RÔLES ET MISSIONS DES COMITÉS DE PROTECTION DES … · RÔLES ET MISSIONS DES COMITÉS DE PROTECTION DES PERSONNES Marie-France Mamzer UF d’éthique médicale, Hôpital Necker

RÔLES ET MISSIONS DES COMITÉS DE PROTECTION DES PERSONNES Marie-France Mamzer UF d’éthique médicale, Hôpital Necker Laboratoire d’Ethique Médicale et de Médecine légale, Université paris descartes Présidente du CPP Ile de France 2

20/11/2015

Marie-France Mamzer/ DIU Chef de Projet

Loi 2004-806, dite de santé publique Loi Huriet-Sérusclat modifiée

« La recherche biomédicale ne peut-être mise en œuvre qu’après avis favorable du comité de protection des personnes mentionné à l’article L 1123.1 et autorisation de l’autorité compétente mentionnée à l’article l 1123.12 »

20/11/2015 Marie-France Mamzer/ DIU Chef de Projet

Pas de subordination des CPP à l’ANSM

Afssaps CPP

ANSM


Place des CPP dans la mise en œuvre d’un projet de recherche •  Etudes préliminaires

•  Découvertes fortuites, expérimentations animales, essais cliniques antérieurs

•  Conception •  Définition d’un objectif •  Ecriture du projet

•  Réalisation •  Commencement soumis à régulation

•  Financement •  Cadre réglementaire, lois

•  CPP •  ANSM •  CNIL (CCTIRS)

•  Pas toujours réalisée •  Publication : soumise à comité de lecture (ultime étape de

régulation)


QU’EST-CE QU’UN CPP*? * Comité de Protection des personnes


Définition des CPP par la loi • Comités dotés de la personnalité juridique, mais

engageant la responsabilité de l’état en cas de faute • Exercice des missions en toute indépendance • Compétence territoriale • Ressources constituées par une dotation de l’état • Agrément par le ministre chargé de la santé, pour une

durée déterminée

• Membres nommés par le directeur général de l’ARS, tenus au secret, et à l’indépendance vis-à-vis des recherches (promoteurs et investigateurs) examinées.


Rôles des CPP

• Intervention dans la régulation de la recherche en France

• Introduction de la société civile dans le processus de régulation

• Seul regard officiellement dédié à l’évaluation des questions éthiques •  focalisé vers la protection de la personne qui se prête à la recherche « ici et maintenant ».


Composition des CPP 14 titulaires et 14 suppléants; deux collèges paritaires

Collège 1 Collège 2 •  4 personnes ayant une qualification et une expérience approfondie en recherches biomédicales

–  dont au moins deux médecins –  et une personne qualifiée en statistique ou en épidémiologie

•  1 médecin généraliste • 1 pharmacien hospitalier • 1 infirmier

•  1 personne qualifiée en raison de sa compétence à l’égard des questions d’éthique •  1 psychologue •  1 travailleur social •  2 personnes qualifiées en matière juridique

•  2 représentants d’associations agrées de malades et d’usagers du système de santé


Validité des avis et quorum

•  Quorum quantitatif: •  Au moins 7 membres présents •  Au moins trois membres appartenant au premier collège •  Et trois membres appartenant au deuxième collège

•  Quorum qualitatif: •  au moins une personne qualifiée en raison de sa

compétence en matière de bio statistique ou d’épidémiologie

•  au moins un représentant des associations agrées de malades et d’usagers des systèmes de santé.

•  Article R 1123-11 CSP


La réalité: une « instance » vulnérable

• Précarité: • Renouvellement des

agréments • Pauvreté:

•  1 secrétaire salariée •  Un bureau, des archives

• Membres bénévoles •  L’accès à une salle de

réunion

• Fragilité: • Structure • Membres


Un fonctionnement hétérogène • Missions définies par un encadrement législatif et réglementaire contraignants

• Esprit et modes de fonctionnement hétérogènes • Acquittement « strict » des missions

• Garant de la loi et des dispositions réglementaires

• Protection de la personne en contribuant à la promotion d’une recherche de qualité • Quitte à transgresser légèrement, au nom de la protection des personnes


LES MISSIONS DES CPP Des missions nombreuses, complexes et évolutives Un cadre contraignant L’absence de formation des membres


Missions des CPP Avis sur les recherches biomédicales (1)

• Avis initial exclusif « Avant de réaliser une recherche biomédicale sur l’être humain, le promoteur est tenu d’en soumettre le projet à l’avis d’un des comités de protection des personnes compétents pour le lieu où l’investigateur ou, le cas échéant, l’investigateur coordonnateur exerce son activité. Il ne peut solliciter qu’un seul avis par projet de recherche.

• Procédure d’appel « Toutefois, en cas d’avis défavorable du comité, le promoteur peut demander au ministre chargé de la santé de soumettre le projet de recherche, pour un second examen, à un autre comité désigné par le ministre dans des conditions prévues par voie réglementaire»


Missions des CPP Avis sur les recherches biomédicales (2)

•  Evaluation de la qualité scientifique du projet

•  Pertinence de la recherche, •  Adéquation entre les objectifs poursuivis et les moyens mis en œuvre

•  Qualification des investigateurs •  Méthodologie

•  Nécessité d’ une période d'exclusion

•  La protection des personnes •  L’information écrite délivrée, •  Procédure de consentement, •  Justification de la recherche sur des personnes incapables de donner leur

consentement éclairé •  la nécessité éventuelle d'un délai de réflexion •  La nécessité des prévoir un comité de surveillance indépendant •  le caractère satisfaisant de l'évaluation des bénéfices et des risques attendus •  les montants et les modalités d'indemnisation des participants

•  les modalités de recrutement des participants

» Article L. 1123-7 CSP


Missions des CPP Avis sur les autres recherches

•  Les projets de recherches portant sur les soins courants

•  Les constitutions de collections biologiques •  Changements de finalité des collections d’échantillons

biologiques

•  La requalification des projets de recherche? •  Avis délibératifs et motivé dans un délai fixé par voie

réglementaire

délivrés en AMONT de la recherche


Les mission des CPP dans le déroulement des recherches

• Pas de missions de suivi des modalités du déroulement de la recherche •  Information date de début et de fin de l’étude •  Information des interventions de l’Afssaps

•  Après rapport comité indépendant •  Devant la survenue d’évènements indésirables graves

•  Modifications substantielles •  Evènements indésirables •  (Brochures investigateurs; mise à jour des notices d’information)

• Pas de communication des résultats


LES ATTENTES DES CPP En tout cas, celles du CPP Ile de France 2


Modalités de soumission d’un dossier initial ou d’une ms* au CPP (1)

• Organisation temporelle: •  Soumissions simultanées ou successives à l’ANSM et au CPP •  Délai de réponse réglementaires différents •  Certains CPP réservent des places, d’autres non •  Anticipation sur les dates des séances

• Organisation Spatiale : •  Compétence territoriale •  (Répartition aléatoire)

* ms: modification substantielle


Modalités de soumission d’un dossier au CPP (2)

• Recevabilité du dossier: •  Pré-requis administratif, dépend de la typologie de la recherche:

•  Qualification de la recherche •  Identification d’un promoteur •  Attestation d’assurance •  Preuve de l’adéquation des moyens:

•  Structures (autorisation de lieu si besoin) •  CV •  Autorisation des chefs de service

•  Format: papier et informatique •  Langage: français ou anglais (au minimum résumé, notice

d’information et formulaire de consentement en français)


Les attentes des CPP vis-à-vis de la qualification de la recherche • La qualification des recherches est un exercice de style parfois difficile. • Les contraintes et les mesures de protection de la personne dépendent de cette qualification

• Bonne foi • Ouverture d’esprit • Communication • Attention: en cas de requalification par le CPP, certains rendent un avis défavorable


Définition des recherches biomédicales •  Article L1121-1

•  « Les recherches organisées et pratiquées sur l'être humain en vue du développement des connaissances biologiques ou médicales sont autorisées dans les conditions prévues au présent livre et sont désignées ci-après par les termes " recherche biomédicale ".

•  Les dispositions du présent titre ne s'appliquent pas : •  1° Aux recherches dans lesquelles tous les actes sont pratiqués et les produits

utilisés de manière habituelle, sans aucune procédure supplémentaire ou inhabituelle de diagnostic ou de surveillance ;

•  2° Aux recherches visant à évaluer les soins courants, autres que celles portant sur les médicaments, lorsque tous les actes sont pratiqués et les produits utilisés de manière habituelle mais que des modalités particulières de surveillance sont prévues par un protocole, obligatoirement soumis à l'avis du comité mentionné à l'article L. 1123-1. Ce protocole précise également les modalités d'information des personnes concernées.


Attentes communes RBM et soins courants en 2014 (2015?) •  Une lettre d’accompagnement •  Un numéro d’enregistrement à l’ANSM •  Un formulaire ad hoc •  Un protocole de recherche complet •  Un résumé (en français) •  La justification claire de la nécessité de recruter des personnes

vulnérables lorsque c’est le cas •  Une notice d’information et un formulaire de consentement

adapté aux participants en français, mentionnant: •  La nécessité pour les participants de bénéficier d’une assurance

maladie •  La possibilité d’avoir communication des résultats globaux de la

recherche


Attentes des CPP et Recherches biomédicales

• Des pré-requis animaux •  Les résultats des études antérieures s’il y en a eu

(notamment phase 2 si phase 3 soumise). • Une attestation d’assurance valide • Un protocole cohérent • Un résumé clair • Une notice d’information claire, ne contenant pas

d’éléments contraires à notre cadre législatif, et mentionnant l’ensemble des éléments importants.


Attentes des CPP et Recherches portant sur les soins courants

•  Tous les actes doivent réellement être pratiqués et les produits utilisés de manière habituelle

•  L’intervention spécifique pour la recherche est clairement identifiée et explicitée

• Pas de médicament •  La consultation des personnes peut se faire par le biais

d’une non opposition mais une notice d’information est attendue


Attentes des CPP et recherches en pédiatrie •  Les pré-requis animaux doivent comporter des

recherches chez le petit animal. •  Le critère d’âge minimal doit être justifié •  Le consentement des 2 titulaires de l’autorité parentale

est obligatoire, sauf urgence •  L’Information et la recherche de l’assentiment de l’enfant

sont indispensables •  La douleur doit être réduite au maximum • Une estimation du volume de sang prélevé compatible

avec les recommandations de l’EMA doit être fournie: •  Pas plus de 3% du volume sanguin total (1% maxi par

prélèvement)


Attentes des CPP et collections • Déclaration au ministère de la recherche •  Formulaire identique • Notices d’information

• Cas particulier des changement de finalités avec demande de dérogation à l’obligation d’informer la personne source


FAUT-IL REDOUTER LES CPP? Un point d’étape précoce interpellant sur les avis défavorables rendus…


Point d’étape 2008 sur les avis défavorables rendus par les CPP

• Travail rétrospectif • Lecture et analyse des avis défavorables

rendus par tous les CPP de juin 2006 à août 2008, soit durant les 2 premières années.

• En l’absence des dossiers de recherche • En l’absence des rapports de l’Afssaps


Point d’étape sur les avis défavorables rendus par les CPP: Résultats

•  Entre septembre 2006 et Août 2008: 55 avis défavorables portant sur des dossiers initiaux, soit moins de 1% des dossiers Nombre total de dossiers examinés estimés (6 dossiers

par séance, douze séance par mois, 40 CPP, 2 ans) •  34 après 1 à 3 échanges entre le CPP et le promoteur

•  Délai moyen: 2,6 mois (extrêmes: 1à 10) •  21 AD d’emblée

•  2 avis défavorables portant sur des modifications substantielles

•  3 recours à des experts extérieurs indépendants

•  L’année dernière 53 avis défavorables


Mais, les CPP ne travaillent peut-être pas tous selon les même règles

Nombre d'avis défavorables rendus par CPP

4

3

2

4

2

1

4

1

2

3

5

1 1

3

1 1 1 1 1

2

1

2

1

5

4

0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 00

1

2

3

4

5

6

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40


Les recherches concernées par les avis défavorables

Part respective des différentes recherches ayant donné lieu à un avis défavorable

55%

9%

4%

11%

2%4%

2% 5% 4% 4%MedicamentNutritionPhysiologiesoins courantsGénétiquePsychologiePlantesDispositif médicalDérivés du sangChirurgie


Sur quels critères les CPP fondent-ils leurs avis défavorables

2 1 0 0 1 PERSONNE VULN2RABLES1 1 0 0 11 1 0 0 Inadéquation de moyens1 1 0 0 Inadéquation de moyens1 0 0 02 1 0 0 Administratif (assurance)2 1 0 0 1 RATIONNEL 2 1 0 0 12 0 1 12 0 1 11 0 1 0 R2SULTATS PHASE ANT2 1 1 13 1 0 0 1 LOI1 1 0 01 0 0 1 02 1 0 0 12 1 0 0 1 Inadéquation et protection2 1 0 0 13 1 1 0 1 Devenir des échantillons AND2 0 1 13 1 0 0 REQUALIF iv EN ii 5PROPMOTEUR°

ND ND ND ND ND ND ND PAS DE R2PONSE AUX REMARQUES92 1

ND ND ND ND ND ND ND1 0 0 0 1 URGENCE VULN2RABILIT2

critères (N) méthodologie pré-requis sécurité produitEvaluation Bénifice/RisqueEthique Autres34 18 10 7 16 16

34

18 10

16 méthodologie

pré-requis

sécurité produit

Evaluation Bénifice/Risque

Ethique

Autres

Nombre de critères par avis:1,7 (1 à 5)

34

18 10 7

16

16

Critères retenus pour fonder les Avis défavorables

méthodologie

pré-requis

sécurité produit

Evaluation Bénifice/Risque

Ethique

Autres


Arguments éthiques cités

• Balance bénéfice risque • Rupture du secret médical • Comité de surveillance • Défaut de justification de l’inclusion de

personnes vulnérables • Situations d’urgence


POURQUOI LES CPP D’où viennent-ils?


Objectifs de la recherche biomédicale

• Progression intéressée des connaissances • Améliorer la survie • Améliorer l’autonomie et la qualité de vie

•  Thérapeutiques innovantes •  Amélioration de la prise en charge globale •  Meilleure stratégie médicale

•  Implique la participation de personnes • Déplacement du sujet en objet de recherche • Risques particuliers à la recherche


Les objectifs légitimes de la recherche biomédicale

Personne

Société

Industrie pharmaceutique Recherche

Institution


Conflits d’intérêt et dérives inacceptables

Personne

Société

Industrie Recherche

Institution

Intérêts collectifs Intérêts particuliers Notoriété Argent


L’histoire illustre la nécessité d’imposer une régulation (1)

• Code de Nuremberg 1947

•  Information, consentement libre et éclairé

• Expérimentation subordonnée au bien de la société


Déclaration d’Helsinki (révisée de 1964 à 2008) •  La mission du médecin est de promouvoir et de préserver

la santé de l’être humain •  Les soins ne sont pas la recherche •  Le médecin a une double obligation de soins et de

recherche •  Si le médecin sait, il applique une stratégie diagnostique ou

thérapeutique validée •  Quand il cherche, il va au delà de ce qu’il sait:

•  Notion de risque •  Volontaire informé, consentement •  Cas particuliers des personnes vulnérables


L’histoire illustre la nécessité d’imposer une régulation (2) Publication NEJM 1966 HK Beecher

•  22 recherches réalisées aux USA, sans information ni consentement, avec l’accord des autorités et universités •  Injection des cellules cancéreuses vivantes à des

personnes âgées et séniles placées en institution pour éprouver leur résistance immunologique,

•  Groupe placebo chez des patients atteints de syphilis participant à une étude de très longue durée

•  Injection du virus de l’hépatite B à de jeunes résidents d’une institution psychiatrique de l'Etat de New York (histoire naturelle, projet de vaccin)

•  Insertion d’un cathéter dans la vessie de 26 nouveau-nés avec prise d’une série de radios de leur vessie


Rapport Belmont 1978 •  Frontières entre le soin et la recherche: finalité • Principes éthiques fondamentaux de la recherche

biomédicale et behaviouriste •  Respect de la personne

•  Reconnaissance de l’Autonomie •  Protection des populations vulnérables

•  Bienfaisance •  Justice

• Applications: •  Importance de l’évaluation de la recherche bénéfice/risque •  Critères d’inclusion •  Information et Consentement •  IRB


Déclaration de Manille (1981) •  Projet conjoint de l’OMS et du conseil des organisations

internationales des sciences médicales

•  Notion de Recherche biomédicale impliquant des sujets humains •  Champ vaste incluant les recherches interventionnelles (y compris en

psychologie) et les études, y compris la génération, la mise en mémoire et l’analyse de dossiers contenant des informations sur des individus identifiables

•  Exigence de qualification et d’expérience acquise appropriée •  Conformité à un protocole expérimental clair •  Information et consentement éclairé préalable •  Evaluation indépendant scientifique et éthique •  Confidentialité des données recueillies et assurance


Déclaration d’Helsinki (révisée de 1964 à 2013) •  La mission du médecin est de promouvoir et de préserver la santé de l’être

humain •  Les soins ne sont pas la recherche •  Le médecin a une double obligation de soins et de recherche

•  Si le médecin sait, il applique une stratégie diagnostique ou thérapeutique validée •  Quand il cherche, il va au delà de ce qu’il sait:

•  Notion de risque •  Volontaire informé, consentement •  Cas particuliers des personnes vulnérables

•  Révisions : •  Intervention nécessaire d’un comité d’éthique de la recherche pour évaluation,

commentaire, conseil et approbation. •  Mission de suivi de la recherche

•  Les intérêts de la science ne doivent jamais primer sur ceux de l’individu


Que retenir à propos des grands principes internationaux de l’éthique de la recherche?

Autonomie: Notion de consentement éclairé Bienfaisance/non malfaisance:

Distinction Soin-Recherche Balance bénéfice/Risque Comité d’Ethique


Consentement éclairé dans les pratiques de recherche

• Un des principes fondamentaux de l’éthique médicale, incontournable

• Garant du respect de l’autonomie morale et juridique de tout être humain • Capacité de comprendre, de juger et de décider •  Information loyale •  Liberté de choix

•  Insuffisant, notamment en cas de vulnérabilité • Parfois inadapté dans sa forme occidentale


QUID DES RECHERCHES NON INTERVENTIONNELLES


Les avis des comités d’éthiques de la recherche

• Garantie du déroulement des recherches dans le respect des principes internationaux de l’éthique de la recherche et celui des lois du pays dans lequel la recherche se déroule •  Missions réglementaires des CPP pour les RBM et le RSC •  Valeur d’autorisation en France pour les recherches dites

biomédicales (art 1121-1 du CSP)

•  Pré-requis à la publication des résultats dans les bonnes revues scientifiques

Quid des recherches qui ne rentrent pas dans les missions des CPP?


Une nouvelle typologie Article L1121-1 CSP

•  Il existe trois catégories de recherches impliquant la personne humaine: 1°) Les recherches interventionnelles (intervention non

justifiée par la prise en charge habituelle). 2°) Les recherches interventionnelles qui ne portent pas sur

des médicaments (…) et ne comportent que des risques et des contraintes minimes. RBP en attente

3°) Les recherches non interventionnelles dans lesquelles tous les actes sont pratiqués et les produits utilisés de manière habituelle, sans aucune procédure supplémentaire ou inhabituelle de diagnostic, de traitement ou de surveillance. RBP en attente


Principes de régulation des recherches impliquant la personne humaine

Catégorie de la recherche Information desparticipants

Modalités deconsentement

Avis CPP Autorisation autoritécompétente

Recherche définies au 1°de l’article L 1121-1

IndividuellePar l’investigateur

Libre, éclairé, recueilli parécrit

ObligatoirePréalable à la recherche

Oui, après évaluation duprojet intégral


IndividuelleCollective sur dérogations

Libre, éclairé et exprèsObligatoire

Préalable à la recherche Transmission avis CPP etRésumé de la recherche


Individuelle Non oppositionObligatoire

Préalable à la recherche Transmission avis CPP etRésumé de la recherche

L’avis favorable d’un CPP ne dispense pas des formalités de déclaration à la CNIL, il peut être préalable

Les mesures de protection dépendent de la typologie et des « risques »


Les apports d’un IRB • Avis « officiellement valides » auprès des comités

éditoriaux • Enregistrement aux USA

• Soumis à des contraintes réglementaires •  Composition •  Suivi des recherches •  Question de l’assurance


Les champs non couverts par les CPP

Champ de la publication scientifique

contraintes légales

Champ d’action des CPP Avis obligatoire

Champ des contraintes réglementaires


La solution des « IRB »

CPP (IRB)

CENEM

CERHUPO

CERES Saint-Joseph?

Cochin?


CONCLUSION • Bien que les comités soient indépendants, leurs attentes

sont communes • Un dossier complet administrativement est indispensable •  Les questions éthiques ne doivent pas être négligées au

profit du règlementaire •  Le cadre légal évolue et se complexifie, donc les attentes

des CPP évoluent

• Rigueur et sérieux des dossiers indispensables • Patience et bienveillance réciproque


Quelques repères « historiques »

•  1950-1968: vide juridique

« Coups et blessures volontaires, atteinte à l’intégrité corporelle d’une personne sans finalité pour elle »

•  Nécessité d’un cadre législatif et réglementaire strict •  Protection des médecins

•  Protection de la société

•  1988: Loi Huriet-Sérusclat •  Installation des CCPPRB (…) Modifications itératives (…)

•  2004: Révision de la loi de santé

publique, intégrant la directive européenne de 2001 portant sur les essais cliniques, en allant plus loin •  Installation des Comités de

Protection des Personnes (CPP)

•  2012: Loi Jardé

« Recherches impliquant la personne humaine »


Documents

RÔLES ET MISSIONS DES COMITÉS DE PROTECTION DES … · RÔLES ET MISSIONS DES COMITÉS DE PROTECTION DES PERSONNES Marie-France Mamzer UF d’éthique médicale, Hôpital Necker