Risque cardiovasculaire et infection par le VIH

Le 3/11/2010. SFLS BordeauxDr Franck Boccara

Cardiologie, INSERM UMRS938CHU St Antoine, UPMC, Paris

Assistance PubliqueHôpitaux de Paris

Age

Sexe

Ménopause

HTA Diabète

Obésité

Inactivité physique

Tabac

RégimeMaladie infra-clinique

HVG Ca++ Sténose carotide InflammationDysfonction

artérielle

AVC Artérite AngorIDM

Mort subite Insuffisancecardiaque

Maladie clinique

GENES

ENVIRO

NNEMENT

DyslipidémiesAntirétroviraux HIV

Prévalence des complications cardiométaboliques avant et après ART

Avant ART Après ART

Cardiomyopathie dilatée 30-40 % Réduit de ?%

Endocardite infectieuse 6.3-34 % inchangé

Epanch péricardique 11 % Réduit de ? %

Toxicité cardiaque 10-20 % ?

HTAP 0.5 % 0.5%

Lipodystrophie NR 50%

Dyslipidémie NR 50%

Insulino-résistance NR 8-10 %

HTA 20-25 % 30-40 %

Maladie coronaire Cas clinique 1-3.2 %

Mortalité CV et VIH : 4ème cause de mortalité (2ème cause chez les sujets immunocompétents)

Mortalité 2005 1st quarter (n=405)

0 20 4060

39

15

12

9

6

4

2

2

1

1

1

1

1

0

0

2

2

AIDS

Cancer

HCV

Cardiovascular

Suicide

Non-AIDS related infection

Accident

HBV

Neurological disorder

Overdose

Bronchopulmonary disease

Renal failure

Liver disease

Psychiatric illness

Antiretroviral treatment

Other

Unknown

Proportion (%)

Mortalité 2000 (n=964)

Lewden C, et al. Int J Epidemiol. 2005;34:121–130. Lewden C et al. J AIDS 2008; 48: 590-8

0 20 40 60

47

11

9

7

6

4

2

2

2

2

2

1

1

3

AIDS

Cancer

HCV

Cardiovascular

Bacterial infection

Suicide

Liver disease

Accident

Overdose

Iatrogenic

HBV

Metabolic

Other infection

Proportion (%)

10 30 50

Unknown

France

Risque d’IDM

Références Effectif Critère de jugement

VIH+ vs VIH-

Klein, JAIDS, ’02 4,159/39,877 IDM (6.5 vs 3.8/1000 PY)

Klein, CROI, ’07 5,000/43000 IDM (4.5 vs 2.9/1000 PY)

Currier, JAIDS, ’03

28,513/3 mill IDM (only in young)

Triant, JCEM, ’07 3,851/1 mill IDM (75%)

Obel, CID, ’07 3,953/0.4mill CAD (39-112%)

Incidence IDM plus importante VIH+ vs VIH-

FDR CV

Risque CARDIOVASCULAIRE

CocaïneMicroalbuminurie et insuffisance rénaleInfection à VIH, traitement par IP > 2 ans, obésité abdominale

Rapport YENI 2010

FDR CV traditionnels fréquents chez VIH+

HDL-C ≤ 0.9 mmol/L (35 mg/dL )

Age (>45a hom; >55a fem)

52%

34%

26%

25%

25%

22%

11%

8.5%

3.5%

2.5%

1%

Tabac

TGs ≥ 2.3 mmol/L (203 mg/dL )

Lipodystrophie

TC ≥ 6.2 mmol/L (239 mg/dL )

ATCD Fx précoce MC

Hypertension

IMC >30 kg/m2

Diabètes

ATCD MC

10 30 40 50 60200

Non-modifiable

modifiable

Anomalies lipidiquesEt du t. adipeux modifiables

MC: maladie coronaire, IMC: indice de masse corporelle, DAD: Data Collection of Adverse Events

DAD

Friss-Moller N et al. AIDS 2003;17:1179-93.

DAD French Cohort

MI (n=580) NoMI(n=32728) MI (n=289) No MI (n=884)

Age (years) (median) 49 44 47 46 (M)

Sex, male (%) 91 74 89 89 (M)

Current smoker (%) 45 29 73 44

Previous CV disease 20 3 0 (defined) 0

Family history CVD (%) 14 8 19 7

Diabetes mellitus (%) 17 5 16 10

Hypertension (%) 44 19 21 12

Any dislipidemia (%) 75 44 - -

Hypercholesterolemia - - 52 33

FRScore

Moderate (10-20%) 30 15 - -

High (≥20%) 18 4 - -

Nb CV risk factors

0 (%) - - 1 18

≥3 (%) - - 39 19DAD Study, CROI 2009 (abstract 44LB); French Hospital Database on HIV, CROI 2009 (abstract 43LB)

Sujets VIH+ IDM prévalence accrue de FDR CV traditionnels

Parameter HR (95% CI)

Death from any cause

Death from major cardiovascular, renal and hepatic events

1.8

1.7

1.05.00.1 En faveur Tt

interrompuEn faveur Tt continu

Risk o

f C

om

plicatio

ns

Le VIH lui-même favorise les accidents ischémiques. Etude SMART

• 2 HIV treatment strategies assessed for overall clinical benefit: CT or CD4-guided TI

• TI associated with significantly greater disease progression or death, compared with CT: RR: 2.5 (95% CI: 1.8-3.6; P < .001)

El-Sadr W, et al. N Engl J Med. 2006;355:2283-2296.

Interruption ART associée à un sur-risque d’evts CV

Augmentation du risque IDM par IP et certains NRTIDAD 20071 DAD 20082 DAD20093 FHDB20094

IP (as a family)

16% per year(relative to NNRTI)(10% per year, after

adjustment for dyslipidemia,

hypertension, and DM)

- - 16% per year(relative to

SQV)

LPV/r - - 13% per year 37% per year

IDV - - 12% per year Not significant

APV/fAPV - - Not significant 52% per year

ABC - 90%recent exposure

*

60% recent exposure *

7% per year

Pas d’effet si on retire les

sujets utilisateurs drug IV ou

cocaine

ddI - 49%recent exposure

*

41% recent exposure *

Not significant

1. DAD NEJM 2007; 2. DAD Lancet 2008; 3. DAD CROI 2009; 4. FHDB Archives of Int Med 2010 (in press)

Mécanismes potentiels des anomalies métaboliques sous ART

Vaisseau

Pancreas

Muscle

Lipoatrophie du visage

Adiposité viscéraleAdiposité viscérale

Lipoatrophie des membres

Insulino-résistance

Acides gras

Liver

T. adipeux

NRTI + IP

ATHEROSCLEROSE

Dyslipidémie

HTA

Lipoatrophie patient VIH+

Rôle du tissu adipeux. Impact sur le vieillissement accéléré

Lipohypertrophie patient VIH+

Sd Hutchinson-Gilford progeria Sd Hutchinson-Gilford progeria Mutations gène lamin A/C

LipoatrophieLipoatrophie Insulino-résistanceInsulino-résistance OsteoporoseOsteoporose Athérosclérose et CAD Athérosclérose et CAD prématurée prématurée Décès précoce Décès précoce

Geneticbackground

Environmental factors

Physiopathologie

Lipodystrophie : inflammation de bas grade responsable du dysfonctionnement adipeux

Impact négatif de certains ARV sur le tissu adipeuxRôle du macrophage présent dans le tissu adipeux

PIs D4T, AZT

Lipodystrophie

TNFIL-6

MacrophagesDysfonctionnement mitochondrial

Différentiation

D4T, AZT

Tissular dysfunction : vascular wall, brain, liver, bone, adipose tissue …

MacrophagesMacrophages

HIVHIV Some ARTSome ART

Viral proteins

Premature aging?Premature aging?

Low grade inflammation, hsCRP

Prelamin APrelamin AROSROS

ROSROS

Chemokines, Cytokines

ROSROS

RRôôle de l’infection HIV et de certaines le de l’infection HIV et de certaines molécules antirétrovirales ?molécules antirétrovirales ?

Vieillissement coronaire avancée?

Augmentation de l’âge coronaire chez 162 patients (40.5%) en moy 15 ans (1–43a)Analyse multivariée, seul Tx de CD4 était un facteur associé augmentation de l’âge vx.

Guaraldi et al. CID 2009; 49:1756–62

Etude Italienne. N= 400 VIH+ avec scanner coronaire

Prévalence accrue sténoses et plaques coronaires VIH+vsVIH-

VIH+n= 78

VIH- n=32

% de plaque d’athérome

VIH-, n=32 VIH+, n= 78 p

Tabac, FRS, ATCD Fx CAD similaire

Lo J. et al. AIDS 2010;24:243–253

Au total, risque de maladie coronaire est lié • au virus lui-même (SMART)

• à la dyslipidémie induite par ART (IP+++)

• aux IP indépdt de la dyslipidémie (DAD)

• aux FDR CV traditionnels (tabac +++)

• à NRTI? (Abacavir, ddI) (DAD, SMART)

Boccara F et al. RCV 2007.

SMARTDAD, FHDH

DAD, FHDH

Caractéristiques et pronostic du SCA chez VIH

96 H et 7 F VIH+ / 184 H et 11 F VIH-

cohorte jeune = 49 ans 9 ans

53% IDM ST+, 25% AI, 23% IDM ST-

Critère de jugement principal: MACE à 3 ansMajor Adverse cardiac and cerebrovascular events:Mortalité CV+ RéSCA+ Revascularisation coronaire+ AVC

SCA

HIV+ N = 103

HIV- N = 195

Matched age ( 5yrs), gender, type of ACS

MACE

IDMST+, IDMST-, AI

Pronostic du SCA chez le VIH+. Etude PACS-HIVPrognosis of Acute Coronary Syndrome in HIV-infected patients

VIH+n = 103

VIH-n = 195

Fumeurs actifs, No.(%)

Hypercholesterolemie, No. (%)

Hypertriglyceridemie, No. (%)

Hypertension, No. (%)

Diabète, No. (%)

ATCD familiaux, No. (%)

IMC, kg/m2, moy ± SD

Toxicomanie, No. (%)

Consommation d’alcool, No. (%)

Aspirine en chronique, No. (%

Statine en chronique, No. (%)

61 (59)

47 (46)

42 (41)

21 (20)

9 (9)

21 (20)

22,4 ± 3,1

23 (23)

35 (34)

4 (4)

11 (11)

125 (64)

74 (38)

38 (20)

52 (27)

23 (12)

52 (27)

27,0 ± 4,7

12 (6)

81 (42)

8(4)

25 (13)

NS

NS

<0,001

NS

NS

NS

<0,0001

< 0,001

NS

NS

NS

P

Facteurs de risques CV à l’admission

Analyse Analyse descriptive M0 :paramètres VIH M0 :paramètres VIH

Durée infection VIH, années

Stade SIDA , n (%)

CV 200 copies/ml, n (%)

Taux CD4, mm3 (IQR)

Lipodystrophie, n (%)

Patients sous ARV, n (%)

Durée de traitement, mois (IQR)

Patients sous IP, n (%)

Durée sous IP, mois (IQR

12,4 ± 7,9

51 (50)

68 (69)

4621 (270-640)

49 (47)

84 (82)

72 (35-92)

84 (82)

81 (45-96)

VIH+

n = 103

MACCE à 12 mois Décès CV + Récidive SCA + revascularisation coronaire répétitive + AVC

• MACCE

HR 1.32 [0.6-3.0]

Décès CV

• Récidive SCA HR 4.6 [1.4-15.0]

• Revasc coronaire répétitive

HR 1.4 [0.58-3.22]

• Angioplastie URGENTE

• AVC

VIH+n = 103

10

0

9

9

7

0

VIH-n = 195

18

2 

6

15

3

2

P

0.5

-

0.01

0.4

-

4 perdus de vue et 1 décès à 12 mois

Prévention secondaire à 12 mois PACS

• Sevrage tabagique obtenue à 12 mois

moins fréquent chez VIH+ vs VIH- (51% vs 80%, p=0.002)

• Bilan lipidique à 12 mois

VIH+ VIH- p

Total cholesterol, mg/dL 222 ± 24 173 ± 48 0.046

non-HDLc 153 ± 47  125 ± 44 0.020

Total cholesterol/HDLC 5.3 ± 3.3 3.8 ± 1.3 0.004

RCV et VIH

Prévalence élevée du RCV chez VIH+

• 17% and 12% of HIV-infected men and women, respectively, had high predicted 10-year CHD risk according to Framingham equation

Kaplan RC, et al. Clin Infect Dis. 2007;45:1074-1081.

80

100

60

0

20

40

Males

Low risk (< 15%)

Moderate risk (15% to 25%)

High risk(≥ 25%)

Pre

dic

ted

10-

Yea

r R

isk

of

Dev

elo

pin

g C

HD

(%

)

Females

8184

25

1711

86

2

12

1

12

87HIV infected

HIV uninfected

Low risk (< 15%)

Moderate risk (15% to 25%)

High risk(≥ 25%)

*

* P < 0.05

Comment mesurer le risque cardiovasculaire ?

• Calculé après avoir identifié les facteurs de risque cardiovasculaires connus

• « Tout patient infecté par le VIH est considéré comme à risque cardiovasculaire au moins intermédiaire »

• Définition des patients à haut risque : – Ayant déjà présenté une maladie coronaire ou vasculaire avérée

(accident vasculaire cérébral ou artériopathie des membres inférieurs > au stade 2)

– Ayant un diabète de type 2 avec une atteinte rénale (protéinurie > 300 mg/24 h ou clairance de la créatinine < 60 ml/min) ou diabétiques avec au moins 2 autres facteurs de risque CV, incluant une microalbuminurie > 30 mg/24 h)

– Ayant un score de risque IDM à 10 ans > 20%

Prise en charge RCV chez VIH

Prise en charge et prévention risque CV• Prise en charge du sevrage du tabagisme

– Priorité (cf impact fort sur le risque d’IM et des autres risques de complications (cancers…)). Substituts, spécialistes….

• Ré-apprentissage des règles diététiques– Consultation spécialisée diététique possible

• Exercice physique– Epreuve d’effort auprès d’un cardiologue souhaitable après 50 ans

et/ou en cas de facteurs de risque CV multiples ou de reprise de l’exercice après un long laps de temps

• Aspirine – Prescrire en fonction du risque CV défini. Faible posologie

recommandée (75-325 mg/j)

• Dyslipidémie– Recommandations Afssaps à adapter en considérant l’infection par

le VIH comme un facteur de risque indépendant d’infarctus du myocarde

Prise en charge et prévention risque CV

Arbre décisionnel des explorations en prévention primaire du risque cardiovasculaire.FDR : facteur de risque cardiovasculaire ; EE : épreuve d’effort maximale ; SME : scintigraphie myocardique d’effort ; ESD : échocardiographie de stress ; TSA : tronc supra-aortique ; AMI : artères des membres inférieures ; CI : claudication intermittente ; CV : cardiovasculaire.

Anomalies lipidiques

• Prise en charge thérapeutique :

1. Rechercher les erreurs alimentaires et inciter à l’exercice

musculaire

2. Modification du traitement ARV (Substitution de l’IP/r au profit d’un IP/r moins lipido-toxique, comme l’atazanavir ou le saquinavir, ou au profit d’un INNTI si celui-ci n’a pas été utilisé)

3. Traitement hypolipémiant (fibrates, statines), non dénué de risque en raison des interactions possibles (voie 3A4 du cytochrome P450) et du risque accru de rhabdomyolyse et d’hépatite)

Adaptation proposée des recommandations de l’AFSSAPS pour la prise en charge du

LDLc chez le patient infecté par le VIH

Agents hypolipidémiants et IP :interactions médicamenteuses

*AUC ↑↑↑ avec DRV.

FibratesFluvastatine

Pravastatine*Rosuvastatine

EzétimibeHuile de poisson

Utiliser avec prudence

Statine + fibrateAtorvastatine

Niacine

LovastatineSimvastatine

Contre-indiqué

Faible potentiel d'interaction

1. Fitchenbaum CJ, et al. AIDS. 2002;16:569-577. 2. Hsue PH, et al. Antimicrob Agents Chemother. 2001;45:3445-3450. 3. Gerber J, et al. IAS 2003. Abstract 870. 4. Carr RA, et al. ICAAC 2000. Abstract 1644.

Anomalies lipidiques• Prise en charge d’une hypertriglycéridémie

• Prise en charge d’une hypercholestérolémie•LDL-cholestérol = paramètre

lipidique pivot de la prise en charge

•Statines = traitement de référence pour le taux de LDL-cholestérol.

Etude ANRS 126. Rosuvastatine 10 mg vs Pravastatine 40mg dans dyslipidémie VIH+ sous IP boosté.

% baisse LDL, HDL,TG et du Chol total: analyse en ITT (LOCF)

-14%

-7%

-19%

0

-28%

-19%

-37%

2,5

-40

-35

-30

-25

-20

-15

-10

-5

0

5

10

LDL Cholestérol HDL Cholestérol Triglycérides Cholestérol total

Pou

rcen

tage

(V

aleu

r m

édia

ne)

Pravastatine (n=42) Rosuvastatine (n=41)

P<0.001

p<0.001

P=0.035

P=0.70

Azlangul E. et al. AIDS 2009 (in press)

60%

88%

J45

Pravastatine (n=42)

Rosuvastatine (n=41)

P=0.006

LDL-Cholestérol <4.1 mmol/lLDL-Cholestérol <4.1 mmol/l

Azlangul E. et al. AIDS 2009 (in press)

Métabolisme lipidique : mécanisme multifactorielRôle de l’âge, de l’état nutritionnel, des CD4, de l’inflammation liée au VIH et de certains ARVSeuils : hypertriglycéridémie (> 2 g/l), hypercholestérolémie (en fonction niveau de risque), diminution du HDL-c (< 0.4 g/l)

Prise en charge1. règles hygiéno-diététiques 2. modification ARV en fonction de l’antériorité thérapeutique

• IP/r moins lipidotoxique comme ATV/r ou DRV/r• INNTI (névirapine ou étravirine)• raltégravir ou maraviroc : peu ou pas d’effets métaboliques et hyperlipémiants à court terme

3. hyper-LDL cholestérol : statine (rosuvastatine, pravastatine, fluvastatine)4. hypertriglycéridémie > 4 g/l : fibrate ou huile de poisson

Risque CARDIOVASCULAIRE

Rapport YENI 2010

Hypertension artérielle• L’objectif thérapeutique PA < 140/90 mmHg chez tous • PA < 130/80 mmHg patient diabétique et/ou IRnle (AIa).

• Recherche atteinte organe cible (bilan initial et suivi) du patient HVG à l’ECG ou en échocardiographie, une IRnle, micro- ou macroprotéinurie, augmentation IMT carotidienne, IPS et rigidité aortique.

• Association HTA à des conditions cliniques particulières (maladie coronaire, insuffisance cardiaque, maladie rénale, atteinte vasculaire périphérique, rétinopathie avancée) sujets à haut risque avec contrôle tensionnel strict

Risque CARDIOVASCULAIRE

Rapport YENI 2010

Interactions entre thérapie cardiaque et ARVMolécules ARV Commentaires

Statines

(inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase)

•IP/r les concentrations des statines (simvastatine, lovastatine, atorvastatine)•LPV/r and ATV/r rosuvastatine• DRV/r pravastatine•Etravirine (NNRTI) pourrait fluvastatine

Débuter les statines avec une faible dose (préférer rosuvatatine, pravastatine et fluvastatine avec IP/r)

Inhibiteurs calciques (IC)

• Indinavir/r AUC Amlodipine • Atazanavir (ATV) diltiazem • Précautions quand co-prescription ATV et IC

• Débuter faible dose amlodipine• dose de diltiazem• ECG est recommandé ATV + IC

( de l’intervalle PR)

AVK LPV/r : de l'effet de l'anticoagulant oral et du risque hémorragique.

Contrôle plus fréquent de l'INR.

Warfarine •IP/r concentration plasmatique de la warfarine. • EFV pourrait avoir des interactions

• TDM régulier des taux et de la dose de warfarine

Anti-arhythmiques

Contre indication IP/r avec amiodarone, flecaine, quinidine and propafenone

•Effets graves ou pouvant engager le pronostic vital

inhibiteurs PDE-5 (ViagraR,CialisR, LevitraR)

IP/r PDE-5 AUC • Débuter les PDE-5 à faible dose

1. A chaque Cs, évaluer le RCV de votre patient Nombre de FDR CV si > à 2 calcul de risque IDM

(Framingham adapté à la France ou autre) Faire ECG au moins un fois, Prise PA à chaque Cs (repos

30mn, assis), interrogé sur dyspnée et DT si FDR CV nombreux

2. Collaborations cardiologue, lipidologue, diabéto, néphro Mettre en place un schéma de prise en charge Dg et tt

HTA, dyslipidémie, insulinorésistance, diabète Circuit et réseau simplifié pour avis Cardio URGENT et

non URG: fax ECG, téléphone portable, N° USIC, Cs URG, HDJ CV…

Prise en charge et prévention risque CV

Qui adresser à une consultation cardiologique ?Chaque équipe doit identifier des correspondants cardiologues capables de prendre en charge rapidement (AIII) :

• les patients présentant des symptômes cardiovasculaires (douleur thoracique, dyspnée, palpitations, oedèmes des membres inférieurs, claudication intermittente, souffle vasculaire, hypertension artérielle) • les patients avec une anomalie ECG (signes d’ischémie silencieuse : onde Q de nécrose ou sous-décalage du segment ST, arythmie auriculaire, extra-systolie ventriculaire ou auriculaire, trouble de la conduction…) • les patients à haut risque cardio-vasculaire • les patients > 50 ans désirant reprendre une activité physique ;• les patients > 50 ans présentant plus de 3 facteurs même asymptomatiques avec un ECG normal, pour des compléments d’examens (échocardiographie,test d’ischémie, échographie vasculaire)

Risque CARDIOVASCULAIRE

Rapport YENI 2010

CONCLUSIONS• Risque d’IDM VIH+ > VIH- enjeu important

• Augmentation prévalence de la maladie coronaire liée au vieillissement (accélérée), aux complications métaboliques ART, aux IP, au VIH lui-même, à l’inflammation et dysimmunité chronique

• Identifier les sujets à risque (> à 3 FDR CV). Prise en charge MULTIDISCIPLINAIRE

prise en charge globaleArrêt du tabac, Exercice physiqueHypolipémiant si nécessaire (Attention intérac+++)Modification ART

• Évaluer dans des études prospectives l’action d’une prévention agressive vs conventionnel.

• Le traitement ART et un contrôle immunovirologique reste la 1er arme pour lutter contre MCV chez le VIH+