SAĞLIK BİLİMLERİ ENSTİTÜSÜ - acikarsiv.ankara.edu.tracikarsiv.ankara.edu.tr/browse/26816/TEZ.pdf · tÜrkİye cumhurİyetİ ankara Ünİversİtesİ saĞlik bİlİmlerİ enstİtÜsÜ

TÜRKİYE CUMHURİYETİ

ANKARA ÜNİVERSİTESİ

SAĞLIK BİLİMLERİ ENSTİTÜSÜ

TÜRKİYE’DE RUHSATLI NORMAL VE UZUN ETKİLİ

OKSİTETRASİKLİN MÜSTAHZAR PROSPEKTÜSLERİNİN

FARMAKOKİNETİK VE FARMAKODİNAMİK BİLGİLER

YÖNÜNDEN İNCELENMESİ

Ayten KATER

FARMAKOLOJİ ve TOKSİKOLOJİ ANABİLİM DALI

TEZSİZ YÜKSEK LİSANS DÖNEM PROJESİ

DANIŞMAN

Prof. Dr. Sezai KAYA

2006 - ANKARA

ii

ii

iii

İÇİNDEKİLER

Kabul ve Onay iiİçindekiler iiiÖnsöz ivŞekiller vÇizelgeler viResimler vii 1. GİRİŞ

1-11

1.1. Özellikleri 2-31.2. Farmakokinetik 3-81.2.1. Verilme yolları ve emilme 3-61.2.2. Dağılma 61.2.3. Plazma proteinlerine bağlanma 61.2.4. Doku ve organlara nüfuz etme 6-71.2.5. Biyotransformasyon 71.2.6. Yarı ömür 71.2.7. Atılma 7-81.2.8. Klirens 81.3. Farmakodinami 8-101.3.1. Etki şekli 81.3.2. Etkili plazma yoğunlukları 8-91.3.3. Etkisi ve etki spektrumu 9-101.3.4. Dirençlilik 10 2. GEREÇ ve YÖNTEM

11-21

2.1. Gereç 11-122.2. Yöntem 12-152.2.1. Farmakokinetik değerlendirme 12-142.2.2. Farmakodinamik değerlendirme 14-15 3. BULGULAR

22-28

4. TARTIŞMA

29-30

5. SONUÇ ve ÖNERİLER

31

TÜRKÇE ÖZET

32

İNGİLİZCE ÖZET

33

KAYNAKLAR

34-35

ÖZGEÇMİŞ

36

iii

iv

ÖNSÖZ

Türkiye’de Tarım ve Köyişleri Bakanlığı Koruma ve Kontrol Genel Müdürlüğü tarafından bugüne kadar, 35 dolayında enjeksiyonluk olmak üzere, 60’dan fazla oksitetrasiklin içeren veteriner ilaç ruhsatlandırmıştır; enjeksiyonluk ilaçların 25 kadarı da uzun etkili müstahzarlardır. Veteriner hekimler tarafından çok tercih edilmesi ve geniş şekilde kullanılması sebebiyle, hemen her firma, özellikle uzun etkili olmak üzere, oksitetrasiklin içeren ruhsatlı ilaca sahiptir. İlaç prospektüslerinde bulunacak bilgiler hekime yapacağı sağaltım ve sağaltımın başarısı, hastanın sağlığının tehlikeye sokulmaması, hayvan kaynaklı gıdalarda ilaç kalıntılarının önlenmesi, böylece gıda güvenliğ ve halk sağlığı yönünden önemlidir. Antibakteriyel sağaltımda ilaçla vücutta etkili kan derişimine ulaşılması ve bunun belli bir süre devam ettirilmesi esastır; bu da ilacın öngörülen dozda belli aralıklarla tekrarlanarak verilmesi ile sağlanır. Dolayısıyla, ilacın kullanıldığı hedef hayvanlarda “etkinliği” ile ilgili kapsamda değerlendirilen ilacın farmakokinetiği ve farmakodinamiğine ilişkin bilgilerin yeterli ve aydınlatıcı biçimde prospektüste yer alması son derece önemlidir; bu durum Veteriner İspençiyari ve Tıbbi Müstahzarlar Ruhsat Yönetmeliği, Avrupa Birliği’nin (AB) ilgili mevzuatı ve ilaç bilgi formunun da gereğidir. Bu çalışmada veteriner hekimlikte yaygın şekilde kullanılan oksitetrasiklin içeren ruhsatlı müstahzarların prospektüslerinin farmakokinetik ve farmakodinamik bilgiler/bildirim yönünden incelenmesi amaçlanmıştır. Dönen Projesinin hazırlanmasında bana ciddi zaman ayıran ve emek veren danışman hocam Prof. Dr. Sezai KAYA’ya, bana bu fırsatı veren Farmakoloji ve Toksikoloji Anabilim Dalı Başkanlığına, şekillerin hazırlanmasında yardımcı olan Prof. Dr. Ender YARSAN’a, Dönem Projesini inceleyip değerlendiren jüri üyelerine ve Anabilim Dalının diğer akademik ve idari personeline içten teşekkür ederim.

iv

v

ÇİZELGELER

Çizelge 1. Oksitetrasiklinin ağızdan verildikten sonra bazı hayvanlardaki bazı farmakokinetik

değişkenleri

1

Çizelge 2. Oksitetrasiklinin Dİ yolla verilmesini takiben bazı hayvanlardaki farmakokinetik

değişkenleri

5

Çizelge 3. Sığırlarda normal ve uzun etkili oksitetrasiklin formülasyonlarının farmakokinetik

değişkenleri

5

Çizelge 4. Tetrasiklinlerin bazı bakterilerdeki EKEY90 (µg/ml olarak) 9

Çizelge 5. Prospektüsler ve hedef hayvan türleri 11

v

vi

ŞEKİLLER

Şekil 1. Oksitetrasiklinin yapısı 3

Şekil 2. Oksitetrasiklinin verilme yolları, emilme hızı ve oranına ilişkin bilgiler/bildirim 22

Şekil 3. Oksitetrasiklinin plazmada doruk yoğunluğu ve doruk yoğunluğa ulaşma süresi ile

ilgili bilgiler/bildirim

23

Şekil 4. Oksitetrasiklinin plazma proteinlerine bağlanması ile ilgili bilgiler/bildirim 23

Şekil 5. Oksitetrasiklinin vücutta dağılım hacmi ile ilgili bilgiler/bildirim 24

Şekil 6. Oksitetrasiklinin doku ve organlara nufuz etmesi ile ilgili bilgiler/bildirim 24

Şekil 7. Oksitetrasiklinin biyotransformasyonu ile ilgili bilgiler/bildirim 25

Şekil 8. Oksitetrasiklinin yarı ömrü ilgili bilgiler/bildirim 25

Şekil 9. Oksitetrasiklinin klirensi ile ilgili bilgiler/bildirim 26

Şekil 10. Oksitetrasiklinin atılması ile ilgili bilgiler/bildirim 26

Şekil 11. Oksitetrasiklinin etki şekli ile ilgili bilgiler/bildirim 27

Şekil 12. Oksitetrasiklinin plazmada etkili yoğunluğu veya EKEY ile ilgili bilgiler/bildirim 27

Şekil 13. Oksitetrasiklinin etki spektrumu ile ilgili bilgiler/bildirim 28

Şekil 14. Oksitetrasiklinin etki spektrumuna giren bakteri gruplarının ve/veya isimlerinin

verilip-verilmemesi ile ilgili bilgiler/bildirim

28

vi

vii

RESİMLER

Resim Ne1. 100 mg oksitetrasiklin hidroklorür/ml enjeksiyonluk çözelti 16


Resim Ne3. 30 mg oksitetrasiklin hidroklorür + 20 mg lidokain hidroklorür/ml enj. çözelti 17



Resim Ue1. 200 mg oksitetrasiklin dihidrat/ml enjeksiyonluk çözelti 19


Resim Ue3. 200 mg oksitetrasiklin hidrolkorür/ml enjeksiyonluk çözelti 20

Resim Ue4. 200 mg oksitetrasiklin/ml enjeksiyonluk çözelti 20


vii

1

1. GİRİŞ

Türkiye’de veteriner ilaçlarının ruhsatlandırılması, dağıtılması ve satışı ile ilgili yetkili

makam Tarım ve Köyişleri Bakanlığı Koruma ve Kontrol Genel Müdürülüğü’dür.

Genel müdürlük tarafından bügüne kadar, 35 dolayında enjeksiyonluk olmak üzere,

60’dan fazla oksitetrasiklin içeren veteriner ilaç ruhsatlandırılmıştır; enjeksiyonluk

ilaçların 25 kadarı da uzun etkili müstahzarlardır. Oksitetrasiklin çeşitli taşıt ve

çözücü maddeler kullanılarak enjeksiyonluk olarak normal ve uzun etkili

formülasyonu hazırlanıp kullanılan önemli ilaçlardan birisidir. Bazı taşıtlar (2-

pirrolidon gibi) ve ağrı kesicilerle (lidokain gibi) normal formülasyonlara göre daha

yoğun çözelti şeklinde hazırlanan ve daha yüksek dozda kullanılan uzun etkili

formülasyonlar genellikle ≥3 gün süreyle plazma ve dokularda etkili miktarlarda

bulunur. Bu durum özellikle eti için yetiştirilen sığırlarda (kesim öncesi bekletme

süresi öngörülerek), sık ilaç kullanım sıkıntısını (hayvan, hekim, hayvan sahibi

yönünden) aşması sebebiyle, önemli bir avantaj sağlar.

Veteriner hekimler tarafından çok tercih edilmesi ve geniş şekilde kullanılması

sebebiyle, hemen her firma, özellikle uzun etkili olmak üzere, oksitetrasiklin içeren

ruhsatlı ilaca sahiptir (http://www.kkgm.gov.tr).

İlaç prospektüslerinde bulunacak bilgiler/bildirim hekime yapacağı sağaltım ve

sağaltımın başarısı, hastanın sağlığının tehlikeye sokulmaması, hayvan kaynaklı

gıdalarda ilaç kalıntılarının önlenmesi ve böylece halk sağlığı yönünden önemlidir.

Prospektüslerde esasta farmasötik bilgiler/bildirim (dozaj şekli, dozaj şeklin etkin

madde miktarı, depolama şartları ve raf ömrü, ambalaj şekli veya hacminin

büyüklüğü gibi); farmakolojik bilgiler/bildirim (farmakodinami, farmakokinetik gibi);

klinik bilgiler/bildirim (kullanım yerleri, kullanılmaması gereken durumlar, uyarılar

ve tedbirler, yan etkiler, ilaç etkileşmesi, doz aşımı gibi) diye üç kısım ayırt edilir.

Antibakteriyel sağaltımda ilaçla etkili kan derişimine ulaşılması ve bunun belli bir

süre devam ettirilmesi esastır; bu da ilacın belli aralıklarla tekrarlanarak verilmesi ile

sağlanır. Dolayısıyla, ilacın kullanıldığı hedef hayvanlarda “etkinliği” ile ilgili

kapsamda değerlendirilen farmakokinetiği ve farmakodinamiğine ilişkin bilgilerin

2

yeterli ve aydınlatıcı biçimde prospektüste yer alması son derece önemlidir; bu

durum Veteriner İspençiyari ve Tıbbi Müstahzarlar Ruhsat Yönetmeliği, Avrupa

Birliği’nin (AB) ilgili mevzuatı (1998) ve ilaç bilgi formunun da (The Use Of Essential

Drugs, 1997) gereğidir.

Bu çalışmada veteriner hekimlikte yaygın şekilde kullanılan oksitetrasiklin içeren

ruhsatlı müstahzarların prospektüslerinin farmakokinetik ve farmakodinamik bilgiler

yönünden incelenmesi amaçlanmıştır. Bunun için, önce oksitetrasiklinin çeşitli

hayvan türlerindeki farmakokinetiği ve farmakodinamiği; sonra, Türkiye’de Tarım ve

Köyişleri Bakanlığı tarafından ruhsatlandırılmış normal ve uzun etkili enjeksiyonluk

müstahzarlardan en az 10’u seçilerek bunların prospektüslerinde olması gereken

bilgilerin yeterli şekilde bulunup-bulunmadıkları durumu incelenecektir.

Çalışmada, oksitetrasiklinin özellikleri verildikten sonra, prospektüslerde verilen

bilgilerde karşılaştırma yapılabilmesi için oksitetrasiklinin önce hayvanlarda

farmakokinetiği (verilme yolları ve emilme, dağılımı, biyotransformasyon, atılma gibi)

ve farmakodinamiği (etki şekli, etkisi, etkili kan derişimi, etki spektrumu gibi)

hakkında bilgi verilecektir.

1.1. Özellikleri

Oksitetrasiklin tetrasiklin türevi bir antibiyotiktir. Etkilerine karşı dirençli bakteri

suşları ortaya çıkmış olmakla beraber, ülkemizde veteriner hekimlikte, halen en çok

kullanılan antibiyotikler arasındadır; bunun en önemli sebebi etki spektrumunun son

derece geniş olmasıdır.

Oksitetrasiklin 1949 yılında Finlav tarafından Strep.rimosus kültürlerinden elde

edilmiştir. Asetat gruplarının glutamik asitle birleştirilmesiyle şekillenen 4 halkalı

hidroksinaftasen çekirdeği ve buna bağlı karboksamid grubu ihtiva eder (Şekil1).

Kimyasal olarak [(4S-(4α,4αα,5α,5αα,6β,12αα]-4-(dimetilamino)1-,4,4α,5,5α,6,11,

12α-oktahid-ro-3,5,6,10-12,12α-hekzahidroksi-6-metil1,11-diokso-2-naftasenekar-

boksamid]’dir (The Merck Index, 1996).

3

Oksitetrasiklin amfoter bir maddedir; asit ve bazlarla tuzlar yapar. Sağaltımda

asitlerle yaptığı tuzları şeklinde kullanılır. En çok hidroklörür tuzu şeklinde bulunur.

Oksitetrasiklin hidroklorür (terramisin) sarı renkte, acı lezzetli, su ve organik

çözücülerde serbestçe çözünen, kristalize tozdur; 10 mg/ml sulu çözeltisi şiddetli

asit (pH 2.5) tepkimelidir. pKa’sı 3.3, 7.3 ve 9.1’dir. Alkali şartlarda hidrolize uğrar ve

kloro-5-salisilik asit oluşturur (Akman, 1974; Kaya, 2002).

OH O OH O

CO-NH2OH

CH3-N-CH3OH

Şekil 1. Oksitetrasiklinin yapısı.

CH3 OH

OH

Oksitetrasiklin baz ve tuz halinde oldukça dayanıklıdır; bu şekilde 2 yıl süreyle

saklanabilir. Sulu çözeltilerinin dayanıklılığı daha azdır ve hızla parçalanır. Asit

tepkimeli çözeltileri dayanıklıdır; pH 4’de, soğutucuda 2 hafta süreyle

saklanabilirken, pH 8’de hızla parçalanır. Oksitetrasiklinin propilenglikol-su ile

hazırlanan çözeltileri oldukça dayanıklıdır. Yükseltgen maddelere, sıcak ve neme

olduğundan daha dayanıklıdır (Kaya, 2002).

1.2. Farmakokinetik

1.2.1. Verilme Yolları ve Emilme

Oksitetrasiklin tüm yollarla (ağız, deri, parenteral, meme-içi, uterus-içi gibi)

uygulanabilir. Tek mideli hayvanlar ile buzağı, dana, kuzu, oğlak ve kanatlılara

ağızdan verilebilir. Parenteral olarak kullanılması gerektiğinde Dİ yol tercih edilir.

Derin Kİ enjeksiyon için, oksitetrasiklinin magnezyum klörür (%2) ve bazı yerel

anesteziklerle (prokain, lidokain gibi), ayrıca propilenglikol ve suyla hazırlanan

çözeltileri vardır. Uzun etkili enjeksiyonluk çözeltileri Dİ yolla verilmemelidir.

Ağızdan verildikten sonra sindirim kanalından genellikle yeterli olarak emilir; emilme

oranı >%50’dir. Bu yolla verildikten sonra etçillerde 2-4 saat, diğer hayvan türlerinde

4

de 2-8 saat arasında plazmada doruk değere ulaşır. Genellikle 6 saat süreyle

plazmada yüksek düzeyde kalır; bundan sonra düzeyi giderek azalır, 24 saat sonra

etkisiz seviyeye iner. Bu sebeple, oksitetrasiklinin ağızdan günlük dozu 2-4’e

bölünerek verilmelidir (Akman, 1974; Riviere ve Spoo, 2001).

Sindirim kanalında yem, süt ve süt ürünlerinin bulunması, kaolin, pektin, kalsiyum,

magnezyum, alüminyum ve demirli bileşiklerin kullanılması emilmesini ≥%50

azaltabilir (Plumb, 1991; Riviere ve Spoo, 2001).

Bazı hayvan türlerinde oksitetrasiklinin ağızdan verilmesinden sonra ölçülen bazı

farmakokinetik değişkenler Çizelge 1’de verilmiştir (Kaya, 2002; Riviere ve Spoo,

2001).

Çizelge 1. Oksitetrasiklinin ağızdan verildikten sonra bazı hayvanlardaki bazı farmakokinetik değişkenleri.

Değişken

At

Sığır

Koyun-Keçi

Köpek- Kedi

F, % 60-80 60-80 60-80 60-80 Proteine bağlanma,% 20-40 20-40 20-40 20-40 t1/2, saat 10.5 4.3-9.7 3.6 4-6 Vd, L/kg 1.1-1.4 0.8-1 - 2.1 Klirens, ml/dk.kg 2.9 3.3 4.23

Oksitetrasiklinin normal formülasyonları Kİ yolla verildikten sonra, danalarda

uygulama yerinden hızlı ve yüksek oranda (>%80) emilir (Nouws ve Vree, 1983).

Sığırlarda uygulama yeri ve çözeltinin hacmine göre 30 dakika (dk) ile birkaç saatte

plazmada doruk düzeye ulaşır; >50 saat süreyle plazmada ilaç derişimi ≥0.5 µg/ml

seviyesinde kalır (Davey ve ark., 1985).

Atlarda normal formülasyonu Dİ yolla 10 mg/kg dozda kullanıldığında 30 dk’da

plazmada doruk yoğunluğa (16.85 µg/ml) ulaşır ve 6 saat süreyle 4.67 µg/ml

seviyesinde kalır. Etkili yoğunlukları 12 saat kadar sürer ve 24 saat sonra iz

miktarlara iner (Riviere ve Spoo, 2001).

Köpeklere Dİ yolla 5 mg/kg dozda verildiğinde kısa sürede etkili 1.25-5 µg/ml’lik

plazma derişimi sağlamakta, yarı ömrü 6 saat, Vd 2 saat ve klirensi de 4.2

ml/dk.kg’dır (Baggot ve ark., 1977).

5

Oksitetrasiklinin Dİ yolla verilmesini takiben bazı hayvan türlerinde bazı

farmakokinetik değişkenler Çizelge 2’de verilmiştir (Kaya, 2002; Kirkwood ve

Widdowson, 1990; Riviere ve Spoo, 2001).

Çizelge 2. Oksitetrasiklinin Dİ yolla verilmesini takiben bazı hayvanlardaki farmakokinetik değişkenleri.

Hayvan türü

Doz mg/kg

t1/2Saat

Vd L/kg

Cl ml/dk.kg

At 10 12-13 0.67 0.65 Tay 10 14.94 1.04 1.01 İnek 5 2.63 0.9-1 1.24 Süt buzağısı 40 7.34 18.14 2.24 Buzağı (3 aylık) 6.8 8.8 1.52 - Domuz 20 3.68 5.18 4.15 Köpek 5 6.02 2.09 4.23 Tavşan 10 1.32 0.66 14.6 Hindi 1 0.73 3.65 3.65 Alabalık 5 81.5 2.98 0.42 Yayın balığı 60 80.3 1.33 0.19

Oksitetrasiklinin özellikle uzun etkili müstahzarları (%12-30 çözeltiler) son derece

irkilticidir. Kasaplık hayvanlarda kas hasarı ve kalıntılara yol açması sebebiyle, bir

yere sığırlarda 10 ml’den, koyun ve keçilerde 5 ml’den fazla uygulamaktan

kaçınılmalıdır (Kaya, 2002).

Oksitetrasiklinin normal ve uzun etkili formülasyonlarının kullanılması ile hesaplanan

bazı farmakokinetik değişkenler arasında (emilme hızı, emilme oranı, plazmada

etkili ve doruk derişime ulaşma süresi, etki süresi gibi) önemli farklar vardır. Sığırlara

Kİ olarak 20 mg/kg dozda uygulanan normal ve uzun etkili iki çözeltiye ilişkin bazı

farmakokinetik değişkenler Çizelge 3’de verilmiştir (Davey ve ark., 1985).

Çizelge 3. Sığırlarda normal ve uzun etkili oksitetrasiklin formülasyonlarının farmakokinetik değişkenleri.

Farmakokinetik değişken

Normal formülasyon

Uzun etkili formülasyon

Ydoruk, µg/ml 6.5 3.3 t1/2, saat 11.1 36.9 EAA0-36 saat, µg.ml/saat 21.5 74.4 EAAo-∞, µg.ml/saat 166.4 167.7 Biyoyararlanım, % 76.8 78.5 0.5 µg/ml’ye inme süresi, saat 51.5 86.8

6

Uzun etkili bir formülasyon danalara Kİ yolla 20 mg/kg dozda verildiğinde 1-1.5

saatte plazmada 4 µg/ml derişime ulaşmakta ve 12 saat süreyle de bu seviyede

kalmaktadır; ayrıca, plazma yarı ömrü 21.8 saat, biyoyararlanımı >%51, plazma ve

akciğerde ilaç derişiminin ≥0.5 µg/ml’de kalma süresi 65 saattir (Toutain ve

Raynaud, 1983).

Koyunlarda normal ve uzun etkili formülasyonları 20 mg/kg dozda Kİ yolla

verildiklerinde, 3-3.5 saatte plazmada 4.2-4.9 µg/ml doruk derişime ulaşmakta, yarı

ömrü sırasıyla 14 ve 58 saat, Vd 0.78 L/kg olmakta; plazma ilaç derişmimim 0.5

µg/ml altına inmesi normal formülasyonda 36 saat, uzun etkili formülasyonda da 72

saat sürmektedir (Moreno ve ark., 1998).

1.2.2. Dağılma

Tüm vücut kesimlerine dağılır. Dağılım hacmi (Vd) genellikle büyüktür; Vd sığırlarda

0.8-1 L/kg, atlarda 0.6-1.4 L/kg arasındadır (Riviere ve Spoo, 2001). İlaçla ilgili

değerler Çizelge 1 ve 2’de verilmiştir.

1.2.3. Plazma Proteinlerine Bağlanma

İlaç plazma proteinlerine genellikle düşük oranda bağlanır; bağlantı %20-40

arasında değişir (Kaya, 2002).

1.2.4. Doku ve Organlara Nüfuz Etme

Başta karaciğer, böbrek, dalak ve akciğerler olmak üzere, tüm doku ve organlarda

yüksek yoğunlukta bulunur. Kemiklerin kemikleşme alanlarında depolanır; diafiz ve

epifizindeki büyüme yerleri oksitetrasiklinin meydana getirdiği flöresans ile kolayca

ayırt edilebilir. Plasentayı kolay ve hızlı bir şekilde aşar; yavrunun dolaşımında

annedekinin yaklaşık yarısı düzeyde bulunur (Kaya, 2002; Plumb, 1991).

7

Oksitetrasiklin beyin-omurilik sıvısı, eklem sıvısı, süt ve yumurtaya da geçer. Göğüs

ve karın zarını kolay geçer; özellikle parenteral verildiğinde olmak üzere, kısa bir

süre içinde bu boşlukların sıvılarında ölçülebilir ve etkili yoğunluklara ulaşır

(Bywater, 1991). Göz sıvısına iyi nüfuz eder; koyunlarda 20 mg/kg dozda göz

sıvısında 1-3 µg/ml arasında doruk derişim sağlar ve 30 saat süreyle ölçülebilir

miktarlarda bulunur (Nouws ve König, 1983).

1.2.5. Biyotransformasyon (BT)

Oksitetrasiklin vücutta kısmen BT’a uğrar; idrar, dokular ve dışkıda en fazla bulunan

metaboliti tetrasiklin ana maddesidir (Kaya, 2002).

1.2.6. Yarı Ömür

Yarı ömrü normal ve uzun etkili formülasyonuna göre değişir. Normal çözeltilerinin

vücuttaki yarı ömrü bazı hayvan türlerinde şöyledir: Sığırlar 4.3-9.7 saat, süt

buzağıları 7-13 saat, atlar 10.5 saat, köpek ve kediler 4-6 saat (Schifferli ve ark.,

1982; Plumb, 1991).

Uzun etkili çözeltilerinde bu süre son derece uzar; Kİ yolla 20 mg/kg dozda yarı

ömrü sığırlarda 36.9 saat (Davey ve ark., 1985), danalarda >21.8 saattir (Toutain ve

Raynaud, 1983).

1.2.7. Atılma

İlaç vücudu genellikle değişmemiş halde (%60-70 arasında) glomerüllerden

süzülerek idrarla terk eder; böbrek yetmezliği olanlarda atılma yarı ömrü uzar ve

vücutta birikir. Oksitetrasiklin verildikten sonra yaklaşık 60 dk içinde idrarla

çıkarılmaya başlar (Plumb, 1991; Reynolds ve ark., 1993).

8

Safrayla %30-40 arasında atılır, buradaki yoğunluğu plazmadakinin 8-20 katına

ulaşabilir; bu sebeple, safra yolları ve karaciğer hastalıklarında tercih edilir. Safrayla

sindirim kanalına gelen ilacın bir kısmı geri emilir ve dolaşıma girer (Kaya, 2002;

Plumb, 1991).

Etkili yoğunluklarda süte de geçer; sütte genellikle plazma yoğunluğunun %50’si

seviyesinde bulunur. Parenteral olarak ineklere 2-4 mg/kg dozlarda verildiğinde, 6

saatte sütteki derişimi 0.9-1.9 µg/ml arasında değişir. Uygulamanın kesilmesini

takiben, 48 saat sonra sütteki ilaç yoğunluğu önemsiz düzeylere (<0.25 µg/ml) iner

(Kaya, 2002).

1.2.8. Klirens

Hayvan türlerine göre 0.19-14.6 ml/dk.kg arasında değişir; bazı hayvanlarda buna

ilişkin değerler Çizelge 2’de verilmiştir (Riviere ve Spoo, 2001).

1.3. Farmakodinami

1.3.1. Etki Şekli

Bakterilerde protein sentezini önler; bakterilerin gelişmesini-üremesini engelleyerek

(bakteriyostatik etki) etkir. Bakterilerde 50S ribozomal alt birimlere bağlanır ve

aminoasil-tRNA’nın buraya bağlanmasını engelleyip protein sentezini bozar. 30S

ribozomal alt birimi de etkiler. Gram-negatif bakterilere, birisi basit geçiş diğeri etkin

taşıma olmak üzere, iki mekanizmayla girer; Gram-pozitif bakterilere girişinde etkin

taşıma daha önemlidir (Plumb, 1991).

1.3.2. Etkili Plazma Yoğunlukları

İlacın plazmadaki etkili yoğunluğu 0.5-1 µg/ml arasındadır. Bu düzeylerdeki ilaç

yoğunlukları normal formülasyonların günlük tek dozda verilmesi ile kolayca sağlanır

9

ve sürdürülebilir; ama, daha önce de değinildiği gibi, ağızdan günlük dozun 2-4’e

bölünerek 6-12 saat arayla verilmesi daha uygundur. Gram-pozitif bakteriler Gram-

negatif olanlara göre daha düşük yoğunluktaki ilaçtan etkilenir. Tetrasiklinlerin bazı

bakterilerde en küçük etkili yoğunluk 90 (EKEY90) değerleri Çizelge 4’de verilmiştir

(Kaya, 2002; Prescott ve Baggot, 1993).

Çizelge 4. Tetrasiklinlerin bazı bakterilerdeki EKEY90 (µg/ml olarak).

Bakteri

EKEY

Bakteri

EKEY

Actinomyces türleri 1 Bordetella bronchiseptica ≥16 Bacillus anthracis 5 Brucella canis 0.2 Corynebacterium pseudotuberculosis ≤0.25 Campylobacter jejuni ≥64 C.renale 3 C.fetus ≥1.6 Erysipelotrix rhusiopathiae 0.2 Escherichia coli ≥64 Listeria monocytogenes 1 Haemophylus parasuis 0.5 Nocardia asteroides 4 H.somnus 1.6 Rhodococcus equi 4 Klebsiella pneumoniae ≥64 Staph.aureus* >64 Leptospira türleri 3 Strep.agalactia 0.25 Moraxella bovis ≥16 Strep.dysgalactia >32 Pasteurella haemolytica ≥16 Strep.suis 64 P.multocida ≥16 Strep.uberis 0.5 Proteus türleri ≥16 Grup C streptokoklar: Strep.equi, Strep.zooepidemicus gibi

2 Pseudomonas türleri ≥16

Bacteroides fragilis 25 Ps.aeruginosa ≥16 B.nodosus 0.12 Salmonella türleri ≥16 Clostridium türleri 6 Taylorella equigenitalis 0.4 Cl.perfringens 40 M.bovirhinis 0.4 Fusobacterium nechrophorum 25 Mycoplasma bovis 12.5 Actinobacillus türleri ≤0.25 M.canis 12.5 A.pleuropneumoniae ≥16 M.ovipneumoniae 0.5 Branhamella bovis ≥16 Ureaplasma türleri 0.06 *. Dirençli.

1.3.3. Etkisi ve Etki Spektrumu Geniş etki spektrumlu bir ilaçtır; etki gücü kan, irin ve doku döküntülerinden az-çok etkilenir. Gram-pozitif ve Gram-negatif bakterilere, Chlamydia (hayvanlarda Psittakoz, insanlarda Lenfogranuloma venereum grubu, inklusion konjunktivit, trahom gibi), Spirochaeta türleri, Actinomyces türleri, Mycoplasma türleri, Ricketsia türleri, Anaplasma marginale’ye etkilidir (Kaya, 2002; Mandell ve ark., 1991; Prescott ve Baggot, 1993).

10

Gram-pozitif bakteriler Gram-negatif bakterilerden daha duyarlıdır. Plazmada ≤2-4 µg/ml ilaç yoğunluklarından etkilenen bakteriler ilaca duyarlı, ≥16 µg/ml olanlar ise duyarsız olarak kabul edilirler (Kaya, 2002; Prescott ve Baggot, 1993). Oksitetrasikline ileri-orta derecede duyarlı Gram-pozitif bakterilerin başlıcaları şunlardır: Actinomyces bovis, Actinobacillus lignieresi, Bacillus anthracis, Corynebacterium equi, C.renale, C.pyogenes, Erysipelothrix insidosa, Listeria monocytogenes, Staph.aureus, Staph.hyos, Staph.hyicus, Strep.agalactia, Strep.equi, Strep.uberis, Cl.chauvoei, Cl.tetani, Cl.hemolyticum, Cl.novyi, Cl.perfringens B, C, D, Cl.septicum. İlaca ileri ve orta derecede duyarlı Gram-negatif bakterilerin başlıcaları da şunlardır: Brucella türleri, Haemofilus türleri, Klebsiella, Pasteurella multocida, P.haemolytica, P.anatipestis, Salmonella abortus-ovis, Bordetella türleri, Bartonella, Shigella, Yersinia pestis, N.gonorrhoeae, V.cholerae, Francisella tularensis, Aerobacter aerogenes, Fusarium necrophorum, Leptopsira türleri, Moraxella bovis, Campylobacter fetus’dur. Entamoebae histolytica, Anaplasma marginale, Theileria, Eperythrozoon gibi protozoa türlerine; Borrelia anserina, B.recurrentis, B.burgdorferi, Treponema pallida, T.pertenue gibi Spiroketlere; Muris tifus, Epidemik tifus, Scrub tifhus, Q ateşi, kayalık dağ lekeli hummasına sebep olan Ricketsia türlerine de etkilidir (Kaya, 2002; Riviere ve Spoo, 2001). Pr.vulgaris, Ps.aeruginosa, C.jejuni, Staph.aureus, Serratia türleri, M.bovis ve M.hyopneumoniae gibi mikoplasmalar, Mycobacterium türleri, Strep.faecalis,

Bac.fragilis ve diğer bazı Streptokoklara pek etkili değildir; bunlarda EKEY ≥16 µg/ml’dir (Prescott ve Baggot, 1993). 1.3.4. Dirençlilik Kazanılmış direnç sebebiyle, stafilokoklar, enterokoklar, Enterobacter türleri, E.coli, Klebsiella türleri, Proteus türleri, Salmonella türleri, Bacteroides türleri, Clostridium türlerinin duyarlılığı değişkendir (Bryan, 1988; Riviere ve Spoo, 2001).

11

2. GEREÇ ve YÖNTEM

2.1. Gereç

Çalışmada materyal olarak Türkiye’de çeşitli firmalarça ruhsatlandırılmış (imal ve

ithal) oksitetrasiklin müstahzarlarının sayısı ve çeşidi Tarım ve Köyişleri Bakanlığı

Koruma ve Kontrol Genel Müdürlüğü’nün web sayfasından (http://www.kkgm.gov.tr/)

alınmıştır. Buradan oksitetrasiklin içeren normal etkili 5, uzun etkili formülasyondan

5 müstahzarın prospektüsü seçilmiştir. Prospektüsler bir yazı ile doğrudan

firmalardan istenerek temin edilmiştir. Dört firmanın hem normal hem de uzun etkili,

bir firmanın normal ve bir firmanın da uzun etkili müstahzarının prospektüsü

seçilmiştir.

Prospektüsler etki sürelerinin ölçütü-göstergesi olarak önce normal etkili

formülasyonlar (Ne) ve uzun etkili formülasyonlar (Ue) diye iki gruba ayrılmıştır.

Normal etkili grup kendi içinde Ne1, Ne2, Ne3, Ne4, Ne5, uzun etkili grup da Ue1,

Ue2, Ue3, Ue4, Ue5 şeklinde isimlendirilmiştir. Buna göre normal etkili grupta 5

(Ne1-5), uzun etkili grupta da 5 (Ue1-5) prospektüs incelemiş ve değerlendirilmiştir.

Prospektüsteki bilgiler, genel bilgiler yanında, esasta kullanıldıkları hedef hayvan

türlerine ilişkin bilgileri de içermelidir. Prospektüsler ayrı ayrı ve prospektüslerin alt-

grupları kullanıldıkları hedef hayvan türlerine göre Çizelge 5’de verilmiştir.

Ayrıca, her prospektüsün, Dönem Projesi’nde incelenecek kısmının resmi çekilerek

Resim Ne1-Ne5 ve Resim Ue1-Ue5 olarak verilmiştir.

Çizelge 5. Prospektüsler ve hedef hayvan türleri.

Prospektüs Numarası

Firma

Bileşimi

Hedef hayvan/hayvanlar

Ne1 F firması 100 mg/ml Sığır, koyun, keçi, at Ne2 P firması 100 mg/ml Sığır, koyun, keçi Ne3 D firması 30 mg/ml At, tay, sığır, buzağı, koyun, kuzu, keçi, oğlak, köpek, kedi Ne4 V firması 100 mg/ml Sığır, koyun, keçi Ne5 S firması 100 mg/ml Sığır, buzağı, koyun, kuzu, keçi, oğlak Ue1 F firması 200 mg/ml Sığır, koyun Ue2 B firması 200 mg/ml Sığır, koyun Ue3 P firması 200 mg/ml Sığır, koyun, keçi Ue4 D firması 200 mg/ml Sığır, koyun, keçi Ue5 V firması 200 mg/ml Sığır, koyun, keçi

12

2.2. Yöntem

Her müstahzarın prospektüsü farmakokinetik ve farmakodinamik bilgiler/bildirim

yönünden incelenmiştir. Buna göre, özellikle kullanılması önerilen hedef hayvan

türleri dikkate alınarak, prospektüsler aşağıda belirtilen farmakokinetik ve

farmakodinamik bilgiler/bildirim bakımından incelenmiş ve değerlendirilmiştir.

Bilgiler veya bildirim yeterli (Y), kısmen yeterli (Ky)ve yetersiz Ysiz) terimleri ile

ifade edilmiş.

• Yeterli ifadesi, hedef hayvan türü/türleri dikkate alınarak, bilimsel ve mevzuat

gereği verilmesi gereken bilgilerin/bildirimin tamamının verilmesini;

• Kısmen yeterli ifadesi istenen bilgiler/bildirimin bir kısmının verilmesini;

• Yetersiz ifadesi de bilgilerin/bildirimin hiç verilmemesini göstermektedir.

Yeterli ifadesinin, her konu ile ilgili bilgiler/bildirim için genel ölçütleri aşağıda (2.2.1

ve 2.2.2) verilmiştir; genel hatları ile bu kapsamda bilgilerin verilmesi/bildirimin

yapılması genellikle yeterli olarak kabul edilmiştir. Bulgular kısmında, yeterli ifadesi

yanında, kısmen yeterli ve yetersiz ifadeleri de bu bilgilere/bildirime göre

değerlendirilmiştir.

2.2.1. Farmakokinetik Değerlendirme

• Verilme yolları, emilme hızı ve oranı: İlacın normal formülasyonu Kİ, DA ve Dİ,

uzun etkili formülasyonu da Kİ yolla kullanılır. Normal formülasyonu Kİ uygulama

yerinden hızlı ve yüksek orandan (danalarda >%80) emilir. Uzun etkili

formülasyonunun emilme hızı daha yavaş ve emilme oranı daha düşüktür

(koyunlarda ≅%50).

• Plazmada doruk derişimi ve doruk derişime ulaşma süresi: Normal

formülasyonu Kİ verildiğinde sığırlarda 30 dk ile birkaç saatte plazmada doruk

düzeye ulaşır; >50 saat süreyle plazmada ilaç derişimi ≥0.5 µg/ml seviyesinde

13

kalır. Atlarda normal formülasyonu Dİ yolla 10 mg/kg dozda kullanıldığında 30

dk’da plazmada doruk yoğunluğa (>16 µg/ml) ulaşır, 6 saat süreyle 4.67 µg/ml

seviyesinde kalır. Etkili yoğunlukları 12 saat kadar sürer; 24 saat sonra iz

miktarlara iner. Köpeklere normal formülasyonu Dİ yolla 5 mg/kg dozda

verildiğinde kısa sürede 1.25-5 µg/ml’lik plazma ilaç derişimi sağlar.

Uzun etkili formülasyonu danalara Kİ yolla 20 mg/kg dozda verildiğinde 1-1.5

saatte plazmada ilaç yoğunluğu 4 µg/ml’ye ulaşır; 12 saat süreyle de bu

seviyede; 68 saat süreyle >0.5 µg/ml seviyede kalır.

Koyunlarda normal ve uzun etkili formülasyonları 20 mg/kg dozda Kİ yolla

verildiklerinde, 3-3.5 saatte plazmada 4.2-4.9 µg/ml doruk derişime ulaşır.

Uzun etkili formülasyonlarda plazma ilaç yoğunluğu koyunlarda 58 saat ve

sığırlarda 86 saat süreyle >0.5 µg/ml seviyesinde kalır.

• Plazma proteinlerine bağlanması: İlaç dolaşımda plazma proteinlerine

genellikle düşük oranda bağlanır; bağlanma %20-40 arasında değişir.

• Vücutta dağılması (dağılım hacmi, Vd): İlacın Vd değeri büyüktür; hayvan

türlerine göre Vd 0.6-5 L/kg arasında değişir. Vd sığırlarda 0.8-1 L/kg, koyunlarda

0.8 L/kg, atlarda 0.6-1.4 L/kg arasındadır.

• Doku ve organlara nüfuz etmesi: İlaç karaciğer, böbrek, dalak ve akciğer başta

olmak üzere, tüm doku ve organlarda yüksek yoğunlukta bulunur. Kemiklerin

kemikleşme alanlarında depolanır. Plasentayı kolay ve hızlı geçer; yavrunun

dolaşımında annedekinin yaklaşık yarısı düzeyde bulunur. Beyin-omurilik sıvısı,

göz ve eklem sıvısı, süt ve yumurtaya da geçer. Göğüs ve karın zarı gibi mukoz

zarları kolay geçer; özellikle parenteral verildiğinde olmak üzere, kısa bir süre

içinde bu boşlukların sıvılarında ölçülebilir ve etkili yoğunluklara ulaşır.

• Biyotransformasyonu: İlaç vücutta kısmen BT’a uğrar; idrar, dokular ve dışkıda

en fazla bulunan metaboliti tetrasiklin ana maddesidir.

14

• Yarı ömrü: Yarı ömrü normal ve uzun etkili formülasyonuna göre değişir. Normal

çözeltilerinin yarı ömrü sığırlarda 4.3-9.7 saat, buzağılarda 7-13 saat, koyun ve

keçilerde 3.6-14 saat, atlarda 10-11 saat, köpek ve kedilerde 4-6 saat

arasındadır. Uzun etkili çözeltilerinin yarı ömrü son derece uzundur; bu süre

sığırlarda 36-40 saat, danalarda 22 saat, koyunlarda 58 saattir.

• Klirensi: İlacın böbreklerden klirensi hayvan türlerine göre 0.65-4.2 ml/dk.kg

arasında değişir.

• Atılması: İlaç vücuttan genellikle değişmemiş halde (%60-70) glomerüllerden

süzülerek idrarla atılır. Böbrek yetmezliği olanlarda atılma yarı ömrü uzar ve

vücutta birikir. Uygulanmasını takiben 60 dk içinde idrarla çıkarılmaya başlar.

Safrayla da %30-40 arasında atılır, buradaki yoğunluğu plazmadakinin 8-20

katına ulaşabilir. İlaç etkili yoğunluklarda süte de geçer; sütte genellikle plazma

yoğunluğunun %50’si seviyesinde bulunur. Uygulamanın kesilmesini takiben, 48

saat sonra sütteki ilaç yoğunluğu <0.25 µg/ml’ye iner.

2.2.2. Farmakodinamik Değerlendirme

• Etki şekli: İlaç bakterilerde protein sentezini önler; bakterilerin gelişmesini-

üremesini engelleyerek (bakteriyostatik etki) etkir. Bakterilerde 50S ribozomal alt

birimlere bağlanır ve aminoasil-tRNA’nın buraya bağlanmasını engelleyip protein

sentezini bozar. 30S ribozomal alt birimi de etkiler.

• Etkili yoğunluğu veya EKEY: İlacın plazmadaki etkili yoğunluğu 0.5-1 µg/ml

arasındadır. Bu miktardaki ilaç yoğunlukları normal formülasyonların günlük tek

dozda verilmesi ile sağlanır ve sürdürülebilir. Plazmada ≤2-4 µg/ml ilaç

yoğunluklarından etkilenen bakteriler ilaca duyarlı, 8-12 µg/ml olanlar orta

derecede duyarlı ve ≥16 µg/ml olanlar duyarsız olarak kabul edilirler.

• Etkisi ve etki spektrumu: Geniş spektrumlu bir ilaçtır. Gram-pozitif ve Gram-

negatif bakterilere, Chlamydia (hayvanlarda Psittakoz, insanlarda

Lenfogranuloma venereum grubu, inklusion konjunktivit, trahom gibi),

15

Spirochaeta türleri, Actinomyces türleri, Mycoplasma türleri, Ricketsia türleri, bazı

Protozoa türlerine etkilidir. Gram-pozitif bakteriler Gram-negatif bakterilerden

daha duyarlıdır. Etkisi kan, irin ve doku döküntülerinden bir ölçüde etkilenir.

• Etki spekrumuna giren bakteri gruplarının ve/veya isimlerinin verilmesi: Oksitetrasikline ileri ve orta derecede duyarlı Gram-pozitif bakterilerin başlıcaları:

Actinomyces bovis, Actinobacillus lignieresi, Bacillus anthracis, Corynebacterium

equi, C.renale, C.pyogenes, Erysipelothrix insidosa, Listeria monocytogenes,

Staph.aureus, Staph.hyos, Staph.hyicus, Strep.agalactia, Strep.equi,

Strep.uberis, Cl.chauvoei, Cl.tetani, Cl.hemolyticum, Cl.novyi, Cl.perfringens B,

C, D, Cl.septicum.

İlaca ileri ve orta derecede duyarlı Gram-negatif bakterilerin başlıcaları: Brucella

türleri, Haemofilus türleri, Klebsiella, Pasteurella multocida, P.haemolytica,

P.anatipestis, Salmonella abortus-ovis, Bordetella türleri, Bartonella, Shigella,

Yersinia pestis, N.gonorrhoeae, V.cholerae, Francisella tularensis, Aerobacter

aerogenes, Fusarium necrophorum, Leptopsira türleri, Moraxella bovis,

Campylobacter fetus.

Entamoebae histolytica, Anaplasma marginale, Theileria, Eperythrozoon gibi

protozoa türleri; Borrelia türleri, Treponema türleri gibi Spiroketler; Ricketsia

türleri de duyarlıdır.

Pr.vulgaris, Ps.aeruginosa, C.jejuni, E.coli, Staph.aureus, Serratia türleri, M.bovis

ve M.hyopneumoniae gibi mikoplasmalar, Mycobacterium türleri, Strep.faecalis,

Bac.fragilis ve diğer bazı Streptokoklara pek etkili değildir; bunlarda EKEY ≥16

µg/ml’dir.

16

Resim Ne1. 100 mg oksitetrasiklin hidroklorür/ml enjeksiyonluk çözelti.


17

Resim Ne3. 30 mg oksitetrasiklin hidroklorür + 20 mg lidokain hidroklorür/ml enjeksiyonluk çözelti.


18


19

Resim Ue1. 200 mg oksitetrasiklin dihidrat/ml enjeksiyonluk çözelti.


20

Resim Ue3. 200 mg oksitetrasiklin hidrolkorür/ml enjeksiyonluk çözelti.

Resim Ue4. 200 mg oksitetrasiklin/ml enjeksiyonluk çözelti.

21


22

3. BULGULAR

Prospektüslerin incelenmesi sonuçları çizelgeler ve şekiller halinde her grup (Ue ve

Ne) için prospektüs alt-grubunu gösterecek şekilde yeterli, kısmen yeterli ve

yetersiz ifadeleri ile Çizelge ve Şekil biçiminde düzenlenmiştir; terimlerin anlamı

yukarıda (2.2. Yöntem) verilmiştir.

3.1. Farmakokinetik Değerlendirme 3.1.1. Verilme Yolları, Emilme Hızı ve Oranı

Müstahzar grubu Değerlendirme Müstahzar alt-grubu numarası Yeterli Ue4 Kısmen yeterli Ue2, Ue3, Ue5

Ue ilaçlar

Yetersiz Ue1 Yeterli Ne5 Kısmen yeterli Ne2

Ne ilaçlar

Yetersiz Ne1, Ne3, Ne4

0

0,5

1

1,5

2

2,5

3

Y.Ue KY.Ue Ysiz.Ue Y.Ne KY.Ne Ysiz.Ne

Y.UeKY.UeYsiz.UeY.NeKY.NeYsiz.Ne

Şekil 2. Oksitetrasiklinin verilme yolları, emilme hızı ve oranına ilişkin bilgiler/bildirim.

23

3.1.2. Plazmada Doruk Yoğunluğu ve Doruk Yoğunluğa Ulaşma Süresi

Müstahzar grubu Değerlendirme Müstahzar alt-grubu numarası Yeterli Ue2, Ue4 Kısmen yeterli Ue1, Ue3

Ue ilaçlar

Yetersiz Ue5 Yeterli - Kısmen yeterli Ne2

Ne ilaçlar

Yetersiz Ne1, Ne3, Ne4, Ne5

00,5

11,5

22,5

33,5

4



Şekil 3. Oksitetrasiklinin plazmada doruk yoğunluğu ve doruk yoğunluğa ulaşma süresi ile ilgili bilgiler/bildirim. 3.1.3. Plazma Proteinlerine Bağlanma

Müstahzar grubu Değerlendirme Müstahzar alt-grubu numarası Yeterli Ue5 Kısmen yeterli -

Ue ilaçlar

Yetersiz Ue1, Ue2, Ue3, Ue4 Yeterli Ne4 Kısmen yeterli -

Ne ilaçlar


00,5

11,5

22,5

33,5

4



Şekil 4. Oksitetrasiklinin plazma proteinlerine bağlanması ile ilgili bilgiler/bildirim.

24

3.1.4. Vücutta Dağılma (Dağılım hacmi, Vd)

Müstahzar grubu Değerlendirme Müstahzar alt-grubu numarası Yeterli - Kısmen yeterli -

Ue ilaçlar

Yetersiz Ue1, Ue2, Ue3, Ue4, Ue5 Yeterli - Kısmen yeterli -

Ne ilaçlar

Yetersiz Ne1, Ne2, Ne3, Ne4, Ne5

0

1

2

3

4

5



Şekil 5. Oksitetrasiklinin vücutta dağılım hacmi ile ilgili bilgiler/bildirim. 3.1.5. Doku ve Organlara Nüfuz Etme

Müstahzar grubu Değerlendirme Müstahzar alt-grubu numarası Yeterli Ue1, Ue2 Kısmen yeterli Ue3, Ue4, Ue5

Ue ilaçlar

Yetersiz - Yeterli Ne1 Kısmen yeterli Ne2, Ne4, Ne5

Ne ilaçlar

Yetersiz Ne3

0

0,5

1

1,5

2

2,5

3



Şekil 6. Oksitetrasiklinin doku ve organlara nüfuz etmesi ile ilgili bilgiler/bildirim.

25

3.1.6. Biyotransformasyon

Müstahzar grubu Değerlendirme Müstahzar alt-grubu numarası Yeterli - Kısmen yeterli Ue2, Ue4

Ue ilaçlar

Yetersiz Ue1, Ue3, Ue5 Yeterli - Kısmen yeterli -

Ne ilaçlar


0

1

2

3

4

5



Şekil 7. Oksitetrasiklinin biyotransformasyonu ile ilgili bilgiler/bildirim. 3.1.7. Yarı Ömrü


Ue ilaçlar

Yetersiz Ue1, Ue2, Ue3, Ue4, Ue5 Yeterli - Kısmen yeterli Ne5

Ne ilaçlar


0

1

2

3

4

5



Şekil 8. Oksitetrasiklinin yarı ömrü ile ilgili bilgiler/bildirim.

26

3.1.8. Klirens


Ue ilaçlar

Yetersiz Ue1, Ue2, Ue3, Ue4, Ue5 Yeterli - Kısmen yeterli -

Ne ilaçlar


0

1

2

3

4

5



Şekil 9. Oksitetrasiklinin klirensi ile ilgili bilgiler/bildirim. 3.1.9. Atılma

Müstahzar grubu Değerlendirme Müstahzar alt-grubu numarası Yeterli - Kısmen yeterli Ue1, Ue2, Ue3, Ue4, Ue5

Ue ilaçlar

Yetersiz - Yeterli Ne5 Kısmen yeterli Ne1, Ne2, Ne4

Ne ilaçlar

Yetersiz Ne3

0

1

2

3

4

5



Şekil 10. Oksitetrasiklinin atılması ile ilgili bilgiler/bildirim.

27

3.2. Farmakodinamik Değerlendirme 3.2.1. Etki Şekli

Müstahzar grubu Değerlendirme Müstahzar alt-grubu numarası Yeterli Ue1, Ue2, Ue3, Ue4 Kısmen yeterli Ue5

Ue ilaçlar

Yetersiz - Yeterli Ne1, Ne2, Ne5 Kısmen yeterli Ne4

Ne ilaçlar

Yetersiz Ne3

00,5

11,5

22,5

33,5

4



Şekil 11. Oksitetrasiklinin etki şekli ile ilgili bilgiler/bildirim. 3.2.2. Etkili Yoğunluğu veya En Küçük Etkili Yoğunluğu (EKEY)

Müstahzar grubu Değerlendirme Müstahzar alt-grubu numarası Yeterli - Kısmen yeterli Ue2

Ue ilaçlar

Yetersiz Ue1, Ue3, Ue4, Ue5 Yeterli - Kısmen yeterli -

Ne ilaçlar


00,5

11,5

22,5

33,5

44,5

5



Şekil 12. Oksitetrasiklinin plazmada etkili yoğunluğu veya EKEY ile ilgili bilgiler/bildirim.

28

3.2.3. Etkisi ve Etki Spektrumu

Müstahzar grubu Değerlendirme Müstahzar alt-grubu numarası Yeterli Ue1, Ue3, Ue4, Ue5 Kısmen yeterli Ue2

Ue ilaçlar

Yetersiz - Yeterli Ne1, Ne2, Ne4, Ne5 Kısmen yeterli Ne3

Ne ilaçlar

Yetersiz -

00,5

11,5

22,5

33,5

4



Şekil 13. Oksitetrasiklinin etki spektrumu ile ilgili bilgiler/bildirim. 3.2.4. Etki Spekrumuna Giren Bakteri Gruplarının ve/veya İsimlerinin Verilip-Verilmemesi

Müstahzar grubu Değerlendirme Müstahzar alt-grubu numarası Yeterli Ue1, Ue2, Ue3, Ue4, Ue5 Kısmen yeterli -

Ue ilaçlar

Yetersiz - Yeterli Ne1, Ne2, Ne4, Ne5 Kısmen yeterli Ne3

Ne ilaçlar

Yetersiz -

0

1

2

3

4

5



Şekil 14. Oksitetrasiklinin etki spektrumuna giren bakteri gruplarının ve/veya isimlerinin verilip-verilmemesi ile ilgili bilgiler/bildirim.

29

4. TARTIŞMA

Böyle bir çalışmaya literatürde rastlanmamıştır. Bu sebeple, oksitetrasiklin içeren

ruhsatlı müstahzarların prospektüslerinin incelenmesi ve değerlendirilmesi durumu

kendi içinde ve bazı mevzuat düzenlemelerine göre yapılmıştır. AB’nin (1988)

konuya ilişkin düzenlemesinde etkinlikle ilgili kısmın (Kısım IV) klinik-öncesi

denemeler alt-kısmında (Kısım IV.I.A.1 ve A.2) ilacın farmakodinamisine ve

farmakokinetiğine ilişkin bilgi ve belgelerin ruhsat dosyasında bulunması gerektiği

ifade edilmiştir. Aynı durum ülkemizde konuyla ilgili mevzuatın (VİTMY 2002) Madde

31/b fıkrasında da ifade edilmiştir; bu madde aşağıdaki gibidir.

Madde 31/b. Önerilen kullanım şartlarında yeterli etkinliğe sahip olduğu kanıtlanmış

olmalıdır. Veteriner ispençiyari ve tıbbi müstahzar için etkinlik farmakolojik kriterlerin

uygulanması ile tespit edilecek bir özelliktir.

Prospektüslerin hiç birisinde de hedef hayvan türü belirtilerek bilgi verilmemiştir;

genellikle genel bilgiler verilmiş/bildirim yapılmıştır. Dolayısıyla, bilgilerin hangi

hayvan türünde yapılan deneysel veya klinik çalışma sonuçlarını gösterdiği

anlaşılmamaktadır. Çizelge 5’de de görüldüğü gibi, oksitetrasiklin iki ve/veya daha

fazla sayıda hayvan türünde kullanılmak üzere üretilmiştir; literatür bilgi ve Gereç-

Yöntem kısmında da belirtildiği gibi özellikle farmakokinetik değişkenler bakımından

hayvan türleri arasında önemli ayrımlar vardır.

Prospektüslerde ilacın verilme yolundan emilme hızına ilişkin kısıtlı (Ue1, Ue5, Ne5),

emilme oranına ilişkin sadece birisinde (Ne5) bilgi verilmemiştir; son durumda da

yüksek oranda emilir şeklinde ifade edilmişir. Aslında, özellikle uzun etkili ilaçlarda

emilme yerinden emilme hızı ve kinetiğinin verilmesi son derece önemlidir (Moreno

ve ark., 1998). Bazı prospektüslerde hızlı emilir (Ue1) ifadesi kullanılmış fakat etkili

kan yoğunluğuna ulaşma hızı verilmemiştir.

Özellikle uzun etkili formülasyonlara ilişkin prospektüslerde ilacın uygulanmasını

takiben dolaşımda (kan, plazma) doruk derişim ve doruk derişime ulaşma süresi

hakkında son derece sınırlı bilgi verilmiştir. Bu durum, bir yönden perakut ve akut

hastalıklarda olduğu gibi ilaçla hızla etkili plazma yoğunluğuna ulaşılmanın gerektiği

30

hallerde, ilaçla hangi hızda doruk derişime ulaşılacağını, ulaşılan kan yoğunluğunun

özellikle orta-derecede duyarlı bakterilere ne kadar süreyle etkili olabileceğinin

değerlendirilmesini zorlaştırmaktadır.

Prospektüslerde dolaşımdaki ilaç moleküllerinin plazma proteinlerine bağlanma

durumu ve oranı hakkında ikisi dışında (Ne4, Ue5) bilgi yoktur. Prospektüslerde

ilacın vücuttaki yarı ömrü hakkında bilgi verilmemiştir.

Prospektüslerin hiç birisinde ilacın vücutta dağılım hacmine ilişkin bilgi verilmemiştir.

Ayrıca, prospektüslerde birisi hariç (Ne3) diğerlerinde ilacın doku ve organlar ile

vücut sıvılarına geçmesiyle ilgili yeterli ve kısmen yeterli bilgi verilmemiştir.

Prospektüslerde ilacın vücuttaki biyotransformasyonuna ilişkin genellikle bilgi yoktur;

olan bilgiler de (Ue2, Ue4) ilacın vücutta değişikliğe uğramadığı şeklindedir. Aslında,

bu ifade doğru değildir; zira, ilaç vücutta kısmen tetrasiklin ana maddesine

çevrilmektedir (Kaya, 2002).

Prospektüslerde ilacın vücuttan atılması hakkında kısmen yeterli bilgi verilmiştir;

birisinde (Ne3) atılmasına ilişkin hiç bilgi yoktur. İlaç vücuttan sütle de atılır; fakat,

gıda güvenliği-halk sağlığını ilgilendiren bu durumla ilgili olarak prospektüslerin hiç

birisinde bilgi yoktur.

Prospektüslerde ilacın bakterilerde etki şekli hususunda birisi hariç (Ne3) genelikle

yeterli bilgi vardır.

Prospektüslerde ilacın bakteriler için etkili olup-olmadığıve EKEY hususlarındaki

bilgiler yetersizdir. Bu durum aslında son derece önemlidir; plazmadaki ilaç

yoğunluğuna göre bakterilerin ve diğer mikroorganizmaların isimleri veya grupları

duyarlı, orta-derecede duyarlı ve duyarsız diye sayılması gerekir. Böylece, hekime

yapacağı sağaltımda doz ayarlaması yapmasına fırsat verilebilirdi; zira, orta-

derecede duyarlı bakterilerde dozun artırılması (Kaya 2002) klinik sağaltım

yönünden gerekli bir uygulamadır.

Prospektüslerde ilacın etki spektrumu ile ilgili genellikle yeterli bilgi verilmiştir. Diğer

yandan, prospektüslerde ilaca duyarlı bakteriler genelikle gruplandırılmış halde

(Gram-pozitif, Gram-negatif gibi) isimleri ile verilmiştir.

31

5. SONUÇ ve ÖNERİLER

Prospektüslerin hiç birisinde incelenen kısımlarda kullanılması önerilen hedef

hayvan türü belirtilerek bilgi verilmemiştir; genellikle genel bilgiler verilmiş/bildirim

yapılmıştır. Dolayısıyla, bilgilerin hangi hayvan türünde yapılan deneysel veya klinik

çalışmaların sonuçlarını gösterdiği anlaşılmamaktadır.

Prospektüslerde farmakokinetik bilgilerin/bildirimin genellikle kısmen yeterli/yetersiz

olduğu, farmakodinamik bilgilerin/bildirimin yeterli olduğu anlaşılmıştır.

İlaç prospektüslerinde bulunacak bilgiler hekime yapacağı sağaltım ve sağaltımın

başarısı, doz ve doz aralığının ayarlanması, hayvan sağlığının tehlikeye

sokulmaması, ilaçlar veya sağaltım sırasında karşılaşılacak etkileşmeler, hayvan

kaynaklı gıdalarda ilaç kalıntılarının önlenmesi, böylece gıda güvenliği ve halk

sağlığı yönünden önemlidir.

Yukarıdaki sebeplerle, yetkili makam tarafından ilaçların ruhsatlandırılması

aşamasında prospektüslerde yeterli bilgilerin/bildirim bulunması sağlanmalıdır.

32

ÖZET Türkiye’de Ruhsatlı Normal ve Uzun Etkili Oksitetrasiklin Müstahzar

Prospektüslerinin Farmakokinetik ve Farmakodinamik Bilgiler Yönünden İncelenmesi

Bu çalışmada Türkiye’de Tarım ve Köyişleri Bakanlığı Koruma ve Kontrol Genel

Müdürülüğü tarafından ruhsatlandırılmış oksitetetrasklin içeren veteriner ilaç

müstahzarlarının farmakokinetik (verilme yolları ve emilme, dağılma, doku, organ ve

vücut sıvılarına nüfuz etme, plazma proteinlerine bağlanma, biyotransformasyon,

yarı ömür, atılma, klirens gibi) ve farmakodinamik (etki şekli, etkili plazma

yoğunlukları, etkisi ve etki spektrumu, etki spektrumuna giren bakteri isimlerinin

sayılması gibi) bilgiler/bildirim yönünden incelenmesi amaçlanmıştır.

Bunun için, ruhsatlı müstahzarlardan 5’i normal ve 5’i de uzun etkili 10 ilaç

prospektüsü seçilerek belirtilen yönlerden incelenmiştir.

Prospektüslerdeki bilgiler/bildirim yeterli, kısmen yeterli ve yetersiz terimleri ile ifade

edilmiştir. Bu değerlendirmeler ışığında yapılan incelemeler sonucunda,

prospektüslerde ilacın kullanıldığı hedef hayvan türlerini dikkate alarak bilgilerin

verilmediği/bildirimin yapılmadığı, bilgilerin genel kapsamlı olduğu; farmakokinetik

bilgilerin/bildirimin genellikle kısmen yeterli/yetersiz olduğu, farmakodinamik

bilgilerin/bildirimin yeterli olduğu anlaşılmıştır.

İlaç prospektüslerinde bulunacak bilgiler hekime yapacağı sağaltım ve sağaltımın

başarısı, hastanın sağlığının tehlikeye sokulmaması, ilaç ve sağaltım etkileşmeleri,

hayvan kaynaklı gıdalarda ilaç kalıntılarının önlenmesi ve böylece halk sağlığı

yönünden önemlidir. Bu sebeple, yetkili makam tarafından ruhsat aşamasında

prospektüslerde yeterli bilgilerin/bildirim bulunması sağlanmalıdır.

Anahtar Sözcükler: Müstahzar, normal, oksitetrasiklin, ruhsatlı, uzun etkili

33

SUMMARY Investigation of Conventional and Long Acting Official Oxtetracycline

Formulation Prospectuses in Respect to Pharmacokinetics and Pharmacodynamics in Authorised in Turkey

In this study, pharmacokinetic (administration, absorbtion, distribution, penetration to

tissues, organs and body fluids, binding to plasma proteins, biotransformation, half-

life, excretion, clearance, etc) and pharmacodynamic (action and effects of drug,

effective plasma drug concentration, spectrum, names of the bacteria in drug’s

spectra, etc) information/declaration of oxytetracycline formulations for veterinary

usage authorised by Ministry of Agricultural and Rural Affairs, Generale Directorate

of Protection and Control, Turkey was aimed to be investigated.

The information/declaration in the prospectuses was classified as sufficient, partly

sufficient and insufficient. It was reported that the prospectuses have only general

information but did not have sufficient information about the target animal species,

the pharmacokinetic information/declaration was partly sufficient or insufficient, and

pharmacodynamic information/declaration was sufficiet.

The informations/declaration in the prospectuses is important for it aims to guide the

veterinarians about the medication and effectiveness of the treatment, no risks for

the patients health, drug and treatment interactions and drug residues in animal

foodstuffs and so the public health. For this reason, in licencing stage, the

authorities should assure that enough information/declaration is written on the

prospectuses.

Key Words: Authorised, conventional, long acting, official, oxytetracycline

34

KAYNAKLAR

AKMAN, M. Ş. 1974. Farmakoloji. Ankara Üniv. Basımevi. Ankara.

BAGGOT, J. D., POWERS, T.F., POWERS, J. D., KOWALSKI, J. J., KERR, K. M. 1977. Pharmacokinetics and dosage of oxytetracycline in dogs. Res.Vet.Sci., 24: 77-81. BRYAN, L. E. 1988. General mechanism of resistance to antibiotics. J.Antimicrobiol.Chem., 22: 1-15.

BYWATER, R. J. 1991. The control of infectious diseases: chemotherapy. In: Veterinary Applied Pharmacology and Therapeutics, Eds.: G.C.Brander, D.M.Pugh, R.J.Bywater, W.L.Jenkins. 5th Ed. Bailliere Tindall. London, p.: 415-496.

DAVEY, L. A., FERBER, M. T., KAYE, B. 1985. Comparison of the serum pharmacokinetics of a long acting and a conventional oxytetracycline injection. Vet.Rec. 117: 426-429.

http://www.kkgm.gov.tr/. Erişim tarihi: 10.11.2005. KAYA, S. 2002. Antibiyotikler. Alınmıştır: Veteriner Hekimliğinde Farmakoloji. Editörler:

S. Kaya, İ. Pirinçci, A. Bilgili. Baskı 3. Cilt 2. Medisan Yayınevi. Ankara. s.: 267-423.

KIRKWOOD, J. K., WINDOWSON, M. A. 1990. Interspecies variation in the plasma halflife of oxytetracycline in relation to bodyweight. Res.Vet.Sci. 48: 180-183.

MANDELL, G. L. ve ark. 1991. Chemotherapy of microbial diseases. In: The Pharmacological Basis of Therapeutics, Eds.: A.G.Gilman, T.W.Rall, A.S.Nies, P.Taylor. 8th Ed. Mc Graw-Hill, Inc. New York. p.: 1018-1201.

MORENO, L., SERRANO, J. M., GUIMERA, M. E., CARCELES, C. M. 1998. Pharmacokinetics of oxytetracycline after intramuscular administratio with lidokain in sheep, comparison with a conventional formulation. Vet.Sci., 65: 209-213.

NOUWS, J.F. M., VREE, T. B. 1983. Effect of injection site on the bioavailability of an oxytetracycline formulation in ruminant valves. The Vet.Quart., 5: 165-170.

NOUWS, J. F. M., KÖNIG, C. D. W. 1983. Penetration of some antibiotics into the lacrimal fluid of sheep. The Vet.Quart., 5: 114-120.

PLUMB, D. C. 1991. Veterinary Drug Handbook. Pharma.Vet. Publishing. USA.

PRESCOTT, J. F., BAGGOT, J. D. 1993. Antimicrobial therapy in veterinary medicine. 2nd Ed. Iowa State Univ.Press. Ames.

REYNOLDS, E. F. ve ark. 1993. Martindale The Extra Pharmacopoeia. 30th Ed. The Phamaceutical Press. London.

http://www.kkgm.gov.tr/

35

RIVIERE, J. E., SPOO, J. W. 2001. Tetracycline antibiotics. In: Veterinary Pharmacology and Therapeutics, Ed.: R. H. Adams. 8th Ed. Iowa State Press. A Balckwell Publishing Comp. Ames. Iowa, p.: 828-840.

SCHIFFERLI, D., GALEAZZI, R. L., NICOLET, J., WANNER, M. 1982. Pharmacokinetics of oxytetracycline and therapeutic implications in veal calves. J.vet.Pharmacol.Therap., 5: 247-257.

THE MERCK INDEX. 1996. 12th Ed. Merck&Co., Inc. Whitehouse Station. USA.

THE RULES GOVERNING MEDICINAL PRODUCTS IN THE EUROPEAN UNION. 1998. Notice to applicants veterinary medicinal products: presentation and content of the dosier. European Commission. Directorate-Generale III ñ Industry Pharmaceuticals and Cosmetics.

THE USE OF ESSENTIAL DRUGS. 1997. WHO Technical Report Series: 867. Geneva.

TOUTAIN, P. L., RAYNAUD, J. P. 1983. Pharmacokinetics of oxytetracycline in young cattle: comparison of conventional and long-acting formulations. Am.J.Vet.Res., 44: 1203-1209.

VETERİNER İSPENÇİYARİ VE TIBBİ MÜSTAHZARLAR RUHSAT YÖNETMELİĞİ. 2002. 23.10.2002 tarih ve 24915 sayılı Resmi Gazete.

36

ÖZGEÇMİŞ

I. Bireysel Bilgiler

Adı Ayten

Soyadı KATER

Doğum yeri ve tarihi Bala-Ankara; 10.08.1962

Uyruğu Türkiye Cumhuriyeti

Medeni durumu Bekar

İletişim adresi ve telefonu Ev: 17358 Ada A-7/6 Blok No: 10/8

3. Etap-Eryaman. Ankara

Tlf: 0312 2822590

Cep: 0532 7490049

II.

Eğitimi

Hacettepe Üniv. Mühendislik Fakültesi

III.

Unvanları

Kimyager

IV.

Mesleki deneyimi

-

V.

Üye olduğu bilimsel kuruluşlar

-

VI. Bilimsel etkinlikleri

-

VII.

Diğer bilgiler

-

Documents

SAĞLIK BİLİMLERİ ENSTİTÜSÜ - acikarsiv.ankara.edu.tracikarsiv.ankara.edu.tr/browse/26816/TEZ.pdf · tÜrkİye cumhurİyetİ ankara Ünİversİtesİ saĞlik bİlİmlerİ enstİtÜsÜ