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RimFarmacologiaSistema Cardiovascular e RenalO sistema cardiovascular produz fluxo, perfundindo o sangue pelos tecidos. A intercomunicao do sistema circulatrio com o sistema renal vital para a manuteno da homeostasia. Um indivduo que apresente uma estenose renal *vai experimentar uma baixa perfuso renal, desencadeando uma srie de eventos fisiolgicos, que acabaro por repercutir sistemicamente*estreitamento ou bloqueio da artria que supre o rim e provocado por aterosclerose ou pela formao de cicatrizes na artriaEstruturaConstituio Renal do ponto de vista estrutural:Crtex externo + uma medula interna + uma pelve oca que desgua no ureter

Unidade Funcional = NfronRins - LocalizaoOs rins encontram-se situados na poro posterior da cavidade abdominal, estando relacionados, na sua poro superior, com as ltimas costelas e, posteriormente, com a musculatura para-vertebral. Associadas aos rins, encontram-se as glndulas supra-renais, que apresentam uma fisiologia complexa, com uma regio cortical e uma regio medular, vastamente inervada e irrigada.

Rins - FunesPrincipais funes:Eliminao de produtos de degradao como uria, cido rico e creatinina;O controle da osmolaridade do plasma; O controle da volemia e, conseqentemente, Regulao da presso arterial; O equilbrio cido-bsico; O equilbrio da eritropoiese, pois os rins secretam eritropoietina , um hormnio liberado quando h baixa perfuso, e atuam na medula ssea, estimulando a eritropoiese

Nfrons

Sistema vascular - renalO sangue entra em cada rim atravs da artria renal. No interior de cada rim, cada artria renal se ramifica em diversas artrias interlobares.

Estas se ramificam em artrias arqueadas que, por sua vez, ramificam-se ento em numerosas artrias interlobulares. Cada artria interlobular, no crtex renal, ramifica-se em numerosas arterolas aferentes. Cada arterola aferente ramifica-se num tufo de pequenos capilares denominados, em conjunto, glomrulos.

GlomrulosCapilares dos rins = GLOMRULOSFuno: filtrar o sangue, ou seja, comunicar o sistema circulatrio com um sistema de canalculos extremamente especializado, tanto na excreo, quanto na reabsoro de filtradosO processo de filtrao glomerular contnuo e extremamente fundamental para a manuteno da homeostasia.Um indivduo que apresente a funo renal paralisada pode evoluir ao bito, em poucas horas.

Filtrao GlomerularA filtrao glomerular um processo no qual no ocorre a passagem de matria particulada e materiais coloidais (protenas e lipdeos) mas ocorre a passagem de solutos de pequenas dimenses moleculares (solutos cristalides) pela barreira de filtrao do glomrulo renal.Filtrao GlomerularNa medida em que o sangue flui no interior de tais capilares, uma parte filtra-se atravs da parede dos mesmos.

O volume de filtrado a cada minuto corresponde a, aproximadamente, 125 ml.

Este filtrado acumula-se, ento, no interior de uma cpsula que envolve os capilares glomerulares - cpsula de Bowmann. Cpsula de BowmannA cpsula de Bowmann formada por 2 membranas: uma interna, que envolve intimamente os capilares glomerulares e uma externa, separada da interna. Entre as membranas interna e externa existe uma cavidade, por onde se acumula o filtrado glomerular.

Filtrado - percursoO filtrado glomerular tem o aspecto aproximado de um plasma: um lquido claro, sem clulas. Porm, diferente do plasma, tal filtrado contm uma quantidade muito reduzida de protenas (aproximadamente 200 vezes menos protenas), pois as mesmas dificilmente atravessam a parede dos capilares glomerulares.O filtrado passa a circular, ento, atravs de um sistema tubular contendo diversos distintos segmentos: Tbulo Contornado Proximal, Ala de Henle, Tbulo Contornado Distal e Ducto Coletor.

Filtrado - percursoNa medida em que o filtrado flui atravs destes tbulos, diversas substncias so reabsorvidas atravs da parede tubular, enquanto que, ao mesmo tempo, outras so excretadas para o interior dos mesmos.

Tbulo contorcido ProximalAo passar pelo interior deste segmento, cerca de 100% da glicose reabsorvida (transporte ativo) atravs da parede tubular e retornando, portanto, ao sangue que circula no interior dos capilares peritubulares, externamente aos tbulos.

Ocorre tambm, neste segmento, reabsoro de 100% dos aminocidos e das protenas que porventura tenham passado atravs da parede dos capilares glomerulares.

Tbulo contorcido ProximalNeste mesmo segmento ainda so reabsorvidos aproximadamente 70% das molculas de Na+ e de Cl- (estes ltimos por atrao inica, acompanhando os ctions). A reabsoro de NaCl faz com que um considervel volume de gua, por mecanismo de osmose, seja tambm reabsorvido.Desta forma, num volume j bastante reduzido, o filtrado deixa o tbulo contornado proximal e atinge o segmento seguinte: a Ala de Henle.

Ala de HenleSe divide em dois ramos: um descendente e um ascendente. No ramo descendente a membrana bastante permevel gua e ao sal NaCl. J o mesmo no ocorre com relao membrana do ramo ascendente, que impermevel gua e, alm disso, apresenta um sistema de transporte ativo que promove um bombeamento constante de ons sdio do interior para o exterior da ala, carregando consigo ons cloreto (por atrao inica).

Ala de HenleEnquanto o filtrado glomerular flui atravs do ramo ascendente da ala de Henle, uma grande quantidade de ons sdio bombeada ativamente do interior para o exterior da ala, carregando consigo ons cloreto = acmulo de sal (NaCl) no interstcio medular renal que, ento, se torna hiperconcentrado em sal, com uma osmolaridade um tanto elevada, quando comparada aos outros compartimentos corporais. Ala de HenleEssa osmolaridade elevada faz com que uma considervel quantidade de gua constantemente flua do interior para o exterior do ramo descendente da ala de Henle (lembre-se que este segmento permevel gua e ao NaCl) enquanto que, ao mesmo tempo, NaCl flui em sentido contrrio, no mesmo ramo.

Ala de HenlePortanto, o seguinte fluxo de ons e de gua se verifica atravs da parede da ala de Henle:No ramo descendente da ala de Henle flui, por difuso simples, NaCl do exterior para o interior da ala, enquanto que a gua, por osmose, flui em sentido contrrio (do interior para o exterior da ala).No ramo ascendente da ala de Henle flui, por transporte ativo, NaCl do interior para o exterior da ala.

Tbulo Contorcido DistalNeste segmento ocorre um bombeamento constante de ons sdio do interior para o exterior do tbulo. Tal bombeamento se deve a uma bomba de sdio e potssio que, ao mesmo tempo em que transporta ativamente sdio do interior para o exterior do tbulo, faz o contrrio com ons potssio.

Tbulo Contorcido DistalEsta bomba de sdio e potssio mais eficiente ao sdio do que ao potssio, de maneira que bombeia muito mais sdio do interior para o exterior do tbulo do que o faz com relao ao potssio em sentido contrrio.Tbulo Contorcido DistalO transporte de ons sdio do interior para o exterior do tbulo atrai ons cloreto (por atrao inica). Sdio com cloreto formam sal que, por sua vez, atrai gua. Portanto, no tbulo contornado distal do nefron, observamos um fluxo de sal e gua do lumen tubular para o interstcio circunvizinho.

Tbulo Contorcido DistalA quantidade de sal + gua reabsorvidos no tbulo distal depende bastante do nvel plasmtico do hormnio aldosterona, secretado pelas glndulas supra-renais. Quanto maior for o nvel de aldosterona, maior ser a reabsoro de NaCl e maior tambm ser a excreo de potssio.

Tbulo Contorcido DistalO transporte de gua, acompanhando o sal, depende tambm de um outro hormnio: ADH (hormnio anti diurtico), secretado pela neuro-hipfise. Na presena do ADH a membrana do tbulo distal se torna bastante permevel gua, possibilitando sua reabsoro. J na sua ausncia, uma quantidade muito pequena de gua acompanha o sal, devido a uma acentuada reduo na permeabilidade mesma neste segmentoDucto ColetorNeste segmento ocorre tambm reabsoro de NaCl acompanhado de gua, como ocorre no tbulo contornado distal. Da mesma forma como no segmento anterior, a reabsoro de sal depende muito do nvel do hormnio aldosterona e a reabsoro de gua depende do nvel do ADH. Ducto coletor leva o filtrado at a bexiga para eliminao.

CuriosidadeDos cerca de 5 litros de sangue bombeados pelo corao a cada minuto, aproximadamente 1.200 ml, ou seja, pouco mais de 20% deste volume flui, neste mesmo minuto, atravs dos nossos rins.Trata-se de um grande fluxo se considerarmos as dimenses anatmicas destes rgosDiurticos

DiurticosPrimeira estratgia no tratamento de hipertenso : alterar o equilbrio de Na+Classes de diurticos utilizados na hipertensoTiazdicos;Diurticos de Ala;Diurticos Poupadores de K+

Diurticos TiazdicosHidroclorotiazida e ClortalidonaAtuam no Tbulo Contorcido Distal bloquendo o co-transportador Na+ - Cl-, aumentando a excreo destes ons.

Utilizados isoladamente ou associado a outros anti-hipertensivos

Monoterapia: Efeitos anti-hipertensivos: Doses entre12,5mg e 25mg / diaDoses maiores no tem eficcia elevada em pacientes com funo renal normal. Perda excessiva de K+

Perda de K+ acentuada pelos Tiazdicos: Atenuada por frmacos IECA e antagonistas dos receptores de angiotensina.

Administrao de IECA, antagonistas dos receptores de angiotensina com outros agentes poupadores de K+ ou com suplementos de K+ pode causar hiperpotassemia.

Hipertenso grave: Pode-se utilizar doses de 50mg/dia quando o paciente no responde a trs ou mais medicamentos anti-hipertensivos.

Aspectos FarmacocinticosEficazes por via oralBem absorvidos no trato gastrointestinalEliminados atravs da urinaSua tendncia a aumentar o cido rico decorre da competio com o cido rico pelos mecanismos de secreo tubularEfeito mxio dos frmacos de ao mais curta ocorre cerca de 4-6 horas co durao de 8-12hClortalidona efeito mais longo (48h) portanto pode ser administrada em dias alternadosEfeitos Adversos, Toxicidade, Contra-indicaes, Interaes MedicamentosasRaramente causam:Distrbios do SNC (vertigem, cefalia e fraquesa), Gastrintestinais( nuseas, vmitos, clicas, diarria, priso de ventre),Hematolgicos ( discrasias sanguneas) eDermatolgicos ( fotossensibilidade e erupes cutneas)

Efeitos adversos mais graves:Disfuno ertil: Maior incidncia em pacientes que utilizam diurticos Tiazdicos em relao a outros frmacos anti-hipertensivos.

Anormalidade do equilbrio hidroeletroltico:Depleo do volume extracelular, HipotensoHipopotassemiaHiponatremia ( j causou hiponatremia fatal e ocorre quando da reexposio ao frmaco)

HipocloremiaAlcalose metablicaHipomagnesemiaHipercalcemiaHiperuricemia

Reduzem a tolerncia glicose: revela Diabetes melittus latente

Hiperglicemia: relacionada com uma provvel reduao da secreo de insulina bem como com a depleo de K+]Depleo de K+ compromete o efeito anti-hipertensivo e proteo cardiovascular

Aumentam os nveis de LDL, Colesterol total e triglicerdeos totaisContra-indicados para indivduos hipersensveis a sulfonamidas.

Interaes Medicamentosas:Reduzem o efeito dos seguintes frmacos:Anticoagulantes,Agentes uricosricos (tratamento da gota),Sulfonilurias,Insulina.Aumentam o efeito dos seguintes frmacos:

Anestsicos,Glicosdeos digitlicosLtioDiurticos de Ala,Vitamina D.

A eficincia dos tiazdicos pode ser reduzida por:AINEsInibidores no-seletivos ou seletivos da COX-2 Sequestradores de cidos biliares (reduz absoro dos tiazdicos)A abfotericina B e os corticoesterides aumentam o risco de hipopotassemia induzida por tiazdicos.*** Interao Medicamentosa potencialmente LETAL: Tiazdicos + Quinidina. Pode levar ao desenvolvimento de taquicardica ventricular polimrfica, devido a atividade deflagrada originada de ps despolarizaes.Diurticos de AlaFurosemida e bumetanidaMecanismo de Ao: Atua no ramo ascendente espesso da Ala de Henle ( grande capacidade de reabsoro) inibindo a atividade do co-transportador Na+- K-+ 2Cl-

Menos eficaz que os diurticos tiazdicos na hipertenso devido a curta durao do efeito.

Mais eficaz como diurtico na funo de edema pulmonar

Dose nica diria: Insuficiente eliminao de Na+ (40mg). Prescritos inadequadamente.

Diurticos de AlaAumentam acentuadamente a excreo urinria de Na+ e Cl-

Bloqueiam a capacidade do rim de concentrar a urina = aumento a excreo urinria

Mais eficaz que os diurticos que atuam no TCP e no TCD:

Diurticos de AlaDiurticos atuantes no TCP: eficcia limitada; ramo ascendente reabsorve a maior parte dos produtos rejeitados pelo TP

Diurticos atuantes no TCD: eficcia limitada, pequena quantidade de NA+ atinge estes locais mais dstais

Diurticos de AlaA eficcia dos inibidores do co-transportados Na+ - K+-2Cl se deve combinao de dois fatores:

1-Normalmente cerca de 25% da carga filtrada de Na+ so reabsorvidos pelo ramo ascendente;2- Os segmentos do nfron aps o ramo ascendente mo tm a capacidade de reabsoro para recuperar o fluxo de produtos rejeitados que saem do ramo ascendenteAspectos FarmacocinticosRapidamente absorvidos peo TGIPodem ser administrados IVLigam-se fortemente protenas plasmticas com isso no penetram no filtrado glomerular em grau acentuadoAlcanam seu local de ao - membrana luminal das clulas ala de Henle ao serem secretadas no tbulo contorcido proximal. A frao secretada passa para a urinaA frao no secretada metabolizada no fgado

Via oral efeito em 1hVia IV efeito 30 minDurao do efeito de 3-6hToxidade, Efeitos Adversos, Contra-Indicaes, Interaes MedicamentosasAnormalidades de equilbrio eletrolticoUso excessivo pode causar depleo grave do Na+ corporal total, que pode se manifestar na forma de hiponatremia e depleo do volume de lquido extracelular associada a hipotenso;Colapso circulatrio,Episdios tromboemblicos e, nos pacientes com hepatopatia, encefalopatia heptica.Aumento da excreo urinria de K+ e H+, provocando alcalose hipoclormica.Hipopotassemia quando a ingesta de K+ para reposio for insuficiente = arritmias cardacas, principalmente em paciente que utilizam glicosdeos cardacos

Hipomagnesemia= fator de risco para arritmias cardacas

Hipocalcemia

*baixa de Ca2+ e Mg2+ ocorre devido abolio a diferena de potencial tansepitelial

** Devem ser evitados em mulheres aps a menopausa com osteopenia, pois a excreo aumentada de Ca+ pode ter efeitos deletrios sobre o metabolismo dos ossos

Ototoxicidade manifestada na forma de zumbido, vertigem, comprometimento auditivo e at mesmo surdez, pode ser irreversvel (maior incidncia com cido etacrnico= ltima escolha).Hiperuricemia: Gota

Hiperglicemia: Raramente Diabetes

Elevam os nveis plasmticos de LDL e triglicerdeos

Reduzem os nveis plasmticos de HDL

Erupes Cutneas

Fotossensibilidade

Depresso da Medula ssea

Distrbios Gastrintestinais

Contra-indicaes:Depleo grave de volume e de Na+Hipersensibilidade Sulfonamidas (para os derivados de sulfonamidas)Anria ( que no responde a uma dose de teste de diurtico de ala.

Interaes Medicamentosas: Pode ocorrer interaes com os aminoglicosedeos causando: ambos causam ototoxicidadeAnticoagulantes :aumento da atividade anticoagulanteGlicosdeos Digitlicos: aumento das arritmias induzidas por digitlicos

Ltio: aumento dos nveis plasmticos de ltioPropranolol: aumento dos nveis plasmticos de propranololAINEs: reduo da resposta diurtica e toxicidade do salicilato quando administrados com altas doses de salicilatosProbenecida: resposta diurtica aumentadaDiurticos Tiazdicos: Sinergismo da atividade diurtica de ambos os farmacos resultando em diurese profundaAnfoterecina B: Maior potencial de nefrotoxicidade e toxicidade e intensificao do desequilbrio eletroltico.Diurticos Poupadores de PotssioAmilorida e triantereno Mecanismo de ao: Inibe o canal de Na+ nos tbulos contornado final e coletor, evitando reabsoro de Na+ e a entrada de K+ no tbulo renal.

55Diurticos poupadores de potssioAntagonistas de aldosterona (Espirolactona, Canrenona e Canrenonato de potssio)

Mecanismo de Ao: Inibem a ligao de aldosterona em seu receptor, evitando a reabsoro de Na+ e excreo de K+ nos tbulos contornado final e coletor.A amilorida possui alguma eficcia na reduo da Presso arterial em pacientes co hipertenso

A espironolactona tambm rduz a presso arterial porm, apresenta alguns efeitos adversos significativos: Impotncia, ginecomastia e Hiperplasia prosttica benigna

Devido a capacidade de inibir a perda de Potssio, estes diurticos so utilizados ns sndrome de Hiperaldosteronemia, sndrome que pode levar a hipopotassemiaO Triantereno reduz o risco de hipopotassemia em indivduos tratados co tiazdicos porm isoladamente no reduz a presso arterial

Esses frmacos devem ser administrado com cautela a pacientes propensos a hiperpotassemia.

A insuficincia renal constitui uma contra-indicao relativa para o uso destes diurticos

O uso concomitante de um inibidor d ECA ou de um antagonista dos receptores de angiotensina aumenta o risco de hiperpotassemia com esses agentes

Aspectos Farmacocinticos - Espironolactona

Espironolactona:Bem absorvida no TGIMeia vida plasmtica de 10 min porm seu metavlito ativo, canrenona, apresenta meia vida de 16h.Incio da ao = lento. Exige dias para se manifestarO canrenoato de potssio adm via parenteralAspectos Farmacocinticos Trantereno e AmiloridaO triantereno bem absorvido no TGIIncio da ao = 2 hDurao da ao : 12-16hMetabolizado no fgadoEliminado, em parte, na urina na forma inalterada.Amilorida pouco absorvida no TGIIncio da ao mais lentoAo mxima em 6hDurao: 24hMaior parte do frmaco eliminada inalterada na urina.INTERAES MEDICAMENTOSAS (para todos os diurticos)Efeitos de depleo dos ons K+ e Mg2+ dos diurticos tiazdicos e dos diurticos de ala tambm podem potencializar as arritmias que surgem em decorrncia da intoxicao de digitlicos;

Os corticoesterides podem aumentar a hipopotassemia produzida pelos diurticos;

Todos os diurticos podem reduzir a depurao de Ltio resultando em concentraes plasmticas elevadas de Li e toxicidade potencialOs AINEs que inibem a sntese de prostaglandinas diminuem os efeitos anti-hipertensivos dos diurticos;

Os efeitos dos inibidores seletivos da COX-2 sobre a sntese renal de prostaglandinas e sua funo assemelham-se aos dos AINEs tradicionais. Esses, os antagonistas dos receptores B-adrenrgicos e os inibidores da ECA reduzem as concentraes plasmticas de aldosterona e podem potencializar os efeitos hiperpotassmicos dos diurticos poupadores de K+DiurticosFrmacoNome ComercialPosologiaTiazdicos: HidroclotiazidaClortalidonaIndapamida CLORANA, DIUREPINA, DRENOL, HIGROTON NATRILIX12,5 -50mg/dia12,5-50mg/dia1,5-5,0mg/diaPoupador de PotssioAmiloridaEspironolactonaTrianterenoDIUPRESS, MODURETICALDACTONE, ALDAZIDADURANA, IGUASSINA5-10mg/dia50-100mg/dia50-100mg/diaDe alaBumetanidaFurosemidaPiretanidaAzosemidaTorsemidaTripamidaBURINAXDIURISA, LASIXARELIX0,5-2mg/dia20mg 2x/dia6-12mg/dia