RODRIGO MACHADO VIEIRA

PROGRAMA DE PESQUISA EM TRANSTORNOS DO HUMOR- LIM27

PROFESSOR ORIENTADOR DO PROGRAMA DE PÓS-GRADUAÇÃO EM PSIQUIATRIA-UNIVERSIDADE DE SÃO PAULO

NEUROQUÍMICA DAS COMORBIDADES EM PSIQUIATRIA

Edited by: Michael R. Von Korff, University of Washington School of Medicine, Seattle, 2009

Comorbidade Diagnóstica – dois ou mais transtornos cujos critérios diagnósticos se baseiam em sintomas não específicos

Comorbidade Prognóstica – quando a combinação de 2 transtornos facilita o aparecimento de um terceiro, como por exemplo, a maior chance de que um paciente com diagnóstico de depressão e ansiedade venha a apresentar o abuso ou dependência de álcool e drogas

Comorbidade Patogênica – quando um determinado distúrbio pode levar ao aparecimento de outro, e ambos podem ser etiologicamente relacionados

Modelos de Comorbidades em Psiquiatria

Comorbidades nos Transtornos Psiquiátricos

Transtornos de Humor e Psicoses

Manji et al 2000

Comorbidades mais comuns em Psiquiatria

Depressão e Enxaqueca

Alcoolismo e Transtorno Bipolar (também Dependência a Drogas)

Alcoolismo e Depressão

Depressão e Doença Cardiovascular

Depressão e Transtornos de Ansiedade Depressão e Dor

TDAH e Transtornos de HumorNIH, 2002

Abuso de Substância

Abuso de Alcool

Abuso de Maconha

Abuso Estimulantes

Abuso Cocaina

Abuso de Sedativos

Abuso de Opióides

T. De Ansiedade

Pânico/Agorafobia

Fobia Social

Fobia Simples

TOC

TEPT

TAG

Transtorno Alimentar

Bulimia Nervosa

Anorexia Nervosa

Comorbidades em Eixo I no Transtorno Bipolar

(Stanley Bipolar Treatment Network)

Mc Elroy et al 2001, Goodwin and Jamison 2007Mc Elroy et al 2001, Goodwin and Jamison 2007

0 10 20 30 40 50

Segundos-Mensageiros e Comorbidades em Psiquiatria

GDP

GTP

s

GTP

12

GTP

q

GTP

i

adenil ciclases Inibição AMPccanais iônicos

fosfodiesterasesfosfolipases

PLC-bDAGCa2+

PKC

Adenilciclases

Ca2+

canais iônicosPLC-b

adenil ciclase **

**

Múltiplos processos fisiológicos

**

**

From Gutkind

Depressão T. Bipolar Esquizofrenia

**** Tratamento das comorbidades**** Eventos adversos

Cascatas de Plasticidade Intracelular

MonoaminasGlutamato

GABANeuropeptídeos

Perda &Atrofia Celular

Perda da Resiliência Celular

Alvos para os tratamentos tradicionais

eficazes

Responsável pelas

“comorbidades?”

Principal alvo para T4, CORT

Cascatas de Plasticidade Intracelular: Relevância nas Comorbidades em

Psiquiatria

Neurobiologia das Comorbidades em Psiquiatria

-DEPRESSÃO E TRANSTORNOS DE ANSIEDADE

-DEPRESSÃO E DOENÇA CARDIOVASCULAR

-TRANSTORNO BIPOLAR E GOTA

Kessler et al 1999, Roy-Birne et al 2000

Comorbidade entre Depressão e Ansiedade: Neurobiologia Compartilhada ?

Primeira Linha no Tratmento dos Transtornos Ansiosos são

Antidepressivos

O Sistema Serotonérgico na Comorbidade Depressão e Transtornos Ansiosos

Psicofarmacologia na Comorbidade Depressão e Ansiedade: Papel Chave dos Sistemas Serotonérgico e

Noradrenérgico

Russell JM et al 2001, Silverstone et al 2002, Stahl et al 2007

Neurobiologia das Comorbidades em Psiquiatria

-DEPRESSÃO E DOENÇA CARDIOVASCULAR

Depressão e Doença Cardiovascular: Lidando com o

Problema

Integration of Evidence Article

Abnormal Function of MAO-A in Comorbid Major Depressive Disorder and Cardiovascular Disease: Pathophysiological and

Therapeutic Implications

Rodrigo Machado-Vieira, Carlos A Zarate Jr, Ellen Frank, Michael Thase, Alan Mallinger

AbstractThe association between Major Depressive Disorder (MDD) and cardiovascular disease (CVD)

is among the best described medical comorbidities. The presence of MDD increases the risk for cardiac admissions and death and increases healthcare costs in patients with CVD, and likewise, CVD affects the course and outcome of MDD. The potential shared biological mechanisms involved in these comorbid conditions are not well known. However, the enzyme monoamine oxidase-A (MAO-A), which has a key role in the degradation of catecholamines, has been associated with the pathophysiology and therapeutics of both MDD and CVD. Increased MAO-A activity results in the dysregulation of downstream targets of this enzyme, and thus affects the pathophysiology of both diseases. These deleterious effects include altered noradrenaline turnover, with a direct elevation in oxidative stress parameters as well as increased platelet activity and cytokine levels. These effects were shown to be reversed by MAO inhibitors. Here, a model describing a key role for the MAO-A in comorbid MDD and CVD is proposed, with focus on the shared pathophysiological mechanisms and the potential therapeutic relevance of agents targeting this enzyme.

Biol Psychiatry, submitted

MAO-ACÉREBRO CORAÇÃO

Disfunção/Dano Celular

Comorbidade entre Depressão e Doença Cardiovascular: Papel Chave da

MAO-A

Depressão Doença Cardiovascular

Estresse Oxidativo

Turnover Noradrenalina

Depleção de Monoaminas

Agregação Plaquetária

Disfunção HPA

Inflamação

Aumento NA(disfunção endotelial)

(aumento cortisol)(aumento citocinas)Dano mitocondrial

Efeitos dos Inibidores da MAO-A

Estresse Oxidativo

Turnover Noradrenalina

Depleção de Monoaminas

Agregação Plaquetária

Disfunção HPA

Inflamação

IMAO-A

Depressão e Doença Cardiovascular: MAO-A no

Cérebro e Periferia

Distribuição MAO-A

Cascatas de Plasticidade Intracelular

MonoaminasGlutamato

GABANeuropeptídeos

Perda &Atrofia Celular

Perda da Resiliência Celular

Alvos para os tratamentos tradicionais

eficazes

Responsável pelas

“comorbidades?”

Principal alvo para T4, CORT

Cascatas de Plasticidade Intracelular: Monoaminas na Depressão e Doença

Cardiovascular

Neurobiologia das Comorbidades em Psiquiatria

-TRANSTORNO BIPOLAR E GOTA (HIPERURICEMIA)

Therapeutic Efficacy of Allopurinol in Mania Associated With Hyperuricemia

A 43-year-old white man was admitted for treatment of his first manic episode. He had previous major depressive episodes that started when he was 25 years old and had a strong family history of bipolar disorder. Initial treatment included daily dosages of lithium 900 mg (level = 0,8 mEq/L) and haloperidol 15 mg for two weeks, without improvement, despite adequate compliance. Increase in lithium dosage was limited by side effects and divalproex sodium 500 mg three times daily was added gradually to the treatment (level = 92 mcg/mL). After three weeks with this treatment regimen, symptoms did not improve and he was still hyperactive, irritated, and presenting insomnia, pressure of speech, and grandiose ideas (Young Mania Rating Scale [YMRS] score = 36). Physical and laboratory investigations performed were normal, except for hyperuricemia (level = 9.9 mg/100 ml). At this stage, risperidone 2 mg twice daily was included in the treatment, without improvement after two weeks (YMRS score = 35). Serum lithium and uric acid presented no changes compared to the first screening. Subsequently, adjunctive treatment with allopurinol 300 mg daily was initiated. Three days later, the patient presented important remission of insomnia and within two weeks he became calmer and presented remission of agitation, aggressive behavior, and flight of ideas (YMRS score = 11). Uric acid declined to normal levels (6.9 mg/100 ml).

A 42-year-old woman was admitted with treatment-refractory mania taking daily dosages of lithium 1200 mg (level = 1,0 mEq/L), divalproex sodium 2250 mg (level = 92 mcg/mL), and haloperidol 15 mg for at least one month before admission. She reported feeling euphoric, powerful, with less need for sleep, pressure of speech, hyperactive, and hypersexual (YMRS score = 36). Similar episodes had occurred since the age of 32 and symptoms had been worsening even with adequate compliance with medications. No medication had been used for hyperuricemia (level = 10,2 mg/100 ml) presented at baseline. Given our previous successful experience in the case above, allopurinol 300 mg daily was added. During the next five days, symptoms did not improve (YMRS score = 33) and hyperuricemia was still present (level = 9,7 mg/100 ml). Symptoms then started to diminish gradually and after three weeks with allopurinol; she was calmer and her sleep improved (YMRS = 17), but she still described herself feeling happy. Uricemia decreased to normal levels (7,7 mg/100 ml), along with a slight increase in the hepatic function tests (glucose oxidase test and glutamyl transpeptidase). The only reported side effect was mild memory worsening.

Machado-Vieira et al, J Clin Psychopharmacol 2001

Disfunção Purinérgica no Transtorno Bipolar

1859- Lítio demonstrou dissolver pedras de urato

Século 19: diátese do ácido úrico, predisposição a reumatismo, doença cardiovascular e transtornos mentais

1896 Carl Lange- depressão e excitação periódica‘’ e sais de lítio

John Cade em 1949 injetou lítio (urato) e observou que guinea pigs “acalmavam”

Remissão dos sintomas maníacos associados com maior excreção de ácido úrico (Anumonye et al 1968)

Dados genéticos sugerem disfunção purinérgica no THB (Barden et al 2006; Lucae et al 2006)

Lesh-Nyhan Syndrome é uma doença rara do metabolismo purinérgico (ausência da enzima HPRT); distonia, disartia, retardo mental, e auto-agressão

• Purinas exercem um papel chave no metabolismo energético e na regulação de neurotransmissão (ATP + adenosina)

• Adenosina é um neuromodulador amplamente distribuído, atuando pelos receptores Adenosina-A1 e A2

• Agonistas da adenosina apresentam efeitos:– sedativos – anticonvulsivante – anti-agressividade – antipsicótico

deaminase deaminase

deaminasedeaminase

deaminasedeaminase

AMP IMP XMP GMP

Adenosine Inosine Xanthosine Guanosine

Purine nucleotide phosphorylase

Purine nucleotide phosphorylase

Xanthine Oxidase

Xanthine Oxidase

Uric Acid

Adenine Hypoxanthine Xanthine Guanine

Vias do Sistema Purinérgico

Alopurinol e Dipiridamol

• Dois fármacos comercialmente disponíveis

Alopurinol (Zyloprim, Progout): xanthine oxidase inhibitor for gout

• decreases production of uric acid, superoxide, & hydroxide peroxide

Dipiridamol (Persantin): adenosine reuptake inhibitor (inhibits platelet aggregation)

• increases extracellular concentrations of both endogenous and exogenous adenosine

A double-blind, randomized, placebo-controlled 4-week study on the efficacy and safety of the

purinergic agents allopurinol and dipyridamole in acute bipolar mania

Allopurinol (600 mg/day)+

Lithium 600-900 mg/

Double Blind Phase4 weeks

Drug Free Period7 days

Placebo + Lithium 600-900 mg/d

Machado-Vieira et al. J Clin Psychiatry 2008

Dipyridamole (200 mg/day)+

Lithium 600-900 mg/d

Inclusion Criteria-Dx of bipolar disorder-Current episode manic with or without psychotic features (YMRS 22)

Exclusion Criteria-Rapid cycling in past 12 months-Current mixed episode-History of nonresponse to to lithium-Current axis I psychiatric disorder other than BD

N=45

N=50

N=46

YMRS scores during the four week follow-up period

Allopurinol

Dipyridamole

Placebo

Lithium +

0 1 2 3 4

Week

0

10

20

30

40

YM

RS

* *

Machado-Vieira et al. J Clin Psychiatry 2008

Mudanças na Sintomatologia Maníaca e Associação com Níveis

de Ácido Úrico

-60

-40

-20

0

20

YMRS

Cha

nge

Allopurinol Dipyridamole

Placebo

-6.0 -4.0 -2.0 0.0 2.0 4.0

Uric Acid Change

-60

-40

-20

0

20

YMRS

Cha

nge

Allopurinol

(r=.39, p=.01)

Machado-Vieira et al. 2008

Aumento nos Níveis de Ácido Úrico durante Episódios Maníacos

(F = 28.12, df = 42, p < 0.001)

Salvadore et al, Progress in Neuro-Psychopharmacol and BiolPsychiatry, 2010

Perspectivas

Pesquisas Biológicas avaliando Comorbidades

Critérios Diagnósticos (DSM-V...)

Pesquisa Clínica em Comorbidades

Base Genética (Co-Transmissão?) dos Transtornos Mentais Comórbidos

Diagnóstico e Biologia das Comorbidades Psiquiátricas e Médicas Gerais

Novos Alvos Terapêuticos

Obrigado

rvieira@usp.br