclofenacCelecoxib

1,27

2,91

1,402,12

2,01

6,04,7

Ohne ASS Mit ASS

0,44

VIGOR-Studie CLASS-Studie

Silverstein et al., JAMA 2000; 284: 1247-1255

NSAID induzierte Gastropathie: Kosteneinsparung durch COX-2

selektive Inhibitoren

• Randomisierte Zufallsbefragung (n=6118) der Schweizer Bevölkerung; 294 Personen mit GI-Nebenwirkungen durch NSAID

• Kosten 581 Franken pro Person für NSAID induzierte GI-Nebenwirkungen, vor allem infolge AU-Tagen

• 315 % Mehrkosten durch NSAID, nur 13 % durch COX-2 selektive Inhibitoren

• COX-2 selektive Inhibitoren sind 25-fach kosteneffektiver als NSAID

RHEUMATOLOGIERHEUMATOLOGIEDelco et al. Digestion 2004; 69: 10-19

Welche Empfehlungen und Leitlinien für den Einsatz von COX-2 selektiven

Inhibitoren gibt es ?

RHEUMATOLOGIERHEUMATOLOGIE

Institutionen Jahr Krankheiten • Empfehlungen Arzneimittelkommission 2001 Arthrose Deutsche Gesellschaft 2002 Arthrose/rheumatoide Arthritis für Rheumatologie American College of 2002 Arthrose Rheumatology• Leitlinien National Institute of 2001 Arthrose/rheumatoide Arthritis Clinical Excellence American Pain Society 2002 Arthrose/rheumatoide Arthritis European League against 2003 Arthrose Rheumatism

Selektive COX-2 Inhibitoren: NICE-Therapieempfehlung

Risikofaktoren für GI-Ereignisse: NSAID allein (2,5) Alter > 65 Jahre (2,5) Gastroduodenales Ulcus, Blutung und Perforation in der

Anamnese (5,0) Komedikation mit erhöhtem GI-Risiko z.B. Glukokortikoide (2,0), Antikoagulantien (2,5) Schwere Komorbidität z.B. kardial, renal, hepatisch, Diabetes,

Hypertonie NSAID in Höchstdosis für längere Zeit (2,0)

National Institute for Clinical Excellence (NICE: www.nice.org.uk); Arch Intern Med 2002, 162: 2105-10 RHEUMATOLOGIERHEUMATOLOGIE

Arthrose: Empfehlungen der Arzneimittelkommission

Anamnese, klinische Untersuchung, radiologische Diagnostik

Belastungsschmerzhafte Arthrose Aktivierte (entzündete) Arthrose

Paracetamol

Ausreichende Wirkung Keine ausreichende Wirkung

Indikation für NSAR

Hohes gastrointestinales Risiko

Vorhanden Nicht vorhanden

Selektiver COX-2-Hemmer Konventionelles Kombination: Konventionelles NSAR NSAR + Omeprazol/Misoprostol

Degenerative Erkrankungen. Therapieempfehlungen der Arzneimittelkommission der Deutschen Ärzteschaft. 2. Aufl. Arzneiverordnung in der Praxis, 2001

RHEUMATOLOGIERHEUMATOLOGIE

Arthrose: Leitlinien der American Pain Society

Patienten-Information

geringe Schmerzen mittlere/schwere Schmerzen oder Entzündung

Paracetamol COX-2 selektive bis 4 g/Tag Inhibitoren

GI-Risiko-Analyse

erhöht nicht erhöht

NSAID NSAID plus

Protonenpumpeninhibitor oder Misoprostol

RHEUMATOLOGIERHEUMATOLOGIE

Schmerz besteht fort

Schmerz besteht fort

Clinical Practice Guideline No2,American Pain Society 2002

Einsatz von COX-2 selektiven Inhibitoren entsprechend Leitlinien

in Deutschland ?

Einsatz von COX-2 selektiven Inhibitoren entsprechend Leitlinien

in Deutschland ?

RHEUMATOLOGIERHEUMATOLOGIE

Einsatz von COX-2 selektiven Inhibitoren entsprechend Leitlinien

in Deutschland ?

• Bisher kaum Daten verfügbar

• Mit Diclofenac behandelte OA-/RA-Patienten erfüllen in 81 % die NICE-Kriterien

Zeidler et al. unveröffentlicht

• Verordnung von COX-2 selektiven Inhibitoren für PKV-Versicherte (19 %) in 2000/2001 doppelt so häufig wie für GKV-Versicherte (8%)

Krobot et al. Inf Biom Epi Med Biol 2002;33:416Abstract

RHEUMATOLOGIERHEUMATOLOGIE

Wahrscheinlichkeit, einen COX2- selektiven Inhibitor zu erhalten

Ad

just

iert

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ahrs

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nli

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it

95%

Ver

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rval

le

Alter des Patienten [Jahre]

40 50 60 70 80 90

.05

.15

.25

.35

.30

.20

.10

PKV

GKV

0

Krobot, Ulrich, Wagner, Zeidler: Informatik, Biometrie und Epidemiologie in Medizin und Biologie 2002; 33: 416 (Abstract)

RHEUMATOLOGIERHEUMATOLOGIE

Was macht eine Leitlinie korrekt und erfolgreich ?

Wissenschaftlichkorrekt

Anwendung

• Ziel definieren

• Sichtung der Evidenzen

• Zusammenfassung in klinischen Empfehlungen

• Konsensus

• Unabhängiger Review

• Verbreitung

• Erreichen der richtigen Adressaten zur richtigen Zeit

• Korrekte Abfassung

• Optimales Format

Wie wissen wir, was korrekt und

optimal ist?

Gute Leitlinie

Regelmäßige Aktualisierung

+ =

RHEUMATOLOGIERHEUMATOLOGIEmodifiziert nach Grimshaw and Russel:Lancet 1993

Was macht eine Leitlinie korrekt und erfolgreich ?

Wissenschaftlichkorrekt

Anwendung

• Ziel definieren

• Sichtung der Evidenzen

• Zusammenfassung in klinischen Empfehlungen

• Konsensus

• Unabhängiger Review

• Verbreitung

• Erreichen der richtigen Adressaten zur richtigen Zeit

• Korrekte Abfassung

• Optimales Format

Gute Leitlinie

Regelmäßige Aktualisierung

+ =

RHEUMATOLOGIERHEUMATOLOGIEmodifiziert nach Grimshaw and Russel:Lancet 1993