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Roberta Celleno Città di Castello 19 novembre 2011 MODELLI di TERAPIA INSULINICA

Roberta Celleno

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Roberta Celleno. MODELLI di TERAPIA INSULINICA. Città di Castello 19 novembre 2011. Targets di Controllo Glicemico. A1c (%) Normal: 4-6% Fasting/ Preprandial (mg/ dL ) (plasma equivalent) Postprandial (mg/ dL ) (2-hour). ACE < 6.5

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Page 1: Roberta  Celleno

Roberta Celleno

Città di Castello 19 novembre 2011

MODELLIdi

TERAPIA INSULINICA

Page 2: Roberta  Celleno
Page 3: Roberta  Celleno
Page 4: Roberta  Celleno
Page 5: Roberta  Celleno
Page 6: Roberta  Celleno

Targets di Controllo Glicemico

A1c (%) Normal: 4-6%

Fasting/Preprandial (mg/dL) (plasma equivalent)

Postprandial (mg/dL) (2-hour)

ACE<6.5

<110

<140

American Diabetes Association. Clinical Practice Recommendations. Diabetes Care. 2004,27:S15-S35The American Association of Clinical Endocrinologists. Medical Guidelines for the Management of Diabetes Mellitus. Endocr Pract. 2002; 8(Suppl. 1): 40-82

ADA<7.0*

90-130

<180**

** Peak

IDF<6.5

<100

<135

Page 7: Roberta  Celleno

1 Koro CE, et al. Diabetes Care 2004; 27:17–20. 2 Liebl A. Diabetologia 2002; 45:S23–S28.

La maggioranza dei pazienti con DMT2 in US e in EU ha un inadeguato controllo glicemico

Perc

enta

ge o

f sub

ject

s

0

20

40

60

80

100

< 7% 7%HbA1c (%)

US1

36%

64%

Perc

enta

ge o

f sub

ject

s0

20

40

60

80

100

6.5% > 6.5%HbA1c (%)

EU2

31%

69%

Page 8: Roberta  Celleno

ADA/EASD Consensus Guidelines Treatment Algorithm

Diagnosis

Lifestyle intervention + Metformin

No YesHbA1c 7%

Add basal insulin(Most effective)

Add sulfonylurea, glinidi(Least expensive)

Add GLP-1 glitazone, DDP-IV

(No hypoglycemia)

Nathan DM et al. Diabetes Care 2006;29:1963-1972

Page 9: Roberta  Celleno

TERAPIA INSULINICA nel DMT2

Quando iniziare?

Page 10: Roberta  Celleno

Iniziare il trattamento insulinico quando i farmaci orali e l’intervento sullo stile di vita divengono inefficaci a mentenere il controllo glicemico al target consigliato

Page 11: Roberta  Celleno

Iniziare il trattamento insulinico quando i farmaci orali e l’intervento sullo stile di vita divengono inefficaci a mentenere il controllo glicemico al target consigliato

Iniziare la terapia insulinica prima che il controllo glicemico si deteriori, generalmente prima che l’HbA1c >7.5%, in terapia ipoglicemizzante orale in dosi massimali

Page 12: Roberta  Celleno

Iniziare il trattamento insulinico quando i farmaci orali e l’intervento sullo stile di vita divengono inefficaci a mentenere il controllo glicemico al target consigliato

Spiegare alla persone affette da diabete, sin dal momento della diagnosi, chel’insulina è comunque una delle possibili terapie e che può rivelarsi la miglioreoppure l’unica per raggiungere o mantenere il controllo della glicemia

Iniziare la terapia insulinica prima che il controllo glicemico si deteriori, generalmente prima che l’HbA1c >7.5%, in terapia ipoglicemizzante orale in dosi massimali

Page 13: Roberta  Celleno

Fenotipizziamo

i pazienti

Page 14: Roberta  Celleno
Page 15: Roberta  Celleno

Secrezione insulinica fisiologica nelle 24 ore

• La secrezione insulinica nelle 24 ore è di 0.6 unità/kg• I livelli di insulinemia basale sono il risultato dello stress, malattie

intercorrenti, attività fisica e peso corporeo– Normalmente la secrezione insulinica basale oraria è pari a 0.3

unità/Kg/24• Il fabbisogno insulinico ai pasti dipende dalla quantità dei carboidrati e dal

momento del pasto. A parità di carboidrati a colazione viene prodotta più insulina dal momento che in contemporanea è presente un picco degli ormoni controregolatori

• Dal momento che le persone tendono ad essere meno attive di sera il fabbisogno insulinico tende ad essere leggermente più elevato dalle 18 alle 24

• Il fabbisogno insulinico è minimo fra le 24 e le 4

ADA. Practical insulin: a handbook for prescribing providers. 2nd edition. Alexandria: VA: 2007CHO: carbohydrate

Page 16: Roberta  Celleno
Page 17: Roberta  Celleno
Page 18: Roberta  Celleno

Le insuline umane disponibili

Tipo insulina Nome generico Nome commerciale

Basale NPH Humulin I

Protaphane

Lispro-protamina Humalog Basal

Prandiali HRI Humulin R

Actrapid

Premiscelate Humulin 30/70Actraphane 30

Page 19: Roberta  Celleno
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Page 21: Roberta  Celleno

Conc. insulina [µU/ml]

Tempo dopo il pasto (ore)

Modificata da Bolli GB. N Engl J Med 1984;310:1706.

sc. Insulina umana

Fisiologia della secrezione insulinica

0 2 4 6 8 100

20

40

60

80

– troppo lenta Flessibilità

– sottodosata Efficacia

– troppo lunga Sicurezza

Limiti dell’insulina umana regolare

Page 22: Roberta  Celleno

Struttura dell’insulina umana e risposta fisiologica ai pasti

Profilo farmacocinetico dell‘insulina umana solubile

7:007:00 9:00 11:00 13:00 15:00 17:00 19:00 21:00 23:00 1:00 3:00 5:00

Profilo insulinico fisiologicoInsulina umana somministrata s.c. al pasto

ipo-insulinizzazione

iper-insulinizzazione

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Page 24: Roberta  Celleno

Presentation title Slide no 24 Date

Aspart

Farmacocinetica e Farmacodinamica

Insulina Aspart: confronto PK e PD con l’insulina umana

Adattato da Brange J et al. Nature (1988)

Insulina aspartInsulina umana solubile

Farmacocinetica (PK): l’insulina aspart è assorbita più velocemente dell’insulina umana e raggiunge concentrazioni plasmatiche più elevate in minor tempo

Farmacodinamica (PD): l’insulina aspart riduce la glicemia plasmatica più velocemente dell’insulina umana ed ha una minore durata d’azione

0 5 ore43212

3

4

5

0

1.5

3.0

4.5

Glice

mia

(mM

)IR

I (10

-10 M

)

Page 25: Roberta  Celleno

Come iniziare laterapia insulinica?

TERAPIA INSULINICA nel DMT2

Page 26: Roberta  Celleno

Variazione della HbA1c

Aspart Tipo 2: efficacia e sicurezza in S.I.T.

Dopo 11 mesi, nei pazienti che passano da HI a aspart l’HbA1c si riduce di 0.9%.Non si sono verificati eventi avversi. Nessuna variazione significativa in dosaggio, BMI e frequenza di ipoglicemie.

8,4

7,9

7,5

7,0

7,2

7,4

7,6

7,8

8,0

8,2

8,4

8,6

HbA 1

c m

edia

(%)

tempo (mesi)0 3 11

Insulina Umana SolubileASPART®

-0.5%

-0.4%

p = 0,031

p < 0,001

Adattato da Chlup et al., Diab, Tech&Ther (2007)

Diabete tipo 2

Page 27: Roberta  Celleno
Page 28: Roberta  Celleno

Analogo dell’insulina ad azione lenta:

• Sostituzione dell’Asparagina con la Glicina in

posizione 21 della catena A

• Aggiunta di due molecole di Arginina alla

posizione 30 della catena B

• Il Punto Isoelettrico varia da 5,4 a 6,7

Glargine

Page 29: Roberta  Celleno

Analogo dell’insulina ad azione lenta:

• PUNTO ISOELETTRICO: pH al quale la molecola ha carica elettrica nulla e presenta la minima solubilità.

• La molecola rimane solubile al pH acido della preparazione ma precipita ad un pH superiore a 6,7

• Nel momento della iniezione, la preparazione “liquida” va in contatto con l’ambiente sottocutaneo a pH fisiologico (7,4) e si forma un microprecipitato.

QUINDI

Glargine

Page 30: Roberta  Celleno

Slide 30

Insulina DetemirLysB29(N-tetradecanoyl)des(B30)human insulin

Thr

Glu

Lys

ValPhe

Asn

Glu

Leu

Gln

Tyr

LeuSerCysIleSerCys

Cys

Gln

Glu

Val

Ile

GlyTyr

CysAsnLys

ProThr

TyrPhe Phe ArgGly

GluGly

Cys

Val

Leu

Tyr

Leu

Ala

Val

Leu

His

SerGly

Cys

Asn Gln LeuHisB1

A21

A1

B29

acido grasso a 14 C

(Acido miristico)

Thr

Detemir si presenta in soluzione limpida Detemir è solubile a pH fisiologico

L’insulina detemir, è un analogo dell’insulina, solubile, formulato a pH neutro e ad azione prolungata

(B30)

Page 31: Roberta  Celleno

Detemir: meccanismo d’azione

- autoassociazione- legame rev. all’albumina• aumenta il tempo

di permanenza nel sottocute

• passaggio in circolo lento e graduale

Sottocute Circolo ematico Tess. bersaglio

- legame all’albumina• assorbimento indip.

da variazioni di flusso• effetto “tampone“

verso eventuali variazioni di assorbimento

-affinità per albumina vs affinità per recettore insulina• prevale il legame con

il recettore e quindi l’effetto sul tessuto bersaglio

Page 32: Roberta  Celleno

Glucose Infusion Rate

n=20 T1DMMean ± SEM

sc insulin

4.0

3.0

2.0

1.0

0

24

20

16

12

8

4

00 4 8 12 16 20 24

Time (hours)

mg/

Kg/m

in

mol

/Kg/

min

µ

Lepore M. et al., Diabetes 49: 2142-8, 2000

NPH

Detemir e Glargine

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Caratteristiche degli Analoghi Basali

• Copertura delle 24 ore con una singola somministrazione• Bassa incidenza di ipoglicemie • Assenza di picchi• Riproducibilità d’azione• Scarsa variabilità intra ed inter-individuale• Controllo del peso corporeo

Moghissi E.S., Curr Med Res Opin 2010, 26(3):589-98.

Page 34: Roberta  Celleno

Mean weight gain was significantly less with insulin detemir compared with insulin glargine

Effetto sul peso corporeo

Insulin detemir Insulin glarginedetemir glargine

Page 35: Roberta  Celleno

Diabete e Peso Corporeo

Differenze tra Detemir-Glargine-NPH

Page 36: Roberta  Celleno

Farmacocinetica inappropriataeffetto picco

ipoglicemia notturna

breve durataiperglicemia a digiuno

Variabilità dell’assorbimento sottocute ampie fluttuazioni glicemiche da un giorno

all’altro

I LIMITI DELL’ INSULINA NPH

Page 37: Roberta  Celleno

Le insuline premiscelate…

TERAPIA INSULINICA nel DMT2

Page 38: Roberta  Celleno
Page 39: Roberta  Celleno

• Percepite come convenienti• Minor n° di iniezioni/die

PROs• Non fisiologiche• Poco flessibili• Di difficile titolazione per la

componente fissa di insulina prandiale e basale nella miscela

• Rischio di inadeguata risospensione della miscela nelle penne

CONs

Le Premix rappresentano un compromesso al trattamento …….

Page 40: Roberta  Celleno

Come iniziare l’insulinizzazione?

TERAPIA INSULINICA nel DMT2

Page 41: Roberta  Celleno

Trattare l’iperglicemia a digiuno riduce il profilo glicemico delle 24 ore

Time of Day

400

300

200

100

0

0600 06001000 1400 1800 2200 0200

Adapted from Polonsky et al, N Engl J Med 1988.

Gluc

ose

(mg/

dL)

DiabeticT2

Normal

Carico iperglicemico dovuto all’incremento della glicemia a digiuno

Page 42: Roberta  Celleno

Iniziare il trattamento insulinico come dose singola di

insulina serale long-acting, con l’obiettivo di

normalizzare la glicemia a digiuno, in combinazione

con i farmaci orali: Metformina quando possibile (2

g/die) e/o secretagoghi (SU, glinidi, GLP-1)

L’uso dell’insulina basale nel DM T2

Page 43: Roberta  Celleno

Terapia CombinataBedtime insulin + Daytime AOD

hepatic glucose production glucose

uptake

Circulatinginsulin

Bedtime insulin

Daytime AOD/

Rapid analog

HbA1c fasting

hyperglycemia

postprandial

glucose

Page 44: Roberta  Celleno

• Riduce la glucotossicità sulla b-cellula, aumentando la diponibilità insulinica ai pasti

• Riduce la produzione epatica di glucosio

• Riduce il rischio ipoglicemico

• Riduce l’incremento ponderale

• Transizione allo schema basal-bolus

Il razionale della terapia combinata Insulina+AOD

Page 45: Roberta  Celleno

Il target può essere raggiunto?

TERAPIA INSULINICA nel DMT2

Page 46: Roberta  Celleno

Disegno dello studio TITRATE™ study

• Detemir was initiated at 0.1 to 0.2 unit/kg or 10 units once daily at dinner or bedtime

• Dose titration was based on the PREDICTIVE® 303 patient-directed self-titration algorithm

• Patients continued on OAD therapy

Detemir once dailySelf-adjusted target FPG 70-90 mg/dl

Detemir once dailySelf-adjusted target FPG 80-110 mg/dl

Prior OADtherapy

Screening period

(n=122)

(n=122)

Main inclusion criteria:• Type 2 diabetes, ≥3 months• 7%≤HbA1c≤9%• BMI ≤45 kg/m2

• Age ≥18 years• Insulin naïve

Blonde L et al., Diabetes Obesity & Metabolism. 11, 2009, 623-631.

Page 47: Roberta  Celleno

Algoritmo 303Dose adjustment for each arm

70-90 mg/dLor 80-110 mg/dL

Patients who experienced hypoglycaemia reduced their daily dose by 3 units

0 Maintaindose no adjustment

Titration at a once-daily dose

FPG

targ

et ra

nge

FPG <80 mg/dlFPG <70 mg/dl

FPG >110 mg/dlFPG >90 mg/dl 3

0

3

0Maintain dose

Increase dose

3 units

3 units

Decrease dose

Blonde L et al., Diabetes Obesity & Metabolism. 11, 2009, 623-631.

Page 48: Roberta  Celleno

Vantaggi dell’ insulina detemir rispetto alla insulina NPH ed alle insuline premiscelate

• Riduce gli episodi ipoglicemici, in particolare quelli notturni

• Riduce l’incremento ponderale

• Può essere utilizzata più facilmente in regimi di trattamento aggressivi per portare un maggior numero di pazienti ai targets

• Aumenta la flessibilità e convenienza del trattamento

Monosomministrazione giornaliera (efficacia indipendente dal timing)Non necessita di risospensioneNecessita di un autocontrollo meno “stringente”Profilo di assorbimento indipendente dalla sede cutanea

Page 49: Roberta  Celleno

Se la glicemia a digiuno è normalizzata dall’insulina basale long-acting, ma l’ A1c è ancora >7.0%,

• Mantenere l’insulina basale, • Aggiungere l’analogo ad azione rapida al pasto

…Quando l’insulina basale non basta più….

Page 50: Roberta  Celleno

80

60

40

20

00 2 4 6 8 10 12

Plas

ma

Free

Insu

lin (µ

U/m

l)

Time After Insulin Injection or Meal Ingestion (Hrs)

Normal postprandial values(Mean±SD, n=23)

S.c. injection of soluble insulinin diabetic subjects(Mean ± SEM, n=20)

Bolli G.B., N.Engl.J.Med. 310:1706, 1984

PLASMAINSULIN

S.c. injection of lispro, aspart or glulisine in diabetic subjects(Mean ± SEM, n=10)

Miglior controllo post-prandiale

Minor rischio di ipoglicemiapost-prandiale tardiva

Page 51: Roberta  Celleno

4:00 16:00 20:00 24:00 4:00 8:0012:008:00Time

Plas

ma

insu

lin

Analogo

LevemirLantus

Basal/plus Approach

Analogo: dose iniziale 0,05-0,1 UI/kg (5-10 UI)

NovorapidHumalogApidra

Page 52: Roberta  Celleno

4:00 16:00 20:00 24:00 4:00 8:0012:008:00Time

Plas

ma

insu

lin

LevemirLantus

Basal/Bolus Approach

Breakfast dose equivalente a ~ 20% del fabbisogno insulinico prandiale totalePranzo ~ 30%Cena ~30-40%

NovorapidHumalogApidra

Analogo

Page 53: Roberta  Celleno

Targeted-Maintain near-normal glycaemia

Physiological-Limit hyper and prevent hypo

Flexible-Improve the quality of life

easier and safer

Modern Insulin Therapy

Page 54: Roberta  Celleno

Insulina umana Analoghi

Page 55: Roberta  Celleno

- Buon controllo glicemico- Sicurezza

Ottenere il giusto equilibrio per i nostri pazienti !

Page 56: Roberta  Celleno

GRAZIE PER L’ATTENZIONE