Richtlijn Diagnostiek en behandeling van patiënten …...5 Richtlijn Diagnostiek en behandeling van patiënten met bronchiëctasieën Samenstelling van de werkgroep prof. dr. T.S

1 Richtlijn Diagnostiek en behandeling van patiënten met bronchiëctasieën

Richtlijn Diagnostiek en behandeling van patiënten

met bronchiëctasieën INITIATIEF Nederlandse Vereniging van Artsen voor Longziekten en Tuberculose, sectie Infectieziekten IN SAMENWERKING MET Nederlandse Internisten Vereniging Nederlandse Vereniging voor Medische Microbiologie Koninklijk Nederlands Genootschap voor Fysiotherapie MET ONDERSTEUNING VAN Kennisinstituut van Medisch Specialisten FINANCIERING De richtlijnontwikkeling werd gefinancierd uit de Kwaliteitsgelden Medisch Specialisten (SKMS)


Colofon RICHTLIJN DIAGNOSTIEK EN BEHANDELING VAN PATIËNTEN MET BRONCHIËCTASIEËN © 2017 Nederlandse Vereniging van Artsen voor Longziekten en Tuberculose Luijbenstraat 15, 5211 BR 's-Hertogenbosch 073 612 61 63 [email protected] www.nvalt.nl Alle rechten voorbehouden. De tekst uit deze publicatie mag worden verveelvoudigd, opgeslagen in een geautomatiseerd gegevensbestand, of openbaar gemaakt in enige vorm of op enige wijze, hetzij elektronisch, mechanisch door fotokopieën of enige andere manier, echter uitsluitend na voorafgaande toestemming van de uitgever. Toestemming voor gebruik van tekst(gedeelten) kunt u schriftelijk of per e-mail en uitsluitend bij de uitgever aanvragen. Adres en e-mailadres: zie boven.


Inhoudsopgave Samenstelling van de werkgroep ................................................................................ 5

Samenvatting ............................................................................................................. 6

Hoofdstuk 1 Algemene inleiding ................................................................................ 10

Hoofdstuk 2 Verantwoording .................................................................................... 12

Hoofdstuk 3 Minimale diagnostiek ............................................................................ 18

Bijlagen bij hoofdstuk 3 ........................................................................................... 23

Hoofdstuk 4 Niet-medicamenteuze behandeling ....................................................... 26

4.1 Wat is de toegevoegde waarde van sputumevacuerende technieken bij patiënten met bronchiëctasieën? .................................................................. 26

Bijlagen bij hoofdstuk 4.1 ........................................................................................ 32

4.2 Wat is de toegevoegde waarde van het (langdurig) vernevelen met hypertoon zout en/of mucolytica in combinatie met sputumevacuerende technieken bij patiënten met bronchiëctasieën? .......................................... 38


Hoofdstuk 5 Onderhoudsbehandeling ....................................................................... 58

5.1 Orale systemische antimicrobiële middelen .................................................. 60

Bijlagen bij hoofdstuk 5 ........................................................................................... 73

Hoofdstuk 6 Behandeling van exacerbaties ................................................................ 94

6.1 Moet bij een exacerbatie van bronchiëctasieën in aanwezigheid van een P. aeruginosa infectie één antimicrobieel middel, of een combinatie van twee antimicrobiële middelen worden gegeven? .................................................. 94


6.2 Hoe lang moeten patiënten met bronchiëctasieën behandeld worden met een systemisch antimicrobieel middel bij een exacerbatie en een P. aeruginosa infectie? ..................................................................................... 105

Bijlagen bij hoofdstuk 6.2 ...................................................................................... 108

Hoofdstuk 7 P. aeruginosa infectie .......................................................................... 110

7.1 Zijn er aanwijzingen dat kolonisatie van P. aeruginosa leidt tot een slechtere prognose bij bronchiëctasieën? ................................................................... 110


7.2 Kan P. aeruginosa bij patiënten met bronchiëctasieën worden geëradiceerd en is er een voorkeur voor een bepaald P. aeruginosa eradicatieschema? 122


Hoofdstuk 8 Antistofdeficiëntie ............................................................................... 141

Bijlagen bij hoofdstuk 8 ......................................................................................... 145

Hoofdstuk 9 Organisatie van zorg aan patiënten met bronchiëctasieën .................... 146

9.1 Wat is de optimale procedure voor diagnostiek en prognostiek? .............. 148

9.1.1 Over welke diagnostische middelen dient een longarts te beschikken voor het stellen van een adequate diagnose? ................................... 148

9.1.2 Over welke diagnostische middelen dient een longarts te beschikken voor het adequaat kunnen inschatten van de prognose? ................. 148

9.1.3 Wanneer dient een patiënt met een onbekende onderliggende oorzaak van bronchiëctasieën te worden verwezen naar een expertisecentrum? ............................................................................. 148

9.2 Hoe dient het inzetten van niet-medicamenteuze behandeling te worden georganiseerd? ............................................................................................. 150


9.2.1 Dient elke patiënt naar een fysiotherapeut te worden verwezen? ... 150

9.2.2 Kan elke fysiotherapeut de patiënt met bronchiëctasieën begeleiden? 150

9.2.3 Dient elke patiënt zelfmanagementplan te hebben? ........................ 151

9.3 Wat is de optimale procedure voor het verwijzen en monitoren van patiënten met bronchiëctasieën? ................................................................ 153

9.3.1 Wanneer moet een patiënt met bronchiëctasieën worden verwezen naar een expertisecentrum? .............................................................. 153

9.3.2 Welke variabelen dienen gemonitord te worden bij patiënten met bronchiëctasieën? .............................................................................. 154

9.4 Aan welke voorwaarden dient een expertisecentrum te voldoen? ............ 155

Bijlage 1 Implementatie .......................................................................................... 157

Bijlage 2 Kennislacunes ........................................................................................... 159

Bijlage 3 Indicatoren ............................................................................................... 162

Bijlage 4 Verkregen input knelpunteninventarisatie ................................................. 164


Samenstelling van de werkgroep prof. dr. T.S. van der Werf, longarts, Universitair Medisch Centrum Groningen,

Groningen, NVALT (voorzitter); dr. M.M. van der Eerden, longarts, Erasmus Medisch Centrum, Rotterdam, NVALT; dr. M.H.E. Reijers, longarts, Radboud Universitair Medisch Centrum, Nijmegen,

NVALT; dr. D. Snijders, longarts, Spaarne Gasthuis, Hoofddorp, NVALT; dr. V.A.S.H. Dalm, internist-klinisch immunoloog, Erasmus Medisch Centrum,

Rotterdam, NIV; dr. F.L. van de Veerdonk, internist-infectioloog, Radboud Universitair Medisch

Centrum, Nijmegen, NIV; dr. M.B. Ekkelenkamp, arts-microbioloog, Universitair Medisch Centrum Utrecht,

Utrecht, NVMM; dr. H.J. Hulzebos, medisch fysioloog en (sport) fysiotherapeut, Universitair

Medisch Centrum Utrecht, Utrecht, KNGF. Meelezers: drs. L. Naber, coördinator zeldzame longziekten, Longfonds; drs. B. Holverda, senior projectmanager, Longfonds. Met ondersteuning van: dr. B.H. Stegeman, adviseur, Kennisinstituut van Medisch Specialisten; P.H. Broos, MSc, senior adviseur, Kennisinstituut van Medisch Specialisten; M.E. Wessels, MSc, literatuurspecialist, Kennisinstituut van Medisch Specialisten; N.F. Bullock, projectsecretaresse, Kennisinstituut van Medisch Specialisten.


Samenvatting Onderstaande is een samenvatting van de belangrijkste aanbevelingen uit de multidisciplinaire evidence-based klinische richtlijn bronchiëctasieën. Deze richtlijn beperkt zich tot de behandeling en follow-up van patiënten met bronchiëctasieën. Deze richtlijn heeft als doelstelling de kwaliteit van de behandeling van deze patiënten te verbeteren. In deze samenvatting ontbreken het wetenschappelijk bewijs en de overwegingen die tot de aanbevelingen geleid hebben. Lezers van deze samenvatting worden voor deze informatie verwezen naar de volledige richtlijn. Deze samenvatting van aanbevelingen staat niet op zichzelf. Bij medische besluitvorming dient rekening te worden gehouden met de omstandigheden en voorkeuren van de patiënt. Behandeling en procedures met betrekking tot de individuele patiënt berusten op wederzijdse communicatie tussen patiënt, arts en andere zorgverleners. Hoofdstuk 3 Welke minimale set van aanvullend onderzoek naar de onderliggende oorzaak is vereist bij patiënten met bronchiëctasieën?

Gebruik voor het efficiënt analyseren van de oorzaak van bronchiëctasieën een stappenplan.

Verricht altijd een immunologische screening op antistofdeficiënties.

Stel bij de diagnose bronchiëctasieën de FACED of BSI-score vast.

Hoofdstuk 4 Wat is de toegevoegde waarde van sputumevacuerende technieken bij patiënten met bronchiëctasieën?

Laat alle patiënten met bronchiëctasieën sputumevacuerende technieken aanleren door een (long)fysiotherapeut die kennis en ervaring heeft met deze technieken.

Evalueer de effectiviteit en efficiëntie van de aangeleerde techniek minimaal jaarlijks.

Wat is de toegevoegde waarde van het (langdurig) vernevelen met hypertoon zout en/of mucolytica in combinatie met sputumevacuerende technieken bij patiënten met bronchiëctasieën?

Overweeg bij patiënten met bronchiëctasieën die chronisch (productief) hoesten en/of aanwijzingen hebben voor mucus plugging op de HRCT het vernevelen van (hypertoon) zout met als doel het evacueren van sputum te bevorderen/stimuleren en daarmee het risico op exacerbaties te verminderen.

Start met een proefbehandeling met een (hypertone) zoutoplossing altijd onder toezicht bij patiënten met een chronisch (productieve) hoest en/of aanwijzingen voor mucus plugging op de HRCT voor het uiteindelijk voorschrijven van een zoutoplossing.


Hoofdstuk 5 Wat is de waarde/positie van de onderhoudsbehandeling met antimicrobiële middelen bij patiënten met bronchiëctasieën?

Start bij patiënten met ernstige, frequente (≥2x per jaar) exacerbaties ondanks maximale conservatieve therapie van bronchiëctasieën met een orale onderhoudsbehandeling van macroliden. De werkgroep verstaat onder maximale conservatieve behandeling: verwijzing naar een fysiotherapeut voor het aanleren van sputumevacuerende technieken, inhalatie met (hypertoon) zoutoplossing, diagnostiek en behandeling van onderliggende oorzaken.

Voor de start van een onderhoudsbehandeling met een macrolide: - maak bij patiënten met bronchiëctasieën een ECG en herhaal het ECG op

indicatie na start van de behandeling. Alleen bij een normaal QTc-interval (<450 ms bij afwezigheid van ritme-beïnvloedende medicatie) kan worden gestart met behandeling. In de overige gevallen dient een cardioloog te worden geraadpleegd;

- controleer bij de start van de behandeling en bij eerste controle de leverenzymen;

- controleer van tevoren middels één sputumkweek op mycobacteriën, om aanwezigheid van NTM uit te sluiten.

Stel voor de start van behandeling samen met de patiënt de behandeldoelen vast en evalueer deze doelen (exacerbatiefrequentie dan wel klachtenpatroon) na zes maanden.

Geef bij voorkeur oraal azitromycine 250 mg per dag of 500 mg driemaal per week. Bij patiënten met persisterende ernstige klachten ondanks maximale conservatieve behandeling, behandeling met een macrolide en bewezen therapietrouw valt inhalatie-antibiotica te overwegen.

Van de andere groepen antimicrobiële middelen is alleen amoxicilline onderzocht; de werkgroep ontraadt het gebruik van andere middelen als onderhoudsbehandeling. Vooral het gebruik van fluorchinolonen (ciprofloxacin, levofloxacin, ofloxacin) is geassocieerd met het ontstaan van geneesmiddelresistentie.

Overweeg een behandelstop na een jaar indien een remissie is bereikt.

Hoofdstuk 6 Moet bij een exacerbatie van bronchiëctasieën in aanwezigheid van een P. aeruginosa infectie één antimicrobieel middel, of een combinatie van twee antimicrobiële middelen worden gegeven?

Behandel patiënten met een exacerbatie van bronchiëctasieën ten gevolge van P. aeruginosa infectie met één anti-pseudomonas middel.


Hoe lang moeten patiënten met bronchiëctasieën behandeld worden met een systemisch antimicrobieel middel bij een exacerbatie en een P. aeruginosa infectie?

Behandel patiënten met een exacerbatie bronchiëctasieën en P. aeruginosa infectie bij voorkeur 14 dagen met een antimicrobieel middel.

Op basis van klinische parameters (herstel naar baseline functioneren, vermindering sputumproductie) kan worden besloten om korter of langer dan twee weken te behandelen. Deze overweging dient gedocumenteerd te worden.

Hoofdstuk 7 Zijn er aanwijzingen dat kolonisatie van P. aeruginosa leidt tot een slechtere prognose bij bronchiëctasieën?

Screen patiënten met bronchiëctasieën op kolonisatie met P. aeruginosa minimaal bij het diagnosticeren van de ziekte en bij verslechtering van het ziektebeeld (exacerbatie en verandering van kliniek).

Kan een infectie met P. aeruginosa bij patiënten met bronchiëctasieën worden geëradiceerd en is er een voorkeur voor een bepaald P. aeruginosa eradicatieschema?

Overweeg bij patiënten met bronchiëctasieën in een vroeg stadium van kolonisatie met P. aeruginosa (op basis van kweken), een poging te doen de bacterie te eradiceren. Bespreek bij de keuze voor een behandeling vooraf met de patiënt de beperkte effectiviteit van de behandeling, de kans opnieuw gekoloniseerd te raken, en het optreden van bronchospasme als meest voorkomende bijwerking van inhalatie van antibiotica. Vanwege het ontbreken van bewijs doet de werkgroep geen verdere uitspraak over het te hanteren eradicatieschema.

Hoofdstuk 8 Wat is de toegevoegde waarde van een behandeling met immuunglobulinesuppletie bij patiënten met een antistofdeficiëntie die zich presenteren met bronchiëctasieën?

Betrek een immunoloog bij de behandeling van patiënten met bronchiëctasieën en een antistofdeficiëntie.

Behandel patiënten met bronchiëctasieën in kader van een antistofdeficiëntie met immuunglobulines. Optimale dosering van immuunglobulinesuppletie in patiënten met antistof deficiënties en bronchiëctasieën is niet gedefinieerd en dient individueel bepaald te worden op basis van dalspiegels, frequentie en ernst van een infectie in combinatie met ontwikkeling van ziekte-gerelateerde complicaties.

Hoofdstuk 9 Wat is de optimale procedure voor diagnostiek en prognostiek?

Elke ziekenhuis dient te beschikken over de diagnostiek voor het vaststellen van de FACED-score of BSI-score.

Overweeg consultatie met een expertisecentrum bij verdenking op een zeldzame oorzaak van bronchiëctasieën.


Hoe dient het inzetten van niet-medicamenteuze behandeling te worden georganiseerd?

Verwijs iedere patiënt ten minste voor een eenmalig consult naar een fysiotherapeut voor het aanleren van sputumevacuerende technieken en algemene beweegadviezen.

Zorg dat deze fysiotherapeut gespecialiseerd is in longaandoeningen.

Overweeg voor iedere patiënt met bronchiëctasieën een zelfbehandelplanzelfmanagementplan op te stellen.

Wat is de optimale procedure voor het verwijzen en monitoren van patiënten met bronchiëctasieën?

Overweeg verwijzing van een patiënt met bronchiëctasieën naar een expertisecentrum bij:

onvoldoende respons op behandeling na een jaar reguliere behandeling, zich uitend in een aanhoudende exacerbatiefrequentie van meer dan twee keer per jaar en/of;

aanhoudende invaliderende sputumproductie of hoest.

Verricht minimaal eenmaal per jaar een sputumkweek op banale pathogenen en schimmels, en op indicatie ook op mycobacteriën.

Aan welke voorwaarden dient een expertisecentrum te voldoen?

Een expertisecentrum

beschikt over een multidisciplinair team (longverpleegkundige, longfysiotherapeut, longarts, immunoloog en medisch microbioloog, voedingsdeskundige, psycholoog/maatschappelijk werkster) met aangetoonde expertise en scholing op het gebied van bronchiëctasieën;

is in staat diagnostiek te verrichten naar zeldzame oorzaken van bronchiëctasieën;

draagt aantoonbaar bij aan de EMBARC-database en/of participeert in wetenschappelijk onderzoek al dan niet zelf geïnitieerd.


Hoofdstuk 1 Algemene inleiding Aanleiding voor het maken van de richtlijn De prevalentie van bronchiëctasieën is hoger dan men vroeger dacht; Europees en Amerikaans onderzoek gepubliceerd in 2015 toonde een prevalentie van 52 tot 67 per 100.000 (Ringshausen, 2015; Seitz, 2012; Quint, 2013). Patiënten met bronchiëctasieën ondervinden in het dagelijks leven veel lichamelijke klachten en ongemakken, met belangrijke beperkingen in het dagelijks leven. Chronisch geïnfecteerde luchtwegen veroorzaken malaise-klachten, dyspneu, vermoeidheid en onderbroken slaap. Het chronisch ophoesten van sputum werkt vaak stigmatiserend; verminderde participatie in het maatschappelijk leven leidt tot sociaal isolement. Bij de meeste andere oorzaken voor bronchiëctasieën dan Cystische Fibrose (CF) presenteren patiënten zich vaak op latere leeftijd. Voor bronchiëctasieën zijn vele verschillende oorzaken bekend; qua ernst en oorzaak betreft het een heterogene groep van aandoeningen. Hoewel de prognose doorgaans beter is dan bij CF is de levensverwachting van patiënten met ernstige bronchiëctasieën duidelijk slechter dan bij hun leeftijdsgenoten zonder deze aandoening. Bij een belangrijk percentage (tot 50%) van de patiënten wordt geen oorzaak van de afwijkende luchtwegen gevonden. Bronchiëctasieën worden door de opkomst van de hoge resolutie-CT (HRCT) in toenemende mate gediagnosticeerd. Recent zijn onderzoeken naar de waarde van een onderhoudsbehandeling met antimicrobiële middelen bij bronchiëctasieën gepubliceerd. Patiënten worden op dit moment vaak vrij pragmatisch met antimicrobiële middelen en inhalatiemedicatie behandeld. Het goed in kaart brengen van de oorzaak van bronchiëctasieën kan de behandeling wellicht verbeteren en meer kosteneffectief maken en misschien ook progressie van ziekte voorkomen. Goede coping met hun ziekte is voor patiënten met bronchiëctasieën belangrijk. Goede behandeling kan leiden tot aanzienlijke vermindering van de ziektelast, verzuim en consumptie van gezondheidszorg. Doel van de richtlijn Het doel van deze richtlijn is het verkrijgen van meer uniformiteit met betrekking tot de diagnostiek, behandeling en begeleiding van patiënten met bronchiëctasieën. Afbakening van de richtlijn Om welke patiëntengroep gaat het? Het gaat om patiënten met bronchiëctasieën. CF gerelateerde bronchiëctasieën worden hier buiten beschouwing gelaten. De patiëntenpopulatie is beperkt, maar wel groeiend, mede gezien het toenemend aantal COPD-patiënten. Nederland telt momenteel circa 350.000 mensen met COPD, naar verwachting stijgt dit aantal de komende tien jaar naar ruim 500.000 mensen. Daarnaast is te verwachten dat de bekende prevalentiecijfers door heterogeniteit van de populatie en relatieve onbekendheid van het ziektebeeld een onderschatting zijn van de werkelijkheid. Vooral de prevalentie van bronchiëctasieën onder (kwetsbare) oudere patiënten is relatief hoog.


Wat zijn de mogelijke interventies/therapieën of (diagnostische) testen? Voor wat betreft de diagnostiek, interventies en therapieën adviseert de richtlijn een beperkte analyse van oorzaken; de nadruk ligt op de diagnostiek en behandeling van infectieuze verwikkelingen. Sputumkweek heeft een centrale plaats, en de plaats van onderhoudsbehandeling met sputum evacuerende technieken en antimicrobiële middelen wordt uitvoerig behandeld. De antimicrobiële behandeling van exacerbaties vooral bij Pseudomonas aeruginosa infectie wordt besproken. Tenslotte wordt een voorstel gedaan voor de organisatie van zorg. Wat zijn de belangrijkste en voor de patiënt relevante uitkomstmaten? Het aantal exacerbaties en de mate van ziekte-gerelateerde kwaliteit van leven worden als belangrijke uitkomstmaten gezien. Beoogde gebruikers van de richtlijn Deze richtlijn is geschreven voor alle leden van de beroepsgroepen die betrokken zijn bij de zorg voor patiënten met bronchiëctasieën. Definities en begrippen Bronchiëctasieën: niet door CF veroorzaakte anatomisch afwijkende luchtwegen, bij hoge resolutie-CT-onderzoek gekenmerkt door van centraal naar perifeer toe niet-afnemende of juist toenemende luchtwegdiameter; luchtwegdiameter groter dan de diameter van de begeleidende tak van het arteria pulmonalis-systeem; dicht bij de pleura gelegen op HRCT nog zichtbare luchtwegen; tree-in-bud configuraties suggestief voor bronchiëctasieën van de kleinere luchtwegen. Vaak zijn de pathologisch gedilateerde luchtwegen gevuld met slijm, de wanden van deze pathologisch verwijde luchtwegen zijn verdikt; soms is sprake van crowding, d.w.z. luchtwegen zijn deels geblokkeerd door retentie van slijm waardoor volumeverlies van het betreffende long-deel, of zelfs atelectase ontstaat. HRCT: hoge resolutie Computer Tomografie; met deze afbeeldende technieken worden reconstructies van longweefsel en luchtwegen in drie dimensies mogelijk; tegenwoordig is HRCT de standaard-diagnostische test om bronchiëctasieën aan te tonen dan wel uit te sluiten.


Hoofdstuk 2 Verantwoording Methodologie richtlijnontwikkeling Geldigheid Voor het beoordelen van de actualiteit van deze richtlijn is de werkgroep niet in stand gehouden. Uiterlijk in 2022 bepaalt het bestuur van de Nederlandse Vereniging van Artsen voor Longziekten en Tuberculose of de modules van deze richtlijn nog actueel zijn. Op modulair niveau is een onderhoudsplan beschreven. Bij het opstellen van de richtlijn heeft de werkgroep per module een inschatting gemaakt over de maximale termijn waarop herbeoordeling moet plaatsvinden en eventuele aandachtspunten geformuleerd die van belang zijn bij een toekomstige herziening (update). De geldigheid van de richtlijn komt eerder te vervallen indien nieuwe ontwikkelingen aanleiding zijn een herzieningstraject te starten. De Nederlandse Vereniging van Artsen voor Longziekten en Tuberculose is regiehouder van deze richtlijn en eerstverantwoordelijke op het gebied van de actualiteitsbeoordeling van de richtlijn. De andere aan deze richtlijn deelnemende wetenschappelijke verenigingen of gebruikers van de richtlijn delen de verantwoordelijkheid en informeren de regiehouder over relevante ontwikkelingen binnen hun vakgebied. Initiatief Nederlandse Vereniging van Artsen voor Longziekten en Tuberculose. Autorisatie De richtlijn is ter autorisatie/akkoord aangeboden aan de NVALT, NIV, NVMM, KNGF en het Longfonds. Algemene gegevens De richtlijnontwikkeling werd ondersteund door het Kennisinstituut van Medisch Specialisten (www.kennisinstituut.nl) en werd gefinancierd uit de Kwaliteitsgelden Medisch Specialisten (SKMS). Doel en doelgroep Doel Het doel van deze richtlijn is het verkrijgen van meer uniformiteit met betrekking tot de diagnostiek, behandeling en begeleiding van patiënten met bronchiëctasieën. Doelgroep De gebruikers van de richtlijnmodules en het zorgpad betreffen naast de longartsen andere medische beroepsgroepen zoals fysiotherapeuten, (long) verpleegkundigen, verpleegkundig specialisten, internisten, internist-infectiologen en internist-immunologen, artsen-microbioloog, specialisten ouderengeneeskunde, geriaters en huisartsen.


Samenstelling werkgroep Voor het ontwikkelen van de richtlijn is in 2014 een multidisciplinaire werkgroep ingesteld, bestaande uit vertegenwoordigers van alle relevante specialismen die betrokken zijn bij de zorg voor patiënten met bronchiëctasieën te maken hebben (zie hiervoor de samenstelling van de werkgroep). De werkgroepleden zijn door hun beroepsverenigingen gemandateerd voor deelname. De werkgroep is verantwoordelijk voor de integrale tekst van deze richtlijn. Belangenverklaringen De Code ter voorkoming van oneigenlijke beïnvloeding door belangenverstrengeling is gevolgd. Alle werkgroepleden hebben schriftelijk verklaard of ze in de laatste drie jaar directe financiële belangen (betrekking bij een commercieel bedrijf, persoonlijke financiële belangen, onderzoeksfinanciering) of indirecte belangen (persoonlijke relaties, reputatie management, kennisvalorisatie) hebben gehad. Een overzicht van de belangen van werkgroepleden en het oordeel over het omgaan met eventuele belangen vindt u in onderstaande tabel. De ondertekende belangenverklaringen zijn op te vragen bij het secretariaat van het Kennisinstituut van Medisch Specialisten. Werkgroeplid Functie Nevenfuncties Gemelde belangen Ondernomen

actie

Van der Werf Longarts Lid Scientific Review Committee, NLR

Lid ad hoc adviesraad Pfizer en Jansen Farmaceutica (antifungale middelen)

Geen actie (betreft advies ten aanzien van antifungale middelen)

Van der Eerden

Longarts - Door Chieso gesponsord onderzoek naar inhalatie antibiotica

Geen actie

Reijers Longarts Auditor IWKV RadboudUMC

Deelname ad hoc adviesbijeenkomsten (Novartis, Chiesi en aztreonam producent)

Geen actie (betreft behandeling bij CF)

Snijders Longarts WG-lid Slikstoornissen

Geen Geen actie

Dalm Internist-Klinisch immunoloog

Secretaris Stichting Samenwerkende centra voor Primaire Immuun Deficiënties (SSPID)

Onderzoeker geïnitieerd onderzoek naar pasireotide in fibrotische ziekte, gesponsord door Novartis; Sponsor geïnitieerd onderzoek naar biomarkers in systemische sclerosis, gesponsord door Actelion

Geen actie

Van de Veerdonk

Internist-infectioloog

- Geen Geen actie

Ekkelenkamp Arts-microbioloog

Romanschrijver Workpackage leider onderzoek, deels gesponsord door de farmaceutische industrie naar een nieuw beta-lactam antibioticum als inhalatietherapie bij CF en eventueel bronchiëctasieën

Geen actie (betreft een nieuw antibioticum nog niet beschikbaar in NL)

Hulzebos Medisch fysioloog en (sport) fysiotherapeut

- Geen Geen actie


Inbreng patiëntenperspectief Er werd aandacht besteed aan het patiëntenperspectief door het meelezen van teksten door het Longfonds. De conceptrichtlijn is tevens voor commentaar voorgelegd aan het Longfonds. Het Longfonds heeft een patiënt uitgenodigd voor het samen leveren van commentaar. Implementatie In de verschillende fasen van de richtlijnontwikkeling is rekening gehouden met de implementatie van de richtlijn en de praktische uitvoerbaarheid van de aanbevelingen. Daarbij is uitdrukkelijk gelet op factoren die de invoering van de richtlijn in de praktijk kunnen bevorderen of belemmeren. Het implementatieplan is te vinden bij de aanverwante producten. De werkgroep heeft tevens interne kwaliteitsindicatoren ontwikkeld om het toepassen van de richtlijn in de praktijk te volgen en te versterken (zie Indicatorontwikkeling). Werkwijze AGREE Deze richtlijn is opgesteld conform de eisen vermeld in het rapport Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 van de adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwaliteit. Dit rapport is gebaseerd op het AGREE II instrument (Appraisal of Guidelines for Research & Evaluation II; Brouwers, 2010), dat een internationaal breed geaccepteerd instrument is. Voor een stap-voor-stap beschrijving hoe een evidence-based richtlijn tot stand komt wordt verwezen naar het stappenplan Ontwikkeling van Medisch Specialistische Richtlijnen van het Kennisinstituut van Medisch Specialisten. Knelpuntenanalyse Tijdens de voorbereidende fase inventariseerden de voorzitter van de werkgroep en de adviseur de knelpunten. Tevens zijn er knelpunten aangedragen door Vereniging Innovatieve Geneesmiddelen (voorheen Nefarma) via een enquête. Een verslag hiervan is opgenomen onder aanverwante producten. Uitgangsvragen en uitkomstmaten Op basis van de uitkomsten van de knelpuntenanalyse zijn door de voorzitter en de adviseur concept-uitgangsvragen opgesteld. Deze zijn met de werkgroep besproken waarna de werkgroep de definitieve uitgangsvragen heeft vastgesteld. Vervolgens inventariseerde de werkgroep per uitgangsvraag welke uitkomstmaten voor de patiënt relevant zijn, waarbij zowel naar gewenste als ongewenste effecten werd gekeken. De werkgroep waardeerde deze uitkomstmaten volgens hun relatieve belang bij de besluitvorming rondom aanbevelingen, als kritiek, belangrijk (maar niet kritiek) en onbelangrijk. Tevens definieerde de werkgroep tenminste voor de kritieke uitkomstmaten welke verschillen zij klinisch (patiënt) relevant vonden. Strategie voor zoeken en selecteren van literatuur Voor de afzonderlijke uitgangsvragen werd aan de hand van specifieke zoektermen gezocht naar gepubliceerde wetenschappelijke studies in (verschillende) elektronische databases. Tevens werd aanvullend gezocht naar studies aan de hand van de literatuurlijsten van de geselecteerde artikelen. In eerste instantie werd gezocht naar


studies met de hoogste mate van bewijs. De werkgroepleden selecteerden de via de zoekactie gevonden artikelen op basis van vooraf opgestelde selectiecriteria. De geselecteerde artikelen werden gebruikt om de uitgangsvraag te beantwoorden. De databases waarin is gezocht, de zoekstrategie en de gehanteerde selectiecriteria zijn te vinden in de module met desbetreffende uitgangsvraag. Kwaliteitsbeoordeling individuele studies Individuele studies werden systematisch beoordeeld, op basis van op voorhand opgestelde methodologische kwaliteitscriteria, om zo het risico op vertekende studieresultaten (risk of bias) te kunnen inschatten. Deze beoordelingen kunt u vinden in de Risk of Bias (RoB) tabellen. De gebruikte RoB instrumenten zijn gevalideerde instrumenten die worden aanbevolen door de Cochrane Collaboration: AMSTAR – voor systematische reviews; Cochrane – voor gerandomiseerd gecontroleerd onderzoek; ROBINS-I – voor observationeel onderzoek; QUADAS II – voor diagnostisch onderzoek. Samenvatten van de literatuur De relevante onderzoeksgegevens van alle geselecteerde artikelen werden overzichtelijk weergegeven in evidence-tabellen. De belangrijkste bevindingen uit de literatuur werden beschreven in de samenvatting van de literatuur. Bij een voldoende aantal studies en overeenkomstigheid (homogeniteit) tussen de studies werden de gegevens ook kwantitatief samengevat (meta-analyse) met behulp van Review Manager 5. Beoordelen van de kracht van het wetenschappelijke bewijs A) Voor interventievragen (vragen over therapie of screening) De kracht van het wetenschappelijke bewijs werd bepaald volgens de GRADE-methode. GRADE staat voor Grading Recommendations Assessment, Development and Evaluation (zie http://www.gradeworkinggroup.org/). GRADE onderscheidt vier gradaties voor de kwaliteit van het wetenschappelijk bewijs: hoog, matig, laag en zeer laag. Deze gradaties verwijzen naar de mate van zekerheid die er bestaat over de literatuurconclusie (Schünemann, 2013). GRADE Definitie

Hoog Er is hoge zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie;

Het is zeer onwaarschijnlijk dat de literatuurconclusie verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.

Matig Er is matige zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie;

Het is mogelijk dat de conclusie verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.

Laag Er is lage zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie;

Er is een reële kans dat de conclusie verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.

Zeer laag Er is zeer lage zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie;

De literatuurconclusie is zeer onzeker.

B) Voor vragen over diagnostische tests, schade of bijwerkingen, etiologie en

prognose


De kracht van het wetenschappelijke bewijs werd eveneens bepaald volgens de GRADE-methode: GRADE-diagnostiek voor diagnostische vragen (Schünemann, 2008), en een generieke GRADE-methode voor vragen over schade of bijwerkingen, etiologie en prognose. In de gehanteerde generieke GRADE-methode werden de basisprincipes van de GRADE-methodiek toegepast: het benoemen en prioriteren van de klinisch (patiënt) relevante uitkomstmaten, een systematische review per uitkomstmaat, en een beoordeling van bewijskracht op basis van de vijf GRADE-criteria (startpunt hoog; downgraden voor risk of bias, inconsistentie, indirectheid, imprecisie, en publicatiebias). Formuleren van de conclusies Voor elke relevante uitkomstmaat werd het wetenschappelijk bewijs samengevat in een of meerdere literatuurconclusies waarbij het niveau van bewijs werd bepaald volgens de GRADE-methodiek. De werkgroepleden maakten de balans op van elke interventie (overall conclusie). Bij het opmaken van de balans werden de gunstige en ongunstige effecten voor de patiënt afgewogen. De overall bewijskracht wordt bepaald door de laagste bewijskracht gevonden bij een van de kritieke uitkomstmaten. Bij complexe besluitvorming waarin naast de conclusies uit de systematische literatuuranalyse vele aanvullende argumenten (overwegingen) een rol spelen, werd afgezien van een overall conclusie. In dat geval werden de gunstige en ongunstige effecten van de interventies samen met alle aanvullende argumenten gewogen onder het kopje Overwegingen. Overwegingen (van bewijs naar aanbeveling) Om te komen tot een aanbeveling zijn naast (de kwaliteit van) het wetenschappelijke bewijs ook andere aspecten belangrijk en worden meegewogen, zoals de expertise van de werkgroepleden, de waarden en voorkeuren van de patiënt (patient values and preferences), kosten, beschikbaarheid van voorzieningen en organisatorische zaken. Deze aspecten worden, voor zover geen onderdeel van de literatuursamenvatting, vermeld en beoordeeld (gewogen) onder het kopje ‘Overwegingen’. Formuleren van aanbevelingen De aanbevelingen geven antwoord op de uitgangsvraag en zijn gebaseerd op het beschikbare wetenschappelijke bewijs en de belangrijkste overwegingen, en een weging van de gunstige en ongunstige effecten van de relevante interventies. De kracht van het wetenschappelijk bewijs en het gewicht dat door de werkgroep wordt toegekend aan de overwegingen, bepalen samen de sterkte van de aanbeveling. Conform de GRADE-methodiek sluit een lage bewijskracht van conclusies in de systematische literatuuranalyse een sterke aanbeveling niet a priori uit, en zijn bij een hoge bewijskracht ook zwakke aanbevelingen mogelijk. De sterkte van de aanbeveling wordt altijd bepaald door weging van alle relevante argumenten tezamen. Randvoorwaarden (Organisatie van zorg) In de knelpuntenanalyse en bij de ontwikkeling van de richtlijn is expliciet rekening gehouden met de organisatie van zorg: alle aspecten die randvoorwaardelijk zijn voor het verlenen van zorg (zoals coördinatie, communicatie, (financiële) middelen, menskracht en infrastructuur). Randvoorwaarden die relevant zijn voor het beantwoorden van een specifieke uitgangsvraag maken onderdeel uit van de overwegingen bij de bewuste uitgangsvraag. Meer algemene, overkoepelende, of bijkomende aspecten van de organisatie van zorg worden behandeld in de module Organisatie van zorg.


Indicatorontwikkeling Gelijktijdig met het ontwikkelen van de conceptrichtlijn werden er interne kwaliteitsindicatoren ontwikkeld om het toepassen van de richtlijn in de praktijk te volgen en te versterken. Meer informatie over de methode van indicatorontwikkeling is op te vragen bij het Kennisinstituut van Medisch Specialisten ([email protected]). Kennislacunes Tijdens de ontwikkeling van deze richtlijn is systematisch gezocht naar onderzoek waarvan de resultaten bijdragen aan een antwoord op de uitgangsvragen. Bij elke uitgangsvraag is door de werkgroep nagegaan of er (aanvullend) wetenschappelijk onderzoek gewenst is om de uitgangsvraag te kunnen beantwoorden. Een overzicht van de onderwerpen waarvoor (aanvullend) wetenschappelijk van belang wordt geacht, is als aanbeveling in de bijlage Kennislacunes beschreven (onder aanverwante producten). Commentaar- en autorisatiefase De conceptrichtlijn werd aan de betrokken (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd ter commentaar. De commentaren werden verzameld en besproken met de werkgroep. Naar aanleiding van de commentaren werd de conceptrichtlijn aangepast en definitief vastgesteld door de werkgroep. De definitieve richtlijn werd aan de deelnemende (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd voor autorisatie en door hen geautoriseerd dan wel geaccordeerd. Literatuur Brouwers MC, Kho ME, Browman GP, et al. AGREE Next Steps Consortium. AGREE II: advancing guideline

development, reporting and evaluation in health care. CMAJ. 2010;182(18):E839-42. doi: 10.1503/cmaj.090449. Epub 2010 Jul 5. Review. PubMed PMID: 20603348.

Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0. Adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwalitieit. http://richtlijnendatabase.nl/over_deze_site/over_richtlijnontwikkeling.html. 2012.

Ontwikkeling van Medisch Specialistische Richtlijnen: stappenplan. Kennisinstituut van Medisch Specialisten. Schünemann H, Brożek J, Guyatt G, et al. GRADE handbook for grading quality of evidence and strength of

recommendations. Updated October 2013. The GRADE Working Group. Available from http://gdt.guidelinedevelopment.org/central_prod/_design/client/handbook/handbook.html. 2013.

Schünemann HJ, Oxman AD, Brozek J, et al. Grading quality of evidence and strength of recommendations for diagnostic tests and strategies. BMJ. 2008;336(7653):1106-10. doi: 10.1136/bmj.39500.677199.AE. Erratum in: BMJ. 2008;336(7654). doi: 10.1136/bmj.a139. PubMed PMID: 18483053.


Hoofdstuk 3 Minimale diagnostiek Uitgangsvraag Welke minimale set van aanvullend onderzoek naar de onderliggende oorzaak is vereist bij patiënten met bronchiëctasieën? Inleiding Tijdens de inventarisatiefase voor deze richtlijn werd door artsen en patiënten aangegeven dat het niet duidelijk is in welke mate het vaststellen van de oorzaak van bronchiëctasieën bijdraagt aan de relevante uitkomstmaten als morbiditeit en mortaliteit van deze patiënten. Patiënten presenteren zich bij de longarts met recidiverende luchtweginfecties of chronische hoestklachten op basis waarvan bij beeldvormend onderzoek bronchiëctasieën worden aangetoond. Is een minimale set van aanvullend onderzoek te identificeren die zinvol bijdraagt aan het identificeren van de oorzaak van bronchiëctasieën en daarmee aan het vaststellen van kwaliteit van leven en de prognose? Zoeken en selecteren Om de uitgangsvraag te kunnen beantwoorden is er een systematische literatuuranalyse verricht naar de volgende zoekvragen:

Wat is het minimaal noodzakelijk aanvullend onderzoek voor het vaststellen van de oorzaak van bronchiëctasieën van bronchiëctasieën?

P: patiënten met bewezen bronchiëctasieën; I: testen naar de onderliggende oorzaak; C: geen test; O: ernst van bronchiëctasieën, aantal exacerbaties, verandering in longfunctie. Relevante uitkomstmaten De werkgroep definieerde niet a priori de genoemde uitkomstmaten, maar hanteerde de eventueel in de studies gebruikte definities. Zoeken en selecteren (Methode) In de database Medline (OVID) is met relevante zoektermen gezocht naar systematische reviews en observationele studies. De zoekverantwoording is weergegeven onder het tabblad Verantwoording. De literatuurzoekactie leverde 496 treffers op. Studies werden geselecteerd op grond van de volgende selectiecriteria: systematische reviews met een beschikbare gedetailleerde zoekstrategie en observationele studies van patiënten met bronchiëctasieën waarbij een test werd ingezet voor het beoordelen van de ernst, uitgebreidheid en oorzaak van bronchiëctasieën. Als additionele selectiecriteria werd een follow-up van minimaal zes maanden gedefinieerd. Op basis van titel en abstract werden in eerste instantie 54 studies voorgeselecteerd. Na raadpleging van de volledige tekst, werden vervolgens alle 54 studies geëxcludeerd (zie exclusietabel onder het tabblad Verantwoording); geen enkele studie werd in de definitieve set geselecteerd.


Resultaten Geen onderzoek is opgenomen in de literatuuranalyse. De belangrijkste studiekarakteristieken en resultaten zijn opgenomen in de evidence-tabellen. De beoordeling van de individuele studieopzet (risk of bias) is opgenomen in de risk of bias tabellen. Samenvatting literatuur Er zijn geen studies gevonden die voldeden aan de selectiecriteria. Overwegingen Bij de vraag in welke mate het vaststellen van de oorzaak van bronchiëctasieën bijdraagt aan relevante uitkomstmaten als morbiditeit en mortaliteit, heeft de werkgroep de volgende overwegingen: Invloed van diagnostiek op verandering van prognose Geen van de studies uit de literatuuranalyse is geschikt om vast te stellen of specifiek aanvullend onderzoek bijdragend is aan het beïnvloeden van de prognose. Wylscynska (2013) bijvoorbeeld beschreef in een review een slechtere prognose voor patiënten met reumatoïde artritis-geassocieerde bronchiëctasieën ten opzichte van niet reuma-geassocieerde bronchiëctasieën, maar de analyse kent veel methodologische beperkingen en de patiëntaantallen zijn klein. Daarnaast kon niet voor effecten van immunosuppressiva worden gecorrigeerd. De werkgroep is echter wel van mening dat het optimaliseren van het basislijden van een patiënt met bronchiëctasieën bijdraagt aan het optimaal behandelen van deze patiënten. Betekenis van diagnostiek vanuit het perspectief van de patiënt op zijn/haar aandoening Behalve prognostische overwegingen kunnen ook andere redenen worden meegenomen in het wel of niet overwegen en aanbevelen van verdere diagnostiek. Hierbij kan worden gedacht aan erfelijke factoren (bijvoorbeeld alfa-1 antitrypsine-deficiëntie of primaire ciliaire dyskinesie) die kunnen leiden tot preconceptueel advies of familieonderzoek om eventueel aangedane familieleden tijdig op te sporen en vroeger te behandelen, voordat zich ernstige complicaties voordoen. Ook heeft de werkgroep een meer filosofisch aspect gehonoreerd, namelijk dat een mens wil proberen te begrijpen waarom hij/zij een bepaalde aandoening heeft, een element dat bijdraagt aan de relevantie van verdere diagnostiek. Het bepalen van een aantal basisparameters voor het bepalen van de prognose is daarbij aanvullend. Betekenis van diagnostiek voor behandelingsopties Met het vergroten van de kennis over de oorzaken van bronchiëctasieën zal in de toekomst ook betere classificatie van patiënten met bronchiëctasieën kunnen plaatsvinden. Hierdoor is het in de toekomst mogelijk te sturen op meer en minder zinvolle behandelingsopties bij beter gedefinieerde patiëntengroepen. Een voorbeeld is het bepalen van immunoglobulinen (zie hoofdstuk Antistofdeficiëntie).


Diagnostiek voor het achterhalen van de oorzaak, ernst en uitgebreidheid van bronchiëctasieën laat zich goed leiden door anamnese en beloop van de klachten. Hierop kan – gebaseerd op de Non-CF Bronchiectasis richtlijn van de British Thoracic Society – een behulpzame flowchart worden vastgesteld (Altenburg, 2015; zie Tabel 3.2) met enerzijds aandacht voor uitgebreidheid en ernst van de ziekte (klachten, microbiologie, longfunctieonderzoek en beeldvorming) en anderzijds mogelijke oorzaken (beeldvorming, consultatie KNO-artsen en internisten-klinisch immunoloog, bloedonderzoek, specifieke aanvullende testen). Het volgen van een flowchart heeft toegevoegde waarde in het uiteindelijk objectiveren van een oorzaak voor bronchiëctasieën. Vergelijkende studies om te bepalen welk schema het meest effectief is, ontbreken echter (Shoeman, 2007; Pasteur, 2000; Metersky, 2012; Quast, 2008). De werkgroep stelt voor bij patiënten met HRCT bevestigde bronchiëctasieën in eerste instantie de diagnostiek in tabel 3.1 te volgen waarbij op geleide van anamnese en lichamelijk onderzoek in tweede instantie tabel 3.2 kan worden gevolgd. Tabel 3.1 Patiënten met HRCT-bevestigde bronchiëctasieën met klachten

I – voor alle patiënten: Anamnese

astma op de kinderleeftijd;

ernstige doorgemaakte luchtweginfecties (mazelen, kinkhoest, TB);

recidiverende onderste en bovenste luchtweginfecties;

andere ernstige of recidiverende infecties (met name van de huid);

gastro-oesofageale reflux ziekte of aspiratie;

inhalatie van toxische gassen;

infertiliteit;

malabsorptie;

klachten passend bij collageen-vasculaire ziekte of inflammatoire darmziekte;

immuundeficiëntie in de familieanamnese. Lichamelijk onderzoek

auscultatie van hart en longen;

verkleuring van nagels, huid- en gewrichtsafwijkingen. Aanvullend onderzoek

bloedbeeld met leukocytendifferentiatie, eosinofiele granulocytentelling;

leverproeven, nierfunctie, CRP, BSE;

reuma factor en anti-CCP;

immuunglobulines: IgA, IgM, IgG, IgE;

IgG en IgE tegen Aspergillus fumigatus;

röntgenfoto van de thorax (vastleggen uitgangssituatie);

3 sputumkweken op bacteriën en schimmels;

tenminste eenmaal sputumkweek op mycobacteriën; bij klinische en radiologische verdenking op Niet-Tuberculeuze Mycobacteriële infectie, tenminste 3 mycobacteriële sputumkweken.


Tabel 3.2 Voorbeeld van een stappenplan, vrij naar Altenburg, 2015

II - additioneel onderzoek op indicatie

Kenmerk Aanvullende test of actie

1 Bronchusobstructie Uitgebreid longfunctieonderzoek met meting residuaal volume (bodybox, helium dilutie) en diffusie (CO-transfer factor, KCO); reversibiliteit op bronchusverwijdende medicatie; op indicatie: meting alfa-1-antitrypsine

2 Gelokaliseerde afwijkingen; verdenking niet tuberculeuze mycobacteriën (NTM), of herhaalde negatieve sputumkweken

Bronchoscopie, inspectie op endobronchiale afwijkingen, afnemen van materiaal voor kweek (banale bacteriën, schimmels, mycobacteriën)

3 Herhaalde of ernstige rhino-sinusitis Consult KNO-arts en internist-immunoloog

4 Verdenking op gastro-oesofageale reflux Consult MDL-arts

5 Afwijkende IgG, IgA of IgM; belaste familieanamnese of klinische verdenking op immuunstoornis

Pneumokokkenvaccinatie met meting van antilichaamrespons Consult Internist-immunoloog

6 Verdenking op CF op basis van leeftijd waarop klachten begonnen, buikklachten en malabsorptie, steatorroe; lokalisatie bronchiëctasieën in bovenkwabben; mannelijke infertiliteit

Zweettest CFTR-mutatieanalyse Consult klinisch geneticus indien

7 Situs inversus, chronische sinusitis, infertiliteit, middenkwabs-betrokkenheid

Nasale NO-meting; eventueel verwijzing naar gespecialiseerd centrum voor PCD-analyse

Parameters van belang voor vaststellen prognose Twee score-systemen zijn ontwikkeld die voorspellend blijken voor mortaliteit en morbiditeit. Beide zijn gebaseerd op een samengestelde set van uitkomsten van diagnostische onderzoeken. De sets van variabelen zijn vastgesteld met behulp van retrospectieve analyses en hebben nog niet als uitkomst parameter gediend in prospectieve cohortstudies of RCT’s. De FACED-score is de meest eenvoudige; deze onderscheidt 3 patiëntgroepen (mild, matig, ernstig) aan de hand van longfunctie (FEV-1), leeftijd, Pseudomonas-kolonisatie, de uitgebreidheid van radiologische afwijkingen en de MRC-dyspneu score. De uitgebreidere Bronchiectasis Severity Index (BSI) bevat naast bovengenoemde variabelen ook nog de BMI, het aantal opnames en exacerbaties, het voorkomen van andere pathogenen dan Pseudomonas en de ernst van radiologische afwijkingen. In de studiecohorten varieerde de 5-jaarsoverleving van 95% in de als ‘mild’ gedefinieerde groep tot 75 tot 90% bij matige bronchiëctasieën en 30 tot 50% in de (kleine) groep van patiënten met ernstige bronchiëctasieën. Naast de 5-, 10- en 15-jaarsoverleving geeft alleen de BSI ook een indicatie van de kans op exacerbaties en/of ziekenhuisopnames. Aanbevelingen

Gebruik voor het efficiënt analyseren van de oorzaak van bronchiëctasieën een stappenplan.

Verricht altijd een immunologische screening op antistofdeficiënties.

Stel bij de diagnose bronchiëctasieën de FACED of BSI-score vast.

Literatuur Altenburg J, Wortel K, van der Werf TS, et al. Non-cystic fibrosis bronchiectasis: clinical presentation, diagnosis

and treatment, illustrated by data from a Dutch Teaching Hospital. Neth J Med. 2015;73(4):147-54. PubMed PMID: 25968285.


Chalmers JD, Goeminne P, Aliberti S, et al The bronchiectasis severity index. An international derivation and validation study. Am J Respir Crit Care Med. 2014 Mar 1;189(5):576-85. PubMed PMID: 24328736.

Martínez-García MÁ, de Gracia J, Vendrell Relat M, et al. Multidimensional approach to non-cystic fibrosis bronchiectasis: the FACED score. Eur Respir J. 2014 May;43(5):1357-67. PubMed PMID: 24232697.

Metersky ML. The initial evaluation of adults with bronchiectasis. Clin Chest Med. 2012;33(2):219-31. doi: 10.1016/j.ccm.2012.03.004. Epub 2012 Apr 20. Review. PubMed PMID: 22640842.

Pasteur MC, Helliwell SM, Houghton SJ, et al. An investigation into causative factors in patients with bronchiectasis. Am J Respir Crit Care Med. 2000;162(4 Pt 1):1277-84. PubMed PMID: 11029331.

Quast TM, Self AR, Browning RF. Diagnostic evaluation of bronchiectasis. Dis Mon. 2008;54(8):527-39. doi: 10.1016/j.disamonth.2008.05.001. PubMed PMID: 18638621.

Shoemark A, Ozerovitch L, Wilson R. Aetiology in adult patients with bronchiectasis. Respir Med. 2007;101(6):1163-70. Epub 2007 Jan 12. PubMed PMID: 17223027.

Wilczynska MM, Condliffe AM, McKeon DJ. Coexistence of bronchiectasis and rheumatoid arthritis: revisited. Respir Care. 2013;58(4):694-701. doi: 10.4187/respcare.01857. Review. PubMed PMID: 22782500.


Bijlagen bij hoofdstuk 3 Exclusietabel Tabel Exclusie na het lezen van het volledige artikel

Auteur en jaartal Redenen van exclusie

Miao, 2015 Betreft een systematische review naar de prevalentie van pathogenen

Quittner, 2014 De ontwikkeling en validatie van een kwaliteit van leven vragenlijst

Collins, 2014 Screening voor primaire ciliaire dyskinesie niet alleen bij volwassenen en niet alleen bij bronchiëctasieën

Wilczynska, 2013 Narratieve review

Guan, 2016 Chinese populatie

Borekci, 2016 Kolonisatie en risicofactoren voor kolonisatie

Altenburg, 2016 Validiteit van vragenlijst en effect van behandeling

Yamasaki, 2015 Vergelijking tussen patiënten met en zonder non-tuberculeus mycobacteriose

Vodanovich, 2015 Validiteit van vragenlijst

Taylor, 2015 Meten van MMP en TIMP; geen geïmplenteerde diagnostische methode

Sibila, 2015 Associatie tussen mucines en de aanwezigheid van bacteriële kolonisatie

Quittner, 2015 Validatie studie van vragenlijst bij patiënten die behandeld worden

Qi, 2015 Chinese populatie

Mirra, 2015 Alleen patiënten met primaire ciliaire dyskinesie

McDonnell, 2015 Associatie met P. aeruginosa en prognose

Mao, 2015 Prevalentie bronchiëctasieën bij COPD-patiënten

Maiz, 2015 Factoren die een isolatie van een fungi uit het sputum voorspellen, geen relatie prognose

Lopes, 2015 Patiënten zonder aanwijsbare oorzaak waren geëxcludeerd

Guan, 2015 Chinese populatie

Guan, 2015 Meten van MMP; geen geïmplenteerde diagnostische methode

Grillo, 2015 Effect van behandeling op de score

Garratt, 2015 Kinderen met CF

Gao, 2015 Onduidelijk of patiënten met CF waren geïncludeerd

Frommer, 2015 Alleen patiënten met primaire ciliaire dyskinesie

Dury, 2015 Alleen patiënten die een niertransplantatie hebben ondergaan

Dente, 2015 Associatie tussen microbiologische en inflammatoire cel profiel en bronchiëctasieën

Bulcun, 2015 Vergeleken met gezonde controles gematcht op leeftijd en geslacht

Amorim, 2015 In kaart gebracht welke onderzoeken patiënten kregen

Altenburg, 2015 Narratieve review

Zoumot, 2014 Prognostisch studie

Santamaria, 2014 Alleen patiënten met primaire ciliaire dyskinesie

Saleh, 2014 Narratieve review

Rowan, 2014 Geen follow-up

Rogers, 2014 RCT waarbij patiënten werden behandeld

Purcell, 2014 Voornamelijk over de associatie met bacteriële microbioom

Martinez-Garcia, 2014

Ontwikkeling van een score

Lee, 2014 Geen data over longfunctie of ernst van bronchiëctasieën.

Kosar, 2014 Associatie tussen bronchiaal diameter en hemotyse gestratificeerd op score van ernst van bronchiëctasieën. Met andere woorden, de gevolgen van de ernst van bronchiëctasieën is bekeken.

Kim, 2014 Alleen patiënten met primaire ciliaire dyskinesie

Harris, 2014 Patiënten met primaire ciliaire dyskinesie en patiënten met andere longziekten

Gonem, 2014 Vergeleken met CF-patiënten en gezonde controles

Chalmers, 2014 Ontwikkeling en validatie van de Bronchiectasis severity index

Boon, 2014 Patiënten met bronchiëctasieën niet meegenomen

Pifferi, 2013 Patiënten met een verdenking op primaire cilliaire dyskinesie

Marthin, 2013 Patiënten met primaire ciliaire dyskinesie waaronder patiënten met CF

Leigh, 2013 Patiënten met bronchiëctasieën zijn niet meegenomen

Anwar, 2013 Prevalentie van oorzaken; geen beschrijving van welke test beter is voor een bepaalde oorzaak

Metersky, 2012 Narratieve review


Armengot, 2012 Diagnose van primaire ciliaire dyskinesie

Zhang, 2010 Operatie als behandeloptie

Quast, 2008 Narratieve review

Shoemark, 2007 Prevalentie van oorzaken; geen beschrijving van welke testroutine beter is voor het bepalen van oorzaak

Pasteur, 2000 Prevalentie van oorzaken; geen beschrijving van welke testroutine beter is voor het bepalen van oorzaak

Lee, 1995 Inzetten van een CT scans voor het bepalen van de onderliggende oorzaak

Zoekverantwoording Database Zoektermen Totaal

Medline (OVID) Engels, Nederlands 1990-mrt 2016

1 exp *Bronchiectasis/ or (bronchiect$ or bronchoect$ or kartagener$ or (bronchial$ adj3 dilat$)).ti. (6171) 5 1 and 4 (3) 6 exp Magnetic Resonance Imaging/ (341309) 7 exp Tomography, X-Ray Computed/ (333979) 8 (MRI or "Magnetic Resonance Imaging" or CT or HRCT* or "HR CT*" or "high resolution").ti,ab. (546229) 9 exp Bronchoalveolar Lavage/ (24239) 10 ("Bronchoalveolar lavage" or (sputum adj2 culture*) or "protected specimen brush").ti,ab. (26749) 11 exp Spirometry/ (19165) 12 exp "Surveys and Questionnaires"/ and "Quality of Life"/ (51556) 13 "Leicester Cough Questionnaire".ti,ab. (91) 14 (questionnaire* adj3 ("quality of life" or QoL or cough*)).ti,ab. (11394) 15 (sputum adj10 quantification).ti,ab. (42) 16 ("Lung clearance index" or spirometr*).ti,ab. (16344) 17 (sputum adj10 quantif*).ti,ab. (121) 18 exp *Bronchiectasis/di, mi, ra [Diagnosis, Microbiology, Radiography] (1035) 19 (sputum and (quantify or quantification or culture* or diagnos* or microflora or microbio* or pathogen*)).ti,ab. (14122) 20 exp *Bronchiectasis/et [Etiology] (452) 21 or/6-20 (990850) 22 1 and 21 (2079) 23 limit 22 to (yr="1990 -Current" and (dutch or english)) (1168) 24 (meta-analysis/ or meta-analysis as topic/ or (meta adj analy$).tw. or ((systematic* or literature) adj2 review$1).tw. or (systematic adj overview$1).tw. or exp "Review Literature as Topic"/ or cochrane.ab. or cochrane.jw. or embase.ab. or medline.ab. or (psychlit or psyclit).ab. or (cinahl or cinhal).ab. or cancerlit.ab. or ((selection criteria or data extraction).ab. and "review"/)) not (Comment/ or Editorial/ or Letter/ or (animals/ not humans/)) (262945) 25 Epidemiologic studies/ or case control studies/ or exp cohort studies/ or Controlled Before-After Studies/ or Case control.tw. or (cohort adj (study or studies)).tw. or Cohort analy$.tw. or (Follow up adj (study or studies)).tw. or (observational adj (study or studies)).tw. or Longitudinal.tw. or Retrospective*.tw. or prospective*.tw. or consecutive*.tw. or Cross sectional.tw. or Cross-sectional studies/ or historically controlled study/ or interrupted time series analysis/ [Onder exp cohort studies vallen ook longitudinale, prospectieve en retrospectieve studies] (2501319) 26 exp "Sensitivity and Specificity"/ or (Sensitiv* or Specific*).ti,ab. or (predict* or ROC-curve or receiver-operator*).ti,ab. or (likelihood or LR*).ti,ab. or exp Diagnostic Errors/ or (inter-observer or intra-observer or interobserver or intraobserver or validity or kappa or reliability).ti,ab. or reproducibility.ti,ab. or (test adj2 (re-test or retest)).ti,ab. or "Reproducibility of Results"/ or accuracy.ti,ab. or Diagnosis, Differential/ or Validation Studies.pt. or "Severity of Illness Index"/ or Causality/ or (causality or severity).ti,ab. or diagnos*.ti. (5595972) 32 24 or 25 or 26 (7327599) 33 23 and 32 (742) 34 case report*.ti. or case reports.pt. (1814668) 35 33 not 34 (615) 36 35 not (exp child/ not exp adult/) (518) 37 36 not ((child* or p?ediatric*) not adult*).ti. (506) 38 37 not (animals/ not humans/) (504) 39 (meta-analysis/ or meta-analysis as topic/ or (meta adj analy$).tw. or ((systematic* or literature) adj2 review$1).tw. or (systematic adj overview$1).tw. or exp "Review Literature as Topic"/ or cochrane.ab. or cochrane.jw. or embase.ab. or medline.ab. or (psychlit or psyclit).ab. or (cinahl or cinhal).ab. or cancerlit.ab. or ((selection criteria or data extraction).ab. and "review"/)) not (Comment/ or Editorial/ or Letter/ or (animals/ not humans/)) (262945) 40 38 and 39 (22) 41 38 not 40 (482)

496


FACED-score (Martínez-Garcia, 2014) Variabele Afkappunt Punten

FEV1, percentage voorspeld >50% 0

≤50% 2

Leeftijd <70 jaar 0

≥70 jaar 2

Chronische kolonisatie met Pseudomonas Aeruginosa Nee 0

Ja 1

Aantal longkwabben 1-2 0

>2 1

Dyspneu mMRC-score 0-II 0

III-IV 1

Maximale score: 7 punten 0-2 punten: milde bronchiëctasieën 3-4 punten: matige bronchiëctasieën 5-7 punten: ernstige bronchiëctasieën

BSI-score (Chalmers, 2014) Variabele Afkappunt Punten

Leeftijd <50 jaar 0

50-69 jaar 2

70-79 jaar 4

80+ 6

BMI <18,5 2

18,5-25 0

26-29 0

30 of meer 0

FEV1, percentage voorspeld >80% 0

50-80% 1

30-49% 2

<30% 3

Eerdere ziekenhuisopname Nee 0

Ja 5

Aantal exacerbaties in het afgelopen jaar 0 0

1-2 0

3 of meer 2

Dyspneu MRC-score 1-3 0

4 2

5 3

Kolonisatie met Pseudomonas Nee 0

Ja 3

Kolonisatie met andere organismes Nee 0

Ja 1

Radiologische ernst: ≥3 kwabben of cystische bronchiëctasieën Nee 0

Ja 1

Maximale score: 25 punten 0-4 punten: milde bronchiëctasieën 5-8 punten: matige bronchiëctasieën >8 punten: ernstige bronchiëctasieën


Hoofdstuk 4 Niet-medicamenteuze behandeling

Uitgangsvraag 4.1 Wat is de toegevoegde waarde van sputumevacuerende technieken bij patiënten

met bronchiëctasieën? 4.2 Wat is de toegevoegde waarde van het (langdurig) vernevelen met hypertoon zout

en/of mucolytica in combinatie met sputumevacuerende technieken bij patiënten met bronchiëctasieën?

4.1 Wat is de toegevoegde waarde van sputumevacuerende technieken bij

patiënten met bronchiëctasieën? Inleiding Patiënten met bronchiëctasieën hebben vaak klachten van chronisch (productief) hoesten, toegenomen sputum productie en het onvermogen om dit sputum effectief en efficiënt op te hoesten met als gevolg sputumretentie, bronchiale obstructie en infecties. Deze kenmerken zijn geassocieerd met een progressieve achteruitgang in klinische en functionele status. Een verminderde mucociliaire klaring is een belangrijk onderliggend mechanisme van deze toegenomen ziektelast bij patiënten met bronchiëctasieën. De behandeling bestaat daarom onder andere uit 1) het voorschrijven van antimicrobiële middelen, 2) mucolytica en 3) sputum evacuerende technieken (Engels: Airway Clearance Techniques). Onder sputum evacuerende technieken worden de volgende interventies verstaan: Conventional Chest Physiotherapy (CCPT) (combinatie is van houdingsdrainage, percussie, vibratie, huffen en/of hoesten) en andere sputum evacuerende technieken zoals Active Cycle of Breathing Technique (ACBT), Autogene Drainage (AD), Forced Expiration Technique (FET), Flutter en Intra-pulmonary Percussive Ventilation (IPV), High Frequency Chest Compression (HFCC), Mechanische Percussie (MP), (oscillerende) Positive Expiratory Pressure (o-PEP) en lichamelijke inspanning, al of niet in het kader van een longrevalidatieprogramma. Het doel van sputumevacuerende technieken is het mobiliseren en evacueren van sputum uit de luchtwegen te faciliteren en te verbeteren. De effectiviteit (gemeten aan de hand van longfunctie, kwaliteit van leven en/of exacerbaties) van sputum evacuerende technieken bij klinisch stabiele patiënten met bronchiëctasieën of tijdens een acute exacerbatie is nog onduidelijk. Zoeken en selecteren Om de uitgangsvraag te kunnen beantwoorden is er geen systematische literatuuranalyse verricht, maar gebruik gemaakt van een bestaande systematische literatuur review. Deze review voldeed aan de opgestelde zoekvraag en PICO:

Wat is de effectiviteit van sputumevacuerende technieken vergeleken met geen sputumevacuerende technieken bij patiënten met bronchiëctasieën?

P: volwassen patiënten (>18 jaar) met bronchiëctasieën; I: sputumevacuerende technieken; C: geen sputumevacuerende technieken; O: vermindering van het aantal exacerbaties, longfunctie, kwaliteit van leven.


Relevante uitkomstmaten De werkgroep achtte longfunctieparameters (FEV1, FVC, FEF25-75 en PEF) en kwaliteit van leven voor de besluitvorming kritieke uitkomstmaten; en het aantal exacerbaties een voor de besluitvorming belangrijke uitkomstmaat. Zoeken en selecteren (Methode) Voor de uitwerking van deze uitgangsvraag werd geen systematische zoekactie ondernomen, maar een bestaande systematische literatuur review gebruikt. Het onderwerp van deze review komt overeen met de benoemde PICO en de auteurs hebben tot november 2015 naar literatuur gezocht. Samenvatting literatuur Beschrijving studies Lee (2015) heeft een systematische zoekactie uitgevoerd naar het effect van sputumevacuerende technieken bij patiënten met bronchiëctasieën met een acute exacerbatie maar ook tijdens een stabiele fase. Uitkomstmaten waren 1) het aantal exacerbaties, 2) het aantal ziekenhuisopnames en 3) gezondheidgerelateerde kwaliteit van leven. Daarnaast is er ook gekeken naar de veiligheid van sputumevacuerende technieken en naar gunstige effecten op fysiologie en klachten bij patiënten met bronchiëctasieën tijdens acute verslechtering, en in een stabiele fase. De zoekactie is uitgevoerd in november 2015. Alleen vergelijkende studies werden geïncludeerd; dit betrof RCT’s met parallelle controlegroepen en cross-over trials die sputumevacuerende technieken vergeleken met geen sputumevacuerende techniek, met placebo-behandeling of met spontaan hoesten bij patiënten met bronchiëctasieën. Trials van patiënten met gedocumenteerde COPD, chronische bronchitis, CF of astma werden geëxcludeerd. Er zijn dus alleen trials geïncludeerd van patiënten met bronchiëctasieën zonder een bekende onderliggende pathologie. In totaal zijn zes cross-over trials en één RCT met parallelle groepen geïncludeerd, waarvan één cross-over trial alleen kinderen heeft geïncludeerd. Voor het beantwoorden van deze uitgangsvraag is deze laatste trial (met kinderen) geëxcludeerd. Resultaten Alle zes trials (Figueiredo, 2010; Guimaraes, 2012; Murray, 2009; Sutton, 1988; Nicolini, 2013; Svenningsen, 2013) hebben volwassen stabiele patiënten met bronchiëctasieën geïncludeerd zonder bekende onderliggende pathologie. Drie trials (Figueiredo, 2010; Guimaraes, 2012; Sutton, 1988) hebben gekeken naar een eenmalige behandelsessie, twee trials (Nicolini, 2013; Svenningsen, 2013) evalueerden een lange termijn behandeling van 15 tot 21 dagen en één trial (Murray, 2009) beoordeelde het effect van meerdere behandelsessies over een bepaalde periode. De sputumevacuerende technieken en de behandelingen in de controlegroep verschilden per trial; één trial (Figueiredo, 2010) heeft sputumevacuerende technieken vergeleken met een placebobehandeling en de overige vijf studies hadden geen actieve behandeling in de controle-arm of maakten een vergelijking met reguliere zorg. Vier trials (Figueiredo, 2010; Guimaraes, 2012; Murray, 2009; Svenningsen, 2013) hebben o-PEP-therapie onderzocht, één trial HFCWO (Nicolini, 2013) en één houdingsdrainage (Sutton, 1988). De methodologische kwaliteit wisselde per trial; de interventiestudies waren niet geblindeerd uitgevoerd voor onderzoekers of participanten en het aantal geïncludeerde


patiënten was laag (N<40). Vanwege heterogeniteit tussen de trials is de data niet gepoold, maar zijn de resultaten beschreven. Twee trials (Figueiredo, 2010; Svenningsen, 2013) hebben geen relevante uitkomstmaten voor het beantwoorden voor deze uitgangsvraag gemeten en worden hier verder buiten beschouwing gelaten. Vermindering van het aantal exacerbaties Eén trial heeft het aantal exacerbaties gemeten ten tijde van de trial (Murray, 2009). Er werd geen statistisch significant verschil gevonden in het aantal exacerbaties tussen de behandelgroepen (longfysiotherapie: n=5, geen longfysiotherapie: n=7; p=0,48). Longfunctie Vier trials hebben bij patiënten FEV1 en FVC gemeten, waarbij het (percentuele) verschil ten opzichte van baseline was weergegeven. Er werd geen verbetering in FEV1 en FVC gezien in drie trials (Guimaraes, 2012; Murray, 2009; Sutton, 1988). Eén trial (Nicolini, 2013) zag alleen in een verbetering in FEV1 en FVC in de groep die HFCWO kregen, maar niet in de groep patiënten die traditionele fysiotherapie kregen. In de eerstgenoemde groep nam de FEV1 met gemiddeld 135,5 mL (SD 93,4) toe vergeleken met een afname van 21 mL in de controlegroep (gemiddeld verschil van 156,5 mL 95%BI: 95,56 tot 217,44). FVC nam 192,1 mL (SD 80,9) toe vergeleken met een afname van 37 mL (SD 35) in de controlegroep (gemiddeld verschil 229,10 ml; 95%BI: 174,47 tot 283,73). De patiënten geïncludeerd in deze studies hadden een wisselende ernst van bronchiëctasieën wat zich uitte in een brede spreiding rond FEV1 en FVC gemeten aan het begin van de studie. Kwaliteit van leven Twee trials hebben kwaliteit van leven als uitkomst geëvalueerd (Murray, 2009; Nicolini, 2013). Murray (2009) beoordeelde kwaliteit van leven aan de hand van twee vragenlijsten: de Leicester Cough Questionnaire (LCQ) en de St George’s Respiratory Questionnaire (SGRQ). Patiënten die een oscillerende PEP-techniek kregen, zagen een verbetering in hun score van kwaliteit van leven vergeleken met patiënten die reguliere zorg zonder fysiotherapie kregen (LCQ p=0,002; SGRQ p=0,005). De data laat verder zien dat patiënten in de controlegroep geen verandering in kwaliteit van leven rapporteerden. Nicolini (2013) maakte gebruik van de COPD Assessment Test (CAT) voor het evalueren van kwaliteit van leven. Patiënten die HFCWO kregen, hadden een gemiddelde afname in CAT-score van 17,90 (gemiddelde verschil -17,90; 95%BI -21,24 tot -14,56) vergeleken met de controlegroep die alleen medicatie kregen. In dezelfde trial werd ook gekeken naar traditionele fysiotherapie die op de patiënt was afgestemd. Vergeleken met de controlegroep nam de CAT-score met 9,5 af (gemiddeld verschil -9,50; 95%BI: -14,27 tot 4,73) onder patiënten die traditionele fysiotherapie kregen. Opvallend is dat kwaliteit van leven afnam in de controlegroep, niet veranderde in de groep die traditionele fysiotherapie kreeg en toe nam in de groep die HFCWO kreeg. Bewijskracht van de literatuur Vermindering van het aantal exacerbaties & kwaliteit van leven De bewijskracht voor de uitkomstmaten vermindering van het aantal exacerbaties en kwaliteit van leven was zeer laag vanwege de beperkingen in de onderzoeksopzet (risk


of bias), het geringe aantal geïncludeerde patiënten (imprecisie) en extrapoleerbaarheid (bias ten gevolge van indirectheid; heterogeniteit tussen trial in toegepast technieken). Longfunctie Vanwege het verschil in gerapporteerd effect op longfunctie, de grootte van de studiepopulaties, het verschil in toegepaste technieken en duur van de studie is het niet mogelijk om de bewijskracht te graderen. Conclusies Vermindering van het aantal exacerbaties

Zeer laag GRADE

Het toepassen van sputumevacuerende technieken (oscillerende PEP-therapie) bij stabiele patiënten met bronchiëctasieën is niet bewezen effectief op het voorkomen van exacerbaties vergeleken met geen sputumevacuerende technieken. Bronnen (Murray, 2009)

Longfunctie

- GRADE

Vanwege de discrepantie in gerapporteerd effect op longfunctie, de grootte van de studies, het verschil in toegepaste technieken en duur van de sputumevacuerende technieken is het niet mogelijk een eenduidige conclusie te formuleren over het effect van sputumevacuerende technieken op longfunctie bij patiënten met bronchiëctasieën. Bronnen (Guimaraes, 2012; Murray, 2009; Sutton, 1988; Nicolini, 2013)

Kwaliteit van leven

Zeer laag GRADE

Het toepassen van sputumevacuerende technieken (oscillerende PEP-therapie of hoogfrequente thoraxwand oscillatie) bij stabiele patiënten met bronchiëctasieën verbetert mogelijk de kwaliteit van leven vergeleken met geen sputumevacuerende technieken. Bronnen (Murray, 2009; Nicolini, 2013)

Overwegingen Het doel van (long)fysiotherapie is het fysiek functioneren van patiënten met bronchiëctasieën zo optimaal mogelijk te (onder)houden of te verbeteren middels: [1] het aanleren van sputumevacuerende technieken om het bronchopulmonaal sputum zo effectief en efficiënt mogelijk te mobiliseren en te evacueren, [2] verbeteren/optimaliseren van de ademefficiency c.q. verminderen van de ademarbeid, [3] het onderhouden en/of verbeteren van de inspanningstolerantie/-capaciteit van de patiënt met bronchiëctasieën (BTS guideline). Verder kan (long)fysiotherapie een bijdrage leveren aan (urge) incontinentie en musculoskeletale dysfuncties. Voor deze richtlijn is alleen gekeken naar de toegevoegde waarde van sputumevacuerende technieken.


Methoden om het mobiliseren en evacueren van sputum te faciliteren en te verbeteren, tijdens een stabiele fase van ziekte bij patiënten met bronchiëctasieën, zonder onderliggende pathologie, zijn echter weinig onderzocht. De studies die uitgevoerd zijn met een controlegroep zijn gering in aantal en van methodologisch lage kwaliteit. De onderzochte sputum evacuerende technieken lijken veilig te zijn voor patiënten met bronchiëctasieën in een stabiele fase; slechts een studie gaf enige aanwijzing voor een mogelijk gunstig effect op kwaliteit van leven; er zijn geen studies gevonden die een mogelijke reductie in het aantal exacerbaties of op het voorkomen van achteruitgang, dan wel, op verbetering van longfunctie hebben onderzocht. Expert opinie De werkgroep is van mening dat patiënten met bronchiëctasieën baat hebben bij het aanleren en toepassen van sputum evacuerende technieken voor een effectievere en efficiëntere mucus klaring uit de longen. Verder zou longrevalidatie aangeboden moeten worden aan individuele patiënten waarbij kortademigheid (tijdens activiteiten van het dagelijkse leven) op de voorgrond staat (Pasteur, 2010). Aanvullende inspiratoire ademspiertraining kan ingezet worden om het effect van een longrevalidatie programma op de pulmonale effecten langer vast te houden (Newall, 2005). Klinische relevantie Overmatige sputumproductie en (productief) hoesten zijn geassocieerd met een achteruitgang in klinische en functionele status. Behandeling gericht op het verbeteren en faciliteren van sputumevacuatie heeft een gunstig effect op de voortgang van de ziekte. Voorkeur van de patiënt voor sputumevacuerende technieken zijn essentieel om de zelfredzaamheid en therapietrouw te vergroten. Bij patiënten met bronchiëctasieën met wel een onderliggende oorzaken (CF en COPD) is bewezen dat sputumevacuerende technieken een toegevoegde waarde hebben op vermindering van het aantal exacerbaties en het verbeteren van het mucus transport (Mcllwaine, 2015; Osadnik, 2012; Warnock, 2013). Het principe van sputumevacuatie in patiënten met CF en COPD is hetzelfde als bij patiënten met bronchiëctasieën. Het is nog onbekend welke sputumevacuerende techniek het meest effectief is maar er zijn aanwijzingen dat (oscillerende) PEP het meest effectief is. Voorkeur patiënt Niet elke patiënt is bereid of in staat om sputumevacuerende technieken aan te leren, maar ervaring leert dat bij patiënten die in staat zijn het mucus goed te mobiliseren/evacueren minder (productief) hoesten en ook gemotiveerd zijn om de technieken te blijven toepassen. Kosteneffectiviteit Het is onbekend wat de kosteneffectiviteit van sputumevacuerende technieken is. Echter, opnames in een ziekenhuis en duur van de opname ten gevolge van een exacerbatie kost geld. De kosten voor het aanleren van sputumevacuerende technieken is minimaal, omdat het gaat om het aanleren van een sputumevacuerende techniek met controles door een (long)fysiotherapeut.


Organisatie van zorg Het aanleren van sputumevacuerende technieken dient te gebeuren door gekwalificeerd en deskundige (long)fysiotherapeut die ervaring heeft met het behandelen van (long)patiënten en in staat is om te beoordelen welke techniek het meest effectief en efficiënt is voor de betreffende patiënt. Veiligheid Sputumevacuerende technieken zijn veilig en lijken weinig bijwerkingen te geven. Aanbeveling

Laat alle patiënten met bronchiëctasieën sputumevacuerende technieken aanleren door een (long)fysiotherapeut die kennis en ervaring heeft met deze technieken.

Evalueer de effectiviteit en efficiëntie van de aangeleerde techniek minimaal jaarlijks.

Literatuur Figueiredo PH, Zin WA, Guimarães FS. Flutter valve improves respiratory mechanics and sputum production in

patients with bronchiectasis. Physiother Res Int. 2012;17(1):12-20. doi: 10.1002/pri.507. Epub 2010 Dec 23. PubMed PMID: 21182171.

Guimarães FS, Moço VJ, Menezes SL, et al. Effects of ELTGOL and Flutter VRP1® on the dynamic and static pulmonary volumes and on the secretion clearance of patients with bronchiectasis. Rev Bras Fisioter. 2012;16(2):108-13. Epub 2012 Apr 10. English, Portuguese. PubMed PMID: 22481696.

Lee AL, Burge AT, Holland AE. Airway clearance techniques for bronchiectasis. Cochrane Database Syst Rev. 2015;(11):CD008351. doi: 10.1002/14651858.CD008351.pub3. Review. PubMed PMID: 26591003.

McIlwaine M, Button B, Dwan K. Positive expiratory pressure physiotherapy for airway clearance in people with cystic fibrosis. Cochrane Database Syst Rev. 2015;(6):CD003147. doi: 10.1002/14651858.CD003147.pub4. Review. PubMed PMID: 26083308.

Murray MP, Pentland JL, Hill AT. A randomised crossover trial of chest physiotherapy in non-cystic fibrosis bronchiectasis. Eur Respir J. 2009;34(5):1086-92. doi: 10.1183/09031936.00055509. Epub 2009 Jun 18. PubMed PMID: 19541717.

Newall C, Stockley RA, Hill SL. Exercise training and inspiratory muscle training in patients with bronchiectasis. Thorax. 2005;60(11):943-8. PubMed PMID: 15994254; PubMed Central PMCID: PMC1747238.

Nicolini A, Cardini F, Landucci N, et al. Effectiveness of treatment with high-frequency chest wall oscillation in patients with bronchiectasis. BMC Pulm Med. 2013;13:21. doi: 10.1186/1471-2466-13-21. PubMed PMID: 23556995; PubMed Central PMCID: PMC3623823.

Osadnik CR, McDonald CF, Jones AP, et al. Airway clearance techniques for chronic obstructive pulmonary disease. Cochrane Database Syst Rev. 2012;(3):CD008328. doi: 10.1002/14651858.CD008328.pub2. Review. PubMed PMID: 22419331.

Pasteur MC, Bilton D, Hill AT; British Thoracic Society Bronchiectasis non-CF Guideline Group. British Thoracic Society guideline for non-CF bronchiectasis. Thorax. 2010;65(Suppl 1):i1-58. doi: 10.1136/thx.2010.136119. Review. PubMed PMID: 20627931.

Sutton PP, Gemmell HG, Innes N, et al. Use of nebulised saline and nebulised terbutaline as an adjunct to chest physiotherapy. Thorax. 1988;43(1):57-60. PubMed PMID: 3353875; PubMed Central PMCID: PMC461097.

Svenningsen S, Paulin G, Wheatley A, et al. Oscillating positive expiratory pressure therapy in chronic obstructive pulmonary disease and bronchiectasis. Chest 2013;144(741A):741.

Warnock L, Gates A, van der Schans CP. Chest physiotherapy compared to no chest physiotherapy for cystic fibrosis. Cochrane Database Syst Rev. 2013;(9):CD001401. doi: 10.1002/14651858.CD001401.pub2. Review. Update in: Cochrane Database Syst Rev. 2015;(12):CD001401. PubMed PMID: 24006212.


Bijlagen bij hoofdstuk 4.1 Evidence-tabellen Study reference

Study characteristics

Patient characteristics

Intervention (I) Comparison / control (C)

Follow-up Outcome measures and effect size

Comments

Lee, 2015 [individual study characteristics deduced from Lee, 2015]

SR and meta-analysis of five crossover trials Literature search up to November 2015 A: Figueiredo, 2010 B: Guimaraes, 2012 C: Murray, 2009 D: Sutton, 1988 E: Nicolini, 2013 F: Svenningsen, 2013 Study design: A: Randomised cross-over trial B: Randomised cross-over trial C: Randomised cross-over trial D: Randomised cross-over trial E: Randomised controlled trial F: Randomised

Inclusion criteria SR:

• Randomised controlled trial comparing ACT with no intervention, sham intervention or coughing alone

• Patients with stable or acute bronchiectasis

Exclusion criteria SR:

• Studies with patients who also had documented evidence of COPD, chronic bronchitis, CF or asthma or were breathing via an artificial airway

• Comparison of

A: 1 session of oscillating PEP therapy using flutter, performed in seated position for 15 minutes’ duration and 5 minutes’ coughing after intervention B1: single session of oscillating PEP therapy using flutter, performed in seated position for 15 minutes’ duration (breathing from total lung capacity until cough occurred) followed by 5 minutes’ coughing B2: single session of ELTGOL: performed in lateral decubitus position with the affected lung in the dependent position and the individual performing slow expirations with the glottis open from functional residual

A: 1 session of sham oscillating PEP (using flutter valve without sphere or lid) B: 1 session participants in seated position, no manoeuvres performed for 15 minutes followed by 5 minutes of coughing C: standard medical care with no physiotherapy

End-point of follow-up: A: 9 days B: 24 days C: 7 months D: 4 occasions E: 15 days F: 6 weeks For how many participants were no complete outcome data available? (intervention/control) A: 0 patients B: 0 patients C: 0 patients D: Unclear E: 0 patients F: 0 patients

Outcome measure-1 Defined as sputum clearance Volume of sputum produced, MD A: 8.40 ml (95%CI: 3.40-13.40) Dry sputum weight B: I1: 0.15 g C: 0.14 g p>0.05 I2: 0.38 g C: 0.14 g p<0.05 24-hours sputum volume, MD C: 3 ml, p=0.02 Sputum yield D: I: 22 g C: 5 g p<0.01 Sputum volume E: I1: 12.5 ml C: 3 ml p=0.001

Authors’ conclusions: ACTs appear to be safe for individuals (adults and children) with stable bronchiectasis, where there may be improvements in sputum expectoration, selected measures of lung function and health-related quality of life. The role of these techniques in people with an acute exacerbation of bronchiectasis is unknown. In view of the chronic nature of bronchiectasis, more data are needed to establish the clinical value of ACTs over the short and long term on patient-important outcomes, including symptoms, on physiological outcomes which may clarify the rationale for each technique and on long-term parameters that impact on disease


cross-over trial Setting and Country: A: Medical department, Brazil B: Medical department, Brazil C: Edinburgh, United Kingdom D: United Kingdom E: Italy F: Canada Source of funding: [commercial / non-commercial / industrial co-authorship] A: Non-commercial B: Non-commercial C: Non-commercial D: Not stated E: Not stated F: Non-commercial

ACT versus another ACT

Seven studies included; for this analysis, one study was excluded because population consisted of children Important patient characteristics at baseline: N, mean age A: 8 patients, 47.4 yrs B: 10 patients, 55.9 yrs C: 20 patients, 73 yrs D: 8 patients, range 36-71 yrs E: 37 patients, range 72-75 yrs F: 14 patients, 70 yrs Sex: A: 50% Male B: 20% Male C: 60% Male D: 75% Male

capacity to the residual volume C: oscillating PEP with Acapella device (regimen of 3 sets of 10 breaths, 2-3 huffs and cough, resistance set at 3) undertaken twice daily (duration of 20-30 minutes) for 3 months D: PD (position not disclosed) with forced expiration technique for 20 minutes E1: HFCWO: high-frequency chest wall oscillation with oscillation frequency of 13 to 15 Hz, with pressure of 2 to 5 cmH2O, for 30 minutes, given twice daily, 5 days a week for 15 days E2: Traditional chest physiotherapy: slow expiratory with glottis opened in lateral position (ELTGOL) or PEP therapy (mask), or PEP therapy (bottle) or oscillating PEP with Acapella device, for 45 minutes, given twice daily, 5 days a week for 15 days F: Oscillating PEP therapy using Aerobika,

intervention (oscillating PEP device retained by physiotherapist during the non-treatment phase) D: resting sitting position E: Medical therapy only F: No airway clearance therapy

I2: 7.5 ml C: 3 ml p=0.04 Outcome measure-2 Defined as reduction in exacerbations Number of exacerbations C: I: 5 C: 7 p=0.48 Outcome measure-3 Defined as quality of life (QoL) Leicester Cough Questionnaire reflecting impact of cough severity (low score = a more severe cough), median change (IQR) from baseline C: I: 1.3 (-0.17 to 3.25) C: 0 (-1.5 to 0.5) p=0.002 St George’s Respiratory Questionnaire (higher score = a poorer health related QoL), median change (IQR) from baseline C: I: 7.8 (-0.99 to 14.5) C: -0.7 (-2.3 to 0.05) p=0.005

progression in individuals with stable bronchiectasis. This is necessary in order to provide further guidance of specific ACT prescription for people with bronchiectasis. It may also be important to establish the comparative effect of different types of ACTs in people with bronchiectasis. Three studies were single treatment sessions, two were longer-term studies. The interventions varied and some control groups received a sham intervention while others were inactive. The methodological quality of the studies was variable and the studies were not able to blind participants and personnel. Heterogeneity between studies precluded these data from meta-analysis and the review was therefore narrative.


E: 30% Male (out of 30 patients) F: 29% Male

consisting of 10 to 20 blows through device, followed by 2 to 3 huff coughs, 4 times daily for 3 weeks

COPD Assessment Test (low score = indicator of good health status), mean (SD) and mean difference (MD) E: I1: -8 (SD 4) C: 9.9 (SD 3.6) MD -17.90 (-21.24 to -14.56) I2: 0.4 (SD 6.8) C: 9.9 (SD 3.6) MD -9.50 (-14.27 to -4.73)

Study First author, year

Appropriate and clearly focused question?1 Yes/no/unclear

Comprehensive and systematic literature search?2 Yes/no/unclear

Description of included and excluded studies?3 Yes/no/unclear

Description of relevant characteristics of included studies?4 Yes/no/unclear

Appropriate adjustment for potential confounders in observational studies?5 Yes/no/unclear/notapplicable

Assessment of scientific quality of included studies?6 Yes/no/unclear

Enough similarities between studies to make combining them reasonable?7 Yes/no/unclear

Potential risk of publication bias taken into account?8 Yes/no/unclear

Potential conflicts of interest reported?9 Yes/no/unclear

Lee, 2013 Yes Yes Yes Yes Not applicable Yes Yes Yes Yes

1. Research question (PICO) and inclusion criteria should be appropriate and predefined 2. Search period and strategy should be described; at least Medline searched; for pharmacological questions at least Medline + EMBASE searched 3. Potentially relevant studies that are excluded at final selection (after reading the full text) should be referenced with reasons 4. Characteristics of individual studies relevant to research question (PICO), including potential confounders, should be reported 5 5. Results should be adequately controlled for potential confounders by multivariate analysis (not applicable for RCTs) 6. Quality of individual studies should be assessed using a quality scoring tool or checklist (Jadad score, Newcastle-Ottawa scale, risk of bias table etc.) 7. Clinical and statistical heterogeneity should be assessed; clinical: enough similarities in patient characteristics, intervention and definition of outcome measure to allow pooling?

For pooled data: assessment of statistical heterogeneity using appropriate statistical tests (e.g. Chi-square, I2)? 8. An assessment of publication bias should include a combination of graphical aids (e.g., funnel plot, other available tests) and/or statistical tests (e.g., Egger regression test, 10

Hedges-Olken). Note: If no test values or funnel plot included, score “no”. Score “yes” if mentions that publication bias could not be assessed because there were fewer than 10 included studies.


9. Sources of support (including commercial co-authorship) should be reported in both the systematic review and the included studies. Note: To get a “yes,” source of funding or support must be indicated for the systematic review AND for each of the included studies.


Zoekverantwoording Database Zoektermen

Medline (OVID)

Bronchiectasis search 1. exp Bronchiectasis/ 2. bronchiect$.mp. 3. bronchoect$.mp. 4. kartagener$.mp. 5. (ciliary adj3 dyskinesia).mp. 6. (bronchial$ adj3 dilat$).mp. 7. or/1-7 Filter to identify randomised controlled trials 1. exp “clinical trial [publication type]”/ 2. (randomised or randomised).ab,ti. 3. placebo.ab,ti. 4. dt.fs. 5. randomly.ab,ti. 6. trial.ab,ti. 7. groups.ab,ti. 8. or/1-7 9. Animals/ 10. Humans/ 11. 9 not (9 and 10) 12. 8 not 11 The MEDLINE strategy and randomised controlled trial filter are adapted to identify trials in other electronic databases.

Cochrane Register of Studies

#1 BRONCH:MISC1 #2 MeSH DESCRIPTOR Bronchiectasis Explode All #3 bronchiect* #4 #1 or #2 or #3 #5 physiotherap* #6 physical* NEXT therap* #7 “bronchopulmonary hygiene” #8 “tracheobronchial clearance” #9 airway* NEXT clearance #10 (chest* or lung* or sputum* or mucus*) NEAR3 (clearance*) #11 “active cycle” #12 ACBT #13 deep NEXT breath* #14 DBE #15 “thoracic expansion” #16 TEE #17 sustained NEXT maximal NEXT inspirat* #18 SMI #19 breathing NEXT exercise* #20 “postural drainage” #21 “gravity assisted drainage” #22 “gravity-assisted drainage” #23 “autogenic drainage” #24 GAD #25 CCPT #26 ELTGOL #27 FET #28 “forced expiratory technique” #29 huff* #30 PEP #31 PEEP #32 resistance NEXT breath* #33 “positive expiratory pressure” #34 hi-PEP #35 bubble-PEP #36 bottle-PEP #37 oscillat*


#38 mouthpiece-PEP #39 pari-PEP #40 VRP1 #41 flutter* #42 desitin #43 cornet #44 acapella #45 scandipharm #46 percuss* #47 vibrat* #48 vest #49 HFCWO #50 OHFO #51 #5 or #6 or #7 or #8 or #9 or #10 or #11 or #12 or #13 or #14 or #15 or #16 or #17 or #18 or #19 or #20 or #21 or #22 or #23 or #24 or #25 or #26 or #27 or #28 or #29 or #30 or #31 or #32 or #33 or #34 or #35 or #36 or #37 or #38 or #39 or #40 or #41 or #42 or #43 or #44 or #45 or #46 or #47 or #48 or #49 or #50 #52 #4 and #51 [Note: in search line #1, MISC1 denotes the field where the reference has been coded for condition, in this case, bronchiectasis]

Procite software

physiotherap* or “physical therap*” or “bronchopulmonary hygiene” or “tracheobronchial clearance” or “airway* clearance” or “chest clearance” or “lung clearance” or “sputum clearance” or “mucus clearance” or “active cycle” or ACBT or “deep breath*” or DBE or “thoracic expansion” or TEE or “sustained maximal inspirat*” or SMI or “breathing exercise*” or “postural drainage” or “gravity assisted drainage” or “gravity-assisted drainage” or “autogenic drainage” or GAD or CCPT or ELTGOL or FET or “forced expiratory technique*” or huff* or *PEP or PEEP or “resistance breath*” or “positive expiratory pressure” or “hi-PEP” or “bubble-PEP” or “bottle- PEP” or “oscillat*-PEP” or “mouthpiece-PEP” or “pari-PEP” or VRP1 or flutter or desitin or cornet or acapella or scandipharm or percuss* or vibrat* or vest or HFCWO or OHFO or “chest wall oscillat*” or “oral oscillat*” or “thoracic oscillat*”. [Limited to records coded as ’bronchiectasis’]

PEDro Search terms for PEDro (http://www.pedro.org.au/) Bronchiectasis“ or ”Kartagener*“ or ”Agammaglobulinaemia“


4.2 Wat is de toegevoegde waarde van het (langdurig) vernevelen met hypertoon zout en/of mucolytica in combinatie met sputumevacuerende technieken bij patiënten met bronchiëctasieën?

Inleiding Problemen met sputumevacuatie kunnen ontstaan indien het transport van het sputum is verminderd door bijvoorbeeld een gestoorde trilhaarfunctie, uitdroging of beschadiging van het slijmvlies of indien de hoeveelheid en/of viscositeit van het sputum toeneemt. Een adequate sputumklaring kan op langere termijn chronische luchtwegontstekingen verminderen/voorkomen, door een reductie van de bacteriële belasting, waardoor een afname van longfuncties kan worden voorkomen of beperkt kan worden gehouden. Vernevelen Het vernevelen van zoutoplossingen (0,9%, 3% tot 7%) wordt het meest toegepast om sputumevacuatie te bevorderen. Zout heeft een osmotische werking en hydreert hiermee de slijmlaag in de luchtwegen; het breekt ion-bindingen in mucus af en verbetert de mucociliaire klaring. Tot de mucolytica worden die stoffen gerekend, die de viscositeit van het bronchiale slijm verminderen. Bronchiaal secreet bestaat grotendeels uit water en verder uit een complex netwerk van onder andere mucopolysacchariden en glycoproteïnen, die onderling zijn verbonden door zwavelbruggen. De visco-elasticiteit of taaiheid van het secreet wordt vooral bepaald door de hoeveelheid water en het aantal zwavelbruggen. Mucolytica zijn stoffen met een vrije sulfhydryl-(SH-)groep (acetylcysteïne, carbocisteïne en mercapto-ethaansulfonzuur = mesna). Zij verminderen de viscositeit van mucus door de vorming van zwavelbruggen in glycoproteïnen tegen te gaan; broomhexine verbreekt de in het slijm aanwezige mucopolysaccharidevezels. Gestandaardiseerd myrtol is een fytotherapeuticum, waarvan in dierexperimenteel onderzoek activering van de secretieproductie aangetoond is. Dornase alfa 2 (recombinant humaan DNase) is de via genetische manipulatie verkregen versie van het natuurlijk voorkomende enzym desoxyribonuclease, dat het extracellulair aanwezige DNA door hydrolyse splitst en daardoor de viscositeit van het slijm bij CF- patiënten vermindert. Eén van de oorzaken van de toegenomen viscositeit van het slijm kan de aanwezigheid van grote hoeveelheden DNA zijn, afkomstig van neutrofielen die massaal zijn ingestroomd vanwege een chronische P. aeruginosa infectie. Mannitol is een hyperosmotisch inhalatiegeneesmiddel dat de visco-elastische eigenschappen van mucus kan veranderen, de hydratie van de periciliaire vloeistoflaag kan verbeteren en kan bijdragen aan een betere mucusklaring van het vastgehouden secreet door mucociliaire activiteit. Het precieze werkingsmechanisme is onbekend. De uitgangsvraag is daarom wat de toegevoegde waarde is van het (langdurig) vernevelen van zout oplossingen en/of mucolytica voorafgaande aan sputumevacuerende technieken op onderstaande uitkomstmaten bij patiënten met bronchiëctasieën en hoe vaak worden er negatieve effecten gerapporteerd?


Zoeken en selecteren Om de uitgangsvraag te kunnen beantwoorden is er een systematische literatuuranalyse verricht naar de volgende zoekvraag:

Wat is de toegevoegde waarde van adjuncten (isotoon/hypertoon zout inhalatie of mucolytica) bij het uitvoeren van sputumevacuatie technieken?

P: volwassen patiënten met bronchiëctasieën; I: gebruik van steriel water inhalatie, vernevelen van fysiologische zoutoplossing,

hypertoon zout of mucolytica, voor het uitvoeren van sputumevacuerende technieken;

C: sputumevacuerende technieken zonder voorgegaan van steriel water inhalatie, verneveling met fysiologische zoutoplossing, hypertoon zout of mucolytica;

O: sputum (hoeveelheid, gewicht); kwaliteit van leven; bijwerkingen (bronchospasme, dyspneu).

Relevante uitkomstmaten De werkgroep achtte sputumhoeveelheid en kwaliteit van leven voor de besluitvorming kritieke uitkomstmaten; en bijwerkingen een voor de besluitvorming belangrijke uitkomstmaten. De werkgroep definieerde niet a priori de genoemde uitkomstmaten, maar hanteerde de in de studies gebruikte definities. Zoeken en selecteren (Methode) In de databases Medline (via OVID) en Embase (via Elsevier.com) is met relevante zoektermen gezocht naar systematische reviews en gerandomiseerde trials (RCT’s). De zoekverantwoording is weergegeven onder het tabblad Verantwoording. De literatuurzoekactie leverde 156 treffers op. Studies werden geselecteerd op grond van de volgende selectiecriteria: systematische review (gezocht in tenminste twee databases met een objectieve en transparante zoekstrategie, data extractie en methodologische beoordeling) of gerandomiseerde trials bij deelnemers met bronchiëctasieën onder behandeling van adjuncten bij sputumevacuatie technieken vergeleken met sputumevacuerende technieken zonder voorafgaan van adjuncten. Op basis van titel en abstract werden in eerste instantie 49 studies voorgeselecteerd. Na raadpleging van de volledige tekst, werden vervolgens 47 studies geëxcludeerd (zie exclusietabel onder het tabblad Verantwoording), en twee studies (betreffend twee systematische reviews) definitief geselecteerd. Een review ondernam een systematische zoekactie naar het effect van hyperosmolaire substantie bij de behandeling van bronchiëctasieën en de andere naar de toegevoegde waarde van mucolytica. (Resultaten) Twee onderzoeken zijn opgenomen in de literatuuranalyse. De belangrijkste studiekarakteristieken en resultaten zijn opgenomen in de evidencetabel. De beoordeling van de individuele studieopzet (risk of bias) is opgenomen in de risk of bias tabel.


Samenvatting literatuur Vergelijking: hyperosmolaire substanties versus placebo/geen behandeling Hart, 2014 bepaalde of geïnhaleerde hyperosmolaire substanties effectief zijn bij de behandeling van bronchiëctasieën. Een systematische zoekactie in de Cochrane Airways Group Specialised Register werd in april 2014 uitgevoerd. Gerandomiseerde gecontroleerde trials bij patiënten met bronchiëctasieën met als interventie hyperosmolaire inhalatie kwamen in aanmerking. In totaal werden 11 trials in de review geïncludeerd. Vier trials bleken alleen gepubliceerd te zijn als een conference abstract en worden verder voor de uitwerking van de deze vraag niet beschreven. In totaal is de data van zeven trials beschreven. Vijf trials maakten gebruik van een cross-over design. Vier trials onderzochten een hyperosmolaire zoutoplossing en drie trials de hyperosmolaire substantie mannitol. In de geïncludeerde trials werden de resultaten van beide vergelijkingen niet op een dusdanig wijze gerapporteerd om een meta-analyse te kunnen uitvoeren. Resultaten Sputum (hoeveelheid, gewicht) Wat betreft de interventie hypertone zoutoplossing rapporteerde maar één van de vier trials kwantitatieve data (Kellet, 2005). In deze trial had 50% van de deelnemers die een hypertone zoutoplossing kregen een sputumgewicht van 5,39 g of meer (IQR 2,97 tot 9,33). Bij gebruik van een isotone zoutoplossing lag de mediaan van het gewicht op 3,17 g (IQR 1,45 tot 6,25). Uit de review van Hart (2014) rapporteerde één trial (Bilton, 2013) het sputumgewicht verzameld over 24 uur na baseline bij gebruik van mannitol. Het sputumgewicht nam met 0,93 g toe bij gebruik van mannitol vergeleken met een afname van 5,25 g bij placebo (gemiddeld verschil 4,32 g 95%BI: 1,60 tot 7,04). Kwaliteit van leven Geen van de trials die het gebruik van hypertone zoutoplossing evalueerde, rapporteerde kwantitatieve data over kwaliteit van leven. Eén trial (Bilton, 2013) evalueerde kwaliteit van leven met de St George Respiratory Questionnaire na 12 weken. Er was geen verschil in totale score tussen mannitol en placebo gebruikers (gemiddelde verschil -1,27 95%BI: -3,69 tot 1,15). Bijwerkingen (bronchospasmen, dyspneu) Alleen de trial van Nicolson (2012) rapporteerde het aantal deelnemers met een bijwerking. Drie deelnemers gerandomiseerd naar de hypertone zoutoplossing hadden een bijwerking gekregen terwijl geen enkele deelnemer uit de isotone zoutoplossing klachten had. Het risico op een bijwerking was mogelijk zesmaal verhoogd bij het gebruik van hypertoon zoutoplossing vergeleken met isotone zoutoplossing (RR 7,00 95%BI: 0,38 tot 127,33). In de trial van Bilton (2013) rapporteerde 189 van 231 mannitol gebruikers een bijwerking vergeleken met 90 uit 112 die een placebo kregen. De meeste bijwerkingen waren niet aan de behandeling gerelateerd. Het risico op een bijwerking was niet verschillend tussen mannitol en placebo (RR 1,02 95%BI: 0,91 tot 1,14).


Bewijskracht van de literatuur Sputum (hoeveelheid, gewicht De bewijskracht voor het gebruik van hypertone zoutoplossing vergeleken met isotoon zoutoplossing is met één niveau verlaagd vanwege imprecisie (één studie met een laag aantal deelnemers). De bewijskracht voor het gebruik van mannitol op de uitkomst sputumgewicht is met één niveau verlaagd vanwege imprecisie (één studie). Kwaliteit van leven De bewijskracht voor het gebruik van hypertoon zoutoplossing kan niet worden beoordeeld vanwege het ontbreken van kwantitatieve data. De bewijskracht voor het gebruik van mannitol op de uitkomst kwaliteit van leven is met één niveau verlaagd vanwege imprecisie (één studie). Bijwerkingen De bewijskracht voor het gebruik van hypertoon zoutoplossing op de uitkomst bijwerkingen is met twee niveaus verlaagd vanwege imprecisie (één studie met een laag aantal events). De bewijskracht voor het gebruik van mannitol op de uitkomst bijwerkingen is met één niveau verlaagd vanwege imprecisie (één studie). Conclusies Sputumhoeveelheid

Matig GRADE

Hypertoon zoutoplossing Bij patiënten met bronchiëctasieën leidt een eenmalige behandeling met een hypertone zoutoplossing voorafgaande aan sputumevacuerende technieken tot een betere sputumevacuatie (gemeten aan de hand van sputumgewicht) vergeleken met isotoon zoutoplossing. Bronnen (Kellet, 2005)

Matig GRADE

Mannitol Gebruik van mannitol lijkt een positief effect te hebben op sputumgewicht vergeleken met placebo bij patiënten met bronchiëctasieën. Bronnen (Bilton, 2013)

Kwaliteit van leven

- GRADE

Hypertoon zoutoplossing Geen van de beschreven trials rapporteerde kwantitatieve data over kwaliteit van leven bij gebruik van hypertone zoutoplossing door patiënten met bronchiëctasieën.


Matig GRADE

Mannitol Behandeling met mannitol resulteert mogelijk niet in een verbetering van kwaliteit van leven bij patiënten met bronchiëctasieën vergeleken met placebo. Bronnen (Bilton, 2013)

Bijwerkingen

Laag GRADE

Hypertoon zoutoplossing Het risico op een bijwerking is mogelijk verhoogd bij gebruik van een hypertone zoutoplossing vergeleken met een isotone zoutoplossing bij patiënten met bronchiëctasieën. Bronnen (Nicholson, 2012)

Matig GRADE

Mannitol Het risico op een bijwerking bij behandeling met mannitol is niet verschillend vergeleken met placebo bij patiënten met bronchiëctasieën. Bronnen (Bilton, 2013)

Vergelijking: mucolytica versus placebo/geen behandeling Wilkonson, 2014 ondernam een systematische zoekactie om te bepalen of het innemen of inhaleren van mucolytica effectief is bij behandeling van patiënten met bronchiëctasieën. Een systematische zoekactie in de Cochrane Airways Group Specialised Register werd in juni 2013 uitgevoerd. Gerandomiseerde trials met patiënten met bronchiëctasieën onder behandeling van mucolytica werden geselecteerd. Vier trials werden geïncludeerd. Vanwege het gebruik van verschillende medicamenten en het niet rapporteren van een standaarddeviatie door één trial was het niet mogelijk om een meta-analyse uit te voeren. Drie van vier trials hebben het inhaleren van mucolytica vergeleken met een placebo. Eén trial evalueerde het gebruik van erdosteïne, één broomhexine en twee RhDNase. Drie trials hadden een follow-up van twee weken en één trial volgde deelnemers gedurende 24 weken. Resultaten Sputum (hoeveelheid, gewicht) Crusafulli (2007) vergeleek het gebruik van 225 mg PO erdosteïne tweemaal per dag voorafgaande aan longfysiotherapie met alleen longfysiotherapie bij 30 patiënten (15 patiënten in iedere arm). De sputum consistentie, sputum purulentie en sputumvolume (in ml) geproduceerd door patiënten werd beoordeeld. Voor deze uitgangsvraag is alleen het sputumvolume meegenomen als uitkomstmaat met een score van 0 tot 2 met 0 een laag volume, 1 een gemiddeld volume en 2 een hoog volume (niet verder gedefinieerd). De auteurs hebben het gemiddelde sputumvolume op dag vijf, tien en 15 berekend. Het gemiddelde verschil in sputumvolumescore was niet verschillend op dag vijf en dag tien. Op dag 15 lijkt er mogelijk een hogere score in sputumvolume te worden waargenomen in het voordeel van erdosteïnegroep in combinatie met longfysiotherapie (gemiddeld verschil 0,40 95%BI: -0,03 tot 0,83).


Geen van de andere geïncludeerde trials rapporteerde data over sputumgewicht of sputumvolume. Kwaliteit van leven Willis (1996) heeft kwaliteit van leven in patiënten beoordeeld aan de hand van een functionele status vragenlijst. Kwaliteit van leven was op negen domeinen beoordeeld. Van de 61 deelnemende patiënten kregen 41 RhDNase 2,5 mg tweemaal of eenmaal daags en 20 patiënten kregen placebo. Bij een totale dosering van 5 mg RhDNase is er mogelijk een voordeel voor placebo in het domein beperkingen in gemiddelde activiteiten en het domein vermoeidheid. Wat betreft de resultaten bij een dosering van 2,5 mg RhDNase werd een voordeel waargenomen in het domein dyspneu. Echter, een voordeel voor placebo werd geobserveerd in het domein vermoeidheid. Geen van de ander geïncludeerde trials rapporteerde data over kwaliteit van leven. Bijwerkingen Olivieri (1991) vergeleek een behandeling met 30 mg broomhexine driemaal per dag met placebo bij 88 patiënten (45 en 43 patiënten in elke arm). Slechts één patiënt in de interventie arm rapporteerde een mogelijke niet nader omschreven bijwerking. Vanwege één gerapporteerde bijwerking in één trial is geen conclusie te formuleren over het risico op bijwerkingen bij gebruik van mucolytica door patiënten met bronchiëctasieën. Bewijskracht van de literatuur Sputum (hoeveelheid, gewicht) De bewijskracht voor het gebruik van erdosteïne op de uitkomst sputumgewicht is met drie niveaus verlaagd vanwege imprecisie (één studie) en risico op bias (geen blindering). De bewijskracht voor het gebruik van RhDNase of broomhexine kan niet worden beoordeeld vanwege het ontbreken van kwantitatieve data. Kwaliteit van leven De bewijskracht voor het gebruik van RhDNase op de uitkomst kwaliteit van leven is met twee niveau verlaagd vanwege imprecisie (één studie). De bewijskracht voor het gebruik van erdosteïne of broomhexine kan niet worden beoordeeld vanwege het ontbreken van kwantitatieve data. Bijwerkingen De bewijskracht voor het gebruik van broomhexine op de uitkomst bijwerkingen kan niet worden beoordeeld vanwege het één gerapporteerde bijwerking in één trial. De bewijskracht voor het gebruik van erdosteïne of RhDNase op de uitkomst bijwerkingen kan niet worden beoordeeld vanwege het ontbreken van kwantitatieve data.


Conclusies Sputumhoeveelheid

Zeer laag GRADE

Erdosteïne Behandeling met erdosteïne, voorafgaande aan longfysiotherapie, leidt mogelijk tot een toename in sputumevacuatie (gemeten aan de hand van sputumvolume) vergeleken met geen behandeling met erdosteïne bij patiënten met bronchiëctasieën. Bronnen (Crisafulli, 2007)

- GRADE

RhDNase Geen van de beschreven trials rapporteerde kwantitatieve data over sputumhoeveelheid bij gebruik van RhDNase door patiënten met bronchiëctasieën.

- GRADE

Broomhexine Geen van de beschreven trials rapporteerde kwantitatieve data over sputumhoeveelheid bij gebruik van broomhexine door patiënten met bronchiëctasieën.

Kwaliteit van leven

-

GRADE

Erdosteïne Geen van de beschreven trials rapporteerde kwantitatieve data over kwaliteit van leven bij een behandeling met erdosteïne bij patiënten met bronchiëctasieën.

Laag GRADE

RhDNase Behandeling met RhDNase (2,5 of 5 mg) leidt mogelijk niet tot een verbetering in kwaliteit van leven vergeleken met placebo in patiënten met bronchiëctasieën. Bronnen (Wills, 1996)

-

GRADE

Broomhexine Geen van de beschreven trials rapporteerde kwantitatieve data over kwaliteit van leven bij een behandeling met broomhexine bij patiënten met bronchiëctasieën.

Bijwerkingen

- GRADE

Erdosteïne Geen van de beschreven trials rapporteerde kwantitatieve data over bijwerkingen bij een behandeling met erdosteïne bij patiënten met bronchiëctasieën.

- GRADE

RhDNase Geen van de beschreven trials rapporteerde kwantitatieve data over bijwerkingen bij een behandeling met RhDNase bij patiënten met bronchiëctasieën.


- GRADE

Broomhexine Vanwege het lage aantal events (n=1) uit één trial is het niet mogelijk om een conclusie te formuleren over het risico op bijwerkingen bij een behandeling met broomhexine bij patiënten met bronchiëctasieën.

Overwegingen Een systematische review van Snijders (2015) heeft naast de bovengenoemde RCT’s ook observationele studies meegenomen. Observationele studies tonen een potentieel positief effect aan van het bevochtigen van de geïnhaleerde lucht in combinatie met sputumevacuerende technieken bij patiënten met bronchiëctasieën. Er is echter een beperkte hoeveelheid bewijs over het gebruik van inhalatie van hyperosmolaire substanties bij patiënten met bronchiëctasieën voorafgaande aan sputumevacuerende technieken. Het lijkt echter dat het vernevelen met een hypertone zoutoplossing tot een sterkere toename in sputumgewicht leidt vergeleken met isotone zoutoplossing. Het risico op een bijwerking is echter wel verhoogd bij gebruik van hypertone zoutoplossing vergeleken met isotone zoutoplossing. Meest voorkomende bijwerkingen zijn hoest en bronchospasme maar deze bijwerkingen lijken zelden klinisch relevant. Alvorens een behandeling met hypertoon zout wordt gestart, moet elke patiënt tijdens de toediening van een testdosis worden beoordeeld op eventuele bronchiale hyperreactiviteit. Voorschrift door een specialist is aan te bevelen gezien de mogelijke bijwerkingen. Behandeling met erdosteïne voorafgaande aan sputumevacuerende technieken leidt mogelijk tot een toename in sputumvolume vergeleken met geen behandeling bij patiënten met bronchiëctasieën. Echter, dit middel is niet in Nederland beschikbaar. Geen van de gevonden trials rapporteerde kwantitatieve data over kwaliteit van leven bij gebruik van hyperosmolaire substanties. Mucolytica kunnen maag-darmklachten (misselijkheid, braken) geven. Bij myrtol kunnen ook overgevoeligheidsreacties als huiduitslag, zwelling van het gezicht, dyspneu en circulatiestoornissen optreden. Bijwerkingen van RhDNase zijn vooral keelontsteking en stemverandering. Bij minder dan 5% van de patiënten ontwikkelden zich antilichamen. Bij dosering van zes- tot veertienmaal de klinische dosis gedurende zes maanden werden bij ratten en primaten reversibele histopathologische veranderingen in het longweefsel waargenomen. Aanbeveling

Overweeg bij patiënten met bronchiëctasieën die chronisch (productief) hoesten en/of aanwijzingen hebben voor mucus plugging op de HRCT het vernevelen van (hypertoon) zout met als doel het evacueren van sputum te bevorderen/stimuleren en daarmee het risico op exacerbaties te verminderen.


Start met een proefbehandeling met een (hypertone) zoutoplossing altijd onder toezicht bij patiënten met een chronisch (productieve) hoest en/of aanwijzingen voor mucus plugging op de HRCT voor het uiteindelijk voorschrijven van een zoutoplossing.

Literatuur Bilton D, Daviskas E, Anderson SD, et al. Phase 3 randomized study of the efficacy and safety of inhaled dry

powder mannitol for the symptomatic treatment of non-cystic fibrosis bronchiectasis. Chest. 2013;144(1):215-25. doi: 10.1378/chest.12-1763. PubMed PMID: 23429964.

Crisafulli E, Coletti O, Costi S, et al. Effectiveness of erdosteine in elderly patients with bronchiectasis and hypersecretion: a 15-day, prospective, parallel, open-label, pilot study. Clin Ther. 2007;29(9):2001-9. PubMed PMID: 18035199.

Hart A, Sugumar K, Milan SJ, et al. Inhaled hyperosmolar agents for bronchiectasis. Cochrane Database Syst Rev. 2014;(5):CD002996. doi: 10.1002/14651858.CD002996.pub3. Review. PubMed PMID: 24817558.

Kellett F, Redfern J, Niven RM. Evaluation of nebulised hypertonic saline (7%) as an adjunct to physiotherapy in patients with stable bronchiectasis. Respir Med. 2005;99(1):27-31. PubMed PMID: 15672845.

Nicolson CH, Stirling RG, Borg BM, et al. The long term effect of inhaled hypertonic saline 6% in non-cystic fibrosis bronchiectasis. Respir Med. 2012;106(5):661-7. doi: 10.1016/j.rmed.2011.12.021. Epub 2012 Feb 19. PubMed PMID: 22349069.

Olivieri D, Ciaccia A, Marangio E, et al. Role of bromhexine in exacerbations of bronchiectasis. Double-blind randomized multicenter study versus placebo. Respiration. 1991;58(3-4):117-21. PubMed PMID: 1745841.

Snijders D, Fernandez Dominguez B, Calgaro S, Bertozzi I, Escribano Montaner A, Perilongo G, Barbato A. Mucociliary clearance techniques for treating non-cystic fibrosis bronchiectasis: Is there evidence? Int J Immunopathol Pharmacol. 2015;28(2):150-9. doi: 10.1177/0394632015584724. PubMed PMID: 26078380.

Wilkinson M, Sugumar K, Milan SJ, et al, Crossingham I. Mucolytics for bronchiectasis. Cochrane Database Syst Rev. 2014;(5):CD001289. doi: 10.1002/14651858.CD001289.pub2. Review. PubMed PMID: 24789119.

Wills PJ, Wodehouse T, Corkery K, et al. Short-term recombinant human DNase in bronchiectasis. Effect on clinical state and in vitro sputum transportability. Am J Respir Crit Care Med. 1996;154(2 Pt 1):413-7. PubMed PMID: 8756815.




Patient characteristics

Intervention (I) Comparison / control (C)

Follow-up Outcome measures and effect size

Comments

Inhaled hyperosmolar agents

Hart, 2014 [individual study characteristics deduced from Hart, 2014 ] PS., study characteristics and results are extracted from the SR (unless stated otherwise)

SR and meta-analysis of RCTs Literature search up to April 2014. A: Bilton, 2013 B: Bradley, 2011 C: Daviskas, 1999 D: Daviskas, 2008 E: Kellet, 2011 F: Kellet, 2005 G: Nicolson, 2012 Study design: A: RCT B: RCT [cross-over] C: RCT [cross-over] D: RCT [cross-over] E: RCT [cross-over] F: RCT [cross-over]


• Any randomised trial comparing treated and untreated patients with bronchiectasis

• Inhalation of any hyperosmolar substance, either single dose or more prolonged treatment

Exclusion criteria SR:

• People with bronchiectasis due to cystic fibrosis

A total of 11 studies were included of

A: 320 mg mannitol in 40 mg capsules, i.e. 8 x 40 mg capsules bid B: Nebulised HTS (6%) twice daily masked with quinine sulfate C: 1) 320 mg inhaled dry

powder mannitol delivered via 9 capsules

2) Empty inhaler device D: 1) 160 mg mannitol 2) 320 mg mannitol 3) 480 mg mannitol Doses was given in capsules of 40 mg. Dry powder mannitol was inhaled from capsules using the low-resistance dry powder inhaler E: 4 mL HTS (7%) once/day F: 1) Nebulised

terbutaline followed by ACBT after 10 min

A: placebo capsules (10 mg) B: Nebulised ITS (0.9 ITS twice daily masked with quinine sulfate C: No treatment D: Breathing while at rest at baseline E: 4 mL ITS (0.9%) once/day F: Active cycle breathing technique (ACBT) alone

End-point of follow-up: A: 12 weeks B: 10 weeks (4 week interventions with 2 weeks wash-out period) C: Not stated D: 4 days E: 3 months (each arm) F: 4 weeks (Washout periods of one week G: 12 months For how many participants were no complete outcome data available? (intervention/control) A: 10/9 B: 6 C: Not stated D: Not stated E: 2 F: Not stated G: Not stated

Outcome measure-1 Defined as sputum weight Comparison 1: Inhaled mannitol versus placebo Effect measure: mean difference [95% CI]: A: 4.32 (1.60-7.04)* *24-hours sputum weight from baseline Comparison 2: Hypertonic versus isotonic saline B: I vs C: effect size between 0.01 and 0.14 E: No quantitative data reported F: 2) median 3.17 g (IQR 1.45 to 6.25) 3) Median 5.39 g (IQR 2.97 to 9.33) G: No quantitative data reported Meta-analysis not possible Outcome measure-2

Facultative: Authors’ conclusions: Inhaled mannitol increases time to infective exacerbation in patients with bronchiectasis, without improving respiratory quality of life. It has a role in reducing exacerbations and antibiotic use in those with normal or mild to moderately impaired spirometry. Its safety has not been studied in patients with severe lung function impairment. For hypertonic saline, the two full studies published to date that describe chronic dosing and hence could help guide clinical practice have produced conflicting results, which is likely due to their different patient groups and study designs. The magnitude of the effect


G: RCT Setting and Country: A: United Kingdom, New Zealand, Australia B: Ireland C: Not reported D: Not reported E: Not reported F: Not reported G: Not reported Source of funding: [commercial / non-commercial / industrial co-authorship] A: Commercial B: Non-commercial C: Non-commercial D: Non-commercial E: Not reported F: Not reported G: Non-commercial

which 7 studies are described; 4 studies were excluded as these were conference reports Important patient characteristics at baseline: N, mean age A: I: 241 patients, 61 (SD 10) yrs C: 121 patients, 62 (SD 9) yrs B: 19 patients, 61 (SD 11) yrs C: 11 patients, 52 (SD 7) yrs D: 14 patients, 63 (SD 6) yrs E: 30 patients, 56.6 (SD 14.6) yrs F: 24 patients, male 64 (SD 3.8) yrs; female 55 (SD 3.6) yrs G: 40 patients, I: 58 (SD 15) yrs C: 56 (SD 15) yrs Sex:

2) Nebulised terbutaline followed after 10 min by nebulised ITS (0.9%) then ACBT

3) Nebulised terbutaline followed after 10 min by nebulised HTS (7%) then ACBT

G: HTS (6%) 5 mL twice a day via a nebuliser for 12 months

G: ITS 5 mL twice a day via a nebuliser for 12 months

Defined as QoL and measured with the SGRQ total score Comparison 1: Inhaled mannitol versus placebo Effect measure: mean difference [95%CI] 12 weeks: A: -1.27 (-3.69 to 1.15) Comparison 2: Hypertonic versus isotonic saline E: No quantitative data reported G: Global score not reported Outcome measure-3 Defined as adverse events Comparison 1: Inhaled mannitol versus placebo Effect measure: RR [95%CI] A: 1.02 (0.91 to 1.14) Comparison 2: Hypertonic versus isotonic saline Effect measure: RR [95%CI] B: No quantitative data reported G: 7.00 (0.38 to 127.33)

size in the Kellet 2011 study on important endpoints including exacerbation rates, antibiotic use, lung function and quality of life suggest that there might be a clinically relevant effect of hypertonic saline in similar patients, despite the methodological concerns arising mainly from the potentially inadequate blinding. On the other hand, the results of Nicolson 2012 suggest that hypertonic saline does not confer any clear benefit over isotonic saline when it is introduced to treatment in those with physiologically mild disease. Personal remarks on the review: C: Randomisation sequence unclear from methods: it appears that empty inhaler treatment period never preceded mannitol and it is unclear how this may have affected findings. Results for comparison 1:


A: I: 34% Male C: 36% Male B: 47% Male C: 27% Male D: 21% Male E: 50% Male F: 29% Male G: I: 35% Male C: 40% Male Baseline FEV1 (L) A: I: 1.94 (SD 0.55) C: 1.92 (SD 0.56) B: Not reported C: Not reported D: Not reported E: Not reported F: Not reported G: I: 2.28 L (SD 0.87) C: 2.16 L (SD 0.75) Baseline FEV1 (% predicted) A: I: 74.9 (SD 14.6) C: 74.6 (SD 14.6) B: 57 (SD 23) C: 77 (SD 17) D: 77 (SD 14) E: 66.4 (SD 26.1) F: Not reported

Authors reported that in most cases the results presented in the trial reports were not in a format that enabled the data to be entered in RevMan for the purposes of meta-analysis. Results for comparison 2: Authors reported that four studies compared hypertonic saline versus isotonic saline. Three of four studies were cross-over design and the data were not reported in a format that enabled us to include them in meta-analyses. Level of evidence: GRADE Outcome measure-1 Comparison 1: Inhaled mannitol versus placebo MODERATE Downgraded one level because of imprecision (one trial) Comparison 2: Hypertonic versus isotonic saline VERY LOW Downgraded three levels because of imprecision (one trial with low number of participants)


G: I: 84.8 (SD 20.5) C: 80.4 (SD 21.1) Daily sputum weight A: Not reported B: 17 (SD 17) C: Not reported D: Not reported E: Not reported F: Not reported G: Not reported Groups comparable at baseline?

and publication bias (one out of four trials reported quantitative data) Outcome measure-2 Comparison 1: Inhaled mannitol versus placebo MODERATE Downgraded one level because of imprecision (one trial) Comparison 2: Hypertonic versus isotonic saline NO GRADE Outcome measure-3 Defined as adverse events Comparison 1: Inhaled mannitol versus placebo MODERATE Downgraded one level because of imprecision (one trial) Comparison 2: Hypertonic versus isotonic saline VERY LOW Downgraded three levels because of imprecision (one trial with low number of events) and publication bias (one out of four trials reported quantitative data)

Mucolytics


Wilkinson, 2014 [individual study characteristics deduced from Wilkinson, 2014] PS., study characteristics and results are extracted from the SR (unless stated otherwise)

SR and meta-analysis of RCTs Literature search up to June 2013 A: Crisafulli, 2007 B: O’Donnell, 1998 C: Olivieri, 1991 D: Wills, 1996 Study design: A: RT [parallel] B: RCT [parallel] C: RCT [parallel] D: RCT [parallel] Setting and Country: A: Not stated B: North America, Great Britain and Ireland C: Not stated D: United Kingdom Source of funding: A: Commercial B: Commercial C: Industrial co-authorship D: Commercial


• Randomised trial comparing treated and untreated groups of participants with bronchiectasis

• Adults with a diagnosis of bronchiectasis, but not cystic fibrosis

• Any mucolytic given by nebuliser or orally in single or repeated doses alone or in combination with glucocorticosteroids, beta2-agonists (long- or short-acting or both) or xanthine bronchodilators

4 studies included

A: PO erdosteine 225 mg twice daily and routine chest physiotherapy B: Aerosolised 1.0 mg/mL RhDNase in 2.5 mL of excipient (150mM NaCl, 1.5 mM calcium chloride pH 6.0) (2.5 mg of aerosolised RhBNase twice daily) for 24 weeks C: Bromhexine 30 mg three times daily First week on ceftazidime 1 g intramuscular injection antibiotic D: 1: RhDNase 2.5 mg in 2.5 mL twice daily 2: RhDNase once daily and excipient placebo once daily

A: Routine chest physiotherapy B: Excipient alone twice daily for 24 weeks C: Placebo three times daily First week on ceftazidime 1 g intramuscular injection antibiotic D: 3: Excipient placebo twice daily

End-point of follow-up: A: 15 days B: 24 weeks C: 15 days D: 14 days For how many participants were no complete outcome data available? (intervention/control) A: Not stated B: 1; 2 C: 21 D: Not stated

Outcome measure-1 Defined as sputum weight Erdosteine versus no treatment Measured as mucus volume production, score (0-2; 0 = low, 1 = intermediate, and 2 = abundant) Effect measure: mean difference [95%CI] Day five A: -0.13 (-0.62 to 0.36) Day ten A: 0.20 (-0.28 to 0.68) Day 15 A: 0.40 (-0.03 to 0.83) None of the other trials reported any data on sputum weight or volume Outcome measure-2 Defined as QoL 5 mg RhDNase versus placebo Measured with a functional status questionnaire Effect measure: mean difference [95% CI] Cough and congestion D: 0.50 (-1.58 to 2.58)

Facultative: Authors’ conclusions: Given the harmful effects of recombinant human DNase in one trial and no evidence of benefit, this drug should be avoided in non-cystic fibrosis bronchiectasis, except in the context of clinical trials. Evidence is insufficient to permit evaluation of the routine use of other mucolytics for bronchiectasis. High doses of bromhexine coupled with antibiotics may help with sputum production and clearance, but long-term data and robust clinical outcomes are lacking. Similarly, erdosteine may be a useful adjunct to physiotherapy in stable patients with mucus hypersecretion, but robust longer-term trials are required. Authors reported: Only four trials could be included in this review, and the results of one of the trials could not be entered into the meta-


Important patient characteristics at baseline: N, mean age A: 30 patients I: 15 patients; 70 (SD 14) C: 15 patients; 71 (SD 9) B: 349 patients I: 173 patients, 60 (SD not stated) C: 176 patients, 60 (SD not stated) C: 88 patients I: 45 patients, 49.5 (SE 2.6) C: 43 patients, 54.3 (SE 2.3) D: 61 patients (range 33 to 72 yrs) 1: 20 patients 2: 21 patients 3: 20 patients Sex: A: I: 73% Male C: 67% Male B: I: 35% Male C: 41% Male

Dyspnoea D: 0.0 (-2.12 to 2.12) Basic activity limitation D: 0.30 (-0.41 to 1.01) Intermediate activity limitations D: -3.20 (-6.30 to -0.10) Emotional well-being D: -0.10 (-1.24 to 1.04) Fatigue D: -1.90 (-3.86 to 0.06) Not able to carry out usual activities D: 0.40 (-0.15 to 0.95) Days stayed in bed D: 0.20 (-0.08 to 0.48) Perception of overall health D: -0.70 (-1.84 to 0.44) 2.5 mg RhDNase versus placebo Measured with a functional status questionnaire Effect measure: mean difference [95% CI] Cough and congestion D: -0.70 (-2.92 to 1.52) Dyspnoea D: 1.70 (0.17 to 3.23) Basic activity limitation D: 0.50 (-0.21 to 1.21) Intermediate activity limitations D: -0.70 (-2.93 to 1.53)

analysis, as no standard deviations were available. It was not possible to combine the other three trials in an overall analysis because they used different drugs in different clinical settings. Scant data were reported on the primary outcomes of interest to this review and on outcomes important to the patient, such as quality of life. Level of evidence: GRADE (per comparison and outcome measure) including reasons for down/upgrading Level of evidence: GRADE Outcome measure-1 Comparison 1: Erdosteine versus no treatment VERY LOW Downgraded three levels because of imprecision (one trial) and risk of bias (no blinding) Outcome measure-2 Comparison 2: 5 mg RhDNase versus placebo VERY LOW Downgraded three levels


C: I: 64% Male C: 65% Male D: 46% Male Baseline FEV1 (L) A: Not stated B: I: 1.34 L (SD not stated) C: 1.43 L (SD not stated) C: I: 1.67 L (SD 0.11) C: 1.65 L (SD 0.14) D: Not stated FEV1 % predicted: A: I: 50.8% (SD 20.7) C: 43.9% (SD 12.5) B: I: 50.76% (SD not stated) C: 52.05% (SD not stated) C: Not stated D: 1: 56.1% (SE 4.9) 2: 61.2% (SE 4.9 3: 63.9% (SE

Emotional well-being D: -0.80 (-1.94 to 0.34) Fatigue D: -2.00 (-4.22 to 0.22) Not able to carry out usual activities D: 0.20 (-0.24 to 0.64) Days stayed in bed D: 0.11 (-0.17 to 0.39) Perception of overall health D: -0.60 (-1.31 to 0.11) None of the other trials reported any data on quality of life Outcome measure-3 Defined as complications Bromhexine versus placebo Effect measure: OR [95%CI] C: 2.93 (0.12-73.97) None of the other trials reported any data on adverse events or complications

because of imprecision (one trial) and publication bias (one out of two reported data) Comparison 3: 2.5 mg RhDNase versus placebo VERY LOW Downgraded three levels because of imprecision (one trial) and publication bias (one out of two reported data) Outcome measure-3 Comparison 4: Bromhexine versus placebo NO GRADE Because of only one reported adverse event, no conclusion could be formed.


5.4) Groups comparable at baseline?

Study First author, year

Appropriate and clearly focused question?1 Yes/no/unclear

Comprehensive and systematic literature search?2 Yes/no/unclear

Description of included and excluded studies?3 Yes/no/unclear

Description of relevant characteristics of included studies?4 Yes/no/unclear

Appropriate adjustment for potential confounders in observational studies?5 Yes/no/unclear/notapplicable

Assessment of scientific quality of included studies?6 Yes/no/unclear

Enough similarities between studies to make combining them reasonable?7 Yes/no/unclear

Potential risk of publication bias taken into account?8 Yes/no/unclear

Potential conflicts of interest reported?9 Yes/no/unclear

Hart, 2014 Yes Yes Yes Yes NA Yes Yes Yes Yes

Wilkinson, 2014

Yes Yes Yes Yes NA Yes Yes Yes Yes

1. Research question (PICO) and inclusion criteria should be appropriate and predefined 2. Search period and strategy should be described; at least Medline searched; for pharmacological questions at least Medline + EMBASE searched 3. Potentially relevant studies that are excluded at final selection (after reading the full text) should be referenced with reasons 4. Characteristics of individual studies relevant to research question (PICO), including potential confounders, should be reported 5 5. Results should be adequately controlled for potential confounders by multivariate analysis (not applicable for RCTs) 6. Quality of individual studies should be assessed using a quality scoring tool or checklist (Jadad score, Newcastle-Ottawa scale, risk of bias table etc.) 7. Clinical and statistical heterogeneity should be assessed; clinical: enough similarities in patient characteristics, intervention and definition of outcome measure to allow pooling?

For pooled data: assessment of statistical heterogeneity using appropriate statistical tests (e.g. Chi-square, I2)? 8. An assessment of publication bias should include a combination of graphical aids (e.g., funnel plot, other available tests) and/or statistical tests (e.g., Egger regression test, 10

Hedges-Olken). Note: If no test values or funnel plot included, score “no”. Score “yes” if mentions that publication bias could not be assessed because there were fewer than 10 included studies.

9. Sources of support (including commercial co-authorship) should be reported in both the systematic review and the included studies. Note: To get a “yes,” source of funding or support must be indicated for the systematic review AND for each of the included studies.


Exclusietabel Tabel Exclusie na het lezen van het volledige artikel


Yap, 2015 Narratieve review, alle aangehaalde trials/studies worden gevonden met deze zoekstrategie

Magis-Escurra, 2015 Systematische review naar effect van behandeling in algemene zin

Sidhu, 2014 Narratieve review

Goyal, 2014 Narratieve review

Bilton, 2014 Vergelijking hoge versus lage dosering mannitol

Bilton, 2014 Narratieve review

Sunny, 2013 Narratieve review

Snijders, 2013 Kinderen

Rabbani, 2013 Geen vergelijkende studie

Nicolson, 2012 Reeds geïncludeerd in Hart, 2014

Nair, 2012 Narratieve review

Chang, 2012 Narratieve review

Smith, 2011 Narratieve review

Redding, 2011 Kinderen

Rademacher, 2011 COPD als voorafgaande oorzaak van bronchiëctasieën

Kellett, 2011 Reeds geïncludeerd in Hart, 2014

Dal Negro, 2011 Narratieve review

Briffa, 2011 Premedicatie voor mucolytica vergelijking; iedereen ontving behandeling met mannitol

Zoumot, 2010 Narratieve review

Stafler, 2010 Kinderen

Pasteur, 2010 Richtlijn van the British Thoraic Society

Metersky, 2010 Narratieve review

Kelly, 2010 Kinderen

Chang, 2010 Expert opinion

Tsang, 2009 Narratieve review

Pappalettera, 2009 Update over bronchiëctasieën in het algemeen, meer epidemiologie

McLean, 2008 Narratieve review

Kim, 2008 Narratieve review

Ilowite, 2008 Narratieve review




Ten Hacken, 2007 Narratieve review

Crisafulli, 2007 Reeds geïncludeerd in Wilkinson, 2014

Rosen, 2006 Richtlijn ->overwegingen

Byrnes, 2006 Narratieve review

Kellett, 2005 Reeds geïncludeerd in Hart, 2014

Edwards, 2004 Narratieve review

Franco, 2003 Behandeling met bronchusverwijder

O’Donnell, 1998 Reeds geïncludeerd in Wilkinson, 2014

Lin, 1997 Behandeling met antimicrobiëele middelen

Currie, 1997 Beschrijving van vernevelaars

Wills, 1996 Reeds geïncludeerd in Wilkinson, 2014

Olivieri, 1991 Behandeling met antimicrobiëele middelen

Mareels, 1983 1 patiënt van 20 had bronchiëctasieën

Sahay, 1982 6 patiënten hadden bronchiëctasieën; geen relevante uitkomstmaten gerapporteerd

Rutland, 1982 Geen relevante uitkomstmaten




Medline (OVID) 1980-juni 2015 Engels, Nederlands

1 exp Bronchiectasis/ or (bronchiect$ or bronchoect$ or kartagener$ or (ciliary adj3 dyskinesia) or (bronchial$ adj3 dilat$)).ti,ab. (11706) 2 "Nebulizers and Vaporizers"/ or "Saline Solution, Hypertonic"/ or "Hypertonic Solutions"/ or exp Expectorants/ or ('sodium chloride' or nacl or hyperosmolar or iso* or saline or mucoly* or expectorants).ti,ab. (1869518) 3 1 and 2 (801) 4 [zoekstrategie gebaseerd op Cochrane review (Airway clearance techniques for bronchiectasis & klein deel van de zoekstrategie voor de Search methods for the Cochrane Airways Group Specialised Register)] (0) 8 limit 3 to (yr="1980 -Current" and (dutch or english)) (562) 9 (meta-analysis/ or meta-analysis as topic/ or (meta adj analy$).tw. or ((systematic* or literature) adj2 review$1).tw. or (systematic adj overview$1).tw. or exp "Review Literature as Topic"/ or cochrane.ab. or cochrane.jw. or embase.ab. or medline.ab. or (psychlit or psyclit).ab. or (cinahl or cinhal).ab. or cancerlit.ab. or ((selection criteria or data extraction).ab. and "review"/)) not (Comment/ or Editorial/ or Letter/ or (animals/ not humans/)) (240873) 10 8 and 9 (21) 11 (exp clinical trial/ or randomized controlled trial/ or exp clinical trials as topic/ or randomized controlled trials as topic/ or Random Allocation/ or Double-Blind Method/ or Single-Blind Method/ or (clinical trial, phase i or clinical trial, phase ii or clinical trial, phase iii or clinical trial, phase iv or controlled clinical trial or randomized controlled trial or multicenter study or clinical trial).pt. or clinic$ trial$1.tw. or (clinic$ adj trial$1).tw. or ((singl$ or doubl$ or treb$ or tripl$) adj (blind$3 or mask$3)).tw. or Placebos/ or placebo$.tw. or randomly allocated.tw. or (allocated adj2 random$).tw.) not (animals/ not humans/) (1188762) 12 8 and 11 (74) 15 10 or 12 (89) – 79 uniek

156

Embase (Elsevier)

'bronchiectasis'/exp/mj OR bronchiect$:ab,ti OR bronchoect$:ab,ti OR kartagener$:ab,ti OR (ciliary NEAR/3 dyskinesia):ab,ti OR (bronchial$ NEAR/3 dilat$):ab,ti AND ([dutch]/lim OR [english]/lim) AND [embase]/lim AND [1980-2015]/py NOT 'conference abstract':ti AND ('hypertonic solution'/exp OR 'nebulizer'/exp OR 'sodium chloride'/exp OR 'sodium chloride':ab,ti OR nacl:ab,ti OR hyperosmolar:ab,ti OR iso*:ab,ti OR saline:ab,ti) AND ('meta analysis'/de OR cochrane:ab OR embase:ab OR psychlit:ab OR cinahl:ab OR medline:ab OR (systematic NEAR/1 (review OR overview)):ab,ti OR (meta NEAR/1 analy*):ab,ti OR metaanalys*:ab,ti OR 'data extraction':ab OR cochrane:jt OR 'systematic review'/de) NOT ('animal experiment'/exp OR 'animal model'/exp OR 'nonhuman'/exp NOT 'human'/exp) OR ('clinical trial'/exp OR 'randomization'/exp OR 'single blind procedure'/exp OR 'double blind procedure'/exp OR 'crossover procedure'/exp OR 'placebo'/exp OR 'prospective study'/exp OR rct:ab,ti OR random*:ab,ti OR 'single blind':ab,ti OR 'randomised controlled trial':ab,ti OR 'randomized controlled trial'/exp OR placebo*:ab,ti) NOT 'conference abstract':it) (104) – 77 uniek


Hoofdstuk 5 Onderhoudsbehandeling Uitgangsvraag Wat is de waarde/positie van de onderhoudsbehandeling met antimicrobiële middelen bij patiënten met bronchiëctasieën? De uitgangsvraag bestaat uit de volgende deelvragen: 5.1 Wat is de effectiviteit van een onderhoudsbehandeling met orale systemische

antimicrobiële middelen voor ten minste zes maanden vergeleken met reguliere zorg of placebo bij patiënten met bronchiëctasieën?

5.2 Wat is de effectiviteit van een onderhoudsbehandeling met inhalatie antimicrobiële middelen voor ten minste zes maanden vergeleken met reguliere zorg of placebo bij patiënten met bronchiëctasieën?

Inleiding Patiënten met bronchiëctasieën krijgen vaak te maken met infectieuze exacerbaties waarbij zij toename van hoestklachten, gepaard met toegenomen volume en veranderd aspect van sputum (groener, taaier, soms met bloed vermengd) rapporteren. De huidige standaardbehandeling bestaat uit het uitsluitend behandelen van deze exacerbaties met antimicrobiële therapie, doorgaans gebaseerd op eerdere kweekuitslagen. Exacerbaties gaan gepaard met toegenomen klachten van malaise, arbeidsverzuim en andere vormen van verminderde sociale participatie, en soms is ziekenhuisopname nodig voor de behandeling van deze exacerbaties om intraveneuze antimicrobiële therapie mogelijk te maken. Patiënten lijdend aan bronchiëctasieën met frequente (≥2x/jaar) exacerbaties zijn mogelijk gebaat bij antimicrobiële onderhoudsbehandeling. Onderhoudsbehandeling wordt echter niet alleen geïnitieerd door de frequentie maar ook door de ernst van exacerbaties. De vraag is of hierdoor de exacerbatiefrequentie belangrijk daalt met verbetering van hun kwaliteit van leven waaronder verstaan verbeterde maatschappelijke participatie. Hierbij moet wel rekening gehouden worden met het mogelijk optreden van belangrijke bijwerkingen van die behandeling zoals resistentieontwikkeling, ritmestoornissen, buikklachten, nierschade, gehoorschade en stoornissen in het evenwichtsorgaan. Zoeken en selecteren Om de uitgangsvraag te kunnen beantwoorden is er een systematische literatuuranalyse verricht naar de volgende twee zoekvragen: 4.1 Wat is de effectiviteit van een onderhoudsbehandeling met orale systemische


P: patiënten met bronchiëctasieën van een bepaalde ernst; I: onderhoudsbehandeling met orale systemische antimicrobiële middelen (i.e.

macroliden) voor ten minste zes maanden; C: reguliere zorg/ alleen orale systemische antimicrobiële middelen bij exacerbaties;


O: aantal exacerbaties/ kwaliteit van leven/ complicaties (resistentie, ritmestoornissen, secundaire infecties, leverfunctiestoornissen, doofheid, bronchospasme, hoestklachten).

4.2 Wat is de effectiviteit van een onderhoudsbehandeling met inhalatie


P: patiënten met bronchiëctasieën van een bepaalde ernst; I: onderhoudsbehandeling met inhalatie antimicrobiële middelen voor ten minste

zes maanden; C: reguliere zorg/ alleen orale systemische antimicrobiële middelen bij exacerbaties; O: aantal exacerbaties/ kwaliteit van leven/ complicaties (resistentie,

ritmestoornissen, secundaire infecties, leverfunctiestoornissen, doofheid, bronchospasme, hoestklachten).

Relevante uitkomstmaten De werkgroep achtte verminderde exacerbatiefrequentie, en verbeterde kwaliteit van leven voor de besluitvorming kritieke uitkomstmaten; evenals het bijwerkingenprofiel met daaronder begrepen, het optreden van belangrijke resistentieontwikkeling, en van andere bijwerkingen van de antimicrobiële onderhoudstherapie, zoals ritmestoornissen, buikklachten, nierschade, gehoorschade en stoornis in het evenwichtsorgaan voor de besluitvorming belangrijke uitkomstmaten. De werkgroep definieerde niet a priori de genoemde uitkomstmaten, maar hanteerde de in de studies gebruikte definities. Klinisch relevant verschil Aantal exacerbaties De werkgroep definieerde een reductie van >50% in exacerbatiefrequentie als een klinisch (patiënt) relevant verschil. Kwaliteit van leven De werkgroep definieerde een afname van 4 punten of meer als een klinisch relevant verschil gemeten met de St George’s Respiratory Questionnaire (Jones, 2002). Bijwerkingen De werkgroep definieerde een graad 3 tot 4 nier-, gehoor- of evenwichtsstoornissen of buikklachten die leiden tot stoppen van behandeling bij >10% van studieparticipanten/ patiënten als een klinisch (patiënt) relevant verschil. Aangezien er niet gekozen is voor een bepaalde definitie van resistentieontwikkeling maar de definities in de studies te hanteren, is het niet mogelijk om een klinisch relevant verschil te benoemen. De gradering van de ernst van bijwerkingen volgt de indeling zoals voorgesteld door de Amerikaanse National Institute of Health Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) Version 4.0, gepubliceerd op 28-5-2009 (v4.03: 14 juni 2010). Graad 1 tot 2 bijwerkingen zijn milde en matige bijwerkingen; graad 3 ernstige, niet levensbedreigende effecten die het dagelijks leven beïnvloeden; graad 4 ernstige,


levensbedreigende effecten die medisch ingrijpen noodzakelijk maken en graad 5 overlijden. 5.1 Orale systemische antimicrobiële middelen Zoeken en selecteren (Methode) In de databases Medline (OVID) en Embase is met relevante zoektermen gezocht naar systematische reviews en gerandomiseerd, gecontroleerde trials. De zoekverantwoording is weergegeven onder het tabblad Verantwoording. De literatuurzoekactie leverde 413 treffers op. Reviews werden geselecteerd op grond van de volgende selectiecriteria: systematische zoekactie in tenminste twee databases met een beschikbare gedetailleerde zoekstrategie, evidencetabellen en risk of bias beoordeling van RCT’s van patiënten met bronchiëctasieën die een onderhoudsbehandeling met systemische antimicrobiële middelen voor ten minste zes maanden kregen vergeleken met reguliere zorg of placebo. RCT’s werden geselecteerd op grond van de volgende selectiecriteria: patiënten met bronchiëctasieën, een onderhoudsbehandeling met systemische antimicrobiële middelen voor ten minste zes maanden en vergeleken met reguliere zorg of placebo. Op basis van titel en abstract werden in eerste instantie 13 studies voorgeselecteerd. Na raadpleging van de volledige tekst, werden vervolgens 11 studies geëxcludeerd (zie exclusietabel onder het tabblad Verantwoording), en twee studies definitief geselecteerd. Een systematische review en een RCT gepubliceerd na de systematische review kwamen in aanmerking. De systematische review (Hnin, 2015) includeerden RCT’s met als interventie antimicrobiële middelen voor ten minste vier weken, ongeacht of dit orale of inhalatie antimicrobiële middelen betrof. Voor de uitwerking van de deelvraag werden alleen RCT’s beschreven die als interventie orale antimicrobiële middelen voor ten minste zes maanden onderzochten. Vijf RCT’s uit de review van Hnin, 2015 en één additioneel geïncludeerde RCT (Liu, 2014) werden vervolgens beschreven. (Resultaten) Zes onderzoeken zijn opgenomen in de literatuuranalyse. De belangrijkste studiekarakteristieken en resultaten zijn opgenomen in de evidence-tabellen. De beoordeling van de individuele studieopzet (risk of bias) is opgenomen in de risk of bias tabellen. Samenvatting literatuur Beschrijving studies Liu (2014) beoordeelde de effectiviteit van roxitromycine op luchtwegontstekingen en remodellering van de bronchus bij stabiele patiënten met bronchiëctasieën. 52 patiënten die voldeden aan de selectiecriteria, werden geïncludeerd. 26 patiënten ontvingen gedurende zes maanden oraal 150 mg roxitromycine per dag en 26 patiënten ontvingen geen medicatie. Het was onbekend of de patiënten zonder medicatie reguliere zorg kregen en of ze tijdens de studies antimicrobiële middelen ontvingen. Altenburg (2013) ondernam een gerandomiseerd, dubbelblind, placebogecontroleerde trial naar de effectiviteit van een macrolide onderhoudsbehandeling bij volwassen patiënten met bronchiëctasieën. Ter beoordeling van klinische stabiliteit werden patiënten na randomisatie gedurende twee weken geobserveerd. Patiënten met drie of


meer infectieuze exacerbaties in het afgelopen jaar kwamen in aanmerking voor inclusie. Patiënten kregen 250 mg azitromycine eenmaal daags (n=45) of een vergelijkbare placebo (n=44) voor 52 weken. Serisier (2013a) evalueerde de klinische effectiviteit en antimicrobiële resistentie van erytromycine bij patiënten met bronchiëctasieën met een geschiedenis van frequente luchtweg exacerbaties. Patiënten met twee of meer exacerbaties van bronchiëctasieën in het afgelopen jaar waren gerekruteerd. Patiënten werden naar 400 mg erytromycine tweemaal daags (n=59) of naar een vergelijkbare placebo (n=58) gerandomiseerd gedurende 48 weken. Wong (2012) onderzocht de hypothese dat azitromycine leidt tot een afname in frequentie van exacerbaties, een toename in longfunctie en een verbetering in kwaliteit van leven bij patiënten met bronchiëctasieën. De auteurs voerden een gerandomiseerd, dubbelblind, placebogecontroleerde trial uit. Volwassen patiënten met ten minste één exacerbatie met een behandeling van antimicrobiële middelen tot gevolg, kwamen in aanmerking. 71 patiënten kregen 500 mg azitromycine op drie dagen (maandag, woensdag, vrijdag) gedurende de week voor zes maanden. 70 patiënten kregen een vergelijkbaar placebo. Na behandeling werden patiënten nog gedurende zes maanden gevolgd. Cymbala (2005) onderzocht of de toevoeging van azitromycine tweemaal per week gedurende zes maanden aan het bestaande behandelingsregiem bij patiënten met bronchiëctasieën het aantal exacerbaties deed verminderen en de longfunctie verbeterde vergeleken met geen toevoeging. Patiënten ouder dan 18 jaar met een klinisch diagnose bronchiëctasieën bevestigd met een hoog resolutie CT-scan werden gerekruteerd. Patiënten werden naar een toevoeging met azitromycine (500 mg tweemaal per week) gerandomiseerd of naar geen toevoeging gedurende zes maanden. Na zes maanden volgden de patiënten de andere interventie. In totaal deden 12 patiënten mee aan de cross-over trial. Currie (1990) onderzocht de waarde van een onderhoudsbehandeling met een hoge dosering orale amoxicilline bij patiënten met bronchiëctasieën. Patiënten met bronchiëctasieën zonder allergische bronchopulmonaire aspergillose of primaire ciliaire dyskinesie kwamen in aanmerking voor deelname aan de trial. In totaal werden 38 patiënten gerekruteerd en gerandomiseerd naar tweemaal daags 3g amoxicilline (n=19) of een vergelijkbare placebo (n=19) gedurende 32 weken. Randomisatie was op het niveau van FEV1 (gemeten waarde lager dan twee standaarddeviaties of meer dan twee standaarddeviaties) en 24-uurs sputum volume (lager of gelijk aan 25 ml of meer dan 25 ml) gestratificeerd. Patiënten werden na behandeling nog voor 20 weken gevolgd. Resultaten Exacerbaties Bij vijf van de zes geïncludeerde trials hebben de onderzoekers het aantal patiënten gerapporteerd dat na het starten met behandeling een exacerbatie kreeg. In totaal kregen van 220 patiënten die een antimicrobieel middel kregen 109 (50%) een exacerbatie. Onder groep die een placebo of geen behandeling kregen, hadden uit 217 patiënten 155 (71%) een exacerbatie. Het risico op een exacerbatie is 31% lager bij


gebruik van een antimicrobieel middel vergeleken met placebo of geen behandeling (RR 0,69 95%BI: 0,60 tot 0,81). Figuur 4.1 Meta-analyse uitkomst: het aantal exacerbaties

Kwaliteit van leven Vier uit zes trials hebben kwaliteit van leven aan de hand van de St George’s Respiratory Questionnaire beoordeeld. Vanwege de wijze waarop de resultaten waren gerapporteerd was het niet mogelijk om de resultaten te poolen, maar zijn hieronder kort beschreven. Liu (2014) observeerde een gemiddelde score van St George’s Respiratory Questionnaire van 42,7 (SD 13,5) onder patiënten die roxitromycine kregen vergeleken met 55,4 (SD 15,0) onder patiënten die placebo ontvingen. De score van St George’s Respiratory Questionnaire nam 12,70 meer af bij gebruik van roxitromycine vergeleken met placebo (MD -12,70 95%BI: -21,24 tot -4,16). Altenburg (2013) heeft kwaliteit van leven met de St George’s Respiratory Questionnaire op baseline, na zes en twaalf maanden geëvalueerd. Als resultaat werd gerapporteerd dat de score met 6,09 punten per zes maanden afneemt bij gebruik van azitromycine vergeleken met 2,06 punten afname bij gebruik van een placebo. Serisier (2013a) heeft de verandering in kwaliteit van leven, gemeten met de St George’s Respiratory Questionnaire, gerapporteerd. Het is echter niet te herleiden of dit direct na het stoppen van behandeling is gemeten of aan het eind van follow-up vier weken na het stoppen van behandeling. Patiënten in de interventiegroep rapporteerden een gemiddelde afname van 3,9 (SD 10) vergeleken met een afname van 1,3 (SD 14,5) bij patiënten in de controlegroep. Kwaliteit van leven verbeterde met een afname van 2,60 (95%BI: -1,92 tot 7,12) in het voordeel van erytromycine. Wong (2012) heeft kwaliteit van leven direct na het stoppen van behandeling geëvalueerd en aan het eind van follow-up zes maanden na het stoppen van behandeling. Het gemiddelde verschil in verandering ten opzichte van baseline was -3,25 (95%BI -7,21 tot 0,72) direct na het stoppen van behandeling in het voordeel van azitromycine. Aan het eind van follow-up was het gemiddelde verschil tussen interventie- en controlegroep 1,82 (95%BI -0,27 tot 6,32). Resistentie Altenburg (2013) testte vanaf baseline bij ieder vervolgbezoek op resistentie tegen macrolide onder de gekweekte luchtwegpathogenen. Gedurende de behandeling met azitromycine bleken 53 van de 60 (88%) geteste pathogenen in het sputum van 20


patiënten resistent te zijn vergeleken met 29 uit 112 (26%) pathogenen bij 22 patiënten die een placebo kregen. Serisier (2013a) heeft de resistentie van commensaal aanwezige orofaryngeale streptokokken tegen macroliden getest. Erytromycine resulteerde in een stijging van het aantal streptokokken resistent tegen macrolide ten opzichte van baseline (mediaan verschil 28%, IQR: 0 tot 41) vergeleken met geen verandering bij gebruik van een placebo (mediaan verschil 0%, IQR: -2 tot 2). Wong (2012) heeft data over het risico op resistentie tegen antimicrobiële middelentijdens gebruik gerapporteerd. Onder 46 patiënten die azitromycine kregen, ontwikkelden twee patiënten resistentie gedurende de studie in vergelijking met nul uit 45 patiënten die een placebo kregen. Echter, Wong, 2012 testte niet routinematig voor resistentie tegen macroliden. Bewijskracht van de literatuur Exacerbaties De bewijskracht voor de uitkomstmaat aantal patiënten met exacerbaties is met één niveau verlaagd gezien tegenstrijdige resultaten (inconsistentie). Kwaliteit van leven De bewijskracht voor de uitkomstmaat kwaliteit van leven is niet gegradeerd gezien de wijze waarop de resultaten waren gerapporteerd en het niet kunnen poolen van de resultaten. Resistentie De bewijskracht voor de uitkomstmaat resistentie tegen macroliden is met drie niveaus verlaagd gezien extrapoleerbaarheid (bias ten gevolge van indirectheid: één trial heeft maar onder een deel van patiënten bacteriën in sputum gekweekt en getest en één trial heeft resistentie uitgedrukt als het voorkomen onder patiënten en niet zozeer onder geïsoleerde potentiele bacteriële pathogenen) en het geringe aantal pathogenen/patiënten (imprecisie). Conclusies

Matig GRADE

Een onderhoudsbehandeling met een antimicrobiële middel gedurende zes tot 12 maanden verlaagt het risico op een exacerbatie vergeleken met reguliere zorg of placebo bij patiënten met bronchiëctasieën. Bronnen (Liu, 2014; Altenburg, 2013; Serisier, 2013a; Wong, 2012; Currie, 1990)

- GRADE

Het is onduidelijk of kwaliteit van leven verbetert bij gebruik van macroliden gedurende zes tot 12 maanden vergeleken met reguliere zorg of placebo bij patiënten met bronchiëctasieën. Bronnen (Liu, 2014; Altenburg, 2013; Serisier, 2013a; Wong, 2012)


Zeer laag GRADE

Het risico op resistentie tegen macroliden bij gebruik van macroliden gedurende zes tot 12 maanden is mogelijk verhoogd vergeleken met placebo bij patiënten met bronchiëctasieën. Bronnen (Altenburg, 2013; Serisier, 2013a; Wong, 2012)

5.2 Inhalatie antimicrobiële middelen Zoeken en selecteren (Methode) In de databases Medline (OVID) en Embase is met relevante zoektermen gezocht naar systematische reviews en gerandomiseerd gecontroleerde trials. De zoekverantwoording is weergegeven onder het tabblad Verantwoording. De literatuurzoekactie leverde 115 treffers op. Studies werden geselecteerd op grond van de volgende selectiecriteria: systematische reviews (met gedetailleerde zoekstrategie, risk of bias beoordeling en evidence-tabellen) en gerandomiseerd gecontroleerde trials van inhalatie antimicrobiële middelen (ten minste behandeld voor zes maanden) vergeleken met reguliere zorg of placebo bij patiënten met bronchiëctasieën. Op basis van titel en abstract werden in eerste instantie 28 studies voorgeselecteerd. Na raadpleging van de volledige tekst, werden vervolgens 23 studies geëxcludeerd (zie exclusietabel onder het tabblad Verantwoording), en vijf studies definitief geselecteerd. (Resultaten) Vijf onderzoeken zijn opgenomen in de literatuuranalyse. De belangrijkste studiekarakteristieken en resultaten zijn opgenomen in de evidence-tabellen. De beoordeling van de individuele studieopzet (risk of bias) is opgenomen in de risk of bias tabellen. Samenvatting literatuur

Beschrijving studies Haworth (2014) voerde een gerandomiseerde, placebogecontroleerde trial uit naar de effectiviteit en veiligheid van geïnhaleerde colistine bij patiënten met bronchiëctasieën en een chronische P. aeruginosa infectie. Patiënten met bronchiëctasieën en een chronisch P. aeruginosa infectie die een 21 dagen durende kuur voor een exacerbatie kregen, kwamen in aanmerking voor inclusie. In totaal werden 144 patiënten geïncludeerd en gerandomiseerd naar tweemaal daags een miljoen internationale units van colistine (n=73) of naar placebo (n=71) toegediend via een vernevelaar. Als placebo kregen patiënten een zoutoplossing van 0,45%. De duur van behandeling was zes maanden. Deze trial werd door de industrie gesponsord en heeft vermeld dat een extern bedrijf de statistische analyse heeft uitgevoerd. Het is onbekend wat de rol van de sponsor was bij deze trial. De primaire uitkomst in deze trial was tijd tot een exacerbatie. Serisier (2013b) evalueerde de microbiologische effectiviteit van een behandeling met geïnhaleerde duale afgifte van ciprofloxacine. Klinisch stabiele patiënten met bronchiëctasieën bevestigd met CT werden gescreend voor inclusie. In totaal werden 42 patiënten geïncludeerd en gerandomiseerd naar geïnhaleerde ciprofloxacine (n=20) of naar een vergelijkbare placebo (n=22). Ciprofloxacine werd in een dosering van eenmaal daags 150 mg liposomen in 3 mL en 60 mg vrij ciprofloxacine in een vernevelaar gegeven


voor 28 dagen. Patiënten volgden een totaalaantal van drie behandelingscycli, bestaande uit 28 dagen behandeling gevolgd door 28 dagen geen behandeling. Patiënten in de controlegroep kregen controle liposomen in een dosering van 15 mg in 3 mL en een zoutoplossing van 0,9%. In totaal duurde de trial 168 dagen (de totale duur van drie behandelingscycli). De trial werd door de industrie gesponsord en een aantal auteurs waren ook in dienst bij de sponsor. Verandering in bacteriële dichtheid van P. aeruginosa in het sputum was de primaire uitkomst. Murray (2011) ondernam een gerandomiseerde en gecontroleerde trial naar de effectiviteit van vernevelde gentamicine bij patiënten met bronchiëctasieën. 65 patiënten werden naar tweemaal daags vernevelde gentamicine (80 mg) (n=32) of vernevelde zoutoplossing (0,9%) (n=33) gerandomiseerd. De duur van behandeling betrof 12 maanden. Patiënten werden geselecteerd op hun vermogen om vernevelde gentamicine te tolereren. Dit werd mede beoordeeld op de afwezigheid van bronchospasme na het geven van vernevelde gentamicine. Er heeft dus selectie plaats gevonden op een van de benoemde uitkomstmaten en hiermee wordt een associatie tussen de interventie en deze uitkomst geïntroduceerd. Daarom worden de resultaten van deze uitkomstmaat niet meegenomen. Een afname in bacteriële dichtheid was de primaire uitkomst. Drobnic (2005) bepaalde of direct vernevelde toediening van tobramycine leidde tot een betere controle van infecties en of het leidde tot een lage systemische toxiciteit. Auteurs hebben een dubbel geblindeerde cross-over trial uitgevoerd. 30 patiënten werden gerandomiseerd naar vernevelde tobramycine (300 mg) tweemaal daags of naar een vernevelde zoutoplossing (0,9%) voor zes maanden. Na één maand washout-periode kregen patiënten de andere behandeling. Voordat patiënten werden gerandomiseerd, werden alle patiënten opgenomen voor een twee weken durende IV-behandeling van ceftazidime (100 mg per kg per dag) en tobramycine (4 mg per kg per dag). De volgende uitkomsten waren genoemd als primaire uitkomsten: aantal exacerbaties, het aantal en duur van ziekenhuisopname. Orriols (1999) onderzocht het langetermijneffect en veiligheid van een behandeling met vernevelde antimicrobiële middelen bij patiënten met bronchiëctasieën en een chronische infectie van P. aeruginosa. Alleen patiënten bij wie een standaard intraveneuze en orale behandeling voor lange termijncontrole van een infectie had gefaald, werden geïncludeerd. Alle patiënten werden eerst opgenomen voor een twee weken durende IV-behandeling van ceftazidime (100 mg per kg per dag) en tobramycine (4 mg per kg per dag). Vervolgens werden patiënten gerandomiseerd naar tweemaal daags verneveld ceftazidime (1000 mg per 12 uur) en tobramycine (100 mg per 12 uur) of naar een symptomatische behandeling voor twaalf maanden. Behandeling van symptomen bestond uit zuurstof, bronchusverwijders en corticosteroïden. De auteurs maakten geen onderscheid in primaire en secundaire uitkomsten. Resultaten Exacerbaties Haworth (2014) rapporteerde dat gedurende de studie 36 (49%) patiënten uit de interventiegroep een exacerbatie kregen vergeleken met 42 (59%) patiënten uit de placebogroep. Het door ons berekende risico op een exacerbatie was potentieel 17%


lager bij gebruik van vernevelde colistine vergeleken met een zoutoplossing (RR 0,83 95%BI 0,62 tot 1,12). Serisier (2013b) observeerde dat gedurende de studieperiode (168 dagen) 11 (55%) patiënten uit de ciprofloxacinegroep een exacerbatie kregen, vergeleken met 17 (77%) patiënten uit de controlegroep. Het door ons berekende risico op een exacerbatie was potentieel 29% lager bij een behandeling met ciprofloxacine vergeleken met een placebo (RR 0,71 95%BI: 0,45 tot 1,12). Murray (2011) observeerde dat 33% van patiënten in de interventiegroep een exacerbatie ontwikkelden gedurende de 12 maanden van behandeling vergeleken met 80% van de patiënten in de controlegroep. In het artikel werden geen aantallen patiënten met een exacerbatie benoemd. Met behulp van het gegeven percentage en het aantal patiënten in de interventie- en controlegroep is het aantal patiënten met een exacerbaties berekend en gebruikt voor het berekenen van de risk ratio. De kans op een exacerbatie was 58% lager bij gebruik van vernevelde gentamicine vergeleken met een vernevelde zoutoplossing (RR 0,42 95%BI 0,24 tot 0,73). Drobnic (2005) rapporteerde alleen het gemiddelde aantal exacerbaties. Ten tijde van een behandeling met tobramycine kregen patiënten gemiddeld 0,9 exacerbaties vergeleken met 1,3 exacerbaties bij een behandeling met een zoutoplossing (p=0,330). Gezien het cross-over design van de studie is het niet mogelijk een gemiddeld verschil met betrouwbaarheidsinterval te berekenen. Orriols (1999) rapporteerde geen data over het aantal exacerbaties. Kwaliteit van leven Haworth (2014) evalueerde kwaliteit van leven aan de hand van de St George’s Respiratory Questionnaire na 12 weken en na 26 weken. In de interventiegroep was de gemiddelde verandering ten opzichte van baseline na 12 weken -2,8 (SD 14,5) en in de controlegroep -2,2 (SD 10,5). Het gemiddelde verschil tussen de interventiegroep en controlegroep was -1,09 (95%BI -5,18 tot 2,99). Met andere woorden, na 12 weken was er geen verschil in kwaliteit van leven tussen de interventie- en controlegroep. Na 26 weken was de gemiddelde verandering ten opzichte van baseline in de interventiegroep -10,4 (SD 19,6) en in de controlegroep -0,4 (SD 13,2). Het gemiddelde verschil tussen interventie en controle was -10,51 (95%BI -17,87 tot -3,14). Na 26 weken was er een klinische relevante verbetering in kwaliteit van leven in het voordeel van vernevelde colistine. Serisier (2013b) heeft alleen kwaliteit van leven met de St George Respiratory Questionnaire gemeten na de eerste 28 dagen. In de interventiegroep nam de totale score af met 1,3 (SD 7,16) en in de controlegroep met 6,4 (SD 9.8). Het zelfberekende gemiddelde verschil in totale score was 5,1 (95%BI: -0,3 tot 10,5). Met andere woorden: de patiënten uit de controlegroep hadden een klinisch relevante verbetering in kwaliteit van leven vergeleken met patiënten uit de interventiegroep. Murray (2011) beoordeelde kwaliteit van leven met de St George’s Respiratory Questionnaire. Voor het beoordelen van het effect van de interventie werd gebruik gemaakt van een klinisch relevant verschil, gedefinieerd door Jones, 2002, van een


afname van 4 of meer punten. Vervolgens werd op verschillende tijdsmomenten (na 3, 6, 9, 12 en 15 maanden) het percentage patiënten gerapporteerd die een afname van ten minste 4 punten rapporteerden. Op elk tijdsmoment lag het percentage hoger in de interventiegroep dan in de controlegroep (p>0,05). Met andere woorden, meer patiënten die vernevelde gentamicine kregen, rapporteerden een klinisch relevante verbetering in kwaliteit van leven dan patiënten die een vernevelde zoutoplossing kregen. Ook Drobnic (2005) heeft bij patiënten de St George’s Respiratory Questionnaire afgenomen ter beoordeling van kwaliteit van leven. Na de interventie behandeling van zes maanden was de gemiddelde verandering ten opzichte van het begin van behandeling -0,90 (SD 3,93) en bij placebo -0,83 (SD 6,89) (p=0,97). Het was niet mogelijk om met de gerapporteerde getallen een gemiddeld verschil met betrouwbaarheidsinterval te berekenen vanwege het cross-over design. Orriols (1999) rapporteerde geen data over kwaliteit van leven. Bronchospasme Haworth, 2014 rapporteerde alleen gegevens over een bronchospasme na het geven van de eerste dosering. Vijf patiënten uit de interventiegroep kregen een bronchospasme binnen 30 minuten na toediening van colistine vergeleken met één patiënt uit de placebogroep. Bij deze patiënten werd de behandeling niet voortgezet. Het is onduidelijk of deze resultaten geëxtrapoleerd kunnen worden voor de gehele behandeling. Data van Murray (2011) over bronchospasme kon niet worden geïnterpreteerd vanwege de eerder benoemde reden. Serisier (2013b) rapporteerde geen gegevens over bronchospasme. Drobnic (2005) observeerde dat drie patiënten (10%) ten tijde van een behandeling met tobramycine een bronchospasme ontwikkelden. Geen enkele patiënt kreeg een bronchospasme gedurende een behandeling met een zoutoplossing. Er was verder geen statistische analyse uitgevoerd voor het evalueren van het verschil in het risico op een bronchospasme tussen een behandeling met vernevelde tobramycine en een zoutoplossing van 0,9%. Orriols (1999) rapporteerde dat één (13%) patiënt uit de interventiegroep een bronchospasme ontwikkelde vergeleken met geen patiënt uit de controlegroep. Er was verder geen statistische analyse uitgevoerd voor het evalueren van het verschil in het risico op een bronchospasme tussen een behandeling met vernevelde ceftazidime en tobramycine en een zoutoplossing van 0,9%. Hoestklachten Haworth (2014), Serisier (2013b), Murray (2011), Drobnic (2005) en Orriols (1999) rapporteerden geen gegevens over hoestklachten.


Bewijskracht van de literatuur Exacerbaties Vanwege het verschil in duur van behandeling en toedieningswijze is het niet mogelijk om de bewijskracht te graderen over het effect van een onderhoudsbehandeling met inhalatie antimicrobiële middelen op exacerbaties. Kwaliteit van leven Vanwege het verschil in duur van behandeling en toedieningswijze is het niet mogelijk om de bewijskracht te graderen over het effect van een onderhoudsbehandeling met inhalatie antimicrobiële middelen op kwaliteit van leven. Bronchospasme of hoestklachten Vanwege het ontbreken van effectschatters is het niet mogelijk om een conclusie te formuleren of de bewijskracht te graderen over het effect van een onderhoudsbehandeling met inhalatie antimicrobiële middelen op bronchospasme of hoestklachten bij patiënten met bronchiëctasieën. Conclusies

- GRADE

Het is onduidelijk of een onderhoudsbehandeling met geïnhaleerde antimicrobiële middelen voor ten minste zes maanden resulteert in een verlaagd risico op exacerbaties bij patiënten met bronchiëctasieën. Bronnen (Haworth, 2014; Serisier, 2013b; Murray, 2011; Drobnic, 2005)

- GRADE

Het is onduidelijk of een onderhoudsbehandeling met inhalatie antimicrobiële middelen voor ten minste zes maanden leidt tot een verbetering in kwaliteit leven bij patiënten met bronchiëctasieën. Bronnen (Haworth, 2014; Serisier, 2013b; Murray, 2011; Drobnic, 2005)

- GRADE

Het is onduidelijk of een onderhoudsbehandeling met inhalatie antimicrobiële middelen voor ten minste zes maanden leidt tot een verhoogd risico op bronchospasme of hoestklachten bij patiënten met bronchiëctasieën. Bronnen (Drobnic, 2005; Orriols, 1999)

Overwegingen Systemische antimicrobiële middelen Macroliden lijken vanwege het antibacteriële en anti-inflammatoire werkingsprofiel bij uitstek geschikt om gebruikt te worden als antimicrobieel onderhoudsmiddel bij patiënten met frequente (≥2x/jaar) exacerbaties van bronchiëctasieën. Het effect van een onderhoudsbehandeling met een macrolide is dan ook goed onderzocht in deze patiëntenpopulatie. Op basis van vijf uit zes geïncludeerde trials was het risico op een exacerbatie 31% lager bij gebruik van antimicrobiële middelen vergeleken met placebo of reguliere zorg (RR 0,69 95%BI: 0,50 tot 0,94).


Het bijwerkingenprofiel was doorgaans mild. Het belangrijkste bezwaar is het gevaar op resistentieontwikkeling. Macrolide antimicrobiële middelen– en dus ook azitromycine – kunnen de QTc tijd verlengen via concentratie-afhankelijke blokkade van het ‘snel activerende vertraagd corrigerende’ IKr kalium-kanaal; in vergelijking met erytromycine, claritromycine en moxifloxacine is de benodigde concentratie voor een 50% blokkade in vitro relatief hoog (Abo Salem, 2014). Een verlengde QTc tijd kan resulteren in een dodelijke ritmestoornis: Torsade de Pointes (TdP) (Abo Salem, 2014; Albert, 2014). In een groot observationeel retrospectief onderzoek hadden patiënten die een kuur van 5 dagen azitromycine kregen in vergelijking met personen die geen azitromycine maar wel amoxicilline kregen, een toegenomen risico op cardiovasculaire sterfte (HR 2,88 95%BI: 1,79 tot 4,63) en risico op overlijden door welke oorzaak ook (HR 1,85 95%BI: 1,25 tot 2,75) (Ray, 2012). Een meta-analyse waarin gegevens tot april 2015 over ritmestoornissen en cardiovasculaire sterfte in associatie met macrolide antimicrobiële middelen heeft geanalyseerd van bijna 21 miljoen behandelde personen, liet een RR 3,4 voor azitromycine zien; het RR voor claritromycine was 2,2 en van erytromycine was het RR 3,6 (Cheng, 2015). Het IKr kalium-kanaal wordt extra geblokkeerd door comedicatie (met name CYP3A4 remmers), hypokaliaemie en tevoren bestaande cardiovasculaire ziekte (Abo Salem, 2014; Albert, 2014; Mosholder, 2013). Bij patiënten met COPD en frequente exacerbaties werd azitromycine in een onderhoudsdosering van 250 mg per dag gedurende een jaar gegeven; 570 patiënten werden gerandomiseerd naar actieve behandeling, 572 patiënten kregen placebo. De sterfte in beide groepen was niet verschillend; 3% in de azitromycinegroep en 4% in de placebogroep (P=0.87). Cardiovasculaire sterfte was 0,2% in beide groepen (P=1,00) (Albert, 2011). Ook al lijkt het absolute risico op TdP bij onderhoudsmedicatie met azitromycine gering, toch beveelt de werkgroep aan om voor de start met azitromycine onderhoudsmedicatie het QTc-interval vast te leggen op een ECG en herhaal het ECG op indicatie na de start van behandeling. De werkgroep overwoog dat juist kwetsbare ouderen vaak lijden aan bronchiëctasieën, en dat in deze groep cardiovasculaire comorbiditeit en comedicatie vaak voorkomt. Bij een QT-interval >450 ms beveelt de werkgroep overleg met een cardioloog aan alvorens te starten met azitromycine onderhoudsmedicatie. De effectgrootte van de onderhoudsbehandeling is vrij groot (>30% reductie in exacerbaties/behandeljaar) zeker bij patiënten met frequente en/of ernstige exacerbaties; als ziekenhuisopnames worden voorkomen kan potentieel veel geld bespaard worden. Kosteneffectiviteit is niet bestudeerd, en op basis van de verzamelde gegevens is duidelijk dat verschillende scenario’s voor het indiceren van onderhoudsbehandeling moeten worden geanalyseerd. Patiënten met frequente, ernstige exacerbaties kunnen veel baat hebben bij azitromycine onderhoudsbehandeling, en kosten kunnen bespaard worden door het vermijden van ziekenhuisopnames - maar zij lopen ook meer risico op resistentieontwikkeling, wat weer excessieve kosten kan genereren met het risico op verspreiding van resistente micro-organismen. In gepubliceerde studies zijn patiënten 6 tot 12 maanden behandeld en tot drie maanden na behandeling gevolgd. Lange termijnstudies zijn niet uitgevoerd, en lange termijn gevolgen zijn dus ook niet bestudeerd. In hoeverre onderhoudsbehandeling


gedurende meerdere jaren nuttig, veilig en nodig is kan op basis van studies niet worden aangegeven. Inhalatie antimicrobiële middelen Er is een groot gebrek aan fase III studies die het effect van inhalatie antimicrobiële middelenonderzoeken bij bronchiëctasieën. Geen van de hier genoemde studies heeft het aantal exacerbaties als primair eindpunt genomen. Het zelfberekende risico op een exacerbatie was in de studies van Haworth (2014), Serisier (2013b) en Murray (2011), respectievelijk, potentieel 17%, 29% en 58% lager bij een behandeling met inhalatie antimicrobiële middelen vergeleken met een placebo. Naast de beperkte verbetering in uitkomstmaten is de mate van therapietrouw ook een belangrijke factor in het behalen van succes. Uit de studie van Haworth (2014) bleek in een subgroep-analyse dat bij de patiënten die wel therapietrouw waren (43% van de patiënten in de colistine inhalatiegroep waren >90% therapietrouw) er een significant verschil was in tijd tot de eerste exacerbatie. De mediane tijd (25% kwartiel) tot exacerbatie was 168 dagen (65 dagen) in de colistine inhalatiegroep en 103 dagen (37 dagen) in de placebogroep (p=0,028). Het gebruik van antimicrobiële middelen via inhalatie kost tijd, daarnaast dient de vernevelaar regelmatig zelf schoongemaakt te worden en kunnen bijwerkingen optreden bij de inhalatie van de antimicrobiële middelen. In de genoemde literatuur werd echter geen bewijs gevonden voor het significant frequenter optreden van bijwerkingen als hoestklachten en/of kortademigheid. Indien gebruik van antimicrobiële middelen via inhalatie wordt overwogen, is het aan te bevelen klinisch een proefverneveling uit te voeren met de voor te schrijven antimicrobiële middelen ter beoordeling van het voorkomen van bijwerkingen. De vraag is welke patiënten in aanmerking komen voor antimicrobiële middelen via inhalatie. De British Thoracic Society richtlijnen geven aan dat patiënten met drie of meer exacerbaties in aanmerking komen voor deze vorm van behandeling. In de door ons uitgevoerde search bleek maar in één studie dat de beste resultaten met inhalatie antimicrobiële middelen bereikt werden bij patiënten die meerdere exacerbaties doormaakten in het jaar voorafgaande aan de studie (Murray, 2011). Op basis van deze beperkte gegevens kan daarom geen duidelijke conclusie getrokken worden voor de vraag wat de beste indicatie is van het starten met inhalatie antimicrobiële middelen. Aanbeveling

Start bij patiënten met ernstige, frequente (≥2x per jaar) exacerbaties ondanks maximale conservatieve therapie van bronchiëctasieën met een orale onderhoudsbehandeling van macroliden. De werkgroep verstaat onder maximale conservatieve behandeling: verwijzing naar een fysiotherapeut voor het aanleren van sputumevacuerende technieken, inhalatie met (hypertoon) zoutoplossing, diagnostiek en behandeling van onderliggende oorzaken.


Voor de start van een onderhoudsbehandeling met een macrolide: - maak bij patiënten met bronchiëctasieën een ECG en herhaal het ECG op

indicatie na start van de behandeling. Alleen bij een normaal QTc-interval (<450 ms bij afwezigheid van ritme-beïnvloedende medicatie) kan worden gestart met behandeling. In de overige gevallen dient een cardioloog te worden geraadpleegd;

- controleer bij de start van de behandeling en bij eerste controle de leverenzymen;

- controleer van tevoren middels één sputumkweek op mycobacteriën, om aanwezigheid van NTM uit te sluiten.

Stel voor de start van behandeling samen met de patiënt de behandeldoelen vast en evalueer deze doelen (exacerbatiefrequentie dan wel klachtenpatroon) na zes maanden.

Geef bij voorkeur oraal azitromycine 250 mg per dag of 500 mg driemaal per week. Bij patiënten met persisterende ernstige klachten ondanks maximale conservatieve behandeling, behandeling met een macrolide en bewezen therapietrouw valt inhalatie-antibiotica te overwegen.

Van de andere groepen antimicrobiële middelen is alleen amoxicilline onderzocht; de werkgroep ontraadt het gebruik van andere middelen als onderhoudsbehandeling. Vooral het gebruik van fluorchinolonen (ciprofloxacin, levofloxacin, ofloxacin) is geassocieerd met het ontstaan van geneesmiddelresistentie.

Overweeg een behandelstop na een jaar indien een remissie is bereikt.

Literatuur Abo-Salem E, Fowler JC, Attari M, et al. Antibiotic-induced cardiac arrhythmias. Cardiovasc Ther. 2014;32(1):19-

25. doi: 10.1111/1755-5922.12054. Review. PubMed PMID: 24428853. Albert RK, Connett J, Bailey WC, et al. Azithromycin for prevention of exacerbations of COPD. N Engl J Med.

2011;365(8):689-98. doi: 10.1056/NEJMoa1104623. Erratum in: N Engl J Med. 2012;366(14):1356. PubMed PMID: 21864166; PubMed Central PMCID: PMC3220999.

Albert RK, Schuller JL; COPD Clinical Research Network. Macrolide antibiotics and the risk of cardiac arrhythmias. Am J Respir Crit Care Med. 2014;189(10):1173-80. doi: 10.1164/rccm.201402-0385CI. Review. PubMed PMID: 24707986; PubMed Central PMCID: PMC4061901.

Altenburg J, de Graaff CS, Stienstra Y, et al. Effect of azithromycin maintenance treatment on infectious exacerbations among patients with non-cystic fibrosis bronchiectasis: the BAT randomized controlled trial. JAMA. 2013;309(12):1251-9. doi: 10.1001/jama.2013.1937. PubMed PMID: 23532241.

Cheng YJ, Nie XY, Chen XM, et al. The Role of Macrolide Antibiotics in Increasing Cardiovascular Risk. J Am Coll Cardiol. 2015;66(20):2173-84. doi: 10.1016/j.jacc.2015.09.029. PubMed PMID: 26564594.

Currie DC, Garbett ND, Chan KL, et al. Double-blind randomized study of prolonged higher-dose oral amoxycillin in purulent bronchiectasis. Q J Med. 1990;76(280):799-816. PubMed PMID: 2217684.

Cymbala AA, Edmonds LC, Bauer MA, et al. The disease-modifying effects of twice-weekly oral azithromycin in patients with bronchiectasis. Treat Respir Med. 2005;4(2):117-22. PubMed PMID: 15813663.

Drobnic ME, Suñé P, Montoro JB, et al. Inhaled tobramycin in non-cystic fibrosis patients with bronchiectasis and chronic bronchial infection with Pseudomonas aeruginosa. Ann Pharmacother. 2005;39(1):39-44. Epub 2004 Nov 23. PubMed PMID: 15562142.

Haworth CS, Foweraker JE, Wilkinson P, et al. Inhaled colistin in patients with bronchiectasis and chronic Pseudomonas aeruginosa infection. Am J Respir Crit Care Med. 2014;189(8):975-82. doi: 10.1164/rccm.201312-2208OC. PubMed PMID: 24625200; PubMed Central PMCID: PMC4098097.


Hnin K, Nguyen C, Carson KV, et alBJ. Prolonged antibiotics for non-cystic fibrosis bronchiectasis in children and adults. Cochrane Database Syst Rev. 2015;(8):CD001392. doi: 10.1002/14651858.CD001392.pub3. Review. PubMed PMID: 26270620.

Jones PW. Interpreting thresholds for a clinically significant change in health status in asthma and COPD. Eur Respir J. 2002;19(3):398-404. Review. PubMed PMID: 11936514.

Liu J, Zhong X, He Z, et al. Effect of low-dose, long-term roxithromycin on airway inflammation and remodeling of stable noncystic fibrosis bronchiectasis. Mediators Inflamm. 2014;2014:708608. doi: 10.1155/2014/708608. Epub 2014 Nov 4. PubMed PMID: 25580060; PubMed Central PMCID: PMC4235134.

Mosholder AD, Mathew J, Alexander JJ, et al. Cardiovascular risks with azithromycin and other antibacterial drugs. N Engl J Med. 2013;368(18):1665-8. doi: 10.1056/NEJMp1302726. PubMed PMID: 23635046.

Murray MP, Govan JR, Doherty CJ, et al. A randomized controlled trial of nebulized gentamicin in non-cystic fibrosis bronchiectasis. Am J Respir Crit Care Med. 2011;183(4):491-9. doi: 10.1164/rccm.201005-0756OC. Epub 2010 Sep 24. PubMed PMID: 20870753.

Orriols R, Roig J, Ferrer J, et al. Inhaled antibiotic therapy in non-cystic fibrosis patients with bronchiectasis and chronic bronchial infection by Pseudomonas aeruginosa. Respir Med. 1999;93(7):476-80. PubMed PMID: 10464834.

Ray WA, Murray KT, Hall K, et al. Azithromycin and the risk of cardiovascular death. N Engl J Med. 2012;366(20):1881-90. doi: 10.1056/NEJMoa1003833. PubMed PMID: 22591294; PubMed Central PMCID: PMC3374857.

Serisier DJ, Bilton D, De Soyza A, et al. Inhaled, dual release liposomal ciprofloxacin in non-cystic fibrosis bronchiectasis (ORBIT-2): a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Thorax. 2013b;68(9):812-7. doi: 10.1136/thoraxjnl-2013-203207. Epub 2013 May 16. PubMed PMID: 23681906; PubMed Central PMCID: PMC4770250.

Serisier DJ, Martin ML, McGuckin MA, et al. Effect of long-term, low-dose erythromycin on pulmonary exacerbations among patients with non-cystic fibrosis bronchiectasis: the BLESS randomized controlled trial. JAMA. 2013a;309(12):1260-7. doi: 10.1001/jama.2013.2290. PubMed PMID: 23532242.

Wong C, Jayaram L, Karalus N, et al. Azithromycin for prevention of exacerbations in non-cystic fibrosis bronchiectasis (EMBRACE): a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet. 2012;380(9842):660-7. doi: 10.1016/S0140-6736(12)60953-2. PubMed PMID: 22901887.


Bijlagen bij hoofdstuk 5 Evidence-tabellen Study reference

Study characteristics Patient characteristics 2 Intervention (I) Comparison / control (C) 3

Follow-up Outcome measures and effect size 4

Comments

Oral antibiotics

Liu, 2014 Type of study: RT [parallel] Setting: Patients hospitalized at a Medical University hospital Country: China Source of funding: Non-commercial (the Special foundation for Chronic Respiratory Disease of Chinese Medical Association and Youth Science Fund of Guangxi Zhuang Autonomous Region)

Inclusion criteria:

• Aged between 18 and 65 years

• Diagnosis of bronchiectasis Exclusion criteria:

• Exacerbation of bronchiectasis

• Diagnosis of CF

• Allergic to macrolides

• Impaired hepatic disease

• Diabetes mellitus N total at baseline: Intervention: 26 Control: 26 Important prognostic factors2: Age ± SD: I: 47 (8) C: 49 (9) Sex: I: 50% M C: 57% M Baseline FEV (mean FEV1 L (SD)): I: 1.59 (0.37) C: 1.63 (0.42) Baseline FEV (mean predicted

Oral roxithromycin (150 mg) daily for six months

No drug treatment

Length of follow-up: 6 months Loss-to-follow-up: Intervention: N=4 (15%) Reasons: 1 allergic to roxithromycin, 1 worsening of symptoms, 2 unknown Control: N=5 (19%) Reasons: 3 worsening of symptoms, 2 unknown Incomplete outcome data: Intervention: N=4 (15%) Reasons: 1 allergic to roxithromycin, 1 worsening of symptoms, 2 unknown

1. Exacerbations Number of patients with exacerbation I: 50% (->11 patients) C: 76.2% (->16 patients) RR 0.69 (95% 0.40-1.18) 2. Quality of life Measured with St George Respiratory questionnaire, mean (SD) Baseline I: 56.7 (14.8) C: 58.3 (15.4) 6 months I: 42.7 (13.5) C: 55.4 (15.0) MD -12.70 (95%CI: -21.24 to -4.16) 3. Complications Data on resistance, arrhythmias,


FEV1 % (SD)): I: 67% (12) C: 67% (11) Baseline exacerbations: Not reported Groups comparable at baseline? Yes

Control: N=5 (19%) Reasons: 3 worsening of symptoms, 2 unknown

secondary infections, liver function disorders or deafness was not reported

Altenburg, 2013

Type of study: RCT Setting: Outpatient Country: The Netherlands Source of funding: Industry sponsored

Inclusion criteria:

• Aged 18 years or older

• Diagnosis of bronchiectasis by bronchography or HRCT

• Minimum of 3 lower respiratory tract infections treated with oral or intravenous antibiotics in preceding year with at least 1 sputum culture yielding 1 or more bacterial respiratory pathogens in the year before study entry

Exclusion criteria:

• Prolonged (>4 weeks) macrolide therapy during previous three months

• Oral or IV course of corticosteroids within 30 days of screening

• Any antimicrobial treatment for an LRTI in the past 2 weeks

• Known allergy or intolerance to macrolides

• Women with childbearing potential avoiding contraceptives, as well as

Azithromycin (250 mg) daily for 52 weeks

Placebo

Length of follow-up: 90 days after treatment Loss-to-follow-up: Intervention: N = 3 (7%) Reasons: 1 exacerbation during run-in; 1 withdrew consent; 1 adverse effect Control: N = 5 (11%) Reasons: 1 diagnosed with CVID; 1 exacerbation during run-in; 1 more than three exacerbations; 1 withdrew consent Incomplete outcome data: Intervention: N = 3 (7%)

1. Exacerbations Measured as frequency, mean (SD) I: 0.84 (1.1) C: 2.05 (1.6) SMD -0.88 (95%CI: -1.33 to -0.43) Measured as number of patients with at least 1 exacerbation I: 20 (44%) C: 32 (73%) RR 0.61 (95%CI: 0.42 to 1.16) 2. Quality of life Measured with St George Respiratory questionnaire, change from baseline per 6 months, mean (SD)


lactating women

• Patients with liver disease or with elevated transaminase levels

N total at baseline: Intervention: 45 Control: 44 Important prognostic factors2: Age ± SD: I: 59 (12) C: 64 (9) Sex: I: 42% M C: 30% M Baseline FEV (mean FEV1 L (SD)): Not reported Baseline FEV (mean predicted FEV1 % (SD)): I: 24.4% C: 27.2% Baseline exacerbations: I: 4 (3-9) C: 5.0 (3-12) Groups comparable at baseline? Yes

Reasons: 1 exacerbation during run-in; 1 withdrew consent; 1 adverse effect Control: N = 5 (11%) Reasons: 1 diagnosed with CVID; 1 exacerbation during run-in; 1 more than three exacerbations; 1 withdrew consent

I: -6.09 (13) C: -2.06 (9.3) MD -4.03 (95%CI: -8.87 to 0.81) 3. Complications Antibiotic resistance Measured at baseline and every follow-up visit I: 53 out of 60 pathogens (88%) among 20 patients C: 29 out of 112 pathogens (26%) among 22 patients Data on arrhythmias, secondary infections, liver function disorders or deafness was not reported

Serisier, 2013

Type of study: RCT Setting: Clinics and homes

Exclusion criteria:

• Cystic fibrosis

• Current mycobacterial disease or bronchopulmonary

Oral erythromycin (400 mg) twice daily for 48

Matching placebo

Length of follow-up: 4 weeks after treatment

1. Exacerbations Measured as frequency, mean (SD)


Country: Australia Source of funding: Non-commercial

aspergillosis

• Any reversible cause for exacerbation

• Maintenance oral antibiotic prophylaxis

• Prior macrolide use except short term

• Changes to medications in preceding 4 weeks

• Cigarette smoking within six months

• Medications or co-morbidities with potential for important interactions with erythromycin

N total at baseline: Intervention: 59 Control:58 Important prognostic factors2: Age ± SD: I: 61 (11) C: 63 (10) Sex: I: 39% M C: 43% M Baseline FEV (mean FEV1 L (SD)): I: 1.82 (0.65) C: 1.83 (0.77) Baseline FEV (mean predicted FEV1 % (SD)): I: 66.9% (17.2) C: 70.1% (20.3)

weeks

Loss-to-follow-up: Intervention: N = 5 (8%) Reasons: 2 lost; 1 QTc prolongation; 1 moved; 1 unable to continue Control: N = 5 (9%) Reasons: 2 lost; 1 nausea; 1 withdrawn by physician; 1 unable to continue Incomplete outcome data: Intervention: N = 5 (8%) Reasons: 2 lost; 1 QTc prolongation; 1 moved; 1 unable to continue Control: N = 5 (9%) Reasons: 2 lost; 1 nausea; 1 withdrawn by physician; 1 unable to continue

I: 1.29 (1.38) C: 1.97 (1.98) SMD -0.40 (95%CI: -0.76 to -0.03) Measured as the number of patients with an exacerbation I: 39 (66%) C: 42 (72%) RR 0.91 (95%CI 0.72 to 1.16) 2. Quality of life Measured with St George Respiratory questionnaire, change from baseline, mean (SD) I: -3.9 (10) C: -1.3 (14.5) MD -2.60 (95%CI: -7.12 to 1.92) 3. Complications Antibiotic resistance Measured as resistance among commensal oropharyngeal streptococci, median change


Baseline exacerbations (>5/y): I: 22 (37%) C: 20 (35%) Groups comparable at baseline? Yes

(IQR) I: 28% (0 to 41) C: 0% (-2 to 2) Data on arrhythmias, secondary infections, liver function disorders or deafness was not reported

Wong, 2012

Type of study: RCT Setting: Outpatient Country: New Zealand Source of funding: Non-commercial

Exclusion criteria:

• History of cystic fibrosis

• Hypogammaglobulinaemia

• Allergic bronchopulmonary aspergillosis

• Positive culture of non-tuberculous mycobacteria in past 2 years or at screening

• Macrolide treatment for longer than 3 months in past 6 months

• Unstable arrhythmia N total at baseline: Intervention: 71 Control: 70 Important prognostic factors2: Age ± SD: I: 60 (14) C: 59 (13) Sex: I: 32% M C: 29% M

Oral azithromycin (500 mg) three times per week (M/W/F) for 6 months

Placebo

Length of follow-up: 12 months Loss-to-follow-up: Intervention: N = 4 (6%) Control: N = 10 (14%) Incomplete outcome data: Intervention: N = 4 (6%) Control: N = 10 (14%)

1. Exacerbations Measured as the number of participants I: 22 (31%) C: 46 (66%) RR 0.47 (95%CI 0.32 to 0.69) 2. Quality of life Measured with St George Respiratory questionnaire, change from baseline, mean (SD) 6 months (end of treatment) I: -5.17 C: -1.92 MD -3.25 (95%CI: -7.21 to 0.72) 12 months (end of


Baseline FEV (mean FEV1 L (SD)): I: 1.87 (0.74) C: 1.88 (0.69) Baseline FEV (mean predicted FEV1 % (SD)): Not reported Baseline exacerbations, mean (SD): I: 3.34 (2.61) C: 3.93 (2.49) Groups comparable at baseline? Yes

follow-up) I: -2.89 C: -4.71 MD 1.82 (95%CI: -0.27 to 6.32) 3. Complications Antibiotic resistance Reported as the number of participants I: 2/46 (4%) C: 0/45 (0%) Data on arrhythmias, secondary infections, liver function disorders or deafness was not reported

Cymbala, 2005

Type of study: RT (cross-over) Setting: Clinics and homes Country: USA Source of funding: Industry-sponsored

Exclusion criteria:

• <18 years

• Serious intolerance, allergy or sensitivity to azithromycin and macrolides

• Deemed unable to follow instructions

N total at baseline: Total: 12 Important prognostic factors2: Age ± SD: 70 (10)

Azithromycin (500 mg) twice weekly for 6 months (1 month washout period)

Usual treatment regimen

Length of follow-up: I 13 months, C 12 months Loss-to-follow-up: Intervention: N = 1 (%) Reasons (describe) Control: N = 0 (%) Reasons (describe) Incomplete

1. Exacerbations Not reported 2. Quality of life Not reported 3. Complications Data on resistance, arrhythmias, secondary infections, liver function disorders or deafness was not reported


Sex: 45% M Baseline FEV: 48.5 (18.9) Baseline exacerbations: not reported Groups comparable at baseline? NA

outcome data: Intervention: N (%) Reasons (describe) Control: N (%) Reasons (describe)

Currie, 1990

Type of study: RCT Setting: Clinics and homes Country: UK Source of funding: Non-commercial

Exclusion criteria:

• <16 years

• Pregnant or planning pregnancy

• On OCP

• On continuous higher -dose oral antibiotics or nebulised antibiotics during previousmonths

• On continuous higher-dose amomxycillin (6g OD) for >1 month during previous 3 months

• Major alteratios in other therapy in previous 8 weeks, evidence of allergic bronchopulmonary aspergillosis

• Primary ciliary dyskinesia

• CF

• Sarcoidosis

• NIDDM

• Cardiac failure

• Low daily sputum volume haemoptysis

• Too all

• Likely to poor complier

Amoxycillin (6 g) daily for 32 weeks

Placebo

Length of follow-up: 12 months Loss-to-follow-up: Intervention: N = 4 (21%) Control: N = 5 (26%) Incomplete outcome data: Intervention: N = 4 (21%) Control: N = 5 (26%)

1. Exacerbations Measured as the number of participants I: 17 (89%) C: 19 (100%) RR 0.90 (95%CI 0.75 to 1.07) 2. Quality of life Not reported 3. Complications Data on resistance, arrhythmias, secondary infections, liver function disorders or deafness was not reported


N total at baseline: Intervention: 19 Control: 19 Important prognostic factors2 Age, median: I: 54 C: 51 Sex: I: 60% M C: 71% M Baseline FEV (mean FEV1 L (SD)): I: 1.9 (0.9) C: 1.6 (0.9) Baseline FEV (median predicted FEV1 % (SD)): I: 54% C: 51% Baseline exacerbations, 3 or more in the past year): I: 11 C: 15 Groups comparable at baseline? Yes

Inhalation antibiotics

Haworth, 2014

Type of study: RCT Setting: patients completing a course of antipseudomonal antibiotics for an exacerbation

Inclusion criteria:

• 18 years or older

• Bronchiectasis confirmed by CT

• Two or more positive respiratory tract cultures for P. aeruginosa in the preceding 12

Colistin, 1 million international units, in 1-mL 0.45% saline, twice daily for six months

Placebo, in 1-mL 0.45% saline

Length of follow-up: 6 months Loss-to-follow-up: Intervention: N = 11 (15%) Reasons: 7 adverse

1. Exacerbations* I: 36/73 (49%) C: 42/71 (59%) RR 0.83 (0.62-1.12) 2. Quality of life

Statistical analyses were performed by an external company, Wilkinson Associates. * Exacerbations were defined as the presence of


Country: United Kingdom, Russia, Ukraine Source of funding: Industry sponsored

months

• Within 21 days of completing a course of antipseudomonal antibiotics for the treatment of an exacerbation

• P. aeruginosa had to be cultured from a sputum sample at the screening visit

N total at baseline: Intervention: 73 Control: 71 Important prognostic factors2: Age ± SD: I: 58 (15) C: 60 (15) Sex: I: 37% M C: 48% M FEV1, mean (SD) in L I: 1.55 (0.89) C: 1.56 (0.65) Predicted FEV1, mean (SD) in % I: 55.9 (24.3) C: 57.6 (24.9) Groups comparable at baseline? Yes

event, 1 ineffective therapy, 2 withdrew consent, 1 other reason Control: N = 11 (15%) Reasons: 4 adverse events, 2 ineffective therapy, 4 withdrew consent, 1 did not meet criteria Incomplete outcome data: Intervention: N = 11 (15%) Reasons: 7 adverse event, 1 ineffective therapy, 2 withdrew consent, 1 other reason Control: N = (15%) Reasons: 4 adverse events, 2 ineffective therapy, 4 withdrew consent, 1 did not meet criteria

Measured with the SGRQ (total score), mean change from baseline (SD) Week 12 I: -2.8 (14.5) C: -2.2 (10.5) MD -1.09 (95%CI: -5.18 to 2.99) Week 26 I: -10.4 (19.6) C: -0.4 (13.2) MD -10.51 (95%CI: -17.87 to -3.14) 3. Complications Defined as adverse events, specifically bronchospasm and coughing Bronchospasm No data reported Coughing 4. No data reported

three or more of the following signs or symptoms for at least 24 hours: increased cough, increased sputum volume, increased sputum purulence, hemoptysis, increased dyspnea, increased wheezing, fever (≥ 38° C) or malaise, and the treating physician agreed that antibiotic therapy was required.

Serisier, 2013

Type of study: RCT Setting: 11 sites

Inclusion criteria:

• Clinically stable adults

• Bronchiectasis confirmed by

Ciprofloxacin, liposomal (150 mg in 3 ml) and

Matched placebo, control liposomes (15

Length of follow-up: 168 days

1. Exacerbations* Measured at the end of follow-up

*Protocol-defined pulmonary exacerbation, using a modification of Fuchs


Country: Australia and New Zealand Source of funding: Industry sponsored**

CT

• P. aeruginosa infection

• Two or more pulmonary exacerbations requiring antibiotic therapy in the preceding 12 months

• At least one ciprofloxacin-sensitive P. aeruginosa strain from sputum during a 14-day screening period

Exclusion criteria:

• Patients with CF, bronchopulmonary aspergillosis or pulmonary non-tuberculous mycobacterial infection

N total at baseline: Intervention: 20 Control: 22 Important prognostic factors2: Age ± SD: I: 70 (6) C: 59 (13) Sex: I: 41% M C: 50% M FEV1, mean (SD) in L I: 1.47 (0.73) C: 1.57 (0.77) Predicted FEV1, mean (SD) in % I: 53.1 (22.7)

free (60 mg in 3ml), nebulized, once-daily for up to three treatment cycles of 28 days on and 28 days off inhaled therapy

mg in 3 ml) and normal saline (0.9%, 3 ml), nebulized, once-daily for up to three treatment cycles of 28 days on and 28 days off inhaled therapy

Loss-to-follow-up: Intervention: N = 3 (13%) Reasons: 1 protocol violation, 2 adverse events Control: N = 2 (10%) Reasons: 1 adverse event, 1 pulmonary exacerbations Incomplete outcome data: Intervention: N = 3 (13%) Reasons: 1 protocol violation, 2 adverse events Control: N = 2 (10%) Reasons: 1 adverse event, 1 pulmonary exacerbations

(168 days) I: 11/20 (55%) C: 17/22 (77%) RR 0.71 (0.45-1.12) 2. Quality of life Measured with the SGRQ (total score), mean change from baseline (SD) Day 28 I: -1.3 (7.16) C: -6.4 (9.8) MD 5.1 (95%CI: -0.3 to 10.5) 3. Complications Defined as adverse events, specifically bronchospasm and coughing Bronchospasm No data reported Coughing 5. No data reported

criteria, was defined as deterioration in at least four of the following nine symptoms or signs: sputum production (volume, colour, consistency or haemoptysis), dyspnoea, cough, fever, wheezing, exercise tolerance (or fatigue/ lethargy/ malaise), FEV1 or FVC fall of at least 10%, new changes on chest radiograph and changes in chest sounds on auscultation. **Some of the authors were employees of the sponsor.


C: 60.7 (24.1) Groups comparable at baseline? Yes, except for age

Murray, 2011

Type of study: RCT Setting: Regional bronchiectasis service Country: Scotland Source of funding: Non-commercial

Inclusion criteria:

• Chronically infected sputum

• At least two exacerbations in the past year

• Ability to tolerate nebulized gentamicin

• FEV1 greater than 30% predicted

• Ex-smokers greater than 1 year and less than 20 pack-years history

• Clinically stable at study entry

• Not receiving long-term antibiotics

Exclusion criteria:

• Current smokers

• CF

• Active pulmonary mycobacterial infection

• Active sarcoidosis

• Active allergic bronchopulmonary aspergillosis

• COPD

• Poorly controlled asthma

• Creatinine clearance less than 20 ml/min

• Vestibular instability

• Previous documented intolerance to aminoglycosides

Gentamicin 80 mg reconstituted for nebulization in 0.9% saline, twice daily for 12 months

Nebulized 0.9% saline, 5 ml Twice daily for 12 months

Length of follow-up: 15 months Loss-to-follow-up: Intervention: N = 5 (16%) Reasons: 2 deaths, 3 withdrawals (2 unable to tolerant nebulized therapy and 1 unable to commit to study review) Control: N = 3 (9%) Reasons: 3 withdrawals (2 unable to tolerant nebulized therapy and 1 unable to commit to study review) Incomplete outcome data: Intervention: N = 5 (16%) Reasons: 2 deaths, 3 withdrawals (2 unable to tolerant nebulized therapy

4. Exacerbations* I: 33% (9/27) C: 80% (24/30) RR 0.42 (0.24-0.73) 5. Quality of life Measured with the SGRQ (total score), percentage of participant with a clinically significant improvement (defined as ≥4 units) Month 3 I: 78% C: 32% P=0.004 Month 6 I: 82% C: 35% P=0.004 Month 9 I: 71% C: 24% P=0.004 Month 12 I: 88% C: 19% P=0.004 Month 15

*An exacerbation was defined as a clinical deterioration with all of the following: increasing cough, increasing sputum volume and worsening sputum purulence. Only percentage were reported, numbers were calculated from percentages and number in each arm. **Participants were included based on their tolerance tot gentamicin, which was defined as no bronchospasm or fall in FEV1 >15% and >200mL after nebulization of 80 mg gentamicin with or without prebronchodilation using nebulized 2.5 mg salbutamol. This outcome is selected on the intervention and any reported association may be biased.


N total at baseline: Intervention: 32 (27 completed) Control: 33 (30 completed) Important prognostic factors2: Of the population that completed the study Age, median (IQR): I: 58 (53-67) C: 64 (55.7-69) Sex: I: 33% M C: 50% M Groups comparable at baseline? Yes

and 1 unable to commit to study review) Control: N = 3 (9%) Reasons: 3 withdrawals (2 unable to tolerant nebulized therapy and 1 unable to commit to study review)

I: 61% C: 19% P=0.004 6. Complications Defined as adverse events, specifically bronchospasm and coughing Bronchospasm** Data could not be interpreted. Coughing Data not reported 6.

Drobnic, 2005

Type of study: RCT [crossover] Setting: Tertiary referral center Country: Spain Source of funding: Not stated

Inclusion criteria:

• Diagnosed by high-resolution chest tomography

• Treated for almost one year for respiratory exacerbations

• Difficult to treat infections in the long term

• P. aeruginosa had been identified consistently in sputum samples, and no other pathogens were found. At least 3 positive cultures, separated by one month, were obtained in each patient during the 6 months prior to the study

Exclusion criteria:

• Tobramycin hypersensitivity

• P. aeruginosa in sputum

Tobramycin, 300 mg aerosolized, twice daily for 6 months One month washout period

Placebo, 0.9% saline, twice daily for 6 months

Length of follow-up: 13 months Loss-to-follow-up: N = 10 (33%) Reasons: 3 adverse events (bronchospasm), 1 change of residence, 1 failed to adhere, 5 deaths (respiratory failure) Incomplete outcome data: N = 10 (33%) Reasons: 3 adverse events

1. Exacerbations* Reported as mean number I: 0.9 C: 1.3 P=0.330 2. Quality of life Measured with the SGRQ (total score), mean change from baseline (SD) I: -0.90 (3.93) C: -0.83 (6.89) P=0.97 3. Complications Defined as adverse events, specifically

*Exacerbations were defined as more frequent coughing, more dyspnea, and an increase in sputum volume and purulence.


resistant to tobramycin

• Auditory threshold in either ear >20 dB at frequencies between 500 and 8000 Hz

• Serum creatinine ≥1.5 mg/dL N total at baseline: 30 patients Important prognostic factors2: Not reported

(bronchospasm), 1 change of residence, 1 failed to adhere, 5 deaths (respiratory failure)

bronchospasm and coughing Bronchospasm I: 3 (10%) C: 0 (0%) Coughing Data not reported 7.

Orriols, 1999

Type of study: RCT Setting: Two university centres Country: Spain Source of funding: No stated

Inclusion criteria:


• Treated for almost two years for respiratory exacerbations


• P. aeruginosa had been identified consistently in sputum samples, and no other pathogens were found.

N total at baseline: Intervention: 8 (7 completed) Control: 9 (8 completed) Important prognostic factors2: For patients that completed the study Age ± SE: I: 62 (9) C: 61 (10) Sex: I: 86% M

Ceftazidime 1000 mg per 12 hours and tobramycin 100mg per 12 hours, nebulised

Symptomatic treatment

Length of follow-up: 12 months Loss-to-follow-up: Intervention: N = 1 (13%) Reason: Bronchospasm Control: N = 1 (11%) Reason: Death (due to respiratory failure) Incomplete outcome data: Intervention: N = 1 (13%) Reason: Bronchospasm Control: N = 1 (11%) Reason: Death (due to respiratory

1. Exacerbations* Data no reported 2. Quality of life Data no reported 3. Complications Defined as adverse events, specifically bronchospasm and coughing Bronchospasm I: 1 (13%) C: 0 (0%) Coughing Data not reported 8.

*Exacerbations were defined as more frequent coughing, more dyspnea, and an increase in sputum volume and purulence.


C: 50% M FEV1, mean (SE) in mL I: 1037 (386) C: 866 (225) Predicted FEV1, mean (SE) in % I: 62.3 (19.9) C: 56.2 (21.4) Groups comparable at baseline? Yes

failure)

Notes: 1. Prognostic balance between treatment groups is usually guaranteed in randomized studies, but non-randomized (observational) studies require matching of patients between

treatment groups (case-control studies) or multivariate adjustment for prognostic factors (confounders) (cohort studies); the evidence table should contain sufficient details on these procedures

2. Provide data per treatment group on the most important prognostic factors [(potential) confounders] 3. For case-control studies, provide sufficient detail on the procedure used to match cases and controls 4. For cohort studies, provide sufficient detail on the (multivariate) analyses used to adjust for (potential) confounders

Study reference (first author, publication year)

Describe method of randomisation1

Bias due to inadequate concealment of allocation?2 (unlikely/likely/unclear)

Bias due to inadequate blinding of participants to treatment allocation?3 (unlikely/likely/unclear)

Bias due to inadequate blinding of care providers to treatment allocation?3 (unlikely/likely/unclear)

Bias due to inadequate blinding of outcome assessors to treatment allocation?3 (unlikely/likely/unclear)

Bias due to selective outcome reporting on basis of the results?4 (unlikely/likely/unclear)

Bias due to loss to follow-up?5 (unlikely/likely/unclear)

Bias due to violation of intention to treat analysis?6 (unlikely/likely/unclear)

Oral antibiotics

Liu, 2014 “Eligible participants were randomly assigned to control and roxithromyci

Unclear. Not mentioned

Likely. No placebo was given.

Likely. No placebo was given.

Unclear. Not mentioned

Unclear, the trial was not registered.

Unlikely. Although 10% or more was lost to follow-up, the numbers were low (4 vs 5) and reasons didn’t differ substantially.

Unlikely. Patients were most likely analysed according to assignment.


n groups.”

Altenburg, 2013

“[…] a multicentre, double-blind, placebo-controlled, parallel-group study with equal randomization (1:1) […]. We used permuted block randomization, with equally sized blocks of 10. Randomization was performed centrally; no stratification for factors such as exacerbation frequency or study center was applied.”

Unlikely Unlikely Unlikely Unlikely Unlikely Unclear Unclear

Serisier, 2013

‘Computer-generated randomization sequences, blocked I random groups of 2, 4, and 8 and

Unclear Unlikely Unlikely Unlikely Unlikely Unlikely Unlikely


stratified for presence of sputum P. Aeruginosa at screening, were held […].”

Wong, 2012

“Eligible patients were randomly assigned to receive either azithromycin or placebo by a statistician independent to the reporting statistician with a computer-generated random number list.”

Unlikely Unlikely Unlikely Unlikely Unlikely Unclear Unclear

Cymbala, 2005

“Randomization schedule via random numbers table”

Likely Likely Likely Likely Likely Unclear Unclear

Currie, 1990

“Patients were randomly allocated […].”

Unclear. Not mentioned.

Unlikely Unlikely Unlikely Unlikely Unlikely Unlikely

Inhalation antibiotics

Haworth, 2014

“Participants were

Unclear. Not stated Unlikely. “The investigator and

Unlikely. “The investigator and

Unclear, not stated Unlikely. Outcomes reported in

Unlikely. Although in each arm 15%

Unlikely. “All analyses were


randomly allocated (1:1) to colisin, 1 million internal units, in 1-ml 0.45% saline or placebo ( 1ml 0.45% saline).”

study participants were masked to treatment allocation.”

study participants were masked to treatment allocation.”

methods, are reported in results section

was lost to follow-up, reasons were similar.

performed on the ITT population […].”

Serisier, 2013

“Eligible subjects were centrally randomised 1:1, stratified by number of pulmonary exacerbations (2-3) or ≥ 4) in the preceding 12 months.”

Unclear. Not stated Unlikely. Double-blind trial with matching placebo

Unclear. Although stated to be double-blind, it is unclear who was blinded in addition to the patient.

Unclear. Although stated to be double-blind, it is unclear who was blinded in addition to the patient.

Unlikely. Outcomes reported in methods, are reported in results section

Unlikely. Although loss-follow-up was 10% or more in both arms, reasons were similar.

Unlikely. “The primary outcome was assessed on the mITT population […].”

Murray, 2011

“Randomization was by the study pharmacist […].”

Unclear. “The study pharmacist blindly randomised all patients to treatment […].”

Likely. “Because of funding limitations, patients could not be masked.”

Likely. Specialist nurses were not masked.

Likely. Specialist nurses and study doctors were not masked.


Likely. Loss-to-follow-up was 16% in the intervention group and 9% in the control group. Two deaths occurred in the intervention group and zero in the control group.

Likely. Statistical tests were used that cannot take into account any drop-out.

Drobnic, 2005

“The study was a randomised, placebo-controlled, 2-

Unclear. Not stated. Unlikely. Placebo was used

Unlikely. “[…] and then confirmed by an emergency department physician who was

Unlikely. “The decision on hospital admission was made first by a blinded investigator


Likely. A third of patients was lost to follow-up.

Likely. “Only patients who completed both treatment periods were included in the


period, cross-over design.”

unaware of the study.”

[...].” statistical analysis.” Unlikely for outcome bronchospasm. “Safety was evaluated under intent-to-treat conditions, comparing the incidence of bronchospasm for each treatment group.

Orriols, 1999

“Patients were then randomly allocated to a 12-month treatment […].”

Unclear. Not stated. Likely. “This was a pilot, prospective, randomized, non-blinded trial.”

Likely. “This was a pilot, prospective, randomized, non-blinded trial.”

Likely. “This was a pilot, prospective, randomized, non-blinded trial.”


Unlikely. In both groups 1 patient was lost to follow-up.


1. Randomisation: generation of allocation sequences have to be unpredictable, for example computer generated random-numbers or drawing lots or envelopes. Examples of inadequate procedures are generation of allocation sequences by alternation, according to case record number, date of birth or date of admission.

2. Allocation concealment: refers to the protection (blinding) of the randomisation process. Concealment of allocation sequences is adequate if patients and enrolling investigators cannot foresee assignment, for example central randomisation (performed at a site remote from trial location) or sequentially numbered, sealed, opaque envelopes. Inadequate procedures are all procedures based on inadequate randomisation procedures or open allocation schedules..

3. Blinding: neither the patient nor the care provider (attending physician) knows which patient is getting the special treatment. Blinding is sometimes impossible, for example when comparing surgical with non-surgical treatments. The outcome assessor records the study results. Blinding of those assessing outcomes prevents that the knowledge of patient assignement influences the proces of outcome assessment (detection or information bias). If a study has hard (objective) outcome measures, like death, blinding of outcome assessment is not necessary. If a study has “soft” (subjective) outcome measures, like the assessment of an X-ray, blinding of outcome assessment is necessary.

4. Results of all predefined outcome measures should be reported; if the protocol is available, then outcomes in the protocol and published report can be compared; if not, then outcomes listed in the methods section of an article can be compared with those whose results are reported.

5. If the percentage of patients lost to follow-up is large, or differs between treatment groups, or the reasons for loss to follow-up differ between treatment groups, bias is likely. If the number of patients lost to follow-up, or the reasons why, are not reported, the risk of bias is unclear

6. Participants included in the analysis are exactly those who were randomized into the trial. If the numbers randomized into each intervention group are not clearly reported, the risk of bias is unclear; an ITT analysis implies that (a) participants are kept in the intervention groups to which they were randomized, regardless of the intervention they actually received, (b) outcome data are measured on all participants, and (c) all randomized participants are included in the analysis.




Orale antimicrobiële middelen

Welsh, 2015 Review naar alle beschikbare interventie voor bronchiëctasieën; specifieke review beschikbaar (Hnin, 2015)

Magis-Escurra, 2015 Algemene review; geen gedetailleerde zoekstrategie beschikbaar

Li, 2015 Commentaar op artikel

Fan, 2015 Alle trials ook geïncludeerd in Hnin, 2015

Chalmers, 2015 Narratieve review

Zhuo, 2014 Alle trials ook geïncludeerd in Hnin, 2015

Zhuo, 2014 Erratum

Wu, 2014 Alle trials ook geïncludeerd in Hnin, 2015

Wang, 2014 Narratieve review

Shi, 2014 Alle trials ook geïncludeerd in Hnin, 2015

Shi, 2014 Reactie op commentaar

Serisier, 2014 Commentaar

Serisier, 2014 Commentaar

Parnham, 2014 Mechanisme van azitromycine

Gao, 2014 Alle trials op 1 na ook geïncludeerd in Hnin, 2015; betrof een trial in kinderen met HIV en bronchiëctasieën.

Albert, 2014 Review over mogelijke bijwerkingen bij gebruik van macroliden

Adamantia, 2014 Review over behandeling van luchtweginfecties

Whitters, 2013 Associatie tussen COPD en bronchiëctasieën

Rademacher, 2011 Gezocht in 1 database

Figueiredo, 2011 Gezocht tot juni 2011 en in 1 database

Chang, 2010 Richtlijn

Pappalettera, 2009 Gezocht tot november 2008 en in 1 database

Evans, 2007 Gezocht in januari 2007 (recentere reviews zijn beschikbaar)

Rosen, 2006 Gezocht in 2003 (recentere reviews zijn beschikbaar)

RCT’s gepubliceerd na februari, 2014 (zoekstrategie van Hnin, 2014)

Yap, 2015 Review

Rogers, 2015 BLESS-trial al geïncludeerd in Hnin, 2015

Anonymus, 2015 Betreft correcties voor analyse

Sidhu, 2014 Narratieve review

Rogers, 2014 Effect van interventie op microbiota (analyse van BLESS, al geïncludeerd)

Prickett, 2014 Narratieve review

McNeill, 2014 Letter to the editor

Lourdesamy, 2014 Behandeling voor 12 weken

Haworth, 2014 Narratieve review

Fan, 2014 Review

Bilton, 2014 Algemene review

Inhalatie antimicrobiële middelen

Yang, 2015 Overlappend met Brodt, 2014 die een betere beschrijving van de zoekstrategie heeft.

Falagas, 2015 Niet alleen RCT’s geïncludeerd, ook niet-gerandomiseerd studie en studies zonder vergelijkende groep


Zhang, 2014 Conference abstract

Brodt, 2014 Niet allen trials geïncludeerd over onderhoudsbehandeling; alle relevante trials worden ook gevonden met deze zoekactie

Wurzel, 2012 Niet alleen volwassenen patiënten geïncludeerd; niet alleen inhalatie antimicrobiële middelen beoordeeld

Wurzel, 2011 Duur van behandeling met antimicrobiële middelen

Tay, 2015 Narratieve review

Orriols, 2015 Duur van behandeling 3 maanden

Prickett, 2014 Narratieve review

Barker, 2014 Duur van behandeling 4 maanden (1 maand behandeling; 1 maand geen medicatie)

Wilson, 2013 Duur van behandeling 28 dagen

Stass, 2013 Volwassenen met CF

Serisier, 2013 Duur van behandeling 6 maanden (1 maand behandeling; 1 maand geen medicatie)


Antoniu, 2013 Geen beschrijving van een originele studie

Antoniu, 2011 Narratieve review

Pasteur, 2010 Richtlijn

Steinfort, 2007 Case series; patiënten met bronchiale sepsis

Bilton, 2006 Duur van behandeling 14 dagen

Scheinberg, 2005 Duur van behandeling 12 weken

Couch, 2001 Duur van behandeling 4 weken

Barker, 2000 Duur van behandeling 4 weken

Crowther, 1999 Vergelijking tussen verschillende toedieningsmethode van hetzelfde antimicrobieel middel

Lin, 1997 Behandeling van 3 dagen


Orale antimicrobiëele middelen

Medline (OVID) Engels, Nederlands 1980-okt. 2015

1 exp Bronchiectasis/ or (bronchiect$ or bronchoect$ or kartagener$ or (ciliary adj3 dyskinesia) or (bronchial$ adj3 dilat$)).ti,ab. (12032) 2 exp Macrolides/ (92787) 3 exp erythromycin/ [onder andere azithromycin/ or clarithromycin/ or roxithromycin/] (22355) 4 (antimicrobi* or antibiotic* or antibacterial or macrolide* or azithromycin* or erythromycin* or clarithromycin* or roxithromycin*).ti,ab. (374319) 5 2 or 3 or 4 (440249) 6 1 and 5 (1019) 13 limit 6 to (dutch or english) (711) 14 (meta-analysis/ or meta-analysis as topic/ or (meta adj analy$).tw. or ((systematic* or literature) adj2 review$1).tw. or (systematic adj overview$1).tw. or exp "Review Literature as Topic"/ or cochrane.ab. or cochrane.jw. or embase.ab. or medline.ab. or (psychlit or psyclit).ab. or (cinahl or cinhal).ab. or cancerlit.ab. or ((selection criteria or data extraction).ab. and "review"/)) not (Comment/ or Editorial/ or Letter/ or (animals/ not humans/)) (253940) 15 13 and 14 (47) 16 (exp clinical trial/ or randomized controlled trial/ or exp clinical trials as topic/ or randomized controlled trials as topic/ or Random Allocation/ or Double-Blind Method/ or Single-Blind Method/ or (clinical trial, phase i or clinical trial, phase ii or clinical trial, phase iii or clinical trial, phase iv or controlled clinical trial or randomized controlled trial or multicenter study or clinical trial).pt. or clinic$ trial$1.tw. or (clinic$ adj trial$1).tw. or ((singl$ or doubl$ or treb$ or tripl$) adj (blind$3 or mask$3)).tw. or Placebos/ or placebo$.tw. or randomly allocated.tw. or (allocated adj2 random$).tw.) not (animals/ not humans/) (1234898) 17 13 and 16 (131) 18 15 or 17 (155) 19 12 and 18 (4) 20 17 not 15 (108) 21 remove duplicates from 15 (41) – 38 uniek 22 remove duplicates from 20 (105) – 105 uniek

413

Embase (Elsevier)

bronchiectasis'/exp OR bronchiect*:ab,ti OR bronchoect*:ab,ti OR kartagener*:ab,ti OR (ciliary NEAR/3 dyskinesia):ab,ti OR (bronchial* NEAR/3 dilat*):ab,ti NOT 'conference abstract':it AND ('macrolide'/exp OR antimicrobi*:ab,ti OR antibiotic*:ab,ti OR antibacterial:ab,ti OR macrolide*:ab,ti OR azithromycin*:ab,ti OR erythromycin*:ab,ti OR clarithromycin*:ab,ti OR roxithromycin*:ab,ti) AND ([dutch]/lim OR [english]/lim) AND [embase]/lim AND [1980-2015]/py AND ('meta analysis'/de OR cochrane:ab OR embase:ab OR psychlit:ab OR cinahl:ab OR medline:ab OR (systematic NEAR/1 (review OR overview)):ab,ti OR (meta NEAR/1 analy*):ab,ti OR metaanalys*:ab,ti OR 'data extraction':ab OR cochrane:jt OR 'systematic review'/de) (46) – 31 uniek AND ('clinical trial'/exp OR 'randomization'/exp OR 'single blind procedure'/exp OR 'double blind procedure'/exp OR 'crossover procedure'/exp OR 'placebo'/exp OR 'prospective study'/exp OR rct:ab,ti OR random*:ab,ti OR 'single blind':ab,ti OR 'randomised controlled trial':ab,ti OR 'randomized controlled trial'/exp OR placebo*:ab,ti) NOT 'conference abstract':it) (309) – 239 uniek

Inhalatie antimicrobiëele middelen


Medline (OVID) 1980-nov. 2015 Engels, Nederlands

1 exp Bronchiectasis/ or (bronchiect$ or bronchoect$ or kartagener$ or (ciliary adj3 dyskinesia) or (bronchial$ adj3 dilat$)).ti,ab. (12084) 7 exp aminoglycosides/ or exp gentamicins/ or Tobramycin/ or Amikacin/ or Colistin/ or Aztreonam/ or fluoroquinolones/ or ciprofloxacin/ or levofloxacin/ (159198) 8 (Aminoglycoside* or gentamicin* or Tobramycin* or Amikacin* or Colistin* or Aztreonam* or fluoroquinolone* or ciprofloxacin* or levofloxacin*).ti,ab. (68525) 9 exp Anti-Bacterial Agents/ (584521) 10 7 or 8 or 9 (668076) 11 "Administration, Inhalation"/ (25770) 12 exp "Nebulizers and Vaporizers"/ (9082) 13 (inhalation or aerosol* or "respiratory drug" or inhale* or nebuli* or vapori*).ti,ab. (116393) 14 11 or 12 or 13 (122914) 15 10 and 14 (3618) 16 ((inhalation or aerosol* or "respiratory drug" or inhale* or nebuli* or vapori*) adj3 (antimicrobi* or antibiotic* or antibacterial)).ti,ab. (740) 17 15 or 16 (3822) 18 1 and 17 (189) 19 limit 18 to (yr="1980 -Current" and (dutch or english)) (138) 20 (meta-analysis/ or meta-analysis as topic/ or (meta adj analy$).tw. or ((systematic* or literature) adj2 review$1).tw. or (systematic adj overview$1).tw. or exp "Review Literature as Topic"/ or cochrane.ab. or cochrane.jw. or embase.ab. or medline.ab. or (psychlit or psyclit).ab. or (cinahl or cinhal).ab. or cancerlit.ab. or ((selection criteria or data extraction).ab. and "review"/)) not (Comment/ or Editorial/ or Letter/ or (animals/ not humans/)) (257898) 21 19 and 20 (18) 22 (exp clinical trial/ or randomized controlled trial/ or exp clinical trials as topic/ or randomized controlled trials as topic/ or Random Allocation/ or Double-Blind Method/ or Single-Blind Method/ or (clinical trial, phase i or clinical trial, phase ii or clinical trial, phase iii or clinical trial, phase iv or controlled clinical trial or randomized controlled trial or multicenter study or clinical trial).pt. or clinic$ trial$1.tw. or (clinic$ adj trial$1).tw. or ((singl$ or doubl$ or treb$ or tripl$) adj (blind$3 or mask$3)).tw. or Placebos/ or placebo$.tw. or randomly allocated.tw. or (allocated adj2 random$).tw.) not (animals/ not humans/) (1244200) 23 19 and 22 (60) 26 23 not 21 (49) 27 remove duplicates from 21 (16) 28 remove duplicates from 23 (56)

Embase (Elsevier)

'bronchiectasis'/exp OR bronchiect*:ab,ti OR bronchoect*:ab,ti OR kartagener*:ab,ti OR (ciliary NEAR/3 dyskinesia):ab,ti OR (bronchial* NEAR/3 dilat*):ab,ti AND ([dutch]/lim OR [english]/lim) AND [embase]/lim AND [1980-2015]/py AND (aminoglycoside*:ab,ti OR gentamicin*:ab,ti OR tobramycin*:ab,ti OR amikacin*:ab,ti OR colistin*:ab,ti OR aztreonam*:ab,ti OR fluoroquinolone*:ab,ti OR ciprofloxacin*:ab,ti OR levofloxacin*:ab,ti OR 'aminoglycoside antibiotic agent'/exp OR 'colistin'/exp OR 'aztreonam'/exp OR 'quinolone derivative'/exp AND ('inhalational drug administration'/exp OR 'nebulizer'/exp OR inhalation:ab,ti OR aerosol*:ab,ti OR 'respiratory drug':ab,ti OR inhale*:ab,ti OR nebuli*:ab,ti OR vapori*:ab,ti) OR ((inhalation OR aerosol* OR 'respiratory drug' OR inhale* OR nebuli* OR vapori*) NEAR/3 (antimicrobi* OR antibiotic* OR antibacterial)):ab,ti) AND 'meta analysis'/de OR cochrane:ab OR embase:ab OR psychlit:ab OR cinahl:ab OR medline:ab OR (systematic NEAR/1 (review OR overview)):ab,ti OR (meta NEAR/1 analy*):ab,ti OR metaanalys*:ab,ti OR 'data extraction':ab OR cochrane:jt OR 'systematic review'/de NOT ('animal experiment'/exp OR 'animal model'/exp OR 'nonhuman'/exp NOT 'human'/exp)) (9) – 5 uniek AND ('clinical trial'/exp OR 'randomization'/exp OR 'single blind procedure'/exp OR 'double blind procedure'/exp OR 'crossover procedure'/exp OR 'placebo'/exp OR 'prospective study'/exp OR rct:ab,ti OR random*:ab,ti OR 'single blind':ab,ti OR 'randomised controlled trial':ab,ti OR 'randomized controlled trial'/exp OR placebo*:ab,ti) NOT 'conference abstract':it (82) – 51 uniek


Hoofdstuk 6 Behandeling van exacerbaties

Uitgangsvraag 6.1 Moet bij een exacerbatie van bronchiëctasieën in aanwezigheid van een P.

aeruginosa infectie één antimicrobieel middel, of een combinatie van twee antimicrobiële middelen worden gegeven?

6.2 Hoe lang moeten patiënten met bronchiëctasieën behandeld worden met een systemisch antimicrobieel middel bij een exacerbatie en een P. aeruginosa infectie?

6.1 Moet bij een exacerbatie van bronchiëctasieën in aanwezigheid van een P.

aeruginosa infectie één antimicrobieel middel, of een combinatie van twee antimicrobiële middelen worden gegeven?

Inleiding Bij acute exacerbaties van bronchiëctasieën leidt antibiotische behandeling (bij voorkeur gebaseerd op eerdere kweken) mogelijk tot een beter klinisch herstel en vermindering van symptomen (met name sputumproductie en purulentie). Onduidelijk is echter of duale therapie (twee middelen) te prefereren is boven monotherapie. In studies bij CF-patiënten met een P. aeruginosa infectie en een exacerbatie leidt behandeling met twee middelen niet tot een betere uitkomst ten opzichte van behandeling met één middel. In het algemeen is het streven gericht op de totale blootstelling aan antimicrobiële middelen zo beperkt mogelijk te houden, om daarmee selectieve antimicrobiële druk te verminderen en de uitgroei en verspreiding van resistente micro-organismen te voorkomen. In sommige klinieken wordt dubbeltherapie ingezet, vanuit de gedachte dat er misschien synergisme bestaat bij dubbeltherapie, of vanuit de bezorgdheid dat mogelijk klonen of mutanten van geneesmiddel-resistente Pseudomonas spp. bij de patiënt aanwezig zijn waardoor dubbeltherapie een voordeel zou bieden. Zoeken en selecteren Om de uitgangsvraag te kunnen beantwoorden is er een systematische literatuuranalyse verricht naar de volgende zoekvraag:

Wat is de effectiviteit van twee antibiotische of antimicrobiële middelen vergeleken met één middel bij patiënten met een exacerbatie van bronchiëctasieën en een P. aeruginosa infectie?

P: volwassen patiënten met een exacerbatie van bronchiëctasieën en een P.

aeruginosa infectie; I: twee antimicrobiële middelen; C: één antimicrobieel middel; O: klinische effectiviteit (vermindering van hoesten, dyspneu); resistentie; sputum

conversie. Relevante uitkomstmaten De werkgroep achtte klinische effectiviteit, resistentie en sputumconversie voor de besluitvorming kritieke uitkomstmaten.


De werkgroep definieerde niet a priori de genoemde uitkomstmaten, maar hanteerde de in de studies gebruikte definities. Zoeken en selecteren (Methode) In de databases Medline (via OVID) en Embase (via Elsevier.com) is met relevante zoektermen gezocht naar systematische reviews en RCT’s. De zoekverantwoording is weergegeven onder het tabblad Verantwoording. De literatuurzoekactie leverde 172 treffers op. Studies werden geselecteerd op grond van de volgende selectiecriteria: - systematische reviews gezocht in ten minste twee databases met een beschikbare

zoekstrategie, evidencetabellen en beoordeling van de studiekwaliteit en; - RCT’s van patiënten met een exacerbatie van bronchiëctasieën en een P.

aeruginosa infectie naar het effect van een of twee antibiotische of antimicrobiële middelen.

Op basis van titel en abstract werden in eerste instantie 23 studies voorgeselecteerd. Na raadpleging van de volledige tekst, werden vervolgens 22 studies geëxcludeerd (zie exclusietabel onder het tabblad Verantwoording), en één studie definitief geselecteerd. (Resultaten) Eén onderzoek is opgenomen in de literatuuranalyse. De belangrijkste studiekarakteristieken en resultaten zijn opgenomen in de evidence-tabellen. De beoordeling van de individuele studieopzet (risk of bias) is opgenomen in de risk of bias tabellen. Samenvatting literatuur Beschrijving studies Er werden geen studies gevonden die twee systemische middelen vergeleken met één systemisch middel. Een studie die inhalatie antimicrobiële middelen bovenop systemische antimicrobiële middelen onderzocht, werd geïncludeerd en verder beschreven. Gezien de onderzochte interventie en controle betreft dit indirect bewijs en zal hiervoor, indien nodig, worden gedowngraded. Bilton (2006) evalueerde de toevoeging van een inhalatie oplossing met tobramycine aan orale ciprofloxacine voor de behandeling van een acute exacerbatie van bronchiëctasieën in patiënten met een P. aeruginosa infectie. De auteurs hebben een dubbelblind, gerandomiseerde trial uitgevoerd. Alleen patiënten waarbij bronchiëctasieën waren bevestigd met een hoog resolutie CT-scan kwamen in aanmerking. In totaal werden 53 patiënten geïncludeerd. 26 patiënten kregen tweemaal daags 300 mg tobramycine per 5 ml verneveld en 750 mg ciprofloxacine tabletten. 27 patiënten kregen als placebo tweemaal daags 1,25 mg quinine sulfaat oplossing verneveld en 750 mg ciprofloxacine tabletten. Patiënten werden voor een duur van 14 dagen behandeld en gevolgd voor een additionele duur van 28 dagen. Primaire eindpunt van de studie was klinische effectiviteit op dag 21 (de zogenaamde “test of cure”). Andere uitkomstmaten waren microbiologische respons op dag 21 en klinische effectiviteit op dag 14 en dag 42. De sponsoren van de studie hebben de data verzameld en de statistische analyses uitgevoerd.


Resultaten Klinische effectiviteit Bilton (2006) definieerde klinisch effectiviteit aan de hand van het moment tijdens behandeling of follow-up in de studie. Op dag 14 werden patiënten op basis van symptomen in drie categorieën gedeeld: resolutie, verbeterd of niet verbeterd. Op dag 21 werden patiënten ingedeeld als genezen, falen van behandeling of niet te bepalen. Genezing was gedefinieerd als resolutie of verbetering van de symptomen van een exacerbatie. Falen van behandeling was gedefinieerd als het aanhouden of verslechteren van symptomen van een exacerbatie, opname in het ziekenhuis of het geven van additionele antimicrobiële therapie. Op dag 42 werden patiënten op dezelfde wijze gecategoriseerd met als extra categorie terugval. Patiënten werden geclassificeerd als een terugval indien er sprake was van genezing op dag 21 maar na dag 21 antimicrobiële middelen hebben gekregen. Resultaten op dag 14 waren alleen tekstueel het artikel beschreven zonder statistische analyse. Er was geen verschil in het aantal patiënten per categorie tussen de interventie en controlegroep. Op dag 21 werden 13 patiënten (50%) in de interventiegroep genezen bevonden en 19 patiënten (70%) uit de controlegroep met een gerapporteerde odds ratio van 0,36 (p=0,091), waarbij geen betrouwbaarheidsinterval werd gegeven. De odds ratio was gecorrigeerd voor land, geslacht en leeftijdscategorie. Een odds ratio overschat het effect bij een niet-zeldzame uitkomst wat hier het geval is. De odds op een genezing is 0,36 lager bij een behandeling met tobramycine en ciprofloxacine vergeleken met alleen ciprofloxacine. Op dag 42 werden 9 (35%) patiënten in de interventiegroep geclassificeerd als genezen vergeleken met 12 (44%) patiënten in de controlegroep (p = 0,49). Drie (12%) patiënten in de interventiegroep en 5 (19%) patiënten uit de controlegroep hadden een terugval. In de tekst werd alleen gerapporteerd dat het verschil in verdeling van patiënten over de vier mogelijke categorieën niet statistisch significant verschillend was. Een groter aantal patiënten met monotherapie ciprofloxacine waren geclassificeerd als genezen na een twee weken durende behandeling ten opzichte van patiënten met duale therapie (tobramycine en ciprofloxacine). Echter meer patiënten in de monotherapiegroep krijgen wel een terugval. Vanwege het lage aantal patiënten met een terugval of genezing is het onduidelijk wat de klinisch effectiviteit van tobramycine met ciprofloxacine is vergeleken met alleen ciprofloxacine. Resistentie Resistentie was aan de hand van ciprofloxacine-resistente en tobramycineresistente stammen gemeten. Eén patiënt in de interventiegroep en twee patiënten in de controlegroep hadden een ciprofloxacine-resistente stam bij het laatste studiebezoek. Eén patiënt in de interventiegroep ontwikkelde een resistentie tegen tobramycine. De gerapporteerde aantallen waren echter te klein om een statistische analyse te kunnen uitvoeren. Sputumconversie Op dag 21 was in 5 (19%) patiënten in de controlegroep en in 9 (35%) patiënten in de interventiegroep sprake van sputumconversie van positief naar negatief voor P. aeruginosa in het sputum (p=0,18). Daarnaast is ook de concentratie van P. aeruginosa


in het sputum gemeten. Gemiddelde sputumconcentratie van P. aeruginosa was uitgedrukt in log10 kolonie-vormende eenheden per gram van sputum ten opzichte van baseline. In de interventiegroep nam de concentratie af met 3,67 log10 op dag 7, 3,25 log10 op dag 14 en 2,15 log10 op dag 21 ten opzichte van baseline. In de controlegroep nam de concentratie af met 1,15 log10, 0,52 log10 en 0,95 log10 op dag 7, 14 en 21 ten opzichte van baseline. Gemiddelde sputumconcentratie van P. aeruginosa was lager in de interventiegroep dan in de controlegroep na 7 dagen (p<0,001) en na 14 dagen (p<0,001). Er was geen statistisch significant verschil op dag 21 (p=0,111). Analyses waren voor sputum dichtheid (gemeten op dag 1), land, geslacht en leeftijd gecorrigeerd. Betrouwbaarheidsintervallen worden alleen weergegeven in een figuur en niet gerapporteerd in de tekst of in een tabel. Echter, de betrouwbaarheid van een sputumkweek neemt af als de patiënt nog onder behandeling is wat het geval was op dag 7 en dag 14. Het is onduidelijk of sputumconversie in de longen plaats vond of in de kweekschaal. Bewijskracht van de literatuur Klinische effectiviteit Vanwege het lage aantal patiënten met een terugval of genezing was het niet mogelijk om het bewijs te graderen. Resistentie Vanwege het aantal patiënten met een resistente stam was het niet mogelijk om een effect te kwantificeren en om het bewijs te graderen. Sputum conversie Vanwege het lage aantal patiënten met een geslaagde eradicatie van P. aeruginosa infectie was het niet mogelijk om het bewijs te graderen. Conclusies Klinische effectiviteit

- GRADE

Het is onduidelijk wat de klinische effectiviteit van geïnhaleerd tobramycine tezamen met orale ciprofloxacine is vergeleken met monotherapie orale ciprofloxacine bij patiënten met een exacerbatie van bronchiëctasieën en een P. aeruginosa infectie. Bronnen (Bilton, 2006)

Resistentie

- GRADE

Vanwege het lage aantal patiënten dat een resistentie ontwikkelde, is het onduidelijk of geïnhaleerd tobramycine tezamen met oraal ciprofloxacine vaker leidde tot resistentie vergeleken met orale ciprofloxacine alleen bij patiënten met een exacerbatie van bronchiëctasieën en een P. aeruginosa infectie. Bronnen (Bilton, 2006)


Sputum conversie

- GRADE

Het is onduidelijk of bij geïnhaleerd tobramycine tezamen met oraal ciprofloxacine vaker sputumconversie wordt bereikt dan bij oraal ciprofloxacine alleen bij patiënten met een exacerbatie van bronchiëctasieën en een P. aeruginosa infectie. Bronnen (Bilton, 2006)

Overwegingen Het is onduidelijk of een patiënt met bronchiëctasieën baat heeft bij een behandeling met combinatietherapie ten opzichte van monotherapie bij een exacerbatie met een P. aeruginosa infectie. Uit de literatuur over CF-patiënten leidt combinatietherapie niet tot een betere klinische effectiviteit maar mogelijk wel tot minder resistentieontwikkeling (Elphick, 2005). De studie van Bilton (2006) bij patiënten met bronchiëctasieën lijkt dit te bevestigen (geen verschil in klinische effectiviteit en hoger percentage sputumconversie). Echter, de studie vergelijkt een systemisch antimicrobieel middel gecombineerd met een inhalatie antimicrobieel middel met een systemisch antimicrobieel middel. Tevens betrof het een relatief klein aantal patiënten. In het artikel wordt niet ingegaan op de mogelijke ervaren klachten ten gevolge van de inhalatie van tobramycine. Het voorkomen van resistentieontwikkeling is van groot belang voor de behandeling op langere termijn van patiënten met bronchiëctasieën en een P. aeruginosa infectie. Resistentie ontwikkeling voor ciprofloxacine zorgt voor de noodzaak voor intraveneuze behandeling al dan niet in een klinische setting. Het verminderen van de kans op resistentieontwikkeling door combinatietherapie te geven moet bij de individuele patiënt afgewogen worden tegen de kans op bijwerkingen, zoals nierfunctiestoornissen, ototoxiciteit en gastro-intestinale verschijnselen. Aanbeveling

Behandel patiënten met een exacerbatie van bronchiëctasieën ten gevolge van P. aeruginosa infectie met één anti-pseudomonas middel.

Literatuur Bilton D, Henig N, Morrissey B, et al. Addition of inhaled tobramycin to ciprofloxacin for acute exacerbations of

Pseudomonas aeruginosa infection in adult bronchiectasis. Chest. 2006;130(5):1503-10. PubMed PMID: 17099030.

Elphick HE, Tan A. Single versus combination intravenous antibiotic therapy for people with cystic fibrosis. Cochrane Database Syst Rev. 2005;(2):CD002007. Review. Update in: Cochrane Database Syst Rev. 2014;4:CD002007. PubMed PMID: 15846627.




Patient characteristics 2 Intervention (I)

Comparison / control (C) 3

Follow-up Outcome measures and effect size 4 Comments

Bilton, 2006 Type of study: Randomized controlled trial Setting: 17 study centers Country: United States and United Kingdom Source of funding: Commercial*

Inclusion criteria:


• Bronchiectasis confirmed by the results of a central reading of a high-resolution CT scan of the chest

• A history of chronic P. aeruginosa lung infection, confirmed by a sputum culture that was positive for P. aeruginosa both within the 12 months before screening and at the time of screening

• P. aeruginosa isolate was sensitive to Cip (minimum inhibitory concentration [MIC], ≤ 4 µg/mL) at the time of enrolment

Exclusion criteria:

• Patients with CF, allergic bronchopulmonary aspergillosis, active tuberculosis, glucose-6-phosphate

Tobramycin (300 mg per 5 mL aerosolized with a jet nebulizer) and ciprofloxacin (750 mg oral), twice daily for 14 days

Placebo (1.25 mg of quinine sulfate per 5 mL of inhalation solution) and ciprofloxacin (750 mg oral), twice daily for 14 days

Duration of follow-up: 42 days Loss-to-follow-up: Intervention: N = 5 (9%) Reasons: 2 due to adverse events, 3 due to unsatisfactory therapeutic responses Control: N = 5 (9%) Reasons: 5 due to adverse events Incomplete outcome data: Intervention: N = 5 (9%) Reasons: 2 due to adverse events, 3 due to unsatisfactory therapeutic responses Control:

1. Clinical effectiveness Clinical outcome was assessed on day 14, 21 and 42. Day 14 Subjects were categorized as resolved, improved or not improved.** “The clinical assessments at day 14 were similar in both the study and ‘per-protocol’ populations, and did not demonstrate a significant difference in outcome between groups for either the resolution or improvement of symptoms […].” Day 21 Indicated as cured***, n (%) I: 13 (50) C: 19 (70) OR 0.36, p=0.091; adjusted for country, sex, and age group Day 42 Indicated as cured or relapsed***, n (%) Cured I: 9 (35)

*Sponsors conducted data management and statistical analyses **At day 14, investigators categorized each subject as “resolved” (ie, all signs and symptoms had returned to the preexacerbation state), “improved” (ie, but condition had not fully resolved or there were residual symptoms), or “not improved” (i.e. if there was no change or condition had worsened). *** A cure was defined as a resolution or improvement of symptoms of acute exacerbation. Failure was defined as the persistence or worsening of symptoms of exacerbation,


dehydrogenase deficiency or significant renal disease

• A change in steroid therapy within 2 weeks of the acute exacerbation

N total at baseline: Intervention: 26 Control: 27 Important prognostic factors2: Age ± SD: I: 61 (11) C: 63 (11) Sex: I: 23% M C: 33% M FEV1, % predicted ± SD: I: 53.2% (19.7) C: 51.4% (19.4) Groups comparable at baseline? Yes

N = 5 (9%) Reasons: 5 due to adverse events

C: 12 (44) Relapsed I: 3 (12) C: 5 (19) 2. Resistance Data were only reported in text “One TIS/Cip subject and two placebo/Cip subjects who had begun the study with Cip-susceptible P aeruginosa strains (MIC, ≤ 2 µg/mL) had Cip-resistant strains (MIC, ≥ 4 µg/mL) by the last study visit. One TIS/Cip subject who had begun the study with tobramycin-susceptible P aeruginosa (MIC, ≤ 8 µg/mL) had a resistant P aeruginosa infection (MIC, 16 µg/mL; National Committee for Clinical Laboratory Standards resistance breakpoint MIC, ≥ 16 µg/mL) at their last visit. Tobramycin resistant P. aeruginosa infection did not develop in placebo/Cip subjects during the course of the study.” 3. Sputum conversion Data was reported in text “Changes from baseline of mean sputum P aeruginosa density were significantly different between treatment groups at both day 7 (p <0.001) and day 14 (p <0.001), but not at day 21 (p = 0.111), as determined by ANCOVA with day 1 sputum density as

hospitalization, or the administration of additional antimicrobial therapy. Subjects with missing data, or without a clear cure or fail response were categorized as indeterminate. At the review on day 42, subjects were classified as at day 21, but, in addition, those subjects whose clinical outcome was cure on day 21, but who subsequently required retreatment with additional antibiotics, were classified as “relapse.”


a covariate and treatment group, country, sex, and age group as fixed effects. TIS/Cip subjects also showed a greater reduction in mean sputum volume at days 7 and 14 when compared with subjects treated with placebo/Cip, although this difference was not statistically significant. Other fixed effects were not significant by ANCOVA at any visit.”



6. Provide data per treatment group on the most important prognostic factors [(potential) confounders] 7. For case-control studies, provide sufficient detail on the procedure used to match cases and controls 8. For cohort studies, provide sufficient detail on the (multivariate) analyses used to adjust for (potential) confounders


Des-cribe method of randomisation1








Bilton, 2006

“At the time of exacerbation, subjects were randomized to one of the following two active treatment arms: […]”

Unclear, not stated Unlikely. Placebo was used

Unclear, not stated Unclear, not stated Unlikely. Outcomes reported in methods section were described. However, no mention of trial registration.

Unlikely. Even number of patients were loss to follow-up in both groups with similar reasons.

Unlikely. Groups were analysed according to randomization.











Falagas, 2015 Geen relevante trials geïncludeerd


Woodhead, 2011 Richtlijn

Polverino, 2015 Observationeel studie bij patiënten met bronchiëctasieën en een longontsteking

Xin, 2013 Minder dan 20% van geïncludeerde patiënten hadden bronchiëctasieën

Mandal, 2013 Geen vergelijkende groep


Alfaro Lara, 2013 Systematische review gezocht in 1 database; niet alleen patiënten met bronchiëctasieën geïncludeerd en beschreven

Michalopoulos, 2012 Narratieve review

Karvouniaris, 2012 Geïnhaleerd antimicrobiële middelen ter behandeling van longontstekingen

Chang, 2012 Kinderen; studieprotocol

El Solh, 2009 Behandeling van P. aeruginosa

Albertson, 20090 Patiënten met bronchitis

Kim, 2008 Narratieve review

Orriols, 1999 Geen vergelijkende groep voor de twee weken durende IV-behandeling

Brambilla, 1992 Geen subgroep analyse van patiënten met bronchiëctasieën beschikbaar; vergelijking 1 op 1

Mehta, 1991 Geen subgroep analyse van patiënten met bronchiëctasieën beschikbaar; vergelijking 1 op 1

Prigogine, 1988 Vergelijking: 1 middel versus 1 middel

Castellano, 1988 Narratieve review

O’Donovan, 1987 Vergelijking: 1 middel versus 1 middel


Medline (OVID) 1946-heden Engels, Nederlands

1 exp Bronchiectasis/ or (bronchiect$ or bronchoect$ or kartagener$ or (ciliary adj3 dyskinesia) or (bronchial$ adj3 dilat$)).ti,ab. (12051) 2 exp "Anti-Bacterial Agents"/ or exp Ciprofloxacin/ or Ceftazidime/ or exp Amoxicillin/ or exp Gentamicins/ or Tobramycin/ or Imipenem/ (583188) 3 (antibiotic* or antibacterial or anti-bacterial or ciprofloxacin* or Ceftazidime* or Amoxicillin* or Gentamycin* or Tobramycin* or Imipenem* or Meropenem*).ti,ab,kw. (323007) 4 2 or 3 (713718) 5 1 and 4 (1459) 6 "Drug Therapy, Combination"/ (147579) 7 (combination or combined or dual or adjunct* or addition* or additive* or adjuvant or supplement* or complement*).ti,ab,kf. (3513438) 8 6 or 7 (3591035) 9 5 and 8 (292) 10 (meta-analysis/ or meta-analysis as topic/ or (meta adj analy$).tw. or ((systematic* or literature) adj2 review$1).tw. or (systematic adj overview$1).tw. or exp "Review Literature as Topic"/ or cochrane.ab. or cochrane.jw. or embase.ab. or medline.ab. or (psychlit or psyclit).ab. or (cinahl or cinhal).ab. or cancerlit.ab. or ((selection criteria or data extraction).ab. and "review"/)) not (Comment/ or Editorial/ or Letter/ or (animals/ not humans/)) (255937) 11 9 and 10 (19) 12 (exp clinical trial/ or randomized controlled trial/ or exp clinical trials as topic/ or randomized controlled trials as topic/ or Random Allocation/ or Double-Blind Method/ or Single-Blind Method/ or (clinical trial, phase i or clinical trial, phase ii or clinical trial, phase iii or clinical trial, phase iv or controlled clinical trial or randomized controlled trial or multicenter study or clinical trial).pt. or clinic$ trial$1.tw. or (clinic$ adj trial$1).tw. or ((singl$ or doubl$ or treb$ or tripl$) adj (blind$3 or mask$3)).tw. or Placebos/ or placebo$.tw. or randomly allocated.tw. or (allocated adj2 random$).tw.) not (animals/ not humans/) (1239136) 13 9 and 12 (60) 14 Epidemiologic studies/ or case control studies/ or exp cohort studies/ or Controlled Before-After Studies/ or Case control.tw. or (cohort adj (study or studies)).tw. or Cohort analy$.tw. or (Follow up adj (study or studies)).tw. or (observational adj (study or studies)).tw. or Longitudinal.tw. or Retrospective*.tw. or prospective*.tw. or consecutive*.tw. or Cross sectional.tw. or Cross-sectional studies/ or historically controlled study/ or interrupted time series analysis/ [Onder exp cohort studies vallen ook longitudinale, prospectieve en retrospectieve studies] (2484858) 15 9 and 14 (57) 16 11 or 13 or 15 (119)

172


17 13 not 11 (51) – English, Dutch>40 20 remove duplicates from 19 (66) 21 remove duplicates from 17 (40) 22 remove duplicates from 11 (16) - 14 uniek

Embase (Elsevier)

'bronchiectasis'/exp OR bronchiect*:ab,ti OR bronchoect*:ab,ti OR kartagener*:ab,ti OR (ciliary NEAR/3 dyskinesia):ab,ti OR (bronchial* NEAR/3 dilat*):ab,ti AND ('drug combination'/de OR combination:ab,ti OR combined:ab,ti OR dual:ab,ti OR adjunct*:ab,ti OR addition*:ab,ti OR additive*:ab,ti OR adjuvant:ab,ti OR supplement*:ab,ti OR complement*:ab,ti OR 'drug combination':lnk) AND ([dutch]/lim OR [english]/lim) AND [embase]/lim AND ('ceftazidime'/exp OR 'ciprofloxacin'/exp OR 'amoxicillin'/exp OR 'gentamicin'/exp OR 'tobramycin'/exp OR 'imipenem'/exp OR 'meropenem'/exp OR antibiotic*:ab,ti OR antibacterial:ab,ti OR 'anti bacterial':ab,ti OR ciprofloxacin*:ab,ti OR ceftazidime*:ab,ti OR amoxicillin*:ab,ti OR gentamycin*:ab,ti OR tobramycin*:ab,ti OR imipenem*:ab,ti OR meropenem*:ab,ti) ('meta analysis'/de OR cochrane:ab OR embase:ab OR psychlit:ab OR cinahl:ab OR medline:ab OR (systematic NEAR/1 (review OR overview)):ab,ti OR (meta NEAR/1 analy*):ab,ti OR metaanalys*:ab,ti OR 'data extraction':ab OR cochrane:jt OR 'systematic review'/de)) (22) – 17 uniek AND ('clinical trial'/exp OR 'randomization'/exp OR 'single blind procedure'/exp OR 'double blind procedure'/exp OR 'crossover procedure'/exp OR 'placebo'/exp OR 'prospective study'/exp OR rct:ab,ti OR random*:ab,ti OR 'single blind':ab,ti OR 'randomised controlled trial':ab,ti OR 'randomized controlled trial'/exp OR placebo*:ab,ti) NOT 'conference abstract':it (122) – 101 uniek


6.2 Hoe lang moeten patiënten met bronchiëctasieën behandeld worden met een systemisch antimicrobieel middel bij een exacerbatie en een P. aeruginosa infectie?

Inleiding Bij acute exacerbaties van bronchiëctasieën leidt systemische behandeling (bij voorkeur gebaseerd op eerdere kweken) tot een beter klinisch herstel en vermindering van symptomen (met name sputumproductie en purulentie). Het is gebruikelijk om patiënten met bronchiëctasieën en een P. aeruginosa infectie te behandelen gedurende twee à drie weken. De behandeling met een antimicrobieel middel kan kostbaar en belastend zijn voor de patiënt. De optimale duur van antibiotische therapie dient nog te worden vastgesteld. Zoeken en selecteren Om de uitgangsvraag te kunnen beantwoorden is er een systematische literatuuranalyse verricht naar de volgende zoekvraag:

Wat is de effectiviteit van een behandeling langer dan twee weken vergeleken met een behandeling van twee weken of minder bij patiënten met een exacerbatie van bronchiëctasieën en een P. aeruginosa infectie?

P: volwassen patiënten met een exacerbatie van bronchiëctasieën en een P. aeruginosa infectie;

I: lange duur van behandeling (>2 weken); C: korte duur van behandeling (≤ 2 weken); O: klinisch effectiviteit; tijd tot exacerbatie; bijwerkingen. Relevante uitkomstmaten De werkgroep achtte klinische effectiviteit en tijd tot exacerbatie voor de besluitvorming kritieke uitkomstmaten en bijwerkingen een voor de besluitvorming belangrijke uitkomstmaat. De werkgroep definieerde niet a priori de genoemde uitkomstmaten, maar hanteerde de in de studies gebruikte definities. Per uitkomstmaat: de werkgroep definieerde klinisch herstel (vermindering sputumproductie, terugkeer naar baseline functioneren, verlenging van de tijd tot de volgende exacerbatie (50% verlenging of reductie naar twee of minder exacerbaties per jaar)) als een klinisch relevant verschil. Zoeken en selecteren (Methode) In de databases Medline (via OVID) en Embase (via Elsevier.com) is met relevante zoektermen gezocht naar systematische reviews en RCT’s. De zoekverantwoording is weergegeven onder het tabblad Verantwoording. De literatuurzoekactie leverde 258 treffers op. Studies werden geselecteerd op grond van de volgende selectiecriteria: - systematische review met een gedetailleerde zoekstrategie, evidence-tabellen en

risk of bias beoordeling en; - RCT’s met een vergelijking tussen een meer dan twee weken durende behandeling

met systemische antimicrobiële middelen vergeleken met een duur van twee weken of minder bij patiënten met bronchiëctasieën en een P. aeruginosa infectie.


Op basis van titel en abstract werden in eerste instantie 18 studies voorgeselecteerd. Na raadpleging van de volledige tekst, werden vervolgens 18 studies geëxcludeerd (zie exclusietabel onder het tabblad Verantwoording), en nul studies definitief geselecteerd. (Resultaten) Geen onderzoek is opgenomen in de literatuuranalyse. De belangrijkste studiekarakteristieken en resultaten zijn opgenomen in de evidence-tabellen. De beoordeling van de individuele studieopzet (risk of bias) is opgenomen in de risk of bias tabellen. Samenvatting literatuur Er werden geen systematische reviews of RCT’s gevonden die voldeden aan de selectiecriteria. Overwegingen De optimale duur van antibiotische therapie bij een exacerbatie en P. aeruginosa infectie is niet bekend. Er zijn dan ook geen gegevens beschikbaar welke een behandeling met antimicrobiële middelen langer dan 14 dagen ondersteunen. De beschikbare studies in patiënten met bronchiëctasieën kijken veelal naar een duur van 14 dagen. Er zijn geen studies beschikbaar met een behandelingsduur korter dan 14 dagen. Daarom is er ook geen uitspraak te doen over een korte duur van behandeling. Er zijn ook geen argumenten waarom korter behandelen niet zou kunnen, omdat er geen klinische of pathofysiologische aanwijzingen zijn voor korter of langer behandelen. In de praktijk wordt op basis van sputum purulentie, ernst van bronchiëctasieën en het klinische beeld de afweging gemaakt over de duur van de behandeling. Bij korter behandelen dan 14 dagen dient te worden vastgelegd op welke argumenten dit gebaseerd is. Het langer doorgeven van een antimicrobieel middel dan 14 dagen in bijzondere omstandigheden, zoals ernstig zieke patiënten of in situaties van neutropenie, lijkt echter verdedigbaar. Ook is er onzekerheid over het langer doorbehandelen van patiënten die nog niet op hun baseline functioneren terug zijn. In een studie van CF-patiënten leidde het langer doorgeven van antimicrobiële middelen op geleide van symptoomresolutie tot een verdere verbetering van de kliniek, maar niet tot een verdere verbetering van de FEV1 of de BMI. Deze uitkomsten zijn lastig te extrapoleren naar bronchiëctasieën patiënten (Sequeiros, 2012). Aanbeveling

Behandel patiënten met een exacerbatie bronchiëctasieën en P. aeruginosa infectie bij voorkeur 14 dagen met een antimicrobieel middel.

Op basis van klinische parameters (herstel naar baseline functioneren, vermindering sputumproductie) kan worden besloten om korter of langer dan twee weken te behandelen. Deze overweging dient gedocumenteerd te worden.


Literatuur Sequeiros IM, Jarad NA. Extending the course of intravenous antibiotics in adult patients with cystic fibrosis with

acute pulmonary exacerbations. Chron Respir Dis. 2012;9(4):213-20. doi: 10.1177/1479972312445903. Epub 2012 May 25. PubMed PMID: 22637747.


Bijlagen bij hoofdstuk 6.2 Exclusietabel Tabel Exclusie na het lezen van het volledige artikel


Welsh, 2015 Algemene review over behandeling van bronchiëctasieën

Anning, 2015 Case series van patiënten die IV thuiskregen

Wurzel, 2012 Dezelfde publicatie als Cochrane review van Wurzel, 2011

Wurzel, 2011 Effectiviteit van korte kuren vergeleken met placebo

Bedi, 2014 Alle patiënten kregen een behandeling voor 14 dagen

Rademacher, 2013 Hoofdstuk uit een boek; behandeling van exacerbatie

Zoumot, 2010 Review over behandeling van luchtweginfecties

Darley, 2000 Geen controlegroep

Tsang, 1999 Vergelijking: levofloxacin versus ceftazidime

Ohmichi, 1999 Geen controlegroep

Tatsis, 1993 Van 55 patiënten hadden vijf patiënten bronchiëctasieën; vergelijking IV versus oraal

Brambilla, 1992 Vergelijking tussen twee behandelingen

Mehta, 1991 Vergelijkingen tussen verschillende middelen en routes

Finegold, 1981 Vergelijking tussen twee middelen; niet alleen patiënten met bronchiëctasieën

May, 1974 Geen RCT; beschrijving van twee verschillende antimicrobiële middelen

Pines, 1970 Hoge dosering van één middel versus lage doseringen van twee middelen

Pines, 1967 Vergelijking tussen verschillende antimicrobiële middelen in wisselende doseringen. Duur was steeds 14 dagen.

Anonymous, 1957 Vergelijking tussen twee antimicrobiële middelen met een placebo, alle gegeven voor één jaar


Medline (OVID) Engels, Nederlands

1 exp Bronchiectasis/ or (bronchiect$ or bronchoect$ or kartagener$ or (ciliary adj3 dyskinesia) or (bronchial$ adj3 dilat$)).ti,ab. (12045) 2 exp "Anti-Bacterial Agents"/ or exp Ciprofloxacin/ or Ceftazidime/ or exp Amoxicillin/ or exp Gentamicins/ or Tobramycin/ or Imipenem/ (596152) 3 (antibiotic* or antibacterial or anti-bacterial or ciprofloxacin* or Ceftazidime* or Amoxicillin* or Gentamycin* or Tobramycin* or Imipenem* or Meropenem*).ti,ab,kw. (323833) 4 2 or 3 (723918) 5 1 and 4 (1461) 6 administration dosage.fs. (1171312) 7 time factors/ (1042763) 8 (duration* or prolonged or long* or short* or week* or day* or month*).ti,ab. (4885848) 9 6 or 7 or 8 (6087278) 11 5 and 9 (756) 12 limit 11 to (dutch or english) (534) 13 (meta-analysis/ or meta-analysis as topic/ or (meta adj analy$).tw. or ((systematic* or literature) adj2 review$1).tw. or (systematic adj overview$1).tw. or exp "Review Literature as Topic"/ or cochrane.ab. or cochrane.jw. or embase.ab. or medline.ab. or (psychlit or psyclit).ab. or (cinahl or cinhal).ab. or cancerlit.ab. or ((selection criteria or data extraction).ab. and "review"/)) not (Comment/ or Editorial/ or Letter/ or (animals/ not humans/)) (255212) 14 12 and 13 (36) – 28 uniek 15 (exp clinical trial/ or randomized controlled trial/ or exp clinical trials as topic/ or randomized controlled trials as topic/ or Random Allocation/ or Double-Blind Method/ or Single-Blind Method/ or (clinical trial, phase i or clinical trial, phase ii or clinical trial, phase iii or clinical trial, phase iv or controlled clinical trial or randomized controlled trial or multicenter study or clinical trial).pt. or clinic$ trial$1.tw. or (clinic$ adj trial$1).tw. or ((singl$ or doubl$ or treb$ or tripl$) adj (blind$3 or mask$3)).tw. or Placebos/ or placebo$.tw. or randomly allocated.tw. or (allocated adj2 random$).tw.) not (animals/ not humans/) (1193618) 16 12 and 15 (141) 17 16 not 14 (120) – 120 uniek 18 14 or 17 (156)

258

Embase Elsevier)

'bronchiectasis'/exp OR bronchiect*:ab,ti OR bronchoect*:ab,ti OR kartagener*:ab,ti OR (ciliary NEAR/3 dyskinesia):ab,ti OR (bronchial* NEAR/3 dilat*):ab,ti AND ('ceftazidime'/exp OR 'ciprofloxacin'/exp OR 'amoxicillin'/exp OR


'gentamicin'/exp OR 'tobramycin'/exp OR 'imipenem'/exp OR 'meropenem'/exp OR antibiotic*:ab,ti OR antibacterial:ab,ti OR 'anti bacterial':ab,ti OR ciprofloxacin*:ab,ti OR ceftazidime*:ab,ti OR amoxicillin*:ab,ti OR gentamycin*:ab,ti OR tobramycin*:ab,ti OR imipenem*:ab,ti OR meropenem*:ab,ti) AND ('treatment duration'/exp OR duration*:ab,ti OR prolonged:ab,ti OR long*:ab,ti OR short*:ab,ti OR week*:ab,ti OR day*:ab,ti OR month*:ab,ti) AND ([dutch]/lim OR [english]/lim) AND [embase]/lim AND ('meta analysis'/de OR cochrane:ab OR embase:ab OR psychlit:ab OR cinahl:ab OR medline:ab OR (systematic NEAR/1 (review OR overview)):ab,ti OR (meta NEAR/1 analy*):ab,ti OR metaanalys*:ab,ti OR 'data extraction':ab OR cochrane:jt OR 'systematic review'/de)) (27) – 18 uniek AND ('clinical trial'/exp OR 'randomization'/exp OR 'single blind procedure'/exp OR 'double blind procedure'/exp OR 'crossover procedure'/exp OR 'placebo'/exp OR 'prospective study'/exp OR rct:ab,ti OR random*:ab,ti OR 'single blind':ab,ti OR 'randomised controlled trial':ab,ti OR 'randomized controlled trial'/exp OR placebo*:ab,ti) NOT 'conference abstract':it (152) – 92 uniek


Hoofdstuk 7 P. aeruginosa infectie Uitgangsvraag 7.1 Zijn er aanwijzingen dat kolonisatie van P. aeruginosa leidt tot een slechtere

prognose bij bronchiëctasieën? 7.2 Kan een infectie met P. aeruginosa bij patiënten met bronchiëctasieën worden

geëradiceerd en is er een voorkeur voor een bepaald P. aeruginosa eradicatieschema?

7.1 Zijn er aanwijzingen dat kolonisatie van P. aeruginosa leidt tot een slechtere

prognose bij bronchiëctasieën? Inleiding Chronische infectie/kolonisatie met P. aeruginosa komt voor in 12 tot 27% van de volwassen patiënten met bronchiëctasieën en dit is geassocieerd met een toegenomen frequentie van exacerbaties, een versnelde afname van longfunctie, meer ziekenhuisopnames en een hogere sterfte. Het is vooralsnog onduidelijk of P. aeruginosa zich in een causaal verband verhoudt tot deze hogere morbiditeit, of dat infectie/kolonisatie met dit micro-organisme slechts een indicator is van ziekteprogressie. Bij uitgangsvraag 7.1 wordt de evidence hiervoor gewogen. Bij CF-patiënten is aangetoond dat vroegtijdige eradicatie van P. aeruginosa kan leiden tot langdurig uitstel van definitieve kolonisatie met deze bacterie, en dat eradicatie leidt tot een significant langer behoud van een betere longfunctie. Derhalve worden CF-patiënten periodiek (elke drie maanden) gescreend voor dragerschap van P. aeruginosa. Verschillende behandelingen worden gebruikt voor eradicatie, onder andere tobramycine inhalatietherapie (monotherapie) en combinatie therapie van oraal toegediend ciprofloxacine plus tobramycine of colistine als inhalatietherapie. Vastgesteld dient te worden wat de bijdrage van een P. aeruginosa infectie is aan de ziekteprogressie, of eradicatie van P. aeruginosa bij patiënten met bronchiëctasieën praktisch mogelijk is en of dit ook leidt tot betere klinische uitkomsten. Als dit zo is, dan is de vraag welke antibiotische therapieën hiervoor kunnen worden gebruikt. Tevens dient dan te worden geëvalueerd of screening van patiënten leidt tot eerder aantonen van de bacterie en of er een plaats is voor een eradicatiebeleid dat tot betere uitkomsten bij de patiënt leidt. Voor uitgangsvraag 7.2 is de beschikbare evidence op dit gebied geanalyseerd. Vroege eradicatie, zoals bij CF-patiënten de norm is, vereist screening op kolonisatie met P. aeruginosa. Voor uitgangsvraag 7.2 werden echter ook studies meegenomen die eradicatie van P. aeruginosa rapporteerden in chronisch gekoloniseerde patiënten en in patiënten met een exacerbatie. Tevens werden studies meegenomen in welke eradicatie van de bacterie niet het primaire behandeldoel was.


Zoeken en selecteren Om de uitgangsvraag te kunnen beantwoorden is er een systematische literatuuranalyse verricht naar de volgende zoekvraag:

Leidt kolonisatie met P. aeruginosa tot een slechtere longfunctie, meer exacerbaties of een slechtere kwaliteit van leven bij patiënten met bronchiëctasieën?

P: volwassen patiënten met bronchiëctasieën; I: gekoloniseerd (rakend) met P. aeruginosa; C: niet gekoloniseerd (rakend) met P. aeruginosa; O: longfunctie (op basis van vitale capaciteit en FEV1); aantal exacerbaties; kwaliteit

van leven. Relevante uitkomstmaten De werkgroep achtte afname van de Vitale Capaciteit, afname van de FEV1, het aantal exacerbaties per jaar en de kwaliteit van leven (bepaald met een breed geaccepteerde, gestandaardiseerde score) voor de besluitvorming belangrijke uitkomstmaten. Per uitkomstmaat: de werkgroep definieerde ten minste 50 ml/ jaar afname in FEV1, een verschil in aantal exacerbaties met ziekenhuisopname van ≥1/ jaar en een afname van 4 punten op basis van de St George Respiratory Questionnaire (Jones, 2002) als een klinisch (namelijk, voor de patiënt) relevant verschil. Zoeken en selecteren (Methode) In de database Medline (via OVID) is met relevante zoektermen gezocht naar observationele studies. De zoekverantwoording is weergegeven onder het tabblad Verantwoording. De literatuurzoekactie leverde 253 treffers op. Studies werden geselecteerd op grond van de volgende selectiecriteria: observationele studies met bronchiëctasieën patiënten gekoloniseerd met P. aeruginosa vergeleken met geen kolonisatie met P. aeruginosa en tenminste gecorrigeerd voor longfunctie gemeten aan het begin van de studie. Op basis van titel en abstract werden in eerste instantie 38 studies voorgeselecteerd. Na raadpleging van de volledige tekst, werden vervolgens 36 studies geëxcludeerd (zie exclusietabel onder het tabblad Verantwoording), en twee studies definitief geselecteerd. (Resultaten) Twee onderzoeken zijn opgenomen in de literatuuranalyse. De belangrijkste studiekarakteristieken en resultaten zijn opgenomen in de evidence-tabellen. De beoordeling van de individuele studieopzet (risk of bias) is opgenomen in de risk of bias tabellen. Samenvatting literatuur Beschrijving studies Mandal (2013) onderzocht de associatie tussen symptomen van reflux gerelateerd aan hoesten en exacerbatie frequentie, sputum microbiologie en ontstekingsmarkers in patiënten met bronchiëctasieën. Patiënten uit één bronchiëctasieën kliniek werd gevraagd om deel te nemen aan deze cohortstudie. Stabiele patiënten met bronchiëctasieën bevestigd met een hoog resolutie CT-scan zonder een exacerbatie of


behandeling met antimicrobiële middelen in de voorgaande vier weken werden geïncludeerd. In totaal deden 163 patiënten mee aan deze studie. Patiënten waren gemiddeld 65 jaar oud (SE 0,8) en 40% was man. Gemiddeld genomen hadden patiënten een percentage voorspelde FEV1 van 75% en hadden 79.8% een exacerbatie gehad die met antimicrobiële middelen werd behandeld. Patiënten waren gedurende één jaar gevolgd. Martinez-Garcia (2007) evalueerde modificeerbare en niet-modificeerbare factoren geassocieerd met longfunctieafname in een cohort van stabiele, niet-rokende patiënten met bronchiëctasieën. Patiënten gediagnosticeerd in het ziekenhuis door middel van een hoge resolutie CT-scan werden in de studie geïncludeerd. Patiënten waren klinisch stabiel en hadden geen exacerbatie in de voorgaande vier weken gehad. In totaal namen 76 patiënten deel aan deze studie van wie 15 (20%) patiënten een chronische kolonisatie van P. aeruginosa bleken te hebben. Patiënten waren gemiddeld 69 jaar (SD 8), 49% was man en het gemiddelde percentage voorspelde FEV1 was 59% (SD 20). Patiënten hadden gemiddeld genomen 2,4 (SD 2,4) exacerbaties per jaar. Patiënten waren gedurende twee jaar gevolgd. Patiënten met een afname in longfunctie groter dan het gemiddelde voor de gehele groep werden gecategoriseerd als “snelle afname van longfunctie” (n=36) en vergeleken met de overige patiënten (n=40). Resultaten Longfunctie Martinez-Garcia (2007) definieerde patiënten met een snelle afname in longfunctie wanneer een afname in longfunctie van ten minste 52,7 mL per jaar in FEV1 of een afname van 2,53% in percentage voorspelde FEV1 werd waargenomen. 36 patiënten hadden een snelle afname (gemiddeld 91,1 ml/jaar afname FEV1) en 40 patiënten niet (gemiddeld 11,1 ml/jaar afname FEV1). De odds op een afname in longfunctie bij een chronische kolonisatie van P. aeruginosa was ongeveer dertigmaal hoger dan de odds bij een niet-chronische kolonisatie (OR 30,4 95%BI: 3,81 tot 39,64). Het resultaat wordt gerapporteerd als gecorrigeerd voor bepaalde factoren. Het is echter onbekend voor welke variabelen gecorrigeerd is. Uit de methodesectie en uit de tabel valt af te leiden dat waarschijnlijk gecorrigeerd is voor de volgende factoren: ernstige exacerbaties, CRP-niveau, FEV1 als percentage van voorspeld, bezinkingssnelheid erytrocyten, sputum en het aantal exacerbaties per jaar. De gerapporteerde odds ratio geeft mogelijk een overschatting van het risico vanwege het feit dat bijna de helft van de populatie geclassificeerd werd als behorend tot de groep die een snelle afname in longfunctie had. Om een indicatie te krijgen van het overschatte effect worden de ongecorrigeerde odds ratio en risk ratio berekend en met elkaar vergeleken: de ongecorrigeerde odds ratio was 6,2 en de ongecorrigeerde risico ratio 2,0. Dit verschil in de effectschatting wijst erop dat de odds ratio het ware risico op een vermindering in longfunctie overschat; derhalve kan de odds ratio alleen worden geïnterpreteerd als een odds. De associatie tussen chronische kolonisatie met P. aeruginosa en longfuncties was niet berekend in de studie van Mandal (2013). Exacerbaties Mandal (2013) evalueerde reflux naar de luchtwegen als risicofactor voor frequentie van exacerbaties die antibiotische therapie behoefden en ernst van hoestklachten (vastgesteld met de Leicester Cough Questionnaire (LCQ)). Reflux werd gedefinieerd als


een score van meer dan 13 op de Hull Airways Reflux Questionnaire (HARQ), een vragenlijst die door de patiënt zelf werd ingevuld. 73% van de patiënten had reflux volgens deze methodologie. Als secundaire risicofactoren werden in een multivariate analyse meegenomen: FEV1 als percentage van voorspeld, chronische kolonisatie met P. aeruginosa, leeftijd en geslacht. In deze analyse was chronische kolonisatie met P. aeruginosa een onafhankelijke voorspeller voor het krijgen van drie of meer exacerbaties in één jaar. De odds bij chronische kolonisatie was 4,34 hoger dan bij niet chronisch kolonisatie (OR 5,34 95%BI: 1,48 tot 53,5). Dit resultaat is voor leeftijd, geslacht, luchtweg reflux en FEV1 als percentage van voorspeld gecorrigeerd. Ruwe data was niet af te leiden voor het berekenen van een odds ratio en corresponderende risico ratio. Aangezien de uitkomst (in dit geval het aantal exacerbaties) niet een zeldzaam fenomeen is, is de odds ratio een mogelijke overschatting van het ware effect. De associatie tussen chronische kolonisatie met P. aeruginosa en exacerbaties was niet berekend in de studie van Martinez-Garcia (2007). Kwaliteit van leven Geen van de geïncludeerde studies rapporteerde data over kwaliteit van leven. Bewijskracht van de literatuur Observationele studies starten op niveau laag. Longfunctie De bewijskracht voor de uitkomstmaat longfunctie is verlaagd naar zeer laag gezien extrapoleerbaarheid (bias ten gevolge van indirectheid). Exacerbaties De bewijskracht voor de uitkomstmaat exacerbaties is verlaagd naar zeer laag gezien extrapoleerbaarheid (bias ten gevolge van indirectheid) en imprecisie. Kwaliteit van leven De bewijskracht voor de uitkomstmaat kwaliteit van leven is niet beoordeeld aangezien geen van de studies data over kwaliteit van leven rapporteerden. Conclusies Longfunctie

Zeer laag GRADE

Chronische kolonisatie met P. aeruginosa is mogelijk geassocieerd met een snellere afname van longfunctie (gemeten met FEV1) bij patiënten met bronchiëctasieën. Bronnen (Martinez-Garcia, 2007)

Exacerbaties

Zeer laag GRADE

Chronische kolonisatie met P. aeruginosa is mogelijk positief geassocieerd met het hebben van drie of meer exacerbaties in één jaar. Bronnen (Mandal, 2013)


Kwaliteit van leven

- GRADE

Aangezien geen van de studies kwaliteit van leven heeft beoordeeld, kan geen conclusie worden getrokken over de mogelijke associatie met een chronische kolonisatie met P. aeruginosa.

Overwegingen Kolonisatie of infectie met P. aeruginosa is bij patiënten met bronchiëctasieën geassocieerd met een significant hogere mortaliteit, meer exacerbaties en meer ziekenhuisopnames (Finch, 2015). Het is echter de vraag in welke mate de kolonisatie bijdraagt aan de ziekteprogressie en in welke mate kolonisatie vooral een indicator is van vergevorderde ziekte of van onderliggende oorzaak van de bronchiëctasieën. Een aangetoond causaal verband zou een argument zijn om maatregelen te nemen ter preventie van kolonisatie, pogingen te doen tot eradicatie van de bacterie, en om patiënten te screenen voor dragerschap, zoals op dit moment de reguliere zorg is in de behandeling van CF-patiënten. Een causaal verband tussen kolonisatie met P. aeruginosa en prognose bij bronchiëctasieën kan aannemelijk gemaakt worden door het uitvoeren van een gerandomiseerde, gecontroleerde trial. In zo’n trial zouden patiënten worden gerandomiseerd naar een kolonisatie met P. aeruginosa en geen kolonisatie en worden vervolgd over tijd wat betreft prognose. Het is echter niet ethisch verantwoord om patiënten at random te laten koloniseren met P. aeruginosa. Een alternatief is om door P. aeruginosa gekoloniseerde patiënten te vergelijken met niet-gekoloniseerde patiënten en bij hen een aantal ziekteparameters te vervolgen in de tijd; vervolgens dient in een multivariaat analyse te worden gecorrigeerd voor confounders. Volgens deze richtlijncommissie was uitgangslongfunctie bij kolonisatie (FEV1 als percentage van voorspeld) de belangrijkste confounder in dezen, en derhalve de risicofactor waarvoor tenminste moest worden gecorrigeerd voor inclusie in de hier uitgevoerde analyse. Uit de voor deze vraagstelling uitgevoerde literatuurstudie blijkt dat, hoewel de associatie tussen P. aeruginosa kolonisatie en ziekte uitkomsten van bronchiëctasieën is beschreven in veel patiëntencohorten, slechts een zeer beperkt aantal studies heeft getracht een causaal verband aannemelijker of minder aannemelijk te maken. De twee onderzoeken die de zoekstrategie opleverde, brengen P. aeruginosa kolonisatie met slechts een zeer lage graad van bewijskracht in causaal verband met frequentie van exacerbaties en met versnelde afname van de longfunctie. Geen enkele studie werd gevonden die een onafhankelijk effect op kwaliteit van leven onderzocht. Mogelijkerwijze zal in de nabije toekomst een antwoord op deze vraagstelling adequater onderbouwd kunnen worden met gegevens die op dit moment worden verzameld in internationale databases met gegevens van patiënten met bronchiëctasieën (onder andere het initiatief van EMBARC: www.bronchiectasis.eu). Met dergelijke gegevens zou tevens gecorrigeerd kunnen worden voor de onderliggende oorzaak van de bronchiëctasieën, hetgeen in de huidige literatuur vooralsnog niet is gedaan.


Aanbeveling

Screen patiënten met bronchiëctasieën op kolonisatie met P. aeruginosa minimaal bij het diagnosticeren van de ziekte en bij verslechtering van het ziektebeeld (exacerbatie en verandering van kliniek).

Literatuur Finch S, McDonnell MJ, Abo-Leyah H, et al. A Comprehensive Analysis of the Impact of Pseudomonas aeruginosa

Colonization on Prognosis in Adult Bronchiectasis. Ann Am Thorac Soc. 2015;12(11):1602-11. doi: 10.1513/AnnalsATS.201506-333OC. PubMed PMID: 26356317.


Mandal P, Morice AH, Chalmers JD, et al. Symptoms of airway reflux predict exacerbations and quality of life in bronchiectasis. Respir Med. 2013;107(7):1008-13. doi: 10.1016/j.rmed.2013.04.006. Epub 2013 May 15. PubMed PMID: 23683772.

Martínez-García MA, Soler-Cataluña JJ, Perpiñá-Tordera M, et al. Factors associated with lung function decline in adult patients with stable non-cystic fibrosis bronchiectasis. Chest. 2007;132(5):1565-72. PubMed PMID: 17998359.




Patient characteristics 2

Intervention (I) Comparison / control (C) 3


Comments

Mandal, 2013

Type of study: Cohort study Setting: The South East of Scotland Bronchiectasis Clinic Country: Scotland Source of funding: Not stated

Inclusion criteria:

• Bronchiectasis confirmed by high resolution CT scan

• Clinically stable with no exacerbation or antibiotic therapy in the previous four weeks

Exclusion criteria:

• Use of proton pump inhibitors or H2 receptor antagonists at time of the study

N total at baseline: 163 patients were included* Important prognostic factors2: Age ± SE: 65 (0.8) Sex: 40% M FEV1 (% predicted): 75% Exacerbations requiring antibiotic:

Chronic colonization with P. aeruginosa

No chronic colonization with P. aeruginosa

Length of follow-up: 1 year Loss-to-follow-up: Not reported Incomplete outcome data: Not reported

1. Lung function Association between P. aeruginosa and lung function was not calculated 2. Exacerbations Measured as the risk of three or more exacerbations in one year Adjusted OR: 5.34 (95%CI: 1.48-53.5) Adjusted for age, gender, airway reflux, and % predicted FEV1 3. Quality of life Not reported

* As the aim of the study was to assess the association with airway reflux, the baseline characteristics were not stratified by colonization with P. aeruginosa, but are reported for the entire population.


79.8%


Type of study: Cohort study Setting: Patients diagnosed at the hospital Country: Spain Source of funding: Non-commercial. However, last author was an employee of GlaxoSmithKline during the study

Inclusion criteria:

• Bronchiectasis confirmed by high resolution CT scan affecting more than one lung lobe, or with cystic bronchiectasis, unrelated to CF

• Clinically stable with no acute exacerbation in the previous four weeks

Exclusion criteria:

• Current smokers

• Patients with a smoking history of >10 pack-years

• Patients at occupational risk for COPD

• Patients with traction bronchiectasis due to severe emphysema or advanced fibrosis

• Patients with asthma as defined by the Global Initiative for Asthma guidelines

• Patients with other cardiopulmonary

Chronic colonization with P. aeruginosa, n=15 (20%)

No chronic colonization with P. aeruginosa

Length of follow-up: 2 years Loss-to-follow-up: N=4 (5%) Reasons: two deaths, two lost to follow-up Incomplete outcome data: N=4 (5%) Reasons: two deaths, two lost to follow-up

1. Lung function Measured as explaining annual percent predicted FEV1 decline after 2 years of follow-up based on a decline above or below 52.7 mL per year (or -2.35% of the predicted FEV1) Adjusted OR: 30.4 (95%CI: 3.81-39.64) Unclear which variables were adjusted for** 2. Exacerbations Association between P. aeruginosa and exacerbation was not calculated 3. Quality of life Not reported

*As the association with p. Aeruginosa was a subgroup analyses, the baseline characteristics are reported for the entire population. **Most likely, based on information in the methods section and the table, analyses were adjusted for severe exacerbations, CRP, baseline % predicted FEV1, ESR, sputum, and no. of exacerbations per yr


conditions other than bronchiectasis that could modify spirometry findings or the course of the disease.

N total at baseline: 76 patients were included* Important prognostic factors2: Age ± SD: 69 (8) Sex: 49% M FEV1 (% predicted): 59% (SD 20) Exacerbations, no/yr: 2.4 (SD 2.44) Chronic colonization with P. aeruginosa: 15 (20%)



2. Provide data per treatment group on the most important prognostic factors [(potential) confounders] 5 3. For case-control studies, provide sufficient detail on the procedure used to match cases and controls 4. For cohort studies, provide sufficient detail on the (multivariate) analyses used to adjust for (potential) confounders

Pre-intervention At intervention Post-intervention

Study reference

Risk of Bias due to confounding1

Risk of Bias in selection of participants into the study2

Risk of Bias in measurement of exposure3

Risk of Bias due to departures from intended exposure(s)4

Risk of Bias due to missing data5

Risk of Bias in measurement of outcomes6

Risk of Bias in selection of the reported result7

(First (low/moderate/serious (low/moderate/serious (low/moderate/serious (low/moderate/serious (low/moderate/serious (low/moderate/serious (low/moderate/serious


author, year)

/critical/no information) Reason







Mandal, 2013

Moderate Confounding is expected

Low

Low Low No information Serious “Exacerbation status was confirmed by examination of hospital prescription and general practitioner records.“ It was unclear whether this was blinded to exposure status

Moderate No pre-registered protocol or statistical analysis is available.


Serious No clear description of adjusted variables

Low Low Low Low Serious Patients were seen every six months, but no information was provided whether assessor was blinded to exposure status

Moderate No pre-registered protocol or statistical analysis is available.

1. Is confounding of the effect of the exposure of interest (in other words, intervention or risk factor) unlikely in this study? If not, was all potential confounding appropriately adjusted for? Only in the case of no expected confounding would this item be considered as low risk of bias.

2. Was selection into the study unrelated to exposure (specifically for case-control studies) or unrelated to outcome (in case of cohort studies)? Specifically for case-control studies, were the controls sampled from the population that gave rise to the cases (or in other words, did the controls originate from the same studybase population)?

3. Is the exposure status well defined? Could participants have been misclassified as non-exposed or vice versa? If so, was this misclassification related to the outcome? Were data 5 on exposure collected reliably, e.g. avoiding recall bias? Only studies with a well-defined exposure status based solely on information collected at time of the exposure are considered low risk of bias.

4. Were the critical co-exposures balanced across exposure groups? Or if not, were appropriate adjustment techniques used? Co-exposures refer to the usual care provided to participants. Studies have a low risk of bias if the intervention and comparator groups are implemented over short period, or if subsequent interventions are part of usual care or if the research question relates to the initiation of intervention regardless of adherence. Co-exposures refer to the usual care provided to participants. 10

5. Was outcome data and exposure status reasonably complete (>90% had data on exposure and outcome)? For cohort-type studies: If not, are the proportion of participants and reasons of missing data similar across exposures? For case-control studies: If not, are the proportion of participants and reasons of missing data similar across cases and controls? In the case of missing data, were appropriate statistical methods used?

6. For cohort-type studies: Was the outcome measured objectively? Were there any systematic errors in measurement of the outcome related to intervention received? For case-control studies: Was case status based on objective criteria? Was case status applied without knowledge of the exposure status? 15 7. Were results selectively reported, meaning results reported on a particular (secondary) outcome, a particular (sensitivity) analysis or in a particular subset/subgroup?




Viegas, 2015 Case report

Quigley, 2015 Geen klinische relevante uitkomsten; associatie tussen P. aeruginosa kolonisatie en immuun specificiteit

McDonnell, 2015 Univariate analyse; niet gecorrigeerd voor potentiele confounding

Guan, 2015 (Int j tuberc lung dis)

Univariate analyse; niet gecorrigeerd voor potentiele confounding

Guan, 2015 (J) Associatie: risico op P. aeruginosa infectie bij het hebben van vier of meer exacerbaties

Chen, 2015 Associatie tussen P. aeruginosa en Th17 activatie

Altenburg, 2015 Narratieve review

Yum, 2014 Patiënten met chronische longziekten, niet specifiek bronchiëctasieën

Rogers, 2014 Onduidelijk of gecorrigeerd is voor baseline longfunctie

Purcell, 2014 Univariate analyse; niet gecorrigeerd voor potentiele confounding


Ontwikkeling van een score voor prognose

Haworth, 2014 Interventie van geïnhaleerde antimicrobiële middelen

Guan, 2014 Cross-sectionele studie

Goeminne, 2014 Case-control studie van bronchiëctasieën patiënten met gezonde controles en de associatie met sputum eigenschappen

Goeminne, 2014 Geen klinische relevante uitkomsten; associatie tussen P. aeruginosa kolonisatie en immuun specificiteit

Gallego, 2014 Associatie tussen P. aeruginosa en bronchiëctasieën in COPD-patiënten

Duraisingham, 2014 Patiënten met een antistofdeficiëntie met een subgroep bronchiëctasieën

De Soyza, 2014 Karakteristieken van een P. aeruginosa kloon

Chalmers, 2014 Index/score voor het classificeren van de ernst van bronchiëctasieën; geen relevante uitkomsten gerapporteerd (mortaliteit en opname in het ziekenhuis)

Rogers, 2013 Karakteristieken van bacteriën in sputum; een cross-sectionele analyse

Rogers, 2013 Patiënten met PCD

Giron, 2013 Uitkomst: angst en depressie

White, 2012 Eradicatie van p. aeruginosa

Murray, 2011 Effect van geïnhaleerde antimicrobiële middelen

Antoniu, 2011 Narratieve review

Loebinger, 2009 Associaties met de uitkomst mortaliteit

King, 2007 Univariate analyse; niet gecorrigeerd voor potentiele confounding

Davies, 2006 Patiënten met exacerbaties op baseline waren ook geïncludeerd

Angrill, 2002 Studie naar risicofactoren voor bacteriële kolonisatie

Zheng, 2000 Studie naar een mogelijk mechanisme

Ho, 1998 Cross-sectionele studie

Al-Moberieek, 1998 Patiënten met een exacerbatie op baseline waren geïncludeerd

Wilson, 1997 Multivariate analyse van P. aeruginosa en kwaliteit van leven was niet gerapporteerd

Miszkiel, 1997 Associatie tussen p. aeruginosa en ernst van bronchiëctasieën

Evans, 1996 Univariate analyse; niet gecorrigeerd voor potentiele confounding

Nagaki, 1992 Patiënten met bronchitis


Medline (OVID) 1980-okt. 2015 Engels, Nederlands

1 exp Bronchiectasis/ or (bronchiect$ or bronchoect$ or kartagener$ or (ciliary adj3 dyskinesia) or (bronchial$ adj3 dilat$)).ti,ab. (12032) 2 Addition of inhaled tobramycin to ciprofloxacin for acute exacerbations of Pseudomonas aeruginosa infection in adult bronchiectasis.m_titl. (1) 3 1 and 2 (1) 4 "Pseudomonas aeruginosa"/ or "Pseudomonas Infections"/ (42889) 5 (Pseudomonas or "P. aeruginosa").ti,ab. (77592) 6 4 or 5 (88232) 7 1 and 6 (551) 14 "Risk Factors"/ (626183) 15 "Respiratory Function Tests"/ (40081) 16 "Quality of Life"/ (132520) 17 exp Prognosis/ (1214647) 18 14 or 15 or 16 or 17 (1859694)

253


19 (prognost* or QoL or " quality of life" or factor* or clinical or course).ti,ab. (5065548) 20 eradicat*.ti,ab. (47802) 21 14 or 15 or 16 or 17 or 19 or 20 (6013749) 22 7 and 21 (355) 23 limit 22 to (dutch or english) (263) 24 remove duplicates from 23 (257) 25 limit 24 to yr="1980 -Current" (253)


7.2 Kan P. aeruginosa bij patiënten met bronchiëctasieën worden geëradiceerd en is er een voorkeur voor een bepaald P. aeruginosa eradicatieschema?

Zoeken en selecteren Om de uitgangsvraag te kunnen beantwoorden is een systematische literatuuranalyse verricht naar de volgende zoekvragen: 1. Wat is de effectiviteit van antimicrobiële middelen voor het eradiceren van P.

aeruginosa vergeleken met placebo bij patiënten met bronchiëctasieën?

P: volwassen patiënten met bronchiëctasieën en gekoloniseerd met P. aeruginosa; I: antimicrobiële middelen; C: placebo; O: P. aeruginosa-vrij gedurende een vastomlijnde periode (bijvoorbeeld 12

maanden); kwaliteit van leven; resistentie; bronchospasme. 2. Wat is het meest effectieve eradicatie schema voor het eradiceren van P.

aeruginosa bij patiënten met bronchiëctasieën? P: volwassen patiënten met bronchiëctasieën en gekoloniseerd met P. aeruginosa; I: antibiotisch regime 1 (middelen en tijdsduur); C: antibiotisch regime 2 (middelen en tijdsduur); O: P. aeruginosa-vrij gedurende een vastomlijnde periode (bijvoorbeeld 12

maanden); kwaliteit van leven; resistentie; bronchospasme. Relevante uitkomstmaten De werkgroep achtte het percentage eradicatie van P. aeruginosa dragerschap en kwaliteit van leven na eradicatie(pogingen) voor de besluitvorming kritieke uitkomstmaten en resistentie en bronchospasmen voor de besluitvorming belangrijke uitkomstmaten. De werkgroep definieerde de uitkomstmaten als volgt: percentage patiënten na eradicatie(poging) vrij van P. aeruginosa kolonisatie. Voor kwaliteit van leven definieerde de werkgroep niet a priori de genoemde uitkomstmaten, maar hanteerde de in de studies gebruikte definities. Eradicatie werd gedefinieerd als het negatief blijven van respiratoire kweken na het beëindigen van de antibiotische therapie. Per uitkomstmaat: de werkgroep definieerde een absoluut verschil in P. aeruginosa dragerschap van 25%, een afname van vier of meer punten op basis van score resulterend uit de St George Respiratory Questionnaire (Jones, 2002) en één exacerbatie per jaar als een klinisch relevant verschil. Zoeken en selecteren (Methode) In de databases Medline (via OVID) en Embase (via Elsevier.com) is met relevante zoektermen gezocht naar systematische reviews, gerandomiseerd en observationeel onderzoek. De zoekverantwoording is weergegeven onder het tabblad Verantwoording. De literatuurzoekactie leverde 461 treffers op. Studies werden geselecteerd op grond van de volgende selectiecriteria: systematische reviews (gezocht in twee databases met een gedetailleerde zoekstrategie beschikbaar) en gerandomiseerd en observationeel onderzoek naar het eradiceren van P. aeruginosa bij patiënten met bronchiëctasieën en een P. aeruginosa infectie. Op basis van titel en abstract werden in eerste instantie 19


studies voorgeselecteerd. Na raadpleging van de volledige tekst, werden vervolgens 15 studies geëxcludeerd (zie exclusietabel onder het tabblad Verantwoording), en vier studies definitief geselecteerd. (Resultaten) Vier onderzoeken zijn opgenomen in de literatuuranalyse. De belangrijkste studiekarakteristieken en resultaten zijn opgenomen in de evidence-tabellen. De beoordeling van de individuele studieopzet (risk of bias) is opgenomen in de risk of bias tabellen. Samenvatting literatuur Effectiviteit van eradicatie Beschrijving studies Orriols (2015) evalueerde met een enkel geblindeerde en gerandomiseerde trial bij patiënten met bronchiëctasieën de effectiviteit van drie maanden verneveld tobramycine (in aansluiting op een behandeling met intraveneuze antimicrobiële middelen), ter eradicatie van P. aeruginosa. Uitkomstmaten waren klinische parameters, kwaliteit van leven en de tijd tot eerste isolatie van P. aeruginosa. Alle patiënten werden behandeld met intraveneus ceftazidime en tobramycine gedurende 14 dagen. Vervolgens werden patiënten gerandomiseerd naar tweemaal daags 300 mg tobramycine via een vernevelaar (n=16) of naar placebo van 0,9% zoutoplossing (n=19) voor drie maanden. Voorafgaand aan randomisatie werd door een ziekenhuisapotheker de tolerantie voor verneveld tobramycine beoordeeld. Patiënten werden na behandeling 12 maanden gevolgd. De volgende studies hebben patiënten met een exacerbatie geïncludeerd, niet de beoogde populatie voor het eradiceren van P. aeruginosa. Aangezien gegevens uit deze studies wel indirect bewijs kunnen leveren, is ervoor gekozen om de studies alsnog te beschrijven. Bilton (2006) evalueerde de toevoeging van een inhalatieoplossing met tobramycine aan orale ciprofloxacine voor de behandeling van een acute exacerbatie van bronchiëctasieën in patiënten met een P. aeruginosa infectie. De auteurs voerden een dubbelblinde, gerandomiseerde trial uit. Alleen patiënten waarbij bronchiëctasieën waren bevestigd met een hoog-resolutie CT-scan kwamen in aanmerking. In totaal werden 53 patiënten geïncludeerd. 26 patiënten kregen tweemaal daags een oplossing van 300 mg tobramycine in 5 ml verneveld gecombineerd met tweemaal daags 750 mg ciprofloxacine tabletten. 27 patiënten kregen als placebo tweemaal daags 1,25 mg quinine sulfaat oplossing verneveld gecombineerd met tweemaal daags 750 mg ciprofloxacine tabletten. Patiënten werden voor een duur van 14 dagen behandeld en gevolgd voor een additionele 28 dagen. De sponsoren (uit de industrie) van de studie hebben de data verzameld en de statistische analyses uitgevoerd. Drobnic (2005) bepaalde of direct vernevelde toediening van tobramycine leidde tot een betere controle van infecties en of het leidde tot een lage systemische toxiciteit. Auteurs hebben een dubbelblinde cross-over trial uitgevoerd. 30 patiënten werden gerandomiseerd naar vernevelde tobramycine (300 mg) tweemaal daags of naar een vernevelde zoutoplossing (0,9%) voor zes maanden. Na één maand washout periode kregen patiënten de andere behandeling. Voordat patiënten werden gerandomiseerd,


werden alle patiënten opgenomen voor een twee weken durende IV-behandeling van ceftazidime (100 mg per kg per dag) en tobramycine (4 mg per kg per dag). Barker (2000) ondernam een dubbelblinde, placebogecontroleerde en gerandomiseerde trial naar de microbiologische effectiviteit en veiligheid van geïnhaleerde tobramycine voor de behandeling van patiënten met bronchiëctasieën en gekoloniseerd met P. aeruginosa (minimaal 104 kolonie-vormende eenheden/gram sputum). In totaal werden 78 patiënten gerandomiseerd, waarna vier patiënten niet bleken te voldoen aan de in- en exclusiecriteria. 74 patiënten kregen tobramycine (n=37) of een gelijkend placebo (n=37). 300 mg tobramycine werd tweemaal daags verneveld voor een totale duur van 28 dagen. Als gelijkend placebo werd 1,25 mg quinine sulfaat gegeven. In totaal werden deelnemers voor acht weken gevolgd. Het primaire eindpunt van de studie was het aantal kolonie-vormende eenheden P. aeruginosa per gram sputum aan het einde van de vierde en laatste week van behandeling. Resultaten Eradicatie van P. aeruginosa Voor het aantonen van P. aeruginosa en beoordelen of de bacterie is geëradiceerd, wordt sputum op kweek gezet. Behandeling met antimicrobiële middelen verlaagt het aantal bacteriën per monster en verhindert tevens de groei van bacteriën in de kweekmedia. Sputumkweken afgenomen tijdens behandeling zijn hierdoor verminderd gevoelig en onbetrouwbaar om (falen van) eradicatie aan te tonen. Of eradicatie succesvol is geweest, kan slechts beoordeeld worden na staken van de antibiotische therapie. Daadwerkelijke, klinisch relevante eradicatie vereist ook dat eenpatiënt langdurig vrij blijft van P. aeruginosa. Een minimumduur is hiervoor niet gedefinieerd in de literatuur, en de geïncludeerde studies in deze zoekactie hanteerden hiervoor verschillende definities en verschillende protocollen voor afname van kweken. Orriols (2015) rapporteerde gedurende een jaar na het einde van de behandeling op vijf tijdspunten het percentage patiënten dat P. aeruginosa vrij was. Twaalf maanden na het stoppen van behandeling waren 55% van patiënten uit de tobramycinegroep vrij van P. aeruginosa vergeleken met 29% uit de placebogroep (p=0,048). Patiënten met een exacerbatie In de trial van Bilton (2006) was op dag 21 (zeven dagen na behandeling) in vijf (19%) patiënten uit de controlegroep en in negen (35%) patiënten uit de interventiegroep sprake van eradicatie van P. aeruginosa in het sputum (p=0,18). Drobnic (2005) observeerde dat bij vier patiënten in de interventiegroep P. aeruginosa niet aantoonbaar was in het sputum als ook bij vier patiënten gedurende de cross-over placebo behandeling, (dit werd gevonden twee tot drie maanden na het einde van de tobramycinetherapie). Exacte gegevens over de duur dat de kweken negatief bleven werden niet gerapporteerd. Na gemiddeld drie maanden werd P. aeruginosa weer gekweekt. Barker (2000) definieerde eradicatie van P. aeruginosa als (1) geen detectie van P. aeruginosa twee weken na het stoppen van de behandeling, of (2) als geen sputum sample geproduceerd kon worden twee weken na het stoppen van de behandeling en P. aeruginosa afwezig was direct na het stoppen van de behandeling (einde week 4). In


totaal was er sprake van eradicatie bij 13 (42%) patiënten die tobramycine kregen tegenover nul patiënten in de placebogroep. Op basis van deze gegevens was de kans op eradicatie van P. aeruginosa beduidend hoger bij gebruik van tobramycine vergeleken met placebo (RR 27,0 95%BI: 1,66 tot 438,11). Gezien het verschil in eradicatieschema tussen trials en de verschillende meetmomenten na het stoppen van de behandeling, is het niet mogelijk om de resultaten te poolen. Resultaten worden in een tabel weergegeven (tabel 7.1). Tabel 7.1 Eradicatie van P. aeruginosa per trial

Auteur, jaar Behandeling Duur Meetmoment Eradicatie

Interventie en controle Maanden Maanden n/N* (%)

Orriols, 2015 Twee weken intraveneus ceftazidime en tobramycine gevolgd door tobramycine (300 mg, verneveld)

3 15 6/11 (55%)

Twee weken intraveneus ceftazidime en tobramycine gevolgd door placebo

3 15 5/17 (29%)

Patiënten met exacerbatie

Bilton, 2006 Tobramycine (300 mg, verneveld) en ciprofloxacine tabletten (750 mg)

0,5 0,75 5/25 (20%)

Placebo voor verneveling en ciprofloxacine tabletten (750 mg)

0,5 0,75 9/24 (38%)

Drobnic, 2005 Tobramycine (300mg verneveld) 6 7 4/30 (13%)

Placebo 6 7 4/30 (13%)

Barker, 2000 Tobramycine (300 mg, verneveld) 1 1,5 13/31 (42%)

Placebo 1 1,5 0/37 (0%)

*Totaal aantal patiënten die niet lost-to-follow-up was op het meetmoment. Dit hoeft niet te corresponderen met het totaalaantal patiënten gerandomiseerd.

Kwaliteit van leven Orriols (2015) heeft kwaliteit van leven met de St George’s Respiratory Questionnaire gemeten. Aan het eind van de studie, 12 maanden na behandeling, rapporteerden deelnemers aan de interventiegroep in een afname in score ten opzichte van baseline van 14,6 (SD 27,9) vergeleken met een afname van 4,9 (SD 26,4) in de controlegroep. Het gemiddelde verschil was -9,7 (95%BI -31,2 tot 11,8) in het voordeel van de interventie. Mogelijk hebben patiënten die vernevelde tobramycine kregen een klinisch relevante verbetering in kwaliteit van leven vergeleken met patiënten die een placebo kregen. Patiënten met een exacerbatie Ook Drobnic (2005) heeft bij patiënten de St George’s Respiratory Questionnaire afgenomen ter beoordeling van kwaliteit van leven. Na een behandeling met tobramycine van zes maanden was de gemiddelde verandering ten opzichte van het begin van behandeling -0.9 (SD 3,9) en bij een placebo -0,8 (SD 6,9) (p=0,97). Vanwege het cross-over design was het niet mogelijk om met de gerapporteerde getallen een gemiddeld verschil met betrouwbaarheidsinterval te berekenen. Bilton (2006) en Barker (2000) rapporteerden geen data over kwaliteit van leven.


Resistentie tegen antimicrobiële middelen Orriols (2015) rapporteerde dat tijdens de studie geen patiënten resistentie tegen tobramycine ontwikkelden. Patiënten met een exacerbatie Bilton (2006) mat resistentie tegen zowel ciprofloxacine als tobramycine. Eén patiënt in de interventiegroep en twee patiënten in de controlegroep hadden een ciprofloxacine-resistente stam bij het laatste studiebezoek. Bij één patiënt in de interventiegroep ontwikkelde een stam resistentie tegen tobramycine. Drobnic (2005) rapporteerde dat zowel in de interventiegroep als in de controlegroep twee patiënten resistente stammen tegen tobramycine ontwikkelden. Barker (2000) observeerde bij vier (11%) patiënten uit de interventiegroep P. aeruginosa resistentie tegen tobramycine en bij één (3%) patiënt die een placebo kreeg. Dit verschil was niet statistisch significant (p=0,36). Bronchospasme Orriols (2015) observeerde dat tijdens de behandeling met tobramycine vijf (31%) patiënten bronchospasme kregen, vergeleken met geen patiënten die een placebo kregen. Voor randomisatie waren echter al patiënten geëxcludeerd die het middel niet verdroegen; hoeveel dit er waren rapporteert het artikel niet, dus het totale percentage dat tobramycine niet verdroeg is onbekend (maar ten minste 31%). Patiënten met een exacerbatie Drobnic (2005) observeerde dat drie patiënten (10%) ten tijde van een behandeling met tobramycine een bronchospasme ontwikkelde. Geen enkele patiënt kreeg een bronchospasme gedurende een behandeling met een zoutoplossing. Er werd geen statistisch analyse uitgevoerd van het verschil in het risico op een bronchospasme tussen een behandeling met vernevelde tobramycine en een 0,9% zoutoplossing. Barker (2000) rapporteerden geen gegevens over bronchospasme. Bilton rapporteerde dat 6 van 26 patiënten (24%) in de interventiegroep “wheeze” ontwikkelden vergeleken met geen van 27 patiënten in de placebogroep. Orriols (2015) rapporteerden tevens een significant verschil in exacerbaties, klinische opnames en opnamedagen ten gunste van de groep die tobramycine verneveling gebruikte. Bewijskracht van de literatuur Eradicatie van P. aeruginosa De bewijskracht voor de uitkomstmaat eradicatie van P. aeruginosa is met drie niveaus verlaagd gezien beperkingen in de onderzoeksopzet (risk of bias) en het geringe aantal patiënten (imprecisie). Patiënten met een exacerbatie Gezien het verschil in resultaten is het niet mogelijk om een conclusie te formuleren en de bewijskracht te graderen voor de uitkomstmaat eradicatie van P. aeruginosa.


Kwaliteit van leven De bewijskracht voor de uitkomstmaat kwaliteit van leven is met drie niveaus verlaagd gezien beperkingen in de onderzoeksopzet (risk of bias) en het geringe aantal patiënten (imprecisie). Patiënten met een exacerbatie De bewijskracht voor de uitkomstmaat kwaliteit van leven is met drie niveaus verlaagd gezien beperkingen in de onderzoeksopzet (risk of bias), indirectheid (patiënten met een exacerbatie) en het geringe aantal patiënten (imprecisie). Resistentie tegen antimicrobiële middelen & bronchospasme Vanwege het lage aantal patiënten dat een bronchospasme ontwikkelde, of bij wie de P. aeruginosa stammen resistentie tegen antimicrobiële middelen ontwikkelden, is het niet mogelijk om een conclusie te formuleren en de bewijskracht te graderen. Conclusies Eradicatie van P. aeruginosa

Zeer laag GRADE

Het gebruik van tweemaal daags verneveld tobramycine (300 mg) gedurende drie maanden na een twee weken durende behandeling met intraveneus ceftazidime en tobramycine leidt mogelijk tot meer eradicatie van P. aeruginosa bij stabiele patiënten met bronchiëctasieën vergeleken met placebo. Bronnen (Orriols, 2015)

- GRADE

Patiënten met een exacerbatie Vanwege het verschil in resultaten is het niet mogelijk een conclusie te formuleren over de effectiviteit van eradicatie bij patiënten met een exacerbatie van bronchiëctasieën. Bronnen (Bilton, 2006; Drobnic, 2005; Barker, 2000)

Kwaliteit van leven

Zeer laag GRADE

Het geven van antimicrobiële middelen ter eradicatie van P. aeruginosa resulteert mogelijk in een verbetering van kwaliteit van leven vergeleken met placebo bij stabiele patiënten met bronchiëctasieën. Bronnen (Orriols, 2015)

Zeer laag GRADE

Patiënten met een exacerbatie Het geven van tobramycine verneveling bij een exacerbatie lijkt geen effect op kwaliteit van leven te hebben vergeleken met placebo bij patiënten met bronchiëctasieën. Bronnen (Drobnic, 2005)


Bijwerkingen (resistentie tegen antimicrobiële middelen en bronchospasme)

- GRADE

Vanwege het lage aantal patiënten dat een bronchospasme ontwikkelde is het niet mogelijk om een conclusie te formuleren over het risico op bronchospasme bij het toepassen van een eradicatieschema bij patiënten met bronchiëctasieën en een P. aeruginosa infectie. Vanwege het lage aantal patiënten bij wie de P. aeruginosa stammen resistentie tegen antimicrobiële middelen ontwikkelden is het niet mogelijk om een conclusie te formuleren over het risico op resistentie-ontwikkeling tegen antimicrobiële middelen bij het toepassen van een eradicatieschema bij patiënten met bronchiëctasieën en een P. aeruginosa infectie. Bronnen (Orriols, 2015; Bilton, 2006; Drobnic, 2005; Barker, 2000)

Overwegingen Tot op heden is slechts één gerandomiseerde studie gepubliceerd die eradicatie van P. aeruginosa als primair eindpunt had (Orriols, 2015). Dit was tevens de enige studie waarbij de poging tot eradicatie van P. aeruginosa werd gedaan in een vroeg stadium van kolonisatie (op basis van routinekweken); patiënten waren in de drie voorafgaande maanden gekoloniseerd geraakt. In een vroeg stadium van de kolonisatie is de ziekteprogressie en longschade doorgaans beperkter, waardoor het waarschijnlijk eenvoudiger is om P. aeruginosa te eradiceren. In een later stadium, bij langdurige/ chronische kolonisatie, zal eradicatie nog maar moeizaam bereikt kunnen worden, en zal antibiotische behandeling veeleer de vorm hebben van systemische behandeling van exacerbaties (zie hoofdstuk Behandeling van exacerbaties) of van langdurige onderdrukking met inhalatie antimicrobiële middelen (zie hoofdstuk Onderhoudsbehandeling). Deze verwachting bleek ook uit de twee andere gerandomiseerde studies die voor deze uitgangsvraag werden bestudeerd (Barker, 2000; Bilton, 2006). Studies die eradicatie rapporteerden bij patiënten met exacerbaties en reeds uitgebreide longschade hadden, vonden dat in deze groep P. aeruginosa hooguit kortdurend niet aantoonbaar was (gemiddeld drie maanden) en niet vaker voorkwam dan tijdens placebo-behandeling (4/30 versus 4/30 patiënten) (Orriols, 1999; Drobnic, 2005). Gebruik van vernevelde tobramycine gedurende tien weken, na twee weken systemische intraveneuze therapie, toonde een significante afname van de kolonisatie ten opzichte van placebo. Met andere inhalatie antimicrobiële middelen zijn bij patiënten met bronchiëctasieën geen studies verricht die inzicht geven in de bruikbaarheid voor dekolonisatie. Conclusies over het effect dan wel de toegevoegde waarde van gebruik van systemische therapie tegelijk met of voorafgaand aan de inhalatietherapie zijn op basis van de gepubliceerde studies niet te trekken. In de studie van Orriols (2015) was na gebruik van twee weken systemische therapie bij een hoog percentage patiënten P. aeruginosa niet aantoonbaar, zowel in de groep die aansluitend met tobramycine inhalatie werd behandeld als in de groep die vernevelde met een placebo-oplossing. Een onbekend deel van dit effect zou echter ook kunnen worden toegeschreven aan het vroege stadium van opsporing en behandeling van de bacterie: in dit stadium zou er nog sprake kunnen zijn van intermitterende kolonisatie.


Bronchospasmes worden gerapporteerd als belangrijkste bijwerking bij poging tot eradicatie, en tevens als belangrijkste reden voor afbreken van de poging tot eradicatie. Ook ‘wheezing’ en dyspneuklachten worden regelmatig beschreven bij gebruik van inhalatie antimicrobiële middelen. Tevens kan P. aeruginosa onder therapie resistentie ontwikkelen tegen de gebruikte antimicrobiële middelen. Indien eradicatie niet wordt bewerkstelligd, zou dit in een later stadium van de ziekte kunnen leiden tot beperktere behandelopties. Deze potentiële bijwerkingen dienen te worden meegenomen in de overweging of een poging tot eradicatie dient te worden verricht. Op dit moment zijn er te weinig goede data om tot een sterk onderbouwde aanbeveling te komen over het al dan niet ondernemen van een (vroege) poging tot eradicatie. Daarnaast is de effectiviteit, voor zover gerapporteerd beperkt. Afdoende lang gevolgde patiëntencohorten om de verwachte duur tot rekolonisatie te bepalen ontbreken, maar in de studie van Orriols (2015) was één jaar na einde van de behandeling het percentage ge(re)koloniseerde patiënten opgelopen van 9% naar 56%. Tevens geeft de behandeling bij een significant deel van de patiënten respiratoire bijwerkingen. Indien toekomstige grotere studies met langere follow-up de resultaten van Orriols (2015) zouden bevestigen, ligt een vroegtijdig ingrijpen voor de hand. Bij een dergelijke strategie zou ook een periodieke screening op kolonisatie passen, door middel van bacteriële kweek. Indien een poging tot eradicatie wordt ondernomen, kan op basis van de huidige wetenschappelijke literatuur geen onderbouwde aanbeveling worden gedaan voor het te hanteren behandelschema. De werkgroep acht de door Orriols (2015) gebruikte therapie van twee weken systemische intraveneuze antimicrobiële middelen gevolgd door tien weken inhalatie antimicrobiële middelen echter zeer zwaar en beschouwt dit als een maximale behandeling. In de praktijk wordt veelal het volgende schema toegepast: vier weken met geïnhaleerd tobramycine en tegelijk met oraal ciproflaxine voor twee tot drie weken. Vanwege het ontbreken van bewijs doet de werkgroep geen verdere uitspraak over het te hanteren eradicatieschema. Aanbeveling

Overweeg bij patiënten met bronchiëctasieën in een vroeg stadium van kolonisatie met P. aeruginosa (op basis van kweken), een poging te doen de bacterie te eradiceren. Bespreek bij de keuze voor een behandeling vooraf met de patiënt de beperkte effectiviteit van de behandeling, de kans opnieuw gekoloniseerd te raken, en het optreden van bronchospasme als meest voorkomende bijwerking van inhalatie van antibiotica. Vanwege het ontbreken van bewijs doet de werkgroep geen verdere uitspraak over het te hanteren eradicatieschema.

Literatuur Barker AF, Couch L, Fiel SB, et al. Tobramycin solution for inhalation reduces sputum Pseudomonas aeruginosa

density in bronchiectasis. Am J Respir Crit Care Med. 2000;162(2 Pt 1):481-5. PubMed PMID: 10934074. Bilton D, Henig N, Morrissey B, et al. Addition of inhaled tobramycin to ciprofloxacin for acute exacerbations of

Pseudomonas aeruginosa infection in adult bronchiectasis. Chest. 2006;130(5):1503-10. PubMed PMID: 17099030.

Drobnic ME, Suñé P, Montoro JB, et al. Inhaled tobramycin in non-cystic fibrosis patients with bronchiectasis and chronic bronchial infection with Pseudomonas aeruginosa. Ann Pharmacother. 2005;39(1):39-44. Epub 2004 Nov 23. PubMed PMID: 15562142.



Orriols R, Hernando R, Ferrer A, et al. Eradication Therapy against Pseudomonas aeruginosa in Non-Cystic Fibrosis Bronchiectasis. Respiration. 2015;90(4):299-305. doi: 10.1159/000438490. Epub 2015 Sep 5. PubMed PMID: 26340658.


Bijlagen bij hoofdstuk 7.2 Evidence-tabellen Study reference Study

characteristics Patient characteristics 2 Intervention (I) Comparison /

control (C) 3


Comments

Orriols, 2015 Type of study: RCT Setting: Tertiary university hospital Country: Spain Source of funding: Not stated

Inclusion criteria:

• Non-CF bronchiectasis

• 18 years or older

• P. aeruginosa present in sputum

Exclusion criteria:

• Infection with other Gram-negative non-fermenter bacteria

• Mucoid P. aeruginosa or microorganism resistant to any of the antibiotics used in the study

• Concomitant use of quinolones

• Chronic treatment with macrolides

• Abnormal kidney and auditory function test results

N total at baseline: Intervention: 16 Control: 19 Important prognostic factors2: Age ± SD: I: 69 (2)

Tobramycin, 300 mg Twice daily Nebulised Three months

Placebo, 0.9% saline Twice daily Nebulised Three months

Length of follow-up: 15 months Loss-to-follow-up: Intervention: N = 5 (31%) Reasons: 5 due to bronchospasm Control: N = 2 (11%) Reasons: 1 patient decision and 1 declined to continue Incomplete outcome data: Intervention: N = 5 (%) Reasons: 5 due to bronchospasm Control: N = 2 (%) Reasons: 1 patient decision and 1 declined to continue

1. P. aeruginosa free One month I: 90.9% C: 76.5% 15 months I: 54.5% C: 29.4% 2. Quality of life Measured with the St George’s Respiratory Questionnaire, change from baseline, mean (SD) 15 months I: -14.6 (27.9) C: -4.9 (26.4) MD -9.7 (-31.2 to 11.8) 3. Adverse events Defined as adverse events, specifically resistant to antibiotic and bronchospasm Resistant to antibiotic “Tobramycin-resistant

Authors did not state what was defined as P. aeruginosa free. All patients were treated with intravenous ceftazidime and tobramycin for 14 days during the first 4 weeks from initial detection.


C: 70 (2) Sex: I: 63% M C: 47% M Predicted FEV1, mean (SD) in % I: 56.81(21.30) C: 55.30 (30.33) Groups comparable at baseline? Yes

P. aeruginosa was not detected in sputum during the study.” Bronchospasm I: 5/16 (31%) C: 0/19 (0%)

Patients with an exacerbation at baseline

Bilton, 2006 Type of study: Randomized controlled trial Setting: 17 study centers Country: United States and United Kingdom Source of funding: Industry sponsored*

Inclusion criteria:


• Bronchiectasis confirmed by the results of a central reading of a high-resolution CT scan of the chest

• A history of chronic P. aeruginosa lung infection, confirmed by a sputum culture that was positive for P. aeruginosa both within the 12 months before screening and at the time of screening

• P. aeruginosa isolate was sensitive to Cip (minimum inhibitory concentration [MIC], ≤ 4 µg/mL) at the time of enrollment

Exclusion criteria:

Tobramycin (300 mg per 5 mL aerosolized with a jet nebulizer) and ciprofloxacin (750 mg oral), twice daily for 14 days

Placebo (1.25 mg of quinine sulfate per 5 mL of inhalation solution) and ciprofloxacin (750 mg oral), twice daily for 14 days

Length of follow-up: 42 days Loss-to-follow-up: Intervention: N = 5 (9%) Reasons: 2 due to adverse events, 3 due to unsatisfactory therapeutic responses Control: N = 5 (9%) Reasons: 5 due to adverse events Incomplete outcome data: Intervention: N = 5 (9%) Reasons: 2 due to adverse events, 3 due to unsatisfactory

4. P. aeruginosa free Defined as no P. aeruginosa infection and/or unable to produce sputum at day 21, n (%) I: 5 (20) C: 9 (38) 5. Quality of life Data not reported 6. Complications Defined as adverse events, specifically resistant to antibiotic and bronchospasm Resistance to antibiotic Data were only

*Sponsors conducted data management and statistical analyses


• Patients with CF, allergic bronchopulmonary aspergillosis, active tuberculosis, glucose-6-phosphate dehydrogenase deficiency or significant renal disease

• A change in steroid therapy within 2 weeks of the acute exacerbation

N total at baseline: Intervention: 26 Control: 27 Important prognostic factors2: Age ± SD: I: 61 (11) C: 63 (11) Sex: I: 23% M C: 33% M FEV1, % predicted ± SD: I: 53.2% (19.7) C: 51.4% (19.4) Groups comparable at baseline? Yes

therapeutic responses Control: N = 5 (9%) Reasons: 5 due to adverse events

reported in text “One TIS/Cip subject and two placebo/Cip subjects who had begun the study with Cip-susceptible P aeruginosa strains (MIC, ≤ 2 µg/mL) had Cip-resistant strains (MIC, ≥ 4 µg/mL) by the last study visit. One TIS/Cip subject who had begun the study with tobramycin-susceptible P aeruginosa (MIC, ≤ 8 µg/mL) had a resistant P aeruginosa infection (MIC, 16 µg/mL; National Committee for Clinical Laboratory Standards resistance breakpoint MIC, ≥ 16 µg/mL) at their last visit. Tobramycin resistant P. aeruginosa infection did not develop in placebo/Cip subjects during the course of the study.” Bronchospasm Data not reported

Drobnic, 2005 Type of study: RCT Inclusion criteria: Tobramycin, 300 Placebo, 0.9% Length of follow-up: 4. P. aeruginosa free* *Because of the


[crossover] Setting: Tertiary referral center Country: Spain Source of funding: Not stated


• Treated for almost one year for respiratory exacerbations


• P. aeruginosa had been identified consistently in sputum samples, and no other pathogens were found. At least 3 positive cultures, separated by one month, were obtained in each patient during the 6 months prior to the study

Exclusion criteria:

• Tobramycin hypersensitivity

• P. aeruginosa in sputum resistant to tobramycin

• Auditory threshold in either ear >20 dB at frequencies between 500 and 8000 Hz

• Serum creatinine ≥1.5 mg/dL

N total at baseline: 30 patients Important prognostic factors2: Not reported

mg aerosolized, twice daily for 6 months One-month washout period

saline, twice daily for 6 months

13 months Loss-to-follow-up: N = 10 (33%) Reasons: 3 adverse events (bronchospasm), 1 change of residence, 1 failed to adhere, 5 deaths (respiratory failure) Incomplete outcome data: N = 10 (33%) Reasons: 3 adverse events (bronchospasm), 1 change of residence, 1 failed to adhere, 5 deaths (respiratory failure)

Reported as disappearance of P. aeruginosa in sputum I: 4 C: 4 5. Quality of life Measured with the SGRQ (total score), mean change from baseline (SD) I: -0.90 (3.93) C: -0.83 (6.89) P=0.97 6. Complications Defined as adverse events, specifically resistant to antibiotic and bronchospasm Resistance to antibiotic* I: 2 C: 2 Bronchospasm* I: 3 (10%) C: 0 (0%)

cross-over design of the trial, it is not possible to calculate the effect of tobramycin on eradication, on resistant to the antibiotic or on bronchospasm.

Barker, 2000 Type of study: RCT Inclusion criteria: Tobramcyin, 300 Placebo (1.25 mg Length of follow-up: 6 1. P. aeruginosa free *Similar taste to


Setting: 16 sites Country: United States of America Source of funding: Industry-sponsored

• Diagnosis of bronchiectasis confirmed by conventional or high-resolution computed tomography

• Grossly purulent sputum containing, at minimum, 104 colony-forming units P. aeruginosa per gram

Exclusion criteria:

• Cystic fibrosis

• Allergic bronchopulmonary aspergillosis

• Acute pulmonary process requiring medical intervention

• Significant recent hemoptysis

• Received antibiotics within 2 wk of the screening visit

N total at baseline: Intervention: 37 Control: 37 Important prognostic factors2: Age ± SD: I: 66 (13) C: 63 (14) Sex: I: 38% M C: 41% M

mg, twice daily, nebulised, for 28 days

quinine sulfate*)

weeks Loss-to-follow-up: Intervention: N = 6 (16%) Reasons: 3 adverse events, 2 use of antibiotic other than study drug, 1 lost to follow-up Control: N = 8 (22%) Reasons: 2 adverse events, 6 use of antibiotics other than study drug Incomplete outcome data: Intervention: N = 6 (16%) Reasons: 3 adverse events, 2 use of antibiotic other than study drug, 1 lost to follow-up Control: N = 8 (22%) Reasons: 2 adverse events, 6 use of antibiotics other than study drug

Defined as no detection of P. aeruginosa two weeks after treatment or, if no sputum sample was available, no P. aeruginosa at the end of treatment I: 13 (42) C: 0 (0) RR 27.0 (95%CI: 1.66 to 438.11) 2. Quality of life Not reported 3. Complications Defined as adverse events, specifically resistant to antibiotic and bronchospasm Resistance to antibiotic I: 4 (11%) C: 1 (3%) P=0.36 Bronchospasm Data not reported

tobramycin


FEV1, % predicted ± SD: I: 56.2% (21.2) C: 53.3% (22.1) Groups comparable at baseline? Yes



2. Provide data per treatment group on the most important prognostic factors [(potential) confounders] 3. For case-control studies, provide sufficient detail on the procedure used to match cases and controls For cohort studies, provide sufficient detail on the (multivariate) analyses used to adjust for (potential) confounders


Describe method of randomisation1








Orriols, 2015

“[…] randomisation which was created by computer-generated random numbers.”

Unclear. Not stated Unclear. Stated that trial was single-masked, but unclear who was masked

Unclear. Stated that trial was single-masked, but unclear who was masked

Unclear. Stated that trial was single-masked, but unclear who was masked

Unclear. Although trial was registered, no information can be deduced. However, outcomes reported in methods, are reported in results section

Likely. More than 10% lost to follow-up in both arms and for different reasons.


Bilton, 2006

“At the time of exacerbation, subjects were

Unclear, not stated Unlikely. Placebo was used

Unclear, not stated Unclear, not stated Unlikely. Outcomes reported in methods section were described. However, no

Unlikely. Even number of patients were loss to follow-up in both groups with similar

Unlikely. Groups were analysed according to randomization.


randomized to one of the following two active treatment arms: […]”

mention of trial registration.

reasons.

Drobnic, 2005

“The study was a randomised, placebo-controlled, 2-period, cross-over design.”

Unclear. Not stated Unlikely. Placebo was used

Unlikely. “[…] and then confirmed by an emergency department physician who was unaware of the study.”

Unlikely. “The decision on hospital admission was made first by a blinded investigator [...].”


Likely. A third of patients was lost to follow-up.

Likely. “Only patients who completed both treatment periods were included in the statistical analysis.” Unlikely for outcome bronchospasm. “Safety was evaluated under intent-to-treat conditions, comparing the incidence of bronchospasm for each treatment group.

Barker, 2000

“Eligible patients were randomly assigned in blocks of two to parallel groups at each study center to receive either

Unclear. No stated Unlikely. “Investigators and patients remained blinded to study drug assignment […].”

Unclear. Not stated Unclear. Not stated Unlikely. Outcomes reported in methods, are reported in results section

Likely. In both groups, lost to follow-up was more than 15% with more patients taking another antibiotic in the placebo group.

Unlikely. “All patients who received at least one dose of either tobramycin or placebo (intent-to-treat) were included in the statistical analyses.”


tobramycin or placebo. Patients were not stratified no the basis of any criteria.”










Haworth, 2014 Eradicatie van P. aeruginosa was niet gemeten

Brodt, 2014 Niet alle trials in de review komen in aanmerking (antimicrobiële medicatie of geen eradiatie uitkomsten gemeten); alle potentiele trials worden gevonden met deze zoekactie

Wilson, 2013 Niet alle patiënten hadden een infectie van P. aeruginosa; eradicatie werd niet afzonderlijk voor P. aeruginosa gerapporteerd

Murray, 2011 Niet alle patiënten hadden een infectie van P. aeruginosa; eradicatie werd niet afzonderlijk voor P. aeruginosa gerapporteerd

Scheinberg, 2005 Geen controlegroep; voor en na gemeten, maar geen cross-over trial

Couch, 2001 Dubbel publicatie van Barker, 2000 (reeds geïncludeerd)

Orriols, 1999 Eradicatie van P. aeruginosa was gemeten tijdens behandeling

Rayner, 1994 Geen controlegroep; voor en na gemeten

Vendrell, 2015 Narratieve review

McDonnell, 2015 Voorspellers van eradicatie

Yum, 2014 Observationele studie; niet alleen patiënten met bronchiëctasieën geïncludeerd

White, 2012 Beschrijving van patiënten die eradicatie therapie kregen

Berry, 2012 Narratieve review

Antoniu, 2011 Geen origineel onderzoek

King, 2007 Prevalentie van P. aeruginosa; niet zozeer eradicatie


Medline (OVID) 1980-okt. 2015 Engels, Nederlands

1 exp Bronchiectasis/ or (bronchiect$ or bronchoect$ or kartagener$ or (ciliary adj3 dyskinesia) or (bronchial$ adj3 dilat$)).ti,ab. (12051) 2 Addition of inhaled tobramycin to ciprofloxacin for acute exacerbations of Pseudomonas aeruginosa infection in adult bronchiectasis.m_titl. (1) 3 1 and 2 (1) 4 "Pseudomonas aeruginosa"/ or "Pseudomonas Infections"/ (42987) 5 (Pseudomonas or aeruginosa).ti,ab. (79465) 6 4 or 5 (89921) 7 1 and 6 (555) 8 exp "Anti-Bacterial Agents"/ or exp Fluoroquinolones/ or exp Aminoglycosides/ or exp beta-lactams/ [or exp carbapenems/ or exp cephalosporins/] (653384) 9 (antibiotic* or antibacterial or anti-bacterial or Fluoroquinolon* or ciprofloxacin* or levofloxacin* or moxifloxacin* or gatifloxacin* or ofloxacin* or tobramycin* or gentamicin* or amikacin* or Colistin* or Piperacillin* or ticarcilline or carbapenem* or meropenem* or imipenem* or doripenem* or ceftazidim* or cefepim* or cephalosporin* or Aztreonam* or azitromycin* or azithromycin*).ti,ab. (340785) 10 (coloni?ation or eradicat* or decoloni?ation).ti,ab. (94794) 11 8 or 9 or 10 (858171) 12 7 and 11 (331) 13 limit 12 to (yr="1980 -Current" and (dutch or english)) (214) 14 (meta-analysis/ or meta-analysis as topic/ or (meta adj analy$).tw. or ((systematic* or literature) adj2 review$1).tw. or (systematic adj overview$1).tw. or exp "Review Literature as Topic"/ or cochrane.ab. or cochrane.jw. or embase.ab. or medline.ab. or (psychlit or psyclit).ab. or (cinahl or cinhal).ab. or cancerlit.ab. or ((selection criteria or data extraction).ab. and "review"/)) not (Comment/ or Editorial/ or Letter/ or (animals/ not humans/)) (255036) 15 13 and 14 (8) 16 (exp clinical trial/ or randomized controlled trial/ or exp clinical trials as topic/ or randomized controlled trials as topic/ or Random Allocation/ or Double-Blind Method/ or Single-Blind Method/ or (clinical trial, phase i or clinical trial, phase ii or clinical trial, phase iii or clinical trial, phase iv or controlled clinical trial or randomized controlled trial or multicenter study or clinical trial).pt. or clinic$ trial$1.tw. or (clinic$ adj trial$1).tw. or ((singl$ or doubl$ or treb$ or tripl$) adj (blind$3 or mask$3)).tw. or Placebos/ or placebo$.tw. or randomly allocated.tw. or (allocated adj2 random$).tw.) not (animals/ not humans/) (1237550) 17 13 and 16 (52) 18 23 15 or 17 (57) 24 13 not 23 (157) 25 remove duplicates from 23 (55) 26 remove duplicates from 24 (154)

461

Embase (Elsevier)

'bronchiectasis'/exp OR bronchiect*:ab,ti OR bronchoect*:ab,ti OR kartagener*:ab,ti OR (ciliary NEAR/3 dyskinesia):ab,ti OR (bronchial* NEAR/3 dilat*):ab,ti AND ('pseudomonas aeruginosa'/exp OR 'pseudomonas infection'/exp OR pseudomonas:ab,ti OR 'p. aeruginosa':ab,ti) AND ('antibiotic agent'/exp OR antibiotic*:ab,ti) AND ('quinoline


derived antiinfective agent'/exp OR 'quinolone derivative'/exp OR 'beta lactam antibiotic'/exp OR 'azithromycin'/exp OR antibiotic*:ab,ti OR antibacterial:ab,ti OR 'anti bacterial':ab,ti OR fluoroquinolon*:ab,ti OR ciprofloxacin*:ab,ti OR levofloxacin*:ab,ti OR moxifloxacin*:ab,ti OR gatifloxacin*:ab,ti OR ofloxacin*:ab,ti OR tobramycin*:ab,ti OR gentamicin*:ab,ti OR amikacin*:ab,ti OR colistin*:ab,ti OR piperacillin*:ab,ti OR ticarcillin*:ab,ti OR carbapenem*:ab,ti OR meropenem*:ab,ti OR imipenem*:ab,ti OR doripenem*:ab,ti OR ceftazidim*:ab,ti OR cefepim*:ab,ti OR cephalosporin*:ab,ti OR aztreonam*:ab,ti OR azitromycin*:ab,ti OR azithromycin*:ab,ti) AND ([dutch]/lim OR [english]/lim) AND [embase]/lim AND [1980-2015]/py NOT 'conference abstract':it AND ('meta analysis'/de OR cochrane:ab OR embase:ab OR psychlit:ab OR cinahl:ab OR medline:ab OR (systematic NEAR/1 (review OR overview)):ab,ti OR (meta NEAR/1 analy*):ab,ti OR metaanalys*:ab,ti OR 'data extraction':ab OR cochrane:jt OR 'systematic review'/de) OR ('clinical trial'/exp OR 'randomization'/exp OR 'single blind procedure'/exp OR 'double blind procedure'/exp OR 'crossover procedure'/exp OR 'placebo'/exp OR 'prospective study'/exp OR rct:ab,ti OR random*:ab,ti OR 'single blind':ab,ti OR 'randomised controlled trial':ab,ti OR 'randomized controlled trial'/exp OR placebo*:ab,ti) NOT 'conference abstract':it)) (134) – 78 uniek Overig (not conference abstract) (251) – 174 uniek


Hoofdstuk 8 Antistofdeficiëntie Uitgangsvraag Wat is de toegevoegde waarde van een behandeling met immuunglobulinesuppletie bij patiënten met een antistofdeficiëntie die zich presenteren met bronchiëctasieën? Inleiding Patiënten met een (primaire) antistofdeficiëntie hebben een verhoogd risico op ontwikkeling van bronchiëctasieën, waarschijnlijk als gevolg van recidiverende luchtweginfecties en immuun-gemedieerde pathologie. Patiënten met een antistofdeficiëntie worden bij recidiverende infecties die niet voorkomen kunnen worden met profylactische antimicrobiële middelen, behandeld met immuunglobulines. Patiënten met een antistofdeficiëntie en bronchiëctasieën hebben een hoger risico op infecties dan patiënten met een antistofdeficiëntie zonder chronische longschade. Er is onduidelijkheid over de vereiste dosering immuunglobulines indien er sprake is van bronchiëctasieën bij een antistofdeficiëntie. Patiënt-specifieke aanpassing van immuunglobuline dosering kan leiden tot minder infecties en dientengevolge minder exacerbaties van bronchiëctasieën. Bovendien kan behandeling met immuunglobulinen progressie van bronchiëctasieën mogelijk voorkomen. Zoeken en selecteren Om de uitgangsvraag te kunnen beantwoorden is er een systematische literatuuranalyse verricht naar de volgende zoekvraag:

Wat is de effectiviteit van een behandeling met immuunglobulinen bij patiënten met bronchiëctasieën en een antistofdeficiëntie vergeleken met geen behandeling of placebo?

P: volwassen patiënten met een antistofdeficiëntie en bronchiëctasieën; I: behandeling met immuunglobulinen; C: placebo of geen behandeling met immuunglobulinen; O: longfunctie; exacerbaties van bronchiëctasieën; kwaliteit van leven; mate en ernst

van infecties. Relevante uitkomstmaten De werkgroep achtte longfunctie en mate en ernst van infecties voor de besluitvorming kritieke uitkomstmaten; en exacerbatie(s) van bronchiëctasieën en kwaliteit van leven voor de besluitvorming belangrijke uitkomstmaten. De werkgroep definieerde niet a priori de genoemde uitkomstmaten, maar hanteerde de in de studies gebruikte definities. Zoeken en selecteren (Methode) In de databases Medline (via OVID) en Embase (via Elsevier.com) is met relevante zoektermen gezocht naar systematische reviews, RCT’s en observationele studies. De zoekverantwoording is weergegeven onder het tabblad Verantwoording. De literatuurzoekactie leverde 239 treffers op. Studies werden geselecteerd op grond van


de volgende selectiecriteria: systematische review (gezocht in tenminste twee databases met een objectieve en transparante zoekstrategie, data extractie en methodologische beoordeling) of (gerandomiseerde) studies in deelnemers met een antistofdeficiëntie en bronchiëctasieën onder behandeling van immuunglobulinen vergeleken met placebo of geen behandeling met immuunglobulinen. Op basis van titel en abstract werden in eerste instantie 13 studies voorgeselecteerd. Na raadpleging van de volledige tekst werden vervolgens 13 studies geëxcludeerd (zie exclusietabel onder het tabblad Verantwoording), en geen studies definitief geselecteerd. Samenvatting literatuur Er zijn geen onderzoeken/studies opgenomen in de literatuuranalyse. Overwegingen Bronchiëctasieën zijn complicaties die optreden bij primaire antistof deficiënties, zoals Common Variable Immunodeficiency (CVID), X-linked agammaglobulinemia (XLA) en selectieve antistof deficiënties met normale immuunglobulinen (SADNI). Het ontstaan van bronchiëctasieën is het gevolg van terugkomende of aanhoudende infecties die leiden tot episodes van inflammatie van de luchtwegen, regeneratie, herstel en uiteindelijk structurele longafwijkingen. Naar schatting krijgen 20 tot 70% van patiënten met antistofdeficiëntie te maken met bronchiëctasieën. Doel van behandeling met immuunglobulinen Het doel van behandeling met immuunglobulinen op lange termijn is een afname in de incidentie en ernst van pulmonale infecties en het voorkomen van orgaanschade (Berger, 2008; Buckley, 2004; Gardulf, 2004). Bronchiëctasieën zijn het gevolg van recidiverende infecties en door adequate behandeling met immuunglobulinen (i.e. het bereiken van adequate dalspiegels IgG) wordt zowel het aantal infecties als ook de ernst verminderd en derhalve de secundaire orgaanbeschadiging (Milito, 2014; Quinti, 2011). Ook zouden immuunglobulinen een anti-inflammatoir effect kunnen hebben met gunstig effect op luchtwegontsteking en mucus klaring (Pereira, 2009). Patiënten met een antistofdeficiëntie en bronchiëctasieën hebben hogere doseringen immuunglobulinen en hogere streefwaarden IgG in vergelijking met patiënten met een antistofdeficiëntie niet gecompliceerd door bronchiëctasieën (Group, 2010). Een behandeling met immuunglobulinen bij patiënten met een antistofdeficiëntie vertraagt mogelijk de progressie van optreden van longschade zoals bronchiëctasieën en geeft verbetering van longfunctie (Bernatowska, 1987; Bjorkander, 1982; Bjorkander, 1984; Eijkhout, 2001; Quartier, 1999; Roifman, 1988; Roifman, 1987; Pereira, 2009). Een ander doel van de behandeling is het verbeteren van kwaliteit van leven van patiënten met een antistofdeficiëntie (en bronchiëctasieën) (Gardulf, 2004; Fasth, 2008; Gardulf, 1993; Gardulf, 2006; Nicolay, 2006). Behandeling met immuunglobulinen voorkomt mogelijke infecties en dientengevolge zijn er minder gemiste dagen van school of werk (Simoens, 2009). Veiligheid immuunglobulinesubstitutietherapie Immuunglobulinepreparaten worden vervaardigd uit plasma van duizenden zorgvuldig gescreende donoren. Alle beschikbare producten zijn effectief in bescherming tegen


infecties en in de afgelopen 20 jaar zijn er geen gevallen beschreven van transmissie van ziektes door immuunglobulinetoediening (Chapel, 2014). Behandeling met immuunglobulinesuppletie is in het algemeen veilig wat betreft het optreden van bijwerkingen. Bekende bijwerkingen van intraveneuze immuunglobulinesuppletie zijn hoofdpijn, misselijkheid, vermoeidheid en spier- en gewrichtspijnen. Deze bijwerkingen treden meestal op binnen 48 uur na de infusies met een grotere kans op bijwerkingen tijdens de eerste en tweede infusie. Bijwerkingen zijn het gevolg van de initiële hoge piekwaarde IgG in het bloed. Ter voorkomen van bijwerkingen kan overwogen worden om naast intraveneus immuunglobulinen paracetamol, tavegil en/of steroïden te geven. Aanpassing van infusiesnelheid kan eveneens het risico op bijwerkingen verminderen (Berger, 2008; Jolles, 2015). Naast meer frequente bijwerkingen is aseptische meningitis een zeer zeldzame, maar belangrijke bijwerking van immuunglobulinesuppletie behandeling. De incidentie wordt geschat rond 0,07% per infusie. Hoewel dit een zeldzame bijwerking is, is herkenning, gezien de ernst, cruciaal (Bharath, 2015). Om systemische bijwerkingen te verminderen kan een behandeling middels subcutane toediening van immuunglobulinen worden overwogen. In geval van een IgA deficiëntie (ondetecteerbaar laag IgA) moet onderzoek gedaan worden naar aanwezigheid van antistoffen tegen IgA. Bij aanwezigheid van antistoffen tegen IgA kan bij toediening van immuunglobulinepreparaten een anafylactische reactie optreden als gevolg van aanwezigheid van lage hoeveelheden IgA in de immuunglobulinepreparaten (die voor >98% bestaan uit IgG). Bij aanwezigheid van IgA antistoffen kan desensibilisatie worden overwogen. Beschikbaarheid: Behandeling met intraveneuze immuunglobulinen kan plaatsvinden in het ziekenhuis of thuis onder begeleiding van specialistische thuiszorg. In principe wordt gestreefd naar een behandeling in de thuissituatie. Het is aangetoond dat deze behandeling onder toezicht van een verpleegkundige in de thuissituatie veilig uitgevoerd kan worden (Chapel, 1988). Aanbeveling

Betrek een immunoloog bij de behandeling van patiënten met bronchiëctasieën en een antistofdeficiëntie.

Behandel patiënten met bronchiëctasieën in kader van een antistofdeficiëntie met immuunglobulines. Optimale dosering van immuunglobulinesuppletie in patiënten met antistof deficiënties en bronchiëctasieën is niet gedefinieerd en dient individueel bepaald te worden op basis van dalspiegels, frequentie en ernst van een infectie in combinatie met ontwikkeling van ziekte-gerelateerde complicaties.

Literatuur Berger M. Principles of and advances in immunoglobulin replacement therapy for primary immunodeficiency.

Immunol Allergy Clin North Am. 2008;28(2):413-37, x. Bernatowska E, Madalinski K, Janowicz W, et al. Results of a prospective controlled two-dose crossover study

with intravenous immunoglobulin and comparison (retrospective) with plasma treatment. Clin Immunol Immunopathol. 1987;43(2):153-62.


Bharath V, Eckert K, Kang M, et al. Incidence and natural history of intravenous immunoglobulin-induced aseptic meningitis: a retrospective review at a single tertiary care center. Transfusion. 2015.

Bjorkander J, Bake B, Hanson LA. Bronchitis in patients with hypogammaglobulinemia and other immunodeficiencies. Eur J Respir Dis Suppl. 1982;118:97-9.

Bjorkander J, Bake B, Hanson LA. Primary hypogammaglobulinaemia: impaired lung function and body growth with delayed diagnosis and inadequate treatment. Eur J Respir Dis. 1984;65(7):529-36.

Buckley RH. Pulmonary complications of primary immunodeficiencies. Paediatr Respir Rev. 2004;5(Suppl A):S225-33.

Chapel H, Brennan V, Delson E. Immunoglobulin replacement therapy by self-infusion at home. Clin Exp Immunol. 1988;73(1):160-2.

Chapel H, Prevot J, Gaspar HB, et al. Primary immune deficiencies - principles of care. Front Immunol. 2014;5:627.

Eijkhout HW, van Der Meer JW, Kallenberg CG, et al. The effect of two different dosages of intravenous immunoglobulin on the incidence of recurrent infections in patients with primary hypogammaglobulinemia. A randomized, double-blind, multicenter crossover trial. Ann Intern Med. 2001;135(3):165-74.

Fasth A, Nystrom J. Quality of life and health-care resource utilization among children with primary immunodeficiency receiving home treatment with subcutaneous human immunoglobulin. J Clin Immunol. 2008;28(4):370-8.

Gardulf A, Bjorvell H, Gustafson R, et al. The life situations of patients with primary antibody deficiency untreated or treated with subcutaneous gammaglobulin infusions. Clin Exp Immunol. 1993;92(2):200-4.

Gardulf A, Nicolay U, Math D, et al. Children and adults with primary antibody deficiencies gain quality of life by subcutaneous IgG self-infusions at home. J Allergy Clin Immunol. 2004;114(4):936-42.

Gardulf A, Nicolay U. Replacement IgG therapy and self-therapy at home improve the health-related quality of life in patients with primary antibody deficiencies. Curr Opin Allergy Clin Immunol. 2006;6(6):434-42.

Group CTFPs. The French national registry of primary immunodeficiency diseases. Clin Immunol. 2010;135(2):264-72.

Jolles S, Orange JS, Gardulf A, et al. Current treatment options with immunoglobulin G for the individualization of care in patients with primary immunodeficiency disease. Clin Exp Immunol. 2015;179(2):146-60.

Milito C, Pulvirenti F, Pesce AM, et al. Adequate patient's outcome achieved with short immunoglobulin replacement intervals in severe antibody deficiencies. J Clin Immunol. 2014;34(7):813-9.

Nicolay U, Kiessling P, Berger M, et al. Health-related quality of life and treatment satisfaction in North American patients with primary immunedeficiency diseases receiving subcutaneous IgG self-infusions at home. J Clin Immunol. 2006;26(1):65-72.

Pereira AC, Kokron CM, Romagnolo BM, et al. Analysis of the sputum and inflammatory alterations of the airways in patients with common variable immunodeficiency and bronchiectasis. Clinics (Sao Paulo). 2009;64(12):1155-60.

Quartier P, Debre M, De Blic J, et al. Early and prolonged intravenous immunoglobulin replacement therapy in childhood agammaglobulinemia: a retrospective survey of 31 patients. J Pediatr. 1999;134(5):589-96.

Quinti I, Soresina A, Guerra A, et al. Effectiveness of immunoglobulin replacement therapy on clinical outcome in patients with primary antibody deficiencies: results from a multicenter prospective cohort study. J Clin Immunol. 2011;31(3):315-22.

Roifman CM, Gelfand EW. Replacement therapy with high dose intravenous gamma-globulin improves chronic sinopulmonary disease in patients with hypogammaglobulinemia. Pediatr Infect Dis J. 1988;7(5 Suppl):S92-6.

Roifman CM, Levison H, Gelfand EW. High-dose versus low-dose intravenous immunoglobulin in hypogammaglobulinaemia and chronic lung disease. Lancet. 1987 9;1(8541):1075-7.

Simoens S. Pharmacoeconomics of immunoglobulins in primary immunodeficiency. Expert Rev Pharmacoecon Outcomes Res. 2009;9(4):375-86.


Bijlagen bij hoofdstuk 8 Exclusietabel Tabel Exclusie na het lezen van het volledige artikel


Milito, 2014 10/108 patiënten hadden XLA; niet alle patiënten hadden bronchiëctasieën (41/108); vergelijking tussen intervallen van behandeling; geen relevante uitkomstmaten gemeten

Gathmann, 2014 Niet alleen volwassenen patiënten worden beschreven; niet elke patiënt heeft bronchiëctasieën; iedereen ontvangt IVIG; geen relevante uitkomstmaten gemeten

Duraisingham, 2014 Niet iedereen heeft een bronchiëctasieën; vergelijking tussen primaire en secondaire antibody deficiëntie; elke patiënt ontvangt IVIG

Dorbeker-Azcona, 2013

Kinderen; 62% had bronchiëctasieën; geen subgroep analyse gerapporteerd

Agarwal, 2013 Score systeem ontwikkeld voor het bepalen van behandeling met IG (IV of SC)in patiënten met modest hypogammaglobunemia

Maarschalk, 2012 Niet iedereen heeft bronchiëctasieën; alle patiënten onder behandeling met IVIG of SCIG; geen subgroep analyse

Quinti, 2011 Niet alleen volwassenen geïncludeerd; alle patiënten worden behandeld met IG (IV of SC); geen subgroep analyse van bronchiëctasieën patiënten

Berge, 2011 Effect van SCIG in patiënten met een immuundeficiëntie; bronchiëctasieën worden niet genoemd

Lucas, 2010 Subgroep van patiënten met bronchiëctasieën is niet weergegeven; alle patiënten worden behandeld

Gregersen, 2010 Alle patiënten worden behandeld met IG (IV of SC); geen subgroep analyse van patiënten met bronchiëctasieën

Pereira, 2009 Vergelijking tussen secretieve en geen sputum bij CVID patiënten met bronchiëctasieën; alle patiënten zijn behandeld met IVIG

Aghamohammadi, 2007

>60% van patiënten jonger dan 14 jaar; onderzocht complicaties in CVID- patiënten; geen subgroep analyse beschikbaar

Martinez, 2001 Vergelijking tussen patiënten met en zonder bronchiëctasieën; geen verdere data beschikbaar


Medline (OVID) 1948-juli 2015 Engels, Nederlands

1 exp Bronchiectasis/ or (bronchiect$ or bronchoect$ or kartagener$ or (ciliary adj3 dyskinesia) or (bronchial$ adj3 dilat$)).ti,ab. (11721) 2 [zoekstrategie gebaseerd op Cochrane review (Airway clearance techniques for bronchiectasis & klein deel van de zoekstrategie voor de Search methods for the Cochrane Airways Group Specialised Register)] (0) 3 (exp Immunoglobulins/ad, tu and exp Administration, Intravenous/) or ((iv* or intravenous) adj3 (immunoglobulin* or ig)).ti,ab. or ivig.ti,ab. or igg.ti,ab. or immunoglobulin.ti. or globulin*.ti. (163054) 4 Common Variable Immunodeficiency/ or ('common variable' adj4 immunodeficienc*).ti,ab. or cvid.ti,ab. or Antibody Formation/ or ((antibod* or igg or subclass or polysacharide) adj4 deficienc*).ti,ab. or immunologic deficiency syndromes/ or agammaglobulinemia/ or exp dysgammaglobulinemia/ or SADNL.ti,ab. (79918) 5 1 and 3 and 4 (121) - 117

239

Embase (Elsevier)

'immunoglobulin'/exp/dd_iv OR ('immunoglobulin'/exp AND 'intravenous drug administration'/exp) OR ((iv OR intravenous) NEAR/3 (immunoglobulin* OR ig)):ab,ti OR ivig:ab,ti OR igg;ab,ti OR immunoglobulin*:ti OR globulin*:ti AND ('bronchiectasis'/exp OR bronchiect$:ab,ti OR bronchoect$:ab,ti OR kartagener$:ab,ti OR (ciliary NEAR/3 dyskinesia):ab,ti OR (bronchial$ NEAR/3 dilat$):ab,ti) AND ([dutch]/lim OR [english]/lim) AND [embase]/lim NOT 'conference abstract':ti AND ('common variable immunodeficiency'/exp OR ('common variable' NEAR/4 immunodeficienc*):ab,ti OR cvid:ab,ti OR 'antibody production'/exp OR ((antibod* OR igg OR subclass OR polysacharide) NEAR/4 deficienc*):ab,ti OR sadnl:ab,ti OR 'immunoglobulin deficiency'/exp OR 'humoral immune deficiency'/exp) NOT 'conference abstract':it (159) 122


Hoofdstuk 9 Organisatie van zorg aan patiënten met bronchiëctasieën Bronchiëctasieën komen vaker voor dan men vroeger dacht. Een Duitse studie uit 2015 rapporteerde een prevalentie van patiënten met bronchiëctasieën van 67 per 100.000 (Ringshausen, 2015); in de Verenigde Staten en het Verenigd Koninkrijk werd een vergelijkbare prevalentie geobserveerd (Seitz, 2012); Quint, 2013). Voor patiënten ouder dan 70 jaar liggen de prevalenties nog hoger (>250 per 100.000). Een longarts in Nederland zal dan ook zeker in zijn/haar praktijk geconfronteerd worden met patiënten met bronchiëctasieën. De European Respiratory Society heeft het initiatief genomen tot een Europese database voor patiënten met bronchiëctasieën (EMBARC). De database moet leiden tot betere fenotypering van deze patiëntenpopulatie en aanknopingspunten bieden voor verder onderzoek naar oorzaak, behandeling en prognose van deze heterogene aandoening. In Nederland is een werkgroep binnen het Longfonds geïnitieerd die de belangen van deze populatie patiënten behartigt. Bij het opstellen van deze richtlijn zijn patiënten en leden van de werkgroep gehoord. De werkgroep geeft aan dat patiënten ervaren dat het diagnostisch proces pas laat wordt verricht en patiënten vaak al langdurig klachten hebben, voordat de diagnose bronchiëctasieën wordt gesteld. Er is geen uniform beleid en niet alle centra hebben een multidisciplinair behandelteam. In wisselende mate wordt overlegd met een expertisecentrum. In dit hoofdstuk zal worden ingegaan op enkele basisvoorwaarden voor adequate zorg aan patiënten met bronchiëctasieën en op welk gronden consultatie met een expertisecentrum kan worden overwogen. De volgende uitgangsvragen met bijbehorende deelvragen zullen worden behandeld: 9.1 Wat is de optimale procedure voor diagnostiek en prognostiek?

9.1.1 Over welke diagnostische middelen dient een longarts te beschikken voor het stellen van een adequate diagnose?

9.1.2 Over welke diagnostische middelen dient een longarts te beschikken voor het adequaat kunnen inschatten van de prognose?

9.1.3 Wanneer kan een patiënt met een onbekende onderliggende oorzaak van bronchiëctasieën baat hebben bij consultatie van een expertisecentrum?

9.2 Hoe dient het inzetten van niet-medicamenteuze behandeling te worden georganiseerd? 9.2.1 Dient elke patiënt naar een fysiotherapeut te worden verwezen? 9.2.2 Kan elke fysiotherapeut de patiënt met bronchiëctasieën begeleiden? 9.2.3 Dient elke patiënt een zelfmanagement plan te hebben? 9.2.4 Wanneer is consultatie bij een revalidatie- en/of expertisecentrum

geïndiceerd voor een bronchiëctasieën patiënt? 9.3 Wat is de optimale procedure voor het verwijzen en monitoren van patiënten met

bronchiëctasieën? 9.3.1 Wanneer moet een patiënt met bronchiëctasieën worden verwezen naar

een expertisecentrum? 9.3.2 Welke variabelen dienen gemonitord te worden bij een patiënt met

bronchiëctasieën?


9.4 Aan welke voorwaarden dient een expertisecentrum te voldoen?


9.1 Wat is de optimale procedure voor diagnostiek en prognostiek? Samenvatting literatuur Bij deze uitgangsvraag is geen systematisch literatuuronderzoek verricht. Overwegingen 9.1.1 Over welke diagnostische middelen dient een longarts te beschikken voor het

stellen van een adequate diagnose? In hoofdstuk 3 wordt ingegaan op de minimale onderzoeken die nodig zijn voor het achterhalen van de mogelijke oorzaak van bronchiëctasieën. De gemiddelde longpraktijk in Nederland zal over voldoende basale diagnostiek beschikken om tot adequate diagnostiek te komen. Alleen voor enkele zeldzame oorzaken kan meer expertise nodig zijn: Afwijkende IgG, IgA of IgM; belaste familieanamnese of klinische verdenking op immuunstoornis

Consult Internist-immunoloog

Persisterende verdenking op CF op basis van leeftijd waarop klachten begonnen, buikklachten en malabsorptie, steatorroe; lokalisatie BE in bovenkwabben; mannelijke infertiliteit

Zweettest CFTR-mutatie Consult klinisch geneticus indien gewenst.

Situs inversus, chronische sinusitis, infertiliteit, middenkwabs-betrokkenheid

Nasale NO-meting; indien <250 PPB verwijzing naar gespecialiseerd centrum voor PCD-analyse

Hiervoor kan worden verwezen naar een Universitair Medisch Centrum. PCD-analyse worden vooralsnog alleen verricht in Radboud UMC Nijmegen en VUMC Amsterdam. 9.1.2 Over welke diagnostische middelen dient een longarts te beschikken voor het

adequaat kunnen inschatten van de prognose? In ieder ziekenhuis kan voor elke patiënt met behulp van de FACED-score (Ellis, 2016) of BSI-score (Martínez-García, 2014; Chalmers, 2014; McDonnell, 2016) een prognose worden vastgesteld. Een indicator voor adequate initiële prognostiek kan zijn het percentage patiënten met bronchiëctasieën met een bekende FACED- of BSI-Score bij het stellen van de diagnose. 9.1.3 Wanneer dient een patiënt met een onbekende onderliggende oorzaak van

bronchiëctasieën te worden verwezen naar een expertisecentrum? In hoofdstuk 3 is betoogd dat – mede door ontbrekende literatuur – niet is aangetoond dat een bekende onderliggende oorzaak bijdraagt aan een betere prognose van patiënten met bronchiëctasieën. Hiermee lijkt verwijzing na standaard analyse met de voor het ziekenhuis beschikbare diagnostiek niet geïndiceerd. De werkgroep is echter van mening dat om in hoofdstuk 3 benoemde argumenten (logische argumentatie dat kennis over de oorzaak de behandeling kan optimaliseren, behoefte aan antwoord op de waaromvraag bij de patiënt, wetenschappelijke argumentatie en mogelijke interventies in de toekomst) deze verwijzing moet worden overwogen en worden besproken met de patiënt. Bij onvoldoende behandelresponse (≥2 exacerbaties per jaar) is het advies om in overleg te treden met een expertisecentrum. Ook bij persisterende klachten en grote ziektelast kan het verstandig zijn overleg te treden met één van de expertisecentra.


Aanbeveling

Elke ziekenhuis dient te beschikken over de diagnostiek voor het vaststellen van de FACED-score of BSI-score.

Overweeg consultatie met een expertisecentrum bij verdenking op een zeldzame oorzaak van bronchiëctasieën.


9.2 Hoe dient het inzetten van niet-medicamenteuze behandeling te worden georganiseerd?

Samenvatting literatuur Bij deze uitgangsvraag is geen systematisch literatuuronderzoek verricht. Overwegingen 9.2.1 Dient elke patiënt naar een fysiotherapeut te worden verwezen? In hoofdstuk 8 is de toegevoegde waarde van sputumevacuerende technieken voor patiënten met bronchiëctasieën aanbevolen. Hierbij moet worden benadrukt dat ook beweeg- en leefadviezen en eventuele ademspiertraining kunnen worden overwogen (Burtin, 2015). Bij vrouwen moet ook aandacht besteed worden aan mogelijk bestaande bekkenbodemdysfunctie. Door het vele hoesten kan er urine-incontinentie ontstaan (Hrisanfow, 2013; Newman, 2014; Prasad, 2006). De NHG-Standaard Incontinentie voor urine bij vrouwen geeft richtlijnen voor de diagnostiek en behandeling van volwassen vrouwen met klachten van stressincontinentie, urgency-incontinentie en gemengde incontinentie (https://www.nhg.org/standaarden/volledig/nhg-standaard-incontinentie-voor-urine-bij-vrouwen). 9.2.2 Kan elke fysiotherapeut de patiënt met bronchiëctasieën begeleiden? Het vergt inzicht in de pathofysiologie van de long om bij de juiste patiënt de juiste technieken aan te leren. Fysiotherapeuten die geschoold zijn in het begeleiden van patiënten met een longaandoening zijn over het algemeen op de hoogte van de diverse sputumevacuerende technieken en hulpmiddelen en zijn ook in staat om de toepassing te instrueren aan patiënten. Naast het verminderen van hoestklachten door het toepassen van sputum evacuerende technieken, kan het zinvol zijn bij een bepaalde categorie patiënten te adviseren bij aanhoudende ‘droge’ hoestklachten juist de hoestprikkel te remmen. Door de patiënt bewust te maken van het ontstaan van een vicieuze cirkel kan dysfunctionele hoest worden vermeden. Voor de juiste afstemming van hoesten ademtechnieken en instructie van PEP-therapie is volgens de werkgroepleden op zijn minst aangetoonde specialisatie van de fysiotherapeut op het gebied van longziekten vereist. Patiënten met bronchiëctasieën hebben, vergeleken met gezonde proefpersonen, vaker een verminderd inspanningsvermogen en een verlaagd activiteitenniveau (Burtin, 2015; Gale, 2012). Factoren die een rol kunnen spelen in het verlaagde activiteitenniveau zijn (toename van) dyspneu, vermoeidheid en hoestklachten. Veel patiënten ervaren onzekerheid en angst voor bewegen en sport. Patiënten kunnen daarom baat hebben bij adviezen omtrent beweeg- en trainingsmogelijkheden (Nellessen, 2013). Deze adviezen richten zich op het onderscheid tussen sport- en beweegactiviteiten, de frequentie of duur van deze activiteiten en geschikte trainingsmodaliteiten. Ook is het belangrijk om te bespreken welke aanpassingen in sport- en beweegactiviteiten mogelijk zijn bij toename van


klachten. Adviezen gericht op hoestoefeningen voorafgaand aan de inspanning en een efficiënte ademregulatie tijdens inspanning kunnen helpen. Op deze manier kunnen drempels om te (blijven) bewegen worden geminimaliseerd. Bewijs dat fysieke activiteit gunstig is bij bronchiëctasieën ontbreekt, maar fysieke activiteit is wel sterk gerelateerd aan mortaliteit en de conditie van de longen bij andere longziekten zoals COPD en cystische fibrose (Bradley, 2015). Tevens is gebleken dat fysieke training (longrevalidatie) een vermindering van dyspneu en een toename van de kwaliteit van leven kan bewerkstelligen (Pesut, 2008). Voor patiënten met onvoldoende behandelresponse (≥2 exacerbaties/jaar) moet consultatie met een fysiotherapeut in een expertisecentrum worden overwogen. 9.2.3 Dient elke patiënt zelfmanagementplan te hebben? Het gevoel geen grip te hebben op de ziekte en hoe de aandoening de kwaliteit van leven beïnvloedt, wordt frequent door patiënten genoemd. Het vergroten van de mate van zelfmanagement geeft het gevoel van grip en regie terug. Zelfmanagement blijkt een veelomvattende term te zijn voor verschillende acties, variërend van het opzoeken van informatie, therapietrouw wat betreft zowel de medicamenteuze als de niet-medicamenteuze behandeling, tot het observeren van klachten en symptomen, het insturen van een sputumkweek of het starten met antibiotica in het geval van een exacerbatie. Ook het tijdig inschakelen van mensen uit het sociale of het medische netwerk behoort tot zelfmanagement. Patiënten participerend aan de EMBARC-database gaven aan dat zij beleven dat de toegevoegde waarde van een zelfmanagement plan ook kan bijdragen aan verminderd aantal opnames en gebruik van de gezondheidszorg (Alberti, 2016). Reden om aan de onderzoekers te adviseren dit verder te objectiveren middels studies (Alberti, 2016). Een zelfmanagementplan kan door een longverpleegkundige worden besproken met de patiënt en kan de volgende elementen bevatten:

een overzicht van de afgesproken (meestal standaard) niet-medicamenteuze interventies;

een overzicht van de toegepaste medicamenteuze interventies;

ondersteuning bij het signaleren van toename van klachten;

instructies hoe, op eigen initiatief en zonder oponthoud of tussenkomst van zorgverleners, gestart kan worden met interventies in geval van toename van klachten, bijvoorbeeld:

bewaken van de energiebalans;

bevorderen van de sputummobilisatie;

ondersteunen behandeling chronische sinusitis;

medicatie optimaliseren;

antibioticakuur starten na insturen sputumkweek in geval van een exacerbatie.

adviezen wanneer en hoe contact met het behandelteam te leggen. De huisarts krijgt het zelfbehandelplan van de patiënt ook toegestuurd. Daarnaast heeft de huisarts de beschikking over een folder met betrekking tot bronchiëctasieën (http://www.vsop.nl/nl/publicaties/huisartsenbrochures).


In de behandeling van patiënten met bronchiëctasieën dient ook aandacht worden besteed aan de voedingstoestand van de patiënt. Hoesten, koorts en verhoogde ontstekingsactiviteit verhogen het energieverbruik in het lichaam. De hierdoor veroorzaakte vermoeidheid en kortademigheidklachten zijn daarbij van invloed op de eetlust. Deze disbalans tussen inname en verbruik leidt tot verlies van lichaamsgewicht en vooral afname van spiermassa. Ondersteuning door een diëtiste kan nodig zijn. Aanbeveling

Verwijs iedere patiënt ten minste voor een eenmalig consult naar een fysiotherapeut voor het aanleren van sputumevacuerende technieken en algemene beweegadviezen.

Zorg dat deze fysiotherapeut gespecialiseerd is in longaandoeningen.

Overweeg voor iedere patiënt met bronchiëctasieën een zelfbehandelplanzelfmanagementplan op te stellen.


9.3 Wat is de optimale procedure voor het verwijzen en monitoren van patiënten met bronchiëctasieën?

Samenvatting literatuur Bij deze uitgangsvraag is geen systematisch literatuuronderzoek verricht. Overwegingen 9.3.1 Wanneer moet een patiënt met bronchiëctasieën worden verwezen naar een

expertisecentrum? De British Thoracic Society heeft in 2010 in aansluiting op de guideline een kwaliteitsstandaard gedefinieerd waar bijgaande criteria zijn benoemd voor tweedelijns zorg waarbij dit laatste is gedefinieerd als een multidisciplinair team. Fysiotherapie en ondersteuning in dieetadviezen kunnen vaak wel in de eerste lijn plaatsvinden. Een meer multidisciplinaire aanpak vergt meer afstemming en indicatiestelling. De werkgroep stelt daarom voor om alvorens verwijzing naar een revalidatietraject te overwegen, de toegevoegde waarde hiervan eerst in een expertisecentrum te laten vaststellen. Na multidisciplinaire analyse kan vervolgens een revalidatie worden overwogen en geïndiceerd (Zanini, 2015). De werkgroep heeft echter tijdens de analyse van de verschillende uitgangsvragen geen aanwijzingen kunnen vinden dat verwijzing naar een expertisecentrum van bewezen toegevoegde waarde was. Desondanks – mede ingegeven door de ervaringen in de CF en COPD zorg – lijkt het streven naar vermindering van exacerbatiefrequentie belangrijk voor het voorkómen van (long)functieverlies en verbetering van kwaliteit van leven. De werkgroep heeft daarom de in studies als relevant beschouwde uitkomstmaat van meer dan twee exacerbaties per jaar gekozen als leidraad voor de aanbeveling. De werkgroep adviseert alle patiënten waarbij - na een jaar reguliere behandeling (zowel medicamenteus als niet medicamenteus) - geen reductie van het aantal exacerbaties onder de drie per jaar plaatsvindt dan wel aanhoudende invaliderende sputumproductie of hoest aanwezig is, een verwijzing naar een expertisecentrum. Hiermee is niet gezegd dat voor alle patiënten deze exacerbatiefrequentie ook echt haalbaar is.

*People with bronchiectasis who meet the criteria for continuing secondary care include:

patients with chronic Pseudomonas aeruginosa, mycobacteria or methicillin-resistant Staphylococcus aureus colonisation;

deteriorating bronchiectasis with declining lung function;

recurrent exacerbations (≥3 per year);

patients receiving long term antibiotic therapy (oral or nebulised);

patients with bronchiectasis and associated rheumatoid arthritis, immune deficiency, inflammatory bowel disease and Primary Ciliary Dyskinesia;

patients with allergic bronchopulmonary aspergillosis;

patients with advanced disease and those considering transplantation.

The clinical course and management in such people is complicated and management would be better under a multidisciplinary team led by a Respiratory physician.


9.3.2 Welke variabelen dienen gemonitord te worden bij patiënten met bronchiëctasieën?

In hoofdstuk 7 wordt ingegaan op de mogelijkheden Pseudomonas spp te eradiceren. Hiermee wordt geïmpliceerd dat het gericht zoeken naar eerste pseudomonas kolonisatie van toegevoegde waarde kan zijn. In tegenstelling tot de CF-populatie is echter hier nog geen onderzoek en bewijsvoering voor anders dan het indirecte argument dat de aanwezigheid van Pseudomonas een onafhankelijke prognostische factor is. De werkgroep is van mening dat bij een exacerbatie dan wel verandering van kliniek maar tenminste eenmaal per jaar een sputumkweek moet worden afgenomen (zie ook hoofdstuk 5). Voor het sequentieel volgen van longfunctie is geen indicatie anders dan op geleide van klachten. Een jaarlijkse evaluatie van hoesten sputumevacuatietechniek, medicijngebruik en kliniek wordt door de werkgroep als basiszorg gezien. Een structuur indicator voor kwaliteit van zorg kan zijn de proportie van patiënten met bronchiëctasieën die een jaarlijkse sputumkweek heeft ondergaan. Aanbeveling

Overweeg verwijzing van een patiënt met bronchiëctasieën naar een expertisecentrum bij:

onvoldoende respons op behandeling na een jaar reguliere behandeling, zich uitend in een aanhoudende exacerbatiefrequentie van meer dan twee keer per jaar en/of;

aanhoudende invaliderende sputumproductie of hoest.

Verricht minimaal eenmaal per jaar een sputumkweek op banale pathogenen en schimmels, en op indicatie ook op mycobacteriën.


9.4 Aan welke voorwaarden dient een expertisecentrum te voldoen? Samenvatting literatuur Bij deze uitgangsvraag is geen systematisch literatuuronderzoek verricht. Overwegingen De werkgroep is van mening dat een expertisecentrum een wezenlijke toegevoegde waarde moet hebben aan de reguliere tweedelijns longzorg. Een patiënt moet toegevoegde waarde kunnen ervaren, maar ook een verwijzer moet zich in kennis en ervaring aangevuld weten. Onderzoek en onderwijs zijn hier voorwaardelijk voor. Aanbeveling

Een expertisecentrum

beschikt over een multidisciplinair team (longverpleegkundige, longfysiotherapeut, longarts, immunoloog en medisch microbioloog, voedingsdeskundige, psycholoog/maatschappelijk werkster) met aangetoonde expertise en scholing op het gebied van bronchiëctasieën;

is in staat diagnostiek te verrichten naar zeldzame oorzaken van bronchiëctasieën;

draagt aantoonbaar bij aan de EMBARC-database en/of participeert in wetenschappelijk onderzoek al dan niet zelf geïnitieerd.

Literatuur Aliberti S, Masefield S, Polverino E, et al. Research priorities in bronchiectasis: a consensus statement from the

EMBARC Clinical Research Collaboration. Eur Respir J. 2016;48(3):632-47. doi: 10.1183/13993003.01888-2015. Epub 2016 Jun 10. PubMed PMID: 27288031.

Bradley JM, Wilson JJ, Hayes K, et al. Sedentary behavior and physical activity in bronchiectasis: a cross-sectional study. BMC Pulm Med. 2015;15:61. doi: 10.1186/s12890-015-0046-7. PubMed PMID: 25967368; PubMed Central PMCID: PMC4456779.

Burtin C, Hebestreit H. Rehabilitation in patients with chronic respiratory disease other than chronic obstructive pulmonary disease: exercise and physical activity interventions in cystic fibrosis and non-cystic fibrosis bronchiectasis. Respiration. 2015;89(3):181-9. doi: 10.1159/000375170. Epub 2015 Feb 12. Review. PubMed PMID: 25676797.

Chalmers JD, Goeminne P, Aliberti S, et al. The bronchiectasis severity index. An international derivation and validation study. Am J Respir Crit Care Med. 2014;189(5):576-85. doi: 10.1164/rccm.201309-1575OC. PubMed PMID: 24328736; PubMed Central PMCID: PMC3977711.

Ellis HC, Cowman S, Fernandes M, et al. Predicting mortality in bronchiectasis using bronchiectasis severity index and FACED scores: a 19-year cohort study. Eur Respir J. 2016;47(2):482-9. doi: 10.1183/13993003.01312-2015. Epub 2015 Nov 19. PubMed PMID: 26585428.

Gale NS, Bolton CE, Duckers JM, et al. Systemic comorbidities in bronchiectasis. Chron Respir Dis. 2012;9(4):231-8. doi: 10.1177/1479972312459973. PubMed PMID: 23129800.

Hill AT. Bronchiectasis: time to take action and implement the British Thoracic Society quality standards. Chron Respir Dis. 2012;9(4):211-2. doi: 10.1177/1479972312465422. PubMed PMID: 23129799.

Hrisanfow E, Hägglund D. Impact of cough and urinary incontinence on quality of life in women and men with chronic obstructive pulmonary disease. J Clin Nurs. 2013;22(1-2):97-105. doi: 10.1111/j.1365-2702.2012.04143.x. Epub 2012 Jul 17. PubMed PMID: 22805299.

Martínez-García MÁ, de Gracia J, Vendrell Relat M, et al. Multidimensional approach to non-cystic fibrosis bronchiectasis: the FACED score. Eur Respir J. 2014;43(5):1357-67. doi: 10.1183/09031936.00026313. Epub 2013 Nov 14. PubMed PMID: 24232697.

McDonnell MJ, Aliberti S, Goeminne PC, et al. Multidimensional severity assessment in bronchiectasis: an analysis of seven European cohorts. Thorax. 2016 Aug 11. pii: thoraxjnl-2016-208481. doi: 10.1136/thoraxjnl-2016-208481. [Epub ahead of print] PubMed PMID: 27516225.

Nellessen A, Hernandes NA, Pitta F. Physiotherapy and rehabilitative interventions in patients with chronic respiratory diseases: exercise and non-exercise treatment. Panminerva Med. 2013;55(2):197-209. Review. PubMed PMID: 23676960.


Newman DK. In men and women with COPD the presence of urinary incontinence is associated with poorer quality of life. Evid Based Nurs. 2014;17(1):22-3.doi: 10.1136/eb-2013-101290. Epub 2013 May 15. PubMed PMID: 23677769.

Pasteur MC, Bilton D, Hill AT, et al. British Thoracic Society guideline for non-CF bronchiectasis. Thorax. 2010;65(Suppl 1):i1-58. doi: 10.1136/thx.2010.136119. Review. PubMed PMID: 20627931.

Prasad SA, Balfour-Lynn IM, Carr SB, et al. A comparison of the prevalence of urinary incontinence in girls with cystic fibrosis, asthma, and healthy controls. Pediatr Pulmonol. 2006;41(11):1065-8. PubMed PMID: 16988998.

Quint JK, Millett ER, Joshi M, et al. Changes in the incidence, prevalence and mortality of bronchiectasis in the UK from 2004 to 2013: a population-based cohort study. Eur Respir J. 2016;47(1):186-93. doi: 10.1183/13993003.01033-2015. PubMed PMID: 26541539; PubMed Central PMCID: PMC4982534.

Ringshausen FC, de Roux A, Diel R, et al. Bronchiectasis in Germany: a population-based estimation of disease prevalence. Eur Respir J. 2015;46(6):1805-7. doi: 10.1183/13993003.00954-2015. Epub 2015 Aug 20. PubMed PMID: 26293498.

Seitz AE, Olivier KN, Adjemian J, et al. Trends in bronchiectasis among medicare beneficiaries in the United States, 2000 to 2007. Chest. 2012;142(2):432-9. PubMed PMID: 22302301; PubMed Central PMCID: PMC3425339.

Zanini A, Aiello M, Adamo D, et al. Effects of Pulmonary Rehabilitation in Patients with Non-Cystic Fibrosis Bronchiectasis: A Retrospective Analysis of Clinical and Functional Predictors of Efficacy. Respiration. 2015;89(6):525-33. doi: 10.1159/000380771. Epub 2015 Apr 28. PubMed PMID: 25924686.


Bijlage 1 Implementatie Inleiding Ter bevordering van de implementatie van de richtlijn Diagnostiek en behandeling van bronchiëctasieën is dit implementatieplan opgesteld. Voor het opstellen van dit plan is een inventarisatie gedaan van de mogelijk bevorderende en belemmerende factoren voor het naleven van de aanbevelingen. Daarbij heeft de richtlijncommissie een advies uitgebracht over het tijdspad voor implementatie, de daarvoor benodigde randvoorwaarden en de acties die door verschillende partijen ondernomen dienen te worden. Werkwijze De werkgroep heeft per aanbeveling geïnventariseerd: per wanneer de aanbeveling overal geïmplementeerd moet kunnen zijn; de verwachtte impact van implementatie van de aanbeveling op de zorgkosten; randvoorwaarden om de aanbeveling te kunnen implementeren; mogelijk barrières om de aanbeveling te kunnen implementeren; mogelijke acties om de implementatie van de aanbeveling te bevorderen; verantwoordelijke partij voor de te ondernemen acties. Voor iedere aanbevelingen is nagedacht over de hierboven genoemde punten. Echter niet voor iedere aanbeveling kon ieder punt worden beantwoord. Er kan een onderscheid worden gemaakt tussen sterk geformuleerde aanbevelingen en zwak geformuleerde aanbevelingen. In het eerste geval doet de richtlijncommissie een duidelijke uitspraak over iets dat zeker wel of zeker niet gedaan moet worden. In het tweede geval wordt de aanbeveling minder zeker gesteld (bijvoorbeeld Overweeg om …) en wordt dus meer ruimte gelaten voor alternatieve opties. Voor sterk geformuleerde aanbevelingen zijn bovengenoemde punten in principe meer uitgewerkt dan voor de zwak geformuleerde aanbevelingen. Implementatietermijnen Voor sterk geformuleerde aanbevelingen geldt dat zij zo spoedig mogelijk geïmplementeerd dienen te worden. Voor de meeste “sterk geformuleerde aanbevelingen” betekent dat dat zij komend jaar direct geïmplementeerd moeten worden en dat per december 2017 dus iedereen aan deze aanbevelingen dient te voldoen. Impact op zorgkosten Alle aanbevelingen brengen geen of nauwelijks gevolgen met zich mee voor de zorgkosten. Te ondernemen acties per partij Hieronder wordt per partij toegelicht welke acties zij kunnen ondernemen om de implementatie van de richtlijn te bevorderen.


Alle direct betrokken wetenschappelijk verenigingen/beroepsorganisaties (NVALT, NIV, NVMM, KNGF) bekend maken van de richtlijn onder de leden; publiciteit voor de richtlijn maken door over de richtlijn te publiceren in

tijdschriften (Nederlands Tijdschrift voor Geneeskunde en Pulmoscript) en te vertellen op (lokale) refereeravonden, landelijke symposia en congressen;

controleren van de toepassing van de aanbevelingen middels audits en de kwaliteitsvisitatie;

gezamenlijk afspraken maken over en opstarten van continu modulair onderhoud van de richtlijn.

De lokale vakgroepen/individuele medisch professionals het bespreken van de aanbevelingen in de vakgroepsvergadering en lokale

werkgroepen; het volgen van bijscholing die bij deze richtlijn ontwikkeld gaat worden; afstemmen en afspraken maken met andere betrokken disciplines om de

toepassing van de aanbevelingen in de praktijk te borgen. De systeemstakeholders (onder andere zorgverzekeraars, (koepelorganisaties van) ziekenhuisbestuurders, IGZ) Ten aanzien van de financiering van de zorg voor patiënten met bronchiëctasieën wordt van het bestuur van de ziekenhuizen verwacht dat zij bij de betrokken medisch professionals nagaan op welke wijze zij kennis hebben genomen van de nieuwe richtlijn en deze toepassen in de praktijk. Van zorgverleners wordt verwacht dat zij de zorg die in deze richtlijn wordt voorgeschreven zullen vergoeden. De sterk geformuleerde aanbevelingen in deze richtlijn kunnen, na verloop van de aangegeven implementatietermijnen door zorgverzekeraars, worden gebruikt voor de inkoop van zorg. Het Kennisinstituut van Medisch Specialisten - toevoegen van richtlijn aan richtlijnendatabase; - opnemen van het implementatieplan in aanverwante producten, zodat het voor

alle partijen goed te vinden is; - opnemen van kennislacunes in aanverwante producten.


Bijlage 2 Kennislacunes Inleiding Tijdens de ontwikkeling van de richtlijn bronchiëctasieën is systematisch gezocht naar onderzoeksbevindingen die nuttig konden zijn voor het beantwoorden van de uitgangsvragen. Een deel (of een onderdeel) van de uitgangsvragen is met het resultaat van deze zoekacties te beantwoorden, een groot deel echter niet. Door gebruik te maken van de evidence-based methodiek (EBRO) is duidelijk geworden dat op het terrein van bronchiëctasieën nog lacunes in de beschikbare kennis bestaan. De werkgroep is van mening dat (vervolg)onderzoek wenselijk is, om in de toekomst een duidelijker antwoord te kunnen geven op vragen uit de praktijk. Om deze reden heeft de werkgroep de belangrijkste lacunes in kennis geprioriteerd en vervolgens per hoofdstuk aangegeven op welke vlakken nader onderzoek gewenst is. De werkgroep bronchiëctasieën heeft de volgende top drie van lacunes in kennis geprioriteerd, waarvoor nader onderzoek het meest dringend is: 1 inzetten van een hypertone zoutoplossing voor het bevochten van de lucht,

voorafgaande aan sputum evacuerende technieken, ter bevordering van het evacueren van sputum;

2 optimale behandeling ter eradicatie van P. aeruginosa; 3 effectiviteit van behandeling met IVIG bij patiënten met een antistof deficiëntie en

bronchiëctasieën. Minimale diagnostiek Het is onbekend welke onderliggende oorzaak van bronchiëctasieën tot een verslechtering van bronchiëctasieën, een toename in het aantal exacerbaties per jaar of een afname in longfunctie leidt en welke oorzaken minimaal dienen te worden vastgesteld dan wel uitgesloten. Onderzoeksvragen

Welke diagnostiek dient minimaal te geschieden na het vaststellen van bronchiëctasieën voor het bepalen van de onderliggende oorzaak?

Welke onderliggende oorzaak van bronchiëctasieën leidt tot een slechtere prognose?

Onderhoudsbehandeling Het is onbekend of een onderhoudsbehandeling met orale systemische antimicrobiële middelen (i.e. macroliden) voor minimaal zes maanden tot een verbetering van kwaliteit van leven of tot resistentie leidt. Wegens gebrek aan goed opgezette dubbelblind gerandomiseerde studies is het momenteel niet te bepalen wat de exacte indicatie is voor het starten van inhalatie antimicrobiële middelen, vooral dient bepaalt te worden welke subgroep van patiënten het meeste baat heeft van deze medicatie, als wel welk inhalatie antimicrobieel middel gebruikt dient te worden, en wat de beste dosering en de optimale behandelingsduur van deze behandeling is.


Onderzoeksvragen

leidt een onderhoudsbehandeling met orale antimicrobiële middelen bij patiënten met bronchiëctasieën tot een verbetering in kwaliteit van leven of tot meer resistentie?

wat is de indicatiestelling voor het starten met een onderhoudsbehandeling van inhalatie antimicrobiële middelen voor minimaal zes maanden?

wat is de optimale dosering en duur van inhalatie antimicrobiële middelen bij patiënten met bronchiëctasieën?

Behandeling van exacerbaties Er is geen vergelijkend onderzoek of bewijsvoering beschikbaar over mono- of combinatietherapie bij bronchiëctasieën. Tevens ontbreken gegevens over het verschil van resistentieontwikkeling bij een behandeling voor een P. aeruginosa infectie door middel van mono- dan wel combinatietherapie. Het is onbekend wat de optimale duur van behandeling is bij een exacerbatie van bronchiëctasieën. Onderzoeksvragen

is een antibiotische behandeling korter dan twee weken voor een exacerbatie van bronchiëctasieën mogelijk?

bij welke patiënten met een exacerbatie van bronchiëctasieën is een antibiotische behandeling langer dan twee weken geïndiceerd?

Niet-medicamenteuze behandeling Het is onbekend of het vernevelen van een hypertone zoutoplossing tot een verbetering van kwaliteit van leven en tot een verhoogd risico op bijwerkingen leidt. Daarnaast is onbekend wat de effectiviteit van mucolytica, voorafgaande aan sputum evacuerende technieken, is wat betreft geproduceerd sputum, kwaliteit van leven en bijwerkingen. Het is onvoldoende onderzocht wat het (korte en lange termijn) effect is van een eenmalige sessie van sputum evacuerende technieken, onder supervisie van een (long)fysiotherapeut, op kwaliteit van leven, het aantal exacerbaties per jaar en longfunctie. Onderzoeksvragen

leidt het gebruik van hypertone zoutoplossing tot meer bronchospasme dan het gebruik van isotone zoutoplossing bij patiënten met bronchiëctasieën?

wat is het effect van het langdurig gebruiken/inzetten van sputum evacuerende technieken op het aantal exacerbaties per jaar, longfunctie en kwaliteit van leven?

Eradicatie van P. aeruginosa Studies die in afdoende grote patiëntcohorten het verloop van de ziekteprogressie en kwaliteit van leven vervolgen, confounders registreren, en adequaat corrigeren voor deze confounders zijn dringend vereist om te bepalen of kolonisatie/ infectie met P. aeruginosa daadwerkelijk leidt tot een verslechtering van de klinische prognose.


Onderzoeksvragen

is in grotere gerandomiseerde studies een significant en klinisch relevant verschil in exacerbatiefrequentie, ziekteprogressie en/of kwaliteit van leven aantoonbaar van vroege eradicatie van P. aeruginosa dragerschap?

draagt systemische behandeling bovenop inhalatietherapie bij aan de eradicatie van P. aeruginosa?

wat is de optimale duur van behandeling bij poging tot eradicatie?

welk middel heeft de voorkeur voor poging tot eradicatie?

is het zinvol om bij rekolonisatie na tijdelijke eradicatie een nieuwe poging tot eradicatie te verrichten?

Behandeling bij patiënten met een antistof deficiëntie Het is niet onderzocht of een behandeling met IVIG bij patiënten met een antistof deficiëntie en bronchiëctasieën tot een verbetering in longfunctie, minder exacerbaties per jaar of een verbetering in kwaliteit van leven leidt. Onderzoeksvragen

wat is de effectiviteit van een behandeling met IVIG bij patiënten met een antistof deficiëntie en bronchiëctasieën?

wat is de optimale duur en dosering van IVIG-behandeling bij patiënten met een antistof deficiëntie en bronchiëctasieën?

Naast de genoemde kennislacunes per hoofdstuk sluit de werkgroep ook aan bij het artikel “Research priorities in bronchiectasis: a consensus statement from the EMBARC Clinical Research Collaboration.”(Aliberti, 2016) Literatuur Aliberti S, Masefield S, Polverino E, et al. EMBARC Study Group. Research priorities in bronchiectasis: a consensus

statement from the EMBARC Clinical Research Collaboration. Eur Respir J. 2016;48(3):632-47. doi: 10.1183/13993003.01888-2015. PubMed PMID: 27288031.


Bijlage 3 Indicatoren Er werden drie indicatoren ontwikkeld; één structuurindicatoren en twee. De drie indicatoren zijn: Indicator Type

1 Minimale diagnostische inspanning Proces

2 Exacerbatieplan Structuur

3 Sputumkweek Proces

Factsheets indicatoren Minimale diagnostische inspanning Minimale diagnostische inspanning voor oorzaak en ernst bronchiëctasieën

Operationalisatie Het percentage patiënten bij wie de oorzaak en ernst van bronchiëctasieën is vastgesteld.

Teller Patiënten met diagnose bronchiëctasieën op basis van een HRCT-scan van 18 jaar of ouder en bij wie een diagnostisch flowchart is gebruikt voor het vaststellen van de onderliggende oorzaak en ernst van bronchiëctasieën.

Noemer Patiënten met diagnose bronchiëctasieën op basis van een HRCT-scan van 18 jaar of ouder.

Type indicator Procesindicator

In- en exclusiecriteria Inclusie: Patiënten met diagnose bronchiëctasieën op basis van een HRCT-scan van 18 jaar of ouder.

Kwaliteitsdomein Effectiviteit.

Meetfrequentie 1x per verslagjaar

Verslagjaar 01-01-2018 tot en met 31-12-2021

Rapportagefrequentie 1x per verslagjaar

Zelfmanagementplan Exacerbatieplan

Operationalisatie Het hebben van een zelfmanagementplan

Teller Het aantal patiënten behandeld volgens een vooraf vastgesteld zelfmanagementplan

Noemer Niet van toepassing

Type indicator Structuurindicator


Kwaliteitsdomein Effectiviteit en veiligheid

Meetfrequentie Eenmaal


Rapportagefrequentie Niet van toepassing


Sputumkweken Het kweken van sputum

Operationalisatie Het percentage patiënten met bronchiëctasieën bij wie eenmaal per jaar sputum wordt gekweekt.

Teller Patiënten met diagnose bronchiëctasieën op basis van een HRCT-scan van 18 jaar of ouder met een sputumkweek eenmaal per jaar.

Noemer Patiënten met diagnose bronchiëctasieën op basis van een HRCT-scan van 18 jaar of ouder.

Type indicator Procesindicator


Kwaliteitsdomein Effectiviteit

Meetfrequentie 1x per verslagjaar


Rapportagefrequentie 1x per verslagjaar


Bijlage 4 Verkregen input knelpunteninventarisatie Schriftelijke input Vereniging Innovatieve Geneesmiddelen (voorheen Nefarma) knelpunteninventarisatie richtlijn non-CF bronchiëctasieën Knel- en aandachtspunten bij richtlijn non-CF BE Zoals reeds beschreven in het verzoek van de NVALT is het grootste knel- en aandachtspunt het gebrek aan uniformiteit in alle aspecten van de zorg voor deze groep patiënten. Hieronder staat een aantal aspecten per fase van de zorg (diagnostiek, behandeling en begeleiding) uitgeschreven welke wij als knel- en aandachtspunten hebben ervaren in de afgelopen jaren. Diagnostiek

Fenotypering Het ziektebeeld non-CF bronchiëctasieën kan veroorzaakt zijn door een breed scala aan (pathologische) oorzaken, of idiopathisch zijn. Mogelijkerwijs zorgen deze verschillende oorzaken voor verschillende “fenotypes” van non-CF bronchiëctasieën met uiteenlopende behandelmogelijkheden en prognoses. Het in de richtlijn bundelen van beschikbare data hieromtrent met (waar mogelijk) adviezen kan waardevol zijn.

Opleiding (HRCT) Het tijdig herkennen en diagnosticeren van het ziektebeeld blijkt soms lastig en verdient aandacht.

Behandeling

helderheid over het verschil tussen onderhouds- & exacerbatie therapie:

Wanneer overgaan tot het inzetten van onderhoudsbehandeling met bijvoorbeeld antibiotica?

formularium voor beide therapieën op basis van klinische parameters.

helderheid over de keuze van toedieningsvormen van antibioticum in diverse omstandigheden (zoals ziekenhuisopname): IV, PO of Inhalatie?

welke plaats verdient hypertoon zout verneveling in de behandeling (onderhoud & exacerbatie);

overzicht van alle geneesmiddelen en medische hulpmiddelen/vernevelaars die ingezet kunnen worden (vergelijkbaar met NHG standaarden);

uniformiteit aanbrengen in medische stappen/beslisregels:

Behandeling stroomschema’s;

Uniforme doseringsadviezen (op basis van data waar mogelijk).

therapietrouw:

middelen ter bevordering van therapietrouw (thuisservices, proactief herhalen, patiënt empowerment, kortere verneveltijd, efficiëntere vernevelapparatuur, etc.);

best practices medicatiebegeleiding. Begeleiding

best practices:


rolverdeling binnen gehele zorgketen (vpk, LA, apo, thuisservice, etc.);

monitoring ziektebeloop + interventies (behandelalgoritme);

uniforme Inhalatie-instructies en onderhoudsadviezen (vernevelaars).

aandacht voor thuisservices (Belang van juiste verneveling & onderhoud). Overige

vergoedingsissues:

hypertoon zout wordt niet altijd vergoed;

indicaties voor “dure” vernevelaar (iNeb) definiëren.

definiëren van (regionale) expertisecentra met verwijsinstructies.

Documents

Richtlijn Diagnostiek en behandeling van patiënten …...5 Richtlijn Diagnostiek en behandeling van patiënten met bronchiëctasieën Samenstelling van de werkgroep prof. dr. T.S