Sabina Meloni UTIC Presidio Ospedaliero di Saronno A.O. Ospedale di Circolo di Busto Arsizio

Sabina MeloniUTIC Presidio Ospedaliero di Saronno

A.O. Ospedale di Circolo di Busto Arsizio

Antiaggreganti e antitromboticiAntiaggreganti piastrinici AntitromboticiAspirinaInibitori recettore P2Y12

Indiretti: Tienopiridine Ticlopidina Clopidogrel Prasugrel

Diretti: pirimidine Ticagrelor

Inibitore recettore GP IIb IIIaAbcximabTirofibanEptifibatide

Inibitori indiretti della trombina: eparineNon frazionataA basso peso molecolare

Inibitori del fattore XFondaparinux

Inibitori diretti della trombinaBivalirudina

Cascata emocoagulativa:fase di inizio

•Lesione endotelio vasale•Liberazione del fattore tissutale•Formazione del complesso FT-FVIIa•Attivazione di FIX e FX•Legame di FXa a FVa sulla cellula endoteliale

Cascata emocoagulativa:fase di amplificazione

•Il complesso FXa-FVa converte la protrombina in trombina•Attivazione di FVIII, FV, FXI e pastrine•FXIa converte FIX in FIXa•Piastrine attivate legano FVa e il complesso FVIIIa-FIXa•Aggregazione piastrinica

Cascata emocoagulativa:fase di propagazione

•Il complesso FVIIIa-FIXa attiva FX sulle piastrine• FXa e FVa aumentano la conversione di protrombina in trombina•Attivazione del fibrinogeno in fibrina•Formazione del coagulo stabile

Eparina NFEparina BPM

+ Antitrombina III

Eparina NFEparina BPM

+ Antitrombina III

BivalirudinaBivalirudinaFondaparinux

Fondaparinux

TrombinaSerotoninaEpinefrinaCollagene

ADPADP

Attivazione

TXATXA22

ActivatedPlatelet

COXCOX

Degranulazione

Aspirina

Recettore

Gp IIb/IIIa

per ilfibrinogeno

Alle altre piastrine

ClopidogrelPrasugrelTicagrelor

Agonisti piastriniciADPATPserotoninacalciomagnesio

Anti GPIIb IIIa

TXA, thromboxane; PDGF, platelet-derived growth factor.

Recettore P2Y12

•Acido acetilsalicilico•Inibizione della Ciclossigenasi-1 (Cox-1) dose dipendente•Inibizione della sintesi di tromboxano A2 (TxA2)•Ridotta attivazione dei recettori GP IIb IIIa•Inibizione della aggregazione piastrinica (effettiva solo se la sintesi del TXA2 è inibita al 90%)

SCA NSTEMI: riduzione del rischio di eventi cardiovascolari46% di riduzione di infarto, stroke e morte vascolare

SCA STEMI: 23% di riduzione di mortalità a 30 giorni rispetto a placebo (ISIS-2)

•Tienopiridine Profarmaci•Metabolismo epatico e intestinale da diversi isoenzimi del CYP450•Metaboliti attivi legano covalentemente il recettore piastrinico P2Y12•Inibizione irreversibile delle piastrine

Cum

ulati

ve H

azar

d Ra

te

CURE: End Point Primario: Morte Cardiovasculare/ Infarto Miocardico/Stroke

CURE=Clopidogrel in Unstable angina to prevent Recurrent Events; RRR= Riduzione del Rischio Relativon CURE Investigators. N Engl J Med 2001;345:494-502

0.00

0.02

0.04

0.06

0.08

0.10

0.12

0.14

Clopidogrel + Aspirina*

3 6 9

Placebo + Aspirina*

Mesi di Follow-up

0 12

20% RRR

95% CI 0.80 (0.72-0.90)p=0.00009†

9.3%(N=582)

11.4%(N=719)

* In associazione alla terapia standard

Giorni di follow-up

Cum

ulati

ve H

azar

d Ra

te

Mehta SR Lancet 2001;358:527-533

End point Composito di morte cardiovascolare, infarto miocardico o rivascolarizzazione urgente del vaso target

0 5 10 15 20 25 30

0.0

0.02

0.04

0.06

0.08

30% RRR

6.4%

4.5%

Clopidogrel+ aspirina*

Placebo + aspirina*

N=2658

95% CI 0.70 (0.56-1.00)p=0.03

(N=86)

(N=59)

PCI= angioplastica coronarica percutaneaCURE=Clopidogrel in Unstable angina to prevent Recurrent Events; RRR=Riduzione del Rischio Relativo


Giorni di Follow-up

Cum

ulati

ve H

azar

d Ra

te

0.15

0.10

0.05

0.0

0 100 200 300 400

12.6%

8.8%

N=2658

Clopidogrel+ Aspirina*

Placebo+ Aspirina*

31% RRR

(N=169)

(N=116)

95% CI 0.69 (0.54-0.87)p=0.002

End point Composito di morte cardiovascolare o infarto miocardico dalla randomizzazione alla fine del follow-up

Mehta SR Lancet 2001;358:527-533

PCI=Angioplastica coronarica percutanea; CURE=Clopidogrel in Unstable angina to prevent Recurrent Events; RRR= Riduzione del Rischio Relativo


2.0%

1.5%1.7%

1.1%

RR 1.3195% CI (1.01-1.70)

RR 1.4895% CI (1.10-1.99)

≤ 30 giorni dopo randomizzazone

> 30 giorni doporandomizzazione

ClopidogrelN=6259

PlaceboN=6303

Perc

ent

0

0.5

1.0

1.5

2.0

2.5

3.0

CURE Investigators. N Engl J Med 2001;345:494-502CURE=Clopidogrel in Unstable angina to prevent Recurrent Events; RR=Relative risk

Curva di Kaplan –Meier degli end point primari di efficacia e sicurezza durante tutto il follow-up

SABINA MELONI

End point di efficacia a 15 mesi

End point di sicurezza: Sanguinamenti TIMI a 15 mesi

Efficacia e sicurezza nei diversi sottogruppi

End point primario: morte per cause cardiovascolari, infarto miocardico e Stroke

11,7%

9,8%

RR 16%

HR 0,84 (95% CI 0,77-0,92) p=0,0003

Inic

iden

za c

umul

ativa

de

gli e

nd p

oint

prim

ari

mesi

End point: tempo al primo sanguinamento maggiore

Inci

denz

a cu

mul

ativa

de

i san

guin

amen

ti m

aggi

ori

11,20%

11,58%

HR 1,04 (95% CI 0,95-1,13) p= 0,434

mesi

Farmaco Struttura Profarmaco Legame Emivita Steady-state Picco di inibizione piastrinica

Via e frequenza di sommministrazione

Clopidogrel(Plavix)

Tienopiridina

Si con un metabolita attivo

Irreversibile 6-8 ore 3-7 giorni 4 ore Orale 600 mg bolo 75 mg /die

Prasugrel(Effient)

Tienopiridina

Si con un metabolita attivo

Irreversibile 8 ore 2-4 giorni 2 ore Orale 60 mg bolo10 mg /die

Ticagrelor PirimidinaAnalogo di ATP

No Reversibile 6-12 ore 2-3 giorni 2 ore Orale 180 mg bolo90 mg x 2 /die

Eparina non frazionata Eparina a basso peso molecolareMiscela di mucopolisaccaridi a

diverso peso molecolareLegame indiretto con la

trombina attraverso l’antitrombina III

Elevato legame con le proteine plasmatiche

Azione anticoagulante non prevedibile

Monitoraggio dell’APTTMaggiore rischio emorragico

Polisaccaridi a peso molecolare minore e più costante

20-50% può legare la trombinaAzione anticoagulante più

prevedibileNon necessita di monitoraggioMinore rischio emorragico

PentasaccarideAttivatore della antitrombinaInattivatore indiretto selettivo del fattore XRapporto dose/risposta lineareAttività anticoagulante prevedibile

End Point primario:Morte infarto o ischemia refrattaria a 9 giorni

P= 0,007 perNon inferiorità

End Point primario: Morte a 180 giorni

End Point: infarto miocardico o stroke a 180 giorni

Sanguinamenti maggiori a 9 giorni

Legame diretto alla trombina libera o legata Altamente selettivi e specificiBlocco degli effetti procoagulanti della trombina

Conversione di fibrinogeno in fibrinaAttivazione delle piastrineAttivazione fattori V, VIII e XI procoagulanti

Risposta anticoagulante prevedibile non necessita di titolazione per:Assenza di legame alle proteine Scarsa interazione con farmaci o alimenti

ACUITY—Endpoint composito di ischemia

0

5

10

15

0 5 10 15 20 25 30 35

Cum

ulati

ve E

vent

s (%

)

Giorni dalla randomizzazioneGiorni dalla randomizzazione

EstimateEstimate PP

(log rank)(log rank)7.3%7.3%UFH/Enoxaparin + IIb/IIIa (N=4603)UFH/Enoxaparin + IIb/IIIa (N=4603)

Bivalirudin + IIb/IIIa (N=4604)Bivalirudin + IIb/IIIa (N=4604) 0.370.377.7%7.7%

Bivalirudin alone (N=4612)Bivalirudin alone (N=4612) 0.300.307.8%7.8%

Stone GW, McLaurin BT. NEJM. 2006 Nov 23;355(21):2203-16. Stone GW, McLaurin BT. NEJM. 2006 Nov 23;355(21):2203-16.

ACUITY—Endpoint sanguinamenti maggiori

0

5

10

15

0 5 10 15 20 25 30 35

Cum

ulati

ve E

vent

s (%

) EstimateEstimate PP

(log rank)(log rank)5.7%5.7%UFH/Enoxaparin + IIb/IIIa (N=4603)UFH/Enoxaparin + IIb/IIIa (N=4603)


Bivalirudin alone (N=4612Bivalirudin alone (N=4612)) <0.0001<0.00013.0%3.0%

Stone GW, McLaurin BT. NEJM. 2006 Nov 23;355(21):2203-16.


ACUITY — Beneficio clinico netto

0

5

10

15

0 5 10 15 20 25 30 35

Cum

ulati

ve E

vent

s (%

)

EstimateEstimate PP(log rank)(log rank)11.7%11.7%UFH/Enoxaparin + IIb/IIIa (N=4603)UFH/Enoxaparin + IIb/IIIa (N=4603)


Bivalirudin alone (N=4612)Bivalirudin alone (N=4612) 0.0140.01410.1%10.1%

Stone GW, McLaurin BT. NEJM. 2006 Nov 23;355(21):2203-16. Stone GW, McLaurin BT. NEJM. 2006 Nov 23;355(21):2203-16.


0 30 60 90 120 150 180 210 240 270 300 330 360 3900

4

5

Mor

talit

y (%

)

2

1

ACUITY: Mortatilità a 1 anno

UFH/Enoxaparin + IIb/IIIaBivalirudin + IIb/IIIa

Bivalirudin alone

EstimateP(log rank)

1.4%0.531.6%0.391.6%

—

EstimateP(log rank)

4.4%0.934.2%0.663.8%

1 year

—

p=0.90Bivalirudin+GPI vs. Hep+GPIHR [95% CI] = 0.99 (0.80-1.22)

30 day

3

Bivalirudin alone vs. Hep+GPIHR [95% CI] = 0.95 (0.77-1.18)

Stone GW, ACC 2007 Stone GW, ACC 2007


SYNERGY

EBPMEBPM

ESSENCEESSENCE

19941994 19951995 19961996 19971997 19981998 19991999 20002000 20022002 20032003 20042004 20052005 2006200620012001

CURECURE

ClopidogrelClopidogrel

Rischio emorragicoRischio emorragico

Rischio IschemicoRischio Ischemico

ANTIANTIGP IIb/IIIaGP IIb/IIIa

PRISM-PLUSPRISM-PLUS

PURSUITPURSUIT

ACUITYTACTICS TIMI-18TACTICS TIMI-18

Invasiva precoceInvasiva precoce

PCIPCI ~ 5% stents~ 5% stents ~85% stents~85% stents Drug-eluting stentsDrug-eluting stents

ISAR-REACT 2

Pietre miliari nella gestione delle SCA

OASIS-5

Fondaparinux Fondaparinux

AntitromboticiAntitrombotici

AntipiastriniciAntipiastrinici

Strategia terapeuticaStrategia terapeutica

EparineEparine

AspirinaAspirina

ConservativaConservativa

ICTUS

BivalirudinaBivalirudina

REPLACE 2REPLACE 2

Adapted from and with the courtesy of Steven Manoukian, MDAdapted from and with the courtesy of Steven Manoukian, MDAdapted from and with the courtesy of Steven Manoukian, MDAdapted from and with the courtesy of Steven Manoukian, MD

PrasugrelPrasugrel

TicagrelorTicagrelor

20082008

TRITONTRITON

PLATOPLATO

ConclusioniI nuovi antipiastrinici presentano maggiore efficacia

antischemica ma anche maggiore rischio di sanguinamentiI nuovi antitrombotici presentano non inferiorità antischemica

ma minore rischio di sanguinamentiIl loro impiego nelle SCA deve pertanto essere guidato da:

rapporto tra rischio ischemico e rischio emorragico del pazientetipo di trattamento o di procedura che si intende effettuarePer giungere al massimo beneficio clinico per ciascun paziente

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