Ronaldo A. Kairalla

Utilização de imunossupressores e agentes

biológicos nas pneumopatias intersticiais

associadas às colagenoses.

Ronaldo A. Kairalla Disciplina de Pneumologia - InCor

Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo – Brasil

Núcleo de Tórax – Hospital Sírio LibanêsSBPT - 11º Curso Nacional de Atualização em Pneumologia

19 a 21 de Abril de 2012, Rio de Janeiro

Sem conflito de interesses

Ronaldo A. Kairalla

Disciplina de Pneumologia - InCor Facuildade de Medicina da Universidade de São Paulo -

Brasil

• Azatioprina: ES, PM/ASS. SS, AR

• Ciclofosfamida: ES, LES, PM/ASS

• Micofenolato: ES, PM/ASS

• Metotrexate: AR, ES

• Ciclosporina-Tacrolimus: PM/ASS

DIP em ColagenosesImunossupressores

• Quando são utilizados?– Poupadores de corticóide

– Doenças resistentes

• Pneumologista:– Indicações

– Manejo das drogas

– Efeitos colaterais

– Pneumopatia secundária


• Azatioprina– Análogo da purina

– Metabol. hepática e hemáceas - 6-mercatopurina (ativo)

– Enzima - tiopurina metiltransferase (TPMT)

– Deficiência da TPMT > risco de toxicidade (1:300)

– Dose: 50 mg/dia (início) – 2 a 3 mg/Kg/dia

– Toxicidade: hepática, GI, hemato, infecções

– Monitorização: enzimas hepática e hemograma, cada 2

semanas no 1O mes, a seguir mensal.


Meyer et al. Clin Chest Med, 2010.

• Ciclofosfamida– Alquilante sintético

– Metabolização hepática e renal

– Dose

• Oral: 2 mg/Kg/dia (pela manhã)

• EV: 750 mg/m2 (início) até 1g/m2 (hidratação prévia)

– Toxicidade: bexiga, hemato, infertilidade, infecções

oportunistas (P. carinii),, cancer?

– Monitorização: hemograma frequente (leuco ~ 3500),

urina 1, função renal.



• Micofenolato– Inibidor da via das purinas

– Metabolização intestinal Ácido Micofenólico (ativo)

– Dose

• MMF: 1,5 a 3 g/dia, em 2 doses

• MMF entérico: 1080 a 2160 mg/dia, em 2 doses

– Toxicidade: GI, hemato, infecções oportunistas,

cancer? - melhor tolerado

– Monitorização: hemograma frequente, função renal



• Metotrexato

– Análogo do ácido fólico

– Metabolização hepática – ativo por 7 dias

– Dose: 7,5 mg/semanal (início), 25 mg/semanal (máx)

• Ácido fólico: 1 mg/dia ou 5 mg no dia seguinte.

– Toxicidade: GI, hepática, hemato, pulmonar,

– Monitorização: enzimas hepática, função renal,

hemograma



Miopatias InflamatóriasTratamento


• Não há estudos prospectivos randomizados

• Maioria dos pacientes - corticosteróides como droga

inicial

– 50% resposta (Schwarz MI et al. Medicine 1976)

• Azatioprina – associada ao CE – melhor (Bunch TW. Arthritis

Rheum. 1981)

• Ciclofosfamida – opção para azatioprina

• Ciclosporina – resistênca

• Metotrexate – pouco utilizado

Fathi. Semin Respir Crit Care Med 2007.Kalluri. Clin Chest Med, 2010

16/08/2009 17/02/2010

Miopatias InflamatóriasTratamento - CE + Azatioprina

06/09 12/09 04/10

08/10

CVF(L) 0,66 1,31 1,93

2,16

VEF1 (L) 0,55 1,03 1,5

1,74

CPT (L) 1,88 2,45

3,07

DCO 5,1 6,7

7,0

Miopatias InflamatóriasTratamento - CE + Azatioprina

• 17 pacientes – refratários ou agressiva

• Ciclo (300–800 mg/m2) + Pred

• Melhora em 11• Bem tolerado

Yamasaki et al. Rheumatol, 2007.

Miopatias InflamatóriasTratamento - Ciclofosfamida

Miopatias InflamatóriasTratamento - Ciclofosfamida

1995 2008Evolução longo prazo


CiclosporinaDIP refratária – PM (ASS)

Kotani et al. Clin Rheumatol, 2011

• 15 pacientes – 2 < 3 meses (excluídos) – refratários ou agressiva

• Tacrolimus 2x/dia (0.075 mg/kg) – conc. plasmática de 5–20 ng/mL

Wilkes et al. Arthritis Rheum, 2005.

TACROLIMUS TREATMENT OF ANTISYNTHETASE-ASSOCIATED ILD

Miopatias InflamatóriasTratamento - Tacrolimus

TACROLIMUS TREATMENT OF ANTISYNTHETASE-ASSOCIATED ILD

Miopatias InflamatóriasTratamento - Tacrolimus

Wilkes et al. Arthritis Rheum, 2005.

MicofenolatoDIP – PM (ASS)

Morganroth et al. Arthritis Care Res, 2011

• 4 pacientes – substituindo prednisona


Kalluri. Clin Chest Med, 2010

• Habitualmente boa resposta

• Pode ser demorada – insistir no tratamento – 2 anos

• Nos casos sugestivos de Pneumonia em Organização – CE

• NSIP – associar imunossupressor (Aza ou Micofenolato)

• Falência –ciclosporina ou tacrolimus

• Pneumonite Aguda –

• pulsoterapia metilpred. – Imunoglobulina e plasmaferese

Fathi. Semin Respir Crit Care Med 2007.Kalluri. Clin Chest Med, 2010


Síndrome de SjogrenTratamento


• Poucos estudos controlados

• Avaliar progressão das alterações pulmonares para tratar

• Habitualmente CE + IS• Azatioprina é o mais

utilizado

Deheinzelin et al. Am J Respir Crit Care Med, 1996

Azatiopriona


Parambil et al. Chest, 2006

Davidson et al. Ann Rheum Dis, 2000.


• Evolução a Longo Prazo sem Tratamento


• Pacientes assintomáticos, com alteração tomográfica: avaliação cada 6 a 12 meses

• Pacientes sintomáticos com progressão: iniciar tratamento – CE + IS

• Hiperplasia nodular linfóide: geralmente não necessita de tratamento

• Iniciado tratamento manter por 1 a 2 anos, caso haja resposta

Carvalho et al. UpToDate, 2011.

LESTratamento

• Pneumonia Intersticial Aguda

– Metilprednisolona

– Pulso de Ciclofosfamida

– Micofenolato

Kamen & Strange. Clin Chest Med, 2010

LESTratamento

• Shrinking Lung

– Corticóide

– Imunossupressor

• Graus variados de resposta

Kamen & Strange. Clin Chest Med, 2010

Dificuldades na avaliação de tratamento

• Evolução lenta na maior parte dos casos

• Mortalidade baixa

• Pacientes podem ficar estáveis por vários anos

• Resultados conflitantes

• Poucos estudos a longo prazo > 1 ano

• Subpopulações diferentes?

Esclerodermia Tratamento

Steen VD. Arthritis Rheum, 1994.


Ciclofosfamida

Latsi et al. Curr Opin Rheumatol, 2003.


Tashkin, et al. NEJM, 2006

Ciclofosfamida


• 158 pacientes

• 79 Ciclo oral 2

mg/Kg/dia• 79 placebo

• Seguimento 1 ano

• Ganho de 2,5% CVF

• DCO – não houve

• 45 pacientes• 22 Ciclo mensal 600mg/m2 (6 meses) + Aza 2,5 mg/Kg (6

meses)• 23 placebo

• Tendência de melhora da CVF

Hoyles, et al. Arthr & Rheum, 2006

Ciclofosfamida EV seguida de Azatioprina


• 145 pacientes iniciais

• 57 Ciclo oral 2 mg/Kg

• 56 placebo

• Tratamento 1 ano

• Seguimento 2 anos

• Perda do ganho após 1 ano

Ciclofosfamida


Tashkin, et al. Am J Resp Crit Care Med, 2007

• 18 pacientes

• 9 Ciclo 1g/m2

• 9 Ciclo 1g/m2 + Prednisona (60-10 mg/Kg/dia)

• Tratamento por 1 ano• Seguimento 3 anos: sem

diferença na mortalidade


Domiciano et al. Clin Rheumatol, 2010.

• NSIP biópsia pulmonar: Ciclofosfamida x ciclofosfamida + prednisona

• Seguimento 3 anos: sem diferença na função pulmonar

• Corticóide beneficia somente a lesão cutânea


Domiciano et al. Clin Rheumatol, 2010.

• NSIP biópsia pulmonar: Ciclofosfamida x ciclofosfamida + prednisona

Ciclofosfamida: metanálise (estudos controlados)


Nannini et al. Arthr Res Ther, 2008.

Ciclofosfamida: metanálise (estudos observacionais)





• Ciclofosfamida - metanálise

• Os autores concluem que o ganho é pequeno

• Não são incluídos pacientes em progressão

• Benefício indefinido

• 13 pacientes:

• Micofenolato Mofetil 1g/dia

• Resposta positiva para CVF, mas não para DCO


Gerbino et al. Chest, 2008.

• Micofenolato Mofetil

• 17 pacientes:

• Micofenolato Mofetil 1g/dia

• Estabilização: Função Pulmonar e

TC


Zamora et al. Respir Med, 2008.

• Micofenolato Mofetil

MicofenolatoDIP - ES

Simeón-Aznar et al. Clin Rheumatol, 2011

• 14 pacientes – com tratamentos prévios CYC, AZA

150 pacientes – 12 centros

MMF x Ciclofosfamida oral

2 anos MMF x 1 ano CCF + 1 ano placebo

Objetivo primário: CVF em 2 anos


http://sls.med.ucla.edu/index.html

Quando Tratar?

• Deteriorização nos últimos 6-12 meses – PFP/TC

• Doença extensa (PFP/TC)• Duração da doença < 5 anos• Scl-70 +• Vidro-fosco na TC – “NSIP”• Envolvimento cutâneo difuso?


Latsi et al. Curr Opin Rheumatol, 2003.

• Conclusão• Não são todos pacientes com envolvimento pulmonar que necessitam tratamento• Período de observação inicial• Ciclofosfamida pode ser benéfica em um subgrupo• Micofenolato Mofetil parece ser eficaz


• Não há estudos controlados• Evolução progressiva – UIP??• Independente da doença sistêmica?• Relevância do tabagismo!!• Habitualmente são tratados:

• Progressão clínica-funcional• Corticóide + IS

• Pouca resposta – exceção BOOP

Doença Intersticial

Artrite ReumatóideTratamento

Antin-Ozerkis et al. Clin Chest Med, 2010

Artrite ReumatóideTratamento

Rojas-Serrano et al. Reumatol Clin. 2012

• 6 meses de seguimento com CE + IS

• Drogas desenvolvidas para agir num objetivo específico da cascata inflamatória/imunológica

• Vários medicamentos surgiram nos últimos anos, resultando num marco para o tratamento das DTC

• Atualmente estão aprovados 2 grupos:– Inibidores de Citoquinas: fator de necrose

tumoral (TNF), Interleucinas (IL-1 and IL-6)

– Inibidores de LinfócitosPanopoulos & Sfikakis. Curr Opin Pulm Med, 2011

Agentes Biológicos

• Inibidores de Citoquinas– Etanercept - receptor solúvel do TNF– Infliximab, Adalimumab, Golimumab e

Certolizumab -anticorpos monoclonais anti-TNF

– Anakinra - antagonista do receptor de IL-1– Tocilizumab - anticorpos monoclonais anti-

receptor de IL-6• Inibidores de Linfócitos

– Rituximab - anticorpo monoclonal anti-CD20– Abatacept - agente anti- célula T (CTLA-4-

Ig). Panopoulos & Sfikakis. Curr Opin Pulm Med, 2011Furst et al. Ann Rheum Dis, 2011

Agentes Biológicos

• Aprovados para – AR, ARJ, Psoríase, Espondiloartrites e Enfermidades Inflamatórias Intestinais.

• Off-label: LES, Sjogren, Esclerodermia, Polimiosite, Vasculites...

• Precauções:– Medicamentos com efeitos adversos

– Ausencia de estudos controlados

– Efeitos a longo prazo desconhecidosPanopoulos & Sfikakis. Curr Opin Pulm Med, 2011Furst et al. Ann Rheum Dis, 2011

Agentes Biológicos

TNF: mediador proinflamatório que participa de várias

condições inflamatórias, infecciosas e autoimunes.

Participa do desenvolvimento de imunidade durante infecções,

mas, expressão aumentada pode desencadear inflamação

cronica e autoimunidade.

+ de 2 milhões de pacientes, principalmente com AR, já foram

tratados: benefício evidente, efeito colateral aceitável.

Eficaz no comprometimento pulmonar??

Panopoulos & Sfikakis. Curr Opin Pulm Med, 2011Furst et al. Ann Rheum Dis, 2011

Anti - TNF

Relatos iniciais isolados de eficácia em AR

Série de relatos de piora do quadro pulmonar

Anti – TNFDIP - AR

Vassalo et al. Chest, 2002

Ionoue et al. Chest, 2003Bargagli et al. Eur Respir J, 2004Perez-Alvarez et al. Semin Arthritis Rheum. 2011

122 casos de DIP induzidas por Anti-TNF

Perez-Alvarez et al. Semin Arthritis Rheum. 2011

Anti - TNF

122 casos de DIP induzidas por Anti-TNF

Perez-Alvarez et al. Semin Arthritis Rheum. 2011

Anti - TNF

Infliximab

AR

Dixon et al Ann Rheum Dis, 2010

• 367 pacientes DIP-AR: – 299 tratados com anti-TNF – 68 tratados com DMARDs


Dixon et al Ann Rheum Dis, 2010


• Não deve ser utilizado para o tratamento da

DIP-AR

• Na presença de NIP-AR, anti-TNF deve ser

utilizado com precauções.

Relatos de eficácia no controle da lesão de pele.

Não há estudos consistentes quanto a DIP-ES

Anti – TNFDIP - ES

Phumethum et al. J Rheumatol, 2010

Anticorpo monoclonal humano contra CD20

Aprovado para um uso em Linfoma, recentemente em AR.

Relatos de eficácia em DIP relacionadas a DTC.

Relatos de lesão pulmonar induzida pelo Rituximab


Rituximab

RituximabDIP retratária

Keir et al. Eur Respir J, 2012

CVF

DLCO

• RTX – anti CD20• 11 pacientes – refratários

ou agressiva• RTX – 1000 mg dias 0 e

14• Melhora em 7• 1 óbito por infecção

Sem et al. Rheumatol, 2005.

Miopatias InflamatóriasTratamento - Rituximab

RituximabDIP refratária – PM (ASS)

Marie et al. Respir Med, 2012

DLCOCVF

CPKForça Muscular

RituximabEsclerodermia

• Poucos estudos avaliando a resposta sistêmica ao tratamento

Phumethum et al. J Rheumatol, 2010

RituximabDIP - ES

• Relatos isolados de resposta pulmonar: TC e funcional

NcGonagle et al, Rheumatol, 2008

Yoo. Rheumatol Int, 2010

RituximabDIP - ES

• 14 pacientes seguidos por 1 ano– Melhora do Escore de Rodnan, CVF e DCO

Daoussis et al, Rheumatol, 2010

11 pacientes – refratários ou

agressiva

RTX – 1000 mg dias 0 e 14

Melhora em 7

1 óbito por infecção

Sem et al. Rheumatol, 2005.

RituximabDIP - PM

Relato de caso- recusa de CE, intolerancia AZA

RituximabP Linf – SS

Swartz et al. J Clin Rheumatol, 2011

RituximabDIP - AR

• Eficácia nos sintomas sitêmicos comprovada.

• Quanto à DIP, não há definição.


121 casos relatados até Jun 2010

RituximabPneumonite Secundária

Hadjinicolaou et al. Rheumatology (Oxford). 2012


RituximabPneumonite Secundária


Rituximab

Linfoma

• Anakinra - antagonista do receptor de IL-1– Aprovado para AR, Espondilite e ARJ

• Tocilizumab - anti-receptor de IL-6– Aprovado para AR e Castleman

• Abatacept - agente anti- célula T (CTLA-4-Ig)– Aprovado para AR e ARJ

Não há relatos de uso em DIP ou de efeitos colaterais pulmonares


Outros Agentes Biológicos


TocilizumabPneumonite Secundária


Kawashiri et al. Rheumatol Int. 2010

• Conclusões

– Rituximab parece ser o medicamento com maior potencial.

– Anti-TNF pouco efetivo, efeitos adversos.

– Devemos estar atento ao surgimento de novas drogas – eficácia e efeitos adversos pulmonares.

– Uso off-label deve ser feito com cautela

Agentes Biológicos no Comprometimento Pulmonar das DTC

– Individualizar o tratamento, pela doença e tipo de

acometimento pulmonar

– Em geral um período de observação pode ser feito

– Nas formas mais sintomáticas/progressivas:

tratamento agressivo – manter 1 a 2 anos

– Lembrar de: Aspiração Crônica, Tabagismo e

Exposições

DIP em ColagenosesTratamento

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