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UNIVERSIDADE DE SÃO PAULO
INSTITUTO DE QUÍMICA
Programa de Pós-Graduação em Química
RODRIGO CELLA
Estudo Visando à Síntese Enantiosseletiva da
Malevamida D e Reações de Suzuki-Miyaura
Envolvendo Espécies Insaturadas de Telúrio
São Paulo
Data do Depósito na SPG:
07/12/2007
RODRIGO CELLA
Estudo Visando à Síntese Enantiosseletiva da
Malevamida D e Reações de Suzuki-Miyaura
Envolvendo Espécies Insaturadas de Telúrio
Tese apresentada ao Instituto de Química da
Universidade de São Paulo para a
obtenção do Título de Doutor em
Química (Química Orgânica)
Orientador: Prof. Dr. Hélio Alexandre Stefani
São Paulo
2007
Rodrigo Cella
Estudo Visando à Síntese Assimétrica da Malevamida D e Reações de Suzuki-Miyaura
Envolvendo Espécies de Telúrio
Tese apresentada ao Instituto de Química da Universidade
de São Paulo para a obtenção do Título de Doutor
em Química (Química Orgânica)
Aprovado em:______________________
Banca Examinadora:
Prof. Dr. ___________________________________________________
Institução:__________________________________________________
Assinatura:_________________________________________________
Prof. Dr. ___________________________________________________
Institução:__________________________________________________
Assinatura:_________________________________________________
Prof. Dr. ___________________________________________________
Institução:__________________________________________________
Assinatura:_________________________________________________
Prof. Dr. ___________________________________________________
Institução:__________________________________________________
Assinatura:_________________________________________________
Prof. Dr. ___________________________________________________
Institução:__________________________________________________
Assinatura:_________________________________________________
“A minha mãe, pelo exemplo de vida e
por tudo que sou hoje”
Agradecimentos
- Ao Prof. Hélio A. Stefani pela orientação, oportunidades e compreensão. E
que em muitos momentos se mostrou muito mais que um orientador; um
amigo.
- Aos colegas que passaram pelo laboratório durante estes anos, pela amizade,
convivência e contribuição em grande parcela de minha formação.
- Aos alunos de iniciação científica que tive a oportunidade de ensinar e
aprender com eles. Fábio (Toelho), Ana, Aline, Thomas e Raphael (Pedrinho).
Assim como Gian, hoje aluno de mestrado!!!
- Ao Prof. Braga que mesmo de muito longe sempre me incentivou e acreditou
em mim.
- Ao Prof Diogo Ludtke sempre um amigo e ótimo companheiro de trabalho.
- A Fabi uma das grandes responsáveis pelo meu crescimento pessoal e
profissional. E a toda sua família Dorni, Valdir, Nando, Mari e Felipe (grande
irmão, “Chips”).
- Aos que no início da minha caminhada aqui em São Paulo me deram muito
apoio: Iguatemi, Diogo e Audrei.
- Aos meus irmãos Adamastor e Rogério. E a minha irmã Anelise e suas duas
lindas filhas Eduarda e Valentina, LINDAS!!!!
- A Roberta pelo apoio e carinho na reta final deste trabalho.
- A FAPESP pelo suporte financeiro (03/13897-7).
- A todos os outros (que são muitos) que acabaram ficando de fora desta lista.
“A perfeição é a consequência natural da eternidade:
espere o tempo suficiente e qualquer coisa realizará
seu potencial. O carvão se transforma em diamante,
a areia em perólas, os macacos em homens.”
Resumo
Cella, R. “Estudo Visando à Síntese Enantiosseletiva da Malevamida D e
Reações de Suzuki-Miyaura Envolvendo Espécies Insaturadas de Telúrio”.
2007. 270p. Tese- Programa de Pós-Graduação em Química. Instituto de Química,
Universidade de São Paulo, São Paulo.
Esta tese descreve, em dois diferentes capítulos, a síntese assimétrica da
Malevamida D e a aplicação de compostos organotelúrio em reações de Suzuki-
Miyaura. O primeiro capítulo refere-se ao estudo da síntese assimétrica da
Malevamida D, um depsipeptídeo natural pertencente à família das dolastatinas,
compostos estes com grande atividade citotóxica.
N
Me
Me
O
HN
O
N
Me OCH3
N
O OCH3 O
O
OHPPDDAPMMMAHVALMe2ILE
Malevamida D
As unidades DAP e MMMAH foram alcançadas em ótimos redimentos e
estereosseletividades, utilizando-se reações de adição de crotil ou aliltrifluoroborato
de potássio à aldeídos derivados da L-prolina e L-isoleucina, respectivamente. A
elongação da cadeia da malevamida D se fez a partir de reações de esterificação e
amidação; infelizmente não foi possível completar a síntese devido a problemas na
última reação de acoplamento peptídico.
O segundo capítulo descreve as reações entre teluretos aromáticos ou
vinílicos e sais de organotrifluoroborato de potássio, mediadas por um catalisador de
paládio.
R TeBu-n ou
TeBu-n
R
R R1
R1 BF3K
BF3K
R1
R R1
BF3K
R1
BF3K
R1
BF3K
R1
R
R1
RR1 R1
R
A partir destas reações de acoplamento cruzado tipo Suzuki-Miyaura foi
possível obter-se 1,3-eninos, sistemas biarílicos, (E)- ou (Z)-estilbenos e 1,3-dienos.
Todas as reações mostraram serem tolerantes a uma grande variedade de grupos
funcionais e altamente estereoconservativas, nos casos envolvendo substratos
vinílicos.
Palavras-chave: malevamida D, estereosseletividade, organotrifluoroborato,
organotelúrio, Suzuki-Miyaura.
Abstract
Cella, R. “Study Towards to Enantioselective Synthesis of Malevamide D and
Suzuki-Miyaura Reaction Involving Tellurium Species”. 2007. 270p. PhD Thesis-
Graduate Program in Chemistry. Instituto de Química, Universidade de São Paulo,
São Paulo.
This thesis describes, in two different chapters, the asymmetric synthesis of
malevamide D and the application of organotellurium compounds in Suzuki-Miyaura
reaction. The first chapter refers to the asymmetric synthesis of malevamide D, a
natural depsipeptide which belongs to the dolastatins family, and these compounds
have a great interest due to theirs citotoxic activities.
N
Me
Me
O
HN
O
N
Me OCH3
N
O OCH3 O
O
OHPPDDAPMMMAHVALMe2ILE
Malevamida-D
The DAP and MMMAH units were reached in excellent yields and
stereoselectivities from 1,2-addition reaction of potassium crotyl or allyltrifluoroborate
to aldehydes derivate from L-proline and L-isoleucine, respectively. The malevamide
D elongation was made from reaction of esterification and amidation, unfortunately it
was not possible finish the synthesis due to some problems in the last step of the
total synthesis.
The second chapter describes the reaction between aryl or vinyl tellurides and
potassium organotrifluoroborate salts, mediated by a palladium catalyst.
R TeBu-n ou
TeBu-n
R
R R1
R1 BF3K
BF3K
R1
R R1
BF3K
R1
BF3K
R1
BF3K
R1
R
R1
RR1 R1
R
From this cross-coupling reaction type Suzuki-Miyaura was possible obtain
1,3-dienes, biarylic systems, (E)- or (Z)-stylbenes and 1,3-dienes. Al reactions
showed to be tolerant to a wide range of functional groups and highly
stereoconservative, in the cases involving vinylic substrates.
Keywords: malevamide D, stereoselectivity, organotrifluoroborate, organotellurium,
Suzuki-Miyaura.
Lista de Abreviaturas e Siglas
n-Bu Butila
BOP N
NN
O PN
NN
MeMe
Me
Me
MeMe
PF6-
Hexafluorofosfato de benzotriazol(N-
oxitrisdimetilamino)fosfônio
BOPCl NO
O
P(O)Cl
2
Cloreto de bis(2-oxo-3-oxazolidinila)fosfínico
BroP [(CH3)2N)]3P+Br. PF6-
Hexafluorofosfato de bromo
tris(dimetilamino)fosfônio
CG-MS Cromatógrafo à gás acoplado a
espectroscopia de massas
COMMOD NNO
O
O
Me C(O)
2
2,2’-carbonil bis-(3,5-dioxo-4-metil-1,2,4-
oxadiazolidina)
CSA
H
Me Me
SO3H
O
Ácido 10-canforosulfônico
d Dupleto
DAP NOMeBoc
MeO
OH Dolaproína
DCC N C N
Diciclohexilcarbodiimida
DCI N C N
Diisopropilcarbodiimida
dd Duplo dupleto
DEPC (EtO)2P(O)CN Cianofosfonato de dietila
DIL HN
Me OMe O
OH
Dolaisoleuína
DIPEA N
Diisopropiletilamina
DMAP NNMe
Me 4-(Dimetilamino)piridina
dt Duplo tripleto
EDCl NC
NN
MeMe
Me
.HCl
Hidrocloreto de N-(3-dimetilaminopropil)-N’-
etilcarbodiimida
Et Etila
g Gramas
HRESIMS High resolution electron spray ionization mass
spectroscopy
Hz Hertz
J Constante de acoplamento (Hz)
m Multipleto
MMMAH H3CHN (S) (R)
OCH3O
OH
Ácido 3-metóxi-5-metil-4-
(metilamino)hexanóico
Me Metila
mg Miligrama
mL Mililitro
Ph Fenila
PPD (S)HO
HO 3-Fenil-1,2-propanodiol
ppm Partes por milhão
PyBOP NN
N
O PN
NN
PF6-
Hexafluorofosfato de (benzotriazol-1-iloxila)tripirrolidinofosfônio
qua Quarteto
qui Quinteto
R Grupo alquila
RMN 1H Ressonância Magnética Nuclear de
Hidrogênio
RMN 13C Ressonância Magnética Nuclear de Carbono
13
s Singleto
sex Sexteto
t Tripleto
t.a. Temperatura ambiente
t-Bu Terc-butila
THF Tetrahidrofurano
δ Deslocamento Químico
°C Graus Celsius
TMS Tetrametilsilano
Lista de Figuras e Tabelas
Figura 1.1: Dolastatina 10 1.1 e Dolastatina 15 1.2b. ................................................ 21
Figura 1.2: Malevamida D 1.3. .................................................................................. 22
Figura 1.3: Isodolastatina H 1.4. ................................................................................ 23
Figura 1.4: γ-Aminoácidos presentes nas estruturas das dolastatinas ...................... 23
Figura 1.5: RMN de 1H do N-Boc-(L)-prolinal ............................................................ 41
Figura 1.6: (4R,5S)-4-Metil-5-fenil-3-(2-bromopropionil)oxazolidin-2-ona ................. 46
Figura 1.7: Espectro de RMN de 1H do composto 1.71. ............................................ 48
Figura 1.8: Espectro de RMN de 1H da oxazolidinona 1.84. ..................................... 55
Figura 2.1: Complexo de seis membros formado entre teluretos e paládio. ............. 81
Figura 2.2: Ligações diméricas do ariltrifluoroborato de potássio. ............................. 94
Figura 2.3: Espectro de ESI-MS(+) da reação entre o telureto 2.23c e o
ariltrifluoroborato 2.36c. ............................................................................................. 96
Figura 2.4: Ciclo catalítico proposto baseado nas observações de ESI-MS. ............ 97
Tabela 2.1: Síntese de teluretos vinílicos (Z). ........................................................... 69
Tabela 2.2: Síntese de teluretos aromáticos. ............................................................ 71
Tabela 2.3: Síntese de teluretos aromáticos via sais de diazônio. ............................ 72
Tabela 2.4: Determinação do melhor catalisador e sua estequiometria. ................... 77
Tabela 2.5: Determinação da mehor base e do melhor solvente. ............................. 78
Tabela 2.6: Acoplamento de teluretos vinílicos e sais de potássio de
alquiniltrifluoroboratos. .............................................................................................. 79
Tabela 2.7: Acoplamento do telureto 2.17a com diferente alquiniltrifluoroboratos. ... 82
Tabela 2.8: Estudo do efeito do catalisador e aditivo na reação de entre os
compostos 2.23c e 2.36a. ......................................................................................... 86
Tabela 2.9: Estudo do efeito da base na reação de entre os compostos 2.23c e
2.36a. ........................................................................................................................ 87
Tabela 2.10: Reação de acoplamento de teluretos arílicos 2.23 e o
feniltrifluoroborato de potássio 2.36a. ....................................................................... 89
Tabela 2.11: Reação de acoplamento cruzado de varíos teluretos arílicos e
ariltrifluoroboratos de potássio. ................................................................................. 91
Tabela 2.12: Estudo do efeito do catalisador sobre a reação de acoplamento cruzado
usando telureto vinílico 2.17a e o feniltrifluoroborato de potássio 2.36a. ................ 100
Tabela 2.13: Reação de Z-teluretos vinílicos 2.17 com aril e heteroariltrifluoroboratos
de potássio .............................................................................................................. 102
Tabela 2.14: Reação de teluretos arílicos com o sal de (E)-estiriltrifluoroborato de
potássio 2.40 ........................................................................................................... 104
Tabela 2.15: Estudo do efeito do catalisador sobre a reação de acoplamento usando
o telureto vinílico 2.17a e o trans-estiriltrifluoroborato de potássio 2.40. ................. 107
Tabela 2.16: Estudo do efeito da base e aditivo sobre a reação de acoplamento
usando telureto vinílico 2.17a e trans-estiriltrifluoroborato de potássio 2.40. .......... 108
Tabela 2.17: Reação de acoplamento de teluretos vinílicos e trans-
estiriltrifluoroborato de potássio 2.40. ...................................................................... 110
INDICE
CAPÍTULO 1: ESTUDO VISANDO À SÍNTESE ENANTIOSSELETIVA DA
MALEVAMIDA D ....................................................................................................... 20
1.1. Introdução ....................................................................................................... 21
1.2. Sínteses dos γ-aminoácidos 1.5, 1.6 e 1.7 ......................................................... 24
1.2.1. Síntese de Pettit e colaboradores ................................................................ 24
1.2.2. Síntese de Koga e colaboradores ................................................................ 25
1.2.3. Síntese de Shioiri-Hamada e colaboradores ............................................... 27
1.2.4. Síntese de Poncet e colaboradores ............................................................. 28
1.2.5. Síntese de Gênet e colaboradores. ............................................................. 30
1.2.6. Síntese do fragmento MMMAH 1.715 ........................................................... 31
1.3. Síntese da isodolastatina H.9 ............................................................................. 32
1.4. Objetivo .............................................................................................................. 34
1.5. Análise retrossintética ........................................................................................ 35
1.6. Apresentação e discussão dos resultados ......................................................... 37
1.6.1. Síntese do (S)-3-fenil-1,2-propanodiol (PPD, 1.46) ..................................... 37
1.6.2. Síntese do N- Boc (2R, 3R, 4S)-dolaproína (Dap, 1.5) ................................ 40
1.6.3. Síntese do ácido 3-metóxi-5-metil-4-(metil-amino)hexanóico (MMMAH, 1.7)
............................................................................................................................... 53
1.6.4. Síntese da N,N’-dimetil-L-isoleucina (1.87) .................................................. 57
1.6.5. Elongação da cadeia da malevamida D (1.3) .............................................. 57
1.7. Comentários finais .......................................................................................... 61
CAPÍTULO 2: REAÇÕES DE SUZUKI-MIYAURA ENVOLVENDO ESPÉCIES
INSATURADAS DE TELÚRIO .................................................................................. 62
2.1. Introdução .......................................................................................................... 63
2.2. Objetivo .............................................................................................................. 68
2.3. Apresentação e discussão dos resultados ......................................................... 69
2.3.1. Preparação dos compostos insaturados de telúrio ...................................... 69
2.3.2. Preparação dos organotrifluoroboratos de potássio .................................... 73
2.3.3. Síntese de 1,3-eninos .................................................................................. 75
2.3.4. Síntese de sistemas biarílicos ..................................................................... 82
2.3.5. Síntese de (Z)- e (E)-estilbenos ................................................................... 98
2.3.6. Síntese de 1,3-dienos ................................................................................ 106
2.4. Comentários finais ........................................................................................ 111
CAPÍTULO 3: PROCEDIMENTOS EXPERIMENTAIS ............................................ 112
3.1. Instrumentação geral .................................................................................... 113
3.2. Hidroxilação da fenilalanina. ......................................................................... 114
3.3. Preparação do diol via redução com NaBH4/I2. ............................................ 114
3.4. Proteção do diol. ........................................................................................... 115
3.5. Proteção da prolina com (Boc)2. ................................................................... 116
3.6. Preparação do N-Boc-L-prolinol. .................................................................. 117
3.7. Preparação do N-Boc-L-prolinal. .................................................................. 117
3.8. Preparação do cis-crotiltrifluoroborato de potássio. ...................................... 118
3.9. Crotilação do N-Boc-L-prolinal. ..................................................................... 119
3.10. Ciclização do composto 1.34. ..................................................................... 120
3.11. O-Metilação do composto 1.34. .................................................................. 120
3.12. Clivagem oxidadativa do composto 1.78. ................................................... 121
3.13. Redução da L-Valina. ................................................................................. 122
3.14. N-Proteção do L-Valinol. ............................................................................. 123
3.15. Oxidação do N-Boc-L-Valinol. ..................................................................... 123
3.16. Preparação do aliltrifluoroborato de potássio. ............................................. 124
3.17. Alilação do N-Boc-L-valinal utilizando CTF. ................................................ 125
3.18. Alilação do N-Boc-L-valinal utilizando BF3.Et2O. ........................................ 126
3.19. Ciclização do composto 1.41 ...................................................................... 126
3.20. N,O-Dimetilação do composto 1.41 utilizando NaH/MeI. ............................ 127
3.21. N,O-Dimetilação do composto 1.41 utilizando NaH/H2O e Me2SO4. .......... 128
3.22. Clivagem oxidadativa do composto 1.85. ................................................... 129
3.23. N,N-dimetilação da L-isoleucina. ................................................................ 129
3.24. Preparação do composto 1.88. ................................................................... 130
3.25. Preparação do composto 1.89. ................................................................... 131
3.26. Esterificação da L-valina. ............................................................................ 132
3.27. Acoplamento peptídico ............................................................................... 132
3.28. Desproteção do composto 1.94 .................................................................. 133
3.29. Procedimento geral para síntese de teluretos vinílicos via hidroteluração de
acetilenos ............................................................................................................. 133
3.30. Preparação do (Z)-telureto vinílico 2.20 ...................................................... 136
3.31. Preparação dos teluretos aromáticos e heteroaromáticos .......................... 138
3.32. Preparação dos alquiniltrifluoroboratos de potássio. .................................. 143
3.33. Preparação dos ariltrifluoroboratos de potássio .......................................... 145
3.34. Preparação do 3-piridiniltrifluoroborato de potássio .................................... 146
3.35. Preparação do (E)-estiriltrifluoroborato de potássio .................................... 147
3.36. Procedimento típico para a síntese de 1,3-eninos ...................................... 148
3.37. Procedimento típico para a síntese de compostos biarílicos ...................... 152
3.38. Procedimento típico para a síntese de (Z)-estilbenos ................................. 157
3.39. Procedimento típico para a síntese de (E)-estilbenos................................. 159
3.40. Procedimento típico para a síntese de 1,3-dienos ...................................... 163
CAPÍTULO 4: REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS ................................................. 166
5.1. Referências Bibliográficas ............................................................................ 167
CAPÍTULO 5: ESPECTROS SELECIONADOS ...................................................... 176
SÚMULA CURRICULAR ......................................................................................... 262
CAPÍTULO 1
ESTUDO VISANDO À SÍNTESE
ENANTIOSSELETIVA DA MALEVAMIDA D
Capítulo 1: Estudo visando à síntese enantiosseletiva da malevamida D 21
1.1. Introdução
As dolastatinas fazem parte de uma classe de peptídeos, de grande atividade
citotóxica, que derivam originalmente de um molusco encontrado no Oceano Indíco,
o molusco Dolabella auricularia.1 De vários compostos desta classe, a Dolastina 10
1.1 e a Dolastatina 15 1.2 (Figura 1.1), têm recebido maior interesse clínico.
Atualmente a dolastatina 10 se encontra em fase II de experimento clínico nos
Estados Unidos, após mostrar significante atividade antitumoral em modelos pré-
clínicos.2
NO
HN
O
NOMe
N
O OMeO
HN
N
S
Dolastatina 10 1.1
NO
HN
O
NO
N
NO
OO
NO
O
O
Dolastatina 15 1.2
Figura 1.1: Dolastatina 10 1.1 e Dolastatina 15 1.2b.
Os baixos rendimentos das dolastatinas e outros metabólitos obtidos a partir
da D. auricularia, entretanto, sugerem que este molusco não é, na verdade, o
produtor destes compostos. Além disto, evidenciou-se que muitos metabólitos
originalmente isolados a partir de moluscos são provenientes de sua dieta. Alguns
grupos de pesquisa3 têm demonstrado que alguns metabólitos (algumas dolastatinas
e outros compostos) obtidos a partir da D. auricularia são de origem cianobacteriana.
1 (a) Pettit, G. R.; Kamano, Y.; Herald, C. L.; Fujii, Y.; Kizu, H.; Boyd, M. R.; Boettner, F. E.; Doubek, D. L.; Schimdt, J. M.; Chapuis, J.-C; Michel, C. Tetrahedron 1993, 49, 9151. (b) Pettit, G. R. J. Nat. Prod. 1996, 59, 812. 2 Pocet, J. Curr. Pharm. Des. 1999, 5, 139. 3 (a) Harrigan, G. G.; Luesch, H.; Yoshida, W. Y.; Moore, R. E.; Nagle, D. G.; Paul, V. J. J. Nat. Prod. 1999, 62, 655. (b) Luesch, H.; Yoshida, W. Y.; Moore, R. E.; Paul, V. J. J. Nat. Prod. 1999, 62, 1702. (c) Mitchell, S. S.;
Capítulo 1: Estudo visando à síntese enantiosseletiva da malevamida D 22
Nestes trabalhos, estes metabólitos foram isolados principalmente da
Symploca hydnoides (Oscillatoriaceae), uma cianobactéria marinha de larga
distribuição, incluindo os Oceanos Índico,4 Pacífico,5 Atlântico,6 e no mar do Caribe.7
A malevamida D,8 1.3 (Figura 1.2), um éster peptídico altamente citotóxico, foi
isolada como um óleo claro (7.5 mg a partir de 288 g de extrato úmido) de uma
amostra havaiana de Symploca hydnoides, mostrando valores de IC50 de 0.3-0.7nM
(0.2-0.5 ng/mL) contra linhagens de células P-388 (linfoma de camundongos), A-549
(carcinoma de pulmão humano), HT-29 (carcinoma de cólon humano), e 0.7 nM
contra a linhagem de célula MEL-28 (melanoma humano).
NMe
Me
O
HN
O
NMe OMe
N
O OMe O
O
HO1
3 5
7
810 911
13
16
18
192022
2425
2726
PPDDAPMMMAHVALMe2ILE1.3
Figura 1.2: Malevamida D 1.3.
A estrutura da malevamida D 1.3 foi elucidada através de análises
espectroscópicas, incluindo RMN e HRESIMS. Foi determinado que este composto
tem forma molecular C40H68N4O8 (m/z 733.5) e é constituído pelos seguintes
fragmentos: 3-fenil-1,2-propanodiol (PPD), dolaproína (DAP), ácido 3-metóxi-5-metil-
4-(metil-amino)hexanóico (MMMAH), valina (VAL) e N,N-dimetilisoleucina (Me2ILE).
Faulkner, D. J.; Rubins, K.; Bushman, F.D. J. Nat. Prod. 2000, 63, 279. (d) Luesch, H.; Yoshida, W. Y.; Moore, R. E.; Paul, V. J.; Mooberry, S. L. J. Nat. Prod. 2000, 63, 611. 4 Desikachary, T. V. Cyanophyta; Indian Council of Agricultural Research: New Delhi, 1959; p.335. 5 (a)Harrigan, G. G.; Luesch, H.; Yoshida, W. Y.; Moore, R. E.; Nagle, D. G.; Paul, V. J.; Mooberry, S. L.; Corbett, T. H.; Valeriote, F. A. J. Nat. Prod. 1998, 61, 1075. (b) Sammarco, P. W. Mar. Ecol. (Prog. Ser.) 1983, 13, 1-14. (c) Kashiwagi, M.; Mynderse, J. S.; Moore, R. E.; Norton, T. R. J. Pharm. Sci. 1980, 69, 735. 6 Donze, M. Blumea 1968, 16, 159. 7 Robles-Centeno, P. O.; Ballantine, D. L.; Gerwick, W. H. Hydrobiologia 1996, 326/327, 457. 8 Horgen, F. D.; Kazmierski, E. B.; Westenburg, H. E.; Yoshida, W. Y.; Scheuer, P. J. J. Nat. Prod. 2002, 65, 487.
Capítulo 1: Estudo visando à síntese enantiosseletiva da malevamida D 23
A estrutura da malevamida D 1.3 está relacionada com a estrutura da
isodolastatina H 1.4 (Figura 1.3), a qual foi isolada e sintetizada por Yamada e
colaboradores em 1996.9 A isodolastatina H também foi isolada em baixo rendimento
a partir da D. auricularia.
NMe
Me
O
HN
O
NMe OMe
N
O OMe O
O
HO1.4
Figura 1.3: Isodolastatina H 1.4.
A molécula da malevamida D 1.3. tem nove centros estereogênicos, sendo
assim distribuídos: PPD (S), Me2ILE 25 (S) e 26 (S), VAL (S), os carbonos 9 (R), 10
(R), 11 (S), 18 (R) e 19 (S).
Como pode ser visto nas figuras 1.1, 1.3 e 1.4 as dolastatinas possuem
alguns fragmentos muito peculiares em comum. São os γ-aminoácidos os quais
chamamos de DAP 1.5 (Dolaproína), DIL 1.6 (Dolaisoleuína) e o MMMAH 1.7
(Figura 1.4). Devido à importância destes fragmentos e a dificuldade na construção
de seus centros quirais, abaixo iremos discutir algumas rotas sintéticas utilizadas
para a obtenção destes compostos.
HN
MeOO
OH HNMe OMe O
OHHN
Me OMe O
OH
Dolaproína (DAP)1.5
Dolaisoleuína (DIL)1.6
MMMAH1.7
Figura 1.4: γ-Aminoácidos presentes nas estruturas das dolastatinas
9 Sone, H.; Shibata, T.; Fujita, T.; Ojika, M.; Yamada, K. J. Am. Chem. Soc. 1996, 118, 1874.
Capítulo 1: Estudo visando à síntese enantiosseletiva da malevamida D 24
1.2. Sínteses dos γ-aminoácidos 1.5, 1.6 e 1.7
1.2.1. Síntese de Pettit e colaboradores10
Pettit, além de ser o primeiro a isolar a dolastatina 10 1.1 em 1987,11 foi o
primeiro a sintetizá-la.10 Ele iniciou sua síntese preparando o fragmento (3R, 4S,
5S)-DIL 1.6. Primeiramente foi feita a metilação do L-isoleucina 1.8, seguida pela
redução e posterior oxidação, para fornecer o seu aldeído correspondente 1.9
(Esquema 1.1). Tendo em mãos o L-isoleucinal 1.9, foi realizada a reação aldólica
com o enolato de lítio, gerado a partir do acetato de terc-butila, fornecendo os
álcoois isoméricos 1.10 em uma mistura 1.5:1 [(3S, 4S, 5S):(3R, 4S, 5S)]. Em
seguida, o β-álcool (isômero 3R) foi submetido a uma metilação e tratado com HCl
em éter etílico para fornecer o composto 1.11, o éster tert-butílico do DIL 1.6.
Esquema 1.1
H2NC OH
O
1.8
1-NaH/CH3I2- B2H6/THF
95% (2 etapas)
3-DMSO/ SO3-Py78%
HNC H
O
1.9
OLi
O-But
HN
OH
O-But
O
1.10(3S, 4S, 5S) 23%(3R, 4S, 5S) 33%
1-CH2N2/ BF3 eterato 67%2-Pd/C, H2 63%
3-HCl/éter quant.
H2N
OMe
OBut
O Cl-+
1.11
A síntese do fragmento DAP 1.5 foi iniciada pela redução da N-Boc-L-prolina
1.12, seguida pela oxidação, para obter o Boc-L-prolinal 1.13 (Esquema 1.1). A
10 Pettit, G. R.; Singh, S. B.; Hogan, F.; Loyd-Williams, P.; Herald, D. L.; Burkett, D. D.; Clewlow, P. J. J. Am. Chem. Soc. 1989, 111, 5463. 11 Pettit, G. R.; Kamano, Y.; Herald, C. L.; Tuinman, A. A.; Boettner, F. E.; Kizu, H.; Schimdt, J. M.; Baczynskyj, L.; Tomer, K. B.; Bontems, R. J. J. Am. Chem. Soc. 1987, 109, 6883.
Capítulo 1: Estudo visando à síntese enantiosseletiva da malevamida D 25
condensação aldólica de 1.13 com o enolato quiral derivado do (2S)-propionilóxi-
1,1,2-trifeniletanol forneceu o isômero-(2S, 2’S, 3’R) 1.14 como produto principal. O
tratamento de 1.14 com BF3 eterato-diazometano forneceu (3’R)-metil éter 1.15. O
composto 1.15 foi tratado com terc-butóxido de potássio em THF a -20 ºC para que
ocorresse a epimerização do centro 2’S para o epímero 2’R. Após a epimerização, o
composto sofreu uma hidrogenólise do éster benzílico para fornecer a N-Boc-(2S,
2’R, 3’R)- dolaproína 1.16.
Esquema 1.2
N CHO
Boc1.13
O
OLi
THF/MgBr2, -95ºC47%
NBoc
1.14
O
OHO
N CO2H
Boc1.12
1-B2H6/THF 2-DMSO/ SO3-Py 75% (2 etapas)
Ph
PhPh
PhPh
Ph
1-CH2N2/ BF3.Et2O
NBoc
1.15
O
OMeOPh
Ph
Ph
1- t-BuOK/THF -20ºC 57%(epimerização)
2- Pd/C, H2 NBoc
1.16
OH
OMe O
1.2.2. Síntese de Koga e colaboradores12
A segunda síntese da dolastatina 10 1.1 foi descrita por Koga, em 1991. O
grupo inicia a síntese do DIL 1.6 partindo do aminoácido L-isoleucina N-
carboxibenzilado 1.17. Este composto foi então transformado no ceto éster 1.18
utilizando-se carbonildiimidazol (CDI) (Esquema 1.3), seguido por uma redução
quimiosseletiva da função cetona, e pela N,O-metilação, fornecendo o composto
1.19 que, por fim, foi tratado com ácido fórmico para fornecer o N-Cbz-DIL 1.20.
12 Tomioka, K.; Kanai, M.; Koga, K. Tetrahedron Lett. 1991, 32, 2395.
Capítulo 1: Estudo visando à síntese enantiosseletiva da malevamida D 26
Esquema 1.3
CbzN CO2HH
1.17
1-CDI2-LiCH2CO2But
THF76%
CbzNH
OBut
O O
1.18
1-NaBH4/MeOH 90%2-LHMDS/ MeOTfHMPA/THF 89%
CbzN
Me
OBut
OMe O
1.19
CbzN
Me
OH
OMe O
1.20
quantitativoHCO2H
O N-Boc-(2R, 3R, 4S)-DAP 1.16 foi preparado a partir do N-Boc-L-prolinal
1.13 em 4 etapas, conforme ilustrado no Esquema 1.4. A adição aldólica do enolato
borônico do propionato de tiofenila 1.21 ao aldeído 1.13 forneceu o composto 1.22,
estereosseletivamente, em 64% de rendimento. O composto 1.23, produzido a partir
da etanólise de 1.22 (em 88% de rendimento), sofreu uma O-metilação, seguida de
uma hidrólise do éster ao seu ácido (em 83% e 91% de rendimento,
respectivamente), fornecendo o composto 1.16.
Esquema 1.4
N CHO
Boc1.13
SPh
OBBN
Et2O, -20ºC64%
NBoc
1.22
SPh
OH O
K2CO3/ EtOH
88% NBoc
1.23
OEt
OH O
1-LHMDS/MeOTFHMPA/THF
83%
2-LiOH/ aq. EtOH91%
NBoc
1.16
OH
OMe O
1.21
Capítulo 1: Estudo visando à síntese enantiosseletiva da malevamida D 27
1.2.3. Síntese de Shioiri-Hamada e colaboradores13
A terceira síntese total da dolastatina 10 1.1 foi descrita por Hamada e
colab.12 Para a obtenção da unidade DAP 1.5 o autor usou a metodologia descrita
por Evans para reações aldólicas, na qual se faz o uso de oxazolidinonas como
auxiliares quirais. Quando a propioniloxazolidinona 1.24, derivada da (1S, 2R)-
norefedrina, reage com o Boc-L-prolinal 1.16 em presença de Et3N e triflato de
dibutilboro (1,1:1) o aduto-syn 1.25 é obtido em excelente rendimento, e completa
diastereosseleção (Esquema 1.5). De posse do composto 1.25, foi realizada a
remoção da oxazolidinona, pelo uso de hidróxido de lítio e peróxido de hidrogênio,
seguida pela reação de O-metilação, obtendo-se, desta forma, o composto 1.16.
Esquema 1.5
NO
O O 1. Et3N/Bu2BOTf(1.1:1)
NO
O OBocN
OH
Ph1.24
Ph1.25
99%d.r.=>99%
N CHO
Boc1.13
+
NBoc
1.16
OH
OMe O
1. LiOH/H2O2 95%2. NaH/MeI 60%
A síntese da unidade DIL 1.6 foi preparada a partir da N-Boc-L-isoleucina
1.26. A conversão de 1.26 na sua correspondente imidazolida utilizando CDI,
seguida pelo tratamento com o enolato de magnésio 1.27, derivado do mono éster
do ácido malônico, forneceu quase que quantitativamente o β-ceto éster 1.28 13 Shiori, T.; Hayashi, K.; Hamada, Y. Tetrahedron 1993, 49, 1913.
Capítulo 1: Estudo visando à síntese enantiosseletiva da malevamida D 28
(Esquema 1.6). O composto 1.28 foi reduzido com borohidreto de sódio para formar
o hidróxi éster 1.29a como produto majoritário, juntamente com o diastereoisômero
1.29b, como produto minoritário, em uma razão de 91:9. O composto 1.29a foi
separado do seu diastereoisômero por coluna e sofreu uma hidrólise alcalina para
resultar no seu ácido correspondente, o qual foi tratado com um grande excesso de
hidreto de sódio e iodeto de metila para fornecer a requirida unidade N-Boc-Dil 1.30.
Esquema 1.6
BocNHC OH
O
1.26
1. Carbonil diimidazol, THF
BocNHOH
OEt
O
1.29a: (R)1.29b: (S)
1. NaOH, >99%2-NaH/MeI 59%
O
O
O
EtO Mg
98%
BocNHO
OEt
O
BocNOMe
OH
O1.30
1.28
1. NaBH4 88%
1.27
1.2.4. Síntese de Poncet e colaboradores14
Neste protocolo os autores começaram pela síntese do fragmento DIL 1.6.
Inicialmente, a N-Boc-L-isoleucina 1.26 foi transformada no composto 1.31 que
sucessivamente, foi adicionado ao brometo de alilmagnésio para formar a cetona
correspondente.15 Na sequência, a cetona foi reduzida ao seu álcool
correspondente, seguido pela N,O-dimetilação para fornecer o composto 1.32
(Esquema 1.7). Posteriormente, o composto 1.32 foi submetido a uma clivagem
oxidativa em presença de RuO2 para fornecer o N-Boc-DIL 1.30 em 85% de
rendimento.
14 Roux, F.; Maugras, I.; Poncet, J.; Niel, G.; Jouin, P. Tetrahedron 1994, 50, 5345. 15 Maugras, I.; Poncet, J.; Jouin, P. Tetrahedron 1990, 46, 2807.
Capítulo 1: Estudo visando à síntese enantiosseletiva da malevamida D 29
Esquema 1.7
BocNHC OH
O
1.26
BocNOMe
OH
O
1.30
MeNH-OMe/DIPEAPyBOP, 90%
BocNHC N
O
1.31
OMe
Me
MgBr
1. , Et2O
2. NaBH4, MeOH3. NaH, MeI, THF
63%
BocN OH
1.32
RuO2/NaIO485%
O fragmento DAP 1.5 foi obtido a partir da crotilboração do 1.13 utilizando o
Z-crotilboronato 1.33. O syn-(2S, 1’R, 2’S)-alcóol desejado 1.34 foi obtido em 72% e
com uma diastereosseletividade de 84:16 (Esquema 1.8). Em seguida, 1.34 foi
submetido a O-metilação e a uma clivagem oxidativa em presença de RuO2
fornecendo o composto 1.16 em um rendimento de 73% para as duas etapas.
Esquema 1.8
BNH
OBoc1.13
+
HO
OBocN
OMe
1.16
BocN
OH
72% (d.r. 84:16)1.34
1.33
O
O
THFt.a.
+ 3 outros diastereoisômeros13%
1. NaH, MeI, DMF2. Ru2O, NaIO473% (2 etapas)
Capítulo 1: Estudo visando à síntese enantiosseletiva da malevamida D 30
1.2.5. Síntese de Gênet e colaboradores.16
Genêt e colab. recentemente, decreveram a síntese do composto 1.1
utilizando reações de hidrogenação assimétrica catalisadas por rutênio. A síntese
do fragmento DAP 1.5 foi iniciada a partir da hidrogenação do β-ceto éster 1.35 em
presença de um catalisador de rutênio e da fosfina (S)-SYNPHOS (Esquema 1.9).
Os alcóois 1.36a e 1.36b foram obtidos em 55% de rendimento com uma
diastereosseletividade de 2:1 e não foi possível realizar a separação dos dois
diastereoisômeros nesta etapa. Posteriormente, estes foram submetidos as O-
metilações e neste ponto o éter syn 1.37 foi separado e obtido em 45% de
rendimento. E após a saponificação de 1.37 com LiOH o composto 1.16 foi obtido
em 59% de rendimento (Esquema 1.9).
Esquema 1.9
N O
OEt
O
Boc
Ru-SYNPHOSH2, 130 bar, 50oC
117 h, 55%1.35
NOH
OEt
OBocN
OH
OEt
OBoc
+
dr= 2:11.36a 1.36b
1.LiHMDS, HMPA/THF2. MeOTf, 45%
NOMe
OEt
OBoc1.37
LiOHEtOH/H2O
59%N
OMe
OH
OBoc1.16
O
OO
O
PPh2PPh2
(S)-SYNPHOS
16 Mordant, C.; Reymond, S.; Tone, H.; Lavergne, D.; Touati, R.; Hassne, B. B.; Ratovelomanana-Vidal; V.; Gênet, J.-P. Tetrahedron 2007, 63, 6115.
Capítulo 1: Estudo visando à síntese enantiosseletiva da malevamida D 31
A subunidade DIL 1.6 foi obtida de forma similar utilizando-se a reação de
hidrogenação catalisada pelo sistema Ru-SYNPHOS (Esquema 1.10). Neste caso, o
alcóol 3R 1.38a foi obtido a partir do composto 1.28 com uma excelente
diastereosseletividade (dr 98:2) e com 100% de conversão. Na sequência, o
composto 1.38a foi submetido a N,O-dimetilação seguida pela saponificação com
rendimentos de 74% e 81%, respectivamente, fornecendo o N-Boc-DIL 1.30.
Esquema 1.10
BocNHO
OEt
O
BocNOMe
OEt
O
1.39
1.28
[RuBr2-SYNPHOS]
H2, 12 bar, 50oC100%
+
dr= 98:21.38a 1.38b
1.LiHMDS, HMPA/THF2. MeOTf, 74%
NaOHEtOH/H2O
81%
BocNHOH
OEt
O BocNHOH
OEt
O
BocNOMe
OH
O
1.30
1.2.6. Síntese do fragmento MMMAH 1.715
O ácido 3-metóxi-5-metil-4-(metil-amino)hexanóico 1.7 (MMMAH), foi
sintetizado a partir do N,O-dimetil-hidroxamato Boc-L-valina 1.40 (Esquema 1.11). O
composto 1.40 foi adicionado à uma solução etérea do brometo de alilmagnésio e a
cetona assim obtida foi submetida sem nenhuma purificação prévia, a uma redução
na presença de NaBH4, fornecendo desta maneira os álcoóis 1.41 e 1.42 em um
rendimento de 72% e uma estereosseletividade de 97:3. O isômero syn 1.41 foi
posteriormente submetido a N,O-dimetilação, seguido pela reação de clivagem
oxidativa da dupla ligação fornecendo o N-Boc-MMMAH 1.43 em bom rendimento.
Capítulo 1: Estudo visando à síntese enantiosseletiva da malevamida D 32
Esquema 1.11
HNBoc
N
O
OMe
Me1. CH2CHMgBr/Et2O2. NaBH4/MeOH
72%
HNBoc OH
HNBoc OH
+
97:31.40 1.41 1.42
1. MeI, NaH/THF86%
2. RuO2/NaIO470%
NBoc OMe O
OHMe
1.43
1.3. Síntese da isodolastatina H.9
Conforme citado anteriormente, a isodolastatina H 1.4 é um análogo da
malevamida D 1.3. Esta molécula teve sua primeira síntese descrita em 1996 por
Yamada e colab.9 A grande diferença destes dois compostos em relação à
dolastatina 10 1.1 é a presença de uma ligação éster em suas cadeias.
A síntese do composto 1.4 foi iniciada pela produção do 3-fenilpropano-1,2-
diol 1.46 (PPD). Inicialmente, realizaram a reação de epoxidação assimétrica de
Sharpless do alcóol cinamílico 1.44 (Esquema 1.12).17 Realizou-se a redução
regiosseletiva do epóxido 1.45 utilizando-se DIBAL, desta forma obteve-se o (S)-
PPD 1.46 em 62% de rendimento. Por fim, o composto 1.46 foi submetido à proteção
da hidroxila primária utilizando-se imidazol e cloreto de terc-butildifenilsilano
(TBDPSCl), fornecendo desta maneira o álcool protegido 1.47 em 78% de
rendimento. 17 Gao, Y.; Hanson, R. M.; Klunder, J. M.; Ko, S. Y.; Masamune, H.; Sharpless, K. B. J. Am. Chem. Soc. 1987, 109, 5765.
Capítulo 1: Estudo visando à síntese enantiosseletiva da malevamida D 33
Esquema 1.12
OH HOOTi(OiPr)4/(+)-DIPT
TBHP, CH2Cl2, -20 oC89%
1.44 1.45
HO
OH
DIBAL, CH2Cl2hexano, 0 oC
62% 1.46
DMF/ Imidazol
SiPh
t-BuPh
Cl
78%HO
TBDPSO1.47
Os fragmentos N-Boc-DAP 1.16 e N-Cbz-Dil-O-t-Bu 1.20 foram sintetizados
conforme métodos descritos por Shioiri13 e Koga,12 respectivamente. A união dos
fragmentos da isodolastatina H iniciou-se pela reação de esterificação entre os
compostos 1.47 e o 1.16 em presença de diciclocarbodiimida (DCC), DMAP e CSA
(Esquema 1.13). O éster 1.48 foi obtido em 86% de rendimento.
Esquema 1.13
1.47N
OMe
OH
OBoc1.16
+N
OMe
O
OBoc1.48
DCC, DMAP, CSA
CH2Cl2, 86%
OTBDPS
Separadamente, o composto 1.20 foi ligado a N-Cbz-L-isoleucina em
presença de PyBOP e DIPEA, formando o dipeptídeo 1.49 em 83% de rendimento.
Na sequência 1.49 foi conectado a N,N-L-dimetilvalina em presença de DEPC e Et3N
formando o tripeptídeo 1.50 em 95% de rendimento (Esquema 1.14).
Capítulo 1: Estudo visando à síntese enantiosseletiva da malevamida D 34
Esquema 1.14
CbzN
Me
Ot-Bu
OMe O
1.20
a, b83% N
Me
Ot-Bu
OMe O
1.49
O
CbzHN
a, c95% N
Me
Ot-Bu
OMe OO
NHO
N
1.50
a) H2, 10% Pd-C, MeOH, t.a. b) Cbz-ILe, PyBOP, DIPEA, CH2Cl2. c) DEPC, Et3N, DMF.
A seguir, os compostos 1.48 e 1.50 foram unidos em presença de DEPC e
Et3N fornecendo a isodolastatina H protegida 1.51; e esta por fim foi submetida à
desproteção da hidroxila em presença de HF para fornecer o composto 1.4 em 87%
de rendimento (Esquema 1.15).
Esquema 1.15
NOMe
O
OBoc1.48
OTBDPS
N
Me
Ot-Bu
OMe OONHO
N
1.50
a) CF3CO2H, CH2Cl2 b) DEPC, Et3N, DMF. c) HF, MeCN, H2O.
+
a
a
b
c
NO
HN
O
NOCH3
N
O OCH3 O
O
RO
R= TBDPS 1.51
R= H 1.4
52%
87%
1.4. Objetivo
O objetivo desta tese é desenvolver a síntese enantiosseletiva da malevamida
D 1.3. O interesse na síntese deste depsipeptídio pode ser justificado pelos
seguintes motivos: (a) a malevamida D é uma molécula pertecente a família das
dolastatinas, de poderosa atividade antineoplásicas, e pode se tornar um novo
agente antitumoral; (b) devido à escassa disponibilidade deste composto na
natureza.
Capítulo 1: Estudo visando à síntese enantiosseletiva da malevamida D 35
1.5. Análise retrossintética
A primeira desconexão proposta da molécula da malevamida D 1.3, envolve a
clivagem da ligação peptídica entre o carbono carbonílico 23 e o átomo de
nitrogênio, originando a N,N-Dimetilisoleucina 1.52 e o fragmento 1.53 (Esquema
1.16). Este último poderá ser desconectado no carbono 21 fornecendo a L-valina
1.54 e o fragmento 1.55.
Esquema 1.16
NMe
Me
O
OH +
1.52 1.53
NMe
Me
O
HN
O
NMe OMe
N
O OMe O
O
HO1
3 5
7
811
13
16
18
19202123
2726
1.3
H2NO
NMe OMe
N
O OMe O
O
HO1
3 5
7
811
13
16
18
1922
H2NO
OH+
1.55
NMe OMe
N
O OMe O
O
HO1
3 5
7
811
13
16
18
19H
1.54
NMe OMe O
H OH
1.7
HN
OMe O
O
HO1
3 5
7
8911
13
+
1.56
HN
OMe O
HO
HO
OH +
1.5 1.46
Capítulo 1: Estudo visando à síntese enantiosseletiva da malevamida D 36
O fragmento 1.55 poderá ser desconectado no carbono 16 e o nitrogênio do
anel pirrolidínico fornecendo o γ-aminoácido (MMMAH) 1.7 e o fragmento 1.56.
Posteriormente, este fragmento poderá ser desconectado entre o carbono 8 e o
oxigênio do diol, originando DAP 1.5 e o PPD 1.46 (Esquema 1.16).
O fragmento PPD 1.46 poderia ser obtido conforme o procedimento descrito
anteriormente no Esquema 1.12. O γ-aminoácido 1.7 poderia ser obtido via adição
aldólica entre o aldeído derivado da L-valina 1.57 e um auxiliar quiral de Evans 1.58,
(Esquema 1.17).
Esquema 1.17
H3CHNO
H+ Xc
Y
O Adição aldólicaauxiliar quiral de Evans
1.57 1.58Xc=oxazolidinonaY=SMe ou Cl
NMe OMe O
H OH
1.7
O DAP 1.5 poderia ser produzido de forma semelhante ao composto 1.7, via
adição aldólica entre o aldeído, N-Boc-L-prolinal 1.13 e um auxiliar quiral de Evans
1.59, (Esquema 1.18).
Esquema 1.18
NBoc
O
H + Xc
O Adição aldólicaauxiliar quiral de Evans
1.13 1.59Xc=oxazolidinona
HN
OMe O
OH
1.5
Capítulo 1: Estudo visando à síntese enantiosseletiva da malevamida D 37
1.6. Apresentação e discussão dos resultados
1.6.1. Síntese do (S)-3-fenil-1,2-propanodiol (PPD, 1.46)
(S)HO
HO
Iniciou-se, o desenvolvimento do projeto na síntese do resíduo PPD 1.46.
Realizou-se a síntese do composto 1.46, a partir de uma reação de epoxidação
assimétrica de Sharpless, utilizando-se o álcool 1.44 e hidroperóxido de t-butila
(TBHP) em presença de isopropóxido de titânio e (+)-diisopropil tartarato (+-DIPT).
Obteve-se o epóxido 1.45 em um rendimento de 58% (Esquema 1.19).
Esquema 1.19
OH HOOTi(OiPr)4/(+)-DIPT
TBHP, CH2Cl2, -20 oC58%1.44 1.45
Este rendimento é inferior ao obtido por Sharpless (89%).16 Observou-se um
pequeno consumo do álcool cinamílico, recuperando-se o mesmo no final. Acredita-
se que este baixo rendimento se deva à dificuldade na obtenção da solução anidra
do hidroperóxido de t-butila (TBHP).
Submeteu-se o composto 1.45 à abertura regiosseletiva do anel com
DIBAL9,18 (Esquema 1.20), obtendo-se desta forma o PPD 1.46 em 56% de
rendimento.19 A pureza enantiomérica foi definida pela medida do [α]D25= -33 (c 1,
EtOH). Neste caso conseguimos obter um resultado muito semelhante ao do
descrito na literatura (62%).
18 Suzuki, T.; Saimoto, H.; Tomioka, H.; Oshima, K.; Nozaki, H. Tetrahedron Lett. 1982, 23, 3597. 19 (a)Bergstein, W.; Kleemann, A.; Marten, J. Synthesis 1981, 76. (b)Cardillo, G.; Orena, M.; Romero, M.; Sandri, S. Tetrahedron 1989, 45, 1501.
Capítulo 1: Estudo visando à síntese enantiosseletiva da malevamida D 38
Esquema 1.20
HOO (S)HO
OH
DIBAL, CH2Cl2hexano, 0 oC
56%1.45 1.46
Devido a não reprodutibilidade da reação de epoxidação e dificuldades
técnicas sugeriu-se uma nova rota para a síntese do PPD. Nesta nova proposta,
parte-se da (S)-fenilalanina 1.60, a qual reage com nitrito de sódio em meio aquoso
ácido, transformando o grupo amino em uma hidroxila com total retenção de
configuração, obtendo-se, desta forma, o α-hidróxi ácido 1.61. Posteriormente,
promove-se a redução do ácido, utilizando-se borohidreto de sódio ou hidreto de lítio
e alumínio, para a obtenção do 1.46 (Esquema 1.21).
Esquema 1.21
H2N(S)COOH
NaNO2/ H3O+HO
(S)COOH HO
(S)LiAlH4 ou NaBH4OH
1.60 1.61 1.46
Inicialmente, transformou-se a L-fenilalanina 1.60 no seu correspondente
cloridrato pelo tratamento com ácido clorídrico. Este cloridrato, por sua vez, sofreu
deaminação20 pela utilização de ácido nitroso (Esquema 1.22). Obteve-se o α-hidróxi
ácido 1.61 em um rendimento de 79%. A redução do 1.61 no seu respectivo diol
1.46, foi realizada utilizando-se borohidreto de sódio e iodo em THF, a temperatura
ambiente. O produto 1.46, depois de purificado em coluna de sílica gel, foi obtido em
um rendimento de 75%. De posse do diol, fez-se a proteção da hidroxila ligada ao
carbono primário, utilizando-se o cloreto de terc-butildifenilsilano (TBDPSCl) e
20 Terashima, S.; Hayashi, M.; Tseng, C. C.; Koga, K. Tetrahedron Lett. 1978, 19, 1763.
Capítulo 1: Estudo visando à síntese enantiosseletiva da malevamida D 39
imidazol em DMF (Esquema 1.22). O éter de silício 1.62 foi obtido em um
rendimento de 75%.
Esquema 1.22
H2N(S)COOH
2. NaNO2/ H3O+
79%
HO(S)COOH
1.60 1.61
1. CHCl3/ HClconc
HO
DMF/ ImidazolTBDPSCl
75%
OH
HOOTBDPS
NaBH4/I2, THF
1.46
1.62
75%
Desta forma, obtivemos um rendimento global para a síntese do PPD 1.46
para as duas etapas iniciais desta segunda metodologia de 59% sendo esta um
pouco superior do que aquele obtido pela rota utilizando-se epoxidação de
Sharpless e posterior abertura seletiva com DIBAL (55%). Além de rendimentos
maiores, a segunda proposta possui algumas vantagens, como, por exemplo: (a)
menor custo do material de partida (na metodologia via epoxidação de Sharpless
utiliza-se álcool cinamílico, DIPT, THBP, Ti(O-i-Pr)4 enquanto nesta metodologia
utiliza-se a L-fenilalanina e nitrito de sódio); (b) no caso da deaminação da L-
fenilalanina parte-se de um centro quiral já definido; e (c) a facilidade nos
procedimentos experimentais.
Capítulo 1: Estudo visando à síntese enantiosseletiva da malevamida D 40
1.6.2. Síntese do N- Boc (2R, 3R, 4S)-dolaproína (Dap, 1.5)
HO(R)
(R)(S)
O OCH3BocN
Iniciou-se, a síntese do composto 1.5, obtendo-se o aldeído N-Boc-L-prolinal
1.13 a partir da L-prolina 1.63, a qual foi primeiramente protegida com o grupo Boc21
em presença de Et3N em diclorometano. A N-Boc-L- prolina 1.12 foi obtida quase
que quantitativamente e foi utilizada sem necessidade de purificação (Esquema
1.23). Posteriormente, reduziu-se este composto 1.12 utilizando-se NaBH4/I2 em
THF,22 fornecendo, assim, o N-Boc-L-prolinol 1.64. O composto 1.64, obtido em 90%
de rendimento após purificação, sofreu uma reação de oxidação de Swern. O N-Boc-
L-prolinal 1.13 foi obtido em um rendimento de 90%.
Esquema 1.23
NOH
OBoc
NaBH4/I2THF, 90%
NOH
BocN
H
OBoc
ClCl
O
O
DMSO, Et3N90%
NOH
OH
(Boc)2O/ Et3N
CH2Cl2
1.63 1.12
1.64 1.13
O espectro de RMN de 1H do aldeído 1.13 em clorofórmio deuterado indicou a
presença de dois rotâmeros. Os sinais correspondentes ao próton do aldeído
apareceram em δ 9.55 ppm e em δ 9.46 ppm, o próton do metino em δ 4.20 ppm e
21 Atherton, E.; Sheppard, R. C. em “Solid phase peptide synthesis- a pratical approach” 1st ed.; Oxford, Univesity Press, Oxoford, 1989. 22 (a) Kanth, J. V. B.; Periasamy, M. J. Org. Chem. 1991, 56, 5964. (b) McKennon, M. J.; Meyers, A. I.; Drauz, K.; Schwarm, M. J. Org. Chem. 1993, 58, 3568.
Capítulo 1: Estudo visando à síntese enantiosseletiva da malevamida D 41
em δ 4.05 ppm e os grupos metilas do terc-butoxicarbonila em δ 1.48 ppm e em
δ 1.43 ppm (Figura 1.5), conforme descrito na literatura.23
Figura 1.5: RMN de 1H do N-Boc-(L)-prolinal
Posteriormente, iniciou-se a síntese do auxiliar de Evans o qual reagiria com o
aldeído 1.13. Segundo descrito na literatura13, 24 a propioniloxazolidinona derivada da
(1S, 2R)-(+)-norefedrina é, indiscutivelmente, o reagente mais eficaz para obtenção
do N-Boc-DAP 1.16 no qual são obtidos os melhores resultados de rendimento e de
diasterosseleção.
Portanto, para a obtenção da propioniloxazolidinona derivada da (1S, 2R)-(+)-
norefedrina, iniciou-se a síntese da 4-metil-5-fenil-2-oxazolidinona 1.67, a partir da
(1S, 2R)-norefedrina 1.65 e um carbonato de diorganoíla 1.66, conforme ilustrado no
Esquema 1.24.
23 Pettit, G. R.; Singh, S. B.; Herald, D. L.; Williams, P. L.; Kantoci, D.; Burkett, D. D.; Barkbxzy, J.; Hogan, F.; Warlaw, T. R. J. Org. Chem.1994, 59, 6287. 24 (a) Hayashi, K.; Hamada, Y.; Shiori, T. Tetrahedron Lett. 1991, 32, 931. (b) Hayashi, K.; Hamada, Y.; Shiori, T. Tetrahedron Lett. 1991, 32, 7287.
NH
OBoc
Capítulo 1: Estudo visando à síntese enantiosseletiva da malevamida D 42
Esquema 1.24
OHH2N O
HN
OBase+
O
RO OR
1.65 1.66 1.67
Primeiramente, utilizou-se carbonato de etila (1.66a) e carbonato de potássio
como reagentes e aqueceu-se a 135 ºC (Esquema 1.25), mas obteve-se apenas o
produto do ataque do nitrogênio ao carbonato, formando o carbamato 1.68. Não
ocorreu a ciclização da oxazolidinona.
Esquema 1.25
OHH2N
OHHN
O
O
EtO OEt
1.65135ºC
1.68
OEt
K2CO3+
1.66a
Como não foi obtido sucesso utilizando-se carbonato de etila e carbonato de
potássio, optou-se pelo emprego de uma base mais forte, terc-butóxido de potássio.
Desta maneira, a 4-metil-5-fenil-2-oxazolidinona 1.69 foi obtida diretamente, tanto
pela utilização do composto 1.66a, quanto pela utilização do di-terc-butil dicarbonato
1.66b, em rendimentos de 90% e 93%, respectivamente (Esquema 1.26).25
25 Brenner, M.; La Vecchia, L.; Leutert, T.; Seebach, D. Org. Synth. 2001, 80, 57.
Capítulo 1: Estudo visando à síntese enantiosseletiva da malevamida D 43
Esquema 1.26
O
EtO OEt1.66a (90%)
OHH2N
1.65
t-BuOK, THFO
HN
O
1.69O O O
OO
1.66b (93%)
+ ourefluxo
A propioniloxazolidinona 1.24 foi obtida a partir do composto 1.69 e o cloreto
propiônico (Esquema 1.27), em THF utilizando n-BuLi como base.26 O produto foi
obtido em 87% de rendimento.
Esquema 1.27
+ Cl
On-BuLi, THF
87%
O
HN
O
1.69
ON
OO
1.24
Tendo em mãos o N-Boc-L-prolinal 1.13 e a acetiloxazolidinona 1.24, iniciou-
se os testes de reações aldólicas, conforme procedimentos descritos na literatura.13
Estas metodologias empregam Et3N e triflato de dibutilboro, fornecendo o aduto syn-
aldol 1.25. A reação ocorre com uma interessante inversão de estereoquímica do
produto aldol 1.25, dependendo da quantidade e da ordem de adição do reagente de
boro e da trietilamina. O aduto syn esperado só é obtido com completa
diasterosseleção quando a Et3N é adicionada em um pequeno excesso sobre o
26 (a) Gage, J. R.; Evans, D. A. Org. Synth. 1989, 68, 77. (b) Gage, J. R.; Evans, D. A. Org. Synth. 1989, 68, 83. (c) Arya, P.; Qin, H. Tetrahedron 2000, 56, 917.
Capítulo 1: Estudo visando à síntese enantiosseletiva da malevamida D 44
triflato de dibutilboro. Entretanto, quando o triflato de dibutilboro é adicionado em
excesso, o produto majoritário formado é o aduto-anti.
Preparou-se o triflato de dibutilboro de acordo com o método de Mukaiyama.27
Mas, surpreendendo nossas expectativas, nenhuma reação entre os compostos 1.13
e 1.24 foi observada (Esquema 1.28), quando realizada em nosso laboratório.
Esquema 1.28
NO
O O1.Et3N/Bu2BOTf
(1.1:1) NO
O OBocN
OH
Ph1.24
Ph1.25
N CHO
Boc
1.13
+CH2Cl2, -78ºC X
O provável problema nesta reação está na utilização da tributilborana em
solução de diclorometano -disponível no laboratório- para gerar o triflato de
dibutilboro. Posteriormente, procurando uma explicação para este resultado
negativo, achou-se uma nota na literatura26 que explica que, quando se utiliza a
tributilborana em solução (disponível no mercado) os resultados das reações são
inconsistentes.
Devido a dificuldades iniciais na obtenção da n-tributilborana na forma pura,
via uma fonte comercial, tentou-se remover o solvente da solução de n-tributilborana
via destilação. Realizada a remoção do solvente, efetuou-se novamente a reação
aldólica, conforme descrito no Esquema 1.28, e, mais uma vez, nenhuma reação foi
observada.
Em uma nova tentativa para obtenção da n-tributilborana na sua forma pura,
promoveu-se a reação entre n-BuLi e o BF3.Et2O (Esquema 1.29).28 A tributilborana,
27 Inoue, T.; Mukaiyama, T. Bull. Chem. Soc. Jpn. 1980, 53, 174. Esta referência fornece um procedimento experimental muito abreviado. Para maiores descrições de detalhes para preparação do triflato de dibutilboro veja: Evans, D. A.; Nelson, J. V.; Vogel, E.; Taber, T. R. J. Am. Chem. Soc. 1981, 103, 3099.
Capítulo 1: Estudo visando à síntese enantiosseletiva da malevamida D 45
obtida em um rendimento de 55%, foi então utilizada para repetir-se a reação
aldólica do N-Boc-L-prolinal 1.13 e a propioniloxazolidinona 1.24, no entanto,
novamente nenhuma reação foi observada.
Esquema 1.29
3 n-BuLi + BF3.OEt2
Et2O n-Bu3B + 3LiF
Existem algumas metodologias descritas na literatura para a obtenção da N-
Boc-dolaproína 1.16, dentre as quais está a utilização de ésteres como enolatos de
magnésio10 ou enolatos de boro,13, 24 bem como a utilização de reações de Baylis-
Hillman.29 Para evitar estas metodologias já conhecidas, propõe-se a utilização de
uma reação clássica na química orgânica, onde zinco (em pó) induz a formação de
β-hidróxiésteres a partir de α-haloésteres e aldeídos ou cetonas, reação esta
conhecida como Reação de Reformatsky (Esquema 1.30).30 Muitos autores vêm
demonstrando que além de zinco em pó, alguns sais de cromo,31 germânio32 e
samário,33podem ser utilizados nas reações de Reformatsky.
A questão de estereosseleção em reações de Reformatsky tem sido bem
estudada nas últimas duas décadas. Estes estudos vêm mostrando que adutos syn
ou anti são obtidos diastereosseletivamente, dependendo do metal que é utilizado
na reação. Adutos anti são obtidos quando sais de samário33 e/ou de cromo31 são
usados. Já quando zinco em pó34 e sais de germânio32 são utilizados como indutores
28 Wu, Y.; Shen, X. Synt. Commun. 2001, 31, 2939. 29 Almeida, W. P.; Coelho, F. Tetrahedron Lett. 2003, 44, 937-940. 30 Reformatsky, S. Chem. Ber. 1887, 20, 1210. 31 (a) Wessjohann, L. A.; Wild, H.; Schrekker, H. S. Tetrahedron Lett. 2004, 45, 9073. (b) Wessjohann, L. A.; Gabriel, T. J. Org. Chem. 1997, 62, 3772. (c) Wessjohann, L. A.; Wild, H. Synlett 1997, 731. (d) Dubois, J.-E.; Axiotis, G.; Bertounesque, E. Tetrahedron Lett. 1985, 26, 4371. 32 Kagoshima, H.; Hashimoto, Y.; Oguro, D.; Saigo, K. J. Org. Chem. 1998, 63, 691. 33 (a)Fukuzawa, S.; Matsuzawa, H.; Yoshimitsu, S. J. Org. Chem. 2000, 65, 1702. (b)Nagamitsu, T.; Takano, D.; Fukuda, T.; Otoguro, K.; Kuwajima, I.; Harigaya, Y.; Omura, S. Org. Lett. 2004, 6, 1865. 34 Ito, Y.; Terashima, S. Tetrahedron 1991, 47, 2821.
Capítulo 1: Estudo visando à síntese enantiosseletiva da malevamida D 46
de reações tipo-Reformatsky, o aduto-syn é obtido preferencialmente. Quando α-
halocetonas reagem com aldeídos em presença de cloreto de cromo, o aduto-syn é
formado preferencialmente,31b ao contrário de quando estas mesmas condições são
aplicadas para α-haloésteres.31a
Esquema 1.30
BrCH2CO2Et BrZnCH2CO2Et CH2CO2EtC
OZnBrR1
R2
O
Zn
R1,R2 =H, alquil, aril, etc.
H3O+
R1R2
CH2CO2EtC
OH
R1R2
Para a realização da reação de Reformatsky, sintetizou-se a 2-
bromopropionilloxazolidinona 1.70 derivada da (1S, 2R)-(+)-norefedrina (Figura 1.6),
conforme o procedimento26 descrito anteriormente. Neste caso a
propioniloxazolidinona foi obtida numa mistura diastereoisomérica de 1:1, devido a
utilização do cloreto de 2-bromopropionila racêmico. Terashima e colab.34, 35 tem
mostrado que estas oxazolidinonas apresentam uma grande diastereosseltividade,
sendo favorecida a formação do aduto-syn.
ON
OO
1.70
Br
Figura 1.6: (4R,5S)-4-Metil-5-fenil-3-(2-bromopropionil)oxazolidin-2-ona
35 (a) Ito, Y.; Terashima, S. Tetrahedron Lett. 1987, 28, 6625. (b) Ito, Y.; Terashima, S. Tetrahedron Lett. 1987, 28, 6629.
Capítulo 1: Estudo visando à síntese enantiosseletiva da malevamida D 47
Inicialmente, realizaram-se alguns testes utilizando zinco em pó ativado
conforme a metodologia de Cava.36 Entretanto, a reação entre o N-Boc-L-prolinal
1.13 e o composto 1.70 (Esquema 1.31) não se mostrou muito efetiva. Apesar dos
materiais de partida ter sido consumido quase que completamente, não foi possível
detectarmos o produto esperado 1.71; o que se observou foi uma complexa mistura
de compostos, dos quais não conseguimos identificar nenhum.
Esquema 1.31
NH
OBoc
1.13
NO
OO
Me
OBocN
OH
Ph
1.70 1.71
+ Br
Znpó"ativado"Et2O:Benzeno NO
O
MePh
Reações de Reformatsky também podem ser induzidas por outros metais
além do zinco; entre eles encontra-se o samário.33,37 Para analisarmos o efeito deste
metal na nossa reação, realizamos a reação entre o aldeído 1.13 e a oxazolidinona
1.70 em presença de diiodeto de samário e desta vez obteve-se o produto da adição
aldólica 1.71 em um rendimento de 63% (Esquema 1.32). O diiodeto de samário foi
obtido in situ a partir da reação entre samário metálico e iodofórmio em THF sob
ultrassom.38
Esquema 1.32
NO
O O
Me
BocN
OH
Ph
(S)N
H
OBoc1.13
NO
OO
MePh
1.70 1.71
+ Br SmI2
THF
Smo + CHI3
)))THF
63%
36 Kerdesky, F. A. J.; Ardecky, R. J.; Lakshmikantham, M. V.; Cava, M. P. J. Am. Chem. Soc. 1981, 103, 1992. 37 Banik, B. K. Eur. J. Org. Chem. 2002, 2431. 38 Concellón, J. M.; Rodrígez-Solla, H.; Bardales, E.; Huerta, M. Eur. J. Org. Chem. 2003, 1775.
Capítulo 1: Estudo visando à síntese enantiosseletiva da malevamida D 48
O produto aldólico 1.71 foi obtido numa mistura diastereoisomérica (syn:trans)
de aproximadamente 3:1. Esta relação diastereoisomérica foi calculada a partir de
dados espectroscópicos de RMN de 1H. E a atribuição da esteroquímica foi feita a
partir da comparação de nossos dados de RMN de 1H com os descritos na
literatura.13 Conforme a literatura, o sinal da metila (CH3 ligado ao anel oxazolínico)
no diastereoisômero syn (0.87 ppm) aparece em campo mais alto que o anti (0.97
ppm). Este fato confere com o nosso espectro de RMN de 1H do composto 25
(Figura 1.7).
Figura 1.7: Espectro de RMN de 1H do composto 1.71.
Tendo em mãos o composto 1.71 realizou-se a remoção do auxiliar quiral
utilizando-se hidróxido de lítio e peróxido de hidrogênio (Esquema 1.33) e desta
maneira obtivemos o ácido correspondente 1.72 em um rendimento de 87%. O
auxiliar quiral (oxazolidinona 1.69) foi recuperado com rendimento de 90%. Assim
Capítulo 1: Estudo visando à síntese enantiosseletiva da malevamida D 49
como no caso do produto 1.71, não conseguimos purificar o produto 1.72 de maneira
eficaz (não foi possível separarmos os diastereoisômeros).
Esquema 1.33
NO
O O
Me
BocN
OH
Ph
1.71
LiOH/H2O2
THF/H2O 16hHO
OBocN
OHNHO
O
MePh1.72 1.69
+
87% 90%
Apesar dos resultados obtidos a partir deste protocolo envolvendo SmI2 serem
promissores, uma vez que reações deste tipo envolvendo a formação de
diastereoisômeros normalmente não apresentam diastereosseletividade alguma,
decidimos fazer uma nova abordagem para a síntese do N-Boc (2R, 3R, 4S)-
Dolaproína (Dap, 1.16).
Recentemente, nosso grupo de pesquisa tem apresentado com sucesso a
utilização de organotrifluoroboratos de potássio em reações de acoplamento do tipo
Suzuki-Miyaura envolvendo compostos de organotelurenila como agentes
eletrófilos.39
. Aproveitando-se da nossa experiência com a química de
organotrifluoroboratos e sabendo-se que estes compostos podem ser facilmente
adicionados a aldeídos,40 vimos através da retrossíntese (Esquema 1.34) que seria
possível utilizarmos esta química na nossa síntese da malevamida D.
O Dap 1.16 poderia ser obtido a partir da reação de clivagem da dupla
terminal do composto 1.73. Este composto 1.73 seria originário da metilação do
39 (a) Cella, R.; Cunha, R. L. O. R.; Reis, A. E. S., Pimenta; D. C., Klitzke, C. F.; Stefani, H. A. J. Org. Chem. 2006, 71, 244. (b) Cella, R.; Stefani, H. A. Tetrahedron 2006, 62, 5656. (c) Stefani, H. A.; Cella, R.; Dörr, F. A.; Pereira, C. M. P.; Zeni, G., Jr.; Gomes, M. Tetrahedron Lett. 2005, 46, 563. (d) Cella, R.; Orfão, A. T. G.; Stefani, H. A. Tetrahedron Lett. 2006, 47, 5075. 40 Darses, S.; Genêt, J.-P. Eur. J. Org. Chem. 2003, 4313.
Capítulo 1: Estudo visando à síntese enantiosseletiva da malevamida D 50
composto 1.34 e este último seria formado a partir da reação de adição do cis-
crotiltrifluoroborato de potássio 1.74 no aldeído derivado da L-prolina 1.13.
Esquema 1.34
BF3K(S)N
H
OBoc1.13
+
HO
OBocN
OMe
1.16
BocN
OMe
1.73
BocN
OH
1.34
1.74
É importante salientar que esta não é uma abordagem totalmente inovadora,
uma vez que já existem estudos sobre a adição de ésteres borônicos à N-Boc-L-
prolinal 1.13 para formar o Dap 1.16.14,41 Entretanto, sabe-se que assim como os
ácidos borônicos, os ésteres borônicos são compostos instáveis e muitas vezes de
difícil manuseio, enquanto que os organotrifluoroboratos de potássio são sólidos
cristalinos, muito estáveis ao ar e à umidade. Outra desvantagem dos ésteres
borônicos é o alto custo dos dióis (catecol ou pinacol) utilizados para a sua síntese.
O composto 1.74 foi sintetizado a partir do cis-2-buteno 1.75.42 O composto
1.75 foi desprotonado utilizando-se a base de Schlösser,43 em seguida tratou-se este
com triisopropilborato gerando desta maneira o intermediário borônico “ato” 1.76 o
qual foi hidrolisado e tratado in situ com uma solução de KHF2 fornecendo o cis-
crotiltrifluoroborato de potássio 1.74 em 65% de rendimento (Esquema 1.35).
41 Niel, G.; Roux, F.; Maisonnasse, Y.; Maugras, I.; Poncet, J.; Jouin, P. J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1 1994, 1275. 42 Batey, R. A.; Thadani, A. N.; Smil, D. V.; Lough, A. J. Synthesis 2000, 990. 43 Schlösser, M.; Hartmann, J. J. Am. Chem. Soc. 1976, 98, 4674.
Capítulo 1: Estudo visando à síntese enantiosseletiva da malevamida D 51
Esquema 1.35
BF3K
1.741.75
1)t-BuOK/n-BuLi
2)B(OiPr)3
B(OiPr)3
1.76
KHF2(aq.)
65%Li+
Tendo o composto 1.74 em mãos, iniciamos o estudo da adição deste
composto ao 1.13. A reação de adição foi realizada em um sistema bifásico aquoso
(CH2Cl2/H2O) em presença de um catalisador de transferência de fase (CTF)
(Esquema 1.36).44 Utilizou-se o iodeto de tetrabutilamônio (10 mol%) como CTF. O
rendimento global da reação (considerando a formação dos 4 possíveis
diastereoisômeros) foi superior a 95%. O composto por nós desejado o produto syn
1.34 foi obtido isoladamente em um rendimento de 89%. Desta forma, a relação
diastereoisomérica da reação foi 94:6. Este resultado indica que a reação segue
preferencialmente, um caminho seguindo o modelo de adição de Felkin-Ahn.45
Esquema 1.36
BF3KNH
OBoc1.13
+(S) (R) (S)
BocN
OH
1.3489%
1.74
n-Bu4NI
CH2Cl2/H2O95% (global)
+ 3 outros possíveis diastereoisomeros6%
Para confirmarmos a estereoquímica do composto 1.34 realizamos a
ciclização deste na sua oxazolidinona correspondente 1.77 (Esquema 1.37). E a
partir do valor da constante de acoplamento (J) entre os hidrogênios foi possível
analisar se os dois estão em uma relação syn ou anti; uma vez que o valor para o Jα-
44 (a) Thadani, A. N.; Batey, R. A. Org. Lett. 2002, 4, 3827. (b) Thadani, A. N.; Batey, R. A. Tetrahedron Lett. 2003, 44, 8051. 45 Clayden, J. Greeves, N.; Warren, S.; Wothers, P. Em: Organic Chemistry, Oxford, University Press: oxford, 2001.
Capítulo 1: Estudo visando à síntese enantiosseletiva da malevamida D 52
β para a relação syn é igual a 5.0-8.0 Hz.13 Enquanto que para dois hidrogênios que
estão numa relação anti este valor cai para aproximadamente Jα-β = 4.0-4.5Hz.
Após realizarmos a análise do espectro do composto obtido, foi possível
determinarmos que os hidrogênios α e β estão em uma relação syn uma vez que o
Jα-β = 5.9Hz.
Esquema 1.37
(S) (R) (S)BocN
OH
1.34
NaH (60% em óleo mineral)
THF, 18h
NO
O
Hα Hβ
Jα-β (syn)= 5.0-8.0Hz (literatura)/ 5.9 Hz (observado)Jα-β (anti)= 4.0-4.5Hz (literatura)
1.77
O composto 1.34 foi posteriormente, submetido à reação de metilação em
presença de NaH e MeI em DMF (Esquema 1.38), desta forma o composto metilado
1.78 foi obtido em 76% de rendimento.
Esquema 1.38
NaH (60% em óleo mineral)
BocN
OH
1.34MeI, DMF -5oC-t.a.
24h, 76%
BocN
OMe
1.78
Por fim, o composto 1.78 foi submetido à reação de clivagem oxidativa da
dupla ligação em presença de RuO2 e NaIO4 em um sistema de solvente
AcCN:H2O:CCl4 (Esquema 1.39).13 O N-Boc-DAP 1.16 foi obtido em 75% de
rendimento.
Capítulo 1: Estudo visando à síntese enantiosseletiva da malevamida D 53
Esquema 1.39
NOMeBoc
Me
1.78
RuO2/NaIO4AcCN/H2O/CCl4
NOMeBoc
MeO
75%
1.16OH
1.6.3. Síntese do ácido 3-metóxi-5-metil-4-(metil-amino)hexanóico
(MMMAH, 1.7)
H3CHN (S) (R)
OCH3O
OH
Iniciou-se a síntese do MMMAH 1.7 obtendo-se o aldeído N-Boc-L-valinal
1.82 a partir da L-valina 1.79, a qual foi primeiramente reduzida ao seu álcool
correspondente 1.80 em um rendimento de 67% utilizando hidreto de lítio e alumínio
em THF (Esquema 1.40).46 Posteriormente, o composto 1.80 foi N-protegido com o
grupo Boc. O N-Boc-L-valinol 1.81, foi obtido quantitativamente e utilizado
diretamente sem prévia purificação. O N-Boc-L-valinal 1.82 foi obtido a partir de uma
reação de Swern na presença de cloreto de oxalila e DMSO, em um rendimento de
aproximadamente 91%.
O aldeído 1.82 foi submetido à reação de adição do aliltrifluoroborato de
potássio 1.83 (Esquema 1.41).44 A reação foi feita em presença de iodeto de
tetrabutilamônio em um sistema bifásico e o produto desejado 1.41 obtido em 94%
de rendimento. Esta mesma reação foi conduzida em presença de BF3.Et2O, em
diclorometano e à temperatura de -78 oC, conforme descrito na literatura.14,47
46 Myllymäki, V. T.; Lindvall, M. K.; Koskinen, A. M. P. Tetrahedron 2001, 57, 4629. 47 Batey, R. A.; Thadani, A. N.; Smil, D. V. Tetrahedron Lett. 1999, 40, 4289.
Capítulo 1: Estudo visando à síntese enantiosseletiva da malevamida D 54
Entretanto, o produto 1.41 foi obtido em um modesto rendimento de 50% (Esquema
1.41).
Esquema 1.40
H2NOH
H2NOH
O1.79
LiAlH4, THF67%
1.80 1.81
1.82
BocHNOH
(Boc)2OCH2Cl2quant.
ClC(O)C(O)ClDMSO/Et3N
91%
BocHNH
O
Em ambos os casos a diastereosseletividade foi superior a 98:02 (syn:anti).
Assim como no caso da adição do grupo crotil no N-Boc-L-prolinal descrito
anteriormente, este resultado indica que a reação segue preferencialmente, um
caminho seguindo o modelo de adição de Felkin-Ahn (ocorrendo o ataque pela face-
Si).45
Esquema 1.41
BF3K
1.831.82
BocHNH
O+
i ou ii BocHNOH
1.41
i= CH2Cl2/H2O, n-Bu4NI, t. a. (94%)ii= CH2Cl2, BF3.Et2O -78oC (50%)
syn:anti>98:02
Capítulo 1: Estudo visando à síntese enantiosseletiva da malevamida D 55
Para confirmarmos a estereoquímica syn do composto 1.41 realizamos a
ciclização deste na sua oxazolidinona correspondente 1.84 utilizando terc-BuOK em
THF (Esquema 1.42).26
Esquema 1.42
BocHNOH
1.41
t-BuOK
THFOHN
HαHβ
O
Jα-β= 5.85 Hz1.84
85%
E a partir do valor da constante de acoplamento (J) entre os hidrogênios α e β
pode-se analisar que os dois estão em uma relação syn uma vez que Jα-β = 5.85Hz
(literatura J = 5.0-7.25Hz; Figura 1.8).4849 Quando os dois hidrogênios estão numa
relação anti este valor cai para aproximadamente Jα-β = 1.1-4.9Hz.
Figura 1.8: Espectro de RMN de 1H da oxazolidinona 1.84.
48 Dias, L. C.; Diaz, G.; Ferreira, A. A.; Meira, P. R. R.; Ferreira, E. Synthesis 2003, 603. 49 Kiyooka, S.-I; Nakano, M.; Shiota, F.; Fujiyama, R. J. Org. Chem. 1989, 54, 5409.
Capítulo 1: Estudo visando à síntese enantiosseletiva da malevamida D 56
No passo seguinte o composto 1.41 foi N,O-dimetilado. Primeiramente,
adicionou-se dois equivalentes de hidreto de sódio e um excesso de iodeto de metila
(Esquema 1.43). Após uma hora, mais 3 equivalentes de hidreto foram adicionados
para a segunda metilação.13 O produto N,O-dimetilado 1.85 foi obtido em 85% de
rendimento.
A dimetilação também foi realizada em presença de sulfato de dimetila e um
sistema de NaH/H2O em THF (Esquema 1.43).50 Neste caso o produto 1.85 foi
obtido em 80% de rendimento. Optou-se pela utilização desta última metodologia
devido o sulfato de dimetila ser mais barato e ser necessária a utilização de um
menor excesso do agente metilante.
Esquema 1.43
BocHNOH
1.41
i ou iiBocN
OMe1.85
Me
i. NaH, MeI em THF (85%).ii. NaH/H2O, Me2SO4 em THF (80%)
Por fim, o composto 1.85 foi submetido à reação de clivagem oxidativa da
dupla ligação em presença de RuO2 e NaIO4 em um sistema de solvente
AcCN:H2O:CCl4 (Esquema 1.44).13 O N-Boc-MMMAH 1.43 foi obtido em 83% de
rendimento.
Esquema 1.44
NBoc OMe
Me
1.85
NBoc OMe O
OHMeRuO2, NaIO4
1.43
AcCN/H2O/CCl483%
50 Prashad, M.; Har, D.; Hu, B.; Kim, H.-Y.; Repic, O.; Blacklock, T. J. Org. Lett. 2003, 5, 125.
Capítulo 1: Estudo visando à síntese enantiosseletiva da malevamida D 57
1.6.4. Síntese da N,N’-dimetil-L-isoleucina (1.87)
NO
OH
O composto 1.87 foi preparado a partir da reação de N,N-dimetilação redutiva
da L-isoleucina 1.86.51 Neste caso, reagiu-se 1.86 com formaldeído, em presença de
Pd/C catalítico 10%, sob atmosfera de hidrogênio (Esquema 1.45). A N,N-dimetil-L-
isoluecina (47) foi desta maneira, obtida em 83% de rendimento.
Esquema 1.45
H2NOH
ON
OH
O1.86 1.87
H2O, H2
CH2O, 10% Pd/C
83%
1.6.5. Elongação da cadeia da malevamida D (1.3)
Iniciou-se, a síntese da malevamida D 1.3 pela reação de esterificação entre o
diol protegido 1.62 e a N-Boc-DAP 1.16 em presença de EDCl e DMAP (Esquema
1.46). O éster 1.88 foi obtido após purificação em coluna cromatográfica em um
rendimento de 85%.
Esquema 1.46
HOOTBDPS
1.62
+ NOMeBoc
MeO
1.16
OH
EDCl/DMAP85% N
OMeBoc
MeO
1.88
OPh
OTBDPS
51 (a)Bowman, R. E.; Stroud, H. H. J. Chem. Soc. 1950, 1342. (b) Ikutani, Y. Bull. Chem. Soc. Jpn 1968, 41, 1679.
Capítulo 1: Estudo visando à síntese enantiosseletiva da malevamida D 58
Posteriormente, o éster 1.88 foi submetido à reação de desproteção da amina
em presença de ácido trifluoroacético (TFA) e usado sem prévia purificação na
reação de amidação com o composto 1.43 (Esquema 1.47). Este acoplamento
peptídico foi realizado em presença de DEPC e Et3N utilizando diclorometano como
solvente; e o produto 1.89 foi obtido em 80% de rendimento.
Esquema 1.47
+N
OMeBoc
MeO
1.88
OPh
OTBDPS
1. TFA2. DEPC/ Et3N, 80%
NBoc OMe O
OHMe
1.43
N
OMe
MeO
1.89
OPh
OTBDPSNBoc OMe O
Me
O composto 1.89 também teve sua amina desprotegida pela utilização de TFA
e foi utilizado sem prévia purificação. Reagiu-se o resíduo desta desproteção com a
N-Boc-L-valina 1.90 utilizando-se BopCl e Et3N como reagentes acoplantes
(Esquema 1.48). O produto 1.91 foi obtido em 60% de rendimento.
Na próxima etapa, o composto 1.91 foi submetido à reação de desproteção
frente ao TFA e posteriormente acoplado com a N,N’-dimetil-L-isoleucina 1.87 em
presença de DEPC e Et3N utilizando diclorometano como solvente (Esquema 1.49).
Entretanto, mistura de reação foi analisada via ESI-MS e o produto esperado 1.92
não foi detectado, assim como não foi possível detectarmos a presença do material
de partida 1.89.
Capítulo 1: Estudo visando à síntese enantiosseletiva da malevamida D 59
Esquema 1.48
+
1.90
1. TFA
2. BopCl/ Et3N,
60%
N
OMe
MeO
1.91
OPh
OTBDPSNOMe O
OHN
Boc
OH
OHN
BocN
OMe
MeO
1.89
OPh
OTBDPSNBoc OMe O
Me
Esquema 1.49
1. TFA2. DEPC/ Et3N,
N
OMe
MeO
1.92
OPh
OTBDPSNOMe O
OHN
N
OMe
MeO
1.91
OPh
OTBDPSNOMe O
OHN
Boc
NOH
O1.87
+
ON
X
Frente a este problema decidimos voltar a uma abordagem de síntese
convergente. Desta forma, realizariamos o acoplamento peptídico entre o resíduo
1.89 e o dipeptídeo 1.94 derivado da N,N’-dimetil-L-isoleucina e a L-valina.
Capítulo 1: Estudo visando à síntese enantiosseletiva da malevamida D 60
O dipeptídeo 1.95 foi sintetizado a partir da reação entre o composto 1.87 e o
éster metílico da valina 1.93 em presença de DEPC e trietilamina (Esquema 1.50). O
produto 1.94 foi obtido após purificação em 72% de rendimento; e submetido a uma
reação de saponificação em metanol, água e hidróxido de potássio fornecendo o
dipeptídeo 1.95 em 95% de rendimento (Esquema 1.50).
Esquema 1.50
NOH
O1.87
+
1.93
OMe
O+H3NCl-
DEPC, Et3N
DMF, 72%
OMe
OHN
ON
1.94
MeOH, H2ONaOH95%
OH
OHN
ON
1.95
Tendo em mãos o composto 1.95 realizou-se algumas tentativas de
acoplamento peptídico deste com o composto 1.89 (Esquema 1.51). Inicialmente,
realizou-se a desproteção da amina do composto 1.89 utilizando-se ácido
trifluoracético (TFA) e em seguida utillizou-se o BOPCl (em CH2Cl2) ou DEPC (em
DMF) como reagentes acoplantes em presença de trietilamina (Esquema1.51).
Infelizmente, em nenhum dos casos foi possível observamos a formação do produto
1.92 e desta forma não foi possível completarmos a síntese da malevamida D até o
momento da entrega desta tese. Mas outras tentativas ainda serão realizadas.
Capítulo 1: Estudo visando à síntese enantiosseletiva da malevamida D 61
Esquema 1.51
OH
OHN
ON
1.95
1. TFA2. BOPCl/ Et3N e CH2Cl2 ou DEPC/Et3N e DMF
N
OMe
MeO
1.92
OPh
OTBDPSNOMe O
OHN
N
OMe
MeO
1.91
OPh
OTBDPSNOMe O
Boc
+
ON
X
1.7. Comentários finais
Infelizmente, não foi possível completarmos a síntese da malevamida D
devido a problemas encontrados na última reação de acoplamento. Porém, o nosso
maior desafio foi a criação dos outros 3 centros quirais, dois presentes no fragmento
DAP e um no fragmento MMMAH. Inicialmente, realizamos algumas tentativas
utilizando auxiliares de Evans com os quais não obtivemos resultados muito
positivos. Posteriormente, conseguimos ótimos resultados utilizando reações de 1,2-
adição de organotrifluoroboratos de potássio à aldeídos derivados de amino ácidos
naturais. Em ambos os casos, a reação mostrou-se altamente diastereosseletiva
(>90:10) e os produtos foram obtidos em excelentes rendimentos (>90%).
No trabalho aqui apresentado, o primeiro fragmento sintetizado, o PPD,
também foi produzido de maneira eficaz e a partir de materiais de fácil acesso (L-
fenilalanina), a reação ocorreu de maneira estereo-conservativa e em um bom
rendimento.
CAPÍTULO 2
REAÇÕES DE SUZUKI-MIYAURA
ENVOLVENDO ESPÉCIES INSATURADAS DE
TELÚRIO
Capítulo 2: Reações de Suzuki-Miyaura Envolvendo Espécies Insaturadas de Telúrio 63
2.1. Introdução
Teluretos insaturados são intermediários extremamente úteis em síntese
orgânica.52 Uma das mais importantes e estudadas transformações dos teluretos
vinilicos, por exemplo, são as reações de transmetalações.
Teluretos de alquila, arila, alila, benzila, etinila, telurobutadienos, teluretos de
divinila e entre outros são todos compostos suscetíveis a esta reação de
transmetalação. Um exemplo é a reação destes com organolítios, assim como n-
BuLi, para formar intermediários organolítios os quais podem ser capturados na
sequência com os mais diversos eletrófilos. Dependendo da quantidade de reagente
de organolítio usado, 1 ou 2 equivalentes, somente um ou ambos grupos orgânicos,
respectivamente, são trocados a partir do telureto (Esquema 2.1).
Esquema 2.1
RTeR1 + R2Li THF, -78 0C-R1TeR2
RLi E RE
ou
RTeR + 2 R2Li
R2 = n-BuE = MeI, CO2, PhCOCl, H2O,....
THF, -78 0C-R2TeR2
2 RLi E 2 RE
Além das reações envolvendo a troca Te-Li podemos citar também as
reações de troca Te-Cu, Te-Zn e Te-Al.52 Entre estas, a aplicação sintética de
teluretos vinílicos envolvendo reações com dilítio cianocupratos de ordem-superior é
52 (a) Comasseto, J. V.; Barrientos-Astigarraga, R. E. Aldrichim. Acta 2000, 33, 66. (b) Comasseto, J. V.; Ling, L. W.; Petragnani, N.; Stefani, H. A. Synthesis 1997, 4, 373. (c) Petragnani, N.; Stefani, H. A. Em: “Tellurium in Organic Synthesis- Second, Updated and Enlarged Edition”; Academic Press: London, 2007. (d) Petragnani, N.; Stefani, H. A. Tetrahedron 2005, 61, 1613.
Capítulo 2: Reações de Suzuki-Miyaura Envolvendo Espécies Insaturadas de Telúrio 64
uma das mais estudadas. A natureza dos contra-íons nestes cianocupratos tem um
efeito dramático nesta reação.
O tratamento de (Z)- teluretos vinílicos 2.2 com dilítio cianocupratos de ordem
superior 2.1 promove a troca Cu-Te para fornecer seus respectivos cianocupratos
vinílicos 2.3 com retenção de configuração, no lugar de reações de acoplamento-
cruzado como observado com análogos de LiMgBr ou (MgBr)22+. Estes
cianocupratos vinílicos 2.3 podem reagir com compostos carbonílicos α, β-
insaturados (adição 1,4), epóxidos e bromoalquinos (Esquema 2.2).52c
Esquema 2.2
THF, t.a.-RTeR1
R2Cu(CN)Li2 +R3
R2
TeR1 R3
R2
Cu(CN)Li2R
R5
OR4
R5O
R4R3
R2
O
R4OH
R4R3
R2
-78 0C
1) ZnCl2/Et2O, -20 0C2) R4 Br/ THF, -20 0C
R3
R2
R4
2.1 2.2 2.3
2.4
2.5
2.6
Esta metodologia envolvendo a geração de cianocuprato vinílico de ordem-
superior a partir de teluretos vinílicos foi utilizada em 200253 para a síntese do
produto natural (-)-macrolactina A 2.11, um potente agente antiviral (Esquema 2.3).
53 Marino, J. P.; McClure, M. S.; Holub, D. P.; Comasseto, J. V.; Tucci, F. C. J. Am. Chem. Soc. 2002, 124, 1664.
Capítulo 2: Reações de Suzuki-Miyaura Envolvendo Espécies Insaturadas de Telúrio 65
Esquema 2.3
TBSO (n-BuTe)2NaBH4/EtOH
TeBu-n
OTBS1) n-BuCu(CN)2-ThLi2
2) S p-TolO OH O
OTBS
Sp-Tol
OH OH O
OO
OH
HO
HO
(-)-Macrolactina A
2.72.8 2.9 2.10
2.11
Por outro lado, o estudo de teluretos insaturados como equivalentes de
carbocátions são menos investigados, mas vêm emergindo como uma das mais
importantes aplicações desta classe de compostos. Um dos primeiros estudos
relacionados a esse tema foi realizado por Uemura.54 Foi observado que dicloretos
de difeniltelúrio(VI) 2.12 reagem com olefinas funcionalizadas 2.13 na presença de
Pd(II) para levar a produtos tipo Heck 2.14 (Esquema 2.4).
Esquema 2.4
Ph2TeCl2 +R
PdCl2/AcONa
R
Ph
3-98%2.12 2.13 2.14
Desde então, vários trabalhos foram publicados, onde as espécies
insaturadas de telúrio acoplam com alquenos (Heck),54,55 organoestanas (Stille),56
54 Uemura, S.; Wakasugi, M.; Okano, M. J. Organomet. Chem. 1980, 194, 277. 55 Nishibayashi, Y.; Cho, S. C.; Uemura, S. J. Organomet. Chem. 1996, 507, 197. 56 Kang, S.-K.; Lee, S.-W.; Ryu, H.-C. Chem. Commun. 1999, 2117.
Capítulo 2: Reações de Suzuki-Miyaura Envolvendo Espécies Insaturadas de Telúrio 66
organoboro (Suzuki)39,57 e acetilenos terminais (Sonogashira)58 como mostrado no
Esquema 2.5.
Esquema 2.5
Heck
R"Pd" Ph
Ph TePh
Ph )2Te
+ou R
Stille
R2TeCl2 + R1SnBu3"Pd" R-R1
SuzukiR2TeCl2 + R1B(OH)2
"Pd"
R-TeBu-n + R1BF3K "Pd"
R-R1
R-R1
Sonogashira
R TeBuR R1
R TeBu
H R1+ "Pd"
R
R1
TeBu
R1ou ou
A formação de ligações carbono-carbono catalisada por metais de transição
vêm sendo amplamente estudada e aplicada em síntese orgânica.59 A importância
do paládio é evidente frente ao elevado número de reações em que é utilizado. A
grande vantagem dos processos catalisados por paládio é a possibilidade de
57 Kang, S.-K.; Hong, Y.-T.; Kim, D.-H.; Lee, S.-H. J. Chem. Research (S) 2001, 283. 58 (a) Zeni, G.; Comasseto, J. V. Tetrahedron Lett. 1999, 40, 4619. (b) Zeni, G.; Menezes, P. H.; Moro, A. V.; Braga, A. L.; Silveira, C. C.; Stefani, H. A. Synlett 2001, 1473. (c) Zeni, G.; Nogueira, C. W.; Panatieri, R. B.; Silva, D. O.; Menezes, P. H.; Braga, A. L.; Silveira, C. C.; Stefani, H. A.; Rocha, J. B. T. Tetrahedron Lett. 2001, 42, 7921. (d) Zeni, G.; Lüdtke, D. S.; Nogueira, C. W.; Panatieri, R. B.; Braga, A. L.; Silveira, C. C.; Stefani, H. A.; Rocha, J. B. T. Tetrahedron Lett. 2001, 42, 8927. (e) Zeni, G.; Perin, G.; Cella, R.; Jacob, R. G.; Braga, A. L.; Silveira, C. C.; Stefani, H. A. Synlett 2002, 975. 59 Suzuki, A. Em: Metal-Catalyzed Cross-Coupling Reactions; Diederich, F., Stang, P. J., Eds.; Wiley-VCH: Weinheim, 1998.
Capítulo 2: Reações de Suzuki-Miyaura Envolvendo Espécies Insaturadas de Telúrio 67
formação de ligações C-C60, C-O,60 C-N61 e até mesmo C-S61 em condições suaves,
tolerando vários grupos funcionais.
Ao lado dos haletos, atualmente são empregados outros compostos como
eletrófilos, tais como, triflatos e sais de diazônio. Como nucleófilos a variedade de
reagentes é ainda maior, sendo que cada um desses reagentes empresta uma nova
denominação à reação, de acordo com o nome de quem a descobriu. Dessa forma,
um organoestanho determina a reação de Stille, um organoboro à reação de Suzuki-
Miyaura, compostos de Grignard ao acoplamento de Kumada e reações com
alquinos terminais são os chamados acoplamento de Sonogashira, entre outros (Zn,
Li, Cu, Al, Zr, Si).
Cada um desses compostos organometálicos impõe dificuldades inerentes
como incompatibilidades com certos grupos funcionais, resíduos altamente
poluentes, reagentes quimicamente instáveis ou limitações quanto a sua
abrangência.
Dentre todos os compostos organometálicos possíveis, os de estanho e os de
boro são os mais utilizados, isto por causa de sua tolerância a uma ampla variedade
de grupos funcionais. O uso de compostos organoboro é especialmente interessante
devido ao fácil acesso por várias rotas, grupos não transferíveis podem ser
facilmente incorporados e os subprodutos inorgânicos da reação são não-tóxicos e
podem ser prontamente removidos; enquanto muitos dos compostos de estanho são
tóxicos e a remoção completa dos subprodutos é um problema bem conhecido.
Organotrifluoroboratos de potássio vêm sendo utilizados como alternativa
extremamente vantajosa aos ácidos borônicos e seus ésteres (boronatos) utilizados
60 (a) Hartwig, J. F. Pure Appl. Chem. 1999, 71, 1417. (b) Hartwig, J. F. Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1998, 37, 2046. 61 Joyce, L. L.; Evindar, G.; Batey, R. A. Chem. Commun. 2004, 4, 446.
Capítulo 2: Reações de Suzuki-Miyaura Envolvendo Espécies Insaturadas de Telúrio 68
inicialmente nos acoplamentos de Suzuki-Miyaura.62 Sais de organotrifluoroboratos
de potássio têm grande estabilidade em presença de água, são fáceis de sintetizar e
purificar e não formam trímeros como os ácidos borônicos,63 neste caso tem-se
ainda uma incerteza na estequiometria necessária e acaba-se utilizando excesso
desse reagente. Os boronatos resolveram parcialmente o problema dos ácidos
borônicos, porém o excesso de massa adicional e a necessidade de separação de
subprodutos adicionais trazem novas dificuldades ao processo, principalmente
quando o catecol ou pinacol são os mais utilizados.
Os organotrifluoroboratos de potássio podem ser preparados facilmente pela
adição de KHF2 a uma variedade de intermediários organoboro tais como ácidos
borônicos, boronatos, organodialoboranas e até organodiaminoboranas.63 O fluoreto
de potássio e hidrogênio é uma fonte de flúor de baixo custo, ademais os
organotrifluoroboratos são sólidos monoméricos isolados com facilidade e podendo
ser estocados por longo período. Eles possuem grande vantagem sobre as outras
técnicas com boro, uma vez que toleram um enorme número de grupos funcionais.
2.2. Objetivo
Nesta etapa do nosso trabalho pretendemos mostrar a aplicação de
compostos insaturados de telúrio como parceiros eletrofílicos em reações de
acoplamento-cruzado catalisadas por paládio utilizando como parceiros nucleofílicos
os sais de organotrifluoroboratos de potássio.
62 (a) Darses, S.; Genêt, J.-P. Eur. J. Org. Chem. 2003, 4313. (b) Molander, G. A.; Figueroa, R. Aldrichim. Acta 2005, 38, 49. (c) Molander, G. A.; Ellis, N. Acc. Chem. Res. 2007, 40, 275. (d)Stefani, H. A.; Cella, R.; Vieira, A. S. Tetrahedron 2007, 63, 3623. 63 (a) Vedejs, E.; Chapman, R. W.; Fields, S. C.; Lin, S.; Schrimpf, M. R. J. Org. Chem. 1995, 60, 3020. (b) Vedejs, E.; Fields, S. C.; Hayashi, R.; Hitchcock, S. R.; Powell, D. R.; Schrimpf, M. R. J. Am. Chem. Soc. 1999, 121, 2460.
Capítulo 2: Reações de Suzuki-Miyaura Envolvendo Espécies Insaturadas de Telúrio 69
2.3. Apresentação e discussão dos resultados
2.3.1. Preparação dos compostos insaturados de telúrio
Os teluretos vinílicos 2.17 foram preparados, empregando a metodologia
desenvolvida por Comasseto e colaboradores, em rendimentos compatíveis com os
descritos na literatura, conforme apresentado na Tabela 2.1.64 Em todos os
exemplos os teluretos vinílicos foram obtidos preferencialmente na configuração (Z).
A reação de n-BuLi com telúrio elementar em THF à temperatura ambiente
sob atmosfera de nitrogênio forma o n-butiltelurolato de lítio 2.15, indicado pelo
consumo do telúrio elementar. Em seguida foi adicionado um alquino 2.16 em etanol
desoxigenado e a mistura foi aquecida sob refluxo até que todo o alquino fosse
consumido, a monitoração foi realizada via TLC e CG (Esquema 2.6).
Esquema 2.6
n-BuLi + Te THFt.a.
[n-BuTeLi] + EtOHR
2.15 2.16 2.17 a-jR TeBu-n
Tabela 2.1: Síntese de teluretos vinílicos (Z).
Item Telureto Vinílico Rend. (%) Item Telureto Vinílico Rend. (%)
1 Ph TeBu-n2.17 a
84 8 2.17 hHO
n-BuTe OH
61
2
TeBu-n2.17 b
HO
50 9 2.17 i
n-BuTe OEtO
63
64 Zeni, G.; Formiga, H. B.; Comasseto, J. V. Tetrahedron Lett. 2000, 41, 1311.
Capítulo 2: Reações de Suzuki-Miyaura Envolvendo Espécies Insaturadas de Telúrio 70
Continuação da Tabela 2.1: Síntese de teluretos vinílicos (Z).
Item Telureto Vinílico Rend. (%) Item Telureto Vinílico Rend. (%)
3 2.17 c
HO
n-BuTe
45 10 Ph 2.17 j
n-BuTe Ph
69
4 TeBu-n
2.17 d
68 11 TeBu-n2.17 k
Me
81
5 TeBu-n2.17 e
NO
53 12 TeBu-n
2.17 lBr
78
6 TeBu-n
2.17 fN
52 13 n-BuTe
TBSO
2.17m 74
7 TeBu-n
2.17 g
HO
72 14
n-BuTe
2.17n 53
O telureto vinílico (E) derivado do fenilacetileno 2.20 foi preparado a partir da
hidroaluminação do fenilacetileno 2.18 utilizando DIBAL-H seguido pelo tratamento
com n-BuTeBr e LiCl (Esquema 2.7).65 O produto 2.20 foi obtido com 50% de
rendimento.
Esquema 2.7
Ph + DIBAL-H PhMe/Hexano PhAl(i-C4H9)2
n-BuTeBrLiCl, 50%
PhTeBu-n2.18 2.19 2.20
65 Dabdoub, M. J.; Cassol, T. M. Tetrahedron 1995, 41, 12971.
Capítulo 2: Reações de Suzuki-Miyaura Envolvendo Espécies Insaturadas de Telúrio 71
Os teluretos aromáticos foram obtidos basicamente por duas metodologias
principais. A primeira dela envolvendo a adição de reagentes de Grignard aromáticos
2.21 à telúrio elementar seguido pelo tratamento do telurolato intermediário 2.22 com
n-BuBr (Esquema 2.8).66 Os teluretos 2.23 a-f assim preparados foram obtidos em
bons rendimentos conforme mostrado na Tabela 2.2.
Esquema 2.8
Te + ArMgBr THF ou Et2O ArTeMgBr n-BuBr ArTeBu2.21 2.22 2.23
Tabela 2.2: Síntese de teluretos aromáticos.
Item Telureto Rend. (%) Item Telureto Rend. (%)
1 TeBu-n
2.23 a 85 4 TeBu-n
2.23 d
Cl
80
2 TeBu-n
2.23 b
Me
69 5 TeBu-n
2.23 e
Me
65
3 TeBu-n
2.23 c
MeO
80 6
2.23 f
TeBu-n
86
Teluretos aromáticos contendo grupos funcionais não compatíveis com
reagentes de Grignard foram preparados a partir de suas anilinas correspondentes
2.24. Nesta reação o grupo amino é transformado no seu sal de diazônio
66 (a) Bowden, K.; Braude, A. E. J. Chem. Soc. 1952, 1076. (b) Pourcelot, G.; Lequan, M.; Simmonin, M. P.; Cadiot, P. Bull. Soc. Chim. Fr. 1962, 1278. (c) Kemmitt, T.; Levanson, W. Organomettalics 1989, 8, 1303.
Capítulo 2: Reações de Suzuki-Miyaura Envolvendo Espécies Insaturadas de Telúrio 72
correspondente 2.25 seguido pelo tratamento com ditelureto de dibutila (Esquema
2.9).67 Os teluretos 2.26 a-f assim obtidos são mostrados na Tabela 2.3.
Esquema 2.9
X NH2NaNO2/HCl
H2OX N2
+Cl-(n-BuTe)2
CH2Cl2X TeBu-n
X= Br, I, NO2, OH, CH3C(O), EtO(O)C
2.252.24 2.26
Tabela 2.3: Síntese de teluretos aromáticos via sais de diazônio.
Item Telureto Rend.
(%) Item Telureto
Rend.
(%)
1 O2N TeBu-n
2.26 a 60 4 TeBu-n
2.26 dEtO
O
59
2 HO TeBu-n
2.26 b 70 5 Br TeBu-n
2.26 e 51
3 TeBu-n
2.26 c
O
65 6 I TeBu-n
2.26 f 48
Os compostos 2-butilteluro tiofeno 2.29 e 2-butilteluro furano 2.30 foram
obtidos a partir do tiofeno 2.27 e furano 2.28, respectivamente (Esquema 2.10).58c-d
Os compostos 2.27 e 2.28 foram inicialmente, desprotonados com n-BuLi, após
tratados com telúrio elementar e por fim tratados com brometo de butila. Os produtos
2.29 e 2.30 foram obtdos com rendimentos de 83% e 87%, respectivamente.
O composto 3-butilteluro piridina 2.32 foi obtido a partir da 3-bromo piridina
2.31 em uma reação envolvendo a troca Br-Li (Esquema 2.11).58d Posteriormente, o
67 Luxen, A.; Christiaens, L. Tetrahedron Lett. 1982, 23, 3905.
Capítulo 2: Reações de Suzuki-Miyaura Envolvendo Espécies Insaturadas de Telúrio 73
ânion de lítio foi capturado com telúrio elementar e n-BuBr, fornecendo o composto
2.32 em 75% de rendimento.
Esquema 2.10
X
1) n-BuLi/ THF2) Te, t.a.3) n-BuBr
XTeBu-n
X= S 2.27X= O 2.28
X= S 2.29 (83%)X= O 2.30 (87%)
Esquema 2.11
1) n-BuLi/ Et2O2) Te, t.a.3) n-BuBr
N
Br
2.3175%2.32
N
TeBu-n
2.3.2. Preparação dos organotrifluoroboratos de potássio
Os alquiniltrifluoroboratos de potássio 2.34 foram preparados a partir do
tratamento dos acetilenos terminais 2.33 com n-BuLi à -78 °C, seguido pela adição
de trimetilborato e por fim o tratamento do intermediário resultante com uma solução
saturada de KHF2 resultou no composto 2.34 (Esquema 2.12).68
Esquema 2.12
R1) n-BuLi, THF, -78 oC, 1h
2) B(OMe)3, -78 oC/1h, -20 oC/1h3) KHF2, t.a. 3h
R BF3K2.33 2.34
Ph BF3K75%
2.34 a
C8H17 BF3K76%
2.34 b
MeOH2C BF3K62%
2.34 c
TMS BF3K77%
2.34 d
t-Bu BF3K79%
2.34 e
68 Molander, G. A.; Katona, B. W.; Machrouhi, F. J. Org. Chem. 2002, 67, 8416.
Capítulo 2: Reações de Suzuki-Miyaura Envolvendo Espécies Insaturadas de Telúrio 74
Os ariltrifluoroboratos de potássio 2.36 foram preparados a partir de seus
reagentes de Grignard correspondentes 2.35 (Esquema 2.13).69 Assim como no
caso de alquiniltrifluoroboratos os compostos 2.35 foram tratados com B(OMe)3
seguido pelo tratamento com uma solução saturada de KHF2. Os compostos 2.36 a-
g foram obtidos em rendimentos comparáveis ao da literatura.
Esquema 2.13
2) KHF2, t.a. 3hMgBrR
1) B(OMe)3, -78 oC/1h, -20 oC/1h
BF3KR
2.35 2.36
R= H 84% (2.36 a) R= p-MeO 87% (2.36 b) R= p-Cl 82% (2.36 c)
R= p-Me 85% (2.36 d) R= o-Me 77% (2.36 e) R= m-MeO 81% (2.36 f) R= 2-Naftil 77% (2.36 g)
O composto 2.37 foi preparado a partir do composto 2.28 (Esquema 2.14).
Inicialmente, o furano foi tratado com 1 equivalente de n-BuLi em THF, seguido pelo
tratamento com B(OMe)3,seguido pelo “quench” com uma solução saturada de
KHF2. O produto 2.37 foi obtido em 48% de rendimento após recristalização.
Esquema 2.14
O OBF3K
2.2848%2.37
1) n-BuLi, THF, -78 oC, 1h
2) B(OMe)3, -78 oC/1h, -20 oC/1h3) KHF2, t.a. 3h
O composto 2.38 foi obtido a partir da 3-bromo piridina 2.31 (Esquema 2.15).
Posteriormente, o ânion de lítio foi capturado com trimetil borato e a reação foi
encerrada com uma solução saturada de KHF2. O produto 2.38 foi obtido em 80% de
rendimento após recristalização.
69(a) Molander, G. A.; Biolatto, B. J. Org. Chem. 2003, 68, 4302. (b) Molander, G. A.; Biolatto, B. Org. Lett. 2002, 4, 1867.
Capítulo 2: Reações de Suzuki-Miyaura Envolvendo Espécies Insaturadas de Telúrio 75
Esquema 2.15
1) n-BuLi, THF, -78 oC, 1h
2) B(OMe)3, -78 oC/1h, -20 oC/1h3) KHF2, t.a. 3hN
Br
2.3180%2.38
N
BF3K
O estiriltrifluoroborato de potássio 2.40 foi preparado a partir da hidroboração
do fenilacetileno 2.18 utilizando-se a catecolborana (Esquema 2.16).70 O composto
(E)-vinílico intermediário 2.39 foi tratado posteriormente, com uma solução de KHF2
para fornecer o composto 2.40 em 77% de rendimento.
Esquema 2.16
PhO
BHO
2.18 2.3977%2.40Ph
B OO
Ph
BF3K
0 oC 75 oC
KHF2/H2O
t.a.
Tendo em mãos todos os materiais de partida iniciamos o estudo das reações
de Suzuki-Miyaura envolvendo teluretos insaturados e organotrifluoroboratos de
potássio. Para um melhor entendimento dividimos o estudo por classe de produtos
sintetizados dependendo dos substratos utilizados para estas reações.
2.3.3. Síntese de 1,3-eninos
1,3-Eninos são compostos de grande importância uma vez que estas
estruturas são frequentemente encontradas em substâncias que possuem interesse
farmacêutico e biológico. Bem como compostos contendo ligações carbono-tripla
são intermediários para a síntese de uma ampla variedade de compostos
70 Molander,G. A.; Bernardi, C. R. J. Org. Chem. 2002, 67, 8424.
Capítulo 2: Reações de Suzuki-Miyaura Envolvendo Espécies Insaturadas de Telúrio 76
heterocíclicos.71 Entre os principais métodos de síntese de 1,3-eninos podemos citar
a reação de Sonogashira a qual emprega acetilenos terminais e catálise de
paládio.72
Nesta etapa propomos a síntese de 1,3-eninos via reação de Suzuki-Miyaura
entre teluretos vinílicos e sais de alquiniltrifluoroboratos. Para a determinação da
condição ideal de acoplamento, onde deveriam ser testados vários parâmetros tais
como: catalisador, base, solvente, estequiometria do catalisador, temperatura da
reação, tempo de reação e aditivos, tomamos como reagentes modelos o (Z)-
telureto vinílico 2.17a e o (fenilacetileno)trifluoroborato de potássio 2.34a (Esquema
2.17).
Esquema 2.17
Ph TeBu-n
2.17a+ Ph BF3K
2.34a
condições de reação Ph
2.41a
Ph
A busca pelo melhor catalisador de paládio para a reação foi feita elegendo
uma bateria de sete catalisadores, utilizando tanto Pd(0) quanto Pd(II), sendo que
todos propiciaram a formação do produto de acoplamento 2.41a, como evidenciado
na Tabela 2.4 (Itens 1-7). O melhor resultado foi obtido com Pd(acac)2 onde o
produto 2.41a foi obtido em 77% de rendimento (Item 4, Tabela 2.4). A
estequiometria do catalisador também foi analisada. Conforme pode ser visto na
Tabela 2.4 (Itens 4, 8-10) o uso de 15 mol % of Pd(acac)2 produziu o melhor
71 Saejueng, P.; Bates, C. G.; Venkataraman, D. Synthesis 2005, 1706. 72 (a) Feuerstein, M.; Chahen, L.; Doucet, H.; Santelli, M. Tetrahedron 2006, 62, 112. (b) Sonogashira, K.; Tohda, Y.; Hagihara, N. Tetrahedron Lett. 1975, 16, 4467. (c) Ratovelomanana, V.; Linstrumelle, G. Tetrahedron Lett. 1981, 22, 315. (d) Sonogashira, K. J. Organomet. Chem. 2002, 653, 49.
Capítulo 2: Reações de Suzuki-Miyaura Envolvendo Espécies Insaturadas de Telúrio 77
rendimento (Item 4; Tabela 2.4). Em todas as reações foram utilizados 3
equivalentes de Et3N, 30 mol% de CuI e refluxo de MeOH.
Tabela 2.4: Determinação do melhor catalisador e sua estequiometria.
Ph TeBu-n
2.17a+ Ph BF3K
2.34a 3 eq. Et3N, 30 mol% CuI
Ph
2.41a
Ph
"Pd", MeOH, 8h,
Item Catalisador mol% Catal. Rend. (%)a
1 PdCl2 15 53
2 Pd(PPh3)4 15 16
3 Pd(OAc)2 15 55
4 Pd(acac)2 15 77
5 Pd(dba)3 15 40
6 [Pd(allyl)Cl]2 15 68
7 PdCl2(C6H5CN)2 15 66
8 Pd(acac)2 10 71
9 Pd(acac)2 5 35
10 Pd(acac)2 2 17
a Rendimentos isolados.
Após determinado o melhor catalisador iniciamos a busca pela melhor base e
o melhor solvente (Tabela 2.5). Os acoplamentos cruzados em todas as reações
estudadas foram efetuados na presença de três equivalentes de base. Bases tais
como: Cs2CO3, NaOH, KOBu-t, e KF (Itens 2-5, Tabela 2.5) levaram a rendimentos
similares (34-39%). K2CO3 melhorou o rendimento elevando para 49% (Item 1,
Capítulo 2: Reações de Suzuki-Miyaura Envolvendo Espécies Insaturadas de Telúrio 78
Tabela 2.5). A Et3N mostrou o melhor resultado 77% de rendimento (Item 6, Tabela
2.5). Todos os teste foram realizados em MeOH anidro.
Solventes tais como THF, 1,4-dioxano, DME, tolueno, isopropanol e MeOH
também foram testados (Itens 6-11, Tabela 2.5). Porém entre todos os solventes
empregados, o MeOH provou ser o mais efetivo promovendo um rendimento de 77%
(Item 6, Tabela 2.5).
Tabela 2.5: Determinação da mehor base e do melhor solvente.
Ph TeBu-n
2.17a+ Ph BF3K
2.34a 3 eq. base, 30 mol% CuI
Ph
2.41a
PhPd(acac)2 15mol%, solvente,
8h,
Item Base Solvente Rend. (%)a
1 K2CO3 MeOH 49
2 Cs2CO3 MeOH 39
3 NaOH MeOH 35
4 KO t-Bu MeOH 34
5 KF MeOH 34
6 Et3N MeOH 77
7 Et3N THF 38
8 Et3N isopropanol 37
9 Et3N dioxano 31
10 Et3N tolueno 18
11 Et3N DME 31
a Rendimento isolado.
Portanto, a condição ideal da reação é: telureto vinílico 2.17a (1 equiv.),
alquiniltrifluoroborato de potássio 2.34a (1.2 equiv.), 15 mol% de Pd(acac)2, 30 mol%
Capítulo 2: Reações de Suzuki-Miyaura Envolvendo Espécies Insaturadas de Telúrio 79
de CuI, Et3N (3 equiv.) e refluxo de MeOH. Após a determinação desta condição
partiu-se para a realização das reações de acoplamento cruzado tipo Suzuki-
Miyaura entre diferentes teluretos vinílicos 2.17a-j e o sal 2.34a, como mostrado na
Tabela 2.6.
Tabela 2.6: Acoplamento de teluretos vinílicos e sais de potássio de
alquiniltrifluoroboratos.
Ph TeBu-n
2.17a+ Ph BF3K
2.34a 3 eq. Et3N, 30 mol% CuI
Ph
2.41a
PhPd(acac)2 15mol%, MeOH,
8h,
Item Telureto Vinílico Produto Rend. (%)a
1 Ph TeBu-n
2.17 a Ph 2.41a Ph
77
2
TeBu-n2.17 b
HO
2.41 bHOPh
58
3 2.17 c
HO
n-BuTe
2.41cOH
Ph
51
4 TeBu-n2.17 d 2.41d Ph
68
5 TeBu-n
2.17 eNO
2.41e Ph
NOnr
6 TeBu-n
2.17 fN
2.41f
N
Ph nr
Capítulo 2: Reações de Suzuki-Miyaura Envolvendo Espécies Insaturadas de Telúrio 80
Continuaçao da Tabela 2.6: Acoplamento de teluretos vinílicos e sais de potássio
de alquiniltrifluoroboratos
Item Telureto Vinílico Produto Rend. (%)a
7 TeBu-n
2.17 g
HO
2.41g
HO
Ph
58
8 2.17 hHO
n-BuTe OH
2.41h
OH
HO
Ph
63
9 2.17 i
n-BuTe OEtO
2.41i
EtO
O
Ph
65
10 Ph 2.17 j
n-BuTe Ph
Ph2.41j
Ph
Ph
68
a Rendimento isolado.
Embora a metodologia desenvolvida para promover a reação de acoplamento
cruzado entre teluretos vinílicos e alquiniltrifluoroboratos de potássio tenha se
mostrado geral para a síntese de 1,3-eninos 2.41a-j (Tabela 2.6), não foi observado
o produto de acoplamento com alguns teluretos vinílicos 2.17e-f (Itens 5-6, Tabela
2.6). Uma provável explicação para este fato encontrada na literatura seria a
Capítulo 2: Reações de Suzuki-Miyaura Envolvendo Espécies Insaturadas de Telúrio 81
formação de complexos de seis membros estáveis entre os átomos de telúrio e o
paládio (Figura 2.1).73
TeBu-n
R2N PdL L
Figura 2.1: Complexo de seis membros formado entre teluretos e paládio.
Para mostrar a amplitude da metodologia, foi efetuada a reação de
acoplamento com outros sais de alquiniltrifluoroboratos 2.34b-e e o telureto vinílico
2.17a, conforme mostrado na Tabela 2.7. Entretanto a reação não foi bem sucedida
quando utilizamos o sal 2.34d contendo o grupo trimetilsilano (Item 3, Tabela 2.7).
Um aspecto interessante desta metodologia foi a tolerância de grupos
funcionais tais como: OH, OCH3, EtO2C e duplas conjugadas C=C e a ausência de
produtos de homo-acoplamento, o que constitui uma vantagem sobre as reações
convencionais de Suzuki-Miyaura que empregam haletos orgânicos.
Todos os 1,3-eninos preparados tiveram suas estruturas confirmadas por
RMN de 1H e 13C e espectroscopia de massas. Foi observado que as reações
procedem de modo esteroconservativo, resultando somente no 1,3-enino (Z). A
esteroquímica foi facilmente estabelecida pela medida da constante de acoplamento
dos hidrogênios vinílicos, mostrando constantes de acoplamento entre J 10-13Hz
entre eles.
73 (a) Khalid, A.; Khandelwal, B. L.; Singh, A. K.; Singh, T. P.; Padmanabhan, B. J. Coord. Chem. 1994, 31, 19. (b) Singh, H. B.; Sudha, N.; Butcher, R. T. Inorg. Chem. 1993, 31, 1431.
Capítulo 2: Reações de Suzuki-Miyaura Envolvendo Espécies Insaturadas de Telúrio 82
Tabela 2.7: Acoplamento do telureto 2.17a com diferente alquiniltrifluoroboratos.
Ph TeBu-n
2.17a+ R BF3K
2.34b-e
3 eq. Et3N, 30 mol% CuI Ph
2.41k-n
R
Pd(acac)2 15mol%, MeOH, 8h,
Item Alquiniltrifluoroborato Produto Rend. %
1 C8H17 BF3K
2.34 b Ph
2.41k
C8H17
73
2 MeOH2C BF3K
2.34 c Ph
2.41l
CH2OMe
28
3 TMS BF3K
2.34 d Ph
2.41m
TMS
nr
4 t-Bu BF3K
2.34 e Ph
2.41n
t-Bu
61
a Rendimento isolado.
2.3.4. Síntese de sistemas biarílicos
Sistemas biarílicos fazem parte de uma importante classe de compostos que
estão envolvidos em muitas aplicações, especialmente na química farmacêutica.
Como exemplo, na família da droga sartana para pressão alta,74 antibióticos
vancomicina75 e anti-inflamátorios biarílicos flurbiprofen.76 Além destes exemplos, os
74 (a)Smith, G. B.; Dezeny, G. C.; Hughes, D. L.; King, A. O.; Verhoeven, T. R. J. Org. Chem. 1994, 59, 8151. (b) Birkenhager, W. H.; de Leeuw, P. W. J. Hypertens. 1999, 17, 873. (c) Goa, K. L.; Wagstaff, A. J. Drugs 1996, 51, 820. 75 Nicolaou, K. C.; Boddy, C. N. C.; Brase, S.; Winssinger, N. Angew. Chem., Int. Ed. 1999, 38, 2096.
Capítulo 2: Reações de Suzuki-Miyaura Envolvendo Espécies Insaturadas de Telúrio 83
compostos biarílicos estão presentes em numerosos produtos naturais e produtos
agroquímicos.77
O principal meio para obter compostos biarílicos é a reação de acoplamento
cruzado de Suzuki-Miyaura, muitos procedimentos foram recentemente
descritos.78,79
No entanto, estas condições podem ser mudadas. Como exemplo, ao invés de
haletos ou triflatos de arila, aril diazônio80 ou sais de ariltrimetilamônio81 podem ser
usados como eletrófilos. Em outros casos, catalisadores de metais de transição, tais
como, níquel82,82 ou ródio83 podem substituir o paládio como catalisador.
Aproveitando as vantagens dos aspectos atrativos dos sais de potássio de
organotrifluoroboratos e da química de compostos organotelúrio em reações de
acoplamento cruzado, relatamos aqui uma metodologia eficiente e quimiosseletiva
para a síntese de compostos biarílicos, catalisada por paládio, envolvendo teluretos
de arila e sais de potássio de ariltrifluoroboratos.
Nossa atenção foi inicialmente focada na determinação das melhores
condições de reação, elegendo como reagentes modelos o telureto 2.23c e o
feniltrifluoroborato de potássio 2.36a fornecendo o composto 2.42a (Esquema 2.18).
76 (a) Kumar, P.; Pathak, P. K.; Gupta, V. K.; Srivastava, B. K.; Kushwaha, B. S. Asian J. Chem. 2004, 16, 558. (b) Gasparani, L.; Ongini, E.; Wenk, G. J. Neurochem. 2004, 91, 521. 77 (a) Hassa, J.; Sévignon, M.; Schulz, E.; Lemaire, M. Chem. Rev. 2002, 102, 1359. (b) Bringmann, G.; Gunther, C.; Ochse, M.; Schupp, O.; Tasler, S. Em: Progress in the Chemistry of Organic Natural Products; Herz, W.; Falk, H.; Kirby, G. W.; Moore, R. E., Eds.; Springer: New York, 2001; Vol. 82, pp 1-293. 78 (a) Suzuki, A. J. Organomet. Chem. 2002, 653, 83. (b) Stanforth, S. P. Tetrahedron 1998, 54, 263. (c) Miyaura, N.; Suzuki, A. Chem. Rev. 1995, 95, 2457. 79 (a) Littke, A. F.; Dai, C.; Fu, G. C. J. Am. Chem. Soc. 2000, 122, 4020. (b) Lemo, J.; Heuzé, K.; Astruc, D. Org. Lett. 2005, 7, 2253. (c) Li, J.-H.; Liu, W.-J. Org. Lett. 2004, 6, 2809. 80 (a) Mingji, D.; Liang, B.; Wang, C.; You, Z.; Xiang, J.; Dong, G.; Chen, J.; Yang, Z. Adv. Synth. Catal. 2004, 346, 1669. (b) Darses, S.; Jeffrey, J. P.; Genêt, J. P.; Brayer, J. L.; Demoute, J. P. Tetrahedron Lett. 1996, 37, 3857. (c) Kikukawa, K.; Kono, K.; Wada, F.; Matsuda, T. J. Org. Chem. 1983, 48, 1333. 81 Blakey, S. B.; MacMillan, D. W. C. J. Am. Chem. Soc. 2003, 125, 6046. 82 Tang, Z.-Y.; Hu, Q.-S. J. Am. Chem. Soc. 2004, 126, 3058. 83 Uemura, K.; Satoh, T.; Miura, M. Org. Lett. 2005, 7, 2229.
Capítulo 2: Reações de Suzuki-Miyaura Envolvendo Espécies Insaturadas de Telúrio 84
Esquema 2.18 TeBu-n
MeO2.23c 2.36a
BF3K
+condições de reação MeO
2.42a
Primeiramente, empregamos o protocolo previamente desenvolvido para a
síntese de eninos no qual se utilizou 15 mol% de Pd(acac)2, 30 mol% de CuI e 3
equivalentes de Et3N, mas o produto 2.42a foi obtido em apenas 30% de rendimento
(Item 1,Tabela 2.8).
Como conseqüência deste resultado, iniciamos uma investigação para definir o
melhor catalisador. As reações foram monitoradas observando-se o consumo dos
materiais de partida e o aparecimento do produto desejado por CG ou CG-EM.
Como pode ser observado na Tabela 2.8, tanto Pd(0) como Pd(II) e também um
catalisador de níquel foram testados.
O melhor resultado, no entanto, foi alcançado quando Pd(PPh3)4 com Ag2O
foram usados (Item 8, Tabela 2.8). O produto 2.42a foi obtido em 83% de
rendimento.
Quando Pd(acac)2 e Ag2O foram usados (Item 5, Tabela 2.8) o rendimento
(55%) aumentou um pouco em relação quando CuI foi usado como aditivo (Item 1,
Tabela 2.8), mas permaneceu menor do que quando foi usado Pd(PPh3)4 como
catalisador.
Quando PdCl2(dppf).CH2Cl2 foi usado, o produto 2.42a foi obtido em 80% de
rendimento (Item 7, Tabela 2.8). Testou-se também paládio sobre carvão (Item 4,
Tabela 2.8) usando carbonato de sódio como base sem um oxidante como descrito
por Xu et al.,84 mas somente traços de 2.42a foram detectados por CG. Quando o
84 Lu, G.; Franzén, R.; Zhang, Q.; Xu, Y. Tetrahedron Lett. 2005, 46, 4255.
Capítulo 2: Reações de Suzuki-Miyaura Envolvendo Espécies Insaturadas de Telúrio 85
complexo de níquel, NiCl2(dppe), foi usado como catalisador nenhuma reação foi
observada (Item 3, Tabela 2.8).
Quando se utilizou 20 ou 10 mol% de Pd(PPh3)4, as reações mostraram ser
comparativamente efetivas (Itens 8 e 9, Tabela 2.8 respectivamente). Porém,
quando foi utilizado 5 e 1 mol% (Itens 10 e 11, Tabela 2.8 respectivamente), o
rendimento caiu consideravelmente.
A reação de acoplamento cruzado entre 2.23c e 2.36a foi conduzida à
temperatura ambiente (Item 12, Tabela 2.8), mas o rendimento foi menor que
quando refluxo foi aplicado (Item 8, Tabela 2.8). Foram necessários somente 90
minutos para a total conversão dos materiais de partida no produto desejado, sendo
o monitoramento feito por CG. O bifenil, produto do homoacoplamento do
feniltrifluoroborato 2.36a sob estas condições foi observado somente em pequena
escala. Por causa deste resultado, a estequiometria do sal de potássio de
feniltrifluoroborato 2.36a foi estudada com a intenção de evitar ao máximo a
formação do bifenil. O resultado deste estudo indicou que o emprego de 1,2
equivalentes de 2.36a (Item 8, Tabela 2.8) é similar quando 2 equivalentes de 2.36a
foi utilizado (Item 14, Tabela 2.8), Porém, quando 1 equivalente de 2.36a foi usado
(Item 13, Tabela 2.8) o rendimento diminuiu.
Quando a reação foi conduzida na ausência de aditivo (Item 16, Tabela 2.8)
nenhuma reação foi observada. O melhor resultado foi verificado empregando 2
equivalentes de Ag2O (Item 8, Tabela 2.8). Quando a reação foi feita com 1
equivalente de Ag2O (Item 17, Tabela 2.8) ou quantidade catalítica de Ag2O (Item
18, Tabela 2.8), o produto desejado 3a foi obtido em baixo rendimento.
Acetato de prata (Item 19, Tabela 2.8) e iodeto cuproso (Itens 20-21, Tabela
2.8) também foram testados, mas estes aditivos não mostraram ser boas
Capítulo 2: Reações de Suzuki-Miyaura Envolvendo Espécies Insaturadas de Telúrio 86
alternativas, especialmente quando os reagentes cuprosos foram usados, nenhuma
reação foi observada.
Tabela 2.8: Estudo do efeito do catalisador e aditivo na reação de entre os
compostos 2.23c e 2.36a.
Item Catalisador Aditivoa Rend. (%)
1 Pd(acac)2 CuI 30
2 PdCl2 - <10
3 NiCl2(dppe) Ag2O Nr
4 Pd/C - traçosb
5 Pd(acac)2 Ag2O 55
6 Pd (AcO)2 Ag2O 43
7 PdCl2(dppf)⋅CH2Cl2 Ag2O 80
8 Pd(PPh3)4 Ag2O 83
9 Pd(PPh3)4 Ag2O 80c
10 Pd(PPh3)4 Ag2O 58d
11 Pd(PPh3)4 Ag2O 40e
12 Pd(PPh3)4 Ag2O 70f
13 Pd(PPh3)4 Ag2O 65g
14 Pd(PPh3)4 Ag2O 79h
15 Pd2(dba)3⋅CHCl3 Ag2O 57
16 Pd(PPh3)4 - n.r.
17 Pd(PPh3)4 Ag2O 49i
18 Pd(PPh3)4 Ag2O 30j
19 Pd(PPh3)4 AgOAc 76
20 Pd(PPh3)4 CuIk n.r.
21 Pd(PPh3)4 CuI n.r.
a 2 eq foram usados. b Na2CO3 usado como base. c 20 mol% do catalisador.d 5 mol% do catalisador. e 1 mol% do catalisador. f reação foi feita a temperatura ambiente. g 1 eq. of 2.36a. h 2 eq. of 2.36a.
i1 equiv. de re-oxidante foi utilizado. j 10 mol% equiv. de re-oxidante foi utilizado.k Esta reação foi feita na presença de ar.
Capítulo 2: Reações de Suzuki-Miyaura Envolvendo Espécies Insaturadas de Telúrio 87
Após a determinação do melhor catalisador da reação, estudamos a influência
da base. Primeiramente, a reação foi conduzida na ausência de base (Item 1, Tabela
2.9). O biaril 2.42a foi obtido em rendimento satisfatório (60%). Bases inorgânicas,
tais como carbonato de potássio (Item 4, Tabela 2.9) e carbonato de césio (Item 5,
Tabela 2.9), foram usadas mas levaram a redução do rendimento do produto
desejado e a um aumento na formação do produto de homoacoplamento, originário
do feniltrifluoroborato de potássio.
Embora o rendimento da reação permanecesse alto para aminas terciárias, ex.
trietilamina (TEA) ou diisopropilamina (DIPEA), (Itens 2 e 3, Tabela 2.9
respectivamente), quando aminas secundárias ou primárias foram usadas somente
traços do produto foram detectados por CG-EM (Itens 6 e 7, Tabela 2.9).
Tabela 2.9: Estudo do efeito da base na reação de entre os compostos 2.23c e 2.36a.
Item Base Rendimento (%)
1 - 60
2 Et3N 83
3 DIPEA 82
4 K2CO3 70
5 Cs2CO3 57
6 EtNH2 Traços
7 (i-Pr)2NH Traços
A influência do solvente na reação também foi investigada. Nenhuma reação
ocorreu quando se empregou acetonitrila, e quando a mistura THF/H2O (20:1, v/v) foi
usada, o produto de acoplamento cruzado foi obtido em 63% de rendimento.
Desta forma, a análise cuidadosa da reação mostrou que a condição ótima
para o acoplamento é: o uso do telureto 2.23c (1 equivalente), o feniltrifluoroborato
Capítulo 2: Reações de Suzuki-Miyaura Envolvendo Espécies Insaturadas de Telúrio 88
de potássio 2.36a (1.2 equivalentes), Pd(PPh3)4 (10 mol%), Ag2O (2 equivalentes),
Et3N (3 equivalentes), em metanol como solvente e a refluxo por 90 minutos.
Para mostrar a amplitude da metodologia desta reação, exploramos sua
generalidade extendendo a reação para uma variedade de teluretos de arila. Os
resultados obtidos são mostrados na Tabela 2.10.
A reação de Suzuki catalisada por Pd(0) provou ser excepcionalmente ativa,
ficando claro também que esta metodologia é geral e tolera substituintes elétron-
doadores bem como elétron-retiradores nos anéis aromáticos. Até substituintes na
posição orto dos teluretos forneceram os correspondentes compostos bifenilos em
bons rendimentos (Item 4, Tabela 2.10).
A reação de 2-butilteluro tiofeno 2.29 com 2.36a forneceu o produto de
acoplamento 2.42i em um modesto rendimento de 46% (Item 9, Tabela 2.10). No
entanto, 2-butenilteluro furano 2.30 acoplou com 2.36a em 63% de rendimento (Item
10, Tabela 2.10), enquanto 3-butenilteluro piridina 2.32 forneceu o produto desejado
2.42k em 65% de rendimento (Item 11, Tabela 2.10).
Para substratos contendo mais de um haleto/triflato, a monofuncionalização
seletiva através da reação de acoplamento cruzado de Suzuki pode ser uma
ferramenta valiosa em síntese orgânica.85 Trabalhos descritos na literatura mostram
que a ordem de reatividade é como segue: I>Br≥OTf>>Cl. Porém, não há na
literatura nenhum estudo de quimiosseletividade entre compostos organotelúrio e
substratos que contem haletos ou triflatos na estutura.
85 (a) Kawada, K.; Arimura, A.; Tsuri, T.; Fuji, M.; Komurasaki, T.; Yonezawa, S.; Kugimiya, A.; Haga, N.; Mitsumori, S.; Inagaki, M.; Nakatani, T.; Tamura, Y.; Takechi, S.; Taishi, T.; Kishino, J.; Ohtani, M. Angew. Chem., Int. Ed. 1998, 37, 973. (b) Hird, M.; Gray, G. W.; Toyne, K. J. Mol. Cryst. Liq. Cryst. 1991, 206, 187.
Capítulo 2: Reações de Suzuki-Miyaura Envolvendo Espécies Insaturadas de Telúrio 89
Tabela 2.10: Reação de acoplamento de teluretos arílicos 2.23 e o
feniltrifluoroborato de potássio 2.36a.
TeBu-n
R2.36a
BF3K
+Pd(PPh3)4 (10%), Ag2O (2 eq.) R
2.42Et3N (3 eq), MeOH, Δ, 90 min.
Item ArTeBu Produto Rend. (%)
1 TeBu-n
2.23 c
MeO
PhMeO
2.42a 82
2 O2N TeBu-n
2.26 a
PhO2N
2.42b 89
3 TeBu-n
2.23 b
Me
PhMe
2.42c 80
4 TeBu-n
2.23 e
Me
Ph
2.42d
Me
74
5
2.23 f
TeBu-n
2.42e
Ph
79
6 HO TeBu-n
2.26 b
PhHO
2.42f 92
7 TeBu-n
2.26 c
O
Ph
2.42g
O
80
8 TeBu-n
2.26 dEtO
OPh
2.42hEtO
O
83
9 STeBu-n
2.29 S
Ph2.42i
46
Capítulo 2: Reações de Suzuki-Miyaura Envolvendo Espécies Insaturadas de Telúrio 90
Continuação da Tabela 2.10: Reação de acoplamento de teluretos arílicos 2.23 e o
feniltrifluoroborato de potássio 2.36a.
Item ArTeBu Produto Rend. (%)
10 OTeBu-n
2.30 O
Ph2.42j
63
11 2.32N
TeBu-n
2.42kN
Ph
65
12 TeBu-n
2.23 d
Cl PhCl
2.42l
83
13 Br TeBu-n
2.26 e
PhBr
2.42m
84
14 I TeBu-n
2.26 f
PhI
2.42n
42a
a terfenil foi formado em 15% de rendimento.
Como pode ser visualizado na Tabela 2.10 (Itens 12-14), estabelecemos que
sob a condição otimizada para o acoplamento de Suzuki, como descrito
anteriormente, o telureto 2.23d e o telureto 2.26e reagiram somente no grupo
telurenila com alta quimiosseletividade, fornecendo 4-clorobiaril 2.42l (Item 12,
Tabela 2.10) e 4-bromobiaril 2.42m (Item 13, Tabela 2.10), respectivamente, em
altos rendimentos.
Infelizmente, no caso do telureto 2.26f a quimiossletividade parece não ser
muito efetiva, sendo o 4-iodobiaril 2.42n, obtido em um rendimento moderado de
42% (Item 14, Tabela 2.10).
Capítulo 2: Reações de Suzuki-Miyaura Envolvendo Espécies Insaturadas de Telúrio 91
Este baixo rendimento é devido à formação do terfenil 2.43, via acoplamento de
2.42n com 2.36a, (Esquema 2.19). É importante assinalar que nenhum bifenil-teluro
substituído 2.44 foi detectado por CG-EM.
Esquema 2.19
Pd(PPh3)4, Ag2OMeOH, Et3N, Δ
TeBuPh
2.44
TeBu-nI
BF3K
2.36a
2.26f+
PhI
2.42n
PhPh
2.43
Para mostrarmos a abrangência desta reação, testamos uma variedade de sais
de ariltrifluoroboratos sob a condição otimizada da reação e os resultados são
mostrados na Tabela 2.11. Como no caso de variação de teluretos arílicos, a reação
mostrou ser geral e tolerante tanto a substituintes elétron-doadores como elétron-
atratores no ariltrifluoroborato. Entretanto, a reação não se mostrou eficaz quando
utilizamos o 2-furiltrifluoroborato de potássio 2.37 (Itens 7 e 8, Tabela 2.11).
Tabela 2.11: Reação de acoplamento cruzado de varíos teluretos arílicos e
ariltrifluoroboratos de potássio.
ArTeBu + Ar1BF3KPd(PPh3)4 (10 mol%)
3 equiv. TEA, 2 equiv. Ag2OMeOH, Δ
Ar Ar1
Item ArTeBu-n Ar1BF3K Produto Rend. (%)
1
2.23 f
TeBu-n
BF3K
2.36b
MeO
2.42o
OMe
87
2 TeBu-n
2.23 d
Cl
BF3K
2.36b
MeO
2.42p
OMeCl
75
Capítulo 2: Reações de Suzuki-Miyaura Envolvendo Espécies Insaturadas de Telúrio 92
Continuação da Tabela 2.11: Reação de acoplamento cruzado de varíos teluretos
arílicos e ariltrifluoroboratos de potássio.
Item ArTeBu-n Ar1BF3K Produto Rend. (%)
3 TeBu-n
2.23 a
BF3K
2.36b
MeO
2.42a
OMe
81
4
2.23 f
TeBu-n
BF3K
2.36c
Cl
2.42q
Cl
87
5 TeBu-n
2.23 d
Cl
BF3K
2.36c
Cl
2.42r
ClCl
94
6 TeBu-n
2.23 a
BF3K
2.36c
Cl
2.42l
Cl
59
7 TeBu-n
2.23 d
Cl
O BF3K
2.37 O 2.42s
Cl
52
8 TeBu-n
2.23 a O BF3K
2.37 O 2.42j
40
9
2.23 f
TeBu-n
BF3K
2.36f
MeO
2.42t
OMe
79
10 TeBu-n
2.23 a BF3K
2.36f
MeO
2.42u
OMe
80
11 TeBu-n
2.23 d
Cl
BF3K
2.36f
MeO
2.42v
OMe
Cl
78
Capítulo 2: Reações de Suzuki-Miyaura Envolvendo Espécies Insaturadas de Telúrio 93
Na conclusão do estudo sistemático desta reação de acoplamento cruzado de
Suzuki-Miyaura, voltamos nossa atenção para investigar detalhes da reação,
valendo-nos da técnica de ionização de massa por electrospay (ESI-MS –
electrospray ionization mass spectrometry). ESI-MS é uma ferramenta poderosa
para a detecção e caracterização em fase gasosa de espécies carregadas e labeís
em solução.86 A suavidade da ionização nesta técnica permite a detecção e
caracterização de espécies labeís e intermediários de reação, provando ser muito
vantajosa para a proposição de mecanismos de reações químicas, como
demonstrado em alguns relatos representativos.87
Por esta razão, achamos que a análise de ESI-MS da reação de acoplamento
cruzado poderia contribuir para o entendimento da reatividade dos reagentes de
organotrifluoroborato de potássio neste tipo de reação envolvendo espécies
organotelúrio.
Começamos nosso estudo com uma série de experimentos controles com os
materiais de partida, cada um destes em combinação com o catalisador. Os
espectros estão em anexo no final desta tese.
Espécies contendo telúrio, paládio, fósforo e prata foram detectadas pela
distribuição isotópicas característica destes elementos ou sua combinação; a
abundância isotópica dos clusters observados foi comparada com valores
calculados. No monitoramento da reação, alíquotas de 40μL foram coletadas da
86 (a) Colton, R.; D`Agostino, A.; Traeger, J. C. Mass Spectrometry Rev. 1995, 14, 79. (b) Henderson, W.; Nicholson, B. K.; McCaffrey, L. J. Polyhedron 1998, 17, 4291. 87 (a) Wilson, S. R.; Perez, J.; Pasternak, A. J. Am. Chem. Soc. 1993, 115, 1994. (b) Furmeier, S.; Metzger, J. O. J. Am. Chem. Soc. 2004, 126, 14485. (c) Aliprantis, A. O.; Canary, J. W. J. Am. Chem. Soc. 1994, 116, 6985. (d) Aramendía, M. A.; Lafont, F.; Moreno-Mañas, M.; Pleixats, R.; Roglands, A. J. Org. Chem. 1999, 64, 3592. (e) Raminelli, C.; Prechtl, M. H. G.; Santos, L. S.; Eberlin, M. N.; Comasseto, J. V. Organometallics 2004, 23, 3990. (f) Chevrin, C.; Le Bras, J.; Henin, F.; Muzart, J.; Pla-Quintana, A.; Roglans, A.; Pleixats, R. Organometallics 2004, 23, 4796. (g) Santos, L. S.; Knaack, L.; Metzger, J. O. Int. J. Mass Spectrom. 2005, 246, 84.
Capítulo 2: Reações de Suzuki-Miyaura Envolvendo Espécies Insaturadas de Telúrio 94
mistura de reação e diluídas com 960μL de metanol contendo 10μL de ácido fórmico
para captura do ácido.
As soluções dos ariltrifluoroboratos de potássio (2.36b e 2.36C) em metanol
foram monitoradas por ESI-MS(-), o qual mostrou a presença de ligações diméricas
de potássio [ArBF3-...K+....-F3BAr] 2.45 (Figura 2.2). A presença destes dímeros esta
de acordo com a observação de um complexo de potássio de 18-crown-6 de sal de
nitrila funcionalizado de alquiltrifluoroborato de potássio em solução e em estado
sólido.88
BF
FF K B
F
FF
R R
-
2.45
Figura 2.2: Ligações diméricas do ariltrifluoroborato de potássio.
Quando as soluções dos teluretos foram monitoradas, não estávamos aptos
para observar os teluretos protonados (2.23c, 2.26a, 2.23b e 2.23f) como as
espécies majoritárias em solução ou seus adutos, como recentemente observado
para teluretos vinílicos,87e até mesmo quando trabalhando a baixas voltagens do
cone de 10 para 50 V em ESI-MS-(+) ou ESI-MS-(-). As espécies principais em
solução de teluretos arílicos foram os teluróxidos protonados [ArTe(OH)Bu]+,
formadas pela oxidação do ar do telureto, e o cátion [ArTe]+.
A solução metanólica do catalisador de paládio, [Pd(PPh3)4], mostrou um
espectro similar de ESI-MS-(+), como descrito em estudo precedente de homo-
acoplamento de ácidos borônicos catalisado por paládio.87d
Na seqüência, examinamos a interação do catalisador de paládio com os
ariltrifluoroboratos e os teluretos. Estes experimentos mostraram que ambos os
88 Fei, Z.; Zhao, D.; Geldbach, T. J.; Scopelliti, R.; Dyson, P. J. Eur. J. Inorg. Chem. 2005, 860.
Capítulo 2: Reações de Suzuki-Miyaura Envolvendo Espécies Insaturadas de Telúrio 95
reagentes são aptos a sofrerem adição oxidativa com o catalisador de paládio
gerando a espécie [(PPh3)2PdAr]+.
A reação do telureto 2.23c e o ariltrifluoroborato de potássio 2.36c foi
monitorada a 5, 20, 40 e 60 minutos por ESI-MS-(+).
No ínicio da reação os cátions de prata [Ag(PPh3)]+ 2.46 de m/z 368 e
[Ag(PPh3)2.MeOH]+ 2.47 de m/z 662, foram detectados, após captura com ácido
fórmico.
Os produtos da adição oxidativa do telureto 2.23c com o catalisador de paládio
[p-MeO(C6H4)PdTeBu⋅H]+ 2.48 de m/z 400 e {[p-
MeO(C6H4)]Pd(TeBu)(MeOH)(PPh3)]}+ 2.49 de m/z 692; e traços dos adutos de
paládio bis-arílicos [(p-MeOC6H4)2Pd(PPh3)2]+ 2.50 de m/z 844 e [(p-MeOC6H4)(p-Cl
C6H4)Pd(PPh3)2]+ 2.51 de m/z 848.
O último cátion é menos estável que o primeiro, provavelmente pela
estabilização conferida pelos dois grupos metoxi em comparação com o grupo
cloreto (Figura 2.3). Durante o curso da reação uma variação da abundância relativa
das espécies observadas foi notada onde os cátions de prata estavam sempre
presentes em solução e os produtos de adição oxidativa não puderam ser
detectados.
O espectro de ESI-MS-(+) da reação de acoplamento cruzado mostra a
presença de intermediários envolvidos no ciclo catalítico da reação de acoplamento
(2.48-2.51) e também catíons de prata 2.46 e 2.47, porque diferentes derivados aril
do telureto e ariltrifluoroborato de potássio foram usados. Os resultados obtidos
sugerem que a adição oxidativa ao telureto é preferida em comparação ao
ariltrifluoroborato de potássio.
Capítulo 2: Reações de Suzuki-Miyaura Envolvendo Espécies Insaturadas de Telúrio 96
O papel do Ag2O não pode ser atribuído unicamente ao fato de ser um aditivo
oxidante na reação, porque a presença de cátions trifenilfosfina 2.46 e 2.47 sugerem
uma interação da prata e o catalisador de paládio ou seus intermediários levando
para sais de prata trifenilfosfina solúveis.
Figura 2.3: Espectro de ESI-MS(+) da reação entre o telureto 2.23c e o
ariltrifluoroborato 2.36c.
Esta proposição é apoiada pela demonstração da interação dos sais de prata
solúveis com complexos de paládio, onde o sal de prata pode ajudar na remoção
das fosfinas terciárias complexadas para promover o ciclo catalítico. Estes achados
apóiam o ciclo catalítico proposto na Figura 2.4. No ciclo catalítico, o aril telureto
adiciona oxidativamente a espécie PdL2 levando para o intermediário
paládio/telurolato A que pode trocar um ligante por uma molécula de solvente
produzindo a espécie detectada B.
No passo da transmetalação do ciclo catalítico, ambas as espécies A ou B
podem reagir com o ariltrifluoroborato, onde a espécie telúrio poderia ser combinada
Capítulo 2: Reações de Suzuki-Miyaura Envolvendo Espécies Insaturadas de Telúrio 97
com o borato, sendo seu grupo aril transferido para o paládio formando o
intermediário bis-aril paládio C.
No fim da reação, um pó preto de composição indeterminada foi formado e
somente traços de dibutiltelureto foram observados por análise de CG-EM. Com
estas observações o destino do telúrio e do trifluoroborato não puderam ser
entendidos.
O intermediário labil trans C deveria isomerizar para o intermediário cis D, o
qual sofreria facilmente a eliminação redutiva desde que sua abundância na solução
é muito baixa, neste caminho o produto bis-arilíco é formado regenerando o
catalisador de paládio inicial.
PdL4
- 2L
PdL2
ArTeBu
PdTeBu
ArL L
+ solv.Pd solv.Ar
LTeBu
BF3KAr1
BF3KTeBu
PdAr1
ArL L
PdL
ArAr1 L
Ar1 Ar
adição oxidativa
transmetalação
eliminaçãoredutiva
isomerizaçãocis-trans
A B
C
D
+ PdAr
TeBu
E+
FG
[Ag(PPh3)]+ [Ag(PPh3)]+
Figura 2.4: Ciclo catalítico proposto baseado nas observações de ESI-MS.
Como apontado, o papel do óxido de prata pode ser atribuído a remoção dos
ligantes fosfinas do catalisador ou de um dos intermediários catalíticos formados no
curso da reação. Tais processos poderiam, portanto, ocorrer com o intermediário
catalítico A levando para o complexo de prata mono- e di-fosfino E e G e a espécie
paládio-telurato B e F, a principal espécie de paládio observada no espectro de ESI-
MS(+) (Figura 2.2).
Capítulo 2: Reações de Suzuki-Miyaura Envolvendo Espécies Insaturadas de Telúrio 98
De uma maneira geral, desenvolvemos um método de alto rendimento,
aproveitando as reações de acoplamento tipo Suzuki-Miyaura para a síntese de
compostos biarílicos, entre aril teluretos e ariltrifluoroboratos de potássio.
O uso de ariltrifluoroboratos de potássio foi pela primeira vez, empregado
juntamente com espécies de organotelúrio para a obtenção de bifenilos. A reação foi
tolerante com uma variedade de grupos funcionais e a presença de grupos elétron-
doadores ou elétron-atratores nos grupos aril em ambos os substratos.
A reação foi altamente quimiosseletiva e demonstrou que o grupo telurenila é
mais reativos que haletos (I, Br ou Cl) frente a reação de acoplamento cruzado de
Suzuki-Miyaura.
2.3.5. Síntese de (Z)- e (E)-estilbenos
Embora o estilbeno (1,2-difenileteno) não seja um produto natural, um grande
número de seus derivados tem sido isolado de várias espécies de plantas. Entre
estes compostos estilbenoídes de ocorrência natural, polihidroxiestilbenos e seus
glucosídeos estão atraindo considerável atenção, devido a seu largo espectro de
atividades biológicas e potencial terapêutico.89 Os estilbenos, exibem algumas
atividades tais como: antineoplásica, antimicrobial, resistência multi-drogas,
antiangiogenêsis, citotóxica e inibem a proliferação celular.90
Várias abordagens sintéticas têm sido propostas e investigadas para a
obtenção de compostos estilbenoídes. Entre elas, métodos baseados nas reações
de Heck e Suzuki prevalecem por sua versatilidade sintética e eficiência.91
89 Gorham, J. The Biochemistry of the Stilbenoids, Chapman & Hall, London, 1995. 90 Pettit, G. R.; Rhodes, M. R.; Herald, D. L.; Hamel, E.; Schmidt, J. M.; Pettit, R. K. J. Med. Chem. 2005, 48, 4087. 91 Revisão sobre a síntese de estilbenos: Ferré-Filmon, K.; Delaude, L.; Demonceau, A.; Noels, A. F. Coordin. Chem. Rev. 2004, 248, 2323.
Capítulo 2: Reações de Suzuki-Miyaura Envolvendo Espécies Insaturadas de Telúrio 99
Ultrasom tem sido utilizado recentemente para acelerar um grande número de
reações em síntese orgânica.92 O uso de ultrassom em química é chamado
sonoquímica e os efeitos do ultrassom observados sobre as reações orgânicas são
devidos a cavitação, um processo físico que cria, aumenta e implode cavidades
gasosas e vaporosas em um líquido irradiado. A cavitação induz altas temperaturas
locais e pressão dentro das bolhas (cavidades), levando para um fluxo turbulento no
líquido e aumentando a transferência de massa.
Tirando vantagem dos aspectos atrativos da sonoquímica e dos
organotrifluoroboratos de potássio e dos compostos organotelúrio em reações de
acoplamento cruzado, relatamos aqui um método eficiente assistido por ultrassom
para a síntese de Z- e E-estilbenos, pela reação catalisada por paládio entre
teluretos de arila e vinila com aril e viniltrifluoroboratos de potássio.
A reação de acoplamento cruzado assistida por ultrassom entre Z-estiril
butilteluretos (2.17a) e o feniltrifluoroborato de potássio (2.36a) na presença de óxido
de prata para formar o (Z)-estilbeno 2.52a foi escolhida como reação modelo
(Esquema 2.20) e uma variedade de condições de reação foram investigadas.
Esquema 2.20
Ph TeBu-n2.17a 2.36a
+ BF3K condições de reaçãoPh Ph
2.52a
Paládio(0) e (II) foram empregados na reação de acoplamento cruzado e, os
melhores resultados foram alcançados com a catálise de paládio (0) (Itens 3 e 6,
Tabela 2.12). Pd(PPh3)4 foi escolhido como a fonte de paládio uma vez que este
forneceu o melhor resultado, 79% de rendimento (Item 6, Tabela 2.12).
92 (a) Margulis, M. A. High Energy Chemistry 2004, 38, 135; (b) Mason, T. J. Chem. Soc. Rev. 1997, 26, 443. (c) Suslick, K. S. Science 1990, 247, 1439.
Capítulo 2: Reações de Suzuki-Miyaura Envolvendo Espécies Insaturadas de Telúrio 100
Quando a reação foi efetuada sem óxido de prata, não foi observada a
formação de produto (Item 7, Tabela 2.12). Outros aditivos foram usados na reação,
como acetato de prata (AgOAc) e iodeto de cobre (CuI) (Itens 9 e 10, Tabela 2.12),
porém os resultados não foram satisfatórios.
Também se utilizou Et3N em combinação com Pd(PPh3)4 (Item 8, Tabela 2.12),
entretanto, o rendimento da reação foi menor que sem a utilização de base.
Também foi avaliada a estequiometria do catalisador (Itens 11-13, Tabela 2.12)
e, verificou-se que os rendimentos diminuiam com a diminuição da quantidade do
catalisador empregado. Os melhores resultados foram conseguidos quando 8 mol%
do catalisador foi usado (Item 11, Tabela 2.12).
Tabela 2.12: Estudo do efeito do catalisador sobre a reação de acoplamento
cruzado usando telureto vinílico 2.17a e o feniltrifluoroborato de potássio 2.36a.
Item Catalisador (mol%) Aditivo Base Rend. (%)
1 Pd(acac)2 (10) Ag2O - 10
2 PdCl2 (10) Ag2O - 60
3 Pd2(dba)3 (10) Ag2O - 72
4 PdCl2(BnCN)2 (10) Ag2O - 64
5 Pd(dppf)Cl2 (10) Ag2O - 68
6 Pd(PPh3)4 (10) Ag2O - 79
7 Pd(PPh3)4 (10) - - Nr
8 Pd(PPh3)4 (10) Ag2O TEA 50
9 Pd(PPh3)4 (10) CuI - Nr
10 Pd(PPh3)4 (10) AcOAg - 15
11 Pd(PPh3)4 (8) Ag2O - 82
12 Pd(PPh3)4 (5) Ag2O - 73
13 Pd(PPh3)4 (1) Ag2O - 60
Capítulo 2: Reações de Suzuki-Miyaura Envolvendo Espécies Insaturadas de Telúrio 101
Desta forma, a cuidadosa análise das condições da reação revelou que a
condição ideal para o acoplamento é: telureto 2.17a (1 mmol), feniltrifluoroborato de
potássio 2.36a (1.2 equivalentes), Pd(PPh3)4 (8 mol%), óxido de prata (2
equivalentes) e metanol como solvente (4 mL), sob irradiação de ultrassom por um
período de 40 minutos à temperatura ambiente. Empregando esta condição foi
possível preparar o Z-estibeno 2.52a em 82% de rendimento.
A reação de homo-acoplamento do feniltrifluoroborato 2.36a sob esta condição,
foi observada somente em pequena escala. Como resultado desta observação, o
feniltrifluoroborato 2.36a foi usado em um pequeno excesso.
A condição otimizada da reação foi empregada para uma reação convencional
(agitação magnética), mas foi necessário um tempo de reação bastante prolongado
(18 h), à temperatura de refluxo, para se obter o produto Z-estilbeno (2.52a) em um
rendimento moderado de 63%. Quando a reação foi conduzida à temperatura
ambiente, observou-se somente a presença dos materiais de partida, mesmo após
24 horas.
Tendo-se determinado as condições ótimas de reação, partimos para a síntese
de uma série de derivados do Z-estilbeno (2.52a-i), empregando vários aril e
heteroariltrifluoroboratos de potássio e teluretos de Z-estirila 2.17, como mostrado na
Tabela 2.13.
A reação de Suzuki catalisada por Pd(0) mostrou ser bastante ativa e de
grande reprodutibilidade. A reação tolera a presença de substituintes elétron-
doadores e retiradores. Somando-se a este fato, a presença de substituinte na
posição orto, também não interfere na obtenção do estilbeno, o qual é formado em
um rendimento moderado (Item 5, Tabela 2.13).
Capítulo 2: Reações de Suzuki-Miyaura Envolvendo Espécies Insaturadas de Telúrio 102
Porém, quando os heteroariltrifluoroboratos de potássio foram usados como
nucleófilos, nenhuma reação foi observada (Itens 9 e 10, Tabela 2.13), sendo todo o
material de partida recuperado.
Tabela 2.13: Reação de Z-teluretos vinílicos 2.17 com aril e heteroariltrifluoroboratos
de potássio
Ar1 TeBu-n +Pd[PPh3]4, Ag2O
MeOH, r.t., )))Ar2BF3K Ar1 Ar2
2.17 2.52a-i
Item Ar1 Ar2 Produto Rend. (%)a
1 2.17a 2.36a 2.52a
82
2 2.17a 2.36c
Cl
Cl2.52b
70
3 2.17a 2.36b
MeO
OMe2.52c
60
4 2.17a 2.36d
Me
Me2.52d
78
5 2.17a 2.36e
Me
2.52e
Me
62
6 2.17a 2.36g 2.52f
70
Capítulo 2: Reações de Suzuki-Miyaura Envolvendo Espécies Insaturadas de Telúrio 103
Continuação da Tabela 2.13: Reação de Z-teluretos vinílicos 2.17 com aril e
heteroariltrifluoroboratos de potássio
Item Ar1 Ar2 Produto Rend. (%)a
7 2.17k
Me
2.36a Me2.52d76
8 2.17l
Br
2.36a Br2.52g
78
9 2.17a 2.38
NN2.52h
nr
10 2.17a 2.37
O 2.52i
O
nr
a Rendimento do produto isolado.
Na seqüência, partiu-se para a síntese de E-estilbenos 2.53 via a mesma
metodologia, empregando E-estiriltrifluoroborato de potássio 2.40 e n-butil(aril)
teluretos. Inicalmente empregou-se o mesmo protocolo de síntese empregado para a
preparação de Z-estilbenos.
No entanto, a condição de reação previamente descrita não mostrou ser
eficiente neste caso, permanecendo muito material de partida sem reagir.
Empregando E-estiriltrifluoroborato de potássio 2.40 e telureto de arila 2.23a,
observamos que pela adição de 1 equivalente de carbonato de potássio todo o
material de partida era convertido no estilbeno 2.53a correspondente (Item 1, Tabela
2.14), em 90% de rendimento.
Capítulo 2: Reações de Suzuki-Miyaura Envolvendo Espécies Insaturadas de Telúrio 104
Como mostrado na Tabela 2.14, uma variedade de teluretos arílicos foram
submetidos à reação de acoplamento cruzado catalisada por paládio, com E-
estiriltrifluoroborato de potássio 2.40. Da mesma forma que na síntese de Z-
estilbenos 2.52, a reação tolera a presença de substituintes elétron-doadores ou
retiradores nos teluretos arílicos, não afetando os rendimentos.
Neste caso, quando teluretos heteroarílicos foram empregados, os estilbenos
foram obtidos em rendimento moderados (Itens 10 e 11, Tabela 2.14), enquanto que
no caso da reação anterior, os materias de partida foram recuperados inalterados.
Tabela 2.14: Reação de teluretos arílicos com o sal de (E)-estiriltrifluoroborato de
potássio 2.40
Ph + Pd[PPh3]4, Ag2OMeOH, K2CO3,
r.t., )))
ArTeBu-n2.40
BF3K
Ph
Ar
2.53a-k
Item Ar Produto Rend. (%)a
1 2.33a
2.53a
90
2
2.23f 2.53b
87
3 2.23c
MeO
2.53c
OMe
75
4 2.23b
Me
2.53d
Me
83
Capítulo 2: Reações de Suzuki-Miyaura Envolvendo Espécies Insaturadas de Telúrio 105
Continuação da Tabela 2.14: Reação de teluretos arílicos com o sal de (E)-
estiriltrifluoroborato de potássio 2.40
Item Ar Produto Rend. (%)a
5
2.23d
Me
2.53eMe
91
6 2.26d
MeO
O
2.53f
OMe
O
72
7 2.23e
Cl
2.53g
Cl
77
8 2.26e
Br
2.53h
Br
91
9 2.26f
I
2.53i
I
71
10 N2.32
N
2.53j
69
11 2.30O
2.53k
O
59
a rendimento do produto isolado.
Capítulo 2: Reações de Suzuki-Miyaura Envolvendo Espécies Insaturadas de Telúrio 106
Quando teluretos arílicos contendo haletos ligados ao anel (2.23, 2.26e e 2.26f)
foram empregados na reação de acoplamento, observou-se uma ótima
quimiosseletividade, reagindo somente a espécie telúrio e deixando o haleto
inalterado. Podemos observar estes resultados para, E-1-cloro-4-estirilbenzeno
2.53g (Item 7, Tabela 2.14), E-1-bromo-4-estirilbenzeno 2.53h (Item 8, Tabela 2.14)
e E-1-iodo-4-estirilbenzeno 2.53i (Item 9, Tabela 2.14), obtidos em bons
rendimentos. Ao contrário do estudo anterior na síntese de biarílicos, não foi
observado reação com o iodo no telureto arílico 2.26f, quando este foi usado (Item 9,
Tabela 2.14).
Com os resultados obtidos, podemos reformular a ordem de reatividade dos
grupos eletrofílicos usados em reações de acoplamento de Suzuki como segue:
BuTe>I>Br≥OTf>>Cl.
A metodologia mostrou ser bastante versátil para a síntese de E- e Z-
estilbenos, empregando como substratos compostos de organotelúrio e
organotrifluoroboratos de potássio. A reação de Suzuki-Miyaura foi altamente
quimiosseletiva, e mostrou que teluretos arílicos são mais reativos que os haletos de
arila nas condições de reação empregada. E em todos os exemplos a reação
mostrou ser estereoconservativa.
2.3.6. Síntese de 1,3-dienos
Dienos conjugados estereo- e regiodefinidos e, polienos são de grande
importância em química orgânica, devido a sua presença em compostos
biologicamente ativos, e também suas aplicações nas reações de Diels-Alder.
Vários métodos para a síntese de dienos conjugados e polienos foram
desenvolvidos utilizando reagentes organometálicos. Entre estes procedimentos, os
Capítulo 2: Reações de Suzuki-Miyaura Envolvendo Espécies Insaturadas de Telúrio 107
mais eficientes e empregados são aqueles que fazem uso da reação de
acoplamento cruzado de alquenilmetais com haloalquenos na presença de uma
quantidade catalítica de um complexo de um metal de transição.59
Apoiados nos resultados anteriores escolheram a reação de acoplamento
cruzado entre um telureto vinílico 2.17a e o trans-estiriltrifluoroborato de potássio
2.40 na presença de óxido de prata como reação modelo e uma variedade de
condições de reação foram investigadas (Tabela 2.15).
Paládio(0) e (II) foram empregados na reação de acoplamento cruzado e, os
melhores resultados foram alcançados com a catálise de Pd(PPh3)4 (Item 7, Tabela
2.15), passando este a ser a fonte de paládio.
Tabela 2.15: Estudo do efeito do catalisador sobre a reação de acoplamento usando
o telureto vinílico 2.17a e o trans-estiriltrifluoroborato de potássio 2.40.
Ph TeBu-n Ph
BF3K+
PhPh
(Z, E)2.54a
Ag2O (2 equiv.)K2CO3 (2equiv.)
MeOH, 30 min. ) ))10 mol% catalyst2.17a 2.40
Item Catalisador Rend. (%)1 PdCl2 58 2 Pd(Acac)2 30 3 Pd2(dba)3 51 4 PdCl2(PhCN)2 59 5 Pd(AcO)2 52 6 PdCl2(dppf).CH2Cl2 51 7 Pd(PPh3)4 65
O passo seguinte foi à determinação da melhor base e a necessidade do
emprego de um aditivo ou não na reação (Tabela 2.16). Constatou-se após vários
experimentos que a melhor base para esta reação de acoplamento seria a
trietilamina (2 equivalentes) e acetato de prata como o melhor aditivo (2
equivalentes), os quais permitiram a obtenção do produto desejado em 84% de
rendimentos.
Capítulo 2: Reações de Suzuki-Miyaura Envolvendo Espécies Insaturadas de Telúrio 108
Embora os rendimentos utilizando carbonato de césio tenham sidos bons (Itens
9, 10 e 13, Tabela 2.16), o uso deste reagente como base foi descartado, devido a
maior dificuldade de manipulação e ao preço do reagente frente a Et3N.
Quando a reação foi conduzida na ausência de base o rendimento caiu para
43% (Item 4, Tabela 2.16). O emprego de carbonato de potássio (K2CO3) (2
equivalentes), levou a formação do produto em rendimento moderado, 65% (Item 1,
Tabela 2.16).
O uso de iodeto de cobre (CuI) como aditivo resultou em um baixo rendimento
15% (Item 6, Tabela 2.16). De forma semelhante, empregou-se óxido de prata
(Ag2O) (2 equivalentes), em vários experimentos mas os rendimentos nos casos
onde foi empregado foram de rendimentos moderados (Itens 1-4, Tabela 2.16).
Tabela 2.16: Estudo do efeito da base e aditivo sobre a reação de acoplamento
usando telureto vinílico 2.17a e trans-estiriltrifluoroborato de potássio 2.40.
Ph TeBu-n Ph
BF3K+
PhPh
(Z, E)2.54a2.17a 2.40
Pd(PPh3)4"Base", "Aditivo"
MeOH, 30 min. ) ))
Item Base Aditivo Catalisador (mol %) Rend.(%)
1 K2CO3 (2 eq.) Ag2O (2 eq.) Pd(PPh3)4 (10) 65 2 Cs2CO3 (2 eq.) Ag2O (2 eq.) Pd(PPh3)4 (10) 67 3 Et3N (2 eq.) Ag2O (2 eq.) Pd(PPh3)4 (10) 66 4 - Ag2O (2 eq.) Pd(PPh3)4 (10) 43 5 Cs2CO3 (2 eq.) - Pd(PPh3)4 (10) nra 6 Cs2CO3 (2 eq.) CuI (2 eq.) Pd(PPh3)4 (10) 15a 7 Cs2CO3 (2 eq.) AgOAc (2eq.) Pd(PPh3)4 (10) 75 8 Cs2CO3 (2 eq.) AgOAc (2eq.) Pd(PPh3)4 (5) 73 9 Cs2CO3 (2 eq.) AgOAc (2eq.) Pd(PPh3)4 (15) 74 10 Cs2CO3 (2 eq.) AgOAc (2eq.) Pd(PPh3)4 (20) 81 11 Cs2CO3 (2 eq.) AgOAc (1 eq.) Pd(PPh3)4 (20) 67 12 Et3N (2 eq.) AgOAc (2 eq.) Pd(PPh3)4 (20) 84 13 Et3N (2 eq.) AgOAc (1 eq.) Pd(PPh3)4 (20) 75b
a Material de partida recuperado b Sob condições convencionais (refluxo e agitação magnética).
Capítulo 2: Reações de Suzuki-Miyaura Envolvendo Espécies Insaturadas de Telúrio 109
Após cuidadosa análise da reação, definiu-se que a condição ótima para o
acoplamento foi: telureto vinílico 2.17a (1 eq.), trans-estiriltrifluoroborato de potássio
2.40 (1.1 eq.), Pd(PPh3)4 (10 mol%), AgOAc (2 eq.), Et3N (2 eq.), em metanol como
solvente e ultrassom por 30 minutos.
Tendo-se determinado a condição ótima de reação, partimos para a síntese de
uma série de 1,3-dienos 2.54a-i, empregando vários teluretos vinílicos e o trans-
estiriltrifluoroboratos de potássio, como mostrado na Tabela 2.17
A reação mostrou ser efetiva com uma grande variedade de teluretos vinílicos.
No caso do telureto 2.17m onde um grupo silil está ligado a uma hidroxila não se
observou a remoção deste grupo, mesmo na presença de íons fluoreto no meio de
reação e o produto 254g foi obtido em 79% de rendimento (Item 7, Tabela 2.17). O
composto 2.54b foi obtido a partir do acoplamento entre o (E)-telureto vinílico 2.20 e
o sal 2.40 em 85% de rendimeto (Item 2, Tabela 2.17).
Conforme analisado nas reações anteriores quando teluretos vinílicos contendo
haletos ligados no anel aromático ou na dupla ligação (Itens 5 e 9, Tabela 2.17
respectivamente) são utilizados, eles demonstraram uma alta quimiosseletividade,
onde somente o grupo telurenila reage.
De maneira geral, a reação mostrou ser altamente quimiosseletiva e em todos
os casos os produtos foram obtidos em bons rendimentos e com total retenção de
configuração de seus materias de partida originários.
Capítulo 2: Reações de Suzuki-Miyaura Envolvendo Espécies Insaturadas de Telúrio 110
Tabela 2.17: Reação de acoplamento de teluretos vinílicos e trans-
estiriltrifluoroborato de potássio 2.40.
Ph TeBu-n Ph
BF3K+
PhPh
(Z, E)2.542.40
Pd(PPh3)4 (10%)Et3N (2 eq), AgOAc (2 eq)
MeOH, 30 min. ) ))
Item Telureto vinílico Produto Rend. (%)
1 TeBu-n
2.17a (Z, E)2.54a
84
2 TeBu-n
2.20 (E, E)2.54b
85
3 TeBu-nMeO
2.55 (Z, E)2.54c
MeO
67
4 BuTe
HO
2.17c
HO
2.54d
57
5 TeBu
Br 2.17l (Z, E)2.54e
Br
82
6 TeBu
2.17d (Z, E)2.54f
48
7 n-BuTeTBSO
2.17m
OSBT
(Z, E)2.54g
79
8 n-BuTe
2.17n (Z, E)2.54h
70
9 Ph Me
Cl TeBu-n2.56
PhMe
Cl(Z, E)2.54i
82
Capítulo 2: Reações de Suzuki-Miyaura Envolvendo Espécies Insaturadas de Telúrio 111
2.4. Comentários finais
Neste trabalho, mostramos com sucesso uma nova aplicação da química
envolvendo compostos organotelurados: reações tipo Suzuki-Myaura empregando
organotrifluoroboratos de potássio. Os compostos contendo a funcionalidade n-
butiltelurenila mostraram ser um excelente eletrófilo frente a estas reações e a partir
desta nova metodologia fomos capazes de sintetizar em bons a excelentes
rendimentos: 1,3-eninos, compostos biarílicos, (E)- e (Z)-estilbenos e, 1,3-dienos.
Nos casos envolvendo duplas ligações a reação mostrou-se altamente
diastereo-conservativa, uma vez que em nenhum caso foi observada a isomerização
dos materias de partida. Outro fato de grande relevância foi a quimiosseletividade
observada na reação.
Composto organotelurados contendo em sua estrutura átomos de halogênio
reagiram preferencialmente ou exclusivamente no grupo organotelurenila. Com este
dado em mãos podemos dizer que a ordem de reatividade dos eletrófilos para
reações de Suzuki-Miayura é: TeBu-n>I>OTf>Br>>Cl.
CAPÍTULO 3
PROCEDIMENTOS EXPERIMENTAIS
Capítulo 3: Procedimentos Experimentais 113
3.1. Instrumentação geral
Os espectros de massa por impacto de elétrons foram obtidos em um
cromatógrafo gasoso acoplado a um espectrômetro de massa Shimadzu GC/EM
QP-5050A (70 eV), utilizando-se uma coluna capilar DB-5 e He como gás de arraste.
A cromatografia em fase gasosa usada no acompanhamento reacional, bem como
na verificação da pureza dos compostos, foi realizada em um cromatógrafo gasoso
Hewlett Packard GC-HP 6890, equipado com uma coluna HP-5, utilizando-se N2
como fase móvel e detector por ionização de chama. Os dados de infra-vermelho
foram obtidos em um equipamento Varian 3100 FT-IR.
Os dados de RMN 1H e 13C foram obtidos em um equipamento Bruker DPX-
300. Os deslocamentos químicos estão descritos em partes por milhão (ppm) em
relação ao tetrametilsilano (TMS), aplicado como padrão interno.
A multiplicidade está descrita como singleto (s), dupleto (d), tripleto (t),
quarteto (qua), quinteto (qui), sexteto (sex), septeto (sep), multipleto (m) e ombro (o).
A quantidade de hidrogênio foi obtida pela integral, e as constantes de acoplamento
estão relatadas em Hertz (Hz). Eventualmente, poderão aparecer sinais
característicos de solventes como acetato de etila e diclorometano, retidos nas
amostras de alta viscosidade.
Os produtos conhecidos foram identificados principalmente por RMN e/ou
espectrometria de massas (EM). As figuras referentes aos espectros de RMN
encontram-se em anexo.
Os solventes e reagentes foram obtidos comercialmente e purificados,
quando necessário, por metodologias já descritas.93
93 Arnarego, W.L.F.; Chai, C. L. L. “Purification of Laboratory Chemicals”, 5th ed. Butterworth-Heinemann, Great Britain, 2003.
Capítulo 3: Procedimentos Experimentais 114
3.2. Hidroxilação da fenilalanina.
HO(S)COOH
1.61 Em um erlenmeyer de 50 mL, sob agitação magnética, colocou-se a L-
fenilalanina 1.60 (1,66 g; 10 mmol) em clorofórmio (10 mL). Sob forte agitação,
adicionou-se HClconc. (0,99 mL, 37%; 12 mmol). Agitou-se até a completa
evaporação do clorofórmio, conduzindo ao cloridrato da fenilalanina. Adicionou-se
uma solução 5% de ácido sulfúrico (10 mL) à 0 ºC sobre este cloridrato, e então,
após total dissolução do cloridrato, adicionou-se o nitrito de sódio (1,5 g; 20 mmol)
dissolvido em água (8 mL). Após 3 horas de agitação à 0 °C, extraiu-se a solução
com éter etílico (3X20 mL), secou-se a fase orgânica com MgSO4 e evaporou-se o
solvente sob vácuo. O produto 1.61 foi purificado em uma coluna cromatográfica
usando-se sílica gel (230-400 mesh, Merck) e hexano/AcOEt (1:1) como eluente.
Rendimento: 79%. RMN 1H (300 MHz, Acetona-D6) δ ppm 7,36-7,18 (m, 5H), 4,41-
4,37 (m, 1H), 3,12 (dd, J = 14 e 4 Hz, 1H), 2,91 (dd, J = 14 e 8Hz, 1H), 2,08-2,04 (m,
1H). RMN 13C (75 MHz, Acetona-D6) δ ppm 175,4; 138,6; 130,4; 128,9; 127,1; 72,0;
41,1.
3.3. Preparação do diol via redução com NaBH4/I2.
HOOH
1.46 Em um balão de 50 mL, de 2 bocas, sob N2 e agitação magnética, colocou-se
borohidreto de sódio (0,45 g; 12 mmol) e o α-hidróxi ácido 1.61 (0,83 g; 5 mmol) em
THF (10 mL), à t.a.. Deixou-se a mistura sob agitação até cessar a liberação de gás.
Capítulo 3: Procedimentos Experimentais 115
Resfriou-se o sistema à 0 °C, adicionou-se uma solução de iodo (1,27 g; 5 mmol) em
THF (5 mL). Retirou-se o banho de gelo e deixou-se sob agitação por 1 hora. Por
fim, adicionou-se, lentamente, metanol (5 mL) à uma solução de ácido clorídrico 1N
e extraiu-se a reação com AcOEt. O combinado das fases orgânicas foi seco sob
MgSO4 e o solvente removido sob vácuo. O produto 1.46 foi purificado em coluna
cromatográfica usando-se sílica gel (230-400 mesh, Merck), e hexano/ AcOEt (1:9)
como eluente. Rendimento: 75%. RMN 1H (300 MHz, CDCl3) δ ppm 7,31-7,17 (m,
5H), 3,91-3,83 (m, 1H), 3,60 (dd, J = 11 e 3Hz, 1H), 3,43 (dd, J = 11 e 7Hz, 1H), 3,10
(o, 2H), 2,74-2,69 (m, 2H). RMN 13C (75 MHz, CDCl3) δ ppm 137,9; 129,3; 128,5;
126,4; 73,1; 65,8; 39,6. EM: m/z (%) 152 (3);121 (28); 92 (100); 77 (23); 61 (26).
3.4. Proteção do diol.
HOOTBDPS
1.62 Em um balão de 25 mL, de 2 bocas, sob N2 e agitação magnética, colocou-se
o composto 1.46 (0,304 g; 2 mmol) e imidazol (0,299 g; 4,4 mmol) em DMF (2 mL).
Resfriou-se o sistema e adicionou-se o cloreto de terc-butildifenilsilano (0,59 mL; 2,2
mmol). Depois de removido o banho de gelo, deixou-se a reação sob agitação à t.a.
por 30 minutos. Diluiu-se a mistura com 50 mL de uma solução 1:1 de benzeno e
AcOEt e lavou-se a mesma com ácido cítrico 10% (5 mL), água (5 mL), bicarbonato
de sódio (5mL), água (5mL) e solução de cloreto de sódio (5 mL), respectivamente.
A solução orgânica foi seca sob MgSO4 e concentrada sob vácuo. O produto 1.62 foi
purificado em uma coluna cromatográfica usando-se sílica gel (230-400 mesh,
Merck), usando-se hexano/ AcOEt (2:8) como eluente. Rendimento: 75%. RMN 1H
Capítulo 3: Procedimentos Experimentais 116
(300 MHz, CDCl3) δ ppm 7,65-7,56 (m, 5H), 7,38-7,28 (m, 5H), 7,21-7,07 (m, 5H),
3,90-3,82 (m, 1H), 3,59 (dd, J = 4, 10Hz, 1H), 3,49 (dd, J = 10 e 6Hz, 1H), 2,69 (d, J
= 7Hz, 2H) 2,23 (o, 1H), 0,99 (s, 9H). RMN 13C (75 MHz, CDCl3) δ ppm 138,4; 135,8;
135,0; 133,4; 130,0; 129,8; 129,5; 128,6; 128,0; 127,9; 126,5; 73,1; 67,2; 39,7; 27,1;
19,5. IV (filme): 3149, 2872, 1108 cm-1. EM: m/z (%) 199 (100);152 (5); 121 (7); 77
(26).
3.5. Proteção da prolina com (Boc)2.
NOH
OBoc1.12
Em um balão de 50 mL, de 2 bocas, sob N2 e agitação magnética, colocou-se
L-prolina 1.63 (1,15 g; 10 mmol) e trietilamina (1,79 mL; 13 mmol) em diclorometano
(20 mL). Resfriou-se o sistema à 0 °C, e à esta mesma temperatura, gotejou-se uma
solução de dicarbonato de di-terc-butila (3,14 g; 15 mmol) em diclorometano (1 mL).
Após agitação por 2,5 h, mantendo-se o sistema à 0 °C, promoveu-se o quench da
reação com água. Separou-se as fases e extraiu-se fase aquosa com diclorometano
(1x10 mL). Posteriormente, neutralizou-se a fase aquosa com uma solução de
HCl(aq.) 10%, e extraiu-se, novamente, esta fase com diclorometano (2x30 mL). O
combinado das fases orgânicas foi lavado com uma solução de NaCl(aq.) (1x15 mL) e
água (1x15 mL). A fase orgânica foi seca sob MgSO4 e o solvente removido sob
vácuo. O produto 1.12 foi obtido em rendimento quantitativo, sem a necessidade de
purificação - verificou-se a pureza por cromatografia gasosa.
Capítulo 3: Procedimentos Experimentais 117
3.6. Preparação do N-Boc-L-prolinol.
NOH
Boc1.64
Em um balão de 50 mL, de 2 bocas, sob N2 e agitação magnética, colocou-se
borohidreto de sódio (0,228 g; 6 mmol) em THF(15 mL). Sobre esta suspensão,
adicionou-se N-Boc-L-prolina 1.62 (0,575 g; 5 mmol), em pequenas porções. À
temperatura ambiente, deixou-se a mistura sob agitação até cessar a liberação de
gás. Após o resfriamento do sistema à 0 °C, adicionou-se iodo (0,635 g; 2,5 mmol)
em THF (5 mL). Retirou-se o banho de gelo e deixou-se sob agitação por 1 hora. Por
fim, adicionou-se metanol (6 mL), lentamente, e HCl(aq.) 1 N (15 mL) e extraiu-se a
fase aquosa com AcOEt. A solução orgânica foi seca sob MgSO4 e concentrada sob
vácuo. O produto 1.64 foi purificado em uma coluna cromatográfica usando-se sílica
gel (230-400 mesh, Merck) usando hexano/ AcOEt (5:5) como eluente. Rendimento:
90%. RMN 1H (300 MHz, CDCl3) δ ppm 3,95 (o, 1H), 3,68-3,55 (m, 2H), 3,49-3,43
(m, 1H), 3,35-3,21 (m, 1H), 2,02-1,68 (m, 4H), 1,47 (s, 9H). RMN 13C (75 MHz,
CDCl3) δ ppm 157,2; 80,2; 67,7; 60,2; 47,6; 28,7; 28,5; 24,0. IV (filme): 3340, 2993,
1608, 1054 cm-1. EM: m/z (%) 170 (14); 114 (58); 70 (85); 57 (84); 28 (100).
3.7. Preparação do N-Boc-L-prolinal.
NH
OBoc1.13
Em um balão de 25 mL, de 2 bocas, sob N2 e agitação magnética, colocou-se
DMSO (0,175 g; 3 mmol) em diclorometano (8 mL) e resfriou-se esta solução à -60
°C. Sobre esta mistura, adicionou-se cloreto de oxalila (0.13 mL;1.33 mmol), gota a
Capítulo 3: Procedimentos Experimentais 118
gota. A mistura permaneceu sob agitação por 15 minutos, ainda à -60 °C. Gotejou-
se uma solução de N-Boc-L-prolinol 1.64 (0.201 g; 1 mmol) em diclorometano (2 mL)
e, após 30 minutos de agitação, à esta mesma temperatura, adicionou-se Et3N (0,84
mL; 6 mmol). Aqueceu-se, gradualmente, a mistura à -40 °C, temperatura na qual a
reação permaneceu por 1 h. Subseqüentemente, elevou-se a temperatura à t.a. e
deixou-se a reação sob agitação por 1 h. Por fim, adicionou-se água (5 mL) e
neutralizou-se a mistura com uma solução de HCl(aq.) 1N e extraiu-se a fase aquosa
com éter etílico. A solução orgânica foi seca sob MgSO4 e concentrada sob vácuo. O
produto 1.13 foi purificado em uma coluna cromatográfica usando-se sílica gel (230-
400 mesh, Merck) usando hexano/AcOEt (8:2) como eluente. Rendimento: 90%.
RMN 1H (300 MHz, CDCl3) δ ppm 9,56 (s, 0,4H), 9,46 (s, 0,6H), 4,22-4,18 (m, 0,4H),
4,08-4,03 (m, 0,6H), 3,58-3,43 (m, 2H), 2,17-1,84 (m, 4H), 1,48 (s, 3,6H), 1,43 (s,
5,4H). RMN 13C (75 MHz, CDCl3) δ ppm 200,7; 200,5; 80,6; 65,0; 64,9; 46,8; 46,7;
28,4; 28,3; 26,7; 24,6; 24,0. IV (filme): 2892, 1684, 1400, 1165 cm-1. EM: m/z (%)
170 (21); 114 (72); 70 (100); 57 (94).
3.8. Preparação do cis-crotiltrifluoroborato de potássio.
BF3K
1.74 Em um balão de 100 mL, duas bocas, munido de um condensador de refluxo,
sob N2 e agitação magnética colocou-se uma solução de cis-2-buteno 1.75 (5,1 mL;
50 mmol) em THF (35 mL). Resfriou-se esta solução à -78 °C e adicionou-se o t-
butóxido de potássio (5,04 g; 45 mmol) seguido pela lenta adição de uma solução de
n-BuLi 1.31M (34,45 mL; 45 mmol) em hexanos, mantendo-se a temperatura interna
foi mantida abaixo dos -50 °C. A mistura de reação foi mantida à -25 °C por 45 min e
após novamente resfriada à -78 °C. Então se adicionou o B(OMe)3 (11,53 mL; 50
Capítulo 3: Procedimentos Experimentais 119
mmol) e manteve-se a reação à -78 °C por mais 30 min. Em seguida aqueceu-se
gradativamente a reação até 0 °C e adicionou-se uma solução saturada de KHF2
(15.6 g; 200 mmol em 30 mL de H2O) e este sistema bifásico ficou sob agitação à
temperatura ambiente por 4 h. Na sequência removeu-se todo o solvente sob
pressão reduzida. O pó branco-acinzentado foi lavado com acetona quente (200 mL)
e filtrado. Na sequência, reduziu-se o volume para aproximadamente 50 mL e
adicionou-se éter etílico (100-150 mL) para cristalizar o produto 30. O sólido foi
filtrado e seco sob vácuo. Rendimento: 65%. RMN 1H (300 MHz, acetona-d6) δ ppm
5,66-5,57 (m, 1H); 5,18-5,08 (m, 1H); 1,55 (d, J = 6,45 Hz, 3H); 1,09 (o s, 2H). RMN
13C (75 MHz, acetona-d6) δ ppm 133,5; 117,4; 26,2 (o); 13,8.
3.9. Crotilação do N-Boc-L-prolinal.
BocN
OH
1.34 Em um balão de 1 boca munido de agitação colocou-se o aldeído 1.13 (0,199
g; 1 mmol), o sal 1.74 (0,195 g; 1.2 mmol) e o iodeto de tetra n-butilamônio (0,037 g;
0.1 mmol) em diclorometano (4 mL) e H2O (4 mL). Esta mistura foi agitada por 15
minutos à t.a.. Após este período diluíu-se a mistura com 30 mL de diclorometano
separou-se as fases e lavou-se a fase orgânica com solução saturada de NaCl (15
mL) e H2O (15 mL). A fase orgânica foi então seca com MgSO4 e evaporada sob
pressão reduzida. O produto foi purificado em uma coluna cromatográfica usando-se
sílica gel (230-400 mesh, Merck) usando hexano/AcOEt (8:2) como eluente.
Rendimento: Global= 95%; isômero deseja 1.34 foi isolado em 89% de rendimento.
PF= 66-69 °C (lit.3 67-68 °C); [α]20D -64 (c 1, MeOH). RMN 1H (300 MHz, CDCl3) 1,04
(d, J 6,8 Hz, 3H), 1,45 (s, 9H), 1,62-1,99 (m, 4H), 2,21-2,25 (m, 1H), 3,25-3,31 (m,
Capítulo 3: Procedimentos Experimentais 120
1H), 3,41-3,51 (m, 2H), 3,89-3,96 (m, 1H), 4,89 (o, 1H), 4,97-5,05 (m, 2H),5,88-5,97
(m, 1H). ESI-EM m/z (%): 278 (6, M+Na), 256 (8, M+1), 200 (100), 156 (36).
3.10. Ciclização do composto 1.34.
NO
O
H H1.77
Em um balão de 10 mL, duas bocas, sob N2 e munido de agitação magnética
colocou-se o aduto 1.34 (70 mg; 0,27 mmol) em THF (1 mL); esta solução foi
resfriada à -5 °C e então adicionou-se em uma só porção o hidreto de sódio
(dispersão à 60% em óleo mineral,15 mg; 0,6 mmol). Então se deixou sob agitação
“overnight”. Em seguida diluiu-se esta mistura com AcOEt (20 mL) e hidrolizou-se
utilizando uma solução de NH4Clsat. A fase orgânica foi lavada com NaHCO3 1M
(1x20 mL), seca sob MgSO4 e o solvente removido sob pressão reduzida. O produto
1.77 em um rendimento de 90% de rendimento após purificação em uma coluna
cromatográfica usando-se sílica gel (230-400 mesh, Merck) usando hexano/AcOEt
(8:2) como eluente. [α]20D +38 (c 1, MeOH). RMN 1H (300 MHz, CDCl3) 1,21 (d, J =
6,5 Hz, 3H), 1,44-1,53 (m, 1H), 1,76-1,91 (m, 2H), 2,45-2,57 (m, 1H), 3,11-3,19 (m,
1H), 3,66-3,74 (m, 2H), 4,36 (dd, J 10,6 e 6,9Hz, 1H), 5,11-5,19 (m, 2H), 5,62-5,74
(m, 1H). GC-EM m/z (%): 181 (11, M+), 126 (94), 82 (100), 55 (43).
3.11. O-Metilação do composto 1.34.
BocN
OMe
1.73
Capítulo 3: Procedimentos Experimentais 121
À uma solução resfriada à -5 °C do composto 1.34 (0,840 g; 3,2 mmol) e
iodeto de metila (3,1 mL; 50 mmol) em DMF (23 mL) adicionou-se de uma só vez o
hidreto de sódio ( dispersão à 60% em óleo mineral, 0,160 g; 4 mmol) e deixou-se
sob agitação magnética durante um período de 24 h. Na sequência adicionou-se
H2O (3 mL) e evaporou-se o DMF sob pressão reduzida. O resíduo foi diluído com
AcOEt (50 mL) e esta solução lavada com soluções saturadas de NH4Cl, NaHCO3 e
Na2S2O3 consecutivamente. A fase orgânica foi então seca sob MgSO4 e retirou-se o
solvente sob pressão reduzida. O produto 1.73 foi purificado em uma coluna
cromatográfica usando-se sílica gel (230-400 mesh, Merck) usando hexano/ AcOEt
(95:05) como eluente. Rendimento: 76%. [α]20D -62 (c 1, MeOH). RMN 1H (300 MHz,
CDCl3) 1,08 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 1,47 (s, 9H), 1,66-1,94 (m, 4H), 2,08-2,20 (m, 1H),
3,15-3,31 (m, 1H), 3,36-3,50 (m, 1H), 3,41 (s, 3H), 3,61-3,65 (m, 1H), 3,81-3,89 (m,
1H), 4,94-5,04 (m, 2H), 5,62-5,81 (m, 1H). ESI-EM m/z (%): 292 (32, M+Na), 270
(18, M+1), 214 (100), 170 (83).
3.12. Clivagem oxidadativa do composto 1.78.
HO
OBocN
OMe
1.16 Em um balão de 25 mL, 1 boca e munido de agitação magnética contendo
uma solução do composto 1.78 (0,75 g; 2,8 mmol) em sistema de solventes
CH3CN/H2O/CCl4 (5:7,5:5 mL) adicionou-se NaIO4 (2,5 g, 11,6 mmol) e RuO2 (15,6
mg, 2,5 mol%) à t.a. e agitou-se a mistura por 72 h. Em seguida a mistura de reação
foi diluída com AcOEt (100 mL) e sucessivamente lavada com Na2S2O3 (10%) e uma
solução de NaClsat. A fase orgânica foi então seca sob MgSO4 e retirou-se o solvente
sob pressão reduzida. O bruto da reação foi purificado em uma coluna
Capítulo 3: Procedimentos Experimentais 122
cromatográfica usando-se sílica gel (230-400 mesh, Merck) usando
AcOEt/hexane/MeOH (4:4:2) como eluente. O N-Boc-Dap 1.16 foi obtido desta forma
em um rendimento de 75%. [α]20D -50 (c 1, MeOH); RMN 1H (CDCl3) 1,19 (d, J = 6,9
Hz, 3H), 1,40 (s, 9H), 1,65-1,72 (m, 1H), 1,79-1,89 (m, 3H), 2,40-2,44 (m, 1H), 3,12-
3,20 (m, 1H), 3,37 (s, 3H), 3,32-3,49 (m, 1H), 3,70-3,85 (m, 2H), 9,29 (s, 1H). ESI-
EM m/z (%): 324 (32, M+K), 224 (5), 202 (100), 187 (15).
3.13. Redução da L-Valina.
H2NOH
1.80 Em balão de 250 mL, 2 bocas, sob N2, munido de um condensador de refluxo
e agitação magnética contendo uma suspensão de hidreto de alumínio e lítio (4,81 g;
126,8 mmol) em THF (110 mL) resfriada à 0 °C adicionou-se cuidadosamente a L-
valina 1.79 (9,92 g; 84,5 mmol). A mistura foi aquecida gradativamente à t.a. e após
refluxada por 16 h. Após este período resfriou-se à t.a. novamente e adicionou-se
Et2O (80 mL) e assim adicionou-se cuidadosamente H2O (2 mL) e o resultante foi
agitado por mais 2 h. O sólido formado foi filtrado e lavado com Et2O várias vezes. O
líquido filtrado foi então concentrado sob pressão reduzida e o produto 1.80 foi
purificado por destilação em um aparelho de Kügelrohr (125oC, 8 mmHg).
Rendimento: 67%. RMN 1H (300 MHz, CDCl3) δ ppm 3,63 (dd, J = 10,5 Hz e 3,93 Hz,
1H), 3,28 (t, J = 9 Hz, 1H), 2,58-2,51 (m, 1H); 1,92 (o, 3 H), 1,61-1,50 (m, 1H), 0,92-
0,89 (m, 6H). RMN 13C (75 MHz, CDCl3) δ ppm 65,0; 58,7; 31,8; 19,5; 18,6.
Capítulo 3: Procedimentos Experimentais 123
3.14. N-Proteção do L-Valinol.
1.81
BocHNOH
Em um balão de 50 mL, de 2 bocas, sob N2 e agitação magnética, colocou-se
L-valinol 1.80 (3,5 g; 34 mmol) em diclorometano (12 mL). Resfriou-se o sistema à 0
°C e, à esta mesma temperatura, adicionou-se bicarbonato de di-terc-butila (7,66 g;
35 mmol) em diclorometano (5 mL). Após agitação por 1 h, à t.a., lavou-se a mistura
de reação com solução 20% de ácido citríco (2x30 mL) e solução de NaClsat (2x30
mL). A fase orgânica foi seca sob MgSO4 e o solvente removido sob vácuo. O
produto 1.81 foi obtido em rendimento quantitativo, sem a necessidade de
purificação - verificou-se a pureza por cromatografia gasosa. EM: m/z (%) 172 (13);
130 (12); 72 (77); 57 (100).
3.15. Oxidação do N-Boc-L-Valinol.
1.82
BocHNH
O
Em um balão de 25 mL, de 2 bocas, sob N2 e agitação magnética, colocou-se
DMSO (0,175 g; 3 mmol) em diclorometano (8 mL) e resfriou-se esta solução à -60
°C. Sobre esta mistura, adicionou-se cloreto de oxalila (0,13 mL; 1,33 mmol), gota a
gota. A mistura permaneceu sob agitação por 15 minutos, ainda à -60 °C. Gotejou-
se uma solução de N-Boc-L-valinol 1.81 (0.202 g; 1 mmol) em diclorometano (2 mL)
e, após 30 minutos de agitação, à esta mesma temperatura, adicionou-se Et3N (0,84
mL; 6 mmol). Aqueceu-se, gradualmente, a mistura à -40 °C - temperatura na qual a
reação permaneceu por 1 hora. Subseqüentemente, elevou-se a temperatura à t.a.,
Capítulo 3: Procedimentos Experimentais 124
e deixou-se a reação sob agitação por 1 hora. Por fim, adicionou-se água (5 mL) e
neutralizou-se a mistura com uma solução de HCl(aq.) 1N e extraiu-se a fase aquosa
com éter etílico. A solução orgânica foi seca sob MgSO4 e concentrada sob vácuo. O
produto 1.82 foi purificado em uma coluna cromatográfica usando-se sílica gel (230-
400 mesh, Merck) usando hexano/AcOEt (8:2) como eluente. Rendimento: 91%.
RMN 1H (300 MHz, CDCl3) δ 9,65 (s, 1H), 5,30-5,27 (m, 1H), 4,25-4,22 (m, 1H), 2,31-
2,18 (m, 1H), 1,45 (s, 9H), 1,04 (d, J = 6,9 Hz, 3H), 0,95 (d, J = 6,9 Hz, 3H). RMN 13C
(75 MHz, CDCl3) δ ppm 200,3; 155,7; 79,6; 64,5; 28,8; 28,1; 18,9; 17,4. EM: m/z (%)
172 (19); 130 (13); 116 (42); 72 (82); 57 (100).
3.16. Preparação do aliltrifluoroborato de potássio.
BF3K
1.83 Em um balão de 250 mL, 2 bocas, sob N2 e munido de um condensador de
refluxo, funil de adição e agitação magnética foi carregado com magnésio metálico
(3,6 g; 150 mmol) e um cristal de iodo. Este foi então flamblado utilizando-se um bico
de Bünsen. Após o resfriamento deste sistema adicionou-se 20% do volume
(~20mL) de uma solução de brometo de alila (4,37 mL; 50 mmol) em Et2O (100 mL)
a reação iniciou-se rapidamente, então manteve-se um fluxo de adição do restante
desta solução, de modo que permanecesse um leve refluxo do Et2O. Após o término
desta adição a reação permaneceu sob agitação por 30 min adicionais.
Este reagente de Grignard (recém preparado) foi então adicionado, via
cânula, à uma solução resfriada à -78 °C de B(OMe)3 (6,85 mL; 60 mmol) em Et2O
(70 mL). Após 2 h de agitação à esta mesma temperatura adicionou-se uma solução
saturada de KHF2 (12.48 g; 160 mmol em 30 mL de H2O) após este sistema bifásico
ficou sob agitação à t.a. por 4 h. Na seqüência removeu-se todo o solvente sob
Capítulo 3: Procedimentos Experimentais 125
pressão reduzida. O pó branco-acinzentado foi lavado com acetona quente (200 mL)
e filtrado. Na sequência, reduziu-se o volume para aproximadamente 50 mL e
adicionou-se éter etílico (100-150 mL) para cristalizar o produto. O produto 1.83 foi
filtrado e seco sob vácuo. Rendimento: 67%. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm
5,87-5,79 (m, 1H), 4,62-4,51 (m, 2H), 0,96 (s, 2H). RMN 13C (75 MHz, acetona-d6) δ
ppm 143,3; 109,5; 29,6 (br).
3.17. Alilação do N-Boc-L-valinal utilizando CTF.
BocHNOH
1.41 Em um balão de 1 boca munido de agitação colocou-se o aldeído 1.82 (0,200
g; 1 mmol), o sal 1.83 (0,178 g; 1,2 mmol) e o iodeto de tetra n-butilamônio (0,037 g;
0,1 mmol) em diclorometano (4 mL) e H2O (4 mL). Esta mistura foi agitada por 15
minutos à t.a.. Após este período diluíu-se a mistura com 30 mL de diclorometano
separou-se as fases e lavou-se a fase orgânica com solução de NaClsat (15 mL) e
H2O (15 mL). A fase orgânica foi então seca com MgSO4 e evaporada sob pressão
reduzida. O produto 1.41 foi purificado em uma coluna cromatográfica usando-se
sílica gel (230-400 mesh, Merck) usando hexano/AcOEt (8:2) como eluente. Desta
forma o produto 1.41 foi obtido em 93% de rendimento e uma diastereosseletividade
>98:02. [α]20D +15 (c 1, MeOH); RMN 1H (300 MHz, CDCl3) 0,94-0,98 (m, 6H), 1,45
(s, 9H), 1,80-1,89 (m, 1H), 2,21-2,28 (m, 2H), 2,69 (o, 1H), 3,15-3,23 (m, 1H), 3,80-
3,86 (m, 1H), 4,99 (d, J = 9,8 Hz, 1H), 5,10-5,16 (m, 2H), 5,78-5,92 (m, 1H), ESI-EM
m/z (%): 266 (100, M+Na), 188 (30), 144 (75),
Capítulo 3: Procedimentos Experimentais 126
3.18. Alilação do N-Boc-L-valinal utilizando BF3.Et2O.
BocHNOH
1.41 Em um balão de 1 boca munido de agitação colocou-se o aldeído 1.82 ( 0,200
g; 1 mmol), o sal 1.83 (0,178 g; 1,2 mmol) em diclorometano (15 mL). Esta mistura
foi resfriada à -78 °C e sob forte agitação adicionou-se lentamente o BF3.Et2O. A
agitação foi mantida por 15 minutos a esta mesma temperatura. Após este período
diluíu-se a mistura com 30 mL de diclorometano e acrescentou-se 10 mL de uma
solução de NaHCO3 sat, separou-se as fases e lavou-se a fase orgânica com solução
de NaClsat (15 mL) e H2O (15 mL). A fase orgânica foi então seca com MgSO4 e
evaporada sob pressão reduzida. O produto 1.41 foi purificado em uma coluna
cromatográfica usando-se sílica gel (230-400 mesh, Merck) usando hexano/AcOEt
(8:2) como eluente. Desta forma o produto 1.41 foi obtido em 50% de rendimento e
uma diastereosseletividade >95:05.
3.19. Ciclização do composto 1.41
OHN
O
1.84 Em um balão de 10 mL, duas bocas, sob N2 e munido de agitação magnética
colocou-se o aduto 1.41 (105 mg; 0.43 mmol) em THF (4 mL); esta solução foi
resfriada à -5 °C e então adicionou-se em uma só porção terc-BuOK (62 mg; 0.55
mmol). Então se deixou sob agitação “overnight”. Em seguida diluiu-se esta mistura
com AcOEt (20 mL) e hidrolizou-se utilizando uma solução saturada de NH4Cl. A
fase orgânica foi lavada com NaHCO3 1M (1x20 mL), seca sob MgSO4 e o solvente
Capítulo 3: Procedimentos Experimentais 127
removido sob pressão reduzida. O produto 1.84 foi purificado em uma coluna
cromatográfica usando-se sílica gel (230-400 mesh, Merck) usando hexano/ AcOEt
(9:1) como eluente. Rendimento: 85%. RMN 1H (300 MHz, CDCl3) δ ppm 7,01 (s,
1H), 5,86-5,73 (m, 1H), 5,21 (d, J = 6,2 Hz, 1H), 5,16 (s, 1H), 4,33 (dd, J = 10,6 e 5,9
Hz, 1H), 3,28-3,24 (m, 1H), 2,46-2,43 (m, 1H), 1,76-1,65 (m, 1H), 1,01-0,89 (m, 6H).
EM: m/z (%) 169 (1); 128 (71); 126 (88); 98 (20); 41 (100).
3.20. N,O-Dimetilação do composto 1.41 utilizando NaH/MeI.
BocNOMe
1.85Me
À uma solução resfriada à -5 °C do composto 1.41 (0,446 g; 1,8 mmol) e MeI
(1,86 mL; 30 mmol) em THF (13 mL) adicionou-se em pequenas porções (ao longo
de um período de 1 h) o hidreto de sódio (dispersão à 60% em óleo mineral, 0,160 g;
4 mmol) e deixou-se sob agitação magnética durante 1 h à -5 °C e mais 1 h à 5 °C.
Na seqüência adicionou-se novamente o MeI (1,86 mL; 30 mmol) e hidreto de sódio
(dispersão à 60% em óleo mineral, 0,160 g; 4 mmol). Então se deixou sob agitação
por um período de 16 h. A mistura de reação foi diluída com AcOEt (50 mL) e esta
solução lavada com soluções saturadas de NH4Cl, NaHCO3 e Na2S2O3
consecutivamente. A fase orgânica foi então seca sob MgSO4 e retirou-se o solvente
sob pressão reduzida. O produto 1.85 foi purificado em uma coluna cromatográfica
usando-se sílica gel (230-400 mesh, Merck) usando hexano/AcOEt (95:05) como
eluente. Rendimento 85%. [α]20D -18 (c 1, MeOH). RMN 1H (300 MHz, CDCl3) (2
conformeros, 50:50) 0,85-0,88 (m, 3H), 0,96-1,00 (m, 3H), 1,47 (s, 9H), 2,12-2,21 (m,
2H), 2,32-2,39 (m, 1H), 2,79 (s, 1,5H), 2,82 (s, 1,5H), 3,36 (s, 1,5H), 3,38 (s, 1,5H),
Capítulo 3: Procedimentos Experimentais 128
3,37-3,44 (m, 1H), 3,58-3,62 (m, 0,5H), 3,78-3,82 (m, 0,5H), 5,04-5,14 (m, 2H), 5,84-
5,93 (m, 1H). ESI-EM: m/z (%): 294 (3, M+Na), 272 (13, M+1), 216 (91), 172 (100).
3.21. N,O-Dimetilação do composto 1.41 utilizando NaH/H2O e
Me2SO4.
BocNOMe
1.85Me
Em um balão de 25 mL, 1 boca e munido de agitação magnética contendo
uma suspensão de NaH (dispersão à 60% em óleo mineral, 0,160 g; 4 mmol) em
THF (6 mL) adicionou-se uma solução do composto 1.41 (0,446 g; 1,8 mmol) em
THF (4 mL) e água (36 µL; 0.2 mmol) gota a gota, durante um período de 15 minutos
à t.a.. A mistura foi agitada à mesma temperatura por 15 minutos e então se
adicionou o sulfato de dimetila (0,47 mL, 5 mmol) gota a gota, mantendo a
tempertura interna entre 20-25 °C. A reação permaneceu sob forte agitação por 10 h
até completo consumo do material de partida (monitoramento realizado via CG).
Após este período adicionou-se hidróxido de amônio 30% (4 mL) e a agitação
continuada po 40 min adicionais, para destruir o excesso de sulfato de dimetila. Em
seguida a mistura de reação foi diluída em AcOEt (50 mL), separou-se as fases e a
fase orgânica foi lavada com água (2x15 mL). A fase orgânica foi então seca sob
MgSO4 e removeu-se o solvente sob pressão reduzida. O produto 1.85 foi purificado
em uma coluna cromatográfica usando-se sílica gel (230-400 mesh, Merck)
empregando hexano/AcOEt (95:05) como eluente. Rendimento 80%.
Capítulo 3: Procedimentos Experimentais 129
3.22. Clivagem oxidadativa do composto 1.85.
NBoc OMe O
OHMe
1.43 Em um balão de 25 mL, 1 boca e munido de agitação magnética contendo
uma solução do composto 1.85 (0,76 g; 2,8 mmol) em sistema de solventes
CH3CN/H2O/CCl4 (5:7,5:5 mL) adicionou-se NaIO4 (2,5 g, 11,6 mmol) e RuO2 (15,6
mg, 2,5 mol%) à t.a. e agitou-se a mistura por 72 h. Em seguida a mistura de reação
foi diluída com AcOEt (100 mL) e sucessivamente lavada com Na2S2O3 (10%) e uma
solução de NaClsat. A fase orgânica foi então seca sob MgSO4 e retirou-se o solvente
sob pressão reduzida. O bruto da reação foi purificado em uma coluna
cromatográfica usando-se sílica gel (230-400 mesh, Merck) usando
AcOEt/hexane/MeOH (4:4:2) como eluente. O N-Boc-MMMAH 1.43 foi obtido desta
forma em um rendimento de 83%. [α]20D -17 (c 1, MeOH). RMN 1H (300 MHz, CDCl3)
(2 conformeros, 50:50) 0,83-0,85 (m, 3H), 0,99-1,04 (m, 3H), 1,42 (s, 4,5H), 1,45 (s,
4,5H), 2,11-2,17 (m, 1H), 2,40-2,72 (m, 2H), 2,78 (s, 1,5H), 2,80 (s, 1,5H), 3,35 (s,
1,5H), 3,37 (s, 1,5H), 3,95-3,98 (m, 0,5H), 3,76-3,80 (m, 0,5H), 3,95-4,08 (m, 1H),
9,63 (s, 1H). ESI-EM m/z (%): 312 (13, M+Na), 290 (6, M+1), 234 (100), 190 (72).
3.23. N,N-dimetilação da L-isoleucina.
NOH
O1.87
Dentro de um reator misturou-se a L-isoleucina 1.86 (0,655 g; 5 mmol),
formaldeído (1,62 g solução aquosa 37%; 20 mmol) e o 10% Pd/C (0,7 g) em água
(26 mL), fechou-se o reator e colocou-se H2 (2 bar) e deixou-se sob agitação à t.a.
Capítulo 3: Procedimentos Experimentais 130
por 12 horas. Após este período abriu-se o reator aqueceu-se a mistura até à
ebulição e filtrou-se, o sólido foi lavado com água quente. Evaporou-se o combinado
de filtrados. O produto 1.87 foi obtido em 83% de rendimento. RMN 1H (300 MHz,
D2O) δ ppm 3,51-3,49 (m, 1H), 2,88 (s, 6H), 2,10-2,05 (m, 1H), 1,55-1,48 (m, 1H),
1,37-1,28 (m, 1H), 0,99-0,92 (m, 6H). RMN 13C (75 MHz, D2O) δ ppm 174,6; 77,7;
35,6; 29,5; 15,9; 14,1.
3.24. Preparação do composto 1.88.
NOMeBoc
MeO
1.88
OPh
OTBDPS
Em um balão de 2 bocas, sob N2 e munido de agitação magnética adicionou-
se os compostos 1.16 (0,33 g; 1,15 mmol), 1.62 (0,39 g; 1 mmol) e o DMAP (0,245 g;
2 mmol). Dissolveu-se estes compostos em diclorometano (10 mL) e resfriou-se esta
solução à 0 °C. Sobre esta, adicionou-se o EDCl (0,955 g; 5 mmol). A mistura de
reação foi agitada por 8 h à esta mesma temperatura e após este período filtrou-se
esta mistura utilizando-se uma fina camada de algodão e lavou-se com
diclorometano (25 mL). A solucão filtrada foi concentrada sob pressão reduzida e o
produto 1.88 foi purificado em uma coluna cromatográfica flash usando-se sílica gel
(230-400 mesh, Merck) empregando AcOEt/hexano (91:9) como eluente.
Rendimento: 85%. RMN 1H (300 MHz, CDCl3) δ ppm 7,67-7,63 (m, 4H), 7,42-7,37
(m, 6H), 7,24-7,19 (m, 5H), 5,26-5,21 (m, 1H), 3,72-3,30 (m, 5H), 3,30 (s, 3H), 3,08-
3,00 (m,1H), 3,04 (dd, J = 13,7 e 5,90Hz, 1H), 2,89-2,87 (m, 1H), 2,45-2,33 (m, 1H),
1,87-1,78 (m, 2H), 1,68-1,62 (m, 2H), 1,46 (s, 9H), 1,17-1,08 (m, 3H), 1,07 (s, 9H).
Capítulo 3: Procedimentos Experimentais 131
3.25. Preparação do composto 1.89.
N
OMe
MeO
1.89
OPh
OTBDPSNBoc OMe O
Me
Em um balão de 15 mL, 1 boca, sob N2 e munido de agitação magnética
contendo uma solução do éster 1.88 (0,400 g; 0,62 mmoL) em diclorometano (1 mL)
adicionou-se o TFA (0,5 mL) à 0 °C. Agitou-se esta mistura por 2 h à t.a.. Após este
período o solvente foi evaporado sob pressão reduzida e dissolveu-se o resíduo em
DMF (3 mL) e sobre esta solução adicionou-se o composto 1.43. Resfriou-se esta
solução à 0 °C e adicionou-se sobre esta a Et3N (0,25 mL; 1,8 mmol) e o DEPC
(0,104 mL; 0,7 mmol). Após 10 h de forte agitação à esta mesma temperatura
adicionou-se mais Et3N (0,25 mL; 1,8 mmol) e deixou-se a reação sob agitação por
um período de 12 h à t.a.. Então se diluiu a mistura com clorofórmio (100 mL) e
lavou-se a fase orgânica com uma solução de NaClsat. A fase orgânica foi então seca
sob MgSO4 e retirou-se o solvente sob pressão reduzida. O bruto da reação foi
purificado em uma coluna cromatográfica flash empregando sílica gel (230-400
mesh, Merck) empregando AcOEt/hexano (8:2) como eluente. O produto 1.89 foi
obtido desta forma em um rendimento de 80%. RMN 1H (300 MHz, CDCl3) δ ppm
7,67-7,63 (m, 4H), 7,41-7,33 (m, 6H), 7,26-7,21 (m, 5H), 5,26-5,21 (m, 1H), 4,22-4,17
(m, 1H), 4,05-3,98 (m, 1H), 3,92-3,87 (m, 1H), 3,80-3,45 (m, 4H), 3,38-3,25 (m, 7H),
3,05 (dd, J = 13,8 e 6,2Hz, 1H), 2,98-2,88 (m, 1H), 2,84-2,78 (m, 3H), 2,59-2,29 (m,
3H), 2,16-2,08 (m, 2H), 1,99-1,83 (m, 2H), 1,78-1,59 (m, 2H), 1,44-1,38 (m, 9H),
1,22-1,17 (m, 3H), 1,07 (s, 9H), 0,95 (d, J = 6,6Hz, 1H), 0,87-0,85 (m, 4H). ESI-EM
m/z (%): 831(86, M+), 731 (100), 560 (14), 170 (80).
Capítulo 3: Procedimentos Experimentais 132
3.26. Esterificação da L-valina.94
1.93
OMe
OH2N
Em um balão de 2 bocas, 50 mL, sob N2 e agitação magnética contendo uma
suspensão da L-valina ( 2,34 g; 20 mmol) em MeOH seco (20 mL) adicionou-se
lentamente cloreto de tionila (1,82 mL, 25 mmol) à -10 °C. Agitou-se esta mistura por
10 minutos, em seguida aqueceu-se à temperatura de refluxo e agitação foi contínua
por 4 h. Após este período resfriou-se e concentrou-se o solvente sob pressão
reduzida. O produto 1.93 foi obtido após cristalização em MeOH. Rendimento: 75%.
RMN 1H (300 MHz, D2O) δ ppm 4,02 (d, J = 4,6Hz, 1H), 3,84 (s, 3H), 2,40-2,29 (m,
1H), 1,04-0,97 (m, 6H). RMN 13C (75 MHz, D2O) δ ppm 172,8; 60,8; 55,8; 31,7; 19,4.
3.27. Acoplamento peptídico
OMe
OHN
ON
1.94 Em um balão de 2 bocas e 10 mL, sob N2 e agitação magnética colocou-se o
composto 1.87 (0,138 g; 0,87 mmol), o composto 1.93 (0,116 g; 0,7 mmol) e DMF (2
mL). Resfriou-se esta suspensão à 0 °C e adicionou-se o DEPC (0,134 mL; 0,9
mmol) e posteriormente a Et3N (0,25 mL; 1.8 mmol). Após 2 h de agitação retirou-se
o banho de gelo e deixou-se sob agitação por 12 h adicionais. Diluiu-se a mistura de
reação com AcOEt (100 mL) e lavou-se a fase orgânica com solução de NaClSat.
(2x50 mL). A fase orgânica foi seca sob MgSO4 e o solvente evaporado sob pressão
reduzida. O bruto da reação foi purificado em uma coluna cromatográfica flash 94 Alexander, K.; Cook, S.; Gibson, C. L. Kennedy, A. R. J. Chem. Soc., Perkin Trans. I 2001, 1538.
Capítulo 3: Procedimentos Experimentais 133
usando-se sílica gel (230-400 mesh, Merck) empregando AcOEt/Hexano (8:2) com
eluente. Rendimento: 72%. RMN 1H (300 MHz, CDCl3) δ ppm 4,55-4,50 (m, 1H),
4,33 (s, 1H), 3,74 (s, 3H), 2,62-2,60 (m, 1H), 2,29 (s, 6H), 2,24 (m, 1H), 1,87-1,79 (m,
1H), 1,61-1,47 (m, 1H), 1,26-1,12 (m, 1H), 0,99-0,92 (m, 12H). RMN 13C (75 MHz,
CDCl3) δ ppm 172,4; 172,1; 74,6; 56,7; 52,1; 43,2; 34,5; 30,8; 27,0; 19,3; 17,7; 14,5;
12,0. EM: m/z (%) 215 (2.5); 114 (100); 84 (10).
3.28. Desproteção do composto 1.94
OH
OHN
ON
1.95 Em um balão de 1 boca, munido de agitação magnética e condensador de
refluxo colocou-se uma solução do composto 1.94 (0,223 g; 0,82 mmol) em metanol
(1 mL). Sobre esta solução adicionou-se uma solução de KOH 2N (2 mL; 4 mmoL).
Agitou-se a mistura de reação por 5 h à temperatura de refluxo. Em seguida a
reação foi resfriada a temperatura ambiente e a reação foi neutralizada com uma
solução de HCl 1N e extraiu-se esta fase aquosa com CH2Cl2. ). A fase orgânica foi
seca sob MgSO4 e o solvente evaporado sob pressão reduzida. Não foi necessário
purificar o produto.
3.29. Procedimento geral para síntese de teluretos vinílicos via
hidroteluração de acetilenos
Em um balão de 250 mL sob atmosfera de N2 e equipado com um
condensador de refluxo e agitação magnética, contendo uma suspensão de telúrio
(0,638 g; 5 mmol) em THF anidrido (25 ml), adicionou-se lentamente, à t.a., uma
Capítulo 3: Procedimentos Experimentais 134
solução de n-BuLi em hexano (1,47 M; 3,4 mL; 5 mmol). Terminada a adição
manteve-se a agitação até a observação do completo consumo do telúrio. Na
seqüência adicionou-se uma solução do acetileno (6 mmol) em etanol (50 mL), sob
atmosfera de nitrogênio. A partir daí aqueceu-se o sistema mantendo-o sob leve
refluxo por 3 a 4 h. Retirou-se o aquecimento. Após a mistura atingir à t.a. adicionou-
se AcOEt (100 mL), lavou-se com uma solução saturada de NaCl (2x100 mL). A fase
orgânica foi seca sob MgSO4 e o solvente evaporado sob pressão reduzida. O bruto
da reação foi purificado em uma coluna cromatográfica flash usando-se sílica gel
(230-400 mesh, Merck).
O produto foi obtido em 84% de rendimento. RMN 1H (300 MHz,
CDCl3) δ ppm 7,40-7,20 (m, 6H), 6,99 (d, J = 10,7 Hz, 3H), 2,72 (t, J =
7,4 Hz, 2H), 1,81 (qn, J = 7,3 Hz, 2H), 1,40 (sex, J = 7,4 Hz, 2H), 0,92 (t, J = 7,3 Hz,
3H). RMN 13C (75 MHz, CDCl3) δ ppm 139,2; 137,0; 128,6; 127,8; 127,5;107,6; 34,2;
25,2; 13,7; 8,3. EM: m/z (%) 288 (21); 286 (13); 104 (100); 77 (26); 57 (20).
O produto foi obtido em 50% de rendimento. RMN 1H (300 MHz,
CDCl3) δ ppm 6,82 (d, J = 9,8 Hz, 1H), 6,47-6,40 (m, 1H), 4,16 (d,
J = 5,3 Hz, 1H), 2,65 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 1,77 (qn, J = 7,5 Hz, 2H), 1,39 (sex, J = 7,3
Hz, 2H), 0,92 (t, J = 7,3 Hz, 3H).
O produto foi obtido em 45% de rendimento. RMN 1H (300 MHz, CDCl3)
δ ppm 6,19 (s, 1H), 5,56 (s, 1H), 4,23 (s, 2H), 2,76 (t, J = 7,5 Hz, 2H),
2,43 (b, 1H), 1,77 (qn, J = 7,6 Hz, 2H), 1,40 (sex, J = 7,3 Hz, 2H), 0,92 (t,
J =7,4 Hz, 3H). EM: m/z (%) 244 (14); 187 (9); 57 (100).
Ph TeBu-n2.17 a
TeBu-n2.17 b
HO
2.17 cHO
n-BuTe
Capítulo 3: Procedimentos Experimentais 135
O produto foi obtido em 68% de rendimento. RMN 1H (300 MHz,
CDCl3) δ ppm 6,75 (d, J = 10,6 Hz, 1H), 6,46 (d, J = 10,5 Hz, 1H),
5,69-5,60 (m, 1H), 2,64 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,18-2,10 (m, 4H), 1,79 (qn, J = 7,4 Hz,
2H), 1,69-1,57 (m, 4H), 1,39 (sex, J = 7,2 Hz, 2H), 0,92 (t, J = 7,4 Hz, 3H).
O produto foi obtido em 53% de rendimento. RMN 1H (300
MHz, CDCl3) δ ppm 6,85 (d, J = 9,6Hz, 1H), 6,33-6,27 (m, 1H),
3,67 (t, J = 4,6 Hz, 1H), 2,86 (d-d, J = 5,1 Hz e 1,3 Hz, 2H), 2,58-2,39 (m, 4H), 1,71
(qn, J = 7,5 Hz, 2H), 1,34 (sex, J = 7,4 Hz, 2H), 0,87 (t, J = 7,3 Hz, 3H). RMN 13C (75
MHz, CDCl3) δ ppm 132,3; 108,7; 66,9; 60,7; 53,2; 34,1; 25,1; 13,5; 7,7. EM: m/z (%)
313 (10); 256 (26); 126 (100); 56 (18).
O produto foi obtido em 72% de rendimento. RMN 1H (300 MHz,
CDCl3) δ ppm 6,54 (d, J = 10,3 Hz, 1H), 6,42 (d, J = 10,2 Hz, 1H),
2,48 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 1,77 (qn, J = 7,3 Hz, 2H), 1,64-1,20 (m, 12H), 0,92 (t, J = 7,3
Hz, 3H).
O produto foi obtido em 69% de rendimento. RMN 1H (300 MHz,
CDCl3) δ (ppm) 7,66-7,32 (m, 10H), 6,46 (s, 1H), 2,60 (t, J = 7,5
Hz, 2H), 1,68 (m, J = 7,5 Hz, 2H), 1,30 (m, J = 7,5 Hz, 2H), 0,85 (t, J = 7,5 Hz,3H).
RMN 13C (75 MHz, CDCl3) δ (ppm) 142,12, 137,13, 131,34, 128,29, 128,03, 123,34,
116,20, 90,36, 33,83, 24,93, 13,24, 8,86. EM: m/z (%) 390 (16); 332 (4); 203 (84);
202 (100); 77 (7).
TeBu-n2.17 d
TeBu-n2.17 e
NO
TeBu-n
2.17 g
HO
Ph 2.17 j
n-BuTe Ph
Capítulo 3: Procedimentos Experimentais 136
O produto foi obtido em 81% de rendimento. RMN 1H (300
MHz, CDCl3) δ ppm 7,35 (d, J = 12 Hz, 1H), 7,24-7,16 (m, 4H),
6,90 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 2,72 (t, J = 9,0 Hz, 2H), 2,36 (s, 3H), 1,81 (qn, J = 7,9 Hz,
2H), 1,40 (sex, J = 7,9 Hz, 2H), 0,92 (t, J = 7,7 Hz, 3H). RMN 13C (75 MHz, CDCl3) δ
ppm 137,3; 137,0; 136,4; 129,2; 127,7; 104,3; 34,2; 25,2; 21,5; 13,6; 9,1. EM: m/z
(%) 304 (30); 302 (28); 118 (100); 91 (24); 57 (20).
O produto foi obtido em 78% de rendimento. RMN 1H (300
MHz, CDCl3) δ ppm 7,43 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,26 (d, J = 11,2
Hz, 1H), 7,11 (d, J = 6,2 Hz, 2H), 7,02 (d, J = 12,2 Hz, 1H), 2,71 (t, J = 8,1 Hz, 2H),
1,78 (qn, J = 8,2 Hz, 2H), 1,38 (sex, J = 8,5 Hz, 2H), 0,90 (t, J = 7.9 Hz, 3H). RMN
13C (75 MHz, CDCl3) δ ppm 138,1; 135,8; 131,7; 128,1; 121,2; 106,9; 34,2; 25,2;
13,7; 9,7. EM: m/z (%) 368 (35); 366 (28); 182 (74); 102 (100); 57 (97).
O produto foi obtido em 74% de rendimento. RMN 1H (300 MHz,
CDCl3) δ (ppm) 6,67 (dd, J = 9,6 e 0,6 Hz, 1H), 6,17 (dd, J = 9,6 e
8,1 Hz, 1H), 3,78 (dd, J = 7,9 e 5,7 Hz, 1H), 2,65 (m, 2H), 1,76 (quint, J = 7,5 Hz,
2H), 1,70 (m, 1H), 1,39 (dq, J = 7,2 e 7,5 Hz, 2H), 0,92 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 0,86 (d, J
= 6,9 Hz, 6H), 0,89 (s, 9H), 0,07 (s, 3H), 0,04 (s, 3H). RMN 13C (75 MHz, CDCl3) δ
(ppm) 142,0, 103,0, 80,6, 34,9, 34,1, 25,9, 24,9, 18,4, 18,1, 17,9, 13,3, 6,9.
3.30. Preparação do (Z)-telureto vinílico 2.20
Em um balão de 2 bocas e 25 mL, sob N2 e agitação magnética, munido de
um condensador de refluxo contendo uma solução do fenilacetileno (0,44 mL; 4
TeBu-n2.17 k
Me
TeBu-n2.17 l
Br
n-BuTeTBSO
2.17m
Capítulo 3: Procedimentos Experimentais 137
mmol) em hexano anidro (2 mL), adicionou-se DIBAL-H (1 M em tolueno, 4 mL; 4
mmol) à t.a.. Aqueceu-se a mistura de reação lentamente à temperatura de refluxo e
agitada por 3 h. Em seguida resfriou-se a reação à t.a. e adicionou-se hexano (8 mL)
e tolueno (8 mL).
Paralelamente, o brometo de butiltelurenila foi obtido a partir da adição de
uma solução de Br2 (0,16 g; 2 mmol) em tolueno (10 mL) à uma solução de
BuTeTeBu (0,738 g; 2 mmol) em hexano (5 mL) à 0 °C sob atmosfera de N2. A
mistura foi agitada por 15 min; adicionou-se LiCl (0,196g; 4.2 mmol), a solução
escura tornou-se clara e a agitação foi contínua até completa dissolução do LiCl (10
min.). Adicionou-se esta solução resultante ao balão contendo a solução do vinil
alano. Agitou-se a reação por 2 h e em seguida adicionou-se uma mistura de água e
gelo (60 mL). Os sólidos foram filtrados e extraiu-se reação com AcOEt (3x70 mL). A
fase orgânica foi seca sob MgSO4 e o solvente evaporado sob pressão reduzida.
O bruto da reação foi dissolvido em etanol 95% (20 mL) e NaBH4 (~0,18g) foi
adicionado. A solução amarelada resultante foi extraída com éter de petróleo (2x70
mL) e lavada com água (3x70 mL). A fase orgânica foi seca sob MgSO4 e o solvente
evaporado sob pressão reduzida. Este resíduo foi purificado primeiramente via uma
destilação em um forno de Kügelrohr para remoção dos teluretos alquílicos e
posteriormente purificado em uma coluna cromatográfica flash em sílica gel (230-400
mesh, Merck) utilizando hexano como elunte. O produto 2.20 foi obtido em 50% de
rendimento.
RMN 1H (300 MHz, CDCl3) δ ppm 7,43 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,26 (d, J
= 11,2 Hz, 1H), 7,11 (d, J = 6,2 Hz, 2H), 7,02 (d, J = 12,2 Hz, 1H),
2,71 (t, J = 8,1 Hz, 2H), 1,78 (qn, J = 8,2 Hz, 2H), 1,38 (sex, J = 8,5 Hz, 2H), 0,90 (t,
J =7,9 Hz, 3H). RMN 13C (75 MHz, CDCl3) δ ppm 138,1; 135,8; 131,7; 128,1; 121,2;
PhTeBu-n2.20
Capítulo 3: Procedimentos Experimentais 138
106,9; 34,2; 25,2; 13,7; 9,7. MS: m/z (%) 368 (35); 366 (28); 182 (74); 102 (100); 57
(97).
3.31. Preparação dos teluretos aromáticos e heteroaromáticos
Método A: À uma solução do brometo de arilmagnésio (20 mmol) e THF (25
mL) adicionou-se telúrio (2,55 g; 20 mmol) em uma só porção à t.a.. Agitou-se a
solução até a observação do completo consumo do telúrio (~2 h). Após este período
resfriou-se a solução à -20 °C e adicionou-se sobre esta o n-BuBr (2,88 g; 21 mmol)
gota a gota. Após 2 h de agitação à t.a. diluiu-se a reação com AcOEt (100 mL) e
lavou-se esta com uma solução NaClsat, (2x50 mL). A fase orgânica foi seca sob
MgSO4 e o solvente evaporado sob pressão reduzida. O bruto da reação foi
purificado em uma coluna cromatográfica usando-se sílica gel.
Método B: À uma solução de nitrito de sódio (1,73 g; 25 mmol) em água (10
mL) adicionou-se gota a gota, uma solução da anilina apropriada (17 mmol) e
HClconc, (5 mL) em água (5 mL) e agitou-se esta mistura por aproximadamente 5 min.
Após este período tratou-se a mistura com uma solução de NaHCO3sat (5 mL), e
então adicionou-se uma solução de BuTeTeBu (1,98 g; 5 mmol) em diclorometano
(15 mL) à 0 °C. Agitou-se esta mistura de reação por 30 min, à t.a. e diluiu-se esta
com diclorometano (100 mL) e lavou-se a fase orgânica com uma soução de NaClsat
(2x30 mL). A fase orgânica foi seca sob MgSO4 e o solvente evaporado sob pressão
reduzida. O bruto da reação foi purificado em uma coluna cromatográfica usando-se
sílica gel.
Método C (obtenção dos teluretos heteroaromáticos): À uma solução do
heteroaromático apropriado (5 mmoL) em THF (10 mL) adicionou-se gota à gota,
Capítulo 3: Procedimentos Experimentais 139
uma solução de n-BuLi em hexano (1,6 M, 1,87 mL; 5 mmol) à t.a.. Aqueceu-se a
mistura à 70 °C e agitou-se esta por 45 min. Em seguida adicionou-se telúrio (0,638
g; 5 mmol) em uma só porção à t.a.. Agitou-se a suspensão à t.a. até o completo
consumo do telúrio (~2 h). Então se resfriou a solução à -20 °C e adicionou-se o n-
BuBr (0,82 g; 6 mmol) gota à gota. Agitou-se a reação por mais 2 h à t.a., diluiu-se
esta com AcOEt (80 mL) e lavou-se a fase orgânica com uma soução de NaClsat
(2x30 mL). A fase orgânica foi seca sob MgSO4 e o solvente evaporado sob pressão
reduzida. O bruto da reação foi purificado em uma coluna cromatográfica flash
empregando sílica gel (230-400 mesh, Merck).
O produto foi obtido a partir do bromobenzeno pelo método A em
85% de rendimento. RMN 1H (300 MHz, CDCl3) δ ppm 7,61 (d, J =
8,0 Hz, 2H), 7,18-7,04 (m, 3H), 2,79 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 1,67 (qn, J = 7,2 Hz, 2H),
1,29 (sex, J = 7,5 Hz, 2H), 0,79 (t, J = 7,4 Hz, 3H). RMN 13C (75 MHz, CDCl3) δ ppm
138,3; 129,2; 127,5; 112,0; 34,0; 25,2; 13,5; 8,6. EM: m/z (%) 264 (34); 262 (34); 204
(24); 77 (100); 57 (53).
O produto foi obtido a partir do 4-bromotolueno pelo método A
em 69% de rendimento. RMN 1H (300 MHz, CDCl3) δ ppm 7,61
(d, J = 7,9 Hz, 2H), 7,00 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 2,85 (t, J =7,6 Hz, 2H), 2,32 (s, 3H), 1,75
(qn, J = 7,3 Hz, 2H), 1,37 (sex, J = 7,4 Hz, 2H), 0,88 (t, J = 7,3 Hz, 3H). RMN 13C (75
MHz, CDCl3) δ ppm 138,8; 137,6; 130,2; 107,7; 34,1; 25,2; 21,4; 13,6; 8,6. EM: m/z
(%) 278 (17); 276 (16); 219 (8); 91 (100); 57 (38).
O produto foi obtido a partir do 4-bromoanisol pelo método A TeBu-n
2.23 c
MeO
TeBu-n
2.23 b
Me
TeBu-n
2.23 a
Capítulo 3: Procedimentos Experimentais 140
em 80% de rendimento. RMN 1H (300 MHz, CDCl3) δ ppm 7,62 (d, J = 8,73 Hz, 2H),
6,7 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 3,73 (s, 3H), 2,77 (t, J = 7,7 Hz, 2H), 1,68 (qn, J = 7,2 Hz,
2H), 1,32 (sex, J = 7,3 Hz, 2H), 0,83 (t, J = 7,3 Hz, 3H). RMN 13C (75 MHz, CDCl3) δ
ppm 159,8; 141,1; 115,3; 100,8; 55,3; 34,1; 25,2; 13,6; 8,9. EM: m/z (%) 294 (48);
292 (50); 234 (33); 108 (100); 77 (38).
O produto foi obtido a partir do 4-bromoclorobenzeno pelo
método A em 80% de rendimento. RMN 1H (300 MHz, CDCl3) δ
ppm 7,60 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,14 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 2,87 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 1,75
(qn, J = 7,3 Hz, 2H), 1,37 (sex, J = 7,2 Hz, 2H), 0,89 (t, J = 7,3 Hz, 3H). RMN 13C (75
MHz, CDCl3) δ ppm 139,6; 133,9; 129,2; 109,3; 33,8; 25,0; 13,4; 8,9. EM: m/z (%)
298 (46); 296 (41); 294 (24); 239 (34); 203 (3); 111 (53); 76 (41); 57 (100). Anal.
Calcd. For C10H13ClTe: C, 40,54; H, 4,42. Found: C, 40,91; H, 4,31.
O produto foi obtido a partir do 2-bromotolueno pelo método A em
65% de rendimento. RMN 1H (300 MHz, CDCl3) δ ppm 7,56 (d, J =
7,59 Hz, 1H), 7,18-7,0 (m, 2H), 6,95 (t, J = 7,46 Hz, 1H), 2,83 (t, J =
7,5 Hz, 2H), 2,37 (s, 3H), 1,73 (qn, J = 7,2 Hz, 2H), 1,36 (sex, J = 7,3 Hz, 2H), 0,86
(t, J = 7,3 Hz, 3H). RMN 13C (75 MHz, CDCl3) δ ppm 142,5; 136,8; 129,2; 127,7;
126,6; 116,7; 33,8; 26,6; 25,4; 13,6; 7,7. EM: m/z (%) 278 (30); 276 (30); 219 (14);
91 (100); 57 (36). Anal. Calcd. For C11H16Te: C, 47,9; H, 5,85. Found: C, 48,24; H,
6,19.
TeBu-n
2.23 e
Me
TeBu-n
2.23 d
Cl
Capítulo 3: Procedimentos Experimentais 141
O produto foi obtido a partir do 1-bromonaftaleno pelo método A em
86% de rendimento. RMN 1H (300 MHz, CDCl3) δ ppm 8,22 (d, J = 8,1
Hz, 1H), 8,02 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 7,76-7,72 (m, 2H), 7,53-7,422 (m,
2H), 7,24 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 2,88 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 1,70 (qn, J = 7,3 Hz, 2H), 1,34
(sex, J = 7,4 Hz, 2H), 0,80 (t, J = 7,3 Hz, 3H). RMN 13C (75 MHz, CDCl3) δ ppm
138,2; 136,3; 133,4; 132,1; 128,8; 128,7; 126,6; 126,1; 126,0; 115,5; 33,7; 25,0;
13,3; 8,6. EM: m/z (%) 314 (23); 312 (22); 255 (12); 128 (100); 57 (32).
O produto foi obtido a partir do 4-nitroanilina pelo método B em
60% de rendimento. RMN 1H (300 MHz, CDCl3) δ ppm 8,00 (d,
J = 8,9 Hz, 2H), 7,74 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 3,03 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 1,84 (qn, J = 7,5
Hz, 2H), 1,43 (sex, J = 7,5 Hz, 2H), 0,93 (t, J = 7,3 Hz, 3H). RMN 13C (75 MHz,
CDCl3) δ ppm 146,9; 136,2; 124,3; 123,4; 33,4; 25,0; 13,3; 9,2. EM: m/z (%) 308 (7);
306 (6); 249 (2); 203 (4); 76 (28); 57 (100).
O produto foi obtido a partir do 4-hidroxianilina pelo método B
em 70% de rendimento. RMN 1H (300 MHz, CDCl3) δ ppm 7,64
(d, J = 8,6 Hz, 2H), 6,72 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 5,40 (o, 1H), 2,82 (t, J = 7,5 Hz, 2H),
1,75 (qn, J = 7,3 Hz, 2H), 1,37 (sex, J = 7,3 Hz, 2H), 0,90 (t, J = 7,2 Hz, 3H). RMN
13C (75 MHz, CDCl3) δ ppm 155,6; 141,0; 116,5; 100,6; 33,8; 24,9; 13,3; 8,8. EM: m/z
(%) 280 (13); 278 (12); 220 (8); 94 (100); 57 (28).
O produto foi obtido a partir do 4-aminobenzoato de etila pelo
método B em 59% de rendimento. RMN 1H (300 MHz, CDCl3)
δ ppm 7,74 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,62 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 3,85 (s, 3H), 2,89 (t, J = 7,4
TeBu-n
2.26 dEtO
O
HO TeBu-n
2.26 b
O2N TeBu-n
2.26 a
2.23 f
TeBu-n
Capítulo 3: Procedimentos Experimentais 142
Hz, 2H), 1,73 (qn, J = 7,2 Hz, 2H), 1,33 (sex, J = 7,5 Hz, 2H), 0,83 (t, J = 7,4 Hz, 3H).
RMN 13C (75 MHz, CDCl3) δ ppm 167,2; 136,8; 130,0; 129,1; 120,4; 52,3; 33,9; 25,3;
13,6; 8,8. EM: m/z (%) 322 (26); 320 (25); 289 (2); 263 (7); 232 (16); 204 (10); 135
(6); 105 (100); 76 (42); 57 (95). Anal. Calcd. For C12H16O2Te: C, 45,06; H, 5,04.
Found: C, 45,23; H, 4,87.
O produto foi obtido a partir do 4-bromoanilina pelo método B
em 51% de rendimento. RMN 1H (300 MHz, CDCl3) δ ppm 7,48
(d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,23 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 2,81 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 1,69 (qn, J = 7,2
Hz, 2H), 1,31 (sex, J = 7,3 Hz, 2H), 0,82 (t, J = 7,4 Hz, 3H). RMN 13C (75 MHz,
CDCl3) δ ppm 140,2; 132,4; 122,4; 110,2; 34,0; 25,2; 13,6; 9,1. EM: m/z (%) 341
(20); 284 (12); 204 (10); 156 (15); 76 (44); 57 (100).
O produto foi obtido a partir do 4-iodoanilina pelo método B em
48% de rendimento. RMN 1H (300 MHz, CDCl3) δ ppm 7,47 (d, J =
8,2 Hz, 2H),7,39 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 2,85 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 1,75 (qn, J = 7,2 Hz,
2H), 1,37 (sex, J = 7,4 Hz, 2H), 0,88 (t, J = 7,3 Hz, 3H). RMN 13C (75 MHz, CDCl3) δ
ppm 139,8; 138,0; 111,1; 93,8; 33,5; 24,9; 13,4; 8,8. EM: m/z (%) 390 (8); 388 (8);
330 (3); 204 (6); 76 (42); 57 (100). Anal. Calcd. For C10H13ITe: C, 30,98; H, 3,38.
Found: C, 31,28; H, 3,51.
O produto foi obtido a partir do tiofeno pelo método C em 83% de
rendimento. RMN 1H (300 MHz, CDCl3) δ ppm 7,35 (d, J = 4,6 Hz,
1H), 7,29 (d, J = 3,4, 1H), 6,86 (dd, J = 5,1 e 3,6 Hz, 1H), 2,72 (t, J = 7,6 Hz, 2H),
1,67 (qn, J = 7,7, 2H), 1,30 (sex, J = 7,3 Hz, 2H), 0,81 (t, J = 7,3 Hz, 3H). RMN 13C
STeBu-n
2.29
I TeBu-n
2.26 f
Br TeBu-n
2.26 e
Capítulo 3: Procedimentos Experimentais 143
(75 MHz, CDCl3) δ ppm 141,4; 134,2; 128,9; 97,5; 33,8; 25,0; 13,6; 11,5. EM: m/z
(%) 270 (54); 268 (53); 210 (28); 83 (100); 57 (85).
O produto foi obtido a partir do 3-bromopiridina pelo método C em
75% de rendimento. RMN 1H (300 MHz, CDCl3) δ ppm 8,86 (d, J = 1,0
Hz, 1H), 8,47 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 7,99 (dt, J = 7,8 e 1,7 Hz, 1H), 7,11 (dd, J = 7,73 e
4,8 Hz, 1H), 2,88 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 1,74 (qn, J = 7,4, 2H), 1,36 (sex, J = 7,4 Hz,
2H), 0,86 (t, J = 7,4 Hz, 3H). RMN 13C (75 MHz, CDCl3) δ ppm 157,9; 148,6; 145,9;
124,5; 109,4; 34,0; 25,1; 13,5; 9,1. EM: m/z (%) 265 (43); 263 (43); 205 (39); 78
(100); 57 (67). Anal. Calcd. For C9H13NTe: C, 41,13; H, 4,99; N, 5,33. Found: C,
40,73; H, 4,91; N, 5,71.
3.32. Preparação dos alquiniltrifluoroboratos de potássio.
Em um balão de 100 mL e duas bocas, munido de agitação magnética e sob
atmosfera de N2 contendo uma solução do acetileno (20 mmol) em THF (20 mL)
adicionou-se uma solução de n-BuLi em hexano (1,6 M, 12,5 mL; 20 mmol) à -78 °C
e agitou-se esta por 45 min. Após adicionou-se B(OMe)3 (3,12 g; 30 mmol) gota a
gota na mesma temperatura. Agitou-se a solução por 30 min a esta temperatura e
aqueceu-se à -40 °C e agitou-se por um período de 1 h. Então se adicionou uma
solução saturada de KHF2 (4,68 g; 60 mmol) à -40 °C e deixou-se a temperatura
subir à t.a.. Agitou-se a reação por mais 4 h a esta temperatura. Em seguida todo o
solvente foi removido sob pressão reduzida. O sólido acinzentado resultante foi
lavado com acetona (100 mL) à quente e filtrado. Este filtrado foi concentrado até
aproximadamente 15% do volume total e adicionou-se éter etílico (40 mL) para
efetuar a cristalização do produto.
2.32N
TeBu-n
Capítulo 3: Procedimentos Experimentais 144
O produto foi obtido em 75% de rendimento. RMN 1H (300 MHz,
Acetona-d6) δ ppm 7,34-7,30 (m; 2H), 7,28-7,18 (m, 3H). RMN 13C
(75 MHz, Acetona-d6) δ ppm 132,2; 127,8; 126,9. RMN 11B (96 MHz, Acetona-d6) δ
ppm -0,95 (d, J 41,3 Hz). RMN 19F (282 MHz, Acetona-d6) δ ppm -136,5 (d, J 33,8
Hz).
O produto foi obtido em 76% de rendimento. RMN 1H (300 MHz,
Acetona-d6) δ ppm 2,05-2,01 (m, 2H), 1,40-1,37 (m, 4H), 1,28 (m,
8H), 0,89 (t; J = 6,9Hz, 3H). RMN 13C (75 MHz, Acetona-d6) δ ppm 32,7; 30,5; 30,1;
29,9; 23,4; 20,1; 14,4. RMN 11B (96 MHz, Acetona-d6) δ ppm -1;5 (d, J 32,4Hz). RMN
19F (282 MHz, Acetona-d6) δ ppm -134,7 (q, J 34,7Hz).
O produto foi obtido em 62% de rendimento. RMN 1H (300
MHz, MeOD-d4) δ ppm 4,07 (s, 2 H), 3,36 (s, 3 H). RMN 13C (75
MHz, MeOD-d4) δ ppm 62,5; 59,2. RMN 11B (96 MHz, MeOD-d4) δ ppm -2,14 (d, J
33,5Hz). RMN 19F (282 MHz, MeOD-d4) δ ppm -145,26 (d, J 35,9 Hz).
O produto foi obtido em 77% de rendimento. RMN 1H (300 MHz,
Acetona-d6) δ ppm 0,04 (s, 9H). RMN 13C (75 MHz, Acetona-d6) δ
ppm 0,7. RMN 11B (96 MHz, Acetona-d6) δ ppm -1,5 (d, J 31,5Hz). RMN 19F (282
MHz, Acetona-d6) δ ppm -135,8 (sex, J 33,5Hz).
O produto foi obtido em 79% de rendimento. RMN 1H (300 MHz,
MeOD-d4) δ ppm 1,23 (s, 9 H). RMN 13C (75 MHz, MeOD-d4) δ ppm
Ph BF3K2.34 a
C8H17 BF3K2.34 b
MeOH2C BF3K2.34 c
TMS BF3K2.34 d
t-Bu BF3K2.34 e
Capítulo 3: Procedimentos Experimentais 145
94,9; 32,71. RMN 11B (96 MHz, MeOD-d4) δ ppm -3,40 (d, J 38,3 Hz). RMN 19F (282
MHz, MeOD-d4) δ ppm -153,7 (s).
3.33. Preparação dos ariltrifluoroboratos de potássio
À uma solução do brometo de arilmagnésio (20 mmol) e THF (25 mL)
adicionou-se B(OMe)3 (3,12 g; 30 mmol) gota a gota à -60 °C. Agitou-se a solução
por 30 min à esta temperatura após aqueceu-se à -40 °C e agitou-se por um período
de 1 h. Então adicionou-se uma solução saturada de KHF2 (4,68 g; 60 mmol) à -40
°C e deixou-se a temperatura subir à t.a.. Agitou-se a reação por mais 4 h à esta
temperatura. Todo o solvente foi removido sob pressão reduzida. O sólido
acinzentado resultante foi lavado com acetona (100 mL) à quente e filtrado. Este
filtrado foi concentrado até aproximadamente 15% do volume total e adicionou-se
éter etílico (40 mL) para efetuar a cristalização do produto.
O produto foi obtido em 84% de rendimento. RMN 1H (300 MHz, D2O) δ
ppm 7,51-7,49 (m, 2H), 7,34 (m, 3H). RMN 13C (75 MHz, D2O) δ ppm
134,0; 130,9; 130,7; 130,5. RMN 11B (96 MHz, D2O) δ ppm 0,21 (d, J 57Hz). RMN 19F
(282 MHz, D2O) δ ppm -138,90 (o d, J 69,8Hz).
O produto foi obtido em 87% de rendimento. RMN 1H (300 MHz,
Acetona-d6) δ ppm 7,37 (d, J = 8,3Hz, 2H), 7,68 (d, J = 8,3Hz,
2H), 3,70 (s, 3H). RMN 13C (75 MHz, Acetona-d6) δ ppm 158,9; 133,5; 112,8; 55,1.
RMN 11B (96 MHz, Acetona-d6) δ ppm 4,8 (o d, J = 50Hz). RMN 19F (282 MHz,
Acetona-d6) δ ppm -142,30 (o d, J 66Hz).
BF3K2.36a
BF3K2.36b
MeO
Capítulo 3: Procedimentos Experimentais 146
O produto foi obtido em 77% de rendimento. RMN 1H (300 MHz,
Acetona-d6) δ ppm 7,48 (d, J = 7Hz, 1H), 6,89-6,98 (m, 3H), 2,39 (s,
3H). RMN 13C (75 MHz, Acetona-d6) δ ppm 141,9; 132,8; 129,2; 126,4; 124,3; 22,2.
RMN 11B (96 MHz, Acetona-d6) δ ppm 4,7 (o d, J = 50Hz). RMN 19F (282 MHz,
Acetona-d6) δ ppm -140,70 (d, J = 52Hz).
O produto foi obtido em 81% de rendimento. RMN 1H (300 MHz,
Acetona-d6) δ 7,05-6,98 (m, 3H), 6,59-6,57 (m, 1H), 3,70 (s, 3H). RMN
13C (75 MHz, Acetona-d6) δ 159,6; 128,2; 124,9; 117,6; 112,0; 55,0.
RMN 11B (96 MHz, Acetona-d6) δ 4,2 (o d, J = 43Hz). RMN19F (282 MHz, Acetona-d6)
δ -142,80 (o d, J = 66Hz).
O produto foi obtido em 77% de rendimento. RMN 1H (300 MHz,
Acetona-d6) δ 8,42-8,39 (m, 1H), 7,78-7,71 (m, 1H), 7,65-7,61 (m, 2H),
7,40-7,29 (m, 3H). RMN 11B (96 MHz, Acetona-d6) δ 4,4 (d, J = 52Hz).
3.34. Preparação do 3-piridiniltrifluoroborato de potássio
À uma solução do heteroaromático apropriado (20 mmol) em THF (30 mL)
adicionou-se, gota a gota, uma solução de n-BuLi em hexano (1,6 M, 12,5 mL; 20
mmol) à t.a.. Aqueceu-se a mistura à 70 °C e agitou-se esta por 45 min.Então
resfriou-se a solução à -60 °C e adicionou-se B(OMe)3 (3,12 g; 30 mmol) gota a gota
°C. Agitou-se a solução por 30 min à esta temperatura aqueceu-se à -40 °C e agitou-
se por um período de 1 h. Então adicionou-se uma solução saturada de KHF2 (4,68
g; 60 mmol) à -40 °C e deixou-se a temperatura subir à t.a.. Agitou-se a reação por
BF3K2.36e
Me
BF3K2.36f
OMe
BF3K
2.36g
Capítulo 3: Procedimentos Experimentais 147
mais 4 h à esta temperatura. Todo o solvente foi removido sob pressão reduzida. O
sólido acinzentado resultante foi lavado com acetona (100 mL) à quente e filtrado.
Este filtrado foi concentrado até aproximadamente 15% do volume total e adicionou-
se éter etílico (40 mL) para efetuar a cristalização do produto.
O produto foi obtido em 48% de rendimento. RMN 1H (300 MHz,
DMSO-d6) δ 7,44-7,33 (m; 1H), 6,25-6,17 (m, 1H), 6,16-6,10 (m, 1H).
RMN 11B (96 MHz, DMSO-d6) δ 1,8 (q, J 49,0 Hz).
O produto foi obtido em 48% de rendimento. RMN 1H (300 MHz,
DMSO-d6) δ 8,38 (s; 1H), 8,17 (s, 1H), 7,53 (d, J = 7,1 Hz; 1H), 7,00 (t,
J = 6,3 Hz; 1H). RMN 13C (75 MHz, DMSO-d6) δ 152,4; 146,4; 138,7; 122,3. RMN 11B
(96 MHz, DMSO-d6) δ -0,76 (d, J = 49,9 Hz). RMN 19F (282 MHz, DMSO-d6) 139,81
(d, J = 56,5 Hz).
3.35. Preparação do (E)-estiriltrifluoroborato de potássio
Em um balão de 25 mL, flambado e com atmosfera de N2, adicionou-se da
fenilacetileno (2,2 mL; 20 mmol) e resfriou-se este à 0 °C com auxílio de um banho
de gelo. Adicionou-se lentamente, com agitação vigorosa, a catecolborana (2,4 g; 20
mmol). Após o término da adição, o banho de gelo foi retirado. O balão foi aquecido
à 75oC por 4 h, deixou-se a mistura reacional esfriar até t.a.; adicionou-se
lentamente uma solução de KHF2 (6,24g; 80 mmol) em água (5 mL), novamente com
agitação vigorosa. Agitou-se a mistura por 5 h e obteve-se um precipitado branco. O
solvente foi então removido sob pressão reduzida e o precipitado resultante foi
lavado com acetona (100 mL) à quente e filtrado. Este filtrado foi concentrado até
OBF3K
2.37
2.38N
BF3K
Capítulo 3: Procedimentos Experimentais 148
aproximadamente 15% do volume total e adicionou-se éter etílico (40 mL) para
efetuar a cristalização do produto, o qual foi obtido com 77% de rendimento.
2.40Ph
BF3K
: RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 7,26-7,16 (m; 4H), 7,04 (t; J = 6,0 HZ,
1H), 6,42 (d, J = 11,9 Hz; 1H), 6,13 (d-qua, J = 18,0Hz e 3,0 HZ; 1H). RMN 13C (75
MHz, DMSO-d6) δ 140,9; 133,7; 133,6; 128,9 (2C); 126,5; 125,9. RMN 11B (96 MHz,
DMSO-d6) δ -1,11. RMN 19F (282 MHz, DMSO-d6) 138,43.
3.36. Procedimento típico para a síntese de 1,3-eninos
Em um balão de fundo redondo de 25 mL, munido de agitação magnética e
sob atmosfera de N2, contendo Pd(acac)2 (0,045g, 15 mol%), CuI (0,060g, 30 mol%),
Et3N (0.5 mL) e metanol anidro (8 mL) adicionou-se o telureto vinílico (1.0 mmol) e o
sal de alquiniltrifluoroborato de potássio (1.1 mmol). A solução foi aquecida até
refluxo e à esta temperatura permaneceu sob agitação por 8h. Após este tempo a
mistura reacional foi resfriada e adicionou-se uma solução de NaClsat. (10 mL). Então
se extraiu a solução resultante com AcOEt (3x20 mL). Secou-se as fases orgânicas
sob MgSO4 e removeu-se o solvente sob pressão reduzida. Purificou-se o resíduo
via cromatografia flash empregando gel (200-400 mesh, Merck).
O produto foi obtido em 77% de rendimento. RMN 1H (300 MHz,
CDCl3) δ 7,93-7,91 (m; 2H), 7,53-7,27 (m; 8H), 6,69 (d, J = 11,9 Hz;
1H), 5,91 (d, J = 11,9 Hz; 1H). RMN 13C (75 MHz, CDCl3) δ 138,6; 136,5; 131,5;
128,7; 128,4; 128,3; 128,3; 128,2; 126,2; 107,3; 95,8; 88,2. IV (filme): 729, 1264,
1426, 2305, 2986, 3054cm-1. CG/EM: m/z (%) 204 (100) [M+], 203 (82) [M-1]+, 101
(26), 77 (9), 50 (13).
Ph 2.41a Ph
Capítulo 3: Procedimentos Experimentais 149
O produto foi obtido em 58% de rendimento. RMN 1H (300 MHz,
CDCl3) δ 7,46-7,40 (m; 2H); 7,34-7,29 (m; 3H); 6,14 (d-t, J = 10,9
Hz e 6,40 Hz; 1H); 5,81 (d-t, J = 10,90 Hz e 1,44 Hz; 1H); 4,49 (d, J = 5,53 Hz; 2H);
1,94 (s; 1H). RMN 13C (75 MHz, CDCl3) δ 141,2; 131,4; 128,4; 128,3; 122,9; 110,6;
95,2; 84,8; 61,0. IV (filme): 1025, 1608, 2349, 3042, 3398cm-1. CG/EM: m/z (%) 158
(42) [M+], 129 (100), 122 (38), 115 (71).
O produto foi obtido em 51% de rendimento. RMN 1H (300 MHz, CDCl3) δ
7,52-7,48 (m; 2H); 7,39-7,35 (m; 3H); 5,66-5,62 (m, 2H); 4,29 (s; 1H); 1,88
(o; 1H). RMN 13C (75 MHz, CDCl3) δ 130,6; 130,1; 127,4; 127,3;121,7;
119,4; 89,9; 85,9; 64,3. IV (filme): 1051, 1613, 2205, 3056, 3359cm-1, CG/EM: m/z
(%) 158 (83) [M+], 159 (10) [M+1]+, 127 (100).
O produto foi obtido em 68% de rendimento. RMN 1H (300 MHz,
CDCl3) δ 7,42-7,24 (m; 5H); 6,20 (d, J = 11,89 Hz; 1H); 6,00-5,96 (m;
1H); 5,51 (d, J = 11,93 Hz; 1H); 2,72-2,70 (m; 2H); 2,19-2,18 (m; 2H); 1,72-1,57 (m;
4H). RMN 13C (75 MHz, CDCl3) δ 142,6; 137,2; 133,5; 130,9; 128,2; 127,9; 123,9;
103,4; 94,0; 89,2; 27,0; 26,1; 23,3; 22,2. IV (filme): 1596, 1712, 2196, 2939, 3056cm-
1. CG/EM: m/z (%) 208 (38) [M+], 180 (93), 165 (100), 127 (12).
O produto foi obtido em 58% de rendimento. RMN 1H (300 MHz,
CDCl3) δ 7,46-7,41 (m; 2H); 7,33-7,26 (m; 3H); 6,09 (d, J = 11,85 Hz;
1H); 5,73 (d, J = 11,87 Hz; 1H); 3,00 (s; 1H); 1,79-1,36 (m; 10H). RMN
13C (75 MHz, CDCl3) δ 138,9; 131,4; 128,7; 128,6; 125,1; 121,0; 97,3; 79,8; 55,1;
2.41 bHOPh
2.41cOH
Ph
2.41d Ph
2.41g
HO
Ph
Capítulo 3: Procedimentos Experimentais 150
33,1; 24,8; 21,5. IV (filme): 1451,1595,2932, 3046, 3374cm-1. CG/EM: m/z (%) 193
(5), 107 (100), 77 (18), 69 (8).
O produto foi obtido em 63% de rendimento. RMN 1H (300 MHz,
DMSO-d6) δ 7,47-7,40 (m; 5H); 6,14 (t, J = 6,33 Hz; 1H); 5,25 (t, J =
5,94 Hz; 1H); 4,91 (t, J = 5,53 Hz; 1H); 4,27 (t, J = 5,86 Hz; 2H); 4,03
(d, J = 5,38 Hz; 2H). RMN 13C (75 MHz, DMSO-d6) δ 136,7; 131,2; 128,7; 128,6;
123,1; 122,4; 94,6; 85,9; 63,3; 59,4. IV (filme): 1182, 1626, 2350, 2958, 3058, 3328
cm-1. CG/MS: m/z (%) 188 (4) [M+], 86 (15), 77(100).
O produto foi obtido em 65% de rendimento. RMN 1H (300
MHz, CDCl3) δ 7,55-7,52 (m; 2H); 7,36-7,26 (m; 3H); 6,02 (s;
1H); 4,23 (q, J = 7,13 Hz; 2H); 2,36 (t, J = 7,53 Hz; 2H); 1,67
(q, J = 7,2 Hz; 2H); 1,38-1,25 (m; 7H); 0,91 (t, J = 6,78 Hz; 3H). RMN 13C (75 MHz,
CDCl3) δ 165,2; 139,6; 132,0; 128,9; 128,3; 123,7; 122,8; 100,6; 87,7; 60,1; 38,8;
31,0; 27,7; 22,4; 14,3; 13,9. IV (filme): 1612, 1707, 2200, 2949, 3054 cm-1. CG/EM:
m/z (%) 270 (16) [M+], 213 (34), 199 (48), 185 (100), 141 (60).
O produto foi obtido em 68% de rendimento. RMN 1H (300 MHz,
CDCl3) δ 7,76-7,73 (m; 2H); 7,63-7,5 (m; 4H); 7,44-7,32 (m; 9H);
6,58 (s; 1H). RMN 13C (75 MHz, CDCl3) δ 136,6; 133,3; 131,7;
131,6; 128,8; 128,7; 128,6; 128,5; 128,4; 128,4; 127,9; 126,1; 125,8; 123,4; 123,0;
113,6; 89,0; 87,5. IV (KBr pastilha): 1546, 1594, 2179, 3045 cm-1.
2.41h
OH
HO
Ph
2.41i
EtO
O
Ph
Ph2.41j
Ph
Ph
Capítulo 3: Procedimentos Experimentais 151
O produto foi obtido em 73% de rendimento. RMN 1H (300 MHz,
CDCl3) δ 7,87-7,85 (m; 2H); 7,35-7,20 (m; 3H); 6,53 (d, J = 11,9 Hz;
1H); 5,69 (dt, J = 11,9 Hz e 2,46 Hz; 1H); 2,42 (td, J = 7Hz e 2,45
Hz; 2H); 1,64-1,28 (m, 12H); 0,88 (t, J = 7 Hz; 3H). RMN 13C (75 MHz, CDCl3) δ
137,2; 136,7; 128,4; 128,1; 128,1; 108,2; 97,9; 79,2; 31,8; 29,2; 29,2; 29,0; 28,6;
22,7; 19,9; 14,1. IV (filme): 1694, 2199, 2931, 3022cm-1. CG/EM: m/z (%) 240 (24)
[M+], 183 (9), 169 (15), 155 (25), 141 (100).
O produto foi obtido em 28% de rendimento. RMN 1H (300 MHz,
CDCl3) δ 8,15-8,12 (m; 2H); 7,41-7,28 (m; 3H); 6,68 (d, J = 12,00
Hz; 1H); 5,77 (dt, J = 12,00 Hz e 2,03 Hz; 1H); 4,36 (d, J = 1,95
Hz; 2H); 3,47 (s; 3H). RMN 13C (75 MHz, CDCl3) δ 139,5; 136,6; 129,0; 128,7; 126,3;
107,2; 92,2; 85,2; 61,0; 58,1. IV (filme): 1001, 1265, 1601, 2339, 2988cm-1. CG/EM:
m/z (%) 172 (51) [M+], 157 (30), 141 (63), 128 (100).
O produto foi obtido em 61% de rendimento. RMN 1H (300 MHz,
CDCl3) δ 7,89-7,86 (m; 2H); 7,36-7,21 (m, 3H); 6,53 (d, J = 11,80 Hz;
1H); 5,70 (d, J = 11,50 Hz; 1H); 1,31 (s; 9H). RMN 13C (75 MHz,
CDCl3) δ 137,1; 136,7; 128,4; 128,0; 128,0; 108,1; 105,4; 77,9; 30,7; 28,4. IV (filme):
1600, 2206, 2929, 2968, 3022 cm-1. CG/EM: m/z (%) 185 (15) [M-1]+, 184 (100) [M+],
169 (84), 154 (85), 127 (15).
Ph
2.41k
C8H17
Ph
2.41l
CH2OMe
Ph
2.41n
t-Bu
Capítulo 3: Procedimentos Experimentais 152
3.37. Procedimento típico para a síntese de compostos biarílicos
À uma suspensão do telureto aromático (0,5 mmol), ariltrifluoroborato de
potássio (2a) (0;6 mmol), Pd(Ph3P)4 (0,058 g, 0,05mmol) e Ag2O (0,232 g, 1 mmol)
em metanol (3 mL) adicionou-se a Et3N (0,2 g, 2 mmol), e a mistura de reação foi
agitada e aquecida à temperatura de refluxo por 90 minutos. Após este período
resfriou-se à t.a. e diluiu-se com AcOEt (60 mL). Lavou-se a fase orgânica com
solução de NH4Clsat. (2 x 10 mL) e água (2 x 10 mL). Secou-se a fase orgânica sob
MgSO4 e removeu-se o solvente sob pressão reduzida. Purificou-se o resíduo via
cromatografia flash empregando gel (200-400 mesh, Merck)..
O produto foi obtido em 82% de rendimento. RMN1H (300 MHz,
CDCl3) δ ppm 7,52 (t, J = 8,6 Hz, 4H), 7,39 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 7,28
(t, J = 7,2 Hz, 1H), 6,95 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 3,80 (s, 3H). RMN 13C (75 MHz, CDCl3) δ
ppm 159,1; 140,8; 133,7; 128,7; 128,1; 126,7; 126,6; 114,2; 55,3. EM: m/z (%) 185
(10); 184 (100); 169 (67); 152 (21); 76 (61).
O produto foi obtido em 89% de rendimento, RMN 1H (300 MHz,
CDCl3) δ ppm 8,26 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,70 (d, J = 8,7 Hz, 2H),
7,60 (t, J 7,5 Hz, 2H), 7,51-7,40 (m, 3H). RMN 13C (75 MHz, CDCl3) δ ppm 147,6;
147,0; 138,7; 129,1; 128,9; 127,7; 127,4; 124,1. EM: m/z (%) 200 (14); 199 (86); 152
(100); 77 (25); 76 (48).
O produto foi obtido em 80% de rendimento. RMN 1H (300 MHz,
CDCl3) δ ppm 7,49 (m, 2H), 7,39 (m, 2H), 7,33 (m, 2H), 7,24 (m,
1H), 7,14 (m, 2H), 2,4 (s, 3H). RMN 13C (75 MHz, CDCl3) δ ppm 141,2; 138,4; 136,9;
129,4; 128,7; 127,0; 126,9; 21. EM: m/z (%) 169 (14); 168 (100); 153 (20); 91 (10);
77 (8); 76 (9).
PhMeO
2.42a
PhO2N
2.42b
PhMe
2.42c
Capítulo 3: Procedimentos Experimentais 153
O produto foi obtido em 74% de rendimento. RMN 1H (300 MHz, CDCl3)
δ ppm 7,32-7,27 (m, 3H), 7,22-7,20 (m, 3H), 7,15-7,12 (m, 3H), 2,16 (s,
3H). RMN 13C (75 MHz, CDCl3 δ ppm 142,3; 135,6; 130,6; 130,1; 129,5;
129,0; 128,4; 127,6; 127,5; 127,1; 126,1; 20,8. EM: m/z (%) 169 (6); 168 (32); 153
(100); 91 (6); 77 (38); 76 (72).
O produto foi obtido em 79% de rendimento. RMN 1H (300 MHz, CDCl3)
δ ppm 7,89-7,82 (m, 3H), 7,47-7,40 (m, 9H). RMN 13C (75 MHz, CDCl3) δ
ppm 140,7; 140,2; 133,7; 131,6; 130,0; 128,7; 128,2; 127,6; 127,2;
127,1; 126,9; 126,0; 125,7; 125,4. EM: m/z (%) 205 (20); 204 (29); 203 (100); 76
(18).
O produto foi obtido em 92% de rendimento. RMN 1H (300 MHz,
CDCl3) δ ppm 7,50 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,42 (d, J = 7,2 Hz, 2H),
7,35-7,20 (m, 5H), 1,15 (o, 1H). RMN 13C (75 MHz, CDCl3) δ ppm 141,9; 139,5;
129,2; 128,3; 127,4; 121,8; 121,1; 116,9. EM: m/z (%) 170 (23); 169 (100); 76 (6).
O produto foi obtido em 80% de rendimento. RMN 1H (300 MHz,
CDCl3) δ ppm 7,92 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,58-7,50 (m, 4H), 7,38-7,26
(m, 3H), 2,51 (s, 3H). RMN 13C (75 MHz, CDCl3) δ ppm 197,8; 145,9; 139,9; 135,9;
129,1; 129,0; 128,4; 127,4; 127,3; 26,8. EM: m/z (%) 197 (8); 196 (47); 181 (100);
153 (36); 76 (46); 43 (41).
O produto foi obtido em 83% de rendimento. RMN 1H (300 MHz,
Ph
2.42d
Me
2.42e
Ph
PhHO
2.42f
Ph
2.42g
O
Ph
2.42hEtO
O
Capítulo 3: Procedimentos Experimentais 154
CDCl3) δ ppm 8,14 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,66 (t, J = 8,4 Hz, 4H), 7,51-7,41 (m, 3H),
3,96 (s, 3H). RMN 13C (75 MHz, CDCl3) δ ppm 167,2; 145,8; 140,2; 130,3; 129,1;
128,3; 127,5; 127,2; 52,3. EM: m/z (%) 213 (9); 212 (55); 181 (100); 153 (32); 76
(84); 59 (2).
O produto foi obtido em 46% de rendimento. RMN 1H (200 MHz, CDCl3) δ
ppm 7,61 (d, J = 6,9 Hz, 1H); 7,37-7,16 (m, 5H), 7,02-6,99 (m, 2H). RMN
13C (50 MHz, CDCl3) δ ppm 137,4; 134,4; 128,8; 127,7; 125,9; 124,8; 124,3; 123,1.
EM: m/z (%) 161 (19); 160 (100); 82 (4); 77 (13).
O produto foi obtido em 63% de rendimento. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ
ppm 7,68 (t, J = 8,3 Hz, 2H), 7,44 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,39-7,24 (m, 3H),
6,64 (d, J = 3,4 Hz, 1H), 6,45 (dd, J = 3,34 Hz e 1,8 Hz, 1H). RMN 13C (100 MHz,
CDCl3) δ ppm 141,7; 131,5; 129,9; 128,6; 127,3; 126,8; 123,8; 122,5. EM: m/z (%)
145 (39); 144 (88); 115 (100); 77 (23); 65 (37).
O produto foi obtido em 65% de rendimento. RMN 1H (300 MHz, CDCl3)
δ ppm 8,72 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,46 (dd, J = 4,8 e 1,1 Hz, 1H), 7,75 (dt, J
= 8,0 e 1,6 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 7,0 Hz, 2H), 7,36 (t, J = 7,0 Hz, 1H), 7,30-7,21 (m,
3H). RMN 13C (75 MHz, CDCl3) δ ppm 148,5, 148,3; 137,9; 136,7; 134,4; 129,2;
128,2; 127,2; 123,6. EM: m/z (%) 156 (20); 155 (100); 78 (10); 77 (47).
O produto foi obtido em 83% de rendimento. RMN 1H (300 MHz,
CDCl3) δ ppm 7,80-7,12 (m, 9H). RMN 13C (75 MHz, CDCl3) δ ppm
SPh
2.42i
OPh
2.42j
2.42kN
Ph
PhCl
2.42l
Capítulo 3: Procedimentos Experimentais 155
139,9; 139,6; 133,3; 128,9; 128,8; 128,4; 127,6; 126,9. EM: m/z (%) 190 (41); 188
(100); 153 (27); 152 (68); 76 (58).
O produto foi obtido em 84% de rendimento. RMN 1H (300 MHz,
CDCl3) δ ppm 7,49-7,44 (m, 4H), 7,38-7,25 (m, 5H). RMN 13C (75
MHz, CDCl3) δ ppm 140,3; 140,1; 132,0; 129,1; 128,9; 127,8; 127,1; 121,7. EM: m/z
(%) 234 (77); 233 (10); 232 (78); 153 (20); 77 (24); 76 (100).
O produto foi obtido em 42% de rendimento. RMN 1H (300 MHz,
CDCl3) δ ppm 7,68 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,46 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 7,35
(d, J = 6,0 Hz, 2H), 7,29-7,22 (m, 3H). RMN 13C (75 MHz, CDCl3) δ ppm 140,9;
140,2; 138,0; 129,2; 129,1; 127,9; 127,1; 93,2. EM: m/z (%) 281 (16); 280 (100); 153
(31); 127 (16); 77 (21); 76 (71).
O produto foi obtido em 87% de rendimento. RMN 1H (300
MHz, CDCl3) δ ppm 7,93-7,78 (m, 3H), 7,49- 7,36 (m, 6H), 6,99
(d, J = 8,6 Hz, 2H), 3,83 (s, 3H). RMN 13C (75 MHz, CDCl3) δ
ppm 159,4; 140,4; 134,3; 133,6; 132,3; 131,6; 128,8; 127,8; 127,4; 126,7; 126,6;
126,2; 125,9; 114,2; 55,8. EM: m/z (%) 235 (19); 234 (100); 219 (29); 203 (11).
O produto foi obtido em 75% de rendimento. RMN 1H (300
MHz, CDCl3) δ ppm 7,50-7,43 (m, 4H), 7,35 (d, J = 8,6 Hz,
2H), 6,95 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 3,82 (s, 3H). RMN 13C (75 MHz, CDCl3) δ ppm 159,3;
139,2; 132,6; 132,4; 128,8; 128,0; 127,9; 114,3; 55,3. EM: m/z (%) 220 (33); 218
(100); 203 (48); 152 (10), 76 (16).
PhBr
2.42m
PhI
2.42n
2.42o
OMe
2.42p
OMeCl
Capítulo 3: Procedimentos Experimentais 156
O produto foi obtido em 87% de rendimento. RMN 1H (300 MHz,
CDCl3) δ ppm 7,76-7,69 (m, 3H), 7,38-7,21 (m, 6H). RMN 13C (75
MHz, CDCl3) δ ppm 139,4; 139,1; 133,5; 131,6; 131,5; 128,7;
128,6; 128,2; 127,1; 126,4; 126,1; 125,8; 125,5. EM: m/z (%) 240 (25); 238 (49); 203
(33); 126 (3), 101 (100), 76 (5).
O produto foi obtido em 94% de rendimento. RMN 1H (300
MHz, CDCl3) δ ppm 7,38-7,35 (m, 4H), 7,33-7,29 (m, 4H).
RMN 13C (75 MHz, CDCl3) δ ppm 138,6;133,9; 129,2; 128,4. EM: m/z (%) 220 (33);
218 (100); 203 (48); 152 (10), 76 (16).
O produto foi obtido em 52% de rendimento. RMN 1H (300 MHz,
CDCl3) δ ppm 7,50 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 7,37 (d, J = 1,6 Hz, 1H),
7,24 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 7,50 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 6,54 (d, J = 3,3 Hz, 2H), 6,38 (dd, J
= 3,3 Hz e 1,8 Hz, 2H). RMN 13C (75 MHz, CDCl3) δ ppm 142,5; 133,1; 129,6; 129,2;
129,0; 125,2; 111,9; 105,6. EM: m/z (%) 180 (40); 178 (93); 143 (2); 115 (100); 76
(4).
O produto foi obtido em 79% de rendimento. RMN 1H (300 MHz,
CDCl3) δ ppm 7,93-7,83 (m, 3H), 7,53-7,31 (m, 6H); 7,11-6,95 (m,
2H), 3,84 (s, 3H). RMN 13C (75 MHz, CDCl3) δ ppm 159,7; 142,4;
140,3; 134,0; 131,8; 129,9; 129,4; 128,5; 127,9; 127,0; 126,3; 126,0; 125,5; 122,8;
119,9; 115,8; 113,1; 55,5. EM: m/z (%) 235 (31); 234 (100); 219 (23); 203 (69); 76
(7).
2.42q
Cl
2.42r
ClCl
O 2.42s
Cl
2.42t
OMe
Capítulo 3: Procedimentos Experimentais 157
O produto foi obtido em 80% de rendimento. RMN 1H (300 MHz,
CDCl3) δ ppm 7,48 (d, J = 6,7, 2H), 7,38- 7,29 (m, 3H); 7,20-7,05
(m, 2H), 6,87 (d, J = 8,2, 1H), 3,83 (s, 3H). RMN 13C (75 MHz,
CDCl3) δ ppm 160,3; 141,7; 139,7; 133,7; 130,1; 129,1; 128,6; 119,9; 119,7; 113,1;
55,5. EM: m/z (%) 220 (65); 218 (100); 203 (2); 188 (45); 152 (50); 111 (4); 76 (63).
O produto foi obtido em 78% de rendimento. RMN 1H (300
MHz, CDCl3) δ ppm 7,47 (d, J = 7,1, 2H), 7,31 (t, J = 7,0 Hz,
2H); 7,25-7,20 (m, 2H), 7,08-7,02 (m, 2H), 6,78 (dd, J = 8,2
Hz e 2,4 Hz, 1H), 3,72 (s, 3H). RMN 13C (75 MHz, CDCl3) δ ppm 160,2; 142,8; 141,3;
129,9; 128,9; 127,6; 127,4; 119,8; 113,0; 112,9; 55,4. EM: m/z (%) 185 (27); 184
(100); 169 (8); 153 (49); 77 (24); 76 (45).
3.38. Procedimento típico para a síntese de (Z)-estilbenos
Uma suspensão de (Z)-telureto vinílico (0,5 mmol), ariltrifluoroborato de
potássio (0,6 mmol), Pd(PPh3)4 (0,046 g, 0,04mmol) e Ag2O (0,232 g, 1 mmol) em
metanol (4 mL) foi sonicado em um banho de água de um sonicador por 40 minutos.
Então, diluiu-se a reação com AcOEt (60 mL) e lavou-se a fase orgânica com uma
solução de NH4Clsat (2x10 mL) e água (2x10 mL), secou-se com MgSO4 e
concentrou-se o solvente sob pressão reduzida. Purificou-se os produtos via
cromatografia flash empregando gel (200-400 mesh, Merck).
O produto foi obtido em 82% de rendimento. RMN 1H (300 MHz,
CDCl3) δ 6,39-6,20 (m, 10H), 6,35 (s, 2H). RMN 13C (75 MHz,
CDCl3) � 139,3, 127,4, 126.,3, 125,2, 124,7.
2.42u
OMe
2.42v
OMe
Cl
2.52a
Capítulo 3: Procedimentos Experimentais 158
O produto foi obtido em 70% de rendimento. RMN 1H (300 MHz,
CDCl3) δ ppm 7,18-7,10 (m, 9H), 6,58 (d, J = 12,2 Hz, 1H), 6,48
(d, J = 12,5 Hz, 1H). RMN 13C (75 MHz, CDCl3) δ ppm 137,0; 135,8; 131,1; 130,3;
129,1; 128,9; 128,6; 128,5; 128,4; 127,4. IV (filme): 3099, 1268, 937, 749 cm-1. EM:
m/z (%) 216 (21); 214 (65); 179 (91); 178 (100); 76 (41).
O produto foi obtido em 60% de rendimento. RMN 1H (300
MHz, CDCl3) δ ppm 7,27-7,15 (m, 7H), 7,72 (d, J = 9,7 Hz,
2H), 6,50 (s, 2H), 3,74 (s, 3H). RMN 13C (75 MHz, CDCl3) δ ppm 158,8; 137,8; 130,3;
129,9; 129,0; 128,9; 128,4; 127,9; 127,0; 113,7; 55,4. IV (filme): 3016, 1512, 1267,
925, 747 cm-1. EM: m/z (%) 210 (100); 209 (18); 195 (18); 179 (15); 76 (8).
O produto foi obtido em 78% de rendimento. RMN 1H (300 MHz,
CDCl3) δ ppm 7,37-7,10 (m, 7H), 7,00-6,98 (m, 2H), 6,52 (s,
2H), 2,27 (s, 3H). RMN 13C (75 MHz, CDCl3) δ ppm 137,7; 137,1; 134,5; 130,4;
129,8; 129,2; 129,1; 129,0; 128,4; 127,2; 21,5. IV (filme): 2982, 1453, 820, 668 cm-1.
EM: m/z (%) 194 (100); 193 (32); 179 (99); 76 (13).
O produto foi obtido em 62% de rendimento. RMN 1H (300 MHz,
CDCl3) δ ppm 7,19-7,08 (m, 8H), 7,05-7,00 (m, 1H), 6,64 (d, J =
12,4 Hz, 1H), 6,59 (d, J = 12,1 Hz, 1H), 2,26 (s, 3H). RMN 13C (75 MHz, CDCl3) δ
ppm 137,1; 137,0; 136,1; 130,5; 130,0; 129,5; 128,9; 128,8; 128,0; 127,2; 127,0;
125,5; 19,8. IV (filme): 3059, 2989, 1324, 816, 666 cm-1. EM: m/z (%) 194 (83); 193
(14); 179 (100); 178 (70).
Cl2.52b
OMe2.52c
Me2.52d
2.52e
Me
Capítulo 3: Procedimentos Experimentais 159
O produto foi obtido em 70% de rendimento. RMN 1H (300
MHz, CDCl3) δ ppm 8,11-8,08 (m, 1H), 7,90-7,86 (m, 1H), 7,77
(d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,53-7,47 (m, 2H), 7,40-7,28 (m, 4H), 7,10-
7,04 (m, 4H), 6,84 (d, J = 12,3 Hz, 1H). RMN 13C (75 MHz, CDCl3) δ ppm 132,0;
129,0; 128,6; 128,5; 128,4; 128,3; 128,0; 127,5; 127,0; 126,6; 126,5; 126,4; 126,0;
125,9; 125,6; 124,9. IV (filme): 3062, 1383, 987, 790, 672 cm-1. EM: m/z (%) 230
(90); 229 (100); 152 (27); 128 (7); 101 (25).
O produto foi obtido em 78% de rendimento. RMN 1H (300 MHz,
CDCl3) δ ppm 7,40 (d, J = 9,8 Hz, 2H), 7,20-7,13 (m, 5H), 7,07
(d, J = 6,4 Hz, 2H), 6,60 (d, J = 12,2 Hz, 1H), 6,46 (d, J = 13,1 Hz, 1H). RMN 13C (75
MHz, CDCl3) δ ppm 137,0; 136,3; 131,6; 131,3; 130,8; 129,2; 129,0; 128,6; 127,6;
121,2. IV (filme): 2986, 1479, 1266, 1064, 751 cm-1. EM: m/z (%) 259 (10); 258 (59);
179 (79); 178 (100); 76 (48).
3.39. Procedimento típico para a síntese de (E)-estilbenos
Uma suspensão do E-estiriltrifluoroborato de potássio 2.40 (0,126 g, 0,5
mmol), telureto aromático (0,5 mmol), Pd(PPh3)4 (0,046 g, 0,04mmol) e carbonato de
potássio (0,138 g, 1 mmol) e Ag2O (0,232g, 1 mmol), em metanol (4 mL) foi sonicado
em um banho de água de um sonicador por 40 minutos. Então, diluiu-se a reação
com AcOEt (60 mL) e lavou-se a fase orgânica com uma solução de NH4Clsat (2x10
mL) e água (2x10 mL), secou-se com MgSO4 e o concentrou-se o solvente sob
pressão reduzida. Purificou-se os produtos via cromatografia flash empregando gel.
2.52f
Br2.52g
Capítulo 3: Procedimentos Experimentais 160
O produto foi obtido em 90% de rendimento. RMN 1H (300 MHz,
CDCl3) δ 7,08 (s, 2H), 7,13-7,36 (m, 6H), 7,46-7,50 (m, 4H). RMN
13C (75 MHz, CDCl3) δ 137,3, 128,6, 127.,6, 126,5, 126,3.
O produto foi obtido em 87% de rendimento. PF 68–72 °C (lit.
70 °C). RMN 1H (300 MHz, CDCl3) δ ppm 8,19 (d, J = 8,3 Hz,
1H), 7,88-7,69 (m, 4H), 7,58-7,32 (m, 7H), 7,25 (q, J = 7,6 Hz,
1H), 7,07 (d, J = 10,4 Hz, 1H). RMN 13C (75 MHz, CDCl3) δ ppm 137,6; 135,0; 133,7;
131,7; 131,4; 129,2; 128,7; 128,6; 128,0; 127,7; 127,5; 126,7; 126,4; 126,0; 125,8;
125,7; 123,8; 123,6. IV (filme): 3070, 1368, 967, 863, 651 cm-1. EM: m/z (%) 230
(100); 229 (40); 152 (24); 101 (29).
O produto foi obtido em 75% de rendimento. PF 133–136 °C
(lit. 135 °C). RMN 1H (300 MHz, CDCl3) δ ppm 7,46-7,39 (m,
4H), 7,3 (t, J = 7,9 Hz, 2H), 7,21-7,16 (m, 1H), 7,06-6,95 (m,
2H), 6,90-6,84 (m, 2H), 3,75 (s, 3H). RMN 13C (75 MHz, CDCl3) δ ppm 159,6; 137,9;
130,4; 128,9; 128,5; 128,0; 127,5; 126,9; 126,5; 114,4; 55,5. IV (filme): 3067, 1416,
1046, 879, 649 cm-1. EM: m/z (%) 210 (100); 209 (22); 195 (21); 179 (15); 89 (15).
O produto foi obtido em 83% de rendimento. PF 119–122 °C
(lit. 120 °C). RMN 1H (300 MHz, CDCl3) δ ppm 7,49 (d, J = 7,6
Hz, 2H), 7,41-7,31 (m, 4H), 7,26-7,21 (m, 1H), 7,16 (d, J = 8,3
Hz, 2H); 7,06 (s, 2H), 2,35 (s, 3H). RMN 13C (75 MHz, CDCl3) δ ppm 137,6; 134,6;
129,5; 129,3; 128,7; 127,8; 127,6; 127,5; 126,8; 126,5; 21,3. IV (filme): 2991, 1421,
899, 753 cm-1. EM: m/z (%) 194 (100); 193 (32); 179 (99); 178 (96); 89 (20).
2.53a
2.53b
2.53c
OMe
2.53d
Me
Capítulo 3: Procedimentos Experimentais 161
O produto foi obtido em 91% de rendimento RMN. 1H (300 MHz,
CDCl3) δ ppm 7,67 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,59 (d, J = 8,5 Hz, 1H),
7,49-7,39 (m, 3H), 7,36-7,25 (m, 4H), 7,08 (d, J = 16,1 Hz, 1H),
2,50 (s, 3H). RMN 13C (75 MHz, CDCl3) δ ppm 138,0; 136,7; 136,1; 130,8; 130,4;
129,0; 127,9; 126,9; 126,7; 126,6; 125,7; 20,2. IV (filme): 3027, 1268, 923, 748 cm-1.
EM: m/z (%) 194 (85); 193 (15); 179 (100); 178 (66); 89 (18).
O produto foi obtido em 72% de rendimento. RMN 1H (300
MHz, CDCl3) δ ppm 8,20 (d, J = 9,2 Hz, 2H), 7,56-7,51 (m,
4H), 7,39-7,24 (m, 3H), 7,20 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 7,10 (d,
J = 15,4 Hz, 1H). RMN 13C (75 MHz, CDCl3) δ ppm 167,0;
141,9; 136,9; 131,4; 130,2; 129,0; 128,9; 128,4; 127,7; 126,9; 126,4; 52,2. IV (filme):
2977, 1714, 1406, 1273, 1060, 713 cm-1. EM: m/z (%) 238 (92); 207 (44); 179 (89);
178 (100); 89 (72); 76 (34).
O produto foi obtido em 77% de rendimento. PF 127–130 °C
(lit. 128 °C). RMN 1H (300 MHz, CDCl3) δ ppm 7,45-7,20 (m,
9H), 6,99 (s, 2H). RMN 13C (75 MHz, CDCl3) δ ppm 137,2;
136,0; 133,4; 129,5; 129,0; 128,9; 128,1; 127,9; 127,5; 126,8. IV (filme): 3072, 1399,
1055 cm-1. EM: m/z (%) 216 (25); 214 (82); 179 (87); 178 (100); 89 (45); 76 (45).
O produto foi obtido em 91% de rendimento. RMN 1H (300
MHz, CDCl3) δ ppm 7,52-7,38 (m, 4H), 7,33-7,17 (m, 5H), 7,04
(d, J = 16,2 Hz, 1H); 6,96 (d, J = 16,1 Hz, 1H). RMN 13C (75
MHz, CDCl3) δ ppm 137,2; 136,5; 132,0; 129,6; 129,0; 128,2; 128,1; 127,6; 126,8;
2.53eMe
2.53f
OMe
O
2.53g
Cl
2.53h
Br
Capítulo 3: Procedimentos Experimentais 162
121,5. IV (filme): 3010, 1267, 912, 746 cm-1. EM: m/z (%) 260 (48); 258 (49); 179
(69); 178 (100); 89 (68); 76 (45).
O produto foi obtido em 71% de rendimento. RMN 1H (300 MHz,
CDCl3) δ ppm 7,64 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,47 (d, J = 8,4 Hz, 2H),
7,40-7,19 (m, 5H), 7,08 (d, J = 16,1 Hz, 1H), 6,97 (d, J = 16,1
Hz, 1H). RMN 13C (75 MHz, CDCl3) δ ppm 137,9; 137,1; 137,0; 129,6; 128,9; 128,4;
128,1; 127,6; 126,8; 92,9. IV (filme): 3068, 1415, 879 cm-1. EM: m/z (%) 306 (100);
179 (52); 178 (91); 89 (63); 76 (28).
O produto foi obtido em 69% de rendimento. RMN 1H (300 MHz,
CDCl3) δ ppm 8,70 (s, 1H), 8,47 (d, J = 6,7 Hz, 1H), 7,79 (d, J =
6,7 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 9,3 Hz, 2H), 7,39-7,23 (m, 4H), 7,14 (d, J
= 17,1 Hz, 1H), 7,07 (d, J = 15,0 Hz, 1H). RMN 13C (75 MHz, CDCl3) δ ppm 148,7;
136,8; 133,2; 132,8; 131,0; 129,0 (2C); 128,4; 126,9; 125,0; 123,7. IV (filme): 3068,
1400, 662 cm-1. EM: m/z (%) 181 (14); 180 (100); 89 (23); 76 (22).
O produto foi obtido em 59% de rendimento. RMN 1H (300 MHz,
CDCl3) δ ppm 7,45-7,19 (m, 6H), 7,02 (d, J = 15,3 Hz, 1H), 6,86 (d, J
= 15,0 Hz, 1H), 6,40-6,38 (m, 1H), 6,31 (d, J = 3,1 Hz, 1H). RMN 13C
(75 MHz, CDCl3) δ ppm 153,5; 142,3; 137,2; 128,9; 127,8; 127,4; 126,5; 116,8;
111,8; 108,8. IV (filme): 3072, 1369, 968, 651 cm-1. EM: m/z (%) 170 (100); 169 (64);
89 (10).
2.53i
I
N
2.53j
2.53k
O
Capítulo 3: Procedimentos Experimentais 163
3.40. Procedimento típico para a síntese de 1,3-dienos
Uma suspensão do sal de E-estiriltrifluoroborato de potássio 2.40 (0,126 g,
0,5 mmol), (Z)-telureto vinílico (0,5 mmol), Pd(PPh3)4 (0,115 g, 0,1 mmol), Et3N
(0,101 g, 1 mmol) e AcOAg (0,167 g, 1 mmol), em metanol (3 mL) foi sonicado em
um banho de água de um sonicador por 20 minutos. Então, diluiu-se a reação com
AcOEt (60 mL) e lavou-se a fase orgânica com uma solução de NH4Clsat (2x10 mL) e
água (2x10 mL), secou-se com MgSO4 e o concentrou-se o solvente sob pressão
reduzida. Purificou-se os produtos via cromatografia flash empregando silíca gel.
O produto foi obtido em 84% de rendimento. RMN 1H (300
MHz, CDCl3) δ 7,40-7,17 (m, 11H); 7,69 (d, J = 15,5 Hz, 1H);
6,52-6,36 (m, 2H). RMN 13C (75 MHz, CDCl3) δ 137,3; 132,8;
132,0; 130,4; 130,3; 129,2; 129,13; 128,3; 128,2; 127,5; 127,2; 126,4. EM: m/z
(%) 207 (18); 206 (100); 205 (38); 128 (39); 101 (19); 77 (12).
O produto foi obtido em 85% de rendimento. RMN 1H (300
MHz, CDCl3) δ 7,48 (d, J = 7,38Hz, 4H); 7,31 (t, J = 7,46,
4H); 7,23-7,18 (m, 2H); 6,99-6,89 (m, 2H); 6,70-6,60 (m, 2H).
RMN 13C (75 MHz, CDCl3) δ 137,5; 133,0; 129,4; 128,8; 127,7; 126,6. EM: m/z
(%) 207 (17); 206 (100); 128 (40); 77 (12).
O produto foi obtido em 67% de rendimento. RMN 1H
(300MHz, CDCl3) δ 7,73-7,68 (m, 3H); 7,48-710 (m, 9H);
6,70 (d, J = 15,55 Hz, 1H); 6,60 (d, J = 11,37 Hz, 1H);
6,46-6,39 (m, 1H); 3,88 (s, 3H). RMN 13C (75 MHz, CDCl3) δ 157,9; 137,5; 134,8;
133,9; 133,7; 133,2; 130,6; 130,1; 129,7; 128,7; 128,5; 128,0; 127,8; 127,7; 126,8;
(Z, E)2.54a
(E, E)2.54b
(Z, E)2.54c
MeO
Capítulo 3: Procedimentos Experimentais 164
126,6; 125,5; 105,8; 55,4. EM: m/z (%) 286 (100); 285 (44); 271 (12); 255 (32);
209 (25).
O produto foi obtido em 57% de rendimento. RMN 1H (300 MHz,
CDCl3) δ 7,31-7,20 (m, 5H); 6,80 (d, J = 16,57 Hz, 1H); 6,64 (d, J =
16,58 Hz, 1H); 5,30 (d, J = 21,67 Hz, 2H); 4,44 (s, 2H); 1,78 (s, 1H). RMN 13C (75
MHz, CDCl3) δ 144,7; 136,7; 128,4; 128,3; 127,8; 127,4; 126,1; 115,8; 62,8. EM:
m/z (%) 160 (35); 141 (24); 128 (100); 77 (23).
O produto foi obtido em 82% de rendimento. RMN 1H (300 MHz,
CDCl3) δ 7,46 (d, J = 8,40 Hz, 1H); 742-7,16 (m, 9H); 6,68 (d, J
= 15,55 Hz, 1H); 6,45-6,36 (m, 2H). RMN 13C (75 MHz, CDCl3) δ
137,3; 135,8; 132,0; 131,7; 131,2; 130,8; 129,2; 128,9; 128,1; 126,9; 124,9; 121,2.
EM: m/z (%) 287 (7); 286 (42); 284 (45); 206 (21); 205 (100).
O produto foi obtido em 48% de rendimento. RMN 1H (300
MHz, CDCl3) δ 7,43-7,33 (m, 3H); 7,29-7,23 (m, 2H);7,16 (t, J =
7,16 Hz, 1H); 6,88-6,80 (m, 1H); 6,49 (d, J = 15,58 Hz, 1H);
6,47-6,23 (m, 1H); 5,87-5,80 (m, 1H); 2,18-2,14 (m, 4H); 1,71-1,57 (m, 4H). RMN
13C (75 MHz, CDCl3) δ 137,8; 137,1; 136,1; 131,0; 130,8; 129,9; 128,6; 127,1;
126,2; 125,6; 29,8; 26,2; 24,6; 22,5. EM: m/z (%) 210 (87); 167 (65); 91(100); 77
(20).
HO
2.54d
(Z, E)2.54e
Br
(Z, E)2.54f
Capítulo 3: Procedimentos Experimentais 165
O produto foi obtido em 79% de rendimento. RMN 1H (300
MHz, CDCl3) δ 7,39-7,18 (m, 5H); 6,98 (dd, J = 15,41 Hz e
11,19 Hz, 1H); 6,51 (d, J = 15,46 Hz, 1H); 6,18-6,10 (m, 1H);
5,46-5,40 (m, 1H); 4,35-4,30 (m, 1H); 1,70 (oct, J = 6,63 Hz, 1H); 0,92 (d, J = 6,69
Hz, 6H); 0,87 (s, 9H); 0,04 (s, 6H). RMN 13C (75 MHz, CDCl3) δ 137,6; 134,9;
133,5; 128,8; 127,8; 126,6; 124,6; 74,1; 35,5; 26,1; 18,5; 0,2. EM: m/z (%) 1316
(7); 273 (82); 185 (16); 73 (100).
O produto foi obtido em 70% de rendimento. RMN 1H (300
MHz, CDCl3) δ 7,39-7,14 (m, 5H); 6,73 (dd, J =15,61 Hz e
10,17 Hz, 1H); 6,46 (d, J = 9,84 Hz, 1H); 6,17-6,08 (m, 1H);
5,84 (d, J = 15,43 Hz, 1H); 1,06 (s, 9H). RMN 13C (75 MHz, CDCl3) δ 146,5; 142,4;
137,5; 132,4; 129,9; 128,3; 126,7; 125,8; 31,3; 29,3. EM: m/z (%) 187 (13); 186
(79); 171 (88); 143 (100); 77 (28).
O produto foi obtido em 82% de rendimento. RMN 1H (300 MHz,
CDCl3) δ 7,64 (d, J = 16,18 Hz, 1H); 7,51 (d, J = 7,63 Hz, 2H);
7,37-7,25 (m, 8H); 6,75 (d, J = 16,15 Hz, 1H); 1,96 (s, 3H). RMN
13C (75 MHz, CDCl3) δ 139,4; 137,4; 131,5; 130,2; 130,0; 129,4; 128,7; 128,2;
128,1; 127,9; 127,5; 126,8; 16,5. EM: m/z (%) 256 (6); 255 (4); 254 (21); 219
(100); 204 (60); 101 (16).
OSBT
(Z, E)2.54g
PhMe
Cl(Z, E)2.54i
(Z, E)2.54h
CAPÍTULO 4
REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS
Capítulo 4: Referências Bibliográficas167
5.1. Referências Bibliográficas
1. (a) Pettit, G. R.; Kamano, Y.; Herald, C. L.; Fujii, Y.; Kizu, H.; Boyd, M. R.;
Boettner, F. E.; Doubek, D. L.; Schimdt, J. M.; Chapuis, J.-C; Michel, C.
Tetrahedron 1993, 49, 9151. (b) Pettit, G. R. J. Nat. Prod. 1996, 59, 812.
2. Pocet, J. Curr. Pharm. Des. 1999, 5, 139.
3. (a) Harrigan, G. G.; Luesch, H.; Yoshida, W. Y.; Moore, R. E.; Nagle, D. G.;
Paul, V. J. J. Nat. Prod. 1999, 62, 655. (b) Luesch, H.; Yoshida, W. Y.; Moore,
R. E.; Paul, V. J. J. Nat. Prod. 1999, 62, 1702. (c) Mitchell, S. S.; Faulkner, D.
J.; Rubins, K.; Bushman, F.D. J. Nat. Prod. 2000, 63, 279. (d) Luesch, H.;
Yoshida, W. Y.; Moore, R. E.; Paul, V. J.; Mooberry, S. L. J. Nat. Prod. 2000,
63, 611.
4. Desikachary, T. V. Cyanophyta; Indian Council of Agricultural Research: New
Delhi, 1959; p.335.
5. (a) Harrigan, G. G.; Luesch, H.; Yoshida, W. Y.; Moore, R. E.; Nagle, D. G.;
Paul, V. J.; Mooberry, S. L.; Corbett, T. H.; Valeriote, F. A. J. Nat. Prod. 1998,
61, 1075. (b) Sammarco, P. W. Mar. Ecol. (Prog. Ser.) 1983, 13, 1-14. (c)
Kashiwagi, M.; Mynderse, J. S.; Moore, R. E.; Norton, T. R. J. Pharm. Sci.
1980, 69, 735.
6. Donze, M. Blumea 1968, 16, 159.
7. Robles-Centeno, P. O.; Ballantine, D. L.; Gerwick, W. H. Hydrobiologia 1996,
326/327, 457.
8. Horgen, F. D.; Kazmierski, E. B.; Westenburg, H. E.; Yoshida, W. Y.;
Scheuer, P. J. J. Nat. Prod. 2002, 65, 487.
9. Sone, H.; Shibata, T.; Fujita, T.; Ojika, M.; Yamada, K. J. Am. Chem. Soc.
1996, 118, 1874.
Capítulo 4: Referências Bibliográficas168
10. Pettit, G. R.; Singh, S. B.; Hogan, F.; Loyd-Williams, P.; Herald, D. L.; Burkett,
D. D.; Clewlow, P. J. J. Am. Chem. Soc. 1989, 111, 5463.
11. Pettit, G. R.; Kamano, Y.; Herald, C. L.; Tuinman, A. A.; Boettner, F. E.; Kizu,
H.; Schimdt, J. M.; Baczynskyj, L.; Tomer, K. B.; Bontems, R. J. J. Am. Chem.
Soc. 1987, 109, 6883.
12. Tomioka, K.; Kanai, M.; Koga, K. Tetrahedron Lett. 1991, 32, 2395.
13. Shiori, T.; Hayashi, K.; Hamada, Y. Tetrahedron 1993, 49, 1913.
14. Roux, F.; Maugras, I.; Poncet, J.; Niel, G.; Jouin, P. Tetrahedron 1994, 50,
5345.
15. Maugras, I.; Poncet, J.; Jouin, P. Tetrahedron 1990, 46, 2807.
16. Mordant, C.; Reymond, S.; Tone, H.; Lavergne, D.; Touati, R.; Hassne, B. B.;
Ratovelomanana-Vidal; V.; Gênet, J.-P. Tetrahedron 2007, 63, 6115.
17. Gao, Y.; Hanson, R. M.; Klunder, J. M.; Ko, S. Y.; Masamune, H.; Sharpless,
K. B. J. Am. Chem. Soc. 1987, 109, 5765.
18. Suzuki, T.; Saimoto, H.; Tomioka, H.; Oshima, K.; Nozaki, H. Tetrahedron
Lett. 1982, 23, 3597.
19. (a)Bergstein, W.; Kleemann, A.; Marten, J. Synthesis 1981, 76. (b)Cardillo,
G.; Orena, M.; Romero, M.; Sandri, S. Tetrahedron 1989, 45, 1501.
20. Terashima, S.; Hayashi, M.; Tseng, C. C.; Koga, K. Tetrahedron Lett. 1978,
19, 1763.
21. Atherton, E.; Sheppard, R. C. em “Solid phase peptide synthesis- a pratical
approach” 1st ed.; Oxford, Univesity Press, Oxoford, 1989.
22. (a) Kanth, J. V. B.; Periasamy, M. J. Org. Chem. 1991, 56, 5964. (b)
McKennon, M. J.; Meyers, A. I.; Drauz, K.; Schwarm, M. J. Org. Chem. 1993,
58, 3568.
Capítulo 4: Referências Bibliográficas169
23. Pettit, G. R.; Singh, S. B.; Herald, D. L.; Williams, P. L.; Kantoci, D.; Burkett,
D. D.; Barkbxzy, J.; Hogan, F.; Warlaw, T. R. J. Org. Chem.1994, 59, 6287.
24. (a) Hayashi, K.; Hamada, Y.; Shiori, T. Tetrahedron Lett. 1991, 32, 931. (b)
Hayashi, K.; Hamada, Y.; Shiori, T. Tetrahedron Lett. 1991, 32, 7287.
25. Brenner, M.; La Vecchia, L.; Leutert, T.; Seebach, D. Org. Synth. 2001, 80,
57.
26. (a) Gage, J. R.; Evans, D. A. Org. Synth. 1989, 68, 77. (b) Gage, J. R.; Evans,
D. A. Org. Synth. 1989, 68, 83. (c) Arya, P.; Qin, H. Tetrahedron 2000, 56,
917.
27. Inoue, T.; Mukaiyama, T. Bull. Chem. Soc. Jpn. 1980, 53, 174. Esta
referência fornece um procedimento experimental muito abreviado. Para
maiores descrições de detalhes para preparação do triflato de dibutilboro veja:
Evans, D. A.; Nelson, J. V.; Vogel, E.; Taber, T. R. J. Am. Chem. Soc. 1981,
103, 3099.
28. Wu, Y.; Shen, X. Synt. Commun. 2001, 31, 2939.
29. Almeida, W. P.; Coelho, F. Tetrahedron Lett. 2003, 44, 937-940.
30. Reformatsky, S. Chem. Ber. 1887, 20, 1210.
31. (a) Wessjohann, L. A.; Wild, H.; Schrekker, H. S. Tetrahedron Lett. 2004, 45,
9073. (b) Wessjohann, L. A.; Gabriel, T. J. Org. Chem. 1997, 62, 3772. (c)
Wessjohann, L. A.; Wild, H. Synlett 1997, 731. (d) Dubois, J.-E.; Axiotis, G.;
Bertounesque, E. Tetrahedron Lett. 1985, 26, 4371.
32. Kagoshima, H.; Hashimoto, Y.; Oguro, D.; Saigo, K. J. Org. Chem. 1998, 63,
691.
Capítulo 4: Referências Bibliográficas170
33. (a)Fukuzawa, S.; Matsuzawa, H.; Yoshimitsu, S. J. Org. Chem. 2000, 65,
1702. (b)Nagamitsu, T.; Takano, D.; Fukuda, T.; Otoguro, K.; Kuwajima, I.;
Harigaya, Y.; Omura, S. Org. Lett. 2004, 6, 1865.
34. Ito, Y.; Terashima, S. Tetrahedron 1991, 47, 2821.
35. (a) Ito, Y.; Terashima, S. Tetrahedron Lett. 1987, 28, 6625. (b) Ito, Y.;
Terashima, S. Tetrahedron Lett. 1987, 28, 6629.
36. Kerdesky, F. A. J.; Ardecky, R. J.; Lakshmikantham, M. V.; Cava, M. P. J. Am.
Chem. Soc. 1981, 103, 1992.
37. Banik, B. K. Eur. J. Org. Chem. 2002, 2431.
38. Concellón, J. M.; Rodrígez-Solla, H.; Bardales, E.; Huerta, M. Eur. J. Org.
Chem. 2003, 1775.
39. (a) Cella, R.; Cunha, R. L. O. R.; Reis, A. E. S., Pimenta; D. C., Klitzke, C. F.;
Stefani, H. A. J. Org. Chem. 2006, 71, 244. (b) Cella, R.; Stefani, H. A.
Tetrahedron 2006, 62, 5656. (c) Stefani, H. A.; Cella, R.; Dörr, F. A.; Pereira,
C. M. P.; Zeni, G., Jr.; Gomes, M. Tetrahedron Lett. 2005, 46, 563. (d) Cella,
R.; Orfão, A. T. G.; Stefani, H. A. Tetrahedron Lett. 2006, 47, 5075.
40. Darses, S.; Genêt, J.-P. Eur. J. Org. Chem. 2003, 4313.
41. Niel, G.; Roux, F.; Maisonnasse, Y.; Maugras, I.; Poncet, J.; Jouin, P. J.
Chem. Soc. Perkin Trans. 1 1994, 1275.
42. Batey, R. A.; Thadani, A. N.; Smil, D. V.; Lough, A. J. Synthesis 2000, 990.
43. Schlösser, M.; Hartmann, J. J. Am. Chem. Soc. 1976, 98, 4674.
44. (a) Thadani, A. N.; Batey, R. A. Org. Lett. 2002, 4, 3827. (b) Thadani, A. N.;
Batey, R. A. Tetrahedron Lett. 2003, 44, 8051.
45. Clayden, J. Greeves, N.; Warren, S.; Wothers, P. Em: Organic Chemistry,
Oxford, University Press: oxford, 2001.
Capítulo 4: Referências Bibliográficas171
46. Myllymäki, V. T.; Lindvall, M. K.; Koskinen, A. M. P. Tetrahedron 2001, 57,
4629.
47. Batey, R. A.; Thadani, A. N.; Smil, D. V. Tetrahedron Lett. 1999, 40, 4289.
48. Dias, L. C.; Diaz, G.; Ferreira, A. A.; Meira, P. R. R.; Ferreira, E. Synthesis
2003, 603.
49. Kiyooka, S.-I; Nakano, M.; Shiota, F.; Fujiyama, R. J. Org. Chem. 1989, 54,
5409.
50. Prashad, M.; Har, D.; Hu, B.; Kim, H.-Y.; Repic, O.; Blacklock, T. J. Org. Lett.
2003, 5, 125.
51. (a)Bowman, R. E.; Stroud, H. H. J. Chem. Soc. 1950, 1342. (b) Ikutani, Y.
Bull. Chem. Soc. Jpn 1968, 41, 1679.
52. (a) Comasseto, J. V.; Barrientos-Astigarraga, R. E. Aldrichim. Acta 2000, 33,
66. (b) Comasseto, J. V.; Ling, L. W.; Petragnani, N.; Stefani, H. A. Synthesis
1997, 4, 373. (c) Petragnani, N.; Stefani, H. A. Em: “Tellurium in Organic
Synthesis- Second, Updated and Enlarged Edition”; Academic Press: London,
2007. (d) Petragnani, N.; Stefani, H. A. Tetrahedron 2005, 61, 1613.
53. Marino, J. P.; McClure, M. S.; Holub, D. P.; Comasseto, J. V.; Tucci, F. C. J.
Am. Chem. Soc. 2002, 124, 1664.
54. Uemura, S.; Wakasugi, M.; Okano, M. J. Organomet. Chem. 1980, 194, 277.
55. Nishibayashi, Y.; Cho, S. C.; Uemura, S. J. Organomet. Chem. 1996, 507,
197.
56. Kang, S.-K.; Lee, S.-W.; Ryu, H.-C. Chem. Commun. 1999, 2117.
57. Kang, S.-K.; Hong, Y.-T.; Kim, D.-H.; Lee, S.-H. J. Chem. Research (S) 2001,
283.
Capítulo 4: Referências Bibliográficas172
58. (a) Zeni, G.; Comasseto, J. V. Tetrahedron Lett. 1999, 40, 4619. (b) Zeni, G.;
Menezes, P. H.; Moro, A. V.; Braga, A. L.; Silveira, C. C.; Stefani, H. A. Synlett
2001, 1473. (c) Zeni, G.; Nogueira, C. W.; Panatieri, R. B.; Silva, D. O.;
Menezes, P. H.; Braga, A. L.; Silveira, C. C.; Stefani, H. A.; Rocha, J. B. T.
Tetrahedron Lett. 2001, 42, 7921. (d) Zeni, G.; Lüdtke, D. S.; Nogueira, C. W.;
Panatieri, R. B.; Braga, A. L.; Silveira, C. C.; Stefani, H. A.; Rocha, J. B. T.
Tetrahedron Lett. 2001, 42, 8927. (e) Zeni, G.; Perin, G.; Cella, R.; Jacob, R.
G.; Braga, A. L.; Silveira, C. C.; Stefani, H. A. Synlett 2002, 975.
59. Suzuki, A. Em: Metal-Catalyzed Cross-Coupling Reactions; Diederich, F.,
Stang, P. J., Eds.; Wiley-VCH: Weinheim, 1998.
60. (a) Hartwig, J. F. Pure Appl. Chem. 1999, 71, 1417. (b) Hartwig, J. F. Angew.
Chem. Int. Ed. Engl. 1998, 37, 2046.
61. Joyce, L. L.; Evindar, G.; Batey, R. A. Chem. Commun. 2004, 4, 446.
62. (a) Darses, S.; Genêt, J.-P. Eur. J. Org. Chem. 2003, 4313. (b) Molander, G.
A.; Figueroa, R. Aldrichim. Acta 2005, 38, 49. (c) Molander, G. A.; Ellis, N.
Acc. Chem. Res. 2007, 40, 275. (d) Stefani, H. A.; Cella, R.; Vieira, A. S.
Tetrahedron 2007, 63, 3623.
63. (a) Vedejs, E.; Chapman, R. W.; Fields, S. C.; Lin, S.; Schrimpf, M. R. J. Org.
Chem. 1995, 60, 3020. (b) Vedejs, E.; Fields, S. C.; Hayashi, R.; Hitchcock, S.
R.; Powell, D. R.; Schrimpf, M. R. J. Am. Chem. Soc. 1999, 121, 2460.
64. Zeni, G.; Formiga, H. B.; Comasseto, J. V. Tetrahedron Lett. 2000, 41, 1311.
65. Dabdoub, M. J.; Cassol, T. M. Tetrahedron 1995, 41, 12971.
66. (a) Bowden, K.; Braude, A. E. J. Chem. Soc. 1952, 1076. (b) Pourcelot, G.;
Lequan, M.; Simmonin, M. P.; Cadiot, P. Bull. Soc. Chim. Fr. 1962, 1278. (c)
Kemmitt, T.; Levanson, W. Organomettalics 1989, 8, 1303.
Capítulo 4: Referências Bibliográficas173
67. Luxen, A.; Christiaens, L. Tetrahedron Lett. 1982, 23, 3905.
68. Molander, G. A.; Katona, B. W.; Machrouhi, F. J. Org. Chem. 2002, 67, 8416.
69. (a) Molander, G. A.; Biolatto, B. J. Org. Chem. 2003, 68, 4302. (b) Molander,
G. A.; Biolatto, B. Org. Lett. 2002, 4, 1867.
70. Molander,G. A.; Bernardi, C. R. J. Org. Chem. 2002, 67, 8424.
71. Saejueng, P.; Bates, C. G.; Venkataraman, D. Synthesis 2005, 1706.
72. (a) Feuerstein, M.; Chahen, L.; Doucet, H.; Santelli, M. Tetrahedron 2006, 62,
112. (b) Sonogashira, K.; Tohda, Y.; Hagihara, N. Tetrahedron Lett. 1975, 16,
4467. (c) Ratovelomanana, V.; Linstrumelle, G. Tetrahedron Lett. 1981, 22,
315. (d) Sonogashira, K. J. Organomet. Chem. 2002, 653, 49.
73. (a) Khalid, A.; Khandelwal, B. L.; Singh, A. K.; Singh, T. P.; Padmanabhan, B.
J. Coord. Chem. 1994, 31, 19. (b) Singh, H. B.; Sudha, N.; Butcher, R. T.
Inorg. Chem. 1993, 31, 1431.
74. (a) Smith, G. B.; Dezeny, G. C.; Hughes, D. L.; King, A. O.; Verhoeven, T. R.
J. Org. Chem. 1994, 59, 8151. (b) Birkenhager, W. H.; de Leeuw, P. W. J.
Hypertens. 1999, 17, 873. (c) Goa, K. L.; Wagstaff, A. J. Drugs 1996, 51, 820.
75. Nicolaou, K. C.; Boddy, C. N. C.; Brase, S.; Winssinger, N. Angew. Chem.,
Int. Ed. 1999, 38, 2096.
76. (a) Kumar, P.; Pathak, P. K.; Gupta, V. K.; Srivastava, B. K.; Kushwaha, B. S.
Asian J. Chem. 2004, 16, 558. (b) Gasparani, L.; Ongini, E.; Wenk, G. J.
Neurochem. 2004, 91, 521.
77. (a) Hassa, J.; Sévignon, M.; Schulz, E.; Lemaire, M. Chem. Rev. 2002, 102,
1359. (b) Bringmann, G.; Gunther, C.; Ochse, M.; Schupp, O.; Tasler, S. Em:
Progress in the Chemistry of Organic Natural Products; Herz, W.; Falk, H.;
Kirby, G. W.; Moore, R. E., Eds.; Springer: New York, 2001; Vol. 82, pp 1-293.
Capítulo 4: Referências Bibliográficas174
78. (a) Suzuki, A. J. Organomet. Chem. 2002, 653, 83. (b) Stanforth, S. P.
Tetrahedron 1998, 54, 263. (c) Miyaura, N.; Suzuki, A. Chem. Rev. 1995, 95,
2457.
79. (a) Littke, A. F.; Dai, C.; Fu, G. C. J. Am. Chem. Soc. 2000, 122, 4020. (b)
Lemo, J.; Heuzé, K.; Astruc, D. Org. Lett. 2005, 7, 2253. (c) Li, J.-H.; Liu, W.-J.
Org. Lett. 2004, 6, 2809.
80. (a) Mingji, D.; Liang, B.; Wang, C.; You, Z.; Xiang, J.; Dong, G.; Chen, J.;
Yang, Z. Adv. Synth. Catal. 2004, 346, 1669. (b) Darses, S.; Jeffrey, J. P.;
Genêt, J. P.; Brayer, J. L.; Demoute, J. P. Tetrahedron Lett. 1996, 37, 3857.
(c) Kikukawa, K.; Kono, K.; Wada, F.; Matsuda, T. J. Org. Chem. 1983, 48,
1333.
81. Blakey, S. B.; MacMillan, D. W. C. J. Am. Chem. Soc. 2003, 125, 6046.
82. Tang, Z.-Y.; Hu, Q.-S. J. Am. Chem. Soc. 2004, 126, 3058.
83. Uemura, K.; Satoh, T.; Miura, M. Org. Lett. 2005, 7, 2229.
84. Lu, G.; Franzén, R.; Zhang, Q.; Xu, Y. Tetrahedron Lett. 2005, 46, 4255.
85. (a) Kawada, K.; Arimura, A.; Tsuri, T.; Fuji, M.; Komurasaki, T.; Yonezawa, S.;
Kugimiya, A.; Haga, N.; Mitsumori, S.; Inagaki, M.; Nakatani, T.; Tamura, Y.;
Takechi, S.; Taishi, T.; Kishino, J.; Ohtani, M. Angew. Chem., Int. Ed. 1998,
37, 973. (b) Hird, M.; Gray, G. W.; Toyne, K. J. Mol. Cryst. Liq. Cryst. 1991,
206, 187.
86. (a) Colton, R.; D`Agostino, A.; Traeger, J. C. Mass Spectrometry Rev. 1995,
14, 79. (b) Henderson, W.; Nicholson, B. K.; McCaffrey, L. J. Polyhedron
1998, 17, 4291.
87. (a) Wilson, S. R.; Perez, J.; Pasternak, A. J. Am. Chem. Soc. 1993, 115,
1994. (b) Furmeier, S.; Metzger, J. O. J. Am. Chem. Soc. 2004, 126, 14485.
Capítulo 4: Referências Bibliográficas175
(c) Aliprantis, A. O.; Canary, J. W. J. Am. Chem. Soc. 1994, 116, 6985. (d)
Aramendía, M. A.; Lafont, F.; Moreno-Mañas, M.; Pleixats, R.; Roglands, A. J.
Org. Chem. 1999, 64, 3592. (e) Raminelli, C.; Prechtl, M. H. G.; Santos, L. S.;
Eberlin, M. N.; Comasseto, J. V. Organometallics 2004, 23, 3990. (f) Chevrin,
C.; Le Bras, J.; Henin, F.; Muzart, J.; Pla-Quintana, A.; Roglans, A.; Pleixats,
R. Organometallics 2004, 23, 4796. (g) Santos, L. S.; Knaack, L.; Metzger, J.
O. Int. J. Mass Spectrom. 2005, 246, 84.
88. Fei, Z.; Zhao, D.; Geldbach, T. J.; Scopelliti, R.; Dyson, P. J. Eur. J. Inorg.
Chem. 2005, 860.
89. Gorham, J. The Biochemistry of the Stilbenoids, Chapman & Hall, London,
1995.
90. Pettit, G. R.; Rhodes, M. R.; Herald, D. L.; Hamel, E.; Schmidt, J. M.; Pettit, R.
K. J. Med. Chem. 2005, 48, 4087.
91. Revisão sobre a síntese de estilbenos: Ferré-Filmon, K.; Delaude, L.;
Demonceau, A.; Noels, A. F. Coordin. Chem. Rev. 2004, 248, 2323.
92. (a) Margulis, M. A. High Energy Chemistry 2004, 38, 135; (b) Mason, T. J.
Chem. Soc. Rev. 1997, 26, 443. (c) Suslick, K. S. Science 1990, 247, 1439.
93. Arnarego, W.L.F.; Chai, C. L. L. “Purification of Laboratory Chemicals”, 5th ed.
Butterworth-Heinemann, Great Britain, 2003.
94. Alexander, K.; Cook, S.; Gibson, C. L. Kennedy, A. R. J. Chem. Soc., Perkin
Trans. I 2001, 1538.
CAPÍTULO 5
ESPECTROS SELECIONADOS
Capítulo 5: Espectros Selecionados 177
HO(S)COOH
1.61
Capítulo 5: Espectros Selecionados 178
HO (S)OH
1.46
Capítulo 5: Espectros Selecionados 179
HO (S)OSPDBT
1.62
Capítulo 5: Espectros Selecionados 180
NOH
Boc 1.64
Capítulo 5: Espectros Selecionados 181
NH
OBoc1.13
Capítulo 5: Espectros Selecionados 182
NOHBoc
Me
1.34
Capítulo 5: Espectros Selecionados 183
NOMeBoc
Me
1.78
Capítulo 5: Espectros Selecionados 184
NOMeBoc
MeO
1.16OH
Capítulo 5: Espectros Selecionados 185
N O
O
MeH H
1.77
Capítulo 5: Espectros Selecionados 186
H2NOH
1.80
Capítulo 5: Espectros Selecionados 187
1.82
BocHNH
O
Capítulo 5: Espectros Selecionados 188
BF3K
1.83
Capítulo 5: Espectros Selecionados 189
HNBoc OH
1.41
Capítulo 5: Espectros Selecionados 190
NBoc OMe
Me
1.85
Capítulo 5: Espectros Selecionados 191
NBoc OMe O
OHMe
1.43
Capítulo 5: Espectros Selecionados 192
HN O
O
H H
1.84
NOMeBoc
MeO
1.88
OPh
OTBDPS
Capítulo 5: Espectros Selecionados 193
N
OMe
MeO
1.89
OPh
OTBDPSNBoc OMe O
Me
Capítulo 5: Espectros Selecionados 194
Cl.H3NO
O
1.93
Capítulo 5: Espectros Selecionados 195
Ph TeBu-n2.17 a
Capítulo 5: Espectros Selecionados 196
2.17 cHO
n-BuTe
TeBu-n2.17 d
Capítulo 5: Espectros Selecionados 197
NTeBu-n
2.17 eO
Capítulo 5: Espectros Selecionados 198
TeBu-n2.17 k
Me
Capítulo 5: Espectros Selecionados 199
TeBu-n2.17 l
Br
Capítulo 5: Espectros Selecionados 200
TeBu-n
2.23 d
Cl
Capítulo 5: Espectros Selecionados 201
TeBu-n
2.23 e
Me
Capítulo 5: Espectros Selecionados 202
O2N TeBu-n
2.26 a
Capítulo 5: Espectros Selecionados 203
TeBu-n
2.26 c
O
Capítulo 5: Espectros Selecionados 204
Br TeBu-n
2.26 e
Capítulo 5: Espectros Selecionados 205
I TeBu-n
2.26 f
Capítulo 5: Espectros Selecionados 206
2.32N
TeBu-n
Capítulo 5: Espectros Selecionados 207
Ph BF3K2.34 a
Capítulo 5: Espectros Selecionados 208
Ph BF3K2.34 a
Capítulo 5: Espectros Selecionados 209
C8H17 BF3K2.34 b
MeOH2C BF3K2.34 c
Capítulo 5: Espectros Selecionados 210
TMS BF3K2.34 d
Capítulo 5: Espectros Selecionados 211
TMS BF3K2.34 d
BF3K2.36e
Me
Capítulo 5: Espectros Selecionados 212
BF3K2.36e
Me
Capítulo 5: Espectros Selecionados 213
BF3K2.36f
OMe
Capítulo 5: Espectros Selecionados 214
BF3K2.36f
OMe
Capítulo 5: Espectros Selecionados 215
2.38N
BF3K
Capítulo 5: Espectros Selecionados 216
2.38N
BF3K
Capítulo 5: Espectros Selecionados 217
2.40Ph
BF3K
Capítulo 5: Espectros Selecionados 218
2.40Ph
BF3K
Capítulo 5: Espectros Selecionados 219
2.41 bHOPh
Capítulo 5: Espectros Selecionados 220
2.41h
OH
HO
Ph
Capítulo 5: Espectros Selecionados 221
2.41i
EtO
O
Ph
Capítulo 5: Espectros Selecionados 222
Ph
2.41k
C8H17
Capítulo 5: Espectros Selecionados 223
Ph
2.41l
CH2OMe
Capítulo 5: Espectros Selecionados 224
PhMeO
2.42a
Capítulo 5: Espectros Selecionados 225
PhO2N
2.42b
Capítulo 5: Espectros Selecionados 226
2.42e
Ph
Capítulo 5: Espectros Selecionados 227
Ph
2.42g
O
Capítulo 5: Espectros Selecionados 228
2.42kN
Ph
Capítulo 5: Espectros Selecionados 229
PhCl
2.42l
Capítulo 5: Espectros Selecionados 230
PhBr
2.42m
Capítulo 5: Espectros Selecionados 231
2.42o
OMe
Capítulo 5: Espectros Selecionados 232
2.42p
OMeCl
Capítulo 5: Espectros Selecionados 233
O 2.42s
Cl
Capítulo 5: Espectros Selecionados 234
2.42t
OMe
Capítulo 5: Espectros Selecionados 235
Capítulo 5: Espectros Selecionados 236
BF 3K
-M
eO
Capítulo 5: Espectros Selecionados 237
Capítulo 5: Espectros Selecionados 238
Capítulo 5: Espectros Selecionados 239
Capítulo 5: Espectros Selecionados 240
Cl2.52b
Capítulo 5: Espectros Selecionados 241
OMe2.52c
Capítulo 5: Espectros Selecionados 242
Me2.52d
Capítulo 5: Espectros Selecionados 243
2.52e
Me
Capítulo 5: Espectros Selecionados 244
2.52f
Capítulo 5: Espectros Selecionados 245
Br2.52g
Capítulo 5: Espectros Selecionados 246
2.53b
Capítulo 5: Espectros Selecionados 247
2.53c
OMe
Capítulo 5: Espectros Selecionados 248
2.53d
Me
Capítulo 5: Espectros Selecionados 249
2.53eMe
Capítulo 5: Espectros Selecionados 250
2.53f
OMe
O
Capítulo 5: Espectros Selecionados 251
2.53g
Cl
Capítulo 5: Espectros Selecionados 252
2.53h
Br
Capítulo 5: Espectros Selecionados 253
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I
Capítulo 5: Espectros Selecionados 254
N
2.53j
Capítulo 5: Espectros Selecionados 255
2.53k
O
Capítulo 5: Espectros Selecionados 256
(E, E)2.54b
Capítulo 5: Espectros Selecionados 257
(Z, E)2.54c
MeO
Capítulo 5: Espectros Selecionados 258
HO
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Capítulo 5: Espectros Selecionados 259
(Z, E)2.54e
Br
Capítulo 5: Espectros Selecionados 260
(Z, E)2.54f
Capítulo 5: Espectros Selecionados 261
PhMe
Cl(Z, E)2.54i
SÚMULA CURRICULAR
Súmula Curricular
263
SÚMULA CURRICULAR
DADOS PESSOAIS
Nome: Rodrigo Cella
Local e data de nascimento: Santo Ângelo 06/03/1981
EDUCAÇÃO
Colégio Centenário Metodista, Santa Maria-RS, 1995-1996.
Escola Estadual Maria Rocha, Santa Maria-RS, 1997.
Universidade Federal de Santa Maria-UFSM, Santa Maria-RS, 2001.
Graduação em Química Industrial
Universidade Federal de Santa Maria-UFSM, Santa Maria-RS, 2004.
Mestrado em Química
OCUPAÇÃO
Bolsista de Doutorado, FAPESP, 2005-2008.
PUBLICAÇÕES (Artigos Completos e Resumos em Congressos)
1. CELLA, R.; Venturoso, R. C.; Stefani, H. A. “Stereoselective synthesis of the
dolastatin units by organotrifloroborates additions to α-amino aldehydes”
Tetrahedron Lett. 2008, 49, 16-19.
2. CELLA, R.; Stefani, H. A.; Vieira, A. S. “Recent advances in
organotrifluoroborates chemistry” Tetrahedron 2007, 63, 3623-3658.
Súmula Curricular
264
3. CELLA, R.; Guzen, K. P; Guarezemini, A. S.; Orfão, A. T. G.; Pereira, C. M.
P.; Stefani, H. A. “Eco-friendly synthesis of imines by ultrasound irradiation”
Tetrahedron Lett. 2007, 48, 1845-1848.
4. CELLA, R.; Silveira, C. C.; Vieira, A. S. “Stereoselective synthesis of vinylic
(Z)-vic-bis(arylchalcogenides)” J. Organomet. Chem. 2006, 691, 5861-5866.
5. CELLA, R.; Guzen, K. P; Stefani, H. A. “Ultrasound enhanced synthesis of 1,5-
benzodiazepinic heterocyclic rings” Tetrahedron Lett. 2006, 47, 8133-8136.
6. CELLA, R.; Lenardão, E. J.; Jacob, R. G.; da Silva, T. B.; Perin, G. “Synthesis
and reactivity of α-phenylseleno-β-substituted styrenes. Preparation of (Z)-allyl
alcohols, (E)-α-phenyl-α,β-unsaturated aldehydes and alpha-aryl
acetophenones” J. Braz. Chem. Soc. 2006, 17, 1031-1038.
7. CELLA, R.; Stefani, H. A.;Zukerman-Schpector, J; Caracelli, I. “Crystal
structure of potassium trifluoro[1,3-dithiano]borate, K(C4S2H7BF3)” Z. Kristal.-
New Crystal Structure 2006, 221, 167-168.
8. CELLA, R.; Orfão, A. T. G.; Stefani, H. A. “Palladium-catalyzed cross-coupling
of vinylic tellurides and potassium vinyltrifluoroborate salt: synthesis of 1,3-
dienes” Tetrahedron Lett. 2006, 47, 5075-5078.
9. CELLA, R.; Stefani, H. A. “Ultrasound-assisted synthesis of Z and E stilbenes
by Suzuki cross-coupling reactions of organotellurides with potassium
organotrifluoroborate salts” Tetrahedron 2006, 62, 5656-5662.
10. CELLA, R.; Stefani, H. A.; Oliveira, C. B.; Almeida, R. B.; Pereira, C. M. P.;
Braga, R. C.; Borges, V.C.; Savegnago, L.; Nogueira, C. W. “Dihydropyrimidin-
(2H)-ones obtained by ultrasound irradiation: a new class of potential
antioxidant agents” Eur. J. Med. Chem. 2006, 41, 513-518.
Súmula Curricular
265
11. CELLA, R.; Stefani, H. A.; Cunha, R. L. O. R.; Reis, A. E. S.; Pimenta, D. C;
Klitzke, C. F. “Suzuki-Miyaura Cross-Coupling Reactions of Aryl Tellurides
with Potassium Aryltrifluoroborates Salts.” J. Org. Chem. 2006, 71, 244-250.
12. CELLA, R.; Pereira, C. M. P.; Stefani, H. A; Almeida, R. B; Braga, R. C;
Guzen, K.P. “A mild and efficient method for halogenation of 3,5-dimethyl
pyrazoles by ultrasound irradiation using N-halosuccinimides.” Tetrahedron
Lett. 2005, 46, 6833-6837.
13. CELLA, R.; Lenardão, E. J.; Perin, G.; Jacob, R. G.; Kublik, E. L.; Botteselle,
G. V.; Santos, P. C. S. “Clean and Atom-economic Synthesis of α-
Phenylselenoacrylonitriles and α-Phenylseleno-α,β-unsaturated esters by
Knoevenagel Reaction under Solvent-Free Conditions.” J. Braz. Chem. Soc.
2005, 16, 857-862.
14. CELLA, R.; Stefani, H. A.; Zeni, G.; Dörr, F. A.; Pereira, C. M. P.; Gomes Jr.,
M. “Synthesis of 1,3-enynes via Suzuki-type reaction of vinylic tellurides and
potassium alkynyltrifluoroborate salts.” Tetrahedron Lett. 2005, 46, 563-567.
15. CELLA, R.; Silveira, C. C.; Braga, A. L.; Lenardão, E. J.; Perin, G.; Jacob, R.
G. “Synthesis of ketene phenyl- and butyltelluroacetals by a Horner–Wittig
route.” Tetrahedron 2005, 61, 7712-7718.
16. CELLA, R.; Stefani, H. A.; Zeni, G.; Dörr, F. A.; Pereira, C. M. P. “Synthesis of
Trifluoroacetylketene O,N-Acetals in Water.” Arkivoc 2005, VI, 19-24.
17. CELLA, R.; Stefani, H. A.; Zeni, G.; Dörr, F. A.; Pereira, C. M. P.; Gomes, F.
P. “Ultrasound-Assisted Syntesis of Functionalized Arylacetylene.”
Tetrahedron Lett. 2005, 46, 2001-2003.
18. CELLA, R.; Zeni, G.; Perin, G.; Jacob, R. G.; Braga, A. L.; Silveira, C. C.;
Stefani, H. A. “Synthesis of cross-conjugated geminal enediynes via palladium
Súmula Curricular
266
catalyzed cross-coupling reaction of ketene butyltelluroacetals.” Synlett 2002,
975-977.
Comunicações e Resumos Publicados em Anais de Congressos
1. Stefani, H. A., Venturoso, R. C., CELLA, R. “A mild and stereoselective
synthesis of the dolastatin units by organotrifluoroborates additions to
aldehydes.” In: 12th Brazilian Meeting on Organic Synthesis-BMOS, 2007,
Itapema-SC.
2. Vieira, A. S., Fiorante, P., Zukerman-Schpector, J., CELLA, R., Stefani, H. A
“Synthesis of potassium and tetra-n-butylammonium 2-substituted-1,3-
dithianotrifluoroborate salts” In: 12th Brazilian Meeting on Organic Synthesis-
BMOS, 2007, Itapema-SC.
3. Stefani, H. A, Hough, T. L. S., CELLA, R. “Total synthesis of malevamide D”
In: 12th Brazilian Meeting on Organic Synthesis-BMOS, 2007, Itapema-SC.
4. CELLA, R., Botteselle, G. V, Braga, A. L., Paixao, M. W., Vieira, A. S.,
Petragnani, N., Hough, T. L. S., Stefani, H. A “Synthesis of 2,5-Diarylfurans via
Cross-Coupling Reaction of 2,5-Bis(butyltellanyl)furan with Potassium
Organotrifluoroborate Salts” In: 10th International Coference on the Chemistry
of Selenium and Tellurium (ICCST), 2007, Lodz-Polônia.
5. Braga, A. L., Barcellos, T., Paixao, M. W., Stefani, H. A, CELLA, R., Sharma,
A. “A Easy Stereoselective Synthesis of (E)-Vinyltelluride From Potassium
Vinyltrifluoroborates With Diphenyl Ditelluride Catalyzed By Copper Salt” In:
10 ICCST, Tenth International Conference on the Chemistry of Selenium and
Tellurium, 2007, Lodz-Polônia.
Súmula Curricular
267
6. Botteselle, G. V, Braga, A. L., Paixao, M. W., CELLA, R., Vieira, A. S.,
Petragnani, N., Stefani, H. A “Synthesis of Potassium E-Vinyltrifluoroborate
Salts From Z-Vinylic Tellurides via Transmelatation Reactions” In: 10 ICCST,
Tenth International Conference on the Chemistry of Selenium and Tellurium,
2007, Lodz-Polônia.
7. CELLA, R., Orfão, A. T G, Stefani, Hélio A “Reação de acoplamento
catalisada por paládio entre teluretos vinílicos e viniltrifluoroboratos assistida
por ultrassom: Síntese de 1,3-dienos” In: I Encontro sobre Selênio e Telúrio,
2006, Bento Gonçalves-RS.
8. CELLA, R., Stefani, Hélio A “Stilbenes: ultrasound-promoted Suzuki-Miyaura
reactions of tellurium compounds with potassium organotrifluorobate salts.” In:
16th- International Conference on Organic Synthesis, 2006, Mérida-México.
9. CELLA, R., Reis, A. E. S, Klitzke, C. F, Pimenta, D. C., Stefani, H. A, Cunha,
R. L O R. “Suzuki-Miyaura Cross-Coupling Reactions of Aryl Tellurides with
Potassium Aryltrifluoroborate Salts” In: 16th- International Conference on
Organic Synthesis, 2006, Mérida-México.
10. CELLA, R., Stefani, H. A, Guzen, K. P “Preparação de 1,5-benzodiazepínicos
via ultrassom” In: 29° Reunião Anual- Sociedade Brasileira de Química, 2006,
Águas de Lindóia-SP.
11. CELLA, R., Pereira, C. M. P., Dörr, F. A., Zeni, G., Stefani, H. A, Gomes
Júnior, M. “Synthesis of 1,3-Enynes via Suzuki-type Reaction of Vinylic
Tellurides and Potassium Alkynyltrifluoroborates Salts” In: 11th Brazilian
Meeting on Organic Synthesis-BMOS, 2005, Canela-RS.
Súmula Curricular
268
12. CELLA, R., Pereira, C. M. P., Dörr, F. A., Gomes, F. P., Stefani, H. A, Zeni, G.
“Ultrasound-assisted Synthesis of functionalized Arylacetylenes” In: 11th
Brazilian Meeting on Organic Synthesis-BMOS, 2005, Canela-RS.
13. CELLA, R., Reis, A. E. S., Pereira, C. M. P., Almeida, R. B, Stefani, H. A
“Ultrasound irradiation prometed halogenation of 3,5-dimethyl pyrazoles using
NXS” In: 11th Brazilian Meeting on Organic Synthesis-BMOS, 2005, Canela-
RS.
14. CELLA, R., Pereira, C. M. P., Stefani, H. A, Almeida, R. B., Dörr, F. A.
“Preparação de azóis 4-bromo(iodo) substituídos e aplicação na síntese de
azóis alquinil substituídos via reação de Suzuki” In: 28° Reunião Anual da
Sociedade Brasileira de Química, 2005, Poços de Caldas-MG.
15. CELLA, R., Pereira, C. M. P., Stefani, H. A., Dörr, F.A., Almeida, R. B.
“Síntese de trifluoracetil ceteno O,N-acetais em água” In: 28° Reunião Anual
da Sociedade Brasileira de Química, 2005, Poços de Caldas-MG.
16. CELLA, R., Perin, G., Jacob, R. G., Silveira, C. C., Botteselle, G. V., Kublik, E.
L. “Síntese de alfa-Fenilselenoacrilonitrilas a Partir de Compostos
Carbonílicos em Meio Livre de Solvente” In: 26 Reunião Anual da Sociedade
Brasileira de Química-SBQ, 2003, Poços de Caldas- MG.
17. CELLA, R., Perin, G., Jacob, R.l G., Silveira, C. C., Kublik, E. L, Lenardão, E.
J., Botteselle, G. V. “Síntese de alfa-fenilselenoacrilonitrilas a partir de
compostos carbonílicos em meio livre de solvente” In: XI Encontro de Química
da Região Sul, 2003, Pelotas-RS.
18. CELLA, R., Silveira, C. C., Braga, A. L. “Stereoselective synthesis of vinylic
vic-bis-chalcogenides by the reaction of Titanium-alkyne complexes with
Súmula Curricular
269
chalcogen electrophilic species.” In: 10th Brazilian Meeting on Organic
Synthesis, 2003, Sâo Pedro-SP.
19. CELLA, R., Perin, G., Silveira, C. C., Braga, A. L., Jacob, R. G. “Síntese de
Butiltelurocetenoacetais a partir de compostos carbonílicos por reação de
Wittig-Hörner” In: 25 Reunião Anual da Sociedade Brasileira de Química-SBQ,
2002, Poços de Caldas- MG.
20. CELLA, R., Zeni, G., Perin, G., Silveira, C. C., Jacob, R. G., Stefani, H. A.
“Síntese de Sistemas Enediínicos a partir de Telurocetenos” In: 24ª Reunião
Anual da Sociedade Brasileira de Química, 2001, Poços de Caldas-MG.
21. CELLA, R., Silveira, C. C., Perin, G., Braga, A. L. “Síntese de Selenetos
Vinílicos 1- Aril Substituídos” In: 23 Reunião Anual da Sociedade Brasileira de
Química-SBQ, 2000, Poços de Caldas- MG.
22. CELLA, R., Perin, G., Silveira, C. C., Braga, A. L. “Synthesis of 1-Aryl
Substituted Vinylic Selenides” In: 8th Internetional Conference on the
Chemistry of Selenium and Tellurium- (ICCST), 2000, Águas de São Pedro-
SP.